DONEPEZIL Substipharm 10 mg, comprimé orodispersible

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 04/07/2012

Dénomination du médicament

DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible

Chlorhydrate de donépézil

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible

3. Comment prendre DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible ?

6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

DONEPEZIL SUBSTIPHARM appartient à un groupe de médicaments appelés médicaments inhibiteurs de

l’acétylcholinestérase.

Indications thérapeutiques

DONEPEZIL SUBSTIPHARM est utilisé dans le traitement des symptômes de démence chez les patients atteint d’une forme

légère à modérément sévère de la maladie d’Alzheimer.

Il est utilisé uniquement chez l’adulte.

Les symptômes incluent :

une perte de mémoire progressive,

une confusion,

des modifications de comportement.

Par conséquence, le patient est de plus en plus gêné pour réaliser les activités de la vie quotidienne.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg,

comprimé orodispersible ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible dans les cas suivants :

si vous êtes allergique (hypersensible) au donépézil, aux produits apparentés (dérivés de la pipéridine) ou à l’un des

composants de DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible :

Prévenez votre médecin ou votre pharmacien avant de commencer à prendre DONEPEZIL SUBSTIPHARM si vous avez ou

si vous avez eu :

des antécédents d’ulcère de l’estomac ou du duodénum,

des antécédents d’épilepsie ou des crises convulsives,

des antécédents de maladie du rythme cardiaque (rythme cardiaque irrégulier ou très lent),

un asthme ou une maladie pulmonaire chronique,

une maladie grave du foie ou une hépatite,

des difficultés à uriner.

DONEPEZIL SUBSTIPHARM peut être utilisé chez des patients atteints d’une maladie des reins ou d’une maladie légère

à modérée du foie.

Prévenez votre médecin si vous avez une maladie des reins ou du foie. Les patients avec une maladie grave du foie ne

doivent pas prendre DONEPEZIL SUBSTIPHARM.

Enfants et adolescents :

DONEPEZIL SUBSTIPHARM n’est pas recommandé pour les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament,

même s’il s’agit d’un médicament obtenu sans ordonnance.

Ceci s’applique aussi aux médicaments que vous pouvez prendre ultérieurement pendant votre traitement par DONEPEZIL

SUBSTIPHARM. Ces médicaments peuvent en effet diminuer ou augmenter l’effet de DONEPEZIL SUBSTIPHARM.

Prévenez votre médecin notamment si vous prenez un des traitements suivants :

autre traitement pour la maladie d’Alzheimer ; par exemple galantamine,

traitements antidouleur ou anti-arthrose ; par exemple aspirine, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comme

l’ibuprofène ou le diclofénac sodique,

traitement anticholinergique (médicaments qui bloquent certaines transmissions nerveuses) ; par exemple toltérodine,

traitement antibiotique (médicaments traitant les infections bactériennes) ; par exemple érythromycine, rifampicine,

traitement anti-fongique (médicaments traitant les infections fongiques) ; par exemple kétoconazole,

traitement anti-dépresseur (médicaments traitant les dépressions) ; par exemple fluoxétine,

traitement anti-convulsivant (médicaments traitant les convulsions); par exemple phénytoïne, carbamazépine,

traitement pour une maladie cardiaque (rythme cardiaque irrégulier ou très lent) ; par exemple quinidine, bêta-bloquant

(propanolol, aténolol),

traitement relaxant musculaire ; par exemple diazépam, succinylcholine,

anesthésiques par voie générale (substances pour anesthésier),

traitements obtenus sans ordonnance ; par exemple traitements à base de plantes (millepertuis).

Si vous allez subir une opération chirurgicale sous anesthésie générale, vous devez informer votre docteur et anesthésiste

que vous prenez DONEPEZIL SUBSTIPHARM. Votre traitement peut modifier la quantité d’anesthésique nécessaire.

