DOM-VALSARTAN Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Valsartan
Disponible depuis:
DOMINION PHARMACAL
Code ATC:
C09CA03
DCI (Dénomination commune internationale):
VALSARTAN
Dosage:
320MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Valsartan 320MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANGIOTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0131885004; AHFS: 24:32.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02414171
Date de l'autorisation:
2013-11-04

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

Dom-VALSARTAN

Comprimés de valsartan, USP

40 mg, 80 mg, 160 mg et 320 mg

Antagoniste des récepteurs AT

1

de l’angiotensine II

DOMINION PHARMACAL

6111 Avenue Royalmount, Suite 100

Montréal, Québec

H4P 2T4

Date de révision:

18 mai 2016

Numéro de contrôle:

194289

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Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 2 de 42

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ....... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ......................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ..................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................... 9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................... 13

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ..................................................................... 15

SURDOSAGE............................................................................................................. 17

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ....................................... 17

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ............................................................................. 20

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................. 20

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .......... 21

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .................................................... 22

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................ 22

ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................. 23

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ........................................................................... 31

MICROBIOLOGIE..................................................................................................... 32

TOXICOLOGIE ......................................................................................................... 33

RÉFÉRENCES ........................................................................................................... 37

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ........................... 39

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Pr

Dom-VALSARTAN

Comprimés de valsartan, USP

40 mg, 80 mg, 160 mg et 320 mg

Antagoniste des récepteurs AT

1

de l’angiotensine II

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme

posologique et

concentration

Tous ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés de

40 mg, 80 mg,

160 mg et 320 mg

Cellulose en poudre, crospovidone, dioxyde de silice

colloïdal, dioxyde de titanium, hypromellose,

laurylsulphate de sodium, oxyde de fer jaune,

polyéthylèneglycol, stéarate de magnésium.

Les comprimés de 40 mg contiennent également

AD&C jaune n

6 sur substrat d’aluminium.

Les comprimés de 80 mg contiennent également de

l’oxyde de fer rouge et de l’oxyde de fer noir.

Les comprimés de 160 mg contiennent également de

l’oxyde de fer rouge.

Les comprimés de 320 mg contiennent également de

l’oxyde de fer noir et de l’oxyde de fer rouge.

INDICATIONS ET USSAGE CLINIQUE

Dom-VALSARTAN est indiqué pour:

Hypertension

Le traitement de l’hypertension essentielle légère ou modérée.

Dom-VALSARTAN peut être administré seul ou en concomitance avec des

diurétiques thiazidiques.

L’efficacité et l’innocuité d’un traitement concomitant par des inhibiteurs de l’ECA

n’ont pas été établies.

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Après un infarctus du myocarde

Le valsartan est indiqué pour réduire la mortalité cardiovasculaire chez les patients

dont l’état clinique est stable et qui présentent des signes ou des symptômes de

dysfonctionnement ventriculaire gauche conjointement à un infarctus aigu du

myocarde, dans les cas où l’emploi d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine (IECA) ne convient pas.

L’association de valsartan et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine (IECA) n’ayant pas apporté d’amélioration cliniquement significative

de l’issue cardiovasculaire par rapport au valsartan utilisé seul, le recours à cette

association n’est pas recommandé.

Insuffisance cardiaque chronique

Dom-VALSARTAN peut être employé chez les patients atteints d’insuffisance

cardiaque chronique qui ont présenté une intolérance à un IECA. On ne dispose

d’aucune donnée indiquant que le valsartan offre des bienfaits supplémentaires

lorsqu’il est employé en association avec des IECA (

voir

ESSAIS CLINIQUES).

Gériatrie (> 65 ans)

Dans l’ensemble, aucune différence liée à l’âge n’a été observée au chapitre de l’efficacité et

de l’innocuité, mais on ne peut exclure la sensibilité accrue de certains sujets plus âgés.

Pédiatrie (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité du valsartan n’ont pas été évaluées chez l’enfant et l’adolescent

(âgés de moins de 18 ans).

CONTRE-INDICATIONS

Dom-VALSARTAN est contre-indiqué chez les patients qui présentent une

hypersensibilité au valsartan ou à tout autre ingrédient entrant dans la composition de

ce médicament ou de son contenant (

voir

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT).

Dom-VALSARTAN est contre-indiqué chez les femmes enceintes et qui allaitent

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes

qui allaitent).

L’emploi concomitant d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine [ARA] – y

compris Dom-VALSARTAN - avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez

des patients atteints de diabète (diabète de type 1 ou de type 2) ou d’insuffisance

rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m

) est contre-indiqué (

voir

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Double blocage du système rénine-

angiotensine [SRA] ET Fonction rénale ET INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Double blocage du

système rénineangiotensine [SRA] par les ARA, les IECA ou l’aliskirène).

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Importantes mises en garde et précautions

Le traitement par un antagoniste des récepteurs AT

1

de l’angiotensine durant la grossesse

a été associé à des effets défavorables chez le foetus et le nouveau-né, y compris la mort. En

cas de grossesse, le traitement par Dom-VALSARTAN doit être interrompu le plus tôt

possible (

voir

section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières –

Femmes enceintes).

Œdème de Quincke

Des cas d’œdème de Quincke, touchant notamment le larynx et la glotte, ayant entraîné une

obstruction des voies aériennes et/ou une enflure du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la

langue ont été signalés chez des patients traités par le valsartan : certains de ces patients avaient

déjà présenté ce type de réaction lors de l’emploi d’autres médicaments, y compris des

inhibiteurs de l’ECA. Les patients qui présentent un œdème de Quincke doivent immédiatement

mettre fin au traitement par Dom-VALSARTAN et ne jamais le reprendre.

Si un stridor laryngé ou un œdème de Quincke touchant le visage, les membres, les lèvres, la

langue ou la glotte survient, on doit interrompre le traitement par Dom-VALSARTAN sans

tarder; il faut traiter le patient de façon adéquate, et le surveiller étroitement jusqu'à ce que

l'œdème disparaisse. Dans les cas où l'œdème est limité au visage et aux lèvres, le problème se

résorbe généralement sans traitement, bien que des antihistaminiques puissent être utiles pour

soulager les symptômes. Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont touchés et risquent

d'obstruer les voies aériennes, il faut rapidement administrer un traitement adéquat (incluant,

entre autres choses, l'administration sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL d'une solution d'adrénaline à

1:1000) (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament signalés après la

commercialisation du produit).

Dom-VALSARTAN ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité

connue (anaphylaxie) aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine ou ayant des antécédents

d’œdème de Quincke liés à l’emploi de ces médicaments (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES –

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Système cardiovasculaire

Hypotension

Une hypotension symptomatique est parfois survenue après l’administration de valsartan, dans

certains cas après la première dose. Ce trouble est plus susceptible de se manifester chez les

patients qui présentent une hypovolémie imputable à la prise de diurétiques, à un régime

hyposodé, à une dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Étant donné le risque de chute

de la tension artérielle chez ces patients, on doit entreprendre le traitement sous étroite

surveillance médicale. Ces recommandations s’appliquent également aux patients atteints de

cardiopathie ischémique ou de troubles vasculaires cérébraux de nature ischémique, chez qui

une baisse excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un

accident vasculaire cérébral.

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La prudence s’impose lorsqu’on amorce un traitement chez un patient ayant subi un infarctus

aigu du myocarde. En présence d’insuffisance cardiaque ou durant la période qui suit de près un

infarctus du myocarde, il est courant d’observer une baisse de la tension artérielle chez les sujets

qui reçoivent du valsartan, mais il n’est habituellement pas nécessaire de mettre fin au traitement

si les patients ont été soigneusement évalués avant le début du traitement et si leur état clinique a

été jugé stable. Si une hypotension symptomatique vient à se manifester, on doit envisager une

réduction de la dose (

voir

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION – Après un

infarctus du myocarde). Chez les patients traités à la suite d’un infarctus du myocarde à l’aide du

schéma posologique recommandé de valsartan, la fréquence de l’hypotension en tant

qu’événement indésirable grave était plus élevée qu’avec le schéma posologique classique de

captopril recommandé dans cette indication (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES – Après un

infarctus du myocarde).

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, on a signalé une fréquence accrue

d’hypotension. On doit envisager d’assurer une surveillance de ces patients et d’adapter la

posologie.

Sténose valvulaire

En théorie, les patients qui présentent une sténose aortique sont particulièrement exposés à une

diminution du débit coronaire, en raison de la réduction moindre de la postcharge qu’on observe

chez ces patients.

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA)

Des données indiquent que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine (ARA), y compris valsartan ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine (IECA) avec l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope,

d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y

compris l’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou

d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m

). Par conséquent, l’emploi

de valsartan en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué

chez ces patients. L’administration concomitante d’ARA, y compris valsartan, avec d’autres

agents qui bloquent le SRA, tels que les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène,

n’est pas recommandée, étant donné que le risque de résultats défavorables ne peut être exclu

chez ces patients.

Fonction hépatique / biliaire / pancréatique

Les patients atteints d’une hépatopathie chronique légère ou modérée présentent, en moyenne,

une exposition 2 fois plus élevée au valsartan que les volontaires sains, tel que démontré par la

mesure de l’ASC et de la C

Par conséquent, la prudence est de mise lorsqu’on administre du

valsartan à ces patients (

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE –

Pharmacocinétique).

Fonction rénale

L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone a donné lieu à des altérations de la

fonction rénale chez les sujets qui y étaient prédisposés. Chez les patients dont la fonction rénale

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dépend de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, notamment ceux qui souffrent

d’une sténose artérielle rénale bilatérale ou unilatérale (un seul rein) ou qui sont atteints

d’insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement à l’aide d’agents connus pour inhiber ce

système a été associé à une oligurie, à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une

insuffisance rénale aiguë ou à la mort. L’emploi concomitant de diurétiques peut accroître le

risque chez les patients prédisposés.

Suite à un infarctus du myocarde, un dysfonctionnement rénal majeur a été observé plus

fréquemment chez les patients recevant la monothérapie par le valsartan que la monothérapie par

le captopril (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES – Après un infarctus du myocarde). On ne connaît

pas le rôle que pourrait jouer l’abaissement modestement supérieur de la tension artérielle par le

valsartan en comparaison du captopril en monothérapie.

On a également observé une fréquence plus élevée d’hyperkaliémie d’importance clinique chez

les patients traités par le valsartan (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES – Épreuves de laboratoire).

Les patients ayant été exposés à des diurétiques épargneurs de potassium et (ou) à des

suppléments de potassium étaient plus susceptibles de présenter une hyperkaliémie. Par

conséquent, l’emploi de ces agents devrait être soigneusement monitoré ou évité (

voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament - Agents

augmentant le taux de potassium sérique).

Certains patients atteints d’insuffisance cardiaque ont présenté une élévation des taux de BUN

(azote uréique du sang), de créatinine sérique et de potassium. Ces effets sont plus susceptibles

de survenir chez les patients atteints d’une insuffisance rénale préexistante. Il peut être nécessaire

de réduire la dose et/ou de mettre fin à l’administration de valsartan. Dans le cadre de l’étude

Val-HeFT (

Valsartan in Heart Failure Trial

), au cours de laquelle 93 % des patients prenaient

des IECA en concomitance, la fréquence d’abandon du traitement en raison d’élévation des taux

de créatinine ou de potassium a été de 1,0 % dans le groupe valsartan comparativement à 0,2 %

dans le groupe placebo.

L’emploi du valsartan devrait s’accompagner d’une évaluation appropriée de la fonction rénale.

