DOM-DIVALPROEX Comprimé (entérosoluble)

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Acide valproïque (Divalproex de sodium)
Disponible depuis:
DOMINION PHARMACAL
Code ATC:
N03AG01
DCI (Dénomination commune internationale):
VALPROIC ACID
Dosage:
250MG
forme pharmaceutique:
Comprimé (entérosoluble)
Composition:
Acide valproïque (Divalproex de sodium) 250MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
MISCELLANEOUS ANTICONVULSANTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0112996001; AHFS: 28:12.92
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02245752
Date de l'autorisation:
2002-04-10

Documents dans d'autres langues

Lire le document complet

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

Dom-DIVALPROEX

Comprimés de divalproex de sodium à libération prolongée, USP

125 mg, 250 mg, 500 mg

Antiépileptique

DOMINION PHARMACAL

6111 avenue Royalmount, bureau 100

Montréal, Québec

H4P 2T4

Date de révision : 20 juin 2017

Numéro de contrôle: 206234

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 2 de 67

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 5

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 6

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 25

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 33

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 42

SURDOSAGE................................................................................................................... 46

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................................. 46

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................... 49

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 50

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ......................................................... 51

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 51

ÉTUDES CLINIQUES ..................................................................................................... 52

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 54

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 55

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 58

PARTIE III: RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .................................. 63

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 3 de 67

Pr

Dom-DIVALPROEX

Comprimés de divalproex de sodium à libération prolongée, USP

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique /

concentration

Ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés

entérosolubles /

125 mg,

250 mg,

500 mg

Acide stéarique purifiée, alginate de sodium,

amidon prégélifié, bicarbonate de soude,

cellulose microcristalline, cire de carnauba,

citrate d’éthyle, dioxyde de silice colloïdal,

dioxyde de titanium,

hydroxypropylméthylcellulose, maltodextrine,

méthylcellulose, phthalate de polyacétate de

vinyle, polydextrose, polydiméthylsiloxane,

polyéthylèneglycol, povidone, silice

méthylée, stéarate de magnésium, talc,

tristéarate de sorbitan, triacétine.

En outre, les comprimés individuels

contiennent :

125 mg : D&C rouge n°27, FD&C bleu n°2,

FD&C jaune n°6, FD&C jaune n°10

250 mg: FD&C bleu n°2, FD&C jaune n°6

500 mg: D&C rouge n°30, FD&C bleu n°1,

FD&C rouge n°40

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Les comprimés entérosolubles de Dom-DIVALPROEX (divalproex de sodium) sont indiqués

dans les cas suivants :

Épilepsie

seul ou comme adjuvant dans le traitement de l'absence simple ou complexe, y compris

l'absence petit mal; il est également utile dans le cas d'épilepsie généralisée primaire se

manifestant par des crises tonicocloniques.

en association médicamenteuse, chez le patient atteint de plusieurs variétés d’épilepsie,

incluant l’absence ou l’épilepsie tonicoclonique.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 4 de 67

Le Comité terminologique de la Ligue internationale contre l’épilepsie définit l’absence simple

comme une obnubilation du cerveau ou une perte de conscience de très brève durée

(généralement entre deux et quinze secondes), s’accompagnant de décharges épileptiques

généralisées, sans autre signe clinique décelable. L’absence complexe est celle qui est associée

également à d’autres signes.

Manie aiguë

traitement des épisodes de manie associés au trouble bipolaire (DSM-III-R).

L'efficacité et l’innocuité du divalproex de sodium à long terme dans le traitement de la manie,

soit pendant plus de trois semaines, n’ont pas été évaluées dans le cadre d’études cliniques

comparatives.

Dom-DIVALPROEX n’est pas indiqué à titre de stabilisateur de l’humeur chez les patients de

moins de 18 ans.

Voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies

biliaires/pancréas, Hépatotoxicité grave ou mortelle pour des renseignements concernant le

dysfonctionnement hépatique grave ou mortel.

Gériatrie (personnes ≥ 65 ans)

L’innocuité et l’efficacité du divalproex de sodium chez les patients âgés souffrant d’épilepsie ou

de manie n’ont pas fait l’objet d’études cliniques. Compte tenu du peu d’expérience dont on

dispose en ce qui concerne l’utilisation du divalproex de sodium chez les patients âgés, on doit

faire preuve de prudence en ce qui concerne la détermination de la dose du produit dans cette

population, qui présente plus fréquemment des troubles hépatiques et rénaux (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées (≥ 65 ans),

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie chez les patients âgés et ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Personnes

âgées).

Pédiatrie (enfants < 18 ans)

Si l’on doit administrer du divalproex de sodium à des enfants de moins de deux ans, il faut faire

preuve d’une très grande prudence et utiliser le produit seul. L’expérience dans le traitement de

l’épilepsie chez les enfants de plus de deux ans a permis de constater que l’incidence

d’hépatotoxicité mortelle diminuait considérablement avec l’âge (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants (< 18 ans)). L’innocuité et l’efficacité du

divalproex de sodium dans le traitement de la manie aiguë n’ont pas été étudiées chez les moins

de 18 ans.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 5 de 67

CONTRE-INDICATIONS

L’emploi de Dom-DIVALPROEX en comprimés entérosolubles est contre-indiqué :

en présence d’une affection hépatique ou d’un dysfonctionnement hépatique important

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Mises en garde et précautions

impératives, Hépatotoxicité et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies

biliaires/pancréas, Hépatotoxicité grave ou mortelle).

en présence de maladies mitochondriales dues à une mutation du gène de la polymérase

gamma (POLG) de l’ADN mitochondriale (p. ex., syndrome d’Alpers-Huttenlocher) et

chez les enfants âgés de moins de 2 ans chez qui l’on soupçonne la présence d’un trouble

lié à une mutation du gène POLG (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Foie/voies biliaires/pancréas).

dans les cas d’hypersensibilité connue au médicament, à l'un des ingrédients du produit

ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, voir

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

en présence d’anomalies connues du cycle de l’urée (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Anomalies du cycle de l’urée).

dans les cas de porphyrie avérée.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 6 de 67

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions impératives

Hépatotoxicité : Des cas d’insuffisance hépatique mortelle sont survenus chez des

patients recevant du divalproex de sodium. La plupart du temps, ces cas se sont

produits dans les six premiers mois du traitement par le divalproex de sodium. Il faut

faire preuve de prudence lorsqu’on administre du divalproex de sodium à des patients

ayant des antécédents d’affections hépatiques. Les patients prenant plusieurs

anticonvulsivants, les enfants, ainsi que les personnes qui souffrent de troubles

métaboliques congénitaux, d’une épilepsie grave accompagnée de déficience

intellectuelle ou d’une encéphalopathie organique peuvent être plus susceptibles que

les autres. L'expérience a montré que les risques d'hépatotoxicité mortelle étaient

considérablement plus grands chez les enfants de moins de deux ans, surtout chez

ceux qui recevaient plusieurs anticonvulsivants (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas, Hépatotoxicité grave ou mortelle).

Fillettes, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes

(tératogénicité) : En raison de son fort potentiel tératogène et du risque de troubles

du développement chez les nourrissons ayant été exposés in utero au valproate, le

divalproex de sodium ne doit pas être administré aux fillettes, aux adolescentes, aux

femmes en âge de procréer ni aux femmes enceintes, sauf si les autres traitements

possibles sont inefficaces ou ne sont pas tolérés. Le divalproex de sodium peut avoir

des effets tératogènes liés à la dose, comme des malformations du tube neural (p. ex.,

spina-bifida). En outre, le valproate peut entraîner une baisse des scores de quotient

intellectuel (QI) à la suite de l’exposition in utero. Les avantages et les risques du

traitement doivent être reconsidérés avec soin à l’occasion des réévaluations

périodiques du traitement, à la puberté et, sans délai, lorsqu’une patiente en âge de

procréer traitée par le divalproex de sodium planifie une grossesse ou se découvre

enceinte.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace

durant le traitement et doivent être informées des risques associés à l’emploi du

divalproex de sodium pendant la grossesse. Chez les femmes qui planifient une

grossesse, il convient de prendre toutes les mesures qui s’imposent pour passer à un

autre traitement approprié avant la conception (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes en âge de procréer et Femmes

enceintes).

Maladies mitochondriales : Il existe un risque accru d’insuffisance hépatique aiguë

induite par la valproate et entraînant la mort chez les patients présentant un syndrome

neurométabolique héréditaire dû à une mutation du gène de la polymérase gamma

(POLG) de l’ADN mitochondriale (p. ex., syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Le

divalproex de sodium est contre-indiqué chez les patients atteints de maladies

mitochondriales dues à une mutation du gène POLG et chez les enfants âgés de moins

de 2 ans chez qui l’on soupçonne la présence d’une maladie mitochondriale (voir

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 7 de 67

CONTRE-INDICATIONS). Chez les enfants âgés de plus de 2 ans qui présentent des

signes cliniques évoquant une maladie mitochondriale héréditaire, le divalproex de

sodium ne doit être administré que si le traitement par d’autres antiépileptiques a

échoué. Pendant le traitement par le divalproex de sodium, ce groupe d’enfants plus

âgés doit faire l’objet d’une surveillance étroite au moyen d’évaluations cliniques et

de dosages sériques des enzymes hépatiques réalisés périodiquement, afin de détecter

la présence d’une atteinte hépatique aiguë. Le dépistage de la mutation du gène

POLG doit être effectué conformément à la pratique clinique actuelle (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas, Maladies

mitochondriales).

Pancréatite : On a signalé des cas de pancréatite, pouvant mettre la vie du patient en

danger, autant chez des enfants que chez des adultes recevant du divalproex de

sodium. Certains de ces cas ont été décrits comme des cas de pancréatite

hémorragique dont l’évolution était rapide, des premiers symptômes à la mort. Il faut

prévenir les patients et leurs tuteurs que les douleurs abdominales, les nausées, les

vomissements et (ou) l’anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite qui

demandent une évaluation médicale immédiate. S’il y a diagnostic de pancréatite, il

faut normalement cesser l’utilisation du divalproex de sodium. Il est recommandé

d’entreprendre un autre traitement contre l’affection sous-jacente, compte tenu des

données cliniques. Certains cas sont apparus peu de temps après le début du

traitement, alors que d’autres sont survenus après plusieurs années d’utilisation (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas, Pancréatite).

Généralités

Les traitements par les agents antiépileptiques, y compris Dom-DIVALPROEX, doivent être

arrêtés progressivement afin de réduire au minimum les risques de convulsions ou

d’augmentation de la fréquence des convulsions (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

Posologie recommandée et ajustement posologique).

Interaction avec les antibiotiques de la famille des carbapénems

Les antibiotiques de la famille des carbapénems (ertapémène, imipenème, méropénème,

doripénème) peuvent réduire les concentrations sériques d’acide valproïque et les amener sous le

seuil thérapeutique. Cela peut se traduire par la perte de la maîtrise des convulsions chez les

patients épileptiques ou une perte d’efficacité chez les patients non épileptiques. Certains cas

d’administration en concomitance à des patients épileptiques ont conduit à des crises convulsives

perthérapeutiques. L’augmentation de la dose d’acide valproïque peut ne pas suffire pour contrer

cette interaction. Si l’administration en concomitance est essentielle, il faut exercer une

surveillance quotidienne des concentrations sériques d’acide valproïque après le début du

traitement par un carbapénem. Un traitement de rechange antibactérien ou anticonvulsivant doit

être envisagé si les concentrations sériques d’acide valproïque chutent significativement ou si la

maîtrise des convulsions diminue (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions

médicament-médicament, Tableau 2).

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 8 de 67

Effets du valproate sur la réplication des virus du VIH et du CMV

Des études in vitro laissent croire que le valproate stimule la réplication du virus de

l'immunodéficience humaine (VIH) et du cytomégalovirus (CMV) dans certaines conditions

expérimentales. On ne connaît pas encore la portée de ces données sur le plan clinique. De plus,

la pertinence de ces résultats in vitro est incertaine chez les patients recevant un traitement

antirétroviral procurant une suppression maximale. Néanmoins, il faut tenir compte de ces

données lorsqu’on interprète les résultats des mesures régulières de la charge virale chez les

patients infectés par le VIH qui reçoivent du valproate ou lorsqu’on fait le suivi clinique des

patients infectés par le CMV.

Carcinogenèse et mutagenèse

Des études de toxicité à long terme réalisées chez l’animal indiquent que l’acide valproïque a un

faible effet carcinogène ou « activateur » chez le rat et la souris. La signification de ces résultats

chez l’humain demeure inconnue à l’heure actuelle (voir TOXICOLOGIE, Mutagénicité et

carcinogénicité).

Système endocrinien/métabolisme

Anomalies du cycle de l’urée

L’emploi du comprimé entérosoluble Dom-DIVALPROEX est contre-indiqué en présence

d’anomalies connues du cycle de l’urée. On a signalé des cas d’encéphalopathie

hyperammoniémique, parfois mortelle, après le début du traitement par le divalproex de sodium

en présence d’anomalies du cycle de l’urée, groupe d’anomalies génétiques rares, notamment

chez des patients souffrant de carence en ornithine transcarbamylase. Avant d’entreprendre un

traitement par Dom-DIVALPROEX, il convient de s’assurer que les patients suivants ne

présentent pas d’anomalies du cycle de l’urée :

patients présentant des antécédents d’encéphalopathie ou de coma inexpliqués,

d’encéphalopathie associée à la charge protéique ou d’encéphalopathie liée à la grossesse

ou au postpartum, un retard mental inexpliqué ou des antécédents d’élévation des taux

plasmatiques d’ammoniaque ou de glutamine;

patients présentant des signes et symptômes d’anomalies du cycle de l’urée, par exemple,

vomissements et léthargie cycliques, irritabilité extrême épisodique, ataxie, faible taux

d’azote uréique du sang et refus de manger des protéines;

patients présentant des antécédents familiaux d’anomalies du cycle de l’urée ou de décès

inexpliqué chez les nourrissons (surtout les garçons);

patients qui présentent d’autres signes ou symptômes de ces anomalies. Les patients qui,

au cours d’un traitement par Dom-DIVALPROEX, présentent des symptômes

d’encéphalopathie hyperammoniémique inexpliquée doivent être traités sans délai (ce qui

comprend l’arrêt du traitement par Dom-DIVALPROEX et subir des épreuves visant à

déterminer la présence d’anomalies sous-jacentes du cycle de l’urée (voir CONTRE-

INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 9 de 67

endocrinien/métabolisme, Hyperammoniémie et Hyperammoniémie et encéphalopathie

associées à l’emploi concomitant de topiramate, d’acétazolamide, de phénobarbital ou de

phénytoïne).

Hyperammoniémie

On a signalé l’apparition d’une hyperammoniémie en association avec le traitement par le

divalproex de sodium; cette hyperammoniémie peut être présente même si les résultats des

épreuves de la fonction hépatique sont normaux. Lorsque des patients présentent des

vomissements et une léthargie inexpliqués ou que leur état mental change, il faut vérifier si une

encéphalopathie hyperammoniémique pourrait être en cause et doser l’ammoniaque plasmatique.

L’hyperammoniémie doit également être envisagée chez les patients qui présentent de

l’hypothermie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien /

métabolisme, Hypothermie). Si l’ammoniaque plasmatique a augmenté, le traitement par Dom-

DIVALPROEX doit être interrompu. Il faut ensuite prendre les mesures qui s’imposent pour

traiter l’hyperammoniémie, et faire subir au patient des épreuves visant à déterminer la présence

d’anomalies sous-jacentes du cycle de l’urée (voir CONTRE- INDICATIONS et MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien / métabolisme, Anomalies du cycle de

l’urée et Hyperammoniémie et encéphalopathie associées à l’emploi concomitant de topiramate,

d’acétazolamide, de phénobarbital ou de phénytoïne).

L’élévation asymptomatique des concentrations plasmatiques d’ammoniaque est plus fréquente

et, le cas échéant, ces concentrations doivent faire l’objet d’un suivi étroit. Si l’élévation persiste,

il faut songer à interrompre le traitement par Dom-DIVALPROEX.

Hyperammoniémie et encéphalopathie associées à l’emploi concomitant de topiramate,

d’acétazolamide, de phénobarbital ou de phénytoïne

L’emploi concomitant de topiramate, d’acétazolamide, de phénobarbital ou de phénytoïne et de

divalproex de sodium a été associé à de l’hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez

des patients qui toléraient bien l’un ou l’autre médicament pris seul. Les symptômes cliniques de

l’encéphalopathie hyperammoniémique comprennent souvent des altérations subites du niveau

de conscience et (ou) de la fonction cognitive accompagnées de léthargie ou de vomissements.

L’hypothermie peut aussi être une manifestation d’hyperammoniémie (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Hypothermie). Dans la plupart des cas,

les signes et les symptômes ont diminué à l’arrêt de l’administration de l’un ou l’autre

médicament. Cet effet indésirable n’est pas attribuable à une interaction pharmacocinétique.

On ignore si la monothérapie par le topiramate, l’acétazolamide, le phénobarbital ou la

phénytoïne est associée à l’hyperammoniémie.

Les patients atteints d’une maladie métabolique congénitale ou d’une insuffisance

mitochondriale hépatique peuvent présenter un risque accru d’hyperammoniémie avec ou

sans encéphalopathie. Bien qu’aucune étude sur le sujet n’ait été menée, une interaction

entre le topiramate, l’acétazolamide, le phénobarbital ou la phénytoïne et Dom-

DIVALPROEX pourrait exacerber les anomalies existantes ou révéler des insuffisances

chez des personnes susceptibles (voir CONTREINDICATIONS et MISES EN GARDE ET

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 10 de 67

PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Anomalies du cycle de l’urée et

Hyperammoniémie).

Hypothermie

L’hypothermie, définie comme étant un abaissement non intentionnel de la température de base

de l’organisme à <35°C (95°F), a été signalée en association avec le divalproex de sodium, aussi

bien en présence qu’en absence d’hyperammoniémie. Cet effet indésirable peut aussi survenir

chez les patients qui prennent du topiramate en concomitance avec le divalproex de sodium après

le début du traitement par le topiramate ou l’augmentation de la dose quotidienne de ce dernier

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien / métabolisme,

Hyperammoniémie et Hyperammoniémie et encéphalopathie associées à l’emploi concomitant

de topiramate, d’acétazolamide, de phénobarbital ou de phénytoïne et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Tableau 2).

L’hypothermie peut se manifester par une variété d’anomalies cliniques incluant léthargie,

confusion, coma et modifications significatives d’autres systèmes vitaux comme les appareils

cardiovasculaire et respiratoire. La prise en charge et l’évaluation clinique doivent comprendre

l’examen du taux d’ammoniaque dans le sang. Il faut envisager la possibilité de cesser

d’administrer de divalproex de sodium aux patients qui commencent à souffrir d’hypothermie

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien / métabolisme,

Hyperammoniémie et Hyperammoniémie et encéphalopathie associées à l’emploi concomitant

de topiramate, d’acétazolamide, de phénobarbital ou de phénytoïne).

Système hématopoïétique

Thrombocytopénie

Comme des cas de thrombocytopénie, d’inhibition de la seconde phase de l’agrégation

plaquettaire et d’anomalies des paramètres de la coagulation (p. ex., faible taux de fibrinogène)

ont été signalés, on recommande de procéder à la numération des plaquettes et à la détermination

des paramètres de la coagulation avant d’entreprendre le traitement, puis à intervalles réguliers.

Avant une intervention chirurgicale planifiée, on recommande aussi de procéder à la numération

des plaquettes et à la détermination des paramètres de la coagulation chez les patients qui

reçoivent de Dom-DIVALPROEX. Devant toute manifestation clinique d’hémorragie, de

contusion ou de trouble de l’hémostase ou de la coagulation, il est indiqué de réduire la dose du

médicament ou d’interrompre le traitement (voir aussi MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système hématopoïétique, Effets indésirables liés à la dose :

Thrombocytopénie).