Donnez à votre médecin ou à votre pharmacien le nom de votre aide-soignant. Votre aide-soignant vous aidera à prendre

votre traitement selon la prescription.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

La prise de nourriture ne modifie pas l’effet de DONEPEZIL SUBSTIPHARM n’est pas modifié par l’ingestion des aliments.

DONEPEZIL SUBSTIPHARM ne doit pas être pris au même temps que l’alcool ; l’alcool peut modifier l’effet de DONEPEZIL

SUBSTIPHARM.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par DONEPEZIL SUBSTIPHARM.

Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l’être, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre

tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines :

La maladie d’Alzheimer peut être responsable de difficultés lors de la conduite de véhicule ou lors de l’utilisation d’une

machine, ces activités sont à éviter sauf avis contraire de votre médecin.

Votre traitement peut occasionner fatigue, vertiges et crampes musculaires. Si vous présentez un des ces effets vous ne

devez pas conduire de véhicule ou utiliser de machines.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Prenez toujours DONEPEZIL SUBSTIPHARM exactement comme votre médecin vous l’a indiqué. Demandez conseil à

votre médecin ou à votre pharmacien en cas de doute.

Mode d’administration

Voie orale.

Le comprimé doit être placé sur la langue pour permettre sa désintégration avant de l'avaler, avec ou sans eau, selon votre

préférence.

Le dosage des comprimés que vous allez prendre et la durée de votre traitement peuvent varier en fonction des

recommandations de votre médecin

Posologie

En règle générale, le traitement débutera par un comprimé à 5 mg (1 comprimé blanc), tous les soirs.

Après un mois de traitement, votre médecin peut augmenter cette posologie à 10 mg (1 comprimé jaune), tous les soirs. La

posologie maximale recommandée est de 10 mg/j.

Respecter attentivement la prescription de votre médecin et les conseils de votre pharmacien quant au moment et à la

fréquence de la prise du médicament. Ne pas modifier la dose sans l’avis de votre médecin.

Durée du traitement

La durée de votre traitement peut varier en fonction des recommandations de votre médecin ou pharmacien.

Consulter régulièrement votre médecin pour revoir votre traitement et évaluer vos symptômes.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible que vous n’auriez dû :

NE PAS prendre plus d’un comprimé par jour. Prévenez immédiatement votre médecin en cas de dépassement de la dose

prescrite. En cas d’impossibilité à joindre un médecin, se rendre immédiatement au service des urgences de l’hôpital le plus

proche. Prenez une boîte du médicament afin que votre médecin soit sûr du médicament que vous avez pris.

Les symptômes suivants peuvent apparaître en cas de prise d'une quantité excessive :

nausées, vomissements,

augmentation de la sécrétion de salive,

transpiration,

ralentissement du rythme cardiaque,

diminution de la tension artérielle (étourdissement, vertiges lors du passage en position débout),

troubles respiratoires,

perte de connaissance,

convulsions.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible :

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez la prochaine dose le lendemain à l’heure habituelle. Ne prenez pas de

double dose pour compenser celle que vous avez oublié de prendre. En cas d’oubli de prise pendant plus de 1 semaine,

consulter votre médecin avant toute reprise du traitement.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible :

Ne pas arrêter le traitement, même si vous vous sentez bien, sans consulter votre médecin. L’effet bénéfique de votre

traitement peut être compromis.

Après l’arrêt de votre traitement vos symptômes peuvent à nouveau s’aggraver progressivement.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible est susceptible d'avoir des

effets indésirables, bien que tout le monde n’y soit pas sujet.

Prévenez votre médecin si vous présentez une des effets suivants pendant votre traitement par DONEPEZIL

SUBSTIPHARM.

Les effets indésirables ont été rapportés aux fréquences suivantes :

Très fréquent : plus de 1 personne traitée sur 10

Fréquent : 1 à 10 personnes traitées sur 100

Peu fréquent : 1 à 10 personnes traitées sur 1 000

Rare : 1 à 10 personnes traitées sur 10 000

Très rare : moins d’1 personne traitée sur 10 000

Effets indésirables graves

Si vous ressentez les symptômes suivants après avoir pris ce médicament, veuillez en informer votre médecin. Vous

pourriez avoir besoin d’un traitement médical d’urgence.