L’emploi d’ARA – y compris valsartan – ou d’IECA avec des médicaments contenant de

l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave

(DFG < 60 mL/min/1,73 m

voir

CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Double blocage du système

rénineangiotensine [SRA] par les ARA, les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène).

Populations particulières

Femmes enceintes : Administrés aux femmes enceintes, les médicaments qui agissent

directement sur le système-rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) peuvent provoquer une

morbidité et une mortalité fœtales et néonatales. En cas de grossesse, le traitement par Dom-

VALSARTAN doit être interrompu le plus tôt possible.

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L’emploi d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine au cours de la grossesse n’est pas

recommandé. Les données épidémiologiques sur le risque de tératogénicité consécutif à

l’exposition à un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (autre classe de

médicaments agissant sur le SRAA) durant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas

concluantes. Cependant, la possibilité d’une légère augmentation du risque ne peut être écartée.

À la lumière des données dont on dispose, un risque semblable pourrait exister avec les

antagonistes des récepteurs de l’angiotensine. Chez les patientes qui tentent de concevoir, il faut

remplacer l’antagoniste des récepteurs de l’angiotensine par un autre antihypertenseur dont

l’innocuité durant la grossesse est établie. Dès qu’une grossesse est déclarée, il faut interrompre

l’administration de l’antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II et, s’il y a lieu, instaurer un

autre traitement.

L’emploi d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine durant les deuxième et troisième

trimestres de la grossesse entraîne des effets toxiques chez le fœtus (diminution de la fonction

rénale, oligoamnios, retard de l’ossification crânienne) et le nouveau-né (insuffisance rénale,

hypotension, hyperkaliémie).

Des cas de prématurité, de retard de croissance intra-utérine et de persistance du canal artériel

ont aussi été signalés, bien qu’il ne soit pas certain que ceux-ci aient été causés par l’exposition

au médicament.

Des cas d’avortement spontané, d’oligoamnios et de dysfonctionnement rénal chez le nouveau-

né ont été signalés après que des femmes enceintes aient pris du valsartan par inadvertance.

On doit observer de près les nourrissons exposés

in utero

à un antagoniste des récepteurs AT

l’angiotensine II afin de déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas

d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une perfusion rénale adéquates. Une

transfusion d’échange peut être nécessaire afin de contrer l’hypotension ou de pallier

l’insuffisance rénale; cependant, d’après le peu d’expérience dont on dispose, ces interventions

ne semblent pas se traduire par des bienfaits cliniques importants. La dialyse n’élimine pas le

valsartan du plasma.

Données chez l’animal : Aucun effet tératogène n’a été observé par suite de l’administration

orale de valsartan à des doses pouvant atteindre 600 mg/kg/jour chez des rates et des souris en

gestation, et 10 mg/kg/jour chez des lapines gestantes. Cela dit, des études chez le rat traité

oralement par le valsartan à des doses toxiques pour la femelle gravide (réduction du gain

pondéral et de l’apport alimentaire), soit de 600 mg/kg/jour durant l’organogenèse ou à la fin de

la gestation ou encore au cours de la période de lactation, ont révélé une diminution significative

du poids du fœtus, du poids à la naissance et du taux de survie néonatale, de même qu’un léger

retard sur le plan du développement. Chez le lapin, une foetotoxicité associée à une toxicité

maternelle (mortalité) a été observée à des doses de 5 et de 10 mg/kg/jour.

Femmes qui allaitent : On ignore si le valsartan passe dans le lait maternel, mais il se retrouve

en quantité importante dans le lait des rates. Étant donné que de nombreux médicaments sont

excrétés dans le lait maternel humain et qu’il peut y avoir un risque pour le nourrisson, il faut

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cesser soit l’allaitement, soit la prise du médicament, en tenant compte de l’importance du

traitement pour la mère.

Pédiatrie : L’innocuité et l’efficacité du valsartan n’ont pas été établies chez l’enfant et les

adolescents âgés de moins de 18 ans.

Gériatrie (> 65 ans) : Dans le cadre des essais cliniques contrôlés, aucune différence liée à l’âge

n’a été observée au chapitre des événements indésirables, mais on ne peut écarter une sensibilité

accrue chez certains sujets plus âgés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique

et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques

portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un

médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des taux

des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Hypertension

L’innocuité du valsartan a été évaluée chez plus de 4300 patients hypertendus, dont plus de 600

ont été traités pendant plus de 6 mois, et au-delà de 330, pendant plus de 1 an. De ces patients,

3634 ont reçu du valsartan en monothérapie dans le cadre d’essais cliniques contrôlés.

Au cours d’essais cliniques contrôlés, 3, % des patients traités par valsartan utilisé seul et 4 %

des sujets ayant reçu un placebo ont cessé le traitement en raison d’événements indésirables.

Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés, on a signalé à de rares occasions les réactions

indésirables suivantes, susceptibles d’avoir de graves conséquences : syncope et hypotension.

Les données du tableau qui suit reposent sur des essais contrôlés menés à double insu chez des

patients traités par valsartan en monothérapie à des doses variant de 80 à 160 mg/jour. Le tableau

fait état de tous les événements indésirables dont l’incidence était de 1 % ou plus au sein du

groupe de sujets traités par valsartan, indépendamment du lien avec le médicament à l’étude.

Comme l’incidence des événements indésirables ne semblait pas liée à la dose, on les a

regroupées sans égard à cette dernière.

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Tableau 1- Hypertension: Effets indésirables survenus lors d’études contrôlées menées à double insu chez des

patients traités par valsartan en monothérapie à des doses allant de 80 à 160 mg/jour

Valsartan

N=2827

%

Placebo

N=1007

%

Système nerveux central

Céphalées

13,6

Étourdissements

Appareil respiratoire

Infection des voies respiratoires supérieures

Toux

Rhinite

Sinusite

Pharyngite

Bronchite

Appareil digestif

Diarrhée

Douleurs abdominales

Nausées

Dyspepsie

Appareil locomoteur

Arthralgie

Douleurs lombaires

Réactions générales

Fatigue

Autres

Infection virale

Lors d’une étude réalisée auprès de patients traités par valsartan à des doses initiales variant de

20 à 320 mg, une fréquence accrue d’étourdissements a été observée pour la dose de 320 mg

(9 %) comparativement à celles de 20 à 160 mg (de 2 à 4 %). Au cours d’une autre étude où les

patients ont reçu du valsartan à 320 mg au terme d’une augmentation de la posologie, la

fréquence des étourdissements a été comparable à celle qu’on a observée à la dose de 160 mg

(1 %).

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Au cours des essais cliniques contrôlés à double insu, les événements indésirables suivants ont

été signalés, à une fréquence de moins de 1 %, chez les patients prenant du valsartan, sans égard

au lien avec le médicament : troubles orthostatiques, douleur thoracique, palpitations, myalgie,

asthénie, somnolence, vertige, impuissance, épistaxis, alvéolite fibrosante (1 cas), réactions

allergiques, urticaire, prurit et éruptions cutanées.

Après un infarctus du myocarde

Le tableau ci-après expose la fréquence de certains événements indésirables graves (égale ou

supérieure à 0,4 % dans l’un ou l’autre des groupes de traitement) pour les groupes valsartan,

valsartan + captopril et captopril d’une vaste étude menée à double insu après répartition

aléatoire. Les effets indésirables graves reliés à la maladie étudiée ne sont pas inclus dans ce

tableau.

Tableau 2- Après un infarctus du myocarde : Effets indésirables graves sélectionnés par groupe de traitement

(population étudiée aux fins de l’innocuité)

Hypotension

Syncope

Étourdissements

Causes rénales

Hyperkaliémie

Fibrillation auriculaire

Toux

Perturbations gustatives

Valsartan

Valsartan + Captopril

Captopril

N=4885

N=4862

N=4879

1. Ce terme comprend les effets indésirables graves reliés à l’hypotension ou à l’hypotension orthostatique.

2. Ce terme comprend les effets i ndésirables graves reliés à l ’insuffisance rénale ai guë, à l ’insuffisance rénale chronique ou à

l’augmentation de la créatinine sérique.

3. Ce terme comprend l’agueusie, la dysgueusie et l’hypogueusie.

Un dysfonctionnement rénal majeur a été observé chez 3,8 %, 3,7 % et 2,6 % des patients faisant

respectivement partie des groupes valsartan, valsartan + captopril et captopril. Le

dysfonctionnement rénal majeur a été défini comme étant la mort attribuable à une cause rénale,

une manifestation indésirable grave évoquant une insuffisance rénale ou l’interruption

temporaire ou définitive du traitement par le médicament à l’étude en raison d’une cause rénale.

Insuffisance cardiaque

Le profil d’effets indésirables du valsartan chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque a

concordé avec la pharmacologie du médicament et l’état de santé des patients, aux doses utilisées

dans le cadre de l’étude Val-HeFT.

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Résultats hématologiques et chimiques anormaux

Épreuves de laboratoire

À moins d’indication contraire, les résultats présentés ci-dessous proviennent d’études menées

dans l’hypertension.

Hyperkaliémie : Chez les patients hypertendus, une augmentation de plus de 20 % du potassium

sérique a été observée chez 5 % des patients traités par le valsartan, comparativement à 3 % des

patients ayant reçu le placebo. L’hyperkaliémie en tant qu’événement indésirable est survenue

chez 2,3 %, 2,4 % et 1,5 % des patients ayant subi un infarctus du myocarde et qui ont été traités

par le valsartan, par l’association de valsartan et de captopril et par le captopril, respectivement.

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, une augmentation de plus de 20 % du

potassium sérique a été observée chez 10 % des patients traités par le valsartan, comparativement

à 5,1 % des patients ayant reçu le placebo.

Créatinine : Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients hypertendus,

une faible augmentation de la créatinine a été observée chez 1,1 % des patients traités par le

valsartan et chez 0,8 % des patients ayant reçu le placebo. En ce qui a trait aux patients ayant

subi un infarctus du myocarde, une créatininémie 2 fois plus élevée a été observée chez 4,2 %

des patients traités par le valsartan, 4,8 % des patients traités par l’association de valsartan et de

captopril et 3,4 % des patients traités par le captopril. Chez les patients atteints d’insuffisance

cardiaque, une augmentation de plus de 50 % du taux de créatinine sérique a été observée chez

3,9 % des patients traités par le valsartan, comparativement à 0,9 % des patients ayant reçu le

placebo.

Azote uréique du sang (BUN) : Dans le cadre d’essais cliniques portant sur l’insuffisance

cardiaque, une augmentation de plus de 50 % des taux de BUN a été observée chez 16,6 % des

patients traités par le valsartan, comparativement à 6,3 % des patients ayant reçu le placebo.

Hémoglobine et hématocrite : Au cours d’essais cliniques contrôlés, une diminution de plus de

20 % de l’hémoglobine et de l’hématocrite a été observée chez 0,4 % et 0,8 % respectivement

des patients traités par le valsartan, comparativement à 0,1 % et 0,1 % des patients ayant reçu le

placebo. Un patient recevant le valsartan a dû interrompre le traitement en raison d’une anémie

microcytaire.

Acide urique : Lors d’essais cliniques contrôlés par placebo, on a observé une augmentation des

concentrations d’acide urique (valeurs de départ comparées aux résultats des dernières épreuves

de laboratoire) chez 2,6 % des patients ayant reçu le valsartan en monothérapie, chez 8,2 % des

sujets ayant reçu conjointement du valsartan et de l’hydrochlorothiazide, chez 6 % des sujets

ayant reçu de l’hydrochlorothiazide seulement et chez 2,3 % des patients ayant reçu un placebo.