Effets indésirables liés à la dose : Thrombocytopénie

La fréquence des effets indésirables (particulièrement l'élévation du taux des enzymes hépatiques

et la thrombocytopénie) peut augmenter avec la dose. Dans le cadre d'une étude clinique portant

sur les comprimés de divalproex de sodium en monothérapie chez des patients épileptiques, 34

patients sur 126 (27 %), qui recevaient en moyenne environ 50 mg/kg/jour, ont présenté une

numération plaquettaire ≤ 75 x 10

/L au moins une fois. On a interrompu le traitement chez

environ la moitié de ces patients, après quoi la numération plaquettaire est revenue à la normale.

Chez les autres patients, la numération plaquettaire s’est normalisée en cours de traitement. Dans

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 11 de 67

cette étude, la probabilité de thrombocytopénie semblait s'accroître significativement à des

concentrations de valproate total ≥ 110 mcg/mL (femmes) ou ≥ 135 mcg/mL (hommes). Par

conséquent, il est important d’évaluer les bienfaits thérapeutiques pouvant résulter de

l'administration de doses plus élevées par rapport au risque d’une augmentation de la fréquence

des effets indésirables.

De plus, les résultats d’une étude croisée avec les comprimés de divalproex de sodium à

libération prolongée menée chez 44 patients épileptiques ont révélé que la fréquence de

thrombocytopénie légère (numération plaquettaire entre 100 et 150 x 109/L) causée par le

traitement était significativement plus élevée après 12 semaines de traitement avec les

comprimés de divalproex de sodium à libération prolongée qu’après une même période de

traitement avec les comprimés de divalproex de sodium (7 cas de numération plaquettaire faible

versus 3 cas, respectivement).

Foie/voies biliaires/pancréas

Hépatotoxicité grave ou mortelle

Des cas d’insuffisance hépatique mortelle sont survenus chez des patients recevant du divalproex

de sodium et ses dérivés. La plupart du temps, ces cas se sont produits dans les six premiers mois

du traitement par le divalproex de sodium. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre

Dom-DIVALPROEX à des patients ayant des antécédents d’affections hépatiques. Les patients

prenant plusieurs anticonvulsivants, les enfants, ainsi que les personnes qui souffrent de troubles

métaboliques congénitaux, d’une épilepsie grave accompagnée de déficience intellectuelle ou

d’une encéphalopathie organique peuvent être plus susceptibles que les autres.

L’expérience a montré que les risques d’hépatotoxicité mortelle étaient considérablement plus

grands chez les enfants de moins de deux ans, surtout chez ceux qui recevaient plusieurs

anticonvulsivants ou qui souffraient de troubles métaboliques congénitaux, d’une épilepsie grave

accompagnée de déficience intellectuelle ou d’une encéphalopathie organique. Les risques, dans

cette population, étaient considérablement plus faibles lorsque le divalproex de sodium était le

seul médicament administré. Chez les enfants de trois à dix ans, les risques étaient légèrement

plus élevés s’ils recevaient aussi d’autres anticonvulsivants. L’expérience dans le traitement de

l’épilepsie chez les enfants de plus de deux ans a permis de constater que l’incidence

d’hépatotoxicité mortelle diminuait considérablement avec l’âge. On n’a signalé aucun décès

chez les enfants de plus de dix ans ayant reçu du divalproex de sodium en monothérapie.

Si l’on doit administrer du Dom-DIVALPROEX à des enfants de deux ans ou moins dans le

traitement de l’épilepsie, il faut faire preuve d’une très grande prudence et utiliser le produit seul.

Il importe d’évaluer les bienfaits du traitement par rapport aux risques qu’il peut entraîner (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants (<18 ans)).

Il arrive qu’une hépatotoxicité grave ou même mortelle soit précédée de symptômes aspécifiques

tels que malaises, faiblesse, léthargie, œdème facial, anorexie et vomissements. Chez les patients

épileptiques, il peut aussi y avoir perte de la maîtrise des crises. Il faut surveiller de près la

survenue de ces symptômes chez tous les patients. Par conséquent, on doit demander au patient

ou aux parents de signaler ces symptômes dès qu’ils se présentent. En raison de l’absence de

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 12 de 67

spécificité de certains des premiers signes de l’atteinte hépatique, on doit soupçonner une

hépatotoxicité chez les patients qui, pendant le traitement par Dom-DIVALPROEX, éprouvent

des malaises qu’on ne peut attribuer à aucune autre cause évidente.

Des épreuves de la fonction hépatique s’imposent avant le traitement et à intervalles fréquents

par la suite, surtout pendant les six premiers mois. Cependant, le médecin ne doit pas se fonder

uniquement sur les résultats des épreuves biochimiques puisqu’ils ne sont pas toujours

anormaux, mais doit porter une attention particulière aux antécédents médicaux obtenus et à

l’examen physique réalisé dans l’intervalle.

Chez les patients présentant des risques élevés, il peut être utile de surveiller les taux

plasmatiques de fibrinogène, d’albumine et d’ammoniaque. Dès qu’un changement se produit -

diminution dans les deux premiers cas, augmentation dans le troisième - on doit interrompre

l’administration de Dom-DIVALPROEX. Il importe d’ajuster constamment la posologie de

façon que le patient reçoive toujours la plus faible dose permettant de prévenir les crises.

Aux premiers signes d’un dysfonctionnement hépatique important, qu’il soit manifeste ou

soupçonné, il faut cesser immédiatement l’administration du médicament. Cette mesure ne suffit

cependant pas toujours à interrompre l’évolution du dysfonctionnement hépatique. La fréquence

des effets indésirables, particulièrement l’élévation du taux des enzymes hépatiques, peut

augmenter avec la dose. Par conséquent, il est important d’évaluer les bienfaits thérapeutiques

pouvant résulter de l’administration de doses plus élevées par rapport au risque d’une

augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir CONTRE-INDICATIONS).

Maladies mitochondriales

Des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès de cause hépatique induite par le valproate

ont été signalés plus fréquemment chez des patients présentant un syndrome neurométabolique

héréditaire dû à la mutation du gène de la polymérase gamma (POLG) de l’ADN mitochondrial

(p. ex., syndrome d’Alpers-Huttenlocher) que chez ceux qui ne sont pas atteints de tels

syndromes (voir CONTRE-INDICATIONS).

On doit soupçonner la présence d’un trouble lié au gène POLG chez les patients ayant des

antécédents familiaux ou des symptômes évoquant la présence d’un trouble lié au gène POLG, y

compris, entre autres, les maladies inexpliquées suivantes : encéphalopathie, épilepsie réfractaire

(focale, myoclonique), état de mal épileptique au départ, retard de développement, régression

psychomotrice, neuropathie motrice axonale, myopathie, ataxie cérébelleuse, ophtalmoplégie ou

migraine compliquée avec aura dans la région occipitale. Le dépistage de la mutation du gène

POLG doit être effectué conformément à la pratique clinique actuelle, dans le cadre de

l’évaluation diagnostique de telles maladies. Les mutations A467T et W748S sont présentes chez

environ les deux tiers des patients présentant un trouble associé à la transmission autosomique

récessive du gène POLG.

Chez les enfants âgés de plus de 2 ans qui présentent des signes cliniques évoquant une maladie

mitochondriale héréditaire, Dom-DIVALPROEX ne doit être administré que si le traitement par

d’autres antiépileptiques a échoué. Pendant le traitement par le divalproex de sodium, ce groupe

d’enfants plus âgés doit faire l’objet d’une surveillance étroite au moyen d’évaluations cliniques

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 13 de 67

et de dosages sériques des enzymes hépatiques réalisés périodiquement, afin de détecter la

présence d’une atteinte hépatique aiguë.

Aux premiers signes d’un dysfonctionnement important de la fonction hépatique, manifeste ou

soupçonné, il faut cesser le traitement par Dom-DIVALPROEX et prescrire un autre traitement.

Cette mesure ne suffit cependant pas toujours à interrompre l’évolution de l’insuffisance

hépatique (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Pancréatite

On a signalé des cas de pancréatite, pouvant mettre la vie du patient en danger, autant chez

des enfants que chez des adultes recevant du divalproex de sodium. Certains de ces cas ont

été décrits comme des cas de pancréatite hémorragique dont l’évolution était rapide, des

premiers symptômes à la mort. Certains cas sont apparus peu de temps après le début du

traitement, alors que d’autres sont survenus après plusieurs années d’utilisation. Le taux

établi à partir des cas signalés est supérieur à celui auquel on s’attend dans la population

en général; il y a également eu des cas de récurrence de la pancréatite après la

réintroduction du divalproex de sodium. Les études cliniques font mention de deux cas de

pancréatite sans autre étiologie chez 2 416 patients, ce qui représente une expérience de

traitement de 1 044 patients-années. Il faut prévenir les patients, et leurs tuteurs le cas

échéant, que les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements et (ou) l’anorexie

peuvent être des symptômes de pancréatite qui demandent une évaluation médicale

immédiate. S’il y a diagnostic de pancréatite, il faut normalement cesser l’utilisation de

Dom-DIVALPROEX. Il est recommandé d’entreprendre un autre traitement contre

l’affection sous-jacente, compte tenu des données cliniques.

Effets sur les muscles/rhabdomyolyse

De rares cas de rhabdomyolyse, sans lien avec un syndrome malin des neuroleptiques, ont été

signalés chez des patients traités par le divalproex de sodium, y compris des cas d’insuffisance

rénale et des décès.

Les patients doivent être surveillés de près afin de détecter toute douleur musculaire, sensibilité

ou faiblesse, particulièrement en présence de malaise, de fièvre ou d’urine ayant la couleur du

thé. Le taux sanguin de créatine phosphokinase (CPK) doit être évalué chez les patients

présentant ces symptômes et le traitement par Dom-DIVALPROEX doit être interrompu si une

élévation marquée du taux de CPK est notée ou en cas de signes et de symptômes évocateurs de

rhabdomyolyse.

Des précautions s’imposent lorsque l’on prescrit Dom-DIVALPROEX à des patients ayant des

facteurs prédisposants/de risque, notamment les suivants : antécédents de troubles musculaires,

tels qu’un déficit en carnitine palmitoyltransférase II, hypothyroïdie non maîtrisée, insuffisance

hépatique ou rénale, prise de médicaments concomitants connus pour être associés à la

rhabdomyolyse (p. ex., statines, antipsychotiques, diurétiques, certains antidépresseurs).

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 14 de 67

Système nerveux

Atrophie du cerveau

Après la commercialisation du produit, on a signalé des cas d’atrophie cérébrale et cérébelleuse

réversible et irréversible accompagnée de symptômes neurologiques, chez des enfants, des

adultes et des personnes âgées recevant un traitement par le valproate. On a également constaté

qu’il y avait une relation temporelle entre le traitement par le valproate et l’apparition de

l’atrophie cérébrale et des signes et symptômes qui y sont associés. Dans certains cas, les

symptômes ont disparu après l’abandon du traitement par le valproate, mais les patients se sont

rétablis avec des séquelles permanentes (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Il faut surveiller

régulièrement les fonctions cognitives et motrices des patients sous valproate et cesser

l’administration du médicament aux premiers signes apparents ou manifestes d’atrophie du

cerveau.

Problèmes neurologiques chez les enfants après une exposition in utero au valproate

On a signalé des cas d’atrophie cérébelleuse accompagnée de divers types de problèmes

neurologiques, y compris un retard de développement, des troubles psychomoteurs et une baisse

des scores de QI chez des enfants ayant été exposés in utero à des produits à base de valproate

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

Conduite automobile et occupations dangereuses

Dom-DIVALPROEX peut entraîner une dépression du système nerveux central (SNC), surtout

lorsqu’il est pris avec d’autres dépresseurs du SNC, comme l’alcool. Il y a donc lieu de conseiller

aux patients d’éviter les occupations telles que la conduite d’une automobile et la manœuvre de

machines dangereuses avant d’être bien sûrs que le médicament n’entraîne pas de somnolence.

Aggravation des convulsions

Comme avec d’autres antiépileptiques, une augmentation de la fréquence et de la gravité des

convulsions ou la survenue de nouveaux types de convulsions peuvent être observées chez

certains patients traités par le valproate. Des cas d’intensification grave des convulsions, y

compris un état de mal épileptique et le décès, ont été signalés après la commercialisation chez

des patients traités par l’acide valproïque. Les patients doivent être avisés de consulter

immédiatement leur médecin en cas d’aggravation des convulsions.

Psychiatrie

Idéation et comportement suicidaires

Des cas d’idéation et de comportement suicidaires ont été observés chez des patients traités par

des antiépileptiques dans différentes indications.

Il faut surveiller tous les patients traités par des antiépileptiques, quelle que soit l’indication, pour

détecter tout signe d’idéation et de comportement suicidaires et envisager un traitement

approprié. Il faut conseiller à ces patients (et à leurs soignants) de consulter un médecin en cas de

survenue d’idéation ou de comportement suicidaires.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 15 de 67

Une méta-analyse d’études comparatives avec placebo, à répartition aléatoire, dans laquelle des

antiépileptiques étaient utilisés dans diverses indications, effectuée par la FDA, a montré une

légère augmentation du risque d’idéation et de comportement suicidaires chez les patients qui

prenaient ces médicaments. Le mécanisme de ce risque demeure inconnu.

Les études comparatives avec placebo comprises dans la méta-analyse comptaient 43 892

patients traités. Environ 75 % des patients de ces études cliniques étaient traités pour d’autres

motifs que l’épilepsie et, dans la majorité des patients non épileptiques, le traitement

(antiépileptique ou placebo) était administré en monothérapie. Les patients épileptiques

représentaient approximativement 25% du nombre total des patients traités dans le cadre des

études comparatives avec placebo et, pour la majorité des patients épileptiques, le traitement

(antiépileptique ou placebo) était administré en traitement d’appoint à d’autres antiépileptiques

(c.-à-d. que les patients dans les deux groupes de l’étude prenaient au moins un antiépileptique).

Par conséquent, la légère augmentation du risque d’idéation et de comportement suicidaires

ressortant de la méta-analyse (0,43 % pour les patients sous antiépileptiques comparativement à

0,24% pour les patients sous placebo) repose largement sur des patients qui ont reçu une

monothérapie (antiépileptique ou placebo) pour une indication autre que l’épilepsie. La

méthodologie de l’étude ne permettait pas une estimation du risque d’idéation et de

comportement suicidaires chez les patients épileptiques qui prennent des antiépileptiques, cette

population étant la minorité dans l’étude et la comparaison entre le médicament et le placebo

dans cette population étant obscurcie par la présence d’un traitement antiépileptique d’appoint

dans les deux groupes.

Troubles du comportement

Après la commercialisation, on a signalé des cas de troubles de comportement, dont les suivants :

agression, agitation, comportement anormal, troubles de l’attention et troubles d'apprentissage.

Des patients de tous âges ont été touchés, y compris des personnes âgées et des enfants exposés

in utero à des produits à base de valproate, mais un grand nombre de cas ont été signalés chez les

enfants. On n’a pas observé de tendance claire quant à la dose de valproate. Dans certains cas,

l’abandon du traitement par le valproate a entraîné une amélioration de l’état du patient ou le

rétablissement.

Reins

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale est associée à une augmentation de la fraction libre du valproate. Selon

plusieurs études, la fraction plasmatique libre du valproate de patients souffrant d’une

insuffisance rénale était environ le double de celle des sujets dont la fonction rénale était

normale. Par conséquent, le dosage des concentrations de valproate total chez les insuffisants

rénaux peut porter à confusion, les concentrations de la fraction libre pouvant être très élevées,

alors que les concentrations de valproate total semblent normales. L’hémodialyse chez les

patients souffrant d’insuffisance rénale peut retirer un maximum de 20 % du valproate circulant.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 16 de 67

Sensibilité/Résistance

Réaction d’hypersensibilité pluriorganique

On a rarement fait état de cas de réaction d’hypersensibilité pluriorganique présentant un lien

temporel étroit avec l’instauration du traitement par Dom-DIVALPROEX chez des patients

adultes et des enfants (temps médian de détection de la réaction de 21 jours; plage de 1 à 40

jours). Bien que le nombre de cas signalés soit limité, un grand nombre d’entre eux ont nécessité

l’hospitalisation, et au moins un s’est soldé par un décès. Les signes et les symptômes de la

réaction d’hypersensibilité pluriorganique se sont manifesté de différentes façons; d’une manière

générale, les patients ont souffert entre autres de fièvre et d’éruptions cutanées associées à

l’atteinte d’autres systèmes organiques. D’autres manifestations pouvant être associées à une

telle réaction comprennent : lymphadénopathie, hépatite, anomalies des résultats des tests de la

fonction hépatique, anomalies hématologiques (p. ex., éosinophilie, thrombocytopénie,

neutropénie), prurit, néphrite, oligurie, syndrome hépato-rénal, arthralgie et asthénie. Comme les

manifestations de la réaction d’hypersensibilité pluriorganique sont variables, d’autres signes et

symptômes, non mentionnés ici, en regard d’autres systèmes organiques peuvent se manifester.

Si une telle réaction est soupçonnée, il faut arrêter le traitement par Dom-DIVALPROEX et

amorcer un traitement par un autre médicament. Bien que l’existence d’une sensibilité croisée

avec d’autres médicaments qui provoquent ce syndrome n’ait pas été établie, l’expérience avec

certains médicaments dont l’emploi a été associé à une réaction d’hypersensibilité pluriorganique

laisse croire à cette possibilité.

Fonction sexuelle/reproduction

Fertilité

On ignore l’effet du divalproex de sodium sur le développement testiculaire, la production de

sperme et la fertilité chez l’humain (voir TOXICOLOGIE, Reproduction tératologie, Fertilité

pour les résultats des études sur l’animal).

Des cas d’aménorrhée, de syndrome des ovaires polykystiques et d’élévation du taux de

testostérone ont été signalés chez des femmes traitées par le valproate. L’administration de

valproate peut aussi nuire à la fertilité chez l’homme. Des rapports de cas indiquent que les effets

sur la fertilité sont réversibles après l’arrêt du traitement.

Peau

Réactions cutanées graves

Il faut réduire la dose de lamotrigine lorsqu’on l’administre en concomitance avec Dom-

DIVALPROEX. On a fait état de réactions cutanées graves (notamment le syndrome de Stevens-

Johnson et l’épidermolyse nécrosante toxique) lors de l’administration concomitante de

lamotrigine et de divalproex de sodium (consulter la monographie de la lamotrigine pour les

renseignements complets sur la posologie de la lamotrigine administrée en concomitance avec du

divalproex de sodium).

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 17 de 67

Populations particulières

Fillettes, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes

Dom-DIVALPROEX peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte.

Par comparaison avec l’emploi d’autres antiépileptiques, l’utilisation de Dom-

DIVALPROEX pendant la grossesse est associée à un risque accru d’anomalies

congénitales graves, comme des anomalies du tube neural (p. ex., spina bifida), des

malformations craniofaciales, une fissure palatine, des malformations cardiovasculaires, un

hypospadias (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières,

Femmes enceintes, Malformations congénitales).

En raison de son fort potentiel tératogène et du risque de troubles du développement chez les

nourrissons ayant été exposés in utero au valproate, le divalproex de sodium ne doit pas être

administré aux fillettes, aux adolescentes, aux femmes en âge de procréer ni aux femmes

enceintes, sauf si les autres traitements possibles sont inefficaces ou ne sont pas tolérés. Les

avantages et les risques du traitement doivent être reconsidérés avec soin à l’occasion des

réévaluations périodiques du traitement, à la puberté et, sans délai, lorsqu’une patiente en âge de

procréer traitée par le divalproex de sodium planifie une grossesse ou se découvre enceinte. Cela

est particulièrement important lorsque l’emploi de Dom-DIVALPROEX est envisagé dans une

indication ou contre une affection qui ne sont habituellement pas associées à des lésions

permanentes ni au décès.

Étant donné que certaines malformations congénitales apparaissent au cours du premier trimestre

de la grossesse, avant même que la grossesse soit connue, chez de nombreuses femmes, toutes

les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques de l’exposition à Dom-

DIVALPROEX pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le

traitement par Dom-DIVALPROEX.

Chez les femmes qui planifient une grossesse, il convient de prendre toutes les mesures qui

s’imposent pour passer à un autre traitement approprié avant la conception.