Rare

atteinte du foie par exemple hépatite. Les symptômes de l’hépatite sont : nausées, vomissements, perte de l’appétit,

mauvais état général, fièvre, démangeaison, coloration jaune de la peau et des yeux, urines foncées.

Peu fréquent

ulcère gastrique ou duodénal. Les symptômes des ulcères gastriques ou duodénaux sont : douleur ou inconfort

(indigestion) entre le nombril et le sternum.

saignements dans l’estomac ou les intestins. Ceci peut être responsable de selles noires ou de la présence de sang dans

les selles.

convulsions.

Autres effets indésirables

Très fréquent

diarrhée,

nausées, vomissements,

maux de tête.

Fréquent

crampes musculaires,

fatigue,

difficulté à trouver le sommeil (insomnie),

rhume,

perte de l’appétit,

hallucinations (voir ou entendre des choses qui n’existent pas),

agitation,

agressivité,

perte de connaissance,

vertiges,

douleurs abdominales,

éruption cutanée,

démangeaison,

incontinence urinaire,

douleur

accidents (les patients sont plus susceptibles de tomber et de se faire mal).

Peu fréquent

ralentissement du rythme cardiaque.

Rare

rigidité, tremblement ou mouvements incontrôlables surtout de la face et de la langue mais aussi des membres.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser Donépézil Substipharm après la date de péremption mentionnée sur la plaquette thermoformée ou la boîte.

La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible ?

La substance active est :

Chaque comprimé contient 10 mg de chlorhydrate de donépézil.

Les autres composants sont :

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique, acésulfame potassique, arôme menthe

poivrée, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, oxyde de fer jaune (E 172).

Composition de l’arôme menthe poivrée : alpha-pinène, beta-pinène, limonène, 1,8-cinéol, ethyl amyl carbinol, menthone,

iso-menthone, acétate de menthyle, neo-menthol, pulégone, menthol.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu’est-ce que DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible et contenu de l’emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimés jaunes ronds et plats avec un goût de menthe poivrée ; boîte de 28,

30, 50, 56, 60, 98 ou 120 comprimés.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

SUBSTIPHARM DEVELOPPEMENT

8 rue Bellini

75116 PARIS

Exploitant

Non déclaré/A déclarer ultérieurement

Fabricant

SUBSTIPHARM DEVELOPPEMENT

8, RUE BELLINI

75116 PARIS

GALENIX PHARMA

ROND POINT DE BRAIS

ROUTE DE SAINT ANDRE DES EAUX

44600 SAINT NAZAIRE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Ansm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 04/07/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DONEPEZIL SUBSTIPHARM 10 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de donépézil ............................................................................................................. 10,00 mg

Equivalent à donépézil base............................................................................................................ 9,12 mg

Pour un comprimé orodispersible.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé jaune, rond et plat avec un goût de menthe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DONEPEZIL SUBSTIPHARM est indiqué dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer dans ses formes

légères à modérément sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes - Sujets âgés :

Le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour (en prise unique). DONEPEZIL SUBSTIPHARM doit être

administré par voie orale, le soir, avant le coucher. Le comprimé doit être placé sur la langue pour permettre sa

désintégration avant de l'avaler, avec ou sans eau, selon la préférence du patient. La posologie de 5 mg/jour, sera

maintenue pendant au moins 1 mois, durée nécessaire à l’évaluation des premières réponses cliniques au traitement et à

l’atteinte de l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques. En fonction des résultats cliniques observés après 1 mois de

traitement à la dose de 5 mg/jour, la dose de DONEPEZIL SUBSTIPHARM pourra être augmentée à 10 mg/jour (en une

prise par jour). La posologie quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Les posologies supérieures à 10 mg/jour

n’ont pas été étudiées dans les études cliniques.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des patients

atteints de la maladie d'Alzheimer. Le diagnostic sera porté en accord avec les critères en vigueur (par exemple DSM IV,

ICD 10). Le traitement par le donépézil ne doit être entrepris qu'en présence d'un proche pouvant s'assurer régulièrement de

la prise du médicament par le patient. Le traitement d'entretien peut être poursuivi tant que le bénéfice existe pour le patient.