Neutropénie : Des cas de neutropénie ont été signalés chez 1,9 % des patients traités par le

valsartan et 0,8 % des patients ayant reçu le placebo.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 12

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 13 de 42

Les essais cliniques contrôlés ont révélé la présence d’une thrombocytopénie chez 0,1 % des

patients.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les données de pharmacovigilance ont fait état des autres réactions indésirables suivantes :

anaphylaxie (très rare), œdème de Quincke (avec enflure de la face, des lèvres ou de la langue),

dermatite bulleuse (fréquence inconnue), insuffisance rénale (très rare), photosensibilité,

augmentation de la tension artérielle et altération du goût.

Les effets indésirables graves suivants, sans égard à la causalité et de fréquence inconnue, ont été

signalés lors des essais cliniques ou après la commercialisation du produit : érythrodermie

bulleuse avec épidermolyse, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, toxidermie,

nécrose cutanée, éruption cutanée avec desquamation, pemphigus et pemphigoïde.

Des cas de douleur musculaire, de faiblesse musculaire, de myosite et de rhabdomyolyse ont été

rapportés chez des patients recevant des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II.

Les autres effets indésirables suivants, de fréquence inconnue, ont été signalés lors des essais

cliniques ou après la commercialisation du produit : réactions d’hypersensibilité se manifestant

notamment par une maladie sérique, une vascularite, de l’insomnie ou une perte de libido.

Trouble hépatobiliaire : Une élévation des paramètres de la fonction hépatique (augmentation de

la concentration d’enzymes hépatiques), y compris de la bilirubinémie, a été observée.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Diurétiques

Les patients qui prennent des diurétiques, et plus particulièrement ceux qui en prennent depuis

peu, peuvent ressentir, à l’occasion, une baisse excessive de la tension artérielle après

l’instauration du traitement par valsartan. On peut réduire les risques d’hypotension

symptomatique associés au valsartan en interrompant la prise du diurétique avant le début du

traitement (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Système Cardiovasculaire

-

Hypotension). Aucune interaction médicamenteuse significative sur le plan clinique n’a été

observée avec les diurétiques thiazidiques.

Agents augmentant le taux de potassium sérique

L’emploi concomitant de diurétiques d’épargne potassique (p. ex., la spironolactone, le

triamtérène et l’amiloride) ou d’autres médicaments pouvant augmenter le taux de potassium (p.

ex., l’héparine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et l’association

triméthoprime-sulfaméthoxazole), de suppléments de potassium ou de succédanés de sel

contenant du potassium peut avoir pour effet d’augmenter le taux de potassium sérique.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 13

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 14 de 42

Comme le valsartan

diminue la production d’aldostérone, l’emploi concomitant de diurétiques

d’épargne potassique ou de suppléments de potassium n’est indiqué que dans les cas

d’hypokaliémie avérée, et nécessite des dosages fréquents du potassium sérique. Il faut aussi user

de prudence avec les succédanés de sel contenant du potassium

Lithium

Une augmentation réversible des concentrations sériques et de la toxicité du lithium a été

signalée lors de l’emploi concomitant d’inhibiteurs de l’ECA ou d’antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II, y compris valsartan. Par conséquent, il est recommandé de surveiller

étroitement les concentrations sériques de lithium en cas d’administration concomitante de ces

agents. Si l'on emploie également un diurétique, les risques de toxicité attribuables au lithium

pourraient être accrus avec valsartan.

Sels de lithium

Comme c’est le cas avec d’autres médicaments qui favorisent l’élimination du sodium, il se peut

que la clairance du lithium soit réduite. Par conséquent, on doit surveiller attentivement les

concentrations sériques de lithium si l’on administre des sels de lithium.

Warfarine

L’administration concomitante de valsartan et de warfarine pendant 3 jours n’a pas eu d’effet sur

la biodisponibilité du valsartan ni sur le temps de céphaline activé, mais s’est traduite par une

augmentation de 12 % du temps de prothrombine.

Digoxine

L’administration concomitante d’une dose unique de digoxine et d’une dose unique de valsartan

n’a pas provoqué d’interaction médicamenteuse significative sur le plan clinique. On ne dispose

pas de données à l’état d’équilibre.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la

cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) : L’administration concomitante d’antagonistes des

récepteurs de l’angiotensine II et d’AINS peut se traduire par une atténuation de l’effet

antihypertenseur. De plus, chez les patients âgés, hypovolémiques (p. ex., ceux qui suivent un

traitement par des diurétiques) ou dont la fonction rénale est atteinte, l’administration

concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et d’AINS peut accroître le

risque de détérioration de la fonction rénale, au point d’entraîner une insuffisance rénale aiguë

dans certains cas. Ainsi, il faut surveiller la fonction rénale lors de l’amorce ou de la

modification du traitement, de même qu’à intervalles ponctuels, chez les patients qui prennent

des AINS pendant un traitement par le valsartan.

Transporteurs OATP1B1 et/ou MRP2

Les résultats d’une étude

in vitro

réalisée sur des échantillons de tissu hépatique humain

montrent que le valsartan est un substrat des transporteurs OATP1B1 et MRP2 assurant

respectivement la capture et l’efflux hépatiques des médicaments. Cela dit, l’administration

concomitante d’inhibiteurs du transporteur de capture (rifampine, cyclosporine) ou d’efflux

(ritonavir) risque d’accroître l’exposition générale au valsartan.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 14

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 15 de 42

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) par les ARA, les IECA ou les

médicaments contenant de l’aliskirène Voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

cardiovasculaire, Double blocage du système rénine

angiotensine (SRA).

Interactions médicament-aliment

Voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Pharmacocinétique -

Absorption

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique initiale ne s’impose chez les patients souffrant d’une

hépatopathie légère ou modérée. La prudence est toutefois de rigueur (

voir

MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Pharmacocinétique, ainsi que MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

Fonction hépatique / biliaire / pancréatique).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique initiale ne s’impose chez les patients atteints d’insuffisance

rénale, y compris chez ceux qui subissent une hémodialyse. Une surveillance adéquate de ces

patients est toutefois recommandée (

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

-

Pharmacocinétique, ainsi que MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Fonction

rénale).

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est habituellement nécessaire (

voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS - Populations particulières - Gériatrie).

Traitement concomitant par les diurétiques

Les patients qui prennent des diurétiques peuvent présenter un déficit volumique et être, en

conséquence, plus sujets à l’hypotension par suite de l’instauration d’un traitement

antihypertensif additionnel. La prudence s’impose donc au moment d’entreprendre un traitement

par valsartan chez ces patients. Dans la mesure du possible, la prise de diurétiques devrait cesser

de 2 à 3 jours avant l’administration de valsartan de façon à réduire le risque d’hypotension (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

-

Hypotension, ainsi qu’INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES - Interactions médicament-médicament

-

Diurétiques). Si l’état du

patient ne permet pas d’interrompre la prise de diurétiques, lui administrer Dom-VALSARTAN

avec prudence et surveiller de près sa tension artérielle. Il convient par la suite d’adapter la

posologie en fonction de la réponse du patient.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 15

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 16 de 42

Posologie recommandée et ajustement posologique

Hypertension

Avant d’instaurer le traitement, il faut tenir compte du traitement médicamenteux antihypertensif

antérieur, du degré d’hypertension, de la restriction sodée et d’autres facteurs cliniques pertinents

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Hypotension). Il peut s’avérer nécessaire

d’adapter la posologie des autres antihypertenseurs administrés conjointement avec Dom-

VALSARTAN.

La dose initiale recommandée de Dom-VALSARTAN est de 80 mg par jour administrée en une

seule prise. L’effet antihypertensif du valsartan se manifeste au cours des 2 semaines suivant

l’instauration du traitement, l’effet maximal étant habituellement atteint en 4 semaines. Si la

tension artérielle n’est pas maîtrisée de façon adéquate, on peut augmenter la dose quotidienne

jusqu’à concurrence de 320 mg ou y adjoindre un diurétique thiazidique.

Il n’est pas recommandé de prescrire la dose maximale de 320 mg sans d’abord procéder à une

augmentation de la posologie.

Dom-VALSARTAN doit être pris toujours de la même façon, soit avec ou sans nourriture (

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Profil pharmacocinétique).

Après un infarctus du myocarde

Un traitement par Dom-VALSARTAN peut être instauré à peine 12 heures après la survenue

d’un infarctus du myocarde chez les patients dont l’état clinique est stable. Afin de réduire le

risque d’hypotension, on recommande l’administration d’une dose initiale de 20 mg, 2 fois par

jour. Par la suite, la dose peut être augmentée en l’espace de 7 jours à 40 mg, 2 fois par jour, puis

portée par paliers à la dose d’entretien cible de 160 mg, 2 fois par jour, selon la tolérance du

patient. En présence d’une hypotension symptomatique ou d’un dysfonctionnement rénal, on doit

envisager de réduire la dose. Dom-VALSARTAN doit être administré conjointement aux autres

traitements traditionnellement utilisés après un infarctus du myocarde, y compris les

thrombolytiques, l’aspirine et les statines, selon ce qui est indiqué.

L’emploi concomitant de bêtabloquants et de Dom-VALSARTAN doit être encouragé dans ce

contexte clinique, si cela est indiqué, étant donné que cette association peut réduire davantage et

dans une mesure importante le risque relatif, comparativement au valsartan utilisé seul (

voir

PHARMACOLOGIE DETAILLÉE – Après un infarctus du myocarde).

Insuffisance cardiaque

La dose de départ recommandée de Dom-VALSARTAN est de 40 mg, 2 fois par jour.

L’augmentation de la dose à 80 puis à 160 mg, 2 fois par jour, doit être effectuée toutes les 2

semaines, en fonction de la dose maximale tolérée par le patient. On doit également envisager de

réduire la dose des diurétiques administrés en concomitance. La dose maximale recommandée

est de 160 mg, 2 fois par jour.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 16

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 17 de 42

Dose oubliée

Les patients doivent s’efforcer de prendre leur médicament à la même heure chaque jour, le

matin de préférence. Toutefois, s’ils ont oublié de le prendre durant toute une journée, ils doivent

prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Ils ne doivent pas doubler la dose.

SURDOSAGE

On ne possède que peu de données sur le valsartan concernant le surdosage chez l’être humain.

Les manifestations de surdosage les plus probables seraient l’hypotension et la tachycardie; la

bradycardie pourrait survenir à la suite d’une stimulation parasympathique (vagale). Des cas de

baisse du niveau de conscience, de collapsus cardiovasculaire et d’état de choc ont été signalés.

Un traitement d’appoint doit être instauré en cas d’hypotension symptomatique.

La dialyse n’élimine pas le valsartan du plasma.

Pour le traitement d’un surdosage présumé par le médicament, il est recommandé de

communiquer avec le centre antipoison régional.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs AT

de l’angiotensine II actif sous forme orale.

Le valsartan agit de façon sélective sur le récepteur de type AT

, qui assure la médiation des

actions cardiovasculaires connues de l’angiotensine II, principale hormone vasoactive du

système rénine-angiotensine. Le récepteur de type AT

, présent dans les tissus du cerveau, de

l’endomètre, du myomètre ainsi que dans les tissus des reins et des glandes surrénales chez le

fœtus, ne semble pas intervenir dans l’homéostasie cardiovasculaire, selon les connaissances

actuelles. Le valsartan ne démontre aucune activité agoniste partielle sur le récepteur AT

n’exerce pour ainsi dire aucune activité sur le récepteur AT

Le valsartan ne se lie pas à d’autres

récepteurs hormonaux ni aux canaux ioniques connus pour jouer un rôle important dans la

régulation cardiovasculaire, non plus qu’il ne les bloque. Le principal métabolite du valsartan, le

valeryl 4-hydroxy valsartan, est essentiellement inactif.