Femmes planifiant une grossesse

Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l’état de mal épileptique avec hypoxie

chez la mère peuvent poser un risque particulier de décès pour celle-ci et pour l’enfant à

naître.

Chez les femmes enceintes ou qui planifient une grossesse, le traitement par le valproate

doit être réévalué.

Le traitement par le valproate ne doit pas être interrompu sans que les risques et les avantages du

traitement aient été réévalués par un médecin ayant de l’expérience dans le traitement de

l’épilepsie ou de la manie. Le traitement par les antiépileptiques ne doit pas être arrêté

abruptement chez les patientes recevant le médicament pour prévenir des convulsions majeures,

en raison de la forte probabilité de déclencher un état de mal épileptique accompagné d’hypoxie

et des risques pour la mère et l’enfant à naître.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 18 de 67

Les mesures qui suivent sont recommandées si, à la suite de l’évaluation rigoureuse des risques

et des avantages, la décision est prise de poursuivre le traitement par le valproate durant la

grossesse :

Utiliser la plus faible dose efficace de valproate et diviser la dose quotidienne totale en

plusieurs petites doses à prendre tout au long de la journée.

La prise de suppléments de folate avant la grossesse peut réduire le risque d’anomalies du

tube neural commun à toutes les grossesses. Toutefois, des données disponibles ne

donnent pas à penser que le folate prévient les anomalies ou les malformations

congénitales causées par l’exposition au valproate.

Instaurer un suivi prénatal spécialisé afin de détecter les anomalies possibles du tube

neural ou toute autre malformation.

Quant aux médicaments administrés contre les crises légères, il y a lieu d’évaluer et de comparer

les risques de l’interruption du traitement avant ou durant la grossesse aux risques de

malformations dans chaque cas particulier, compte tenu des antécédents familiaux de la patiente.

Dans les cas où la gravité et la fréquence des crises sont telles que la patiente n’est pas en grand

danger si elle cesse de prendre son médicament, on peut interrompre l’administration du

médicament avant et (ou) pendant la grossesse et envisager l’administration d’un autre

traitement, bien qu’il ne soit pas prouvé que même les crises légères ne constituent pas des

risques pour le développement de l’embryon ou du fœtus.

La femme en âge de procréer a avantage à demander conseil à son médecin et à communiquer

avec lui dès le début d’une grossesse. En cas d’hésitation relativement à la poursuite du

traitement antiépileptique, le médecin traitant peut consulter un spécialiste. On doit tenir compte

des lignes directrices en vigueur afin de donner les meilleurs conseils possible aux patientes en

ce qui concerne les risques de tératogénicité associés à Dom-DIVALPROEX.

Risque lié à l’exposition au valproate pendant la grossesse

Qu’il soit administré en monothérapie ou en polythérapie, le valproate est associé à des

anomalies de la grossesse. Les données disponibles suggèrent que les polythérapies

antiépileptiques comprenant le valproate sont associées à un risque plus élevé de malformations

congénitales que le valproate utilisé en monothérapie.

Les examens permettant de déceler les malformations du tube neural et d’autres malformations et

faisant appel aux méthodes acceptées à l’heure actuelle doivent faire partie des soins prénatals de

routine chez les femmes enceintes qui reçoivent Dom-DIVALPROEX.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 19 de 67

Registre des grossesses

Il faut encourager les patientes enceintes prenant Dom-DIVALPROEX à s'inscrire au North

American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry. Cela peut se faire en composant le

numéro de téléphone sans frais 1-888-233-2334 et doit être fait par les patientes elles-mêmes.

Elles peuvent aussi trouver des renseignements concernant ce registre sur le site Web suivant :

http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Risques chez le nouveau-né

De très rares cas de syndrome hémorragique ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère

avait pris du valproate pendant la grossesse. Ce syndrome est lié à une thrombocytopénie, à une

hypofibrinogénémie et (ou) à une diminution des taux d’autres facteurs de coagulation.

Des cas d’afibrinogénémie, dont l’issue peut être fatale, ont aussi été signalés. Ce syndrome doit

toutefois être distingué de la diminution des taux de facteurs dépendants de la vitamine K causée

par le phénobarbital et d’autres enzymes. Par conséquent, chez le nouveau-né, la numération des

plaquettes, le dosage plasmatique du fibrinogène, des épreuves de coagulation et le dosage des

facteurs de coagulation doivent être effectués.

Des cas d’hypoglycémie ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris du

valproate au cours du troisième trimestre de la grossesse.

Des cas d’hypothyroïdie ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris du

valproate pendant la grossesse.

Un syndrome de sevrage (dont les symptômes comprennent : agitation, irritabilité,

hyperexcitabilité, énervement, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et

troubles de l’alimentation) peut se produire dans les jours suivant la naissance chez les

nourrissons dont la mère a reçu du valproate au cours du dernier trimestre de la grossesse.

Malformations congénitales

De nombreux rapports de la littérature clinique indiquent que la prise d’antiépileptiques durant la

grossesse entraîne une élévation du taux de malformations chez la progéniture. En effet, la

fréquence de ces anomalies dans la population en général est de 2 % environ, tandis qu’elle

double ou triple chez les nourrissons de mères épileptiques traitées. Les malformations du cœur,

du tube neural, du crâne et de la face ainsi que le bec-de-lièvre simple ou total sont les anomalies

qui contribuent le plus à cette augmentation. Néanmoins, la grande majorité des mères prenant

des antiépileptiques ont des bébés normaux.

Les données décrites ci-dessous sont tirées presque exclusivement de données sur des femmes

qui ont reçu du valproate pour traiter leur épilepsie. Les données du registre des grossesses

indiquent que, par rapport aux autres antiépileptiques, il existe un risque accru de malformations

congénitales chez les nourrissons des mères qui prennent le divalproex de sodium en

monothérapie durant le premier trimestre de la grossesse. Selon les données du registre des

grossesses et la United States Centers for Disease Control (CDC), on estime que le risque pour

les femmes exposées au valproate de mettre au monde des enfants présentant un spina-bifida, un

bec-de-lièvre, des malformations du tube neural et un hypospadias est de 1 à 2 % environ, alors

que le risque de spina-bifida dans la population en général est de 0,06 à 0,07 % environ.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 20 de 67

Dans le cadre d’une étude réalisée à l’aide des données du registre des grossesses de la NAAED,

on a observé 16 cas de malformations importantes après exposition prénatale au valproate chez

les nouveau-nés de 149 femmes inscrites au registre qui avaient pris du valproate durant leur

grossesse. Trois des 16 cas présentaient des malformations du tube neural; les autres cas

comprenaient des anomalies craniofaciales, des malformations cardiovasculaires et des

malformations de gravité variable touchant différents appareils et systèmes de l’organisme. Le

registre des grossesses de la NAAED indique un taux de malformations importantes de 10,7%

chez les nouveau-nés des mères ayant suivi une monothérapie par le valproate durant la

grossesse (dose quotidienne moyenne : 1 000 mg; gamme posologique : de 500 à 2 000 mg/jour)

et de 2,9 % chez 1 048 femmes épileptiques ayant reçu d’autres antiépileptiques. Ces données

révèlent que le risque de malformations importantes après une exposition in utero au valproate

est 4 fois plus élevé que celui de tout autre antiépileptique.

Des données tirées d’une méta-analyse (comprenant des données de registres et d’études de

cohortes) ont montré que 10,73 % des enfants de femmes épileptiques exposés au valproate

administré en monothérapie pendant la grossesse présentent des malformations congénitales (IC

à 95 % : 8,16-13,29). Ce chiffre reflète un risque plus élevé de malformations majeures que dans

la population générale, dans laquelle il se situe plutôt autour de 2 à 3 %. Le risque est dépendant

de la dose, mais on ne peut établir de dose seuil en dessous de laquelle le risque serait nul.

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations majeures et mineures.

Les types de malformations les plus courants comprennent les anomalies du tube neural, la

dysmorphie faciale, la fente labio-palatine, la craniosténose, des malformations cardiaques,

rénales et urogénitales, des malformations des membres (y compris l’aplasie bilatérale du radius)

et de multiples anomalies touchant différents systèmes et appareils de l’organisme.

Risque de problèmes neurologiques après une exposition in utero

Atrophie cérébrale

L’exposition in utero à des produits à base de valproate a été associée à une atrophie cérébrale

accompagnée de divers types de problèmes neurologiques, y compris un retard de

développement et des troubles psychomoteurs (voir EFFETS INDÉSIRABLES et MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Atrophie du cerveau).

Retards de développement, baisse des scores de QI, autisme et (ou) troubles de nature

autistique

Les données disponibles à ce jour montrent que l’exposition in utero au valproate peut avoir des

effets indésirables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque

semble être dépendant de la dose, mais on ne peut établir de dose seuil en dessous de laquelle le

risque serait nul. La période exacte de la grossesse associée à ces risques n’est pas connue avec

certitude, et il est possible que ces risques soient présents pendant toute la durée de la grossesse.

Des études menées chez des enfants d’âge préscolaire ayant été exposés in utero au valproate

montrent que jusqu’à 30 à 40 % d’entre eux ont connu des retards de développement de la petite

enfance, par exemple un retard dans l’acquisition du langage ou de la marche, des capacités

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 21 de 67

intellectuelles plus faibles, de faibles aptitudes langagières (parole et compréhension) et des

troubles de la mémoire.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d’âge scolaire (6 ans) ayant des antécédents

d’exposition in utero au valproate était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants

exposés à d’autres antiépileptiques. Des données montrent que le risque de déficience

intellectuelle chez les enfants exposés au valproate peut être indépendant du QI de la mère.

Il existe des données limitées sur les effets à long terme. Les données disponibles montrent que

les enfants exposés in utero au valproate courent un risque accru de trouble du spectre de

l’autisme (risque environ trois fois plus élevé) et d’autisme infantile (risque environ cinq fois

plus élevé), comparativement à la population générale étudiée.

Des données limitées suggèrent que les enfants exposés in utero au valproate pourraient être plus

susceptibles de présenter des symptômes de trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité

(TDAH).

Anomalies de la coagulation

Après la commercialisation, on a signalé des cas d’anomalies de la coagulation chez des patients

de tous âges traités par le valproate, notamment une thrombocytopénie, de l’hypofibrinogénémie

et/ou une baisse des autres facteurs de coagulation, ce qui peut entraîner des saignements et

d’autres complications, particulièrement s’il s’agit d’une baisse des facteurs VII, VIII et XIII.

Ces anomalies ne sont pas nécessairement proportionnelles à la dose. Certaines hémorragies

peuvent comprendre des saignements des muqueuses (p. ex., ménorragie, épistaxis, hématurie,

méléna), une tendance aux ecchymoses, des hématomes des tissus mous, de l’hémarthrose et une

hémorragie intracrânienne. Il faut faire preuve de prudence chez les patients prenant du valproate

et des anticoagulants et en cas de blessure ou d’intervention chirurgicale, afin d’éviter les

saignements menaçants pour la vie ou d’issue fatale (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système hématopoïétique, Thrombocytopénie).

Les femmes enceintes qui prennent Dom-DIVALPROEX peuvent également présenter des

anomalies de la coagulation, ce qui peut entraîner des complications hémorragiques chez le

nouveau-né, y compris le décès (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

hématopoïétique, Thrombocytopénie). Si Dom-DIVALPROEX est prescrit pendant la grossesse,

on doit surveiller attentivement les paramètres de la coagulation.

Insuffisance hépatique

L’administration de valproate durant la grossesse a entraîné deux cas d’insuffisance hépatique

mortelle, l’un chez un nouveau-né et l’autre chez un nourrisson.

Hypoglycémie

On a signalé dans des rapports postcommercialisation des cas graves d’hypoglycémie chez les

nouveau-nés dont les mères avaient reçu un traitement par le divalproex de sodium durant la

grossesse. Dans la plupart des cas, le divalproex de sodium était le seul antiépileptique signalé.

La plupart de ces nouveau-nés présentaient aussi d’autres anomalies congénitales, telles que

l’hypospadias, une dysmorphie faciale complexe, des anomalies des membres, des anomalies

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 22 de 67

cardiaques graves, etc. Par conséquent, lorsqu’on décide de prescrire Dom-DIVALPROEX

pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant un traitement avec ce

médicament, il faut aviser cette dernière des risques potentiels pour le fœtus.

Anomalies de la glande thyroïde

Des cas d’hypothyroïdie ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris du

valproate durant la grossesse. On a également observé des élévations des concentrations sériques

de la thyrotrophine ou une diminution du taux sérique de thyroxine chez les enfants recevant un

traitement par le valproate. De plus, des cas d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie ont été signalés

chez des adultes et des enfants recevant une monothérapie par le valproate.

Tératogénicité chez l’animal

Des études réalisées sur des animaux ont démontré que l’acide valproïque a des effets

tératogènes, voir TOXICOLOGIE, Reproduction et tératologie, et des études sur des femmes ont

montré que le médicament traversait la barrière placentaire. On a observé une augmentation de la

fréquence des malformations ainsi qu’un retard de la croissance intra-utérine et la mort chez des

souris, des rats, des lapins et des singes exposés au valproate avant la naissance. Les anomalies

structurelles les plus communes chez les sujets animaux sont les malformations du squelette,

mais on a aussi noté des troubles de la fermeture du tube neural chez des souris exposées à des

concentrations de valproate de plus de 230 mcg/mL (2,3 fois la limite supérieure de la marge

thérapeutique chez l’humain dans le traitement de l’épilepsie) dans le plasma maternel durant les

périodes critiques du développement embryonnaire.

L’administration d’une dose orale de 200 mg/kg/jour ou plus (50 % ou plus de la dose

quotidienne maximale chez l’humain exprimée en mg/m

) à des rates gravides au cours de

l’organogenèse a causé des malformations (cœur, appareil génito-urinaire et squelette) et un

retard de la croissance chez la progéniture. Ces doses ont entraîné chez les rates des pics

plasmatiques de valproate d’environ 340 mcg/mL ou plus (3,4 fois ou plus la limite supérieure de

la marge thérapeutique chez l’humain dans le traitement de l’épilepsie). On a signalé des troubles

du comportement chez les petits de rates ayant reçu une dose de 200 mg/kg/jour pendant la plus

grande partie de la gestation.

L’administration d’une dose orale de 350 mg/kg/jour (environ deux fois la dose quotidienne

maximale chez l’humain exprimée en mg/m

) a provoqué des malformations du squelette et des

viscères chez des lapereaux exposés durant l’organogenèse. On a observé des malformations du

squelette, un retard de la croissance et la mort chez des singes rhésus suivant l’administration

orale d’une dose de 200 mg/kg/jour (égale à la dose quotidienne maximale chez l’humain

exprimée en mg/m

) durant l’organogenèse. Cette dose a donné des concentrations maximales de

valproate d’environ 280 mcg/mL (2,8 fois la limite supérieure de la marge thérapeutique chez

l’humain dans le traitement de l’épilepsie) dans le plasma maternel.

Femmes qui allaitent

Le divalproex de sodium passe dans le lait maternel. On a noté que sa concentration dans le lait

maternel pouvait atteindre de 1 à 10 % de la concentration sérique chez la mère. En règle

générale, une femme traitée par Dom-DIVALPROEX ne doit pas allaiter. Selon la littérature et

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 23 de 67

l’expérience clinique, des troubles hématologiques ont été observés chez des nouveau-nés et des

nourrissons allaités par des femmes traitées.

Enfants (<18 ans)

L’expérience a montré que les risques d'hépatotoxicité mortelle étaient considérablement plus

grands chez les enfants de moins de deux ans, surtout chez ceux qui souffraient des affections

énumérées ci-dessus (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies

biliaires/pancréas, Hépatotoxicité grave ou mortelle). Si l'on doit administrer Dom-

DIVALPROEX à cette population, il faut faire preuve d'une très grande prudence et utiliser le

produit seul. Il importe d'évaluer les avantages du traitement par rapport aux risques (voir

CONTRE-INDICATIONS).

L’expérience dans le traitement de l’épilepsie chez les enfants de plus de deux ans a permis de

constater que l’incidence d’hépatotoxicité mortelle diminuait considérablement avec l’âge.

Chez les enfants âgés de plus de 2 ans qui présentent des signes cliniques évoquant une maladie

mitochondriale héréditaire, Dom-DIVALPROEX ne doit être administré que si le traitement par

d’autres antiépileptiques a échoué (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies

biliaires/pancréas, Maladies mitochondriales).

Chez les jeunes enfants, particulièrement chez ceux qui reçoivent des médicaments inducteurs

d’enzymes, on doit administrer des doses d’entretien plus fortes pour atteindre les concentrations

visées de valproate libre et total. La variabilité de la fraction libre restreint l’utilité clinique du

dosage des concentrations plasmatiques totales de valproate. En interprétant les concentrations

de valproate chez l’enfant, il faut tenir compte des facteurs influant sur le métabolisme hépatique

et la liaison aux protéines.

L’innocuité et l’efficacité du divalproex de sodium dans le traitement de la manie aiguë n’ont pas

été étudiées chez les moins de 18 ans.

Personnes âgées (65 ans)

Les modifications dans la cinétique du valproate libre chez les personnes âgées indiquent que la

dose initiale doit être réduite dans cette population (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

et ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états

pathologiques, Personnes âgées).

L'innocuité et l'efficacité du divalproex de sodium chez les patients âgés souffrant d'épilepsie et

de manie n'ont pas fait l'objet d'études cliniques. Compte tenu du peu d’expérience dont on

dispose en ce qui concerne l’utilisation du divalproex de sodium chez les patients âgés, on doit

faire preuve de prudence en ce qui concerne la détermination de la dose du produit dans cette

population, qui présente plus fréquemment des troubles hépatiques et rénaux.

Une étude réalisée chez des patients âgés fait état de somnolence liée au valproate et d’abandons

du traitement par le divalproex de sodium en raison de cet effet (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées, Somnolence chez les patients

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 24 de 67

âgés). Dans cette population, il faut donc réduire la dose initiale ainsi que réduire la dose, voire

interrompre le traitement, en présence de somnolence excessive (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Somnolence chez les patients âgés

Chez un groupe de patients âgés (âge moyen = 83 ans; n = 172), on a augmenté la dose de

divalproex de sodium de 125 mg/jour pour atteindre la dose cible de 20 mg/kg/jour.

Comparativement aux patients du groupe témoin (placebo), un nombre significativement plus

élevé de patients traités par le valproate ont présenté de la somnolence et, bien que cela ne soit

pas statistiquement significatif, plus de patients de ce groupe ont souffert de déshydratation. Les

abandons de traitement en raison de la somnolence étaient également significativement plus

nombreux chez les patients qui ont pris du valproate que chez ceux qui ont pris le placebo. Chez

environ la moitié des patients qui présentaient de la somnolence, on a également noté une

réduction de l’apport alimentaire et une perte de poids. On doit donc, chez le patient âgé,

augmenter la dose plus graduellement et suivre régulièrement la consommation de liquides ainsi

que les signes d’apparition de déshydratation, de somnolence, d’infections urinaires et d’autres

effets indésirables. Il faut songer à réduire la dose, voire même à interrompre l’administration du

divalproex de sodium, chez les patients qui présentent une réduction de l’apport alimentaire ou

liquidien ou encore une somnolence excessive (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Étant donné que Dom-DIVALPROEX risque d’interagir avec des médicaments qui peuvent

provoquer une induction enzymatique lorsqu'ils sont administrés en concomitance, il est

recommandé de mesurer périodiquement les concentrations plasmatiques du valproate et de ces

médicaments au début du traitement et chaque fois que l'on ajoute ou retire un médicament

inducteur d’enzymes (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Surveillance des concentrations de valproate

La liaison du valproate aux protéines est réduite chez les personnes âgées, chez les patients

atteints de troubles rénaux et en présence de certains médicaments (par ex., l’acide

acétylsalicylique). Les mesures de la concentration plasmatique de valproate peuvent donc être

trompeuses chez ces patients, puisque l’exposition au médicament peut en fait être plus

importante que ne l’indiquent les dosages (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Foie/voies biliaires/pancréas, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

endocrinien/métabolisme, Hyperammoniémie, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Système hématopoïétique, Thrombocytopénie et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Interactions médicament-médicament, Tableau 2).