En conséquence, le bénéfice clinique doit être réévalué de façon régulière. L’arrêt du traitement doit être considéré quand

l’effet thérapeutique n’existe plus. La réponse individuelle au traitement n'est pas prévisible.

A l’arrêt du traitement il a été observé une réduction progressive des effets bénéfiques produits par le donépézil.

Insuffisance rénale et hépatique:

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance du chlorhydrate de donépézil n’étant pas modifiée, il n’est

pas nécessaire d’adapter la posologie.

En cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, en raison d’une possible augmentation de l’exposition au donépézil (voir

rubrique 5.2), l’augmentation posologique devra être adaptée en fonction de la tolérance individuelle au produit. Il n’existe

pas de données chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’indication pertinente pour l’utilisation de DONÉPÉZIL SUBSTIPHARM chez l’enfant.

4.3. Contre-indications

Le donépézil est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue au chlorhydrate de donépézil, aux

dérivés de la pipéridine ou à l’un des excipients du produit.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de DONÉPÉZIL SUBSTIPHARM chez des patients au stade sévère de la maladie d’Alzheimer ou souffrant

d’autres types de démence ou d’autres formes de troubles de la mémoire (par exemple, déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été

étudiée.

Anesthésie

Le donépézil, comme tout inhibiteur de la cholinestérase, peut majorer la relaxation musculaire induite par les traitements du

type succinylcholine lors d’anesthésies.

Troubles cardio-vasculaires

En raison de leur activité pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur le

rythme cardiaque (par exemple, bradycardie). Leur incidence peut être particulièrement élevée chez les patients présentant

une maladie du sinus ou d’autres anomalies de la conduction supra-ventriculaire telles qu’un bloc sino-auriculaire ou

auriculo-ventriculaire.

Il a été rapporté des cas de syncope et de convulsions. Lors de l’examen de ces patients la possibilité de bloc cardiaque ou

de pauses sinusales prolongées doit être envisagée.

Troubles gastro-intestinaux

Les patients présentant un risque particulier d’ulcère, comme par exemple ceux ayant des antécédents de maladie

ulcéreuse ou recevant un traitement concomitant par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), doivent faire l’objet

d’une surveillance symptomatique attentive. Cependant, les études cliniques conduites avec le donépézil n’ont pas montré

d’augmentation de l’incidence des ulcères ou des saignements gastro-intestinaux comparativement au placebo.

Troubles génito-urinaires

Bien que non observée lors des études conduites avec le donépézil, les cholinomimétiques peuvent induire une rétention

urinaire.

Troubles neurologiques

Convulsions : les cholinomimétiques sont décrits comme potentiellement responsables de crises convulsives généralisées.

Toutefois, les convulsions peuvent aussi être une manifestation de la maladie d’Alzheimer.

Les cholinomimétiques peuvent avoir le potentiel d’exacerber ou d’induire des symptômes extra-pyramidaux.

Troubles broncho-pulmonaires

Du fait de leur activité cholinomimétique, les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution chez les

malades présentant des antécédents d’asthme ou de maladie broncho-pulmonaire obstructive.

L’administration concomitante de donépézil et d’autres inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, d’agonistes ou d’antagonistes

du système cholinergique est à éviter.

Insuffisance hépatique sévère

Il n’existe pas de données chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.