L’angiotensine II exerce une vaste gamme d’effets physiologiques. Nombre de ces effets

participent directement ou indirectement à la régulation de la tension artérielle. Puissant

vasoconstricteur, l’angiotensine II provoque une réponse vasopressive directe. De plus, elle

favorise la rétention sodique et la sécrétion d’aldostérone.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région

immédiatement.

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Pg. 17

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 18 de 42

Le blocage des récepteurs AT

de l’angiotensine II double sinon triple les concentrations

plasmatiques de rénine et d’angiotensine II chez les patients hypertendus. On ne connaît pas les

effets à long terme d’une stimulation accrue des récepteurs AT

par l’angiotensine II.

Le valsartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), également appelée

kinase II, qui assure la transformation de l’angiotensine I en angiotensine II, ainsi que la

dégradation de la bradykinine.

L’administration de valsartan aux patients présentant un diabète de type II et une

microalbuminurie a entraîné une réduction significative de l'excrétion urinaire d'albumine.

Pharmacodynamie

Le valsartan inhibe l’effet vasopresseur de l’angiotensine II administrée en perfusion. À une dose

orale de 80 mg, l’inhibition maximale est d’environ 80 % et l’effet inhibiteur persiste pendant 24

heures dans une proportion d’environ 30 %.

Après l’administration orale d’une dose unique, le délai d’action du valsartan est d’environ 2

heures, l’activité antihypertensive de cet agent atteignant son maximum en 4 à 6 heures chez la

plupart des patients.

L’effet antihypertensif du valsartan dure 24 heures. Le ratio de l’effet minimal par rapport à

l’effet maximal varie de 0,54 à 0,76. Le valsartan abaisse la tension artérielle des patients

hypertendus sans modifier leur pouls.

Après l’administration de doses répétées, la réduction maximale de la tension artérielle est

généralement atteinte en 4 semaines, quelle que soit la dose, et persiste durant un traitement à

long terme. L’ajout d’hydrochlorothiazide procure une réduction additionnelle.

L’interruption soudaine du traitement par le valsartan ne semble pas provoquer d’effet de rebond.

Bien que les données disponibles à ce jour indiquent que le profil pharmacodynamique du

valsartan est le même chez les patients hypertendus de race noire et de race blanche, il n’en

demeure pas moins que les antihypertenseurs agissant sur le système rénine-angiotensine,

notamment les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs AT

de l’angiotensine II,

se révèlent en général moins efficaces chez les hypertendus présentant de faibles concentrations

de rénine (fait courant dans la population noire). La prudence est donc de mise.

Pharmacocinétique

Étant donné que le profil pharmacocinétique du valsartan est linéaire à des doses variant de 80 à

320 mg, on n’observe pas d’accumulation notable du valsartan dans le plasma par suite de

l’administration répétée de cet agent.

Les comprimés et gélules de valsartan se sont révélés bioéquivalents au cours d’une étude

croisée avec répartition aléatoire, prévoyant deux traitements, à trois périodes, avec mesure

répétée, menée chez 40 volontaires sains et visant à comparer le comprimé dosé à 320 mg à deux

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 18

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 19 de 42

gélules dosées à 160 mg. Les valeurs médianes du T

max,

étaient semblables et les valeurs

moyennes de la C

étaient presque identiques (2,75 h par rapport à 3,0 h et 6,162 mg/dL par

rapport à 6,164 mg/dL, respectivement pour le comprimé et la gélule). L’ASC

(0→∞)

était de

42,68 hmg/L pour le comprimé et de 39,829 hmg/L pour la gélule.

Absorption : Les concentrations plasmatiques maximales de valsartan sont atteintes dans les 2 à

4 heures qui suivent l’administration orale du médicament en monothérapie. La biodisponibilité

absolue moyenne du valsartan est d’environ 23 %, mais elle varie largement. La prise de

valsartan avec de la nourriture réduit l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations

plasmatiques de valsartan de 48 %. Cependant, après environ 8 heures, les concentrations

plasmatiques de valsartan sont similaires, que le patient ait été à jeun ou non. Ces données

relatives à l’effet des aliments ont été obtenues avec la présentation de valsartan en gélules. On

n’a pas établi jusqu’ici l’effet des aliments associé à la présentation de valsartan en comprimés.

Distribution : Le valsartan se lie aux protéines sériques, principalement à l’albumine, dans des

proportions variant de 94 à 97 %. Après administration intraveineuse, le volume de distribution

du valsartan à l’état d’équilibre est d’environ 17 L, ce qui veut dire que la répartition du valsartan

dans les tissus n’est pas très étendue.

Métabolisme : Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante : seulement environ

20 % de la dose est récupérée sous forme de métabolites. Un métabolite de type hydroxy a été

détecté dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10 % de la valeur de l’ASC du

valsartan). Ce métabolite est considéré inactif sur le plan pharmacologique. Le système du

cytochrome P450 ne semble pas intervenir dans la biotransformation du valsartan. L’enzyme ou

les enzymes responsables du métabolisme du valsartan n’ont pas été identifiées.

Excrétion : Par suite d’une administration intraveineuse, le valsartan présente un profil cinétique

d’élimination bi-exponentiel (t½ α < 1 heure et t½β de 5 à 9 heures). À la suite de

l’administration d’une solution orale de valsartan marqué au

C, 83 % du valsartan absorbé est

essentiellement excrété dans les fèces et 13 %, dans l’urine, principalement sous forme

inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan s’établit à

environ 2 L/h. Le valsartan a une demi-vie de 6 heures.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie : L’innocuité et l’efficacité du valsartan chez les enfants et les adolescents (âgés de

moins de 18 ans) n’ont pas été établies.

Gériatrie : Chez les sujets âgés, l’exposition au valsartan (mesurée d’après l’ASC et la C

) est

environ 50 % plus grande et la demi-vie, plus longue, que chez les sujets plus jeunes. Cependant,

cette différence ne s’est pas révélée significative sur le plan clinique.

Sexe : Les concentrations plasmatiques sont en outre similaires chez l’homme et la femme.

Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d’une hépatopathie chronique légère ou

modérée, l’exposition au valsartan (mesurée d’après l’ASC et la concentration maximale [C

PM - Second Language - Non-Annotated

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Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 20 de 42

est en moyenne deux fois plus élevée que chez les volontaires sains (

voir

MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS ainsi que POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale : La clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatique

totale. Il ne semble pas y avoir de corrélation entre la fonction rénale et l’exposition au valsartan,

d’après l’ASC et la C

, chez les patients atteints à divers degrés d’un dysfonctionnement rénal.

Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale qui subissent une hémodialyse, les données

limitées dont on dispose révèlent que l’exposition au valsartan est comparable à celle que l’on

observe chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 10 mL/min.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15

C et 30 ºC. Protéger de la chaleur et de l’humidité

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet

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Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 21 de 42

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés :

40 mg : Chaque comprimé jaune, de forme ovale, sécable, pelliculé portant les inscriptions “V”

et “S” divisées par la ligne sécable d’un côté et “40” de l’autre contient 40 mg de

valsartan ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants: cellulose en poudre,

crospovidone, dioxyde de silice colloïdal, laurylsulphate de sodium, et stéarate de

magnésium. L’enrobage contient: AD&C jaune no 6 sur substrat d'aluminium, dioxyde

de titanium, hypromellose, oxyde de fer jaune, polyéthylèneglycol. .Disponible en

bouteille de PEHD de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 (2 x 15)

comprimés.

80 mg : Chaque comprimé rouge pâle, de forme ronde, à bords biseautés, pelliculé portant

l’inscription “VS” d’un côté et “80” de l’autre contient 80 mg de valsartan ainsi que les

ingrédients non médicinaux suivants: cellulose en poudre, crospovidone, dioxyde de

silice colloïdal, laurylsulphate de sodium, et stéarate de magnésium. L’enrobage

contient: dioxyde de titanium, hypromellose, oxyde de fer jaune, oxyde de fer noir et

oxyde de fer rouge, polyéthylèneglycol. Disponible en bouteille de PEHD de 100

comprimés et en plaquettes alvéolées de 30(2 x 15) comprimés.

160 mg : Chaque comprimé gris orange, de forme ovale, pelliculé portant les inscriptions “VS”

d’un côté et “160” de l’autre contient 160 mg de valsartan ainsi que les ingrédients non

médicinaux suivants: cellulose en poudre, crospovidone, dioxyde de silice colloïdal,

laurylsulphate de sodium, et stéarate de magnésium. L’enrobage contient: dioxyde de

titanium, hypromellose, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, polyéthylèneglycol.

Disponible en bouteille de PEHD de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30(2

x 15) comprimés.

320 mg : Chaque comprimé gris-violet foncé, de forme ovale, à bords biseautés, pelliculé

portant l’inscription “VS” d’un côté et “320”de l’autre contient 320 mg de valsartan

ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants: cellulose en poudre, crospovidone,

dioxyde de silice colloïdal, laurylsulphate de sodium, et stéarate de magnésium.

L’enrobage du comprimé contient: dioxyde de titanium, hypromellose, oxyde de fer

jaune, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge et polyéthylèneglycol. Disponible en

bouteille de PEHD de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30(2 x 15)

comprimés.

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Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 22 de 42

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

Valsartan

Nom chimique :

Acide (S)-3-méthyl-2((pentanoyl) (4-(2-1H-

tétrazol-5 yl) phényl) benzyl) amino)-butanoïque

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

et 428,53 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description :

poudre blanche à blanchâtre amorphe.

Solubilité :

très soluble dans l’acétone et très peu soluble dans

le méthanol

Point de fusion :

105 °C – 110 °C

Valeurs de pK

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Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 23 de 42

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative, unicentrique, aléatoire, à dose unique, à l’insu, en 2

périodes et 2 séquences à administration croisée, comparant la biodisponibilité des comprimés

Dom-VALSARTAN à 160 mg contre les comprimés Diovan

(valsartan) à 160 mg après une

dose unique de 160 mg a été effectué chez 32 sujets sains de sexe masculin dans des conditions

de jeûne. Les données sont résumées dans le tableau suivant:

Valsartan

(1 x 160 mg comprimé)

De données mesurées

Aucune correction apportée aux puissances

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

Référence

% Rapport des

moyennes

géométriques

Intervalle de confiance à

(ng·h/mL)

15087,2

17257,3 (59,4)

15958,1

18075,7 (56,5)

94,54

81,48-109,69

(ng·h/mL)

16117,4

18209,0 (57,5)

16682,4

18748,3 (56,3)

96,61

83,43-111,88

(ng/mL)

2544,3

2844,1 (51,5)

2726,5

2967,5 (46,9)

93,32

80,15-108,64

2,28 (1,00-5,00)

3,00 (1,00-5,00)

6,82 (46,0)

6,36 (45,8)

Dom-VALSARTAN, Dominion Pharmacal, Montréal, Québec, Canada

Diovan

, Novartis Pharmaceuticals Canada inc., Dorval, Québec, Canada

Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV%).

Rapport des moyennes géométriques (%) et intervalle de confiance (90%) sont basés sur le l’estimation des moyennes par les

moindres carrés

Données démographiques et plan de l’essai

Sans objet

Résultats d’étude

Hypertension

Un essai contrôlé d’une durée de 6 semaines a porté sur l’incidence de la toux observée chez des

patients hypertendus ayant des antécédents de toux durant un traitement par les inhibiteurs de

l’ECA. On a constaté que l’incidence de la toux chez les patients traités à l’aide de valsartan était

significativement moindre que chez les sujets soumis à nouveau à un inhibiteur de l’ECA. Par

ailleurs, une analyse globale des résultats d’essais cliniques menés à double insu chez 4565

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 23

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 24 de 42

patients révèle que l’incidence de toux signalée spontanément était de 2,7 % chez les patients

traités par valsartan à la dose de 80 et de 160 mg (n=2827), comparativement à 1,3 % chez les

patients ayant reçu un placebo (n=1007). L’incidence de toux associée aux inhibiteurs de l’ECA

(n=731) s’établissait à 12,6 %.