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 25 de 67

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Épilepsie

Les effets indésirables le plus fréquemment signalés sont les nausées, les vomissements et

l'indigestion. Comme les comprimés entérosolubles de divalproex de sodium sont habituellement

administrés avec d'autres antiépileptiques, il est difficile, dans la plupart des cas, de déterminer si

les effets mentionnés dans la présente section sont dus au divalproex de sodium seul ou à

l'association médicamenteuse.

La liste qui suit fait état des effets indésirables (classés par système, appareil ou organe) du

divalproex de sodium ayant été signalés dans le cadre d’études portant sur l’épilepsie ou dans des

rapports spontanés ou provenant d’autres sources.

Troubles des

systèmes sanguin et

lymphatique :

La thrombocytopénie et l’inhibition de la seconde phase de

l’agrégation plaquettaire peuvent se manifester par une modification

du temps de saignement, des pétéchies, des contusions, la formation

d’hématomes, des épistaxis et des hémorragies (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système Hématopoïétique,

Thrombocytopénie). On a observé également des cas de

lymphocytose relative, de macrocytose, d’hypofibrinogénémie, de

leucopénie, d’éosinophilie, d’anémie (y compris d’anémie

macrocytaire avec ou sans carence en folates), l’anémie aplasique,

de pancytopénie, d’hypoplasie médullaire, d’agranulocytose et de

porphyrie intermittente aiguë.

Troubles

cardiaques:

Bradycardie.

Troubles de l’oreille

et du labyrinthe :

On a observé des cas, réversibles et irréversibles, de perte de l’ouïe.

Cependant, aucun lien de cause à effet n’a encore été établi. On a

également signalé des douleurs aux oreilles.

Troubles gastro-

intestinaux :

Les effets indésirables le plus fréquemment signalés au début du

traitement sont les nausées, les vomissements et l’indigestion. Ils

sont d’ordinaire passagers et requièrent rarement l’interruption du

traitement. La diarrhée, des crampes abdominales, la constipation,

des troubles gingivaux (principalement l’hyperplasie gingivale) et

un œdème des parotides ont également été observés.

L’administration de divalproex de sodium à libération prolongée

pourrait réduire l’incidence des effets indésirables gastro-intestinaux

chez certains patients. Des rapports postcommercialisation ont fait

état de la présence de comprimés de divalproex de sodium à

libération prolongée (divalproex de sodium ER) dans les fèces de

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 26 de 67

certains patients, dont un grand nombre présentait des troubles

gastro-intestinaux fonctionnels ou anatomiques (notamment

iléostomie ou colostomie) caractérisés par un temps de transit

gastro-intestinal court.

On a signalé des cas de pancréatite aiguë, notamment de rares cas

de décès, associés au traitement par le divalproex de sodium (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies

biliaires/pancréas, Pancréatite).

Troubles généraux

et atteintes au point

d’administration :

Œdème des extrémités, fièvre et hypothermie.

Troubles

hépatobiliaires :

Une légère augmentation du taux des transaminases [aspartate

aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT)] et de

lacticodéshydrogénase (LDH) est observée fréquemment et semble

dépendre de la dose administrée. Les épreuves de laboratoire

révèlent parfois une élévation de la concentration plasmatique de

bilirubine de même que d’autres anomalies de la fonction hépatique.

Ces résultats peuvent traduire une hépatotoxicité potentiellement

grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foies/voies

biliaires/pancréas, hépatotoxicité grave ou mortelle).

Troubles du système

immunitaire:

Réaction allergique et anaphylaxie.

Infections et

infestations :

Pneumonie et otite moyenne.

Investigations :

Résultats anormaux aux épreuves de la fonction thyroïdienne (y

compris l’hyperthyroïdie et l’hypothyroïdie) (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes

enceintes, Anomalies de la glande thyroïde et INTERACTIONS

MEDICAMENTEUSES, Effets du médicament sur les résultats

d’épreuves de laboratoire).

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition :

On a fait état de cas d’hyperammoniémie (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme,

Hyperammoniémie), d’hyponatrémie, de carence en

biotine/biotinidase et de sécrétion inappropriée d’hormone

antidiurétique. On a également signalé de rares cas du syndrome de

Fanconi (dysfonctionnement du tubule rénal proximal), surtout chez

des enfants. On a signalé une diminution des concentrations de

carnitine, mais la pertinence clinique de ce fait demeure

indéterminée. Enfin, on a fait état d’hyperglycémie (augmentation

des concentrations plasmatiques de glycine) dont l’issue a été fatale

chez un patient déjà atteint d’une hyperglycémie sans cétose.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 27 de 67

Une anorexie avec une certaine perte de poids et une augmentation

de l’appétit avec un certain gain pondéral ont également été

observées.

Des cas d’obésité ont été signalés après la commercialisation du

produit

Troubles

musculosquelettique

s et atteintes du

tissu conjonctif :

On a signalé de la faiblesse, une rhabdomyolyse et des douleurs

osseuses (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur

les muscles/rhabdomyolyse).

Des cas de diminution de la masse osseuse, conduisant

potentiellement à l’ostéoporose et à l’ostéopénie, ont été signalés

pendant le traitement à long terme par certains anticonvulsivants,

incluant divalproex de sodium. D’après certaines études, des

suppléments de calcium et de vitamine D peuvent être bénéfiques

aux patients qui prennent de divalproex de sodium en traitement à

long terme.

On a noté de rares cas d’un syndrome s’apparentant au lupus

érythémateux.

Néoplasmes bénins,

malins et non

précisés (y compris

les kystes et les

polypes)

Syndrome myélodysplasique chez les adultes et enfants (tous les

enfants recevaient une monothérapie par le valproate). Chez certains

adultes et (ou) enfants, on a noté que le syndrome myélodysplasique

était réversible après l’arrêt du traitement par le valproate.

Troubles du système

nerveux :

La sédation peut survenir chez le patient qui prend de divalproex de

sodium seul, mais elle est plus fréquente chez le patient qui prend

de divalproex de sodium en association avec d’autres

antiépileptiques. La réduction de la posologie des autres

antiépileptiques corrige en général cet effet.

On a aussi relevé les symptômes suivants : hallucinations, ataxie,

céphalées, nystagmus, diplopie, astérixis, mouches volantes,

tremblements (peut-être liés à la dose), confusion, dysarthrie,

étourdissements, hypoesthésie, vertiges, troubles de la coordination,

troubles de la mémoire, troubles cognitifs et parkinsonisme. Il est

également fait mention de rares cas de coma chez les patients

prenant le divalproex de sodium seul ou en association avec du

phénobarbital.

On a signalé des cas d’encéphalopathie, avec ou sans fièvre ou

hyperammoniémie, en l’absence de dysfonctionnement hépatique

ou de concentrations plasmatiques inappropriées de valproate. La

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 28 de 67

plupart des patients se sont rétablis et leurs symptômes ont

nettement diminué à l’arrêt du traitement.

Après la commercialisation du produit, on a signalé des cas

d’atrophie cérébrale et cérébelleuse réversible et irréversible ayant

une relation temporelle avec l’utilisation de produits à base de

valproate. Dans certains cas, les patients se sont rétablis avec des

séquelles permanentes (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Atrophie du cerveau). Les cas

d’atrophie cérébrale observés chez les enfants exposées in utero au

valproate comprenaient divers types de problèmes neurologiques,

dont un retard de développement et des troubles psychomoteurs.

Des cas de malformations congénitales et de

troubles du développement ont aussi été signalés (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes

enceintes).

Une aggravation des convulsions (augmentation du nombre de

crises

convulsives, apparition de nouveaux types de convulsions ou

intensification des convulsions) a été signalée chez des patients

épileptiques traités par le valproate en monothérapie.

Troubles

psychiatriques :

Troubles émotifs, dépression, psychose, agressivité, hyperactivité

psychomotrice, hostilité, agitation, troubles de l’attention,

comportement anormal, troubles d’apprentissage et troubles du

comportement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Psychiatrie).

Troubles rénaux et

urinaires :

Énurésie, insuffisance rénale aigüe, néphrite tubulo-interstitielle et

infections des voies urinaires.

Troubles de

l'appareil

reproducteur et

affections

mammaires :

On a noté une irrégularité des menstruations, une aménorrhée

secondaire, une augmentation du volume des seins et une

galactorrhée chez des patientes recevant divalproex de sodium.

Hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie masculine et

(ou) augmentation de la production d’androgène).

De rares cas de maladie polykystique ovarienne ont été rapportés de

façon spontanée. Une relation de cause à effet n’a cependant pas été

établie.

Troubles

respiratoires,

Augmentation de la toux, épanchement pleural.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 29 de 67

thoraciques et

médiastinaux :

Troubles de la peau

et des tissus sous-

cutanés :

Des cas d’alopécie (perte de cheveux) et de troubles capillaires (p.

ex., texture anormale des cheveux, altération de la couleur des

cheveux, croissance pileuse anormale) transitoires et (ou) associés à

la dose ont été observés. On a également noté, quoique rarement, les

symptômes suivants : éruptions cutanées, photosensibilité, prurit

généralisé, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, et

pétéchies.

On a signalé de rares cas d’épidermolyse nécrosante toxique, y

compris le décès d’un nourrisson de six mois qui prenait de

divalproex de sodium et divers autres médicaments en association.

Un autre rapport d’épidermolyse nécrosante toxique signale le décès

d’un patient de 35 ans souffrant de sida qui prenait divers

médicaments de façon concomitante et présentait des antécédents de

multiples effets cutanés indésirables à la prise de médicaments.

On a fait état de réactions cutanées graves lors de l’administration

concomitante de lamotrigine et de divalproex de sodium (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions

médicament-médicament, Tableau 2).

On a également signalé des cas de vasculite cutanée.

Des troubles des ongles et du lit des ongles ont aussi été signalés

après la commercialisation du produit.

Comprimés entérosolubles de divalproex de sodium versus divalproex de sodium à

libération prolongée

On a comparé, au cours d’une étude croisée de 24 semaines, l’innocuité et l’efficacité des

comprimés de divalproex de sodium à libération prolongée administré 1 f.p.j. à celles de doses

égales de comprimés entérosolubles de divalproex de sodium (administré 2 f.p.j. ou 3 f.p.j.) chez

des patients épileptiques adolescents et adultes souffrant de crises généralisées (n = 44). On a

remarqué deux effets indésirables chez un nombre significativement plus élevé de patients ayant

pris divalproex de sodium à libération prolongée que chez ceux qui ont pris comprimés

entérosolubles de divalproex de sodium : l’asthénie (15,9 % versus 6,8 % respectivement) et la

thrombocytopénie légère causée par le traitement (16,2 % versus 6,8 % respectivement).

Trouble bipolaire

L’incidence des effets indésirables a été mesurée d’après les données tirées de deux études

comparatives avec placebo de courte durée (21 jours) portant sur le divalproex de sodium dans le

traitement de la manie aiguë ainsi que de deux études ouvertes rétrospectives de longue durée

(jusqu’à 3 ans).

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 30 de 67

Effets le plus fréquemment observés

Au cours des études comparatives avec placebo de courte durée, les six effets le plus

fréquemment observés chez les 89 patients qui ont reçu du divalproex de sodium étaient les

suivants : nausées (22 %), céphalées (21 %), somnolence (19 %), douleur (15 %), vomissements

(12 %) et étourdissements (12 %).

Dans le cadre des études rétrospectives de longue durée, les six effets le plus fréquemment

observés chez les 634 patients qui ont reçu du divalproex de sodium étaient les suivants :

somnolence (31 %), tremblements (29 %), céphalées (24 %), asthénie (23 %), diarrhée (22 %) et

nausées (20 %).

Effets associés à un arrêt du traitement

Au cours des études comparatives avec placebo, les effets indésirables qui ont entraîné l’arrêt du

traitement par le divalproex de sodium chez au moins 1 % des patients étaient les suivants :

nausées (4 %), douleurs abdominales (3 %), somnolence (2 %) et éruptions cutanées (2 %).

Dans le cadre des études rétrospectives de longue durée, les effets indésirables qui ont entraîné

l’arrêt du traitement par le divalproex de sodium chez au moins 1 % des patients étaient les

suivants : alopécie (2,4 %), somnolence (1,9 %), nausées (1,7 %) et tremblements (1,4 %). Ces

effets apparaissaient habituellement au cours des deux premiers mois de traitement par le

divalproex de sodium, à l’exception de l’alopécie qui est d’abord survenue après trois à six mois

de traitement chez huit patients sur 15 qui ont abandonné le traitement par le divalproex de

sodium en raison de cet effet.

Études comparatives

Le tableau 1 présente un résumé des effets indésirables qui sont apparus en cours de traitement et

qui ont été signalés par les patients au cours des études comparatives avec placebo lorsque

l’incidence de la réaction était d’au moins 5 % dans le groupe recevant le divalproex de sodium.

(La durée maximale du traitement était de 21 jours; la dose maximale chez 83 % des sujets se

situait entre 1 000 mg et 2 500 mg par jour).

Tableau 1 : Effets indésirables apparus pendant le traitement au cours des études comparatives avec placebo

de courte durée dont l'incidence est ≥ 5 % (administration orale)

Système organique/Effet

Divalproex de sodium

n = 89 (%)

placebo

n = 97 (%)

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

22,5

15,5

Vomissements

12,4*

Diarrhée

10,1

13,4

Douleurs abdominales

Dyspepsie

Constipation

Troubles généraux et atteintes au

point d’administration

Douleur

14,6

15,5

Asthénie

10,1

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 31 de 67

Système organique/Effet

Divalproex de sodium

n = 89 (%)

placebo

n = 97 (%)

Lésion, empoisonnement et

complications

Blessure accidentelle

11,2

Troubles musculosquelettiques et

atteintes du tissu conjonctif

Douleurs dorsales

Troubles du système nerveux

Céphalées

21,3

30,9

Somnolence

19,1

12,4

Étourdissements

12,4

Tremblements

Troubles respiratoires,

thoraciques et médiastinaux

Pharyngite

Troubles de la peau et des tissus

sous-cutanés

Éruptions cutanées

* Signification statistique : p < 0,05.

Les effets indésirables suivants ont été notés par au moins 1 %, mais moins de 5 %, des 89

patients qui ont reçu des comprimés de divalproex de sodium au cours des deux études cliniques

comparatives avec placebo.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 32 de 67

Troubles cardiaques :

Palpitations, tachycardie.

Troubles congénitaux, familiaux et

génétiques

Anomalie vasculaire.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe :

Surdité, troubles des oreilles, douleurs aux

oreilles, bourdonnement d’oreilles, vertiges.

Troubles oculaires :

Vision anormale, amblyopie, conjonctivite,

diplopie, sécheresse des yeux, douleurs aux

yeux.

Troubles gastro-intestinaux :

Incontinence anale, flatulences, gastroentérite,

glossite.

Troubles généraux et atteintes au point

d’administration :

Démarche anormale, douleurs thoraciques,

frissons, frissons et fièvre, kyste, œdème,

fièvre, furonculose, abcès périodontique,

œdème périphérique.

Infections et infestations:

Infection, rhinite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie.

Troubles musculosquelettiques et atteintes

du tissu conjonctif :

Arthralgie, arthrose, crampes aux jambes,

douleurs au cou, rigidité du cou, contractions

musculaires.

Troubles du système nerveux :

Ataxie, dysarthrie, hypertonie, hypokinésie,

paresthésie, augmentation des réflexes,

dyskinésie tardive.

Troubles psychiatriques :

Rêves inhabituels, agitation, réaction

catatonique, confusion, dépression,

hallucinations, insomnie, troubles de la pensée.

Troubles rénaux et urinaires :

Dysurie, incontinence urinaire.

Troubles de l’appareil reproducteur et

affections mammaires :

Dysménorrhée.

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux :

Dyspnée.

Troubles de la peau et des tissus sous-

cutanés :

Alopécie, lupus érythémateux discoïde,

sécheresse de la peau, éruption

maculopapuleuse, séborrhée.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 33 de 67

Troubles vasculaires :

Ecchymoses, hypertension, hypotension,

hypotension orthostatique, vasodilatation.

Effets indésirables chez les patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, on a observé des cas plus fréquents de blessure

accidentelle, d’infection, de douleur et, à un degré moindre, de somnolence et de tremblements,

par comparaison aux patients âgés de 18 à 65 ans. La survenue de la somnolence et des

tremblements semblait associée à l’arrêt du traitement par le divalproex de sodium.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses graves

De rares cas de coma ont été signalés chez des patients prenant du divalproex de sodium

seul ou en association avec du phénobarbital (voir Interactions médicament-médicament,

Tableau 2).

On a fait état de réactions cutanées graves (notamment le syndrome de Stevens-Johnson

et l’épidermolyse nécrosante toxique) lors de l’administration concomitante de

lamotrigine et de divalproex de sodium (voir Interactions médicament-médicament,

Tableau 2).

Aperçu

Le divalproex de sodium est un faible inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P

, de

l’époxyde hydrase et des glucuronyltransférases.

Les médicaments influant sur le taux d’expression des enzymes hépatiques, surtout ceux qui font

augmenter les taux des glucuronyltransférases (tel que le ritonavir; voir le tableau 2 ci-dessous),

peuvent augmenter la clairance du valproate. Par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine et le

phénobarbital (ou la primidone) peuvent doubler la clairance du valproate. Ainsi, chez les

patients recevant le divalproex de sodium en monothérapie, la demi-vie du médicament est

généralement plus longue et les concentrations, plus élevées que chez les patients recevant

plusieurs antiépileptiques.

Par contraste, on s'attend que les médicaments inhibiteurs des isoenzymes du cytochrome P

notamment les antidépresseurs, influent peu sur la clairance du divalproex de sodium puisque

l'oxydation microsomale du cytochrome P

est une voie métabolique secondaire relativement

mineure par comparaison à la glucuronidation et à la β-oxydation.

L’administration concomitante du divalproex de sodium et de médicaments qui se lient fortement

aux protéines (par ex., acide acétylsalicylique, carbamazépine, dicoumarol, warfarine,

tolbutamide et phénytoïne) peut entraîner une modification des concentrations plasmatiques des

médicaments.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 34 de 67

Étant donné que Dom-DIVALPROEX risque d’interagir avec des médicaments qui peuvent

provoquer une induction enzymatique lorsqu’ils sont administrés en concomitance, il est

recommandé de mesurer périodiquement les concentrations plasmatiques du valproate et de ces

médicaments au début du traitement et chaque fois que l’on ajoute ou retire un médicament

inducteur d’enzymes.

Interactions médicament-médicament

Le tableau 2 fournit des renseignements sur l’effet possible de plusieurs médicaments d’usage

courant sur le comportement pharmacocinétique du valproate, de même que sur l’effet possible

du valproate sur le comportement pharmacocinétique et pharmacodynamique de plusieurs

médicaments d’usage courant. La liste n’est pas exhaustive et ne pourrait d’ailleurs pas l’être,

puisque l’on signale continuellement l’apparition de nouvelles interactions. Veuillez noter que

les médicaments peuvent être classés par nom, famille ou classe pharmacologique. Il est

recommandé de lire la section en entier.

Tableau 2 : Résumé des interactions médicament-médicament, y compris les interactions importantes, les

interactions non importantes sur le plan clinique et l’absence d’interactions

Médicament

administré en

concomitance

Réf.

Effet

Commentaires cliniques

Acétaminophène

ÉC

↔ acétaminophène

Le divalproex de sodium n’a eu aucun effet sur les

paramètres pharmacocinétiques de l’acétaminophène

lorsque ces deux médicaments ont été administrés en

concomitance chez trois patients épileptiques.

Acétazolamide

L’administration concomitante de valproate et

d’acétazolamide a été associée à des cas

d’encéphalopathie et (ou) d’hyperammoniémie. Il faut

surveiller étroitement les signes et symptômes

d’encéphalopathie hyperammoniémique chez les

patients traités par ces deux médicaments (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, système

endocrinien/métabolisme).

