DOXORUBICINE Arrow 2 mg/ml, solution pour perfusion

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Notice patient Notice patient (PIL)

05-08-2019

Ingrédients actifs:
chlorhydrate de doxorubicine
Disponible depuis:
ARROW GENERIQUES
Code ATC:
L01DB01
DCI (Dénomination commune internationale):
doxorubicin hydrochloride
Dosage:
2 mg
forme pharmaceutique:
solution
Composition:
composition pour 1 ml de solution > chlorhydrate de doxorubicine : 2 mg
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
ANTHRACYCLINES ET APPARENTES
Descriptif du produit:
581 312-7 ou 34009 581 312 7 1 - 1 flacon(s) en verre de 5 ml - Déclaration de commercialisation:04/09/2020;581 313-3 ou 34009 581 313 3 2 - 10 flacon(s) en verre de 5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;581 315-6 ou 34009 581 315 6 1 - 1 flacon(s) en verre de 10 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;581 316-2 ou 34009 581 316 2 2 - 10 flacon(s) en verre de 10 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;581 317-9 ou 34009 581 317 9 0 - 1 flacon(s) en verre de 25 ml - Déclaration de commercialisation:01/06/2012;581 318-5 ou 34009 581 318 5 1 - 1 flacon(s) en verre de 50 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;581 319-1 ou 34009 581 319 1 2 - 1 flacon(s) en verre de 75 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;581 321-6 ou 34009 581 321 6 2 - 1 flacon(s) en verre de 100 ml - Déclaration de commercialisation:01/06/2012;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
66837710
Date de l'autorisation:
2011-11-24

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 05/08/2019

Dénomination du médicament

DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion

Chlorhydrate de doxorubicine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : ANTHRACYCLINES ET APPARENTES (L : antinéoplasiques et immunomodulateurs) -

code ATC : L01DB01

Ce médicament est un cytostatique: il empêche la croissance de certaines cellules.

Il est préconisé notamment dans certaines maladies du sein, des os, du poumon, de la vessie, de l’ovaire, de l’estomac, des

ganglions et du sang.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml,

solution pour perfusion ?

N’utilisez jamais DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion :

Si vous êtes allergique au chlorhydrate de doxorubicine, à un autre médicament de la même classe (anthracyclines,

anthracèdiones) ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

grossesse,

allaitement,

en association avec les vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune la varicelle, le zona, la rougeole, les

oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie

(voir Autres médicaments et DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion).

Si ce médicament vous est injecté dans une veine, n’utilisez jamais DOXORUBICINE ARROW dans les cas suivants :

atteinte des cellules de la moelle osseuse,

inflammation de la bouche (stomatite) due à un traitement précédent par des médicaments anticancéreux et/ou une

radiothérapie,

maladie infectieuse,

maladie grave du foie,

inflammation aiguë du cœur,

insuffisance du muscle cardiaque sévère,

infarctus du myocarde récent,

trouble grave du rythme cardiaque,

traitement antérieur par un produit de la même classe à dose maximale.

Si ce médicament vous est injecté dans la vessie, n’utilisez jamais DOXORUBICINE ARROW dans les cas suivants :

cancer disséminé dans la paroi de la vessie

infections urinaires,

inflammation de la vessie,

si votre urine ne peut être évacuée au moyen d’un cathéter (un tube inséré dans la vessie pour drainer l’urine),

hématurie (présence de sang dans les urines).

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE

PHARMACIEN.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion :

Ce traitement ne peut être administré que sous SURVEILLANCE MEDICALE RIGOUREUSE.

Avant de commencer le traitement, votre médecin s’assurera que vous ne souffrez pas d’éventuels effets indésirables issus

d’une chimiothérapie antérieure.

La vitesse d’élimination de ce médicament dans le sang est réduite chez les patients obèses.

Avant et pendant le traitement, la surveillance médicale comporte habituellement :

un examen médical,

des examens biologiques précisant : l’état du sang (numération et formule sanguine), de la fonction hépatique,

une surveillance cardiaque.

Le médecin vérifiera vos poumons afin d’assurer qu’ils fonctionnent correctement pendant le traitement. Il examinera

régulièrement votre bouche et votre gorge au cours du traitement, car la doxorubicine pourrait entraîner des modifications

de leurs muqueuses.

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne).

Cette surveillance médicale est particulièrement étroite en cas d’insuffisance hépatique, d’anomalies de la numération

sanguine, d’antécédents de maladie cardiaque et si vous avez déjà eu un traitement avec un médicament appelé

Herceptin® car ce médicament peut endommager le muscle cardiaque. De même, vous serez particulièrement suivi si vous

prenez de fortes doses de DOXORUBICINE ARROW compte-tenu des éventuels effets de ce médicament sur la moelle

osseuse.

La destruction des cellules de la tumeur peut entrainer une augmentation de l’acide urique dans votre sang. Une analyse

détaillée du sang après l’initiation du traitement permettra de suivre l’évolution de son taux.

Si vous avez reçu un traitement radiothérapeutique, n’omettez pas de le signaler à votre médecin.

L’injection de ce médicament peut entraîner une inflammation de la veine. En cas de douleur, signalez-le à votre médecin.

DOXORUBICINE ARROW peut potentialiser la toxicité d’autres traitements anticancéreux (notamment au niveau du cœur,

de la moelle osseuse, du sang, et au niveau gastro-intestinal).

L’utilisation d’un vaccin vivant ou vivant atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle) peut

entrainer, chez les patients dont les défenses immunitaires sont affaiblies par la chimiothérapie comportant

DOXORUBICINE ARROW, des infections sévères voire fatales.

Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés. Cependant la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Si DOXORUBICINE ARROW est administré dans la vessie, ce médicament peut entrainer une inflammation et une

constriction de celle-ci.

La couleur de votre urine pourrait être rougeâtre au cours de votre traitement par DOXORUBICINE ARROW.

Une surveillance hématologique régulière est nécessaire.

En cas de doute ne pas hésiter à demander l’avis de votre médecin.

Autres médicaments et DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Incompatibilités

Ne pas mélanger DOXORUBICINE ARROW avec un autre produit, notamment l’héparine (risque de précipité), ou des

solutions alcalines (entraînant l’hydrolyse de la doxorubicine).

La doxorubicine ne doit pas être mélangée avec le fluorouracile (par exemple dans la même poche de perfusion ou au site

d’injection en Y d’une tubulure de perfusion IV) depuis qu’il a été rapporté que ces médicaments sont incompatibles car un

précipité pourrait se former. Si une association de la doxorubicine avec le fluorouracile est nécessaire, il est recommandé de

rincer la tubulure IV entre l’administration de ces deux médicaments.

Utilisation d'autres médicaments

Ce médicament est contre-indiqué en association avec :

Les vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la

tuberculose, le rotavirus, la grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Ce médicament est déconseillée en association avec :

La phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (médicaments utilisés dans le traitement de l’épilepsie).

Autres interactions :

Des précautions particulières doivent être prises lorsque le paclitaxel est associé à la doxorubicine.

Prévenez votre médecin si :

Vous prenez des médicaments de la classe des antivitamines K ou des immunosuppresseurs.

Vous avez été traité par la 6-mercaptopurine (médicament anticancéreux), car le risque d’effets indésirables sur le foie

augmente.

Vous avez été traité par un médicament qui agit sur les fonctions de la moelle osseuse, tel qu’un agent cytostatique (par

exemple cytarabine, cisplatine ou cyclophosphamide), la phénytoïne (pour une épilepsie), ou un médicament antirétroviral

(pour un sida). Cela peut aboutir à des lésions de la moelle osseuse entraînant une diminution du nombre des cellules

sanguines.

Vous prenez de la ciclosporine (pour diminuer l’immunité naturelle) ou de la cimétidine (pour un ulcère gastrique), car la

concentration de la doxorubicine dans le sang peut augmenter. Votre médecin pourra envisager une réduction de la dose.

Vous recevez ou avez reçu tout traitement par rayons, car les effets indésirables peuvent augmenter.

Vous avez pris du cyclophosphamide (médicament anticancéreux), car le risque d’effets indésirables affectant la vessie

(cystite hémorragique, infection de la vessie qui entraîne la présence de sang dans l’urine) augmente.

Vous prenez un médicament qui diminue l’acide urique. Une adaptation de la dose de ce médicament peut être nécessaire,

car la doxorubicine peut augmenter le taux d’acide urique dans votre sang.

Vous prenez de la digoxine (pour le cœur), car l'effet de ce médicament peut diminuer.

DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion avec des aliments et boissons.

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

La doxorubicine pouvant provoquer des malformations fœtales, il est important de prévenir votre médecin si vous pensez

être enceinte. Evitez d’être enceinte pendant que vous ou votre partenaire prenez ce médicament ainsi que dans les six

mois qui suivent l’arrêt du traitement.

La doxorubicine pouvant être nocif pour l’enfant allaité, les femmes doivent interrompre l’allaitement avant de commencer le

traitement.

Chez la femme, le traitement par DOXORUBICINE ARROW peut causer une stérilité. DOXORUBICINE ARROW peut

entraîner une absence de règles. L’ovulation et les règles réapparaissent généralement après l’arrêt du traitement, bien

qu’une ménopause précoce puisse apparaître.

Chez l’homme, DOXORUBICINE ARROW peut atteindre les spermatozoïdes.

Les hommes et les femmes traités par DOXORUBICINE ARROW doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Soyez très prudent. Ne pas conduire sans l’avis d’un professionnel de santé.

DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion contient du sodium

Ce médicament contient 3,54 mg de sodium par ml. A prendre en compte chez les personnes contrôlant leur apport

alimentaire en sodium.

3. COMMENT UTILISER DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion?

Posologie

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.

Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose administrée doit être évaluée en tenant compte de l'état clinique du patient (hématologique, cardiaque, hépatique et

rénal),des doses des autres cytotoxiques associés et de l’indication.

Mode et voie d’administration

Ce médicament vous sera administré par un professionnel de santé.

Incompatibilités

Un contact prolongé avec une solution de pH alcalin doit être évité car il entraine une dégradation du médicament.

DOXORUBICINE ARROW ne doit pas être mélangé avec de l’héparine ou avec le 5-fluorouracile car un précipité pourrait

se former.

Administration

Voie intraveineuse

La solution doit être injectée, en 3 à 5 minutes et en 10 minutes maximum (afin de réduire le risque d’extravasation et de

thrombose) dans la tubulure d'une perfusion veineuse de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à

Une injection directe en bolus n’est pas recommandée.

ATTENTION

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse.

Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. Dans ce cas, il convient d'interrompre

immédiatement l'injection.

Voie intravésicale

Des instillations de 30 à 50 mg dans 25 à 50 ml de solution saline sont recommandées. En cas de toxicité locale (cystite), la

dose doit être instillée dans 50 à 100 ml de solution alcaline. Le patient doit continuer à recevoir des instillations à intervalles

hebdomadaires à mensuels (voir rubrique 4.4).

La doxorubicine doit être instillée à l’aide d’un cathéter maintenu en intravésical pendant 1 à 2 heures. Pendant l’instillation,

le patient doit se retourner afin de s’assurer que la muqueuse vésicale ait le plus de contact possible avec la solution

administrée. Afin d’éviter une dilution du produit dans les urines, le patient doit être informé de ne boire aucune boisson

dans les 12 heures précédant l’instillation. Le patient doit uriner à la fin de l’instillation.

A l’attention du personnel soignant :

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions

permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d’éviter toute projection de solution sur la peau,

porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

mettre des gants à usage unique, après lavage aseptique des mains,

préparer la solution sur un champ de travail,

arrêter la perfusion, en cas d’injection hors de la veine,

éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un

conteneur réservé à cet effet,

détruire les déchets toxiques,

manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

En cas de fuite ou de renversement du produit, la surface doit être traitée puis laissée en contact avec l’hypochlorite de

sodium dilué (1% de chlore libre) puis rincée avec de l’eau.

En cas de contact accidentel de la solution avec la peau, laver immédiatement et abondamment à l’eau savonneuse ou

avec une solution de bicarbonate de sodium, et consulter un médecin.

Cependant, il convient de ne pas abimer la peau en frottant avec une brosse.

En cas de contact avec le ou les yeux, retenir la paupière en arrière, rincer abondamment à l’eau pendant au moins 15

minutes, puis consulter un médecin.

Fréquence d'administration

Voie intraveineuse :

Chaque traitement est séparé d'un intervalle de 3 à 4 semaines.

Voie intravésicale :

Le patient reçoit des instillations à intervalles hebdomadaires à mensuels.

Durée du traitement

La durée du traitement est définie par votre médecin.

Si vous avez pris plus de DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion que vous n’auriez dû :

Transfert du patient en unités de soins spécialisées où des mesures appropriées seront prises.

L’hémodialyse est inutile.

En cas de surdosage, sont notamment observés : une atteinte sévère de la moelle osseuse, une toxicité gastro-intestinale et

une toxicité cardiaque aiguë. Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction cardiaque et effectuer quotidiennement

des numérations de formules sanguines.

Si vous oubliez d’utiliser DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion :

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Au cours du traitement, il est possible que surviennent:

Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10) :

Infection,

Une chute des globules blancs (leucopénie, neutropénie), des plaquettes sanguines (éléments du sang qui jouent un rôle

important dans la coagulation sanguine) et des globules rouges (anémie).

Cette chute des globules blancs peut s’accompagner de frissons, de fièvre et de signes d’infections qui nécessitent

immédiatement un avis médical.

Diminution de l’appétit,

Des troubles digestifs : nausées, vomissements. Ces troubles peuvent être supprimés voire prévenus par un traitement

anti-nauséeux approprié,

Diarrhée, une inflammation de la muqueuse buccale (stomatite),

Une chute des cheveux (alopécie). Celle-ci s’observe dans 90% des cas, mais elle est réversible à l’arrêt du traitement ;

ampoules et/ou éruptions pouvant être douloureuses sur les pieds et les mains (syndrome main-pied),

Fatigue, fièvre, frissons,

Diminution de la fraction d’éjection, anomalies de l’électrocardiogramme (ECG), anomalies du taux d’enzymes hépatiques

(transaminases), prise de poids.

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 à 10 patients sur 100) :

Infection généralisée (sepsis),

Conjonctivite,

Des troubles cardiaques : insuffisance cardiaque, accélération du rythme cardiaque (tachycardie).

Des douleurs abdominales, inflammation de l’œsophage (œsophagite),

Eruption cutanée (rash), urticaire, modification de la couleur de la peau et des ongles (hyperpigmentation cutanée et

ungéale),

Des réactions localisées au site d'injection.

En cas d’administration dans la vessie : difficultés à uriner, douleur ou sensation de brûlure en urinant, diminution de la

quantité d’urine, émission plus fréquente d’urine, crampes de la vessie, inflammation de la vessie, qui entraîne parfois la

présence de sang dans l'urine, effets indésirables locaux d’une administration dans la vessie, par exemple inflammation de

la vessie (cystite chimique).

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 à 10 patients sur 1000) :

Des troubles vasculaires : embolie.

Effets indésirables dont la fréquence n’est pas connue :

Des leucémies ont été rapportées (leucémie lymphoïde aiguë, leucémie myéloïde aiguë). Elles sont accessibles à un

traitement curateur,

Allergie généralisée (réaction anaphylactique),

Déshydratation, augmentation de l’acide urique dans le sang (hyperuricémie),

Inflammation de la cornée, larmoiements,

Des troubles cardiaques : battements accélérés et irréguliers du cœur (tachyarythmie), troubles du rythme cardiaque (bloc

auriculo-ventriculaire et bloc de branche),

Hémorragie, bouffées de chaleur, phlébite (obstruction d’une veine due à un caillot), thrombophlébite, choc (malaise brutal

avec chute de la tension artérielle),

Lésions de l’estomac, saignement au niveau de l’estomac ou des intestins, changement de la couleur de l’intérieur de la

bouche, inflammation de l’intestin (colite),

Démangeaison, réaction cutanée lors de l’exposition au soleil et aux UV (photosensibilité), réaction cutanée récurrente lors

de l’administration du médicament (réaction de rappel), rougeur des mains, des pieds, des coudes, des genoux et de la tête,

Coloration excessive des urines (chromaturie),

Arrêt des règles (aménorrhée), réduction (oligospermie) voire la disparition (azoospermie) des spermatozoïdes dans le

sperme,

Malaise.

Essoufflement dû à des crampes des muscles des bronches (bronchospasme).

Pneumonie radio-induite.

Ces troubles peuvent survenir même si le traitement a un effet favorable. Il faut les signaler au médecin qui a en charge

votre traitement.

D’une manière générale, les troubles cardiaques peuvent être prévenus grâce à une surveillance régulière, notamment par

une échographie cardiaque ou électrocardiogramme (ECG).

Le passage du médicament en dehors de la veine risque d’entraîner une destruction des tissus avoisinants; il convient

d’avertir immédiatement le personnel soignant en cas de sensation anormale sur le trajet de la veine perfusée.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également

déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du

médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:

www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de péremption fait référence au

dernier jour de ce mois.

Avant dilution :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Après première ouverture :

La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 28 jours entre 2°C et 8°C.

Après dilution :

La stabilité de la solution de doxorubicine hydrochloride 1,25 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium 0,9 % en

flacon polyéthylène a été démontrée pendant 7 jours entre 2°C et 8°C et 2 jours à 25°C.

La stabilité de la solution de doxorubicine hydrochloride 1,25 mg/ml diluée dans une solution de glucose à 5 % en flacon

polypropylène a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et à 25°C.

La stabilité de la solution de doxorubicine hydrochloride 0,5 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium 0,9 % en flacon

polyéthylène a été démontrée pendant 2 jours entre 2°C et 8°C et 7 jours à 25°C.

La stabilité de la solution de doxorubicine hydrochloride 0,5 mg/ml diluée dans une solution de glucose à 5 % en flacon

polypropylène a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et à 7 jours à 25°C.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la

seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut

faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion

La(les) substance(s) active(s) est (sont) :

Chlorhydrate de doxorubicine............................................................................................ 2 mg

Pour 1 ml de solution

Un flacon de 5 ml contient 10 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 25 ml contient 50 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 50 ml contient 100 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 75 ml contient 150 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate de doxorubicine

L(es) autre(s) composant(s) est (sont) : Acide chlorhydrique 0,1 N (pour ajustement du pH), chlorure de sodium, eau pour

préparations injectables.

Qu’est-ce que DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de solution pour perfusion.

Boîte de 1 flacon de 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 75 ml ou 100 ml.

Boîte de 10 flacons de 5 ml ou 10 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant

S.C.SINDAN-PHARMA S.R.L.

11 ION MIHALACHE BLVD, THE 1

DISTRICT

011171 BUCHAREST

ROUMANIE

ACTAVIS ITALY S.P.A.

VIALE PASTEUR 10

20014 NERVIANO (MILAN)

ITALIE

IDIFARMA DESARROLLO FARMACEUTICO, S.L

POLIGONO MOCHOLI, C/ NOAIN, N°1 DE NOAIN,

31110 (NAVARRA).

GENERIS FARMACEUTICA, S.A.

RUA JOÃO DE DEUS, NO 19, VENDA NOVA,

2700-487 AMADORA, PORTUGAL.

APL SWIFT SERVICES (MALTA) LTD.

HF26, HAL FAR INDUSTRIAL ESTATE, HAL FAR, BIRZEBBUGIA BBG 3000,

MALTA.

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

VOIE INTRAVEINEUSE STRICTE.

La durée de traitement est définie par votre médecin.

A l'attention du personnel soignant :

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble des précautions

permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour

le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut:

mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,

porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

mettre des gants à usage unique, après lavage aseptique des mains,

préparer la solution sur un champ de travail,

arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,

éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un

conteneur réservé à cet effet,

détruire les déchets toxiques,

manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 05/08/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de doxorubicine.................................................................................................. 2 mg

Pour 1 ml de solution

Un flacon de 5 ml contient 10 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 25 ml contient 50 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 50 ml contient 100 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 75 ml contient 150 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Excipient(s) à effet notoire : ce médicament contient 3,54 mg/ml de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution transparente, rouge.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Carcinomes du sein

Sarcomes des os et des parties molles

Maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens

Tumeurs solides de l'enfant

Cancers du poumon

Leucémies aiguës et chroniques

Cancers de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac.

4.2. Posologie et mode d'administration

La doxorubicine est généralement administrée par voie intraveineuse. La voie intravésicale peut être envisagée dans le

cancer de la vessie.

Posologie

Administration intraveineuse :

La dose totale de doxorubicine par cycle peut varier en fonction du protocole thérapeutique (monothérapie ou association à

d’autres cytotoxiques) et de l’indication thérapeutique.

Dose initiale recommandée :

En monothérapie, la dose initiale recommandée par cycle chez l’adulte est de 60 à 90 mg/m2 de surface corporelle.

La dose totale par cycle peut être administrée en dose unique ou sur 3 jours successifs ou enfin à J1 et J8. Dans les

conditions où le patient récupère normalement de la toxicité induite par le traitement (notamment dépression médullaire et

stomatite), chaque cycle peut être répété toutes les 3 à 4 semaines.

L’administration de la doxorubicine en cycle hebdomadaire de 10 à 20 mg/m2 a aussi montré son efficacité. Si la

doxorubicine est utilisée en association avec d’autres cytotoxiques dont la toxicité peut se surajouter, la dose recommandée

par cycle est alors de 30 à 60 mg/m2.

Adaptation posologique :

Atteinte de la fonction hépatique :

Le taux de bilirubine doit être surveillé avant chaque traitement. En cas d’atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4),

des réductions de doses sont recommandées selon :

Paramètres de biochimie sérique

Dose à administrer

(en pourcentage de la dose théorique)

Bilirubine : 20-51 µmol/l

ASAT : 2 à 4 fois la limite

supérieure de la normale

Bilirubine > 51 µmol/l

ASAT > 4 fois la limite supérieure de la

normale

La doxorubicine ne doit pas être administrée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (voir

rubrique 4.3).

Autres populations particulières : des doses initiales plus faibles ou un espacement plus important des cycles de traitement

doivent être envisagés chez les patients lourdement prétraités, les enfants, les personnes âgées, les patients obèses ou les

patients avec un envahissement médullaire tumoral (voir rubrique 4.4).

Administration intravésicale :

La doxorubicine administrée par voie intravésicale peut être utilisé pour le traitement des tumeurs superficielles de la vessie

ou en prophylaxie pour réduire la résurgence après une résection trans-urétrale. L’administration intravésicale n’est pas

appropriée pour le traitement des tumeurs invasives qui ont envahi la couche musculeuse de la paroi de la vessie.

Mode d’administration

Administration intraveineuse :

La dose de doxorubicine doit être injectée en 3 à 5 minutes minimum et en 10 minutes maximum (afin de réduire le risque

de thrombose ou d’extravasation) dans la tubulure d'une perfusion veineuse de solution de chlorure de sodium isotonique à

0,9% ou de solution de glucose à 5 %.

Une injection directe en bolus n’est pas recommandée en raison du risque d’extravasation, qui peut survenir même en

présence d’un retour sanguin adéquate à l’aspiration.

ATTENTION

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire

une nécrose des tissus environnants. Dans ce cas, il convient d'interrompre immédiatement l'injection.

Administration intravésicale :

Des instillations de 30 à 50 mg dans 25 à 50 ml de solution saline sont recommandées. En cas de toxicité locale (cystite), la

dose doit être instillée dans 50 à 100 ml de solution alcaline. Le patient doit continuer à recevoir des instillations à intervalles

hebdomadaires à mensuels (voir rubrique 4.4).

La doxorubicine doit être instillée à l’aide d’un cathéter maintenu en intravésical pendant 1 à 2 heures. Pendant l’instillation,

le patient doit se retourner afin de s’assurer que la muqueuse vésicale ait le plus de contact possible avec la solution

administrée. Afin d’éviter une dilution du produit dans les urines, le patient doit être informé de ne boire aucune boisson

dans les 12 heures précédant l’instillation. Le patient doit uriner à la fin de l’instillation.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par

un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans

des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel

qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de

fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble

de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de

protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection

du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures

doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter

la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes

précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés

se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24

mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

hypersensibilité à la doxorubicine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou à d’autres anthracyclines ou

anthracèdiones,

grossesse,

allaitement (voir rubrique 4.6),

vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

(voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Et pendant les 6 mois suivant l’arrêt

de la chimiothérapie.

Administration intraveineuse :

infection systémique aiguë,

cardiopathie inflammatoire aiguë,

stomatie sévère induite par un traitement cytotoxique et/ou une radiothérapie précédents,

myélosuppression persistante,

insuffisance hépatique sévère,

insuffisance myocardique sévère,

infarctus du myocarde récent,

arythmie sévère,

traitements antérieurs par la doxorubicine, daunorubicine, épirubicine, idarubicine et/ou d’autres anthracyclines ou

anthracènediones à la dose maximale cumulative (voir rubrique 4.4),

patients à risque hémorragique élevé.

Administration intravésicale :

tumeurs invasives ayant pénétré dans la paroi de la vessue (au-delà de T

complications du cathétérisme, par exemple sténose urétrale,

infections urinaires,

inflammation de la vessie,

hématurie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Générales

La doxorubicine ne doit être administrée que sous la surveillance de médecins qualifiés ayant l’expérience de l’usage des

traitements cytotoxiques.

Avant d’initier un traitement par la doxorubicine, le patient devra s’être rétabli des toxicités aiguës (telles que stomatite,

neutropénie, thrombopénie et infections généralisées) induites par un traitement cytotoxique antérieur.

Les examens de surveillance suivants sont recommandés avant ou pendant un traitement par la doxorubicine (leur

fréquence dépend de l’état général du patient, de la dose et des médicaments concomitants) :

radiographies pulmonaires et thoraciques et ECG,

surveillance régulière de la fonction cardiaque (mesure de la FEVG par exemple par ECG, échocardiographie et

ventriculographie isotopique),

inspection quotidienne de la cavité buccale et du pharynx à la recherche de modifications des muqueuses,

analyses de sang : hématocrite, plaquettes, formule leucocytaire, ASAT, ALAT, LDH, bilirubine, acide urique.

La clairance systémique de la doxorubicine est réduite chez les patients obèses (> 130% par rapport à une personne de

poids normal) (voir rubrique 4.2).

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (voir rubrique

4.5).

Fonction cardiaque

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par les anthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate ou

retardée.

Cardiotoxicité immédiate : elle consiste principalement en une tachycardie sinusale et/ou des anomalies de

l'électrocardiogramme (ECG) telles que des modifications non spécifiques de l'onde ST-T. Des tachyarythmies incluant des

complexes ventriculaires prématurés, une tachycardie ventriculaire, une bradycardie ainsi que des troubles de la conduction

auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire (bloc de branche) ont été également décrits. Ces effets, rarement importants sur

le plan clinique, ne constituent habituellement pas un motif d'arrêt du traitement et ne sont généralement pas prédictifs du

développement d'une cardiotoxicité retardée.

L’aplatissement et l’élargissement du complexe QRS en dessous des limites normales peuvent indiquer une

cardiomyopathie induite par le chlorhydrate de doxorubicine. Comme règle chez les patients avec une valeur de la ligne de

base de la FVEG normale (=50 %), la diminution de 10 %de la valeur absolue ou une chute en dessous du seuil de 50 %

indique un dysfonctionnement cardiaque et dans cette situation, le traitement avec le chlorhydrate de doxorubicine doit être

envisagé avec prudence.

Cardiotoxicité retardée : elle peut se développer tardivement au cours du traitement ou dans les deux à trois mois qui

suivent la fin de celui-ci. Des cas plus tardifs survenant plusieurs mois voire plusieurs années après la fin du traitement ont

également été décrits.

Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou

des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème déclive,

cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels que

péricardites / myocardites ont aussi été reportés. Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est la

forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulative limitant la dose

de ce médicament.

La fonction cardiaque doit être évaluée avant et tout au long du traitement afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaque

sévère. Il est possible de réduire le risque par un suivi régulier de la FEVG au cours du traitement avec arrêt immédiat de la

doxorubicine dès les premiers signes d'altération fonctionnelle. La méthode quantitative appropriée pour l'évaluation répétée

de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprend la scintigraphie ventriculaire (MUGA) ou l'échocardiographie

(ECHO). Une évaluation cardiaque initiale au moyen d'un ECG et accompagnée soit d'une scintigraphie ventriculaire soit

d'une échocardiographie est recommandée, tout particulièrement chez les patients présentant des facteurs de risque de

toxicité cardiaque accrue. Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent être réalisées en

particulier lors de l'utilisation de doses élevées et cumulatives d'anthracyclines. La technique utilisée pour l'évaluation doit

être reproductible tout au long du suivi.

La probabilité de développer une insuffisance cardiaque congestive, estimée à environ 1 à 2% pour une dose cumulée de

300 mg/m², augmente lentement jusqu’à des doses cumulatives de doxorubicine de 450-550 mg/m². Au-delà, le risque de

développer une insuffisance cardiaque congestive augmente rapidement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose

cumulative maximale de 550 mg/m².

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont notamment une affection cardio-vasculaire active ou latente, une

radiothérapie antérieure ou concomitante au niveau de la région médiastinale/péricardique, un traitement antérieur par

d'autres anthracyclines ou des anthracènediones et l'utilisation concomitante d'autres médicaments pouvant altérer la

contractilité cardiaque ou des médicaments cardiotoxiques (par ex, trastuzumab). Les anthracyclines, dont la doxorubicine,

ne doivent être administrés en association à d’autres médicaments cardiotoxiques que sous l’étroite surveillance de la

fonction cardiaque du patient (voir rubrique 4.5). Les patients recevant des anthracyclines après l’arrêt d’un traitement par

d’autres médicaments cardiotoxiques, particulièrement ceux présentant une longue demi-vie, tel que le trastuzumab,

peuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. La demi-vie rapportée du trastuzumab est approximativement de 28

à 38 jours ; ce médicament peut persister dans la circulation jusqu'à 27 semaines après l’arrêt du traitement. Dans la

mesure du possible, le prescripteur doit éviter les traitements contenant une anthracycline pendant les 27 semaines suivant

l’arrêt du trastuzumab. En cas d’utilisation des anthracyclines avant la fin de cette période, une surveillance étroite de la

fonction cardiaque est alors recommandée.

Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chez les patients qui reçoivent des doses cumulatives

élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associée à la doxorubicine peut

survenir avec des doses cumulatives plus faibles, que des facteurs de risque soient présents ou non.

Le risque de développer une cardiotoxicité retardée à la suite de l’administration de doxorubicine est plus important chez

l’enfant et l’adolescent. Le risque est également plus important chez la femme que chez l’homme. Il convient donc

d’effectuer un suivi cardiaque régulier.

Il est probable que la toxicité de la doxorubicine et des autres anthracyclines ou des anthracènediones soit additive.

Toxicité hématologique

Comme les autres cytotoxiques, la doxorubicine peut provoquer une myélosuppression. Les paramètres hématologiques,

dont la numération des globules blancs, doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement. La principale

anomalie hématologique de la doxorubicine est une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) dose-dépendante

et réversible ; cette manifestation est aussi la toxicité aiguë dose-limitante la plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie

atteignent généralement le nadir entre le 10ème et le 14ème jour de traitement ; les valeurs de leucocytes/neutrophiles se

normalisant dans la plupart des cas vers le 21ème jour. Une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir. Les

conséquences cliniques d’une myélosuppression sévère incluent fièvre, infection, sepsis/septicémie, choc septique,

hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.

Leucémies secondaires

Une leucémie secondaire, précédée ou non d’une phase préleucémique a été rapportée chez des patients traités par

anthracyclines, dont la doxorubicine.

La leucémie secondaire est plus fréquente quand de tels médicaments sont administrés :

en association avec des agents antinéoplasiques agissant sur l’ADN ;

en association avec une radiothérapie ;

chez des patients lourdement prétraités par des cytotoxiques ;

ou lorsque les doses d’anthracyclines ont été successivement augmentées.

Ces leucémies peuvent présenter une période de latence de 1 à 3 ans.

Toxicité gastrointestinale

La doxorubicine est émétisante. Une mucite et/ou stomatite apparait généralement en début de traitement. En cas de

gravité, elle peut évoluer en quelques jours vers une ulcération de la muqueuse. La plupart des patients guérissent vers la

3ème semaine de traitement.

Fonction hépatique

L’élimination étant principalement hépato-biliaire, les taux de bilirubine sérique totale et d’ASAT doivent être déterminés

avant et pendant le traitement. Les patients ayant un taux de bilirubine ou d’ASAT élevé risquent de présenter un

ralentissement de la clairance de la doxorubicine associé à une augmentation de sa toxicité globale. En conséquence, un

ajustement posologique est recommandé (voir rubriques 4.2). En cas d’insuffisance hépatique sévère, la doxorubicine ne

doit pas être administrée (voir rubrique 4.3).

Réaction au point d’injection

Une injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peut provoquer une phlébo-sclérose.

Le respect des modalités d’administration (voir rubrique 4.2) peut minimiser le risque de phlébite / thrombophlébite au site

d’injection.

Extravasation

L’extravasation de la doxorubicine pendant l’injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions sévères

des tissus (vésication, cellulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômes d’extravasation apparaissent

pendant l’administration intraveineuse de la doxorubicine, la perfusion du produit doit être immédiatement interrompue.

Autres

La doxorubicine peut potentialiser la toxicité d’autres traitements anticancéreux. Une exacerbation de cystite hémorrhagique

induite par le cyclophosphamide et une augmentation de l’hépatotoxicité induite par le 6-mercaptopurine ont été rapportés.

Des toxicités radio-induites (sur le myocarde, les muqueuses, la peau et le foie) ont aussi été rapportés.

Comme avec d’autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et des phénomènes thromboemboliques, dont l’embolie

pulmonaire (dans certains cas fatale), ont été rapportés lors de la prise de la doxorubicine.

Le patient doit être informé que l’urine peut être rougeâtre, particulièrement le premier échantillon après l’administration

mais cela ne doit pas l’alarmer.

Syndrome de lyse tumorale :

La doxorubicine peut entrainer une hyperuricémie en raison d’un catabolisme important des purines résultant de la lyse

rapide des cellules cancéreuses induite par le traitement cytotoxique (syndrome de lyse tumorale).

Les taux sanguins d’acide urique, de potassium, de phosphate et de calcium, ainsi que la créatinine doivent être contrôlés

après l’initiation du traitement.

L’hydratation, l’alcalinisation des urines et l’administration prophylactique d’allopurinol dans le but de prévenir

l’hyperuricémie, peuvent réduire les risques des possibles complications liées au syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs - sensibilité accrue aux infections

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par une chimiothérapie incluant

la doxorubicine, peut entrainer des infections sévères ou fatales.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant la doxorubicine. Les vaccins tués ou

inactivés peuvent être administrés. Cependant la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Mises en garde et précautions d’emploi liées à d’autres voies d’administration :

Administration intravésicale :

L’administration de la doxorubicine par voie intravésicale peut entrainer des symptômes de cystite chimique (dysurie,

polyurie, nycturie, strangurie, hématurie, gêne vésicale, nécrose de la paroi vésicale) et de constriction vésicale. Une

attention spéciale est requise en cas de cathétérisation (obstruction de l’urètre due à une tumeur intravésicale massive).

Une administration intravésicale est contre-indiquée si la tumeur a pénétré dans la paroi vésicale (au-delà de T

Une administration intravésicale ne doit pas être tentée chez un patient présentant une tumeur invasive ayant pénétré dans

la paroi vésicale, une infection urinaire ou une affection inflammatoire de la vessie.

Ce médicament contient 3,54 mg de sodium par ml de solution. À prendre en compte chez les patients suivant un régime

hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

INTERACTIONS LIEES A LA DOXORUBICINE

La doxorubicine est surtout utilisée en association avec d’autres cytotoxiques.

Une toxicité additive peut survenir notamment pour les effets médullaires/hématologiques et gastro-intestinaux (voir rubrique

4.4). L’utilisation de la doxorubicine dans des chimiothérapies associant d’autres produits potentiellement cardiotoxiques

(par ex : cyclophosphamide), de même que l’utilisation concomitante d’autres produits à visée cardiaque (par ex., inhibiteurs

calciques) requièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout-au-long du traitement.

Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, la

pharmacocinétique, l’efficacité et/ou la toxicité de la doxorubicine.

Quand le paclitaxel est administré avant la doxorubicine, il peut augmenter les taux plasmatiques de la doxorubicine et/ou

de ses métabolites. Certaines données indiquent que cet effet est mineur quand l’anthracycline est administrée avant le

paclitaxel.

Associations à prendre en compte

+ Sorafénib

En cas d’association au sorafénib, risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de la doxorubicine.

Lors de la prise concomitante de sorafenib à la posologie de 400mg, deux fois par jour, l'aire sous la courbe de doxorubicine

a été dans certains cas augmentée (21% - 47%) et dans d'autres cas inchangée. La signification clinique de ces résultats

n’est pas connue.

+ Vérapamil

Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par augmentation de ses concentrations plasmatiques.

Autres interactions :

La doxorubicine est le substrat majeur des cytochromes P450 CYP3A4 et CYP2D6 et de la glycoprotéine P (P-gp). Des

interactions cliniquement significatives induisant l’augmentation de la concentration ainsi que de l’effet thérapeutique de la

doxorubicine ont été rapportées avec les inhibiteurs des CYP3A4, CYP2D6 et /ou glycoprotéine P (par exemple :

vérapamil). Les inducteurs de la CYP3A4 (par exemple : phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) et de la glycoprotéine P

peuvent diminuer la concentration de doxorubicine.

La ciclosporine (inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp)) et le tacrolimus augmentent l’ASC de la

doxorubicine de 55 % et celle du doxorubicinol de 350 % respectivement. Une réduction de la dose de doxorubicine est

suggérée avec cette association. La cimétidine réduit également la clairance plasmatique de la doxorubicine et augmente

son ASC.

Les effets toxiques de la doxorubicine peuvent être augmentés si elle est associée à d’autres cytostatiques (par exemple

cytarabine,cisplatine et cyclophosphamide). L’administration concomitante avec la cytarabine peut entraîner une nécrose du

gros intestin avec hémorragie massive et infections sévères.

La clozapine peut augmenter le risque et la sévérité de la toxicité hématologique de la doxorubicine.

Une néphrotoxicité marquée de l’amphotéricine B peut apparaître lors du traitement avec la doxorubicine.

Comme la doxorubicine est rapidement et de façon prédominante métabolisée par le système biliaire, l’administration

concomitante d’agents chimiothérapeutiques dont l’hépatotoxicité est connue (par exemple, mercaptopurine, méthotrexate,

streptozocine) peut potentiellement augmenter la toxicité de la doxorubicine à cause d’une réduction de sa clairance

hépatique. La posologie de la doxorubicine doit être adaptée si l’administration concomitante avec des médicaments

hépatoxiques s’avère indispensable.

La doxorubicine est un puissant agent radiosensibilisant, et le phénomène de rappel qu’elle induit peut engager le pronostic

vital. Toute radiothérapie précédente, concomitante ou consécutive peut accroître la cardiotoxicité ou l’hépatotoxicité de la

doxorubicine. Cela s’applique également aux traitements concomitants par des médicaments cardiotoxiques ou

hépatotoxiques.

Un traitement par la doxorubicine à la suite d’un traitement par le cyclophosphamide peut aggraver une cystite

hémorragique.

Un traitement par la doxorubicine peut augmenter l’uricémie, ce qui peut nécessiter une adaptation de la dose d’un

traitement hypo-uricémiant.

La doxorubicine peut réduire la biodisponibilité orale de la digoxine.

Des concentrations sériques élevées de doxorubicine ont été rapportées après l’administration concomitante de

doxorubicine et de ritonavir.

L’ajout de la cyclosporine à la doxorubicine peut conduire à une augmentation de l’aire sous la courbe concentration-temps

(ASC) de la doxorubicine et du doxorubicinol. Cette augmentation est probablement due à la diminution de la clairance de la

molécule mère et une diminution du métabolisme du doxorubicinol. Des publications suggèrent que l’ajout de cyclosporine à

la doxorubicine, entraine une toxicité hématologique plus importante et plus longue qu’avec la doxorubicine seule. Des cas

de coma et de convulsions ont également été décrits suite à l’administration concomitante de ces deux molécules.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant

est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une

interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient

par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR. (acénocoumarol, fluindione, phénindione,

tioclomarol, warfarine).

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou

bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme

hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction

entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l’INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse et/ou pendant l’allaitement.

Grossesse

L’embryotoxicité de la doxorubicine a été confirmée in vitro et in vivo. L’administration de la doxorubicine à des rats femelles

avant et pendant la fécondation, la grossesse et l’allaitement, a été toxique pour la femelle et le foetus.

La toxicité fœtale de la doxorubicine administrée à la femme enceinte a été démontrée. Si une femme reçoit de la

doxorubicine durant sa grossesse ou qu’elle devient enceinte alors qu’elle est traitée par la doxorubicine, elle doit être

informée des risques encourus par le fœtus.

Allaitement

La doxorubicine est excrétée dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant leur traitement par

doxorubicine.

Fertilité

Chez la femme, le traitement par doxorubicine peut causer une stérilité. La doxorubicine peut entraîner une aménorrhée.

L’ovulation et les menstruations réapparaissent généralement après l’arrêt du traitement, bien qu’une ménopause précoce

puisse apparaître. Les femmes sexuellement actives et traitées avec la doxorubicine doivent utiliser une méthode efficace

de contraception et cela jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.

Chez l’homme, la doxorubicine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes. Une

oligospermie ou une azoospermie peuvent apparaître et être permanentes. Cependant, un retour à la normal du taux de

spermatozoïdes a été plusieurs fois rapporté. Cela peut se produire plusieurs années après la fin du traitement. Les

hommes traités par doxorubicine doivent utiliser une méthode efficace de contraception et cela jusqu’à 6 mois après l’arrêt

du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, sur la base

des effets indésirables notifiés (dont nausées, des vomissements, modifications ECG, troubles électrolytiques), les patients

doivent être avertis de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machine sans l’avis préalable d’un professionnel de santé.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés suite au traitement par doxorubicine sont présentés ci-dessous par classes de système

d’organe MedDRA et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 10%), fréquent (≥1% à <10%), peu fréquent (≥0,1% à <1%), rare

(≥0,01% à <0,1%), très rare (< 0,01%), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau des Effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent

Infection

Fréquent

Sepsis

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Fréquence indéterminée

Leucémie lymphoïde aiguë, leucémie

myéloïde aiguë

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Leucopénie, neutropénie, anémie,

thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Anorexie

Fréquence indéterminée

Déshydratation, hyperuricémie

Affections oculaires

Fréquent

Conjonctivite

Fréquence indéterminée

Kératite, augmentation du larmoiement

Affections cardiaques

Fréquent

Insuffisance cardiaque congestive,

tachycardie sinusale

Fréquence indéterminée

Bloc auriculo-ventriculaire et bloc de

branche, tachyarythmie

Affections vasculaires

Peu fréquent

Embolie

Fréquence indéterminée

Choc, hémorragie, thrombophlébite,

phlébite, bouffées de chaleur

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Inflammation des muqueuses/stomatite,

diarrhée, vomissements, nausées

Fréquent

Œsophagite, douleurs abdominales

Fréquence indéterminée

Hémorragie gastro-intestinale, gastrite

érosive, colite, décoloration des muqueuses

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Erythrodysesthésie palmoplantaire,

alopécie

Fréquent

Urticaire, rash, hyperpigmentation cutanée,

hyperpigmentation unguéale

Fréquence indéterminée

Réaction de photosensibilité, réaction de

rappel, prurit, trouble cutané

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Cystite chimique à la suite d’un traitement

intravésical (avec par exemple , dysurie,

pollakiurie, nycturie, strangurie, hématurie)

Fréquence indéterminée

Chromaturie

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée

Aménorrhée, azoospermie, oligospermie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Pyrexie, asthénie, frissons

Fréquent

Réaction au point de perfusion

Fréquence indéterminée

Malaise

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée

Broncho-spasme, pneumonie radio-induite

Investigations

Très fréquent

Diminution de la fraction d’éjection,

anomalies de l’électrocardiogramme,

anomalies des transaminases, prise de

poids

Pendant un à deux jours après l’administration

observé chez des patients présentant un cancer du sein précoce et recevant une

thérapie adjuvante à base de doxorubicine (étude NSABP B-15)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

L'hémodialyse est inutile, la doxorubicine étant excrétée en majorité par voie biliaire et intestinale.

En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets indésirables soient exagérés. Sont observés notamment : une

myélosuppression sévère (principalement leucopénie et thrombocytopénie), une toxicité gastro-intestinale (principalement

mucite) ainsi qu’une toxicité cardiaque aiguë. Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction cardiaque et effectuer

quotidiennement des numérations formules sanguines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTHRACYCLINES ET APPARENTES, code ATC : L01DB01

Antinéoplasique cytostatique antibiotique de la famille des anthracyclines.

Les études fondamentales ont montré que la doxorubicine se fixe rapidement sur les structures nucléaires de la cellule,

bloquant la synthèse de l'A.D.N. et de l'A.R.N. comme agent intercalant au niveau de l'A.D.N.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration par voie intraveineuse, la doxorubicine quitte rapidement le plasma sanguin pour se fixer sur les tissus

sous forme active, non métabolisée.

La courbe d'élimination plasmatique du produit est triphasique avec une phase initiale rapide, d'une demi-vie d'environ 5

minutes et une phase terminale lente, d'une demi-vie d'environ 36 heures.

La doxorubicine est éliminée essentiellement par l'excrétion biliaire sous forme de produit inchangé et de métabolites (40 à

50 % de la dose en 7 jours).

L'excrétion urinaire est négligeable (environ 10 % de la dose, principalement sous forme de produit inchangé).

Compte-tenu de l'élimination hépato-biliaire de la doxorubicine, toute modification de la fonction hépatique peut entraîner

une augmentation des taux plasmatiques du produit avec une demi-vie très allongée en cas d'insuffisance hépatique sévère

et un risque de toxicité.

5.3. Données de sécurité préclinique

Carcinogénèse et Mutagénèse

La doxorubicine est génotoxique dans une batterie de tests in-vitro ou in-vivo. Une augmentation de l’incidence des tumeurs

mammaires chez le rat a été rapportée. Il a été également constaté une tendance au retard voire à l’arrêt de la maturation

folliculaire chez le chien femelle.

Altération de la fertilité

Dans les études chez l’animal, la doxorubicine a montré des effets toxiques sur les organes de reproduction males, se

traduisant par une atrophie testiculaire, une dégénérescence diffuse des tubules séminifères et une hypospermie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide chlorhydrique 0,1 N (pour ajustement du pH), chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments (notamment

l’héparine ou les solutions alcalines), excepté ceux précisés à la rubrique 4.2.

La doxorubicine ne doit pas être mélangée avec le fluorouracile (par exemple dans la même poche de perfusion ou au site

d’injection en Y d’une tubulure de perfusion IV) depuis qu’il a été rapporté que ces médicaments sont incompatibles car un

précipité pourrait se former. Si une association de la doxorubicine avec le fluorouracile est nécessaire, il est recommandé de

rincer la tubulure IV entre l’administration de ces deux médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 2 ans

Après première ouverture : La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 28 jours entre 2 et 8°C.

Après dilution :

La stabilité de la solution de doxorubicine hydrochloride 1,25 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium 0,9 % en

flacon polyéthylène a été démontrée pendant 7 jours entre 2°C et 8°C et 2 jours à 25°C.

La stabilité de la solution de doxorubicine hydrochloride 1,25 mg/ml diluée dans une solution de glucose à 5 % en flacon

polypropylène a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et à 25°C.

La stabilité de la solution de doxorubicine hydrochloride 0,5 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium 0,9 % en flacon

polyéthylène a été démontrée pendant 2 jours entre 2°C et 8°C et 7 jours à 25°C.

La stabilité de la solution de doxorubicine hydrochloride 0,5 mg/ml diluée dans une solution de glucose à 5 % en flacon

polypropylène a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et à 7 jours à 25°C.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la

seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant dilution:

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Après dilution:

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore (de type I) muni d'un bouchon en caoutchouc et serti d'une capsule en aluminium et d'un disque

polypropylène.

Les flacons peuvent être ou non enveloppés dans une poche protectrice.

1 flacon de 5 ml, 10 flacons de 5 ml, 1 flacon de 10 ml, 10 flacons de 10 ml, 1 flacon de 25 ml, 1 flacon de 50 ml, 1 flacon de

75 ml, 1 flacon de 100 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant

d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

arrow generiques

26 avenue tony garnier

69007 lyon

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 581 312 7 1: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

34009 581 313 3 2: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

34009 581 315 6 1: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

34009 581 316 2 2: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

34009 581 317 9 0: 25 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

34009 581 318 5 1: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

34009 581 319 1 2: 75 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

34009 581 321 6 2: 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou

aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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