Les effets antihypertensifs de valsartan ont été démontrés principalement dans le cadre de 9

études contrôlées par placebo d’une durée de 4 à 12 semaines (dont 1 étude réalisée auprès de

patients âgés de plus de 65 ans), durant lesquelles on a administré des doses quotidiennes variant

de 10 mg à 320 mg à des patients présentant au départ une tension artérielle diastolique de 95 à

115 mmHg. Ces études ont permis de comparer les schémas d’administration uniquotidienne et

biquotidienne de valsartan à 160 mg par jour, l’effet minimal et l’effet maximal ainsi que la

réponse en fonction du sexe, de l’âge et de l’origine ethnique.

L’administration de valsartan à des patients atteints d’hypertension essentielle entraîne une

baisse significative de la tension artérielle systolique et diastolique en position assise, en

décubitus et en station debout, avec habituellement peu ou pas de variation orthostatique.

Chez la majorité des patients ayant reçu une dose unique par voie orale, l’activité

antihypertensive débute environ 2 heures après la prise du médicament, et la baisse maximale de

la tension artérielle se manifeste dans les 6 heures qui suivent son administration. L’effet

antihypertensif se maintient durant 24 heures après la prise, mais on observe une diminution de

l’effet maximal aux doses moins élevées (40 mg), ce qui témoigne vraisemblablement d’une

perte d’inhibition de l’angiotensine II. Aux doses plus élevées (160 mg), toutefois, il y a peu de

différence entre l’effet minimal et l’effet maximal. Après l’administration de doses répétées, peu

importe la posologie, la baisse de tension artérielle atteint un niveau substantiel en 2 semaines, la

baisse maximale étant généralement atteinte après 4 semaines. D’après les études de suivi

prolongé (non contrôlées par placebo), l’effet du valsartan semble se maintenir jusqu’à 2 ans.

L’effet antihypertensif n’est pas influencé par l’âge, le sexe ou l’origine ethnique.

Le retrait soudain du valsartan n’a pas été associé à une hausse rapide de la tension artérielle.

Les 9 études sur le valsartan en monothérapie réunissaient plus de 2800 patients ayant reçu au

hasard différentes doses de valsartan et environ 1100 patients ayant reçu un placebo au terme de

la répartition aléatoire. Les doses inférieures à 80 mg ne se sont pas différenciées avec constance

du placebo aux concentrations minimales, mais les doses de 80 mg, 160 mg et 320 mg ont

entraîné des baisses proportionnelles à la dose de la tension artérielle systolique et diastolique, la

différence par rapport au placebo s’établissant à environ 6 à 9/3 à 5 mmHg aux doses de 80 à

160 mg et à 8 à 9/4 à 7 mmHg à la dose de 320 mg. Lors d’une autre étude, les patients ayant

reçu après répartition aléatoire le valsartan à raison de 320 mg, 1 fois par jour, ont présenté une

diminution de la tension artérielle plus marquée (différence de 2,6/1,2 mmHg, que les patients

ayant reçu le valsartan à raison de 160 mg, 1 fois par jour.

Chez les patients n’ayant pas obtenu une réponse adéquate par suite de l’administration du

valsartan à 80 mg, 1 fois par jour, on a augmenté la posologie à 160 mg, 1 fois par jour, ou à

80 mg, 2 fois par jour, ce qui a produit une réponse comparable dans les 2 groupes. Durant les

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 24

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 25 de 42

études contrôlées, l’effet antihypertensif du valsartan à 80 mg, 1 fois par jour, était semblable à

celui de l’énalapril à 20 mg, 1 fois par jour, et à celui du lisinopril à 10 mg, 1 fois par jour.

La fréquence cardiaque des patients traités par le valsartan lors des études contrôlées est

demeurée essentiellement inchangée.

Après un infarctus du myocarde

L’essai VALIANT (

Valsartan In Acute myocardial infarction

), une étude multinationale

contrôlée menée à double insu après répartition aléatoire, réunissait 14 703 patients ayant subi un

infarctus aigu du myocarde et présentant des signes ou des symptômes d’insuffisance cardiaque

congestive et (ou) l’indication d’un dysfonctionnement ventriculaire gauche systolique (se

manifestant par une fraction d’éjection ≤ 40 % à la ventriculographie isotopique ou ≤ 35 % à

l’échocardiographie ou à l’angiographie ventriculaire de contraste). L’affectation au hasard des

patients dans l’un des 3 groupes de traitement suivants a eu lieu dans les 12 heures à 10 jours

ayant suivi l’apparition des symptômes d’infarctus du myocarde : le valsartan (dose initiale de

20 mg, 2 fois par jour, augmentée à la dose la plus élevée pouvant être tolérée par le patient

jusqu’à concurrence de 160 mg, 2 fois par jour), le captopril – un inhibiteur de l’ECA - (dose

initiale de 6,25 mg, 3 fois par jour, augmentée à la dose la plus élevée pouvant être tolérée par le

patient jusqu’à concurrence de 50 mg, 3 fois par jour), ou l’association valsartan-captopril. Dans

le groupe recevant le traitement d’association, la dose de valsartan a été augmentée de 20 mg, 2

fois par jour, à la dose la plus élevée pouvant être tolérée par le patient jusqu’à concurrence de

80 mg, 2 fois par jour; le captopril a été administré selon le même schéma que celui qui a été

utilisé en monothérapie. La durée moyenne du traitement était de 2 ans. Dans les groupes ayant

reçu une monothérapie, la dose quotidienne moyenne de valsartan était de 217 mg, et la dose

quotidienne moyenne de captopril était de 104 mg. La dose quotidienne moyenne de valsartan et

de captopril s’établissait, respectivement, à 103 mg et à 93 mg dans le groupe ayant reçu le

traitement d’association. Le traitement administré au départ comprenait l’acide acétylsalicylique

(91 %), les bêta-bloquants (70 %), les inhibiteurs de l’ECA (40 %), les thrombolytiques (35 %)

et les statines (34 %). La population à l’étude était constituée à 69 % d’hommes, à 94 % de sujets

de race blanche et à 53 % de personnes de 65 ans ou plus. Le paramètre d’évaluation principal

était le délai avant la mortalité toutes causes confondues.

Le pourcentage de mortalité toutes causes confondues était semblable dans l’ensemble des

groupes de traitement : valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %) et valsartan + captopril (19,3 %). Il

est à noter que l’association de valsartan et de captopril n’a pas apporté plus de bienfaits que le

traitement par le captopril seul. Le rapport des risques de mortalité toutes causes confondues

pour le valsartan par rapport au captopril était de 1,00 (IC à 97,5 %, de 0,90 à 1,11;

p=

0,98) et,

pour l’association de valsartan et de captopril par rapport au captopril, de 0,98 (IC à 97,5 %, de

0,89 à 1,09;

p=

0,73).

PM - Second Language - Non-Annotated

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Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 26 de 42

Traduction des éléments du tableau:

Death from Any Cause=Mortalité toutes causes confondues

Probability of Event=Probabilité de la manifestation

Months=Mois

Valsartan and captopril=Valsartan et captopril

Axe vertical : 0,0 0,1

Nombre de patients à risque

Valsartan

4909

4464

4272

4007

2648

1437

Valsartan et captopril

4885

4414

4265

3994

2648

1435

Captopril

4909

4428

4241

4018

2635

1432

De plus, on n’a noté aucune différence entre les groupes de traitement sur le plan de la mortalité

toutes causes confondues ou de la mortalité cardiovasculaire lorsque des bêta-bloquants ont été

administrés en concomitance avec le valsartan, le captopril ou l’association valsartan-captopril.

Peu importe le traitement à l’étude, la mortalité était environ 70 % plus élevée chez les patients

n’ayant pas reçu de bêtabloquant, ce qui suggère que les bienfaits connus des bêtabloquants dans

cette population se sont maintenus au cours de cet essai.

Insuffisance cardiaque

L’étude Val-HeFT

(Valsartan in Heart Failure Trial)

a été menée chez 5010 patients

principalement atteints d’insuffisance cardiaque de classes II (62 %) et III (36 %) selon la

NYHA, majoritairement des hommes (80 %), de race blanche (90 %), dont l’insuffisance

cardiaque est principalement attribuable à une coronaropathie (57 %) ou d’origine idiopathique

PM - Second Language - Non-Annotated

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Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 27 de 42

(31 %), et dont la fraction d’éjection ventriculaire gauche était inférieure à 40 %. Quarante-sept

pour cent des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Les patients ont été répartis de façon

aléatoire, à double insu, dans les groupes valsartan à 160 mg (dose cible) ou placebo, administrés

2 fois par jour. Ce traitement à double insu a été administré en plus du traitement jugé adéquat

par le médecin traitant : diurétique (86 %), digoxine (67 %), bêta-bloquants (35 % : carvédilol,

15 % et métoprolol, 12 %) et IECA (93 %). À la fin de l’étude, la tension artérielle était en

moyenne de 3/2 mm Hg inférieure dans le groupe valsartan (moyenne de 2 ans). L’essai

comportait 2 paramètres d’évaluation principaux : (1) mortalité toutes causes confondues et (2)

le paramètre combiné de la mortalité toutes causes confondues et de la morbidité, définie par

l’arrêt cardiaque avec réanimation, l’hospitalisation attribuable à l’aggravation de l’insuffisance

cardiaque ou l’administration intraveineuse d’inotropes ou de vasodilatateurs durant 4 heures ou

plus sans hospitalisation.

La figure 2 et le tableau 3 indiquent qu’aucune différence significative n’a été observée au

chapitre de la mortalité (le premier paramètre principal) entre les 2 groupes de patients. En ce qui

a trait au second paramètre principal, on a constaté une différence statistiquement significative en

faveur du valsartan (

voir

le tableau 3). Le bienfait prédominant relatif au paramètre combiné a

été dû principalement à une fréquence moins élevée d’hospitalisation attribuable à l’aggravation

de l’insuffisance cardiaque dans le groupe valsartan comparativement au groupe placebo

p=

0,001).

Figure 2 - Analyse Kaplan-Meier de la probabilité de survie

Cohn et al, NEJM 2001; 345:1667-75

Traduction des éléments du graphique:

Y=Probabilité de survie (%)

p=

0,80

X=Mois écoulés depuis la répartition aléatoire

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 27

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 28 de 42

Tableau 3 Incidence et risque relatif de survenue des manifestations composant les paramètres d’évaluation

principaux

Manifestation

Groupe

valsartan

(N=2511)

Groupe

placebo

(N=2499)

Risque relatif

(lC)

+

Valeur

de

p

de cas avec manifestation (%)

Mortalité toutes causes confondues

(pendant toute la durée de l’étude)

Paramètre combiné

Mortalité toutes causes confondues (dès

le premier cas)

Hospitalisation attribuable à une

insuffisance cardiaque

Arrêt cardiaque avec réanimation

Traitement intraveineux

495 (19,7)

723 (28,8)

356 (14,2)

346 (13,8)

16 (0,6)

5 (0,2)

484 (19,4)

801 (32,1)

315 (12,6)

455 (18,2)

26 (1,0)

5 (0,2)

1,02 (0,88 – 1,18)

0,87 (0,77 – 0,97)

0,80

0,009

L’intervalle de confiance (IC) à 98 % a été calculé pour le paramètre de mortalité (toutes causes confondues), et l’intervalle de

confiance à 97,5 %, pour le paramètre combiné de mortalité et de morbidité.