Mortalité au cours des études menées dans la démence vasculaire

Trois études cliniques d’une durée de six mois ont été menées chez des patients répondant aux critères NINDS-AIREN de

démence vasculaire (DVa) probable ou possible. Les critères NINDS-AIREN sont conçus pour identifier les patients dont la

démence serait uniquement liée à des causes vasculaires et exclure les patients souffrant d’une maladie d’Alzheimer.

Dans la première étude, le taux de mortalité était de 2/198 (1,0 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg, 5/206 (2,4 %) sous

chlorhydrate de donépézil 10 mg et 7/199 (3,5 %) sous placebo. Dans la deuxième étude, les taux de mortalité étaient de

4/208 (1,9 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg, 3/215 (1,4 %) sous chlorhydrate donépézil 10 mg et 1/193 (0,5 %) sous

placebo. Dans la troisième étude, les taux de mortalité étaient de 11/648 (1,7 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg et

0/326 (0 %) sous placebo. Le taux de mortalité dans les trois études réunies était plus élevé dans le groupe donépézil (1,7

%) que dans le groupe placebo (1,1 %) ; cette différence n’était toutefois pas statistiquement significative. Il apparaît que la

majorité des décès chez les patients recevant soit le donépézil soit le placebo résultaient de causes vasculaires diverses, ce

qui était prévisible dans cette population âgée souffrant de pathologies vasculaires préexistantes. Une analyse de tous les

événements vasculaires graves ayant ou non entraîné un décès n’a pas montré de différence sur leur taux de survenue entre

le groupe donépézil et le groupe placebo.

Dans des études menées avec le chlorhydrate de donépézil dans la maladie d’Alzheimer d’une part (n = 4146) et dans

l’ensemble des démences, y compris les démences vasculaires d’autre part (n total = 6888), le taux de mortalité dans les

groupes placebo était plus élevé que dans les groupes donépézil.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le donépézil et/ou ses métabolites n’inhibent pas le métabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine ou de

la digoxine chez l’homme. Le métabolisme du donépézil n’est pas modifié pas l’administration concomitante de digoxine ou

de cimétidine. Les études in vitro ont montré que le système du cytochrome P

(isoenzyme 3A4 et dans une moindre

mesure 2D6) est impliqué dans le métabolisme du donépézil.

Les études d’interactions médicamenteuses in vitro ont montré que le kétoconazole et la quinidine, inhibiteurs du CYP3A4 et

2D6 respectivement, inhibent le métabolisme du donépézil. En conséquence ceux-ci et les autres inhibiteurs du CYP3A4,

comme l’itraconazole et l’érythromycine, et les inhibiteurs du CYP2D6, comme la fluoxétine, pourraient inhiber le

métabolisme du donépézil. Dans une étude chez le volontaire sain, les concentrations moyennes en donépézil ont été

augmentées de 30 % environ par le kétoconazole. Les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, la phénytoïne, la

carbamazépine et l’alcool peuvent diminuer les concentrations de donépézil. En l’absence de données quant à l’amplitude

de ces effets inducteurs ou inhibiteurs, de telles associations médicamenteuses sont à utiliser avec précaution. Le donépézil

peut modifier l’activité d’autres traitements anticholinergiques.

Il peut également se produire une potentialisation de l’activité cholinergique lors de la prise concomitante de produits tels

que la succinylcholine, d’autres agents bloquant le système neuro-musculaire ou d’agonistes cholinergiques ou de bêta-

bloquants ayant une action sur la conduction cardiaque.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

On ne dispose pas de données sur l’administration du donépézil chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animal

n’ont pas montré d’effet tératogène mais ont mis en évidence une toxicité péri et post-natale (voir rubrique 5.3). Le risque

potentiel chez l’homme est inconnu.

Le donépézil ne doit pas être prescrit pendant la grossesse à moins d’être clairement nécessaire.