Acide acétylsalicylique

ÉC

↑ valproate

Une étude portant sur l'administration concomitante

d’acide acétylsalicylique à doses antipyrétiques (de 11 à

16 mg/kg) et de divalproex de sodium à des enfants

(n = 6) a fait état d'une baisse de la liaison aux protéines

et d'une inhibition du métabolisme du valproate. La

fraction libre de valproate était quatre fois supérieure en

présence d’acide acétylsalicylique par comparaison à

l’emploi du divalproex de sodium seul. Le taux de

métabolites excrétés par suite de la bêta-oxydation (2-

en VPA, 3-hydroxy-VPA et 3-kéto-VPA) est passé de

25 % lorsque le divalproex de sodium était administré

seul à 8,3 % lorsqu’il était administré en concomitance

avec de l’acide acétylsalicylique. Il faut donc faire

preuve de prudence lorsqu’on administre du divalproex

de sodium en même temps que des médicaments qui

modifient la coagulation (par ex., acide

acétylsalicylique et warfarine) (voir EFFETS

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 35 de 67

Médicament

administré en

concomitance

Réf.

Effet

Commentaires cliniques

INDÉSIRABLES).

Alcool

T

Aucune interaction

pharmacocinétique

Le divalproex de sodium peut potentialiser l’effet

dépresseur de l’alcool sur le SNC.

Amitriptyline et

nortriptyline

ÉC

En général :

↓ amitriptyline

↓ nortriptyline

Rarement :

↑ amitriptyline

↑ nortriptyline

À la suite de l’administration d’une dose unique

d’amitriptyline (50 mg) par voie orale à quinze

volontaires sains (10 hommes et 5 femmes) recevant

déjà du divalproex de sodium (500 mg deux fois par

jour), la clairance plasmatique de l’amitriptyline a

baissé de 21 % et la clairance nette de la nortriptyline,

de 34 %.

Des rapports de postcommercialisation portant sur

l’utilisation concomitante du divalproex de sodium et

de l’amitriptyline ont fait état de rares cas

d’augmentation des concentrations d’amitriptyline et de

nortriptyline. On a rarement associé l’utilisation

concomitante d’amitriptyline et de divalproex de

sodium à une intoxication. Il faut songer à surveiller les

concentrations d’amitriptyline chez les patients qui

prennent ce médicament en même temps que le

divalproex de sodium; il faut également songer à

réduire la dose d’amitriptyline ou de nortriptyline dans

ce cas.

Antiacides

ÉC

↔ valproate

Une étude portant sur l’administration concomitante de

divalproex de sodium (500 mg) et d’antiacides d’usage

courant (à des doses de 160 mEq) n’a fait état d’aucun

effet sur le degré d’absorption du divalproex de sodium.

Autres :

Antipsychotiques,

inhibiteurs de la

monoamine oxydase de

la monoamine-oxydase

(IMAO) et

antidépresseurs

tricycliques

Lorsqu’ils sont administrés avec du divalproex de

sodium, les antipsychotiques, les antidépresseurs

tricycliques et IMAO favorisent la dépression du SNC

et risquent d’abaisser le seuil épileptogène. Il peut être

nécessaire de procéder à des ajustements de la

posologie afin de maîtriser l’épilepsie.

Antirétroviraux

- Ritonavir

- Lopinavir

- Zidovudine

- Lamivudine

É,

ÉC

↓ valproate

↑ zidovudine

Les inhibiteurs de la protéase, comme le lopinavir et le

ritonavir, réduisent la concentration plasmatique de

valproate lorsque les deux médicaments sont

administrés de façon concomitante.

Une réduction de l’effet thérapeutique du valproate a

été observée chez un patient atteint de troubles

bipolaires au début du traitement anti-VIH par le

lopinavir/ritonavir, la zidovudine et la lamivudine.

Chez 6 patients infectés par le VIH (séropositifs), la

clairance de la zidovudine (100 mg toutes les 8 heures)

était diminuée de 38 % après l’administration de

valproate (250 ou 500 mg toutes les 8 heures); la demi-

vie de la zidovudine était inchangée.

Benzodiazépines

Le divalproex de sodium peut diminuer le métabolisme

d’oxydation par le foie de certaines benzodiazépines, ce

qui entraîne une augmentation des concentrations

plasmatiques (voir Tableau 1. Diazépam et Lorazépam).

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 36 de 67

Médicament

administré en

concomitance

Réf.

Effet

Commentaires cliniques

Carbamazépine /

Carbamazépine-

10,11-époxyde

ÉC

↓CBZ

↑ CBZ-E

↓ valproate

L’administration concomitante de carbamazépine et du

divalproex de sodium peut abaisser les concentrations

plasmatiques et la demi-vie du valproate en raison

d’une augmentation du métabolisme provoquée par

l’activité des enzymes microsomaux hépatiques. La

surveillance des concentrations plasmatiques est

recommandée lorsqu’on amorce ou interrompt

l’administration de l’un ou de l’autre de ces deux

médicaments. Les modifications de la concentration

plasmatique du métabolite carbamazépine-10,11-

époxyde (CBZ-E) ne peuvent cependant pas être

décelées par le dosage plasmatique standard de la

carbamazépine.

Chez des patients épileptiques, l’administration

concomitante de divalproex de sodium et de

carbamazépine a fait diminuer de 17 % les

concentrations plasmatiques de la carbamazépine,

tandis qu’elle a fait augmenter de 45 % celles du

métabolite carbamazépine-10,11-époxyde.

Chlorpromazine

ÉC

↑ valproate

Dans le cadre d’une étude où des patients schizophrènes

prenant déjà du divalproex de sodium (200 mg deux

fois par jour) ont reçu de 100 à 300 mg/jour de

chlorpromazine, les concentrations plasmatiques

minimales du valproate ont augmenté de 15 %. Cette

augmentation n’a pas été jugée importante sur le plan

clinique.

Cholestyramine

↓ valproate

La cholestyramine peut entraîner une diminution de la

concentration plasmatique de valproate lorsque ces

deux médicaments sont administrés en concomitance.

Cimétidine

T

↑ valproate

La cimétidine peut ralentir la clairance du divalproex de

sodium et augmenter sa demi-vie en modifiant le

métabolisme de ce dernier. Chez les patients qui

reçoivent du divalproex de sodium, on doit surveiller

les concentrations plasmatiques d’acide valproïque

lorsqu’on entreprend ou interrompt le traitement par la

cimétidine ou qu’on en augmente ou diminue la

posologie. La dose du divalproex de sodium doit être

ajustée en conséquence.

Clonazépam

T

Aucune interaction

pharmacocinétique

L’administration concomitante de divalproex de sodium

et de clonazépam peut provoquer l’état d’absence chez

les patients qui ont des antécédents d’absence.

Clozapine

ÉC

Aucune interaction

Aucune interaction n’a été observée chez des patients

psychotiques (n = 11) recevant concurremment le

divalproex sodium et la clozapine.

Diazépam

ÉC

↑ diazépam

Le valproate déplace le diazépam de ses sites de liaison

à l’albumine plasmatique et en inhibe le métabolisme.

L’administration concomitante de divalproex de sodium

(1 500 mg/jour) et de diazépam (10 mg) à des

volontaires sains (n = 6) a augmenté la fraction libre de

diazépam de 90 %. La clairance plasmatique et le

volume de distribution du diazépam libre ont diminué

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 37 de 67

Médicament

administré en

concomitance

Réf.

Effet

Commentaires cliniques

de 25 et de 20 %, respectivement, en présence de

valproate. L’ajout du valproate n’a pas influé sur la

demi-vie d’élimination du diazépam.

Éthosuximide

ÉC

↑ éthosuximide

Le valproate inhibe le métabolisme de l’éthosuximide.

L’administration concomitante d’une dose unique de

500 mg d’éthosuximide et de divalproex de sodium

(800 à 1600 mg/jour) à des volontaires sains (n = 6) a

prolongé de 25 % la demi-vie d’élimination de

l’éthosuximide et a diminué de 15 % sa clairance totale,

par comparaison à l’emploi de l’éthosuximide seul. On

doit vérifier la survenue de modifications dans les

concentrations plasmatiques du divalproex de sodium et

de l’éthosuximide chez les patients recevant ces deux

médicaments, surtout s’ils les prennent en

concomitance avec d’autres anticonvulsivants.

Felbamate

ÉC

↑ valproate

Dans le cadre d’une étude où des patients épileptiques

(n = 10) ont reçu 1200 mg/jour de felbamate en

concomitance avec du divalproex de sodium, la

concentration maximale moyenne du valproate a

augmenté de 35 % (de 86 à 115 mcg/mL) par

comparaison au divalproex de sodium employé seul.

Lorsque l’on a augmenté la dose de felbamate à

2400 mg/jour, la concentration maximale moyenne du

divalproex de sodium est passée à 133 mcg/mL

(augmentation supplémentaire de 16 %). L’instauration

d’un traitement par le felbamate peut commander une

diminution de la posologie du divalproex de sodium.

L’emploi concomitant de felbamate et de divalproex de

sodium peut nécessiter des doses plus faibles de

divalproex de sodium.

Halopéridol

ÉC

↔ valproate

Dans le cadre d’une étude où des patients schizophrènes

prenant déjà du divalproex de sodium (200 mg deux

fois par jour) ont reçu de 6 à 10 mg/jour d’halopéridol,

aucune modification significative des concentrations

plasmatiques minimales du valproate n’a été signalée.

Lamotrigine

ÉC

↑ lamotrigine

↓ valproate

On a évalué l’effet du divalproex de sodium sur la

lamotrigine chez six hommes en bonne santé. Chaque

sujet a reçu, d’une part, une dose unique de lamotrigine

seule par voie orale, et, d’autre part, une dose unique de

lamotrigine par voie orale et six doses de 200 mg de

divalproex de sodium (une dose toutes les huit heures,

la première dose ayant été administrée une heure avant

la dose de lamotrigine). L'administration de divalproex

de sodium a réduit de 21 % la clairance totale de la

lamotrigine et a fait passer la demi-vie d'élimination

plasmatique de 37,4 heures à 48,3 heures (p < 0,005).

La clairance rénale de la lamotrigine est demeurée

inchangée. Dans une étude de la lamotrigine à l’état

d’équilibre chez dix sujets volontaires en bonne santé,

la demi-vie d’élimination de la lamotrigine est passée

de 26 heures à 70 heures (augmentation de 165 %)

lorsque le médicament était administré en concomitance

avec du divalproex de sodium.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 38 de 67

Médicament

administré en

concomitance

Réf.

Effet

Commentaires cliniques

Dans le cadre d’une étude menée chez 16 patients

épileptiques, le divalproex de sodium a fait doubler la

demi-vie d’élimination plasmatique de la lamotrigine.

Dans le cadre d’une étude ouverte, la demi-vie

d’élimination plasmatique moyenne de la lamotrigine

était de 14 heures chez les patients qui recevaient des

antiépileptiques inducteurs d’enzymes (par ex.,

carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital ou

primidone), par comparaison à 30 heures chez ceux qui

recevaient le divalproex de sodium en plus d’un

antiépileptique inducteur d’enzymes. Cette dernière

valeur est comparable à la demi-vie de la lamotrigine en

monothérapie, ce qui donne à penser que l’acide

valproïque risque de neutraliser l’effet de l’inducteur

enzymatique. Si l’on cesse l’administration de

divalproex de sodium chez un patient recevant de la

lamotrigine en concomitance avec un antiépileptique

inducteur d’enzymes, les concentrations plasmatiques

de la lamotrigine risquent de diminuer. On doit

surveiller de près l’état des patients recevant une

polythérapie antiépileptique si l’on ajoute un

médicament à leur traitement, ou si l’on cesse

l’administration ou que l’on modifie la dose d’un

médicament.

On a fait état de réactions cutanées graves (notamment

le syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse

nécrosante toxique) lors de l’administration

concomitante de lamotrigine et de divalproex de

sodium.

Lithium

ÉC

↔ lithium

Dans le cadre d’une étude croisée de doses multiples,

comparative avec placebo, à double insu portant sur

seize volontaires sains de sexe masculin, les paramètres

pharmacocinétiques du lithium n’ont pas été modifiés

par la présence ou l’absence du valproate. La présence

de lithium a toutefois entraîné une augmentation de 11 à

12 % de l’ASC et de la C

du valproate. Le T

, pour

sa part, était réduit. Bien que ces modifications soient

statistiquement significatives, on ne croit pas qu’elles

aient d’importance sur le plan clinique.

L’administration concomitante de divalproex de sodium

(500 mg deux fois par jour) et de carbonate de lithium

(300 mg trois fois par jour) à des volontaires sains de

sexe masculin (n = 16) n’a eu aucun effet sur la

cinétique à l’état d’équilibre du lithium.

Lorazépam

ÉC

↑ lorazépam

L’administration concomitante de divalproex de sodium

(500 mg deux fois par jour) et de lorazépam (1 mg deux

fois par jour) à des volontaires sains de sexe masculin

(n = 9) a occasionné une réduction de 17 % de la

clairance plasmatique du lorazépam. Cette réduction n’a

pas été jugée importante sur le plan clinique.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 39 de 67

Médicament

administré en

concomitance

Réf.

Effet

Commentaires cliniques

Nimodipine

↑ nimodipine

L’utilisation en concomitance du nimodipine avec

l’acide valproïque peut augmenter la concentration

plasmatique du nimodipine de 50%.

Olanzapine

↓ olanzapine

Le valproate peut causer une diminution de la

concentration plasmatique d’olanzapine.

L’administration concomitante d’une seule dose de 5

mg d’olanzapine chez 10 volontaires sains non

épileptiques recevant 1 000 mg de divalproex de

sodium à libération prolongée, une fois par jour, n’a pas

modifié la Cmax ni la demi-vie d'élimination de

l’olanzapine. Cependant, l’ASC de l’olanzapine a été de

35 % inférieure en présence de DEPAKOTE ER

(comprimés à libération prolongée de divalproex de

sodium). On ne connaît pas l’importance clinique de ce

phénomène.

Contraceptifs oraux

stéroïdiens

ÉC

Aucune interaction

pharmacocinétique

Il semble qu’il y ait une association entre la prise de

certains antiépileptiques capables de provoquer une

induction enzymatique et l’échec de la contraception

orale. Cette interaction peut s’expliquer par le fait que

les médicaments responsables d’une induction

enzymatique abaisseraient de façon significative les

concentrations plasmatiques de ces préparations

d’hormones stéroïdes, ce qui donnerait lieu à une

ovulation. Il est cependant possible que d’autres

mécanismes sans lien avec l’induction enzymatique

soient responsables de l’échec de la contraception orale.

Le divalproex de sodium n’entraînant pas de forte

induction enzymatique, on ne s’attend pas qu’il soit

responsable d’une diminution des concentrations

d’hormones stéroïdes. Néanmoins, les données

cliniques portant sur l’interaction entre le divalproex de

sodium et les contraceptifs oraux sont rares.

L’administration d’une dose unique d’éthinylœstradiol

(50 mcg)/lévonorgestrel (250 mcg) à six femmes

recevant du divalproex de sodium (200 mg deux fois

par jour) depuis deux mois n’a laissé entrevoir aucune

interaction pharmacocinétique.

Phénobarbital

ÉC

↑ phénobarbital

On a montré que le valproate inhibe le métabolisme du

phénobarbital. Chez des sujets sains (n = 6),

l’administration concomitante de divalproex de sodium

(250 mg deux fois par jour pendant 14 jours) et de

phénobarbital (dose unique de 60 mg) a prolongé la

demi-vie du phénobarbital de 50 % et fait chuter sa

clairance plasmatique de 30 %. En présence de

valproate, la fraction du phénobarbital excrétée sous

forme inchangée a augmenté de 50 %.

Ce phénomène peut provoquer une grave dépression du

SNC, avec ou sans augmentation significative des

concentrations plasmatiques des barbituriques ou du

valproate. Il faut donc suivre de près les patients traités

concurremment avec des barbituriques pour déceler tout

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 40 de 67

Médicament

administré en

concomitance

Réf.

Effet

Commentaires cliniques

signe d’intoxication neurologique, mesurer les

concentrations plasmatiques des barbituriques si cela est

possible et en réduire la posologie au besoin.

Phénytoïne

T

↑ phénytoïne

Le phénobarbital augmente le métabolisme de l’acide

valproïque et, par-là, augmente les taux de métabolites

de l’acide valproïque. Par conséquent, il faut surveiller

attentivement les signes et symptômes

d’hyperammoniémie chez les patients traités par ce

médicament.

Le valproate déplace la phénytoïne de ses sites de

liaison à l’albumine plasmatique et en inhibe le

métabolisme hépatique. L’administration concomitante

de divalproex de sodium (400 mg trois fois par jour) et

de phénytoïne (250 mg) à des volontaires sains (n = 7) a

augmenté la fraction libre de phénytoïne de 60 %. La

clairance plasmatique totale et le volume apparent de

distribution de la phénytoïne ont augmenté de 30 % en

présence de divalproex de sodium. La clairance et le

volume apparent de distribution de la phénytoïne libre

ont tous deux diminué de 25 %.

On a signalé des cas de crises convulsives

perthérapeutiques chez des patients épileptiques

recevant l’association divalproex de sodium et

phénytoïne. Il y a donc lieu d’ajuster la posologie de la

phénytoïne selon l’état clinique du patient.

Primidone

ÉC

↑ phénobarbital

La primidone est transformée en un barbiturique

(phénobarbital). Ainsi, en présence de divalproex de

sodium, elle peut causer une interaction semblable ou

identique à celle du phénobarbital.

Propofol

↑ propofol

Le valproate peut inhiber le métabolisme du propofol,

augmentant ainsi l’exposition au propofol. Des

réductions de 26 à 35 % de la dose de propofol ont été

notées lors de l’administration concomitante avec du

valproate. La dose normale de propofol peut être

excessive pour les patients recevant du valproate par

voie orale et peut entraîner des complications ou

retarder la récupération après l’anesthésie associée au

traitement par les électrochocs.

Quétiapine

L’administration concomitante de valproate et de

quétiapine peut augmenter le risque de

neutropénie/leucopénie.

Rifampine

É

↓ valproate

Dans le cadre d’une étude où les patients ont reçu une

dose unique de valproate (7 mg/kg) 36 heures après un

traitement comportant la prise de rifampine durant cinq

soirs (600 mg/jour), la clairance orale du valproate a

augmenté de 40 %. L’emploi concomitant de rifampine

et de valproate peut nécessiter un ajustement de la

posologie du valproate.

Rufinamide

↑ rufinamide

Le valproate peut entraîner une augmentation liée à la

dose de la concentration plasmatique de rufinamide.

Cette augmentation est dépendante de la concentration

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 41 de 67

Médicament

administré en

concomitance

Réf.

Effet

Commentaires cliniques

de valproate.

La prudence est de mise, particulièrement chez les

enfants, car cet effet est plus important dans cette

population de patients.

Inhibiteurs sélectifs du

recaptage de la

sérotonine (ISRS)

T

↑ valproate

Il semble que les ISRS inhibent le métabolisme du

divalproex de sodium, ce qui donne lieu à des

concentrations anormalement élevées de valproate.

Tolbutamide

↑ tolbutamide

D’après les résultats d’expériences in vitro, la fraction

libre de tolbutamide est passée de 20 à 50 % lorsque ce

médicament a été ajouté aux échantillons de plasma

provenant de patients traités par le valproate. On ignore

la portée clinique de ce déplacement.

Topiramate

ÉC

Effet inconnu

Hyperammoniémie

L’administration concomitante de valproate et de

topiramate a été associée à des cas d’encéphalopathie et

(ou) d’hyperammoniémie. Il faut surveiller étroitement

les signes et symptômes d’encéphalopathie

hyperammoniémique chez les patients traités par ces

deux médicaments (voir CONTRE-INDICATIONS, en

présence d’anomalies connues du cycle de l’urée et

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

endocrinien/métabolisme).

Hypothermie

L’emploi concomitant de topiramate, d’acétazolamide,

de phénobarbital ou de phénytoïne et de divalproex de

sodium a également été associée à de l’hypothermie

chez des patients qui avaient bien toléré chaque

médicament en monothérapie. Il faut mesurer le taux

d’ammoniaque dans le sang des patients chez qui on a

signalé la survenue d’hypothermie (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et

métabolisme, Hypothermie).

Warfarine

T

Effet inconnu

Dans le cadre d’une étude in vitro, le valproate a fait

augmenter la fraction libre de la warfarine d’un taux

pouvant atteindre 32,6 %. On ignore la signification

clinique de ce phénomène; cependant, il faut surveiller

les épreuves de la coagulation lorsque l’on instaure un

traitement par le divalproex de sodium chez les patients

recevant des anticoagulants.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre du

divalproex de sodium en même temps que des

médicaments qui modifient la coagulation (voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

Légende : É = étude de cas; ÉC = étude clinique; T = théorique

Interactions médicament-aliment

Le fait de prendre Dom-DIVALPROEX en même temps que des aliments ne devrait pas causer

de problème clinique dans le traitement de patients épileptiques.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 42 de 67

Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plantes médicinales n’ont fait l’objet d’aucune

évaluation.

Effets du médicament sur les résultats d’épreuves de laboratoire

Dom-DIVALPROEX est partiellement éliminé dans l’urine sous forme de métabolite cétonique,

et par conséquent son administration peut fausser le dosage des cétones urinaires.

On a signalé que l’administration de divalproex de sodium pouvait modifier le résultat des

épreuves de la fonction thyroïdienne, mais on ne connaît pas l’importance clinique de ce

phénomène (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes

enceintes, Anomalies de la glande thyroïde).

Effets du médicament sur le mode de vie

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Conduite automobile et

occupations dangereuses pour de plus amples détails.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Épilepsie

On doit surveiller de près l'état des patients recevant une polythérapie antiépileptique si l'on

ajoute un médicament à leur traitement, ou si l'on cesse l'administration ou que l'on modifie la

dose d'un médicament (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Plus la dose de Dom-DIVALPROEX augmente, plus les concentrations plasmatiques de

phénobarbital, de carbamazépine et (ou) de phénytoïne donnés en association sont susceptibles

de changer (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Il ne faut pas interrompre subitement le traitement des patients souffrant de crises graves, à cause

du risque élevé de déclencher un état de mal épileptique compliqué d’hypoxie et de mettre en

danger la vie du patient.

Tout changement de posologie ou tout ajout ou retrait de médicaments concomitants doit

habituellement être accompagné d'une étroite surveillance de l'état clinique du patient et des

concentrations plasmatiques de valproate.

Lorsqu'on modifie un traitement comportant des médicaments qui entraînent une induction des

enzymes microsomaux du foie (par ex., carbamazépine) ou d'autres médicaments qui

interagissent avec le valproate (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES), il est

recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques du valproate.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 43 de 67

Posologie chez les patients âgés

Étant donné la diminution de la clairance du valproate libre et l’augmentation du risque de

somnolence chez ces patients, il convient de réduire la dose initiale. On doit également, chez le

patient âgé, augmenter la dose plus graduellement, suivre régulièrement la consommation de

liquides et d’aliments, ainsi que surveiller les signes d’apparition de déshydratation, de

somnolence, d’infections urinaires et d’autres effets indésirables. Il faut songer à réduire la dose,

voire même à interrompre l’administration de Dom-DIVALPROEX, chez les patients qui

présentent une réduction de l’apport alimentaire ou liquidien ou encore une somnolence

excessive. La dose thérapeutique optimale doit être établie en fonction de la réponse clinique du

patient (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes

âgées (≥ 65 ans)).

Effets indésirables liés à la dose

La fréquence des effets indésirables (particulièrement l’élévation du taux des enzymes

hépatiques et la thrombocytopénie) peut augmenter avec la dose. La probabilité de

thrombocytopénie semble s'accroître significativement à des concentrations de valproate total

≥ 110 mcg/mL chez la femme ou ≥ 135 mcg/mL chez l’homme (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système hématopoïétique, Effets indésirables liés à la dose :

Thrombocytopénie). Par conséquent, il est important d’évaluer les bienfaits thérapeutiques

pouvant résulter de l’administration de doses plus élevées par rapport au risque d’une

augmentation de la fréquence des effets indésirables.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Épilepsie

Les comprimés entérosolubles de Dom-DIVALPROEX (divalproex de sodium) sont destinés à la

voie orale. La dose initiale recommandée est de 15 mg/kg/jour que l’on augmente, à intervalles

d’une semaine, de 5 à 10 mg/kg/jour jusqu’à la suppression des crises, à moins que des effets

indésirables ne l’interdisent.

La dose maximale recommandée est de 60 mg/kg/jour. Si la dose quotidienne totale est de

250 mg et plus, on l’administrera en prises fractionnées (Tableau 3).

Tableau 3 : Dose initiale (15 mg/kg/jour) selon le poids

Poids

Dose

quotidienne

totale (mg)

Dose (mg) d'acide valproïque correspondante

kg

lb

Dose 1

Dose 2

Dose 3

De 10 à 24,9

De 22 à 54,9

De 25 à 39,9

De 55 à 87,9

De 40 à 59,9

De 88 à 131,9

De 60 à 74,9

De 132 à 164,9

1000

De 75 à 89,9

De 165 à 197,9

1250

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 44 de 67

Concentrations thérapeutiques

Aucune corrélation nette n’a encore été établie entre la dose quotidienne, la concentration

plasmatique de valproate total et l’effet thérapeutique. Cependant, la concentration plasmatique

thérapeutique chez la plupart des patients épileptiques se situe entre 50 et 100 mcg/mL (de 350 à

700 micromol/L), mais des concentrations plasmatiques inférieures ou supérieures à cet

intervalle se sont montrées efficaces chez certains patients (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Passage de l’acide valproïque à Dom-DIVALPROEX

Les comprimés entérosolubles de Dom-DIVALPROEX se dissocient en ion valproate dans le

tractus gastro-intestinal. L’absorption des comprimés de Dom-DIVALPROEX est uniforme et

constante; les comprimés étant entérosolubles, elle est cependant retardée d’une heure par

rapport à celle des capsules d’acide valproïque.

Chez les patients qui recevaient de l’acide valproïque, le traitement par Dom-DIVALPROEX

doit être entrepris à la même dose quotidienne et à la même fréquence d’administration. Une fois

que le patient est stabilisé avec la prise de Dom-DIVALPROEX, on peut choisir une

administration 2 f.p.j. ou 3 f.p.j. chez certains patients. Lorsque l’on ajuste la posologie de Dom-

DIVALPROEX ou de médicaments concomitants, il faut surveiller de plus près les

concentrations plasmatiques du valproate et des autres médicaments de même que l’état clinique

du patient.

Fillettes, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes

Le traitement par le divalproex de sodium doit être instauré et supervisé par un spécialiste ayant

de l’expérience dans la prise en charge de l’épilepsie. Le traitement ne doit être instauré que si

les autres traitements possibles sont inefficaces ou ne sont pas tolérés, et les avantages et les

risques du traitement doivent être reconsidérés avec soin lors des réévaluations périodiques du

traitement. Le divalproex de sodium doit, de préférence, être prescrit en monothérapie, à la plus

faible dose efficace possible et, si cela est possible, sous une forme à libération prolongée afin

d’éviter des concentrations plasmatiques de pointe élevées. La dose quotidienne doit être divisée

en au moins deux doses uniques.

Les données disponibles suggèrent que les polythérapies antiépileptiques comprenant le

valproate sont associées à un risque plus élevé de malformations congénitales que le valproate

utilisé en monothérapie. Par conséquent, la monothérapie doit être privilégiée lorsque cela est

possible.

Manie aiguë

Dom-DIVALPROEX n’est pas indiqué dans le traitement des symptômes de manie chez les

patients de moins de 18 ans.

La posologie initiale recommandée est de 250 mg trois fois par jour. La dose doit être augmentée

aussi rapidement que possible de façon à atteindre la dose thérapeutique la plus faible permettant

d’obtenir l’effet clinique désiré ou les concentrations plasmatiques souhaitées.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 45 de 67

Dans le cadre des études comparatives avec placebo, 84 % des patients ont reçu et toléré des

doses maximales s’échelonnant de 1 000 mg/jour à 2 500 mg/jour. La dose maximale

recommandée est de 60 mg/kg/jour.

Le lien entre la concentration plasmatique et la réponse clinique n’a pas été établi dans le cas du

divalproex de sodium. Au cours des études cliniques comparatives, 79 % des patients ont obtenu

et toléré des concentrations plasmatiques de valproate se situant entre 50 mcg/mL et

125 mcg/mL.

Fillettes, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes

Le traitement par le divalproex de sodium doit être instauré et supervisé par un spécialiste ayant

de l’expérience dans la prise en charge de la manie. Le traitement ne doit être instauré que si les

autres traitements possibles sont inefficaces ou ne sont pas tolérés, et les avantages et les risques

du traitement doivent être reconsidérés avec soin lors des réévaluations périodiques du

traitement. Le divalproex de sodium doit, de préférence, être prescrit à la plus faible dose

efficace possible et, si cela est possible, sous une forme à libération prolongée afin d’éviter des

concentrations plasmatiques de pointe élevées. La dose quotidienne doit être divisée en au moins

deux doses uniques.

Les données disponibles suggèrent que les polythérapies antiépileptiques comprenant le

valproate sont associées à un risque plus élevé de malformations congénitales que le valproate

utilisé en monothérapie. Par conséquent, la monothérapie doit être privilégiée lorsque cela est

possible.

Dose oubliée

Le patient ne doit pas cesser de prendre son médicament subitement, à cause du risque

d’aggravation des crises.

Si le patient oublie de prendre une dose, il ne doit pas doubler la dose suivante. Il doit prendre la

dose suivante tel que prescrit et éviter que cela ne se reproduise.

Administration

Dom-DIVALPROEX peut être pris avec ou sans nourriture.

En cas d’irritation gastro-intestinale, l’ingestion du médicament avec des aliments ou

l’augmentation progressive de la posologie après l’administration d’une dose initiale faible se

révèlent souvent des mesures utiles. Il ne faut pas croquer les comprimés. Le fait de prendre

Dom-DIVALPROEX en même temps que des aliments ne devrait pas causer de problème

clinique dans le traitement de patients épileptiques.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 46 de 67

SURDOSAGE

La prise d’une dose excessive de Dom-DIVALPROEX peut causer de la somnolence, une

hypotonie musculaire, une hyporéflexie, un myosis, une insuffisance respiratoire, une

hypotension, une acidose métabolique, un blocage cardiaque, un coma profond et un collapsus

cardiovasculaire (état de choc). Des cas d’hypertension intracrânienne associée à un œdème

cérébral ont été signalés. Bien que le surdosage ait entraîné des décès, des patients chez qui les

concentrations atteignaient jusqu’à 2120 mcg/mL se sont rétablis.

En cas de surdosage, la teneur en sodium des préparations de valproate peut entraîner une

hypernatrémie.

Dans un cas, l’ingestion de 36 g de divalproex de sodium en association avec du phénobarbital et

de la phénytoïne a entraîné un coma profond. L’électroencéphalogramme (ÉEG) montrait un

ralentissement diffus, compatible avec l’état de conscience du sujet. Le rétablissement s’est fait

sans incident.

En cas de surdosage, la fraction de médicament non liée aux protéines est élevée; l’hémodialyse

seule ou l’hémodialyse accompagnée d’hémoperfusion peut permettre d’éliminer des quantités

importantes du médicament. Les bienfaits du lavage gastrique ou des émétiques dépendent du

délai écoulé depuis l’ingestion. En cas de surdosage, il faut instaurer un traitement

symptomatique général en veillant surtout à prévenir l’hypovolémie et à maintenir un débit

urinaire adéquat.

Selon certains rapports, la naloxone annulerait l’effet dépresseur d’un surdosage par le

divalproex de sodium sur le SNC. Cependant, comme la naloxone peut aussi, en théorie,

neutraliser les propriétés anticonvulsivantes du divalproex de sodium, on ne doit l’utiliser

qu’avec précaution chez les sujets souffrant d’épilepsie.

Pour la prise en charge d’une surdose médicamenteuse soupçonnée,

communiquez immédiatement avec le centre antipoison régional.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Groupe pharmacothérapeutique : antiépileptique et stabilisateur de l'humeur; code ATC :

N03AG01.

Mode d’action

Le divalproex de sodium a des propriétés anticonvulsivantes et est apparenté chimiquement à

l’acide valproïque. Le divalproex de sodium se dissocie en ion valproate dans le tractus gastro-

intestinal. Son mécanisme d’action demeure inconnu, mais on croit que son activité dans

l’épilepsie est liée à l’élévation des concentrations encéphaliques d’acide gamma-

aminobutyrique (GABA). On ignore l’effet produit sur la membrane neuronale.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 47 de 67

Pharmacodynamique

Aucune corrélation nette n’a encore été établie entre la dose quotidienne, la concentration

plasmatique et l’effet thérapeutique. Dans l’épilepsie, la concentration plasmatique thérapeutique

se situe probablement entre 50 et 100 mcg/mL (de 350 à 700 micromole/L) de valproate total,

mais des concentrations plasmatiques inférieures ou supérieures à cet intervalle se sont montrées

efficaces chez certains patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Au cours des

études cliniques comparatives avec placebo portant sur la manie aiguë, 79 % des patients ont

reçu le produit jusqu’à l’obtention de concentrations plasmatiques s’échelonnant entre

50 mcg/mL et 125 mcg/mL. La liaison du valproate aux protéines plasmatiques est un

phénomène saturable et atteint un taux de 90 % à une concentration plasmatique de 50 mcg/mL

et de 82 % à une concentration plasmatique de 125 mcg/mL.

Pharmacocinétique

Tableau 4 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques divalproex de sodium chez des

sujets en bonne santé et à jeun

Valeur moyenne (ÉT) des paramètres pharmacocinétiques

Dose unique

Posologie

n

C

max

(mg/L)

T

max

(h)

t

1/2

(h)

ASC

(mg·h/L)

CL

(l/h)

V

d

(L)

Divalproex

de sodium

2 x 500 mg

une fois par

jour

93,9

(11,7)

(1,2)

15,2

(15,3)

1818

(345)

Absorption

Les pics plasmatiques d’acide valproïque surviennent en trois à quatre heures. L’absorption est

légèrement retardée lorsque le médicament est administré aux repas, mais l’absorption totale

n’est pas touchée.

Distribution

L'acide valproïque se distribue rapidement dans tout l'organisme et se lie fortement (à 90 %) aux

protéines plasmatiques chez l'homme. L’accroissement de la dose peut entraîner une diminution

du pourcentage de liaison aux protéines et diverses modifications de la clairance et de

l’élimination de l’acide valproïque.

Liaison aux protéines

La liaison du valproate aux protéines plasmatiques varie selon la concentration, et la fraction

libre augmente d’environ 10 % à 40 mcg/mL à 18,5 % à 130 mcg/mL. La liaison du valproate

aux protéines est réduite chez les personnes âgées, les patients atteints d’affections hépatiques

chroniques, d’insuffisance rénale ou d’hyperlipidémie et en présence de certains médicaments

(par ex., l’acide acétylsalicylique). Par ailleurs, il se peut que le valproate déplace certains

médicaments liés aux protéines (par ex., phénytoïne, carbamazépine, warfarine et tolbutamide)

(voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES pour plus de renseignements sur les interactions

pharmacocinétiques du valproate avec d’autres médicaments).

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 48 de 67

Distribution dans le SNC

La concentration de valproate dans le liquide céphalorachidien est à peu près égale à la

concentration du valproate libre dans le plasma (entre 7 et 25 % de la concentration totale).

Métabolisme

Le valproate est métabolisé presque entièrement par le foie. Chez le patient adulte recevant le

valproate en monothérapie, de 30 à 50 % de la dose administrée se retrouve dans l’urine sous

forme de composé glucuroconjugué. L’autre principale voie métabolique est la bêta-oxydation

mitochondriale; typiquement plus de 40 % de la dose est métabolisée par cette voie.

Habituellement, moins de 15 à 20 % de la dose est éliminé par d’autres mécanismes oxydatifs.

Moins de 3 % de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans l’urine.

À cause du caractère saturable de la liaison aux protéines plasmatiques, la relation entre la dose

et la concentration de valproate total est non linéaire; la concentration totale de valproate

n’augmente pas de façon proportionnelle à la dose, mais dans une moindre mesure. La cinétique

du médicament libre est linéaire.

Excrétion

La clairance plasmatique et le volume de distribution moyens du valproate total sont de

0,56 L/h/1,73 m

et de 11 L/1,73 m

, respectivement. La clairance plasmatique et le volume de

distribution moyens du valproate libre sont de 4,6 L/h/1,73 m

et de 92 L/1,73 m

respectivement. Ces estimations s’appliquent surtout aux patients qui ne prennent pas de

médicaments ayant un effet sur les enzymes hépatiques. Par exemple, le valproate sera éliminé

plus rapidement chez les patients qui prennent des médicaments antiépileptiques inducteurs

d’enzymes (carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital). En raison de ces modifications de la

clairance de l’acide valproïque, la surveillance des concentrations du valproate et des

médicaments pris en concomitance doit être plus étroite au moment de l’ajout ou du retrait de

médicaments inducteurs d’enzymes.

L’acide valproïque et ses métabolites sont éliminés principalement dans l’urine, de faibles

quantités étant également excrétées dans les fèces et l’air expiré. Une très faible quantité de la

substance initiale non métabolisée passe dans l’urine.

La demi-vie (t

) plasmatique de l’acide valproïque se situe entre 6 et 16 heures. Les demi-vies

qui se situent dans la partie inférieure de cet intervalle s’observent habituellement chez des

patients qui prennent des médicaments capables de provoquer une induction enzymatique.

Populations particulières et états pathologiques

Nouveau-nés et nourrissons

Au cours des deux premiers mois de vie, les nourrissons ont une capacité nettement plus faible

que les enfants et les adultes à éliminer le valproate, à cause de la clairance réduite (peut-être en

raison de l’apparition tardive de la glucuronosyltransférase et d’autres systèmes enzymatiques

participant à l’élimination du valproate) ainsi que de l’augmentation du volume de distribution

(partiellement attribuable à la diminution de la liaison aux protéines plasmatiques). Par exemple,

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 49 de 67

une étude montre que, chez les nouveau-nés de moins de dix jours, la demi-vie est de 10 à 67

heures, comparativement à 7 à 13 heures chez les nourrissons de plus de deux mois.

Enfants

Les patients âgés de trois mois à dix ans ont une clairance de 50 % plus élevée que celle des

adultes en fonction du poids (c’est-à-dire en mL/min/kg). Les valeurs des paramètres

pharmacocinétiques des enfants de plus de dix ans sont semblables à ceux des adultes.

Personnes âgées

Il a été montré que la capacité des personnes âgées (de 68 à 89 ans) à éliminer le valproate est

plus faible que celle des jeunes adultes (de 22 à 26 ans). La clairance intrinsèque est réduite de

39 %, tandis que la fraction libre augmente de 44 % (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Sexe

Il n’y a aucune différence dans la clairance du valproate libre (en fonction de la surface

corporelle) entre les hommes et les femmes (4,8 ±0,17 et 4,7±0,07 L/h par 1,73 m

respectivement).

Race

Les effets de la race sur la cinétique du valproate n’ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique

Voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies

biliaires/pancréas, Hépatotoxicité grave ou mortelle pour des renseignements concernant le

dysfonctionnement hépatique et les décès qui y sont associés.

Insuffisance rénale

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Reins, Insuffisance rénale.

Polymorphisme génétique

On ne dispose d’aucune donnée sur le polymorphisme génétique.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver les comprimés entre 15 °C et 30 °C.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 50 de 67

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés enrobés de particules Dom-DIVALPROEX:

125 mg : Chaque comprimé de couleur rouge contient 125 mg de divalproex de sodium et les

ingrédients non-médicinaux suivants : acide stéarique purifiée, alginate de sodium,

amidon prégélifié, bicarbonate de soude, cellulose microcristalline, cire de carnauba,

citrate d’éthyle, D&C rouge n°27, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de titanium,

FD&C bleu n°2, FD&C jaune n°6, FD&C jaune n°10, hydroxypropylméthylcellulose,

maltodextrine, méthylcellulose, phthalate de polyacétate de vinyle, polydextrose,

polydiméthylsiloxane, polyéthylèneglycol, povidone, silice méthylée, stéarate de

magnésium, talc, tristéarate de sorbitan, triacétine. Disponible en bouteille de 100 et

500 comprimés.

250 mg: Chaque comprimé de couleur pêche contient 250 mg de divalproex de sodium et les

ingrédients non-médicinaux suivants : acide stéarique purifiée, alginate de sodium,

amidon prégélifié, bicarbonate de soude, cellulose microcristalline, cire de carnauba,

citrate d’éthyle, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de titanium, FD&C bleu n°2,

FD&C jaune n°6, hydroxypropylméthylcellulose, maltodextrine, méthylcellulose,

phthalate de polyacétate de vinyle, polydextrose, polydiméthylsiloxane,

polyéthylèneglycol, povidone, silice méthylée, stéarate de magnésium, talc, tristéarate

de sorbitan, triacétine. Disponible en bouteille de 100 et 500 comprimés.

500 mg : Chaque comprimé de couleur rose contient 500 mg de divalproex de sodium et les

ingrédients non-médicinaux suivants : acide stéarique purifiée, alginate de sodium,

amidon prégélifié, bicarbonate de soude, cellulose microcristalline, cire de carnauba,

citrate d’éthyle, D&C rouge n°30, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de titanium,

FD&C bleu n°1, FD&C rouge n°40, hydroxypropylméthylcellulose, maltodextrine,

méthylcellulose, phthalate de polyacétate de vinyle, polydextrose,

polydiméthylsiloxane, polyéthylèneglycol, povidone, silice méthylée, stéarate de

magnésium, talc, tristéarate de sorbitan, triacétine. Disponible en bouteille de 100 et

500 comprimés.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 51 de 67

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

Divalproex de sodium USP

Noms de l’USAN:

INN : valproate semisodium

BAN : semisodium valproate

Dénomination chimique :

Propyle-2 pentanoate de sodium acide propyle-2

pentanoïque

Masse moléculaire:

Indéfini (de nature polymérique)

Formule moléculaire:

NaO4)

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

Description:

Le divalproex de sodium est un complexe stable de

coordination entre des quantités équimolaires (1:1) de

valproate sodique et d’acide valproïque formé au cours de

la neutralisation partielle de l’acide valproïque à l’aide

d’un demi-équivalent d’hydroxyde de sodium. Il s’agit

d’une poudre blanche d’odeur caractéristique, très soluble

dans de nombreux solvants organiques et dans les

solutions alcalines aqueuses.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 52 de 67

ÉTUDES CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparatives

Des études de biodisponibilité comparatives croisées, à dose unique, randomisées, à deux

périodes et deux séquences ont été réalisées pour comparer les paramètres pharmacocinétique

des comprimés Dom-DIVALPROEX à 125 mg (Dominion Pharmacal) versus des comprimés

EPIVAL

à 125 mg (Abbott Laboratories Ltée) chez 28 sujets mâles sains sous condition de

jeûne. Les résultats de 28 sujets mâles sains ayant complété l’étude sont présentés dans le tableau

suivant :

État de jeûne

Acide valproïque

(1 x 125 mg divalproex de sodium)

D’après des données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test*

Référence†

Ratio en % des

moyennes

géométriques‡

Intervalle de

confiance (95 %)

(ng.hr/mL)

214338

220287 (26,05)

214226

219975 (25,09)

97 – 103

(ng.hr/mL)

233581

242852 (32,90)

233553

242368 (31,46)

97 – 103

(ng/mL)

13432

13573 (15,40)

13586

13962 (12,86)

95 - 103

(h)§

1,94 (35,13)

2,38 (37,38)

1/2el

15,87 (23,08)

15,54 (23,32)

* Dom-DIVALPROEX, Dominion Pharmacal, Canada

† EPIVAL

, Laboratoires Abbott Ltd, Canada

Exprimé en tant que moyenne arithmétique (% CV) seulement

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 53 de 67

Des études de biodisponibilité comparatives croisées à dose unique, randomisées, à deux

périodes et deux séquences ont été réalisées pour comparer les paramètres pharmacocinétique

des comprimés Dom-DIVALPROEX à 125 mg (Dominion Pharmacal) versus des comprimés

EPIVAL

à 125 mg (Abbott Laboratories Ltée) chez 28 sujets mâles sains sous condition

d’alimentation. Les résultats de 26 sujets mâles sains ayant complété l’étude sont présentés dans

le tableau suivant :

État d’alimentation

Acide valproïque

(1 x 125 mg) divalproex de sodium

(1 x 125 mg)

D’après des données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test*

Référence†

Rapport des

Moyennes

Géométriques en

%

Intervalle De

Confiance (95 %)

(ng.h/mL)

197383

294121 (27,24)

19699

206582 (26,92)

97 à 103

(ng.h/mL)

216229

225679 (31,96)

217058

226443 (31,74))

91 à 103

(ng/mL)

127/89

12840 (9,07)

12973

13099 (13,99)

94 à 103

4,31 (35,66)

4,81 (28,05)

1/2el

15,25 (22,84)

14,83 (26,85)

* Dom-DIVALPROEX, Dominion Pharmacal, Canada

† EPIVAL

, Laboratoires Abbott Ltd, Canada

Exprimé en tant que moyenne arithmétique (% CV) seulement

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 54 de 67

Résultats de l’étude

Au cours d’une étude croisée de 24 semaines, on a comparé l’innocuité et l’efficacité d’une

préparation à libération prolongée de divalproex de sodium administrée une fois par jour à des

doses égales d’une préparation entérosoluble de divalproex de sodium administrée deux ou trois

fois par jour dans le traitement de patients épileptiques adolescents et adultes souffrant de crises

généralisées. Le taux de maîtrise des crises ne différait pas significativement d’un traitement à

l’autre. Les comprimés entérosolubles de divalproex de sodium ont maîtrisé les crises chez 41

des 43 patients (95,3 %), et les comprimés de divalproex de sodium à libération prolongée chez

40 des 43 patients (93 %). Ces résultats ne semblent pas très différents du point de vue clinique

par rapport au taux de maîtrise général des crises estimé au cours de l’année ayant précédé le

début de l’étude, lorsque 40 des 44 patients (90,9 %) prenant les comprimés entérosolubles de

divalproex de sodium ont indiqué que les crises avaient été maîtrisées.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Études chez l’animal

Des études ont montré que l’acide valproïque agit chez diverses espèces animales contre

plusieurs variétés de convulsions déclenchées par des procédés chimiques ou électriques. Parmi

ces procédés, on compte l’électrochoc maximal, l’électrochoc à basse fréquence, la privation de

et l’administration de pentylènetétrazole, de cobalt, de bémégride, de bicuculline et de L-

glutamate. L’acide valproïque maîtrise également de nombreuses formes de crises audiogènes et

photogéniques.

Des études réalisées chez des animaux révèlent que l’acide valproïque à des doses de 175 mg/kg

ou moins n’a aucun effet sur la locomotion ni sur la réponse conditionnée avec renforcement

positif.

Les doses supérieures à 175 mg/kg inhibent le comportement spontané et conditionné chez la

souris et le rat et perturbent la coordination des membres postérieurs chez le rat. Elles suppriment

également l’activité cérébrale spontanée et évoquée.

À des doses de 175 mg/kg ou moins, l’acide valproïque n’a que peu ou pas d’effet sur le système

nerveux autonome, l’appareil cardiovasculaire, la respiration, la température corporelle, les

réactions inflammatoires, la contraction des muscles lisses et la fonction rénale. L’administration

intraveineuse de 22, 43 et 86 mg/kg chez les animaux occasionne une baisse très passagère de la

tension artérielle, suivie d’une hausse compensatrice.

Chez des rats et des souris, l’administration à court terme de valproate sodique injectable à des

doses supérieures à 200 mg/kg a entraîné une baisse d’activité, l’ataxie, la dyspnée, la prostration

et la mort.

Le divalproex de sodium et l’acide valproïque, administrés oralement et à doses équimolaires à

des souris, à des rats et à un beagle, ont donné des concentrations plasmatiques comparables

d’acide valproïque.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 55 de 67

TOXICOLOGIE

Les premiers essais chez l’animal ont été réalisés avec le valproate de sodium, tandis que, pour la

plupart des études récentes, on s’est servi de l’acide valproïque. La conversion s’effectue de la

façon suivante : 100 mg du sel sodique équivalent à 87 mg de l’acide. Dans le présent texte, la

posologie est exprimée en activité d’acide valproïque.

Toxicité aiguë

On a déterminé la toxicité aiguë du médicament chez plusieurs espèces animales après

administration par les voies orale, intraveineuse, intrapéritonéale et sous-cutanée. La dose létale

médiane orale chez le rat et le chien adultes est d’environ 1 à 2 g/kg. La toxicité, similaire pour

les deux sexes, est cependant supérieure chez le rat à trois stades particuliers de la croissance : à

la naissance, à 14 jours et au début de l’âge adulte. Elle se manifeste par la dépression du

système nerveux central; les lésions organiques spécifiques se limitent à l’apparition de débris

cellulaires dans le tissu réticulo-endothélial et à une légère dégénérescence graisseuse du foie.

Les doses orales élevées (plus de 500 mg/kg) produisent une irritation gastro-intestinale chez le

rat.

Chez la souris adulte mâle, la dose létale médiane orale de divalproex de sodium est de 1,66 g/kg

(ce qui correspond à environ 1,54 g/kg d’acide valproïque).

On a administré oralement, à des souris et à des rats des deux sexes (10/sexe/espèce/groupe), des

comprimés entérosolubles de divalproex de sodium pulvérisés (équivalant à 250 mg d’acide

valproïque) et mis en suspension dans de la méthylcellulose à 0,2 %, à des doses variant entre

1,74 et 4,07 g/kg. La dose létale médiane orale (DL

) se situait entre 2,06 et 2,71 g/kg. On n’a

observé aucune différence liée au sexe ou à l’espèce.

On a noté des signes de dépression du système nerveux central tels que baisse d’activité, ataxie

et sommeil. À l’autopsie, seulement 2 rats femelles ont montré une coloration anormale et (ou)

un épaississement de la muqueuse glandulaire; ces rates avaient reçu des doses de 2,71 g/kg et

succombé à des troubles aigus.

Aucun effet toxicologique significatif n’a été signalé suivant l’administration de doses pouvant

atteindre 240 mg/kg/jour et 120 mg/kg/jour à des rats et à des chiens adultes, respectivement

pendant au moins 4 semaines consécutives. Toutefois, des réductions significatives du poids

testiculaire et de la numération des globules blancs chez les rats ayant reçu 240 mg/kg/jour

portent à croire que le valproate sodique injectable est cause d’une très faible toxicité. Ainsi, les

doses de 90 mg/kg/jour chez le rat et de 120 mg/kg/jour chez le chien ont été retenues comme les

doses non toxiques maximales.

La toxicité aiguë secondaire à l’administration intraveineuse de valproate sodique injectable

renfermant l’équivalent de 100 mg d’acide valproïque/mL a été évaluée chez des souris et des

rats des deux sexes. Des groupes de souris et de rats (5/sexe/espèce/groupe) ont reçu des doses

de 0,5 à 9,0 mL/kg (50 à 900 mg de valproate/kg). Aucun signe apparent de toxicité n’a été

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 56 de 67

observé chez les rats et les souris qui ont reçu la dose de 0,5 mL/kg (50 mg de valproate/kg). La

de la solution épreuve administrée aux souris et aux rats (données des deux sexes

combinées) étaient de 7,3 et de 7,0 mL/kg (730 et 700 mg de valproate/kg), respectivement.

Toxicité subaiguë et chronique

Des études de toxicité subaiguë et chronique de l’acide valproïque d’une durée de 1, de 3, de 6 et

de 18 mois chez le rat, et de 3, de 6 et de 12 mois chez le chien ont été menées. Les

modifications pathologiques observées comprennent la suppression de la fonction

hématopoïétique, la diminution du nombre de lymphocytes des tissus lymphoïdes et la perte de

cellules épithéliales germinales des canalicules séminifères. La réduction de la spermatogenèse et

l’atrophie testiculaire surviennent chez le chien à des doses supérieures à 90 mg/kg/jour et chez

le rat à des doses supérieures à 350 mg/kg/jour. Chez le rat, la baisse de la consommation de

nourriture et le ralentissement de la croissance constituent les premiers symptômes de toxicité à

des doses de 350 mg/kg/jour.

Mutagénicité et carcinogénicité

Mutagénicité

Le test d’Ames, épreuve in vitro sur des bactéries, n’a révélé aucun effet mutagène du valproate.

Le médicament n’a pas non plus provoqué d’effets mortels majeurs chez la souris, ni

d’augmentation des troubles chromosomiques dans un essai cytogénétique in vivo chez le rat. On

a signalé une augmentation de la fréquence de l’échange de chromatides sœurs dans une étude

chez des enfants épileptiques prenant du valproate, mais cette association n’a pas été observée

dans une autre étude réalisée chez des adultes. Il existe des preuves montrant qu’une

augmentation de la fréquence de l’échange de chromatides sœurs peut être associée à l’épilepsie.

On ne connaît pas la signification biologique de cette augmentation.

Carcinogénicité

Dans une expérience d’une durée de 107 semaines, on a ajouté de l’acide valproïque au régime

de 200 rats. Les doses moyennes administrées étaient de 81 mg/kg/jour pour les mâles et de

85 mg/kg/jour pour les femelles du premier groupe (faibles doses), de 161 mg/kg/jour pour les

mâles et de 172 mg/kg/jour pour les femelles du second groupe (doses élevées) (de 10 à 50 %

environ de la dose quotidienne maximale chez l’humain exprimée en mg/m

). Quant aux

animaux du groupe témoin, on a ajouté de l’huile de maïs à leur alimentation. On a observé

comme principal résultat une augmentation de la fréquence des dermatofibrosarcomes chez les

mâles recevant des doses élevées : deux de ces néoplasmes se sont formés dans le groupe

recevant de faibles doses, cinq, dans le groupe recevant des doses élevées et aucun, dans le

groupe témoin. Le fibrosarcome est relativement rare chez le rat, sa fréquence étant

habituellement inférieure à 3 %.

On a aussi ajouté de l’acide valproïque au régime de souris femelles pour une durée

approximative de 19 mois, à raison de 81 et de 163 mg/kg/jour, ainsi qu’au régime de souris

mâles pendant près de 23 mois, à raison de 80 et de 159 mg/kg/jour. On a observé une élévation

significative et liée à la dose de l’incidence des adénomes bronchoalvéolaires chez les souris

mâles. Lorsque les données ont été ajustées en fonction du moment de la mort, l’incidence était

significativement plus marquée dans le groupe ayant reçu les doses élevées.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 57 de 67

Selon la méthode d’analyse statistique employée, la fréquence des carcinomes et (ou) des

adénomes hépatocellulaires a aussi augmenté à un degré significatif ou quasi significatif. Ces

deux études montrent que l’acide valproïque a un faible effet carcinogène ou « activateur » chez

le rat et la souris. La signification de ces résultats chez l’humain est inconnue pour le moment.

Reproduction et tératologie

Des études chez le rat montrent que le médicament traverse la barrière placentaire. Chez le rat, la

souris et le lapin, des doses supérieures à 65 mg/kg/jour augmentent le taux des malformations

squelettiques des côtes, des vertèbres et du palais.

Des doses supérieures à 150 mg/kg/jour administrées à des lapines gravides ont provoqué des

résorptions foetales et, chez la progéniture, des anomalies touchant principalement les tissus

mous.

Chez le rat, on note un retard de la parturition lié à la dose. La croissance postnatale et la survie

de la portée diminuent surtout quand le médicament est administré durant toute la gestation et au

début de la lactation. Des doses de 350 mg/kg/jour provoquent la létalité embryonnaire et de

graves anomalies du développement chez le rat et le lapin.

La survie des petits nés de mères recevant des doses élevées du médicament est très faible, mais

elle augmente si les petits sont allaités par les femelles du groupe témoin peu de temps après la

naissance.

Fertilité

Des études sur la toxicité chronique, menées chez des rats et des chiens jeunes et adultes,

montrent une réduction de la spermatogenèse et une atrophie testiculaire à des doses orales

d’acide valproïque de 400 mg/kg/jour ou plus chez le rat (plus ou moins équivalentes ou

supérieures à la dose quotidienne maximale chez l’humain exprimée en mg/m

) et de

150 mg/kg/jour ou plus chez le chien (environ 1,4 fois ou plus la dose quotidienne maximale

chez l’humain exprimée en mg/m

). Le premier volet des études de fertilité chez le rat a révélé

que l’administration de doses allant jusqu’à 350 mg/kg/jour (plus ou moins égale à la dose

quotidienne maximale chez l’humain exprimée en mg/m

) pendant 60 jours n’avait aucun effet

sur la fertilité.

On ignore l’effet du valproate sur le développement testiculaire, la production de sperme et la

fertilité chez l’humain.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 58 de 67

RÉFÉRENCES

Bartels H, Oldiss HD, Wallis S. Faecal Excretion of non-disintegrated retard-coated

dragees of sodium valproate (ersenyl retard). Neuropediatrie 1979;10:301-2.

Benoit JM, Besson JM, Bivot JB, Aleonard P. Effects of Na dipropylacetate (DPA) on

dorsal root potentials induced by cortical seizures. J Pharmacol 1971;2:23.

Binnie CD, van Emde Boas W, Kasteleijn-Nolste-Trenite DGA, et al. Acute effects of

lamotrigine (BW430C) in persons with epilepsy. Epilepsia 1986;27(3):248-54.

Bowdle TA, Patel IH, Levy RH, Wilensky AJ. Valproic acid dosage and plasma protein

binding and clearance. Clin Pharmacol Ther 1980;28(4):486-92.

Brennan MJW, Sandyk R, Borsook D. Efficacy of valproate in manic-depressive

psychosis: mechanism of action and implications for pathophysiology. Psychiatry: the

state of the art 1985;3:459-65.

Brodie MJ. Lamotrigine. Lancet 1992;339:1397-400.

Bruni J, Wilder BJ, Perchalski RJ, Hammond EJ, Villarreal HJ. Valproic acid and plasma

levels of phenobarbital. Neurology 1980;30: 94-7.

Brusilow SW, Maestri NE, Urea Cycle Disorders: Diagnosis, Pathophysiology, and

Therapy . 1996;43:127-70.

Cohen AF, Land GS, Breimer DD, et al. Lamotrigine, a new anticonvulsant:

Pharmacokinetics in normal humans. Clin Pharmacol Ther 1987:42:535-41.

Cramer JA, Mattson RH. Valproic acid: In vitro plasma protein binding and interaction

with phenytoin. Ther Drug Monit 1979;1(1): 105-16.

Centers for Disease Control, valproate: a new cause of birth defects - report from Italy

and follow-up from France. Morbidity and Mortality Weekly Report 1983;32(33):438-9.

Dreifuss FE, Langer DH, Moline KA, Maxwell BA. Valproic acid hepatic fatalities. II.

US experience since 1984. Neurology 1989;39:201-207.

Eadie MJ. Plasma level monitoring of anticonvulsants. Clin Pharmacokinet 1976;1 :52-

Freeman TW. A double-blind comparison of valproate and lithium in the treatment of

acute mania. Am J Psychiatry 1992;149:108-11.

Frey HH, Loscher W. Di-n-propylacetic acid - Profile of anticonvulsant activity in Mice.

Arzneimittelforschung 1976;26:299-301.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 59 de 67

Gidal B, et al. Valproate-mediated disturbances of hemostatis. Neurology 1994;44:1418-

Godin Y, Heiner L, Mark J, Mandel P. Effects of di-n-propylacetate, an anticonvulsive

compound, on GABA metabolism. J Neurochem 1969;16:869-73.

Gram L, Wulff K, Rasmussen KE, Flachs H, Wurtz-Jorgensen A, Sommerbeck KW,

Lohren V. Valproate sodium: A controlled clinical trial including monitoring of drug

levels. Epilepsia 1977;18:141-8.

Gram L, Flachs H, Wurtz-Jorgensen A, Parnas J, Andersen B. Sodium valproate, serum

level and clinical effect in epilepsy: A controlled study. Epilepsia 1979;20: 303-11.

Gugler R, Von Unruh GE. Clinical pharmacokinetics of valproic acid. Clin

Pharmacokinet 1980;5:67-83.

Hurst DL. Expanded therapeutic range of valproate. Pediatr Neurol 1987;3:342-4.

Jaffe RL, Rives W, Dubin WR, Roemer RA, Siegal L. Problems in maintenance ECT in

bipolar disorder: replacement of lithium and anticonvulsants. Convulsive therapy 1991

;7:288-94.

Jawad S, Yuen WC, Peck AW, et al. Lamotrigine: single-dose pharmacokinetics and

initial 1-week experience in refractory epilepsy. Epilepsy Res 1987:1(3):194-201.

Johannessen SI, Henriksen O. Comparative steady state serum levels of valproic acid

administered as two different formulations - Deprakine and Orfiril. Acta Neurol Scand

1979;60:371-4.

Jordan BJ, Orwin JM, Nichols JD, Henson R. The bioavailability of sodium valproate (2-

PP) from three epilim formulations. Pharm Weekly 1977;112:347-9.

Kastner T. Friedman DL. Verapamil and valproic acid treatment of prolonged mania. J

Am Acad Child Psychiatry 1992;31:271-275.

Kupferberg HJ, Lust WD, Penry JK. Anticonvulsant activity of dipropylacetic acid

(DPA) in relation to GABA and CGMP brain levels in mice. Fed Proc 1975;34:283.

Kapetamovic IM, Kupferberg HJ. Inhibition of microsomal Phenobarbital metabolism by

valproic acid. Biochem Pharmacol 1981 ;30(1 1): 1361-1363.

Levy RH, Cenraub B, Loiseau P, Akbaraly R, Brachet-Liermain A, Guyot M, Gomeni R,

Morselli PL. Meal-dependent absorption of enteric-coated sodium valproate. Epilepsia

1980;21 :273-280.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 60 de 67

Lum M, Fontaine R, Elie R, Ontiveros A. Probable interaction of sodium divalproex with

benzodiazepines. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1991; 15:269-273.

McFarland BH, Miller MR, Straumfjord AA. Valproate use in the older manic patient. J

Clin Psychiatry 1990;51:479-481.

Mattson RH, et al. Use of oral contraceptives by women with epilepsy. JAMA

1986;256(2):238-240.

Millet Y, Sainty JM, Galland MC, Sidoine R, Jouglard J. Problèmes posés par

l'association thérapeutique phénobarbital-dipropylacétate de sodium. À propos d’un cas.

Eur J Toxicol Environ Hyg 1976;9(6):381-383.

Misslin R, Ropartz P, Mandel P. The effects of n-dipropylacetate on the acquisition of

conditioned behaviour with negative reinforcement in mice. Psychopharmacologia

1975;44:263-265.

Nicolle LE. Urinary tract infections in long-term-care facilities. Infect Control Hosp

Epidemiol, Mar 2001;22(3):167-75.

Patel IH, Levy RH, Cutler RE. Phenobarbital - valproic acid interaction. Clin Pharmacol

Ther 1980;27(4):515-521.

Pinder PM, Brogden RN, Speight TM, Avery GS. Sodium valproate: A review of its

pharmacological properties and therapeutic efficacy in epilepsy. Drugs 1977;13:81-123.

Pisani F, Primerano G, D’Agostino AA, et al. Valproic Acid-Amitriptyline Interaction in

Man. Therapeutic Drug Monitoring. 1986; 8(3):382-3.

Pope HG Jr, McElroy SL, Keck PE, Hudson JI. Valproate in the treatment of acute

mania: a placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry 1991;48:62-68.

Rai PV. Acute intoxication during a combined treatment of sodium valproate and

phenobarbitone. In: Meinardi H and Rowan AJ, editors. Advances in epileptology, Swets

Zertlinger, Amsterdam, pp;366-9, 1978.

Scheyer RD, Cramer JA, Totftness BR, Hochholzer JM, Mattson RH. In vivo

determination of valproate binding constants during sole and multi-drug therapy. The

Drug Monitor 1990;12:117-23.

Shakir RA, Johnson RH, Lambie DG, Melville ID, Nanda RN. Comparison of sodium

valproate and phenytoin as single drug treatment in epilepsy. Epilepsia 1981;22:27-33.

Shakir RA, Nanda RN, Lambie DG, Johnson RH. Comparative trial of valproate sodium

and clonazepam in chronic epilepsy. Arch Neurol 1979;36:301-304.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 61 de 67

Shearer DE, Fleming DE, Bigler ED, Wilson CE. Suppression of photically evoked after

discharge bursting following administration of anticonvulsants in waking rats. Pharmacol

Biochm Behav 1974;2:839-842.

Shuto K, Nishigaki T. The pharmacological studies on sodium dipropylacetate

anticonvulsant activities and general pharmacological actions. Oyo Yakuri

(Pharmacometrics) 1970;4:937.

Simler S, Ciesielski L, Maitre M, Randrianarisoa, Mandel P. Effects of sodium n-

dipropylacetate on audiogenic seizures and brain aminobutyric acid level. Biochem

Pharmacol 1973;22: 1701-1708.

Simon D, Penry JK. Sodium di-n-propylacetate (DPA) in the treatment of epilepsy. A

review, Epilepsia 1975; 16(4): 549-573.

Sovner R. A clinically significant interaction between carbamazepine and valproic acid. J

Clin Psychopharmacol 1988;8:448-449.

Tatro DS, Editor. Drug Interaction facts. The Mediphor Editorial Group, Division of

Clinical Pharmcology, Stanford University School of Medicine. St. Louis, MO: Facts and

Comparisons Division, J.B. Lippincott Co.; 1992.

Turnbull DM, Rawlins MD, Weightman D, Chadwick DW. A Comparison of Phenytoin

and Valproate in Previously Untreated Adult Epileptic Patients. J Neurol Neurosurg

Psychiatry 1982;45:55-59.

Van de Mortel I. Étude pharmacocinétique du di-npropylacétate de sodium sous ses

formes ordinaire et retard. Acta Neurol Belg 1979;76:165-172.

Van Valkenburg C, Kluznik J, Merrill R, Erickson W. Therapeutic levels of valproate for

psychosis. Psychopharmacol Bulletin 1990;26 :254-255.

Watanabe J. Plasma protein binding and interaction of valproic acid with acetazolamide

and diazepam, both in vivo and in vitro studies. Hirosaki Igaku (Hirosaki Med J)

1985;37:611-25. Traduction anglaise d’un article en japonais)

Wilder BJ, Karas BJ, Hammond EJ, Perchalski RJ. Twice-daily dosing of valproate with

divalproex. Clin Pharmacol Ther 1983 ;34(4): 501-504.

Wilder BJ, Karas BJ, Penry JK, Asconape J. Gastrointestinal tolerance of divalproex

sodium. Neurology 1983;33:808-811.

Wong SL, Cavanaugh J, Shi H, et al. Effects of Divalproex Sodium on Amitriptyline and

Nortriptyline Pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther, July 1996;60(1 ) :48-53.

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 62 de 67

Yuen AWC, Land G, Weatherley BC, Peck AW. Sodium valproate acutely inhibits

lamotrigine metabolism. Br J Clin Pharmacol 1992;33:511.

Monographie de produit : EPIVAL

, BGP Pharma ULC, Date de révision : 18 janvier

2017, Numéro de contrôle 201016.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit Page 63 de 67

PARTIE III: RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

Dom-DIVALPROEX

Comprimés de divalproex de sodium à libération prolongée, USP

Ce document constitue la troisième et dernière partie d’une «

monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation

de la vente au Canada de Dom-DIVALPROEX. Ce document

n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les

renseignements pertinents au sujet de Dom-DIVALPROEX.

Si vous avez des questions à propos de ce médicament,

communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Dom-DIVALPROEX vous a été prescrit pour :

maîtriser votre épilepsie

traiter vos symptômes de manie associés au trouble bipolaire,

comme l’agressivité, l’agitation, l’impulsivité ou l’humeur

excessive.

Dom-DIVALPROEX n’est pas indiqué pour traiter les

symptômes de manie chez les moins de 18 ans.

Vous devez suivre les recommandations de votre médecin à la

lettre.

Comment agit ce médicament :

Dom-DIVALPROEX a des propriétés anticonvulsivantes. Son

mécanisme d’action demeure inconnu, mais on croit que son

activité dans l’épilepsie est liée à l’élévation des concentrations

encéphaliques d’acide gamma-aminobutyrique (GABA).

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Dom-DIVALPROEX ne doit pas être pris par :

les patients qui ont une maladie du foie ou un

dysfonctionnement hépatique important;

les patients atteints d’une maladie mitochondriale (p. ex., la

maladie d’Alpers ou d’Alpers-Huttenlocher),

les patients qui sont allergiques au divalproex de sodium ou à

tout autre ingrédient entrant dans la composition de Dom-

DIVALPROEX ;

les patients qui ont une anomalie connue du cycle de l’urée

(anomalie génétique)

les patients atteints de porphyrie (anomalie génétique).

L’ingrédient médicinal est :

Le divalproex de sodium.

Les ingrédients non médicinaux sont :

acide stéarique purifiée, alginate de sodium, amidon prégélifié,

bicarbonate de soude, cellulose microcristalline, cire de carnauba,

citrate d’éthyle, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de titanium,

hydroxypropylméthylcellulose, maltodextrine, méthylcellulose,

phthalate de polyacétate de vinyle, polydextrose,

polydiméthylsiloxane, polyéthylène glycol, povidone, silice

méthylée, stéarate de magnésium, talc, tristéarate de sorbitan,

triacétine.

En outre, les comprimés individuels contiennent :

125 mg : D&C rouge n°27, FD&C bleu n°2, FD&C jaune n°6,

FD&C jaune n°10

250 mg: FD&C bleu n°2, FD&C jaune n°6

500 mg: D&C rouge n°30, FD&C bleu n°1, FD&C rouge n°40

Les formes posologiques sont :

Comprimés entérosolubles : 125 mg, 250 mg et 500 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions impératives

Hépatotoxicité : Des patients recevant de divalproex de

sodium ont présenté une insuffisance hépatique mortelle. La

plupart du temps, ces cas se sont produits dans les six

premiers mois du traitement par divalproex de sodium. Les

patients prenant plusieurs anticonvulsivants, les enfants, les

patients qui ont des antécédents de maladie du foie ou encore

les patients qui souffrent de troubles métaboliques, d’une

épilepsie grave accompagnée de déficience intellectuelle ou

d’une encéphalopathie organique peuvent être plus

susceptibles que les autres. L’expérience a montré que les

risques d’hépatotoxicité mortelle étaient considérablement

plus grands chez les enfants de moins de deux ans, surtout

chez ceux qui recevaient plusieurs anticonvulsivants.

Anomalies congénitales : Dom-DIVALPROEX peut causer

des anomalies congénitales et des troubles du développement

de la petite enfance chez l’enfant s’il est pris durant la

grossesse. Dom-DIVALPROEX ne doit pas être utilisé chez

les fillettes, les adolescentes, les femmes en âge de procréer ni

les femmes enceintes, sauf si les autres traitements possibles

ne fonctionnent pas ou ne sont pas tolérés. Si vous êtes une

patiente en âge d’avoir des enfants, vous devez utiliser une

méthode de contraception efficace pendant votre traitement

par Dom-DIVALPROEX. Si vous tombez enceinte ou croyez

que vous pourriez être enceinte, dites-le sans délai à votre

médecin.

Pancréatite : On a signalé des cas de pancréatite, pouvant

mettre la vie du patient en danger, autant chez des enfants que

chez des adultes recevant de divalproex de sodium. Certains

cas sont apparus peu de temps après le début du traitement,

alors que d’autres sont survenus après plusieurs années

d’utilisation. Les douleurs abdominales, les nausées, les

vomissements et (ou) l’anorexie peuvent être des symptômes

de pancréatite qui demandent une évaluation médicale

immédiate.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit Page 64 de 67

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT de

prendre Dom-DIVALPROEX si vous :

avez déjà présenté ou présentez actuellement une maladie du

foie, comme la jaunisse (jaunissement de la peau et des yeux);

avez déjà présenté une réaction allergique ou inhabituelle à

Dom-DIVALPROEX (y compris la fièvre ou une éruption

cutanée);

êtes enceinte ou prévoyez le devenir ;

allaitez; Dom-DIVALPROEX est excrété dans le lait

maternel. Vous devez voir avec votre médecin si vous devez

prendre Dom-DIVALPROEX ou allaiter. Vous ne pouvez pas

faire les deux;

êtes un homme et envisagez de concevoir un enfant. Dom-

DIVALPROEX peut vous rendre moins fertile;

prenez tout autre médicament, qu’il soit vendu avec ou sans

ordonnance;

êtes atteint d’une maladie rénale;

présentez d’autres affections, notamment des antécédents de

coma inexpliqué, de déficience intellectuelle ou de tout autre

type de dysfonctionnement cérébral;

avez des troubles psychiatriques ou des idées suicidaires;

consommez régulièrement de l’alcool.

Précautions à prendre pendant le traitement par Dom-

DIVALPROEX:

Vous devez voir régulièrement votre médecin qui vérifiera

l’effet de Dom-DIVALPROEX sur votre état. Toutefois, si

votre épilepsie s’aggrave, vous devez aviser sans tarder votre

médecin.

Étant donné que Dom-DIVALPROEX peut entraîner un

manque de coordination et (ou) de la somnolence, vous devez

éviter les occupations telles que la conduite d’une automobile

et la manœuvre de machines dangereuses avant d’être bien

certain que le médicament n’entraîne pas de somnolence.

Vous ne devez pas cesser de prendre votre médicament sans

l’autorisation de votre médecin. Assurez-vous de toujours

avoir une provision suffisante de Dom-DIVALPROEX.

N’oubliez pas que ce médicament vous a été prescrit pour

vous seul; vous ne devez donc jamais le donner à qui que ce

soit.

Comme avec d’autres médicaments utilisés pour traiter

l’épilepsie, une augmentation du nombre et de la gravité des

convulsions (y compris l’état de mal épileptique) ou la

survenue de nouveaux types de convulsions peuvent être

observée chez certains patients plutôt qu’une amélioration. Si

vous commencez à avoir plus de convulsions ou de nouveaux

types de convulsions, ou si vos convulsions s’aggravent,

communiquez immédiatement avec votre médecin.

Fillettes, adolescentes et femmes en âge de procréer

Toutes les fillettes, adolescentes et femmes en âge de procréer

qui reçoivent un traitement par Dom-DIVALPROEX doivent

discuter avec leur professionnel de la santé de la possibilité de

prendre un autre antiépileptique que Dom-DIVALPROEX. Si

vous êtes une patiente en mesure de procréer, vous ne devez

prendre Dom-DIVALPROEX que si aucun autre traitement ne

fonctionne pour vous.

Si vous décidez de prendre Dom-DIVALPROEX, vous devez

utiliser une méthode de contraception efficace. Vous devriez

parler à votre médecin au sujet de la meilleure méthode de

contraception à utiliser pendant que vous prenez Dom-

DIVALPROEX.

Des cas d’arrêt des menstruations, de kystes (cavités remplies

de liquide) aux ovaires et d’augmentation du taux de

testostérone ont été signalés chez des femmes prenant Dom-

DIVALPROEX.

Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin vous

aura expliqué ce qui peut arriver à votre bébé si vous tombez

enceinte pendant votre traitement par Dom-DIVALPROEX.

Si, plus tard, vous décidez de concevoir un enfant, vous ne

devez pas cesser de prendre votre médicament avant d’en

avoir parlé à votre médecin et de vous être entendue avec lui

sur un autre traitement à prendre en remplacement de celui-ci,

si cela est possible.

Demandez à votre médecin de vous renseigner sur la prise

d’acide folique dès avant la grossesse. L’acide folique peut

réduire le risque général de malformations congénitales

touchant la colonne vertébrale (spina bifida) et de fausse

couche qui est associé à toutes les grossesses. Toutefois, il est

improbable que la prise d’acide folique réduise le risque de

malformations congénitales associé à la prise de Dom-

DIVALPROEX.

Femmes enceintes

La prise de Dom-DIVALPROEX pendant la grossesse

comporte des risques. Plus la dose est forte, plus les risques

sont élevés, même si toutes les doses sont associées à un

risque.

Si vous prenez Dom-DIVALPROEX durant la grossesse,

votre bébé court un risque important de présenter des

malformations congénitales et des troubles du développement

pouvant être sérieusement invalidants, comme un quotient

intellectuel (QI) moins élevé et des problèmes de

développement du cerveau. Les anomalies congénitales qui

ont été signalées comprennent le spina bifida (développement

anormal des os de la colonne vertébrale), un mauvais

développement des os du visage et du crâne et des problèmes

de développement du cœur, des reins, des voies urinaires, des

organes sexuels, des bras et des jambes. Ces effets peuvent

commencer tôt durant la grossesse, soit avant même que vous

ne sachiez que vous êtes enceinte.

On estime que jusqu’à 30 à 40 % des enfants d’âge préscolaire

dont la mère a pris Dom-DIVALPROEX pendant la grossesse

peuvent présenter des troubles du développement de la petite

enfance. Cela signifie que ces enfants peuvent commencer à

marcher et à parler plus tard, avoir un quotient intellectuel

(QI) moins élevé que les autres enfants et avoir des difficultés

de langage et de mémoire.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit Page 65 de 67

Les enfants nés de femmes ayant pris Dom-DIVALPROEX

pendant la grossesse sont aussi plus à risque d’être atteints de

troubles du spectre de l’autisme et souvent plus susceptibles

de présenter des symptômes de trouble déficitaire de

l’attention avec hyperactivité (TDAH).

Il se peut que d’autres médicaments puissent traiter votre

affection et posent un risque moins élevé de malformation

congénitale.

Si vous envisagez de devenir enceinte, ou si vous devenez

enceinte pendant que vous prenez Dom-DIVALPROEX,

informez-en immédiatement votre médecin. N’arrêtez pas de

prendre subitement votre médicament. Vous devez discuter

avec votre médecin des choix de traitement appropriés qui

s’offrent à vous, afin d’être sûre que les bienfaits du traitement

l’emportent sur les risques pour le fœtus.

Registre des grossesses : Si vous devenez enceinte pendant

votre traitement par Dom-DIVALPROEX, parlez à votre

médecin de l’inscription au North American Antiepileptic

Drug Pregnancy Registry. Vous pouvez vous inscrire à ce

registre de grossesses en appelant au 1-888-233-2334. Le but

de ce registre est de recueillir des renseignements sur

l’innocuité des médicaments antiépileptiques durant la

grossesse. Pour en savoir davantage sur ce registre, vous

pouvez consulter le site http://www.aedpregnancy.org/.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant entraîner des

conséquences graves

De rares cas de coma ont été signalés chez des patients

prenant du divalproex de sodium seul ou en association avec

du phénobarbital.

On a fait état de réactions cutanées graves (notamment le

syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse nécrosante

toxique) lors de l’administration concomitante de lamotrigine

et divalproex de sodium.

Les médicaments qui sont susceptibles d’interagir avec Dom-

DIVALPROEX comprennent :

des anticonvulsivants tels que la carbamazépine, la

lamotrigine, la primidone, le topiramate, le felbamate, la

phénytoïne, l’éthosuximide, le phénobarbital, l’olanzapine et

le rufinamide;

des anticoagulants tels que l’acide acétylsalicylique, la

warfarine et le dicumarol;

des benzodiazépines telles que le diazépam, le lorazépam et le

clonazépam;

certains médicaments utilisés pour traiter les infections telles

que la rifampine;

certains médicaments utilisés pour traiter le diabète tels que le

tolbutamide;

certains anti-VIH tels que la zidovudine, le ritonavir, le

lopinavir et la lamivudine;

n’importe quel antibiotique de