Les valeurs de

p

ont été calculées au moyen d’un test de Mantel-Haenzel en fonction du délai de survenue de la première

manifestation.

Cohn

et al

NEJM

2001; 345:1667-75

Les résultats obtenus chez les patients recevant différents traitements de fond sont présentés à la

figure 3. Les bienfaits du valsartan étaient plus marqués chez les patients ne recevant pas un

IECA ni un bêtabloquant. Cependant, des rapports de risque favorables au placebo ont été

observés chez les patients traités par une association triple, soit un bêtabloquant, un IECA et un

ARA (antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II), le valsartan. Toutefois, ces données ont

été obtenues à l’aide d’analyses a posteriori, donc elles peuvent être attribuables au hasard.

D’autres études, telles que l’étude VALIANT, dans laquelle le taux de mortalité n’a pas été accru

chez ces patients, ont permis d’atténuer les inquiétudes à l’égard de la trithérapie.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 28

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 29 de 42

Figure 3 Risques relatifs et intervalles de confiance à 95 % pour le paramètre combiné (mortalité toutes causes

confondues, arrêt cardiaque avec réanimation, hospitalisation attribuable à l’aggravation de l’insuffisance

cardiaque ou traitement intraveineux par des inotropes ou des vasodilatateurs)

Traduction des éléments de la figure :

Variable

Nombre de patients

Risque relatif

Paramètre combiné

Inhibiteur de l’ECA +, bêtabloquant –

Inhibiteur de l’ECA +, bêtabloquant +

Inhibiteur de l’ECA -, bêtabloquant –

Inhibiteur de l’ECA -, bêtabloquant +

Mortalité

Inhibiteur de l’ECA +, bêtabloquant –

Inhibiteur de l’ECA +, bêtabloquant +

Inhibiteur de l’ECA -, bêtabloquant –

Inhibiteur de l’ECA -, bêtabloquant +

En faveur du valsartan

En faveur du placebo

Selon le traitement de fond administré au départ, calculé en fonction des moyennes d’un modèle

de régression de Cox

ECA

signifie

enzyme de conversion de l’angiotensine

, et le symbole « + », l’utilisation du

médicament, et le symbole « - », non-utilisation.

Cohn

et al.

NEJM

2001; 345:1667-75

Les résultats obtenus dans un autre sous-groupe de patients non traités par un IECA sont

présentés à la figure 4 et au tableau 4. Ces résultats indiquent que le valsartan peut être bénéfique

aux patients qui ne sont pas traités par un IECA, bien qu’il soit nécessaire d’obtenir des résultats

d’essais spécifiquement conçus pour vérifier cette hypothèse.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 29

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 30 de 42

Figure 4 Courbes de Kaplan-Meier de la mortalité dans les groupes valsartan (ligne pointillée) et placebo (ligne

pleine) en l’absence de traitement de fond par un IECA (

p=

0,017, par test de Mantel-Haenzel)

Traduction des éléments du graphique:

Y=Proportion de patients ayant survécu (%)

RR=0,669 (IC à 95 %; 0,424, 1,056)

X=Temps écoulé depuis la répartition aléatoire (mois)

Maggioni AP

et al. J Am Coll Cardiol

2002; 40:1414-1421

Tableau 4 : Manifestations cliniques chez les patients non traités par des IECA :

A) Paramètres de mortalité et de morbidité et B) Total des hospitalisations évaluées par l’investigateur

A

Groupe

valsartan

(n=185)

Groupe

placebo

(n=181)

RR

+

IC à

95 %

+

Valeur

de

p

Paramètres principaux

Mortalité toutes causes confondues

Mortalité/morbidité

Paramètres secondaires de mortalité/

morbidité (survenue du premier cas)

Mortalité d’origine

cardiovasculaire

Morbidité non mortelle

Mort subite avec réanimation

Traitement de l’IC

Hospitalisation attribuable à l’IC

32 (17,3 %)

46 (24,9 %)

29 (15,7 %)

24 (13,0 %)

1 (0,5 %)

24 (13,0 %)

49 (27,1 %)

77 (42,5 %)

40 (22,1 %)

49 (27,1 %)

2 (1,1 %)

1 (0,6 %)

48 (26,5 %)

0,67

0,56

0,76

0,46

0,46

0,47

0,42-1,06

0,39-0,81

0,46-1,24

0,28-0,76

0,04-5,25

0,29-0,78

0,017

<0,001

0,074

<0,001

0,529

<0,001

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 30

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 31 de 42

B

Valsartan

Placebo

Diff.

§

Diff. (%)

Valeur

de p

Cause d’hospitalisation

Toutes causes confondues

Attribuable à l’IC

Non attribuable à l’IC

-24,0

-56,4

0,260

0,010

0,567

Rapport de risque (RR) et IC à 95% obtenus à l’aide d’un modèle de régression de Cox, ajustés en fonction de la classe de la

New York Heart Association (NYHA), de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, de l’emploi de bêta-bloquants au départ,

de l’étiologie et du groupe d’âge. †D’après des tests de Mantel-Haenzel

‡ Pertinence statistique à

p

< 0,05

§ Différence (valsartan - placebo); Diff. (%)=100 x Diff./placebo

¶ Calculé par un test de Cochran-Mantel-Haenzel du nombre d’hospitalisations stratifié selon l’emploi de bêta-bloquants et la

classe de la NYHA, à l’aide de scores RIDIT modifiés

IC=insuffisance cardiaque

*Maggioni AP

et al

J Am Coll Cardiol

2002; 40:1414-1421

Tableau 5 : Abandons permanents du traitement à l’étude

Valsartan

(n=185)

Placebo

(n=181)

Total

(n=366)

Valeur

de p

+

Effets indésirables

Anomalies des épreuves de laboratoire

menaçant le pronostic vital

Hypotension ¶

Autre

Total

18 (9,7 %)

1 (0,5 %)

1 (0,5 %)

12 (6,5 %)

32 (17,3 %)

23 (12,7 %)

1 (0,06 %)

1 (0,06 %)

20 (11,1 %)

45 (24,9 %)

41 (11,2%)

2 (0,05 %)

2 (0,05 %)

32 (8,7 %)

77 (21,0%)

0,367

0,988

0,988

0,122

0,076

Calculé au moyen d’un test du chi carré. ¶=Tension artérielle systolique en position debout constamment < 80 mm Hg ou

symptômes d’hypotension

*Maggioni AP

et al. J Am Coll Cardiol

2002; 40:1414-1421

Les effets indésirables le plus souvent observés, sans égard à la cause, dans les groupes valsartan et

placebo ont été, respectivement, les étourdissements (24 % et 19 %) et l’hypotension (15 % et 6 %).

L’augmentation moyenne du taux de créatinine sérique a été significativement plus élevée chez les

patients traités par le valsartan (0,18 ± 0,02 vs. 0,10 ± 0,02 mg/dL,

p=

0,009).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie

Les données

in vitro

appuient les observations suivantes : le valsartan est un antagoniste

spécifique du récepteur de sous-type AT1, qui ne réagit pas aux sites d’autres récepteurs et qui

possède pour le récepteur AT1

une affinité de degré semblable chez le rat, le marmouset et chez

l’être humain, cette affinité étant significativement moins grande chez le chien. Ces observations

sont renforcées par des données provenant d’études

in vivo

et de la littérature médicale. Les

études réalisées chez l’animal et l’être humain ne fournissent par ailleurs aucune donnée

indiquant que le blocage des récepteurs AT1 par le valsartan et la hausse de l’angiotensine II qui

en résulte provoquent des effets arythmogènes.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 31

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 32 de 42

Chez le rat, la réactivité vasculaire à l’angiotensine II exogène est atténuée par la restriction de

sodium et amplifiée en présence d’une charge de sodium. Ces effets sont contraires à ceux

démontrés par la zone glomérulée de la corticosurrénale, dont la sensibilité à l’angiotensine II

augmente en présence d’une restriction de sodium. Ce phénomène résulte de la modification des

taux d’angiotensine II circulante associée à l’altération de l’équilibre sodé. Chez le rat, après un

traitement par le valsartan, on observe un taux élevé d’angiotensine II circulante. On peut donc

s’attendre à ce qu’il y ait une diminution du nombre de récepteurs disponibles sur la membrane

cellulaire, ce qui réduirait l’efficacité du valsartan, mais la densité du récepteur vasculaire et, par

conséquent, de la réactivité vasculaire dans le foie n’augmente pas après un traitement de longue

durée. Le valsartan ne devrait donc pas produire une internalisation du récepteur de

l’angiotensine II ni, de ce fait, une tolérance. Compte tenu de l’augmentation de l’angiotensine II

circulante, il est possible que certains effets soient produits par la stimulation du récepteur AT2.

On ne connaît pas à l’heure actuelle le rôle de ce récepteur. Comme aucun effet indésirable n’a

été relevé lors des études précliniques et cliniques, il n’y a pas lieu de croire à une action

orchestrée par le récepteur AT

La corrélation qui existe entre les concentrations plasmatiques et la réponse pharmacologique

n’est pas très claire. Une observation semblable peut être faite en clinique, où la relation entre les

concentrations plasmatiques et la baisse de la tension artérielle demeure incertaine. La variabilité

des concentrations plasmatiques est vraisemblablement due à une variabilité de l’absorption, qui

est tributaire du pH et qui, par conséquent, donne lieu à une fenêtre d’absorption limitée dans le

tube digestif. Néanmoins, le facteur critique de la relation entre les concentrations plasmatiques

de médicament et son effet est que, une fois les récepteurs AT

bloqués, les concentrations

plasmatiques à la hausse contribuent très peu à augmenter l’effet. Par conséquent, cette

variabilité individuelle est sans importance majeure.

Pharmacocinétique

Les résultats d’études sur l’absorption, la distribution, la biotransformation et l’élimination font

état de tendances assez semblables chez le rat, le marmouset et l’être humain, même si le volume

de distribution est plus élevé chez les 2 premières espèces. Chez le rat, la distribution est rapide,

et le valsartan se retrouve principalement dans le sang, le plasma, le foie, les poumons et le

cortex du rein. Chez les 3 espèces, l’étendue de la liaison aux protéines est comprise entre 94 et

97 %, et la biotransformation est peu importante (> 10 %), l’élimination s’effectuant surtout par

la bile. La majeure partie de la dose est éliminée en l’espace de 24 heures, et il ne semble pas y

avoir d’accumulation à la suite d’administrations répétées. Le valsartan ne traverse pas la

barrière hématoencéphalique ni ne se rend jusqu’au fœtus.

MICROBIOLOGIE

Sans objet

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 32

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 33 de 42

TOXICOLOGIE

Dans le cadre d’études précliniques visant à évaluer l’innocuité du valsartan, l’administration de

fortes doses du médicament (de 200 à 600 mg/kg de poids corporel) à des rats a entraîné une

réduction des paramètres concernant les globules rouges (numération érythrocytaire,

hémoglobine, hématocrite) de même qu’une modification des effets hémodynamiques rénaux

(légère élévation des concentrations plasmatiques d’urée, et hyperplasie des tubules rénaux et

basophilie chez les mâles). Ces doses (200 et 600 mg/kg/jour) sont environ 6 et 18 fois plus

élevées, respectivement, que la dose maximale recommandée chez l’humain, calculée en mg/m

(supposant une dose orale de 320 mg/jour pour un patient de 60 kg). L’administration de doses

comparables à des marmousets a donné lieu à des altérations similaires, mais plus graves,

particulièrement au niveau du rein, où les modifications ont évolué vers une néphropathie

notamment caractérisée par une élévation des taux d’urée et de créatinine. Une hypertrophie des

cellules juxtaglomérulaires a également été constatée chez les deux espèces animales. Tous les

changements observés ont été considérés comme étant liés à l’action pharmacologique du

valsartan, laquelle a entraîné une hypotension prolongée, surtout chez les marmousets.

L’hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires ne semble pas être un effet pertinent lorsque le

valsartan est administré à des doses thérapeutiques chez l’humain. Dans le cadre d’études portant

sur le développement embryofœtal (segment II) des souris, des rats et des lapins, une

foetotoxicité a été observée en association avec une toxicité maternelle chez les rates et

l’administration de doses > 200 mg/kg/jour de valsartan, de même qu’à des doses >

10 mg/kg/jour chez le lapin. Lors d’une étude de toxicité sur le développement périnatal et

postnatal (segment III), la progéniture de rates traitées à raison de 600 mg/kg au cours du dernier

trimestre de gestation et durant la lactation affichait un taux de survie légèrement inférieur ainsi

qu’un faible retard de développement (

voir la section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

– Populations particulières – Femmes enceintes). Les principales observations précliniques

concernant l’innocuité du valsartan sur les reins et ses effets connexes sont attribuables à l’action

pharmacologique du composé. Aucun effet mutagène ni clastogène, ni anomalie de la capacité de

reproduction n’a été observé chez le rat; aucune indication de carcinogénicité liée au médicament

n’a non plus été relevée chez la souris et le rat.

Toxicité aiguë

Espèce

Voie d’adm.

Durée

Dose mg/kg

Principales observations

Gavage

Aiguë

Aucun effet indésirable

observé

Gavage

Aiguë

1000, 2000

2000 mg/kg : diarrhée,

présence d’une substance

blanche (similaire à la

substance utilisée dans le

cadre de l’épreuve) dans les

fèces

approx. > 2000 mg/kg

Marmoset

Gavage

Aiguë

600, 1000

Aucun effet à 600 mg/kg.

1000 mg/kg : vomissements,

présence d’une substance

blanche (similaire à la

substance utilisée dans le

cadre de l’épreuve) dans les

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 33

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 34 de 42

Espèce

Voie d’adm.

Durée

Dose mg/kg

Principales observations

vomissures

approx. > 1000 mg/kg

Toxicité chronique

DSEO

Dose sans effet observable

DSEIO Dose sans effet indésirable observable

Espèce

Voie

d’adm.

Durée

Dose mg/kg

Principales observations

Gavage

14 jours

60, 200, 600

Augmentation de l’urée à 200 et à 600 mg/kg

DSEO=60 mg/kg

Marmouset

Gavage

14 jours

60, 200, 600

Vomissements et ↑ légère ou modérée de l’urée

à 600 mg/kg

DSEO=200 mg/kg

14 jours

10, 30, 100

Aucun effet indésirable observé

DSEIO=100 mg/kg

Marmoset

14 jours

6, 20, 60

Aucun effet indésirable observé

DSEIO=60 mg/kg

Gavage

91 jours

60, 200, 600

200 et 600 mg/kg : ↑ de l’urée

600 mg/kg : Hyperplasie tubulaire rénale,

hypertrophie de l’artériole glomérulaire, anémie

avec réponse régénérative

DSEO=60 mg/kg

Marmouset

Gavage

9I jours

30, 60, 200,

600 - 400

Augmentation de l’urée et de la créatinine

plasmatiques à partir de 200 mg/kg

Néphropathie à 200 et à 600 mg/kg

↑ de la phosphatase alcaline à 400 mg/kg

Anémie à partir de 200 mg/kg

Hypertrophie de l’artériole glomérulaire à

400 mg/kg

Hypertrophie du cortex surrénalien à partir de

200 mg/kg chez les femelles

Cachexie et 3 décès à 600 mg/kg Un décès à

200 mg/kg et un autre à 400 mg/kg durant la

période de rétablissement

DSEO=60 mg/kg

Gavage

12 mois

20, 60, 200

Augmentation de l’urée à 60 mg/kg

Anémie et hypertrophie artériolaire rénale à

200 mg/kg

DSEIO=20 mg/kg

Marmoset

Gavage

12 mois

12, 40, 120

Augmentation de l’urée et de la créatinine à

40 mg/kg et à 120 mg/kg

DSEIO=12 mg/kg

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 34

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 35 de 42

Reproduction et tératologie

Segment I

Espèce

Voie

d’adm.

Durée du

traitement

Dose (mg/kg)

Principales observations

Gavage

M - 90 jours

F – des jours 14 à

ou 14 à 20+

10, 50, 200

Réduction de l’activité motrice

à 200 mg/kg chez les femelles

Aucun effet sur la fertilité ni

sur la fonction reproductrice

des générations F

et F

plus que sur le développement

de la génération F

Aucun effet sur le

développement des reins

Segment II

Souris

Gavage

Jours 6 à 15

60, 200, 600

Aucune embryotoxicité, foetotoxicité ni

tératogénicité à 600 mg/kg

Gavage

Jours 6 à 15

60, 200, 600

Réduction du gain pondéral maternel à

200 et à 600 mg/kg et du poids du

fœtus à 600 mg/kg

Aucune embryotoxicité, fœtotoxicité ni

tératogénicité à 600 mg/kg

Lapin (établissement

de la dose)

Breuvage

Jours 6 à 18

2.5, 15, 30,

45, 50, I50

Pertes des rejetons et décès à 15 mg/kg

et plus

Une perte de rejeton (1/5) à 2,5 mg/kg

Lapin

Gavage

Jours 6 à 18

Jours 7 à 19

2, 5, 10

Incidence accrue de fœtus de petit

poids à 5 mg/kg

Perte de rejeton et avortement à 5 et à

10 mg/kg

Aucune tératogénicité à 10 mg/kg

Segment III

Gavage

Jours 15 à 20

ou 20+

60, 200, 600

Légère réduction du taux de survie

postnatal et faible retard de

développement dans la génération F1,

conjointement avec une réduction du

gain pondéral maternel à 600 mg/kg

Aucun effet sur le développement des

reins

+ Nombre de jours après le postpartum

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 35

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 36 de 42

Mutagenèse

Aucun effet mutagène ni clastogène n’a été associé au composé au cours des épreuves de

mutagénicité portant sur un éventail de critères.

In vitro

Épreuve

Système

mcg/mL ou *boîte

de Pétri

Commentaires

Pouvoir mutagène

Bactérie**

*5.0 – 5000,0

Négatif

Pouvoir mutagène

Bactérie***

*5000,0

Négatif

Mutation

génétique

Cellules de

hamsters chinois

(V79)

81.885550,00

Négatif

Aberration

chromosomique

Cellule de hamsters

chinois (ovaire)

81.881310,00

Négatif

In vivo

Épreuve

Système

mg/kg

Commentaires

Micronucléus

781,3 - 3 125,0

Négatif

** S typhimurium - TA98, TA100, TA1537; E coli - WP2uvrA

*** S typhimurium - TA98, TA100, TA1535, TA1537; E coli - WP2uvrA

Carcinogenèse

Souris

Diète

2 ans

10, 40, 160

Hyperplasie de la muqueuse

gastrique chez les mâles

Réduction du gain pondéral à ≥

10 mg/kg

Aucun effet carcinogène

Diète

2 ans

10, 50, 200

Réduction du gain pondéral, anémie

et néphropathie à ≥ 50 mg/kg

Augmentation de l’urée et de la

créatinine, ainsi que réduction des

protéines totales et de l’albumine à

200 mg/kg

Aucun effet carcinogène

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 36

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 37 de 42

RÉFÉRENCES

Benz J, Oshrain C,

et al.

Valsartan, a new Angiotensin II receptor antagonist: A double-

blind study comparing the incidence of cough with Lisinopril and Hydrochlorothiazide. J

Clin Pharmacol_ 1997; 37: 101-107.

Black HR, Graff A,

et al.

Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of

essential hypertension: Efficacy, tolerability and safety compared to an angiotensin-

converting enzyme inhibitor, lisinopril. J of Human Hypertension 1997; 11: 483-489.

Bremner AD, Mehring GH and Meilenbrock S. Long-term systemic tolerability of

valsartan compared with lisinopril in elderly hypertensive patients. Advances in Therapy

1997; 14 (5):

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1997.

Holwerda NJ, Fogari R,

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Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment

of essential hypertension: Efficacy and safety compared with placebo and enalapril. J of

Hypertension_ 1996; 14: 1147-1151.

Mallion J-M, Boutelant S,

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Valsartan, a new angiotensin II antagonist; blood pressure

reduction in essential hypertension compared with an angiotensin converting enzyme

inhibitor, enalapril. J Blood Pressure Monitoring. 1997;

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Neutel J, Weber M,

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effects over 24 hours. Clin Therapeutics. 1997; 19 (3):

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Oparil S, Dyke

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treatment of patients with essential hypertension. Clin Therapeutics.

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Muirhead N, Feagan BF, Mahon J, et all. The effects of valsartan and captopril on

reducing microalbuminuria in patients with type

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trial. Curr. Ther. Res. 60:

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Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, et al. The VALsartan In Acute myocardial

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Cohn JN, Tognoni G; for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial

of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 345

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PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 37

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 38 de 42

Maggioni AP, Anand I, Gottlieb SO, et al. on behalf of the Val-HeFT Investigators. Effects

of Valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving

angiotensin-converting enzyme inhibitors. JACC 40:1414-21, 2002.

Monographie de produit Diovan

(Novartis Pharmaceuticals Canada. inc.) date de

révision: le 12 mai 2015, numéro de contrôle: 181889.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 38

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 39 de 42

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

Dom-VALSARTAN

Comprimés de valsartan, USP

40 mg, 80 mg, 160 mg et 320 mg

Veuillez lire le présent dépliant attentivement avant

d’entreprendre votre traitement par Dom-VALSARTAN et

chaque fois que vous renouvellerez votre ordonnance. Ce dépliant

n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de Dom-VALSARTAN. Pour toute question

au sujet de votre état de santé et de votre traitement, consultez

votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien; ils pourront

également vous transmettre tout nouveau renseignement à propos

de Dom-VALSARTAN.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Hypertension artérielle (haute pression) :

Dom-VALSARTAN réduit la tension artérielle.

Après une crise cardiaque (infarctus du myocarde) :

Dom-VALSARTAN peut être utilisé pour traiter les personnes

ayant subi une crise cardiaque lorsque l’emploi d’un inhibiteur de

l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), médicament

faisant partie du traitement traditionnellement utilisé dans cette

situation, ne convient pas.

Insuffisance cardiaque chronique :

Dom-VALSARTAN est employé chez les patients atteints

d’insuffisance cardiaque chronique qui ne peuvent tolérer le

traitement standard par des médicaments appelés IECA. Rien

n’indique que Dom-VALSARTAN offre un bienfait

supplémentaire lorsqu’il est employé avec des IECA.

Les effets de ce médicament :

Dom-VALSARTAN est un antagoniste des récepteurs de

l’angiotensine, (ARA). On reconnaît un ARA à son ingrédient

médicinal, dont le nom se termine par « SARTAN ».

Ce médicament ne guérit pas l’hypertension. Il aide simplement à

la maîtriser. Il est donc important que vous continuez à prendre

Dom-VALSARTAN régulièrement, même si vous vous sentez

bien.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas Dom-VALSARTAN si:

vous êtes allergique au valsartan ou à tout autre ingrédient

non médicinal de cette préparation ;

vous avez déjà souffert d’une réaction allergique appelée

œdème angioneurotique

œdème de Quincke

, caractérisée

par l’enflure des mains, des pieds ou des chevilles, du

visage, des lèvres, de la langue, de la gorge, ou par une

difficulté soudaine à respirer ou à avaler, pendant que vous

preniez un ARA. Si tel est le cas, assurez-vous d’en informer

votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien ;

vous prenez un médicament contenant de l’aliskirène, et vous

êtes atteint de diabète ou d’une maladie rénale ;

vous êtes enceinte ou vous prévoyez le devenir. La prise de

Dom-VALSARTAN durant la grossesse peut entraîner des

lésions au fœtus, voire causer sa mort ;

vous allaitez. Il est possible que Dom-VALSARTAN passe

dans le lait maternel.

L’ingrédient médicinal :

Le valsartan.

Les ingrédients non médicinaux importants :

Cellulose en poudre, crospovidone, dioxyde de silice colloïdal,

dioxyde de titanium, hydroxypropylméthylcellulose, laurylsulphate

de sodium, oxyde de fer jaune, polyéthylèneglycol et stéarate de

magnésium.

Les comprimés dosés à 40 mg contiennent aussi: AD&C jaune n

sur substrat d'aluminium.

Les comprimés dosés à 80 mg contiennent aussi: oxyde de fer noir.

Les comprimés dosés à 160 mg contiennent aussi : oxyde de fer

rouge.

Les comprimés dosés à 320 mg contiennent aussi: oxyde de fer

noir et oxyde de fer rouge.

Les formes posologiques :

Comprimés : 40 mg, 80 mg, 160 mg et 320 mg.

Le comprimé enrobé Dom-VALSARTAN à 40 mg peut être divisé

en deux de manière à obtenir une dose de 20 mg. Une ligne sécable

a été faite à cet effet sur l’une des faces du comprimé.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Importantes mises en garde et précautions – Grossesse

Dom-VALSARTAN ne doit pas être pris durant la

grossesse. Si vous constatez que vous êtes enceinte

durant votre traitement par Dom-VALSARTAN, cessez

de prendre votre médicament et communiquez avec

votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien le

plus tôt possible.

AVANT de prendre Dom-VALSARTAN, vous devez

informer votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien si vous :

avez souffert d’une réaction allergique à n’importe quel

médicament, y compris tout médicament employé pour

diminuer la tension artérielle, tel qu’un inhibiteur de l’enzyme

de conversion de l’angiotensine (IECA) ou un antagoniste des

récepteurs de l’angiotensine (ARA);présentez un

rétrécissement d’une artère ou d’une valve cardiaque ;

avez souffert d’une crise cardiaque ou d’un accident

vasculaire cérébral ;

êtes atteint d’insuffisance cardiaque ;

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 39

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 40 de 42

êtes atteint de diabète ou d’une maladie du foie ou des reins ;

avez recours à la dialyse ;

êtes déshydraté ou êtes pris de vomissements graves ou de

diarrhée, ou si vous transpirez abondamment ;

prenez un succédané de sel qui contient du potassium, des

suppléments de potassium ou un diurétique d’épargne

potassique (un diurétique d’un type particulier qui favorise

la rétention du potassium dans l’organisme) ;

suivez un régime pauvre en sel ;

prenez un médicament contenant de l’aliskirène employé

pour diminuer la tension artérielle. L’association de Dom-

VALSARTAN et d’un tel médicament n’est pas

recommandée ;

prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine (IECA) ;

êtes âgé de moins de 18 ans.

Conduite d’un véhicule et utilisation de machinerie : Attendez

de savoir comment vous réagissez à votre traitement par Dom-

VALSARTAN avant d’effectuer des tâches qui exigent de la

vigilance. Il est en effet possible que vous ayez des

étourdissements, une sensation de tête légère ou que vous vous

évanouissiez surtout après avoir reçu votre première dose de

Dom-VALSARTAN ou lorsque la dose de ce médicament est

augmentée.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Comme c’est le cas avec la plupart des médicaments, Dom-

VALSARTAN peut interagir avec d’autres médicaments

Vous devez informer votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien de tous les autres médicaments que vous prenez,

y compris ceux qui vous ont été prescrits par un autre

médecin, les vitamines, les minéraux, les suppléments

d’origine naturelle ou les produits de médecine douce.

Les produits suivants peuvent interagir avec Dom-

VALSARTAN:

les agents qui augmentent le taux sérique de potassium, tels

que les succédanés du sel contenant du potassium, les

suppléments de potassium et les diurétiques d’épargne

potassique (diurétique d’un type particulier) ou d’autres

médicaments pouvant augmenter le taux potassium :;

le lithium, un médicament indiqué pour le traitement de

certaines maladies mentales, telles que le trouble bipolaire ;

les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) utilisés pour

atténuer la douleur et l’enflure (p. ex., l’ibuprofène, le

naproxène et le célécoxib) ;

les autres médicaments employés pour lutter contre

l’hypertension, y compris les diurétiques, les inhibiteurs de

l’ECA et l’aliskirène ;

la rifampine, un antibiotique ;

la cyclosporine, un médicament utilisé pour prévenir le rejet

du greffon à la suite d’une transplantation ;

le ritonavir, un antirétroviral utilisé pour traiter l’infection

par le VIH ou le sida.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Prenez Dom-VALSARTAN exactement comme vous l’a prescrit

votre médecin. Avalez les comprimés Dom-VALSARTAN avec

un verre d’eau. Il est recommandé de prendre votre dose de

médicament à peu près à la même heure chaque jour, de préférence

le matin. Dom-VALSARTAN peut être pris avec ou sans aliments,

mais toujours de la même façon chaque jour. Ne dépassez pas la

dose recommandée.

Posologie habituelle chez l’adulte :

Hypertension artérielle (haute pression)

:

Dose initiale recommandée : 80 mg, 1 fois par jour. On doit

augmenter la dose graduellement.

Dose maximale : 320 mg par jour

Après une crise cardiaque (infarctus du myocarde)

:

Dose initiale recommandée : 20 mg, 2 fois par jour

On peut augmenter la dose graduellement.

Dose d’entretien cible : 160 mg, 2 fois par jour

Insuffisance cardiaque chronique :

Dose initiale recommandée : 40 mg, 2 fois par jour. On doit

augmenter la dose graduellement.

Dose maximale : 160 mg, 2 fois par jour

Surdose :

Si vous croyez avoir pris trop de comprimés Dom-VALSARTAN,

communiquez immédiatement avec votre médecin, votre

infirmière, votre pharmacien, l’urgence d’un hôpital ou le centre

antipoison de votre région, même si vous ne ressentez aucun

symptôme.

Dose oubliée:

Si vous oubliez de le prendre votre dose durant toute une journée,

prenez la prochaine dose à l’heure habituelle. Ne doublez jamais la

dose.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Les effets secondaires possibles de Dom-VALSARTAN

comprennent les suivants :

étourdissements, sensation de tête légère ;

somnolence ;

éruptions cutanées ;

diarrhée, vomissements, nausées ;

mal de tête’

douleur au dos ou aux jambes, crampes musculaires ;

douleur et faiblesse musculaires ;

fatigue inhabituelle et faiblesse ;

toux ;

impuissance ;

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 40

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit Page 41 de 42

saignement de nez ;

cloques sur la peau (signe de dermatite bulleuse).

Si vous présentez une forme grave de l’un de ces effets

indésirables, informez-en votre médecin, votre infirmière ou

votre pharmacien.

L’utilisation de Dom-VALSARTAN peut provoquer des

anomalies des résultats des analyses sanguines. Votre médecin

décidera de la fréquence à laquelle vous devrez vous prêter à ce

type d’analyses et veillera à en interpréter les résultats.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCES ET

PROCÉDURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Communiquez

avec votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicame

nt et

communiq

uez avec

votre

médecin

ou votre

pharmacie

n

Seuleme

nt pour

les effets

secondai

res

graves

Dans

tous

les

cas

Fréquent

Réaction allergique :

Urticaire, éruption

cutanée ou

démangeaisons ou

autres effets de ce type

sur la peau et aux yeux

Hausse du taux de

potassium dans le

sang : pouls irrégulier,

faiblesse musculaire et

malaise général

Peu fréquent

Basse pression

(hypotension) :Étourdi

ssements,

évanouissement, ou

sensation de tête légère

pouvant se produire

lorsque vous vous

levez après vous être

couché ou assis

Œdème de Quincke/

réaction allergique :

éruptions cutanées,

urticaire, enflure des

lèvres, du visage ou

du cou, de la langue

ou de la gorge,

accompagnée d’une

difficulté respirer, à

avaler ou à parler

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCES ET

PROCÉDURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Communiquez

avec votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicame

nt et

Troubles rénaux :

changement dans la

fréquence des

mictions, nausées,

vomissements, enflure

des membres, fatigue

Troubles du foie :

jaunissement des yeux

ou de la peau, urines

foncées, douleurs

abdominales, nausées,

vomissements, perte

d’appétit

Rhabdomyolyse:

douleur musculaire

inexplicable, faiblesse

ou sensibilité

musculaires, urines

brun foncé

Douleur à l’abdomen

Insuffisance

cardiaque :

essoufflement,

difficulté à respirer en

position couchée,

enflure des pieds ou

des jambes

Vascularite :

inflammation des

vaisseaux sanguins,

taches rouges

violacées sur la peau,

fièvre, démangeaisons

Diminution du

nombre de plaquettes

: formation de bleus,

saignements, fatigue et

faiblesse

Anémie : fatigue, perte

d’énergie, faiblesse,

essoufflement

Diminution du

nombre de globules

blancs : infections,

fatigue, fièvre,

courbatures, douleurs

et symptômes

pseudogrippaux, mal

de gorge ou ulcères

buccaux

Fréquence inconnue

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 41

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Dom-VALSARTAN- Monographie de produit

Page 42 de 42

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCES ET

PROCÉDURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Communiquez

avec votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicame

nt et

Insomnie

Symptômes semblables

à ceux de la grippe,

douleur dans les

articulations,

pharyngite,

inflammation des

sinus, congestion ou

écoulement nasal,

enflure des mains, des

chevilles ou des pieds,

infection des voies

respiratoires

supérieures, infection

virale

Palpitations : pouls

irrégulier

Modification de la

libido

Apparition de cloques

sur la Peau

accompagnée de

symptômes tels qu’une

éruption cutanée, une

rougeur de la peau, des

cloques sur les lèvres,

les yeux ou la bouche,

la peau qui pèle et de

la fièvre

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En cas d’effet

inattendu ressenti lors de la prise de Dom-VALSARTAN,

veuillez consulter votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Ne prenez pas Dom-VALSARTAN passé la date de péremption

qui figure sur l’emballage.

Conserver entre 15 °C et 30 °C. Protéger de la chaleur et de

l’humidité.

Veuillez conserver ce produit hors de la portée et de la vue des

enfants.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés

associés à l’utilisation des produits de santé au Programme

Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

En ligne www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345 ;

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir

- par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-

6789

- par la poste au:

Programme

Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration

de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices

concernant la déclaration d’effets indésirables sont

disponibles sur le site Web de MedEffet

MC

Canada à

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la

gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec

votre professionnel de la santé. Le Programme

Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir ce document et la monographie complète du

produit, rédigée pour les professionnels de la santé, en

communiquant avec le promoteur, Dominion Pharmacal, au 1-888-

550-6060.

Ce dépliant a été rédigé par

Dominion Pharmacal

Montréal Québec

H4P 2T4

Dernière révision : 18 mai 2016

Fréquence inconnue

PM - Second Language - Non-Annotated

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