Allaitement

Le donépézil est excrété dans le lait maternel chez le rat. Le passage du donépézil dans le lait maternel n'est pas

documenté et il n'y a pas d'étude chez la femme allaitante. En conséquence, les femmes qui reçoivent du donépézil ne

doivent pas allaiter

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le donépézil a une influence mineure à modérée sur la capacité à la conduite automobile et à utiliser des machines.

La maladie d’Alzheimer peut être à l’origine d’une altération de l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des

machines. De plus le donépézil peut induire une fatigue, des vertiges et des crampes musculaires, notamment lors de

l’instauration ou de l’augmentation posologique. L’aptitude à poursuivre la conduite automobile ou l’utilisation de machines

complexes des patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par donépézil doit être régulièrement évaluée par le

médecin traitant.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus souvent observés ont été : diarrhées, crampes musculaires, fatigue, nausées, vomissements

et insomnie.

Les effets indésirables qui ont été rapportés plus d’une fois sont classés ci-dessous par système-organe et par fréquence

comme définies ci-après : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10

000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), et fréquence inconnue (impossible à estimer sur la base des données disponibles).

Système-organe

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents

Rares

Infections

Rhume

Métabolisme et

nutrition

Anorexie

Psychiatrie

Hallucinations**

Agitation**

Agressivité**

Système Nerveux

Syncope*

Convulsions*

Symptômes extra-

pyramidaux

Vertiges

Insomnie

Cardiaque

Bradycardie

Bloc sino-

auriculaire

Bloc auriculo-

ventriculaire

Gastro-intestinale

Diarrhée

Vomissements

Hémorragies

gastro-intestinales

Nausée

Troubles

abdominaux

Ulcère gastrique

et duodénal

Hépato-biliaire

Atteinte hépatique

incluant

hépatites***

Peau et phanères

Rash

Prurit

Musculo-

squelettique

Crampes

musculaires

Uro-génital

Incontinence

urinaire

Généraux

Céphalée

Fatigue

Douleurs

Examen

biologique

Légère

augmentation des

concentrations

sériques en

créatinine kinase

musculaire

Traumatisme et

empoisonnement

Accident

* Lors de l’examen des patients ayant présenté syncope ou convulsion, la possibilité de bloc cardiaque ou de pause

sinusale prolongée doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

** Les cas rapportés d’hallucinations, d’agitation et d’agressivité ont régressé lors de la réduction de la dose ou de l’arrêt du

traitement.

*** En cas d’hépatite d’étiologie inconnue, l’arrêt de DONEPEZIL SUBSTIPHARM doit être envisagé.

4.9. Surdosage

La dose létale médiane de chlorhydrate de donépézil après administration unique par voie orale chez la souris et chez le rat

est estimée, respectivement, à 45 et 32 mg/kg, soit environ 225 et 160 fois la posologie maximale recommandée chez

l’homme (10 mg/j). Des signes dose-dépendants de stimulation cholinergique ont été observés chez l’animal dont une

réduction de la motricité spontanée, une prostration, une démarche chancelante, un larmoiement, des convulsions

cloniques, une dépression respiratoire, une salivation, un myosis, une fasciculation et une baisse de la température

corporelle.

Le surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut donner lieu à des crises cholinergiques caractérisées par des

nausées sévères, des vomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, une hypotension, une dépression

respiratoire, un collapsus et des convulsions. Une faiblesse musculaire croissante est possible qui peut conduire au décès si

les muscles respiratoires sont atteints.

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Des anticholinergiques tertiaires tels l’atropine peuvent être

utilisés comme antidote lors d’un surdosage par le donépézil. L’administration intraveineuse de sulfate d’atropine est

recommandée à la dose initiale de 1,0 à 2,0 mg IV, à renouveler si nécessaire en adaptant la dose en fonction de la réponse

clinique. Des réponses atypiques au niveau de la pression artérielle et du rythme cardiaque ont pu être observées avec

d’autres cholinomimétiques lors d’administration concomitante avec des anticholinergiques quaternaires comme le

glycopyrrolate. L’élimination par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration) du donépézil et/ou de ses

métabolites n’est pas documentée

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENTS DE LA DEMENCE - ANTI - CHOLINESTERASIQUE, code ATC :

N06DA02.

Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de l’acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le

cerveau. Il présente, in vitro, une activité inhibitrice sur l’acétylcholinestérase 1000 fois supérieure à celle qu’il a sur la

butyrylcholinestérase, cholinestérase prédominante hors du système nerveux central.

Maladie d’Alzheimer

Chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer qui ont été inclus dans les études cliniques, l’administration d’une

dose unique quotidienne de 5 ou 10 mg de donépézil a produit une inhibition de l’activité de l’acétylcholinestérase (mesurée

dans les membranes des hématies) respectivement de 63,6 % et de 77,3 %, mesurées à l’état d’équilibre juste avant la prise

suivante. Il a été montré que l’inhibition de l’acétylcholinestérase (AChE) dans les globules rouges par le donépézil est

corrélée au changement sur l’ADAS-cog, échelle sensible de mesure de certains paramètres de la cognition. La possibilité

que le donépézil modifie le cours de l’affection neuropathologique sous-jacente n’a pas été étudiée. En conséquence, le

donépézil ne peut être considéré comme ayant un effet sur la progression de la maladie.

L’efficacité du traitement par donépézil a été étudiée lors de 4 essais cliniques contrôlés contre placebo, 2 essais d’une

durée de 6 mois et 2 essais d’une durée de 1 an.

Une analyse a été conduite au terme de 6 mois d’essai clinique de traitement par le donépézil sur une combinaison de trois

critères d’efficacité : ADAS-Cog (échelle de mesure de la performance cognitive), l’impression clinique globale de

changement évalué par un clinicien et l’entourage (CIBIC - échelle de mesure de la fonction globale) et la sous-échelle des

activités de vie quotidienne de la CDR (échelle de mesure des activités du patient liées à la vie en société, aux activités

domestiques, à ses passe-temps et son hygiène personnelle).

Les patients qui ont satisfait aux critères suivants ont été considérés comme répondeurs au traitement :

Répondeurs :

Amélioration d’au moins 4 points sur l’échelle ADAS-Cog,

Pas de détérioration sur l’échelle CIBIC,

Pas de détérioration sur la sous-échelle d’activités de la vie quotidienne de la CDR.

Pourcentage de répondeurs

Population en “Intention de

Traiter”

Population évaluable

n = 365

n = 352

Placebo

10 %

10 %

Chlorhydrate de donépézil 5

18 %*

18 %*

Chlorhydrate de donépézil 10

21 %*

22 %**

* p < 0,05

** p < 0,01

Le donépézil conduit à une augmentation dose-dépendante et statistiquement significative du pourcentage des patients

considérés comme répondeurs au traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 4 heures environ après administration orale. Les

concentrations plasmatiques et l’aire sous la courbe augmentent proportionnellement à la dose. La demi-vie d’élimination

terminale (t

) est d’environ 70 heures et l’état d’équilibre est donc atteint graduellement par l’administration répétée de

prises uniques quotidiennes. L’état d’équilibre est atteint en 3 semaines environ après l’instauration du traitement. A l’état

d’équilibre, les concentrations plasmatiques de donépézil et l’activité pharmacologique qui lui est associée présentent une

faible variabilité au cours de la journée.

L’alimentation n’a pas d’influence sur l’absorption du chlorhydrate de donépézil.

Distribution

Le donépézil est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 95 %. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du

métabolite 6-O-déméthyldonépézil n’est pas connu. La distribution du donépézil dans les différents tissus de l’organisme

n’est pas complètement documentée. Cependant au cours d’une étude chez le volontaire sain de sexe mâle, environ 28 %

d’une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au

C, n’est pas retrouvé 240 heures après administration unique, ce qui

suggère la persistance, au-delà de 10 jours, du donépézil et/ou de ses métabolites dans l’organisme.

Métabolisme/Excrétion

Le donépézil est excrété dans les urines, à la fois sous forme inchangée et sous forme de métabolites issus de l’action du

cytochrome P

qui n’ont pas tous été identifiés. Après administration d’une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au

C, la radioactivité plasmatique, exprimée en pourcentage de la dose administrée, a été principalement présente sous

forme de donépézil inchangé (30 %), de 6-O-déméthyl-donépézil (11 %, seul métabolite présentant une activité similaire à

celle du donépézil), de dérivé oxyde-N-cis-donépézil (9 %), de dérivé 5-O-déméthyl-donépézil (7 %) et de forme

glucuronoconjugée du dérivé 5-O-déméthyl-donépézil (3 %). Environ 57 % de la radioactivité totale a été retrouvée dans les

urines (17% sous forme inchangée) et 14,5 % dans les fèces, ce qui suggère que la voie d’élimination principale se fonde

sur la biotransformation et l’excrétion urinaire. Il n’y a pas d’arguments en faveur d’un second cycle entéro-hépatique du

donépézil et/ou d’un de ses métabolites.

Le chlorhydrate de donépézil a une demi-vie plasmatique de 70 heures environ.

Le sexe, la race et le tabagisme n’ont pas d’influence clinique significative sur les concentrations plasmatiques du

donépézil. La pharmacocinétique du donépézil n’a pas été formellement étudiée chez le volontaire sain âgé ou chez les

patients souffrant de la maladie d’Alzheimer ou de démence vasculaire. Toutefois les taux plasmatiques moyens chez ces

patients concordent étroitement à ceux observés chez le volontaire sain jeune.

Chez l’insuffisant hépatique léger à modéré, l’Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne et la concentration maximale (C

moyenne à l’état d’équilibre peuvent être augmentées de 48% et 39% respectivement (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les nombreuses études effectuées chez l’animal ont démontré que le donépézil provoque peu d’effets autres que les effets

pharmacologiques attendus, compatibles avec son activité de stimulation cholinergique (voir rubrique 4.9).Le donépézil n’est

pas mutagène sur les tests sur bactérie et sur cellule de mammifère. Des effets clastogènes ont été observés in vitro à des

concentrations très fortement toxiques pour la cellule elle-même et plus de 3 000 fois supérieures à la concentration

plasmatique à l’état d’équilibre. Le donépézil n’a pas montré d’effet clastogène ou d’autres effets génotoxiques dans le test

du micronoyau in vivo chez la souris. Les études de carcinogenèse à long terme n’ont pas révélé de potentiel carcinogène

chez le rat ou la souris.

Le chlorhydrate de donépézil n’a pas d’effet sur la fertilité chez le rat et ne présente pas d’effet tératogène chez le rat et le

lapin, mais a un léger effet sur le nombre d’embryons mort-nés et le taux de survie des nouveau-nés lorsqu’il est administré à

des rates gravides à une dose 50 fois supérieure à la posologie chez l’homme (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique, acésulfame potassique, arôme menthe

poivrée (alpha-pinène, beta-pinène, limonène, 1,8-cinéol, ethyl amyl carbinol, menthone, iso-menthone, acétate de

menthyle, neo-menthol, pulégone, menthol), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 56, 60, 98 ou 120 comprimés orodispersibles sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUBSTIPHARM DEVELOPPEMENT

8 rue Bellini

75116 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

222 942-2 ou 34009 222 942 2 3 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC-Aluminium).

222 943-9 ou 34009 222 943 9 1 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC-Aluminium).

582 572-2 ou 34009 582 572 2 3 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC-Aluminium).

582 573-9 ou 34009 582 573 9 1 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC-Aluminium).

582 574-5 ou 34009 582 574 5 2 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC-Aluminium).

582 575-1 ou 34009 582 575 1 3 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC-Aluminium).

582 576-8 ou 34009 582 576 8 1 : 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes

titulaires du diplôme d'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en

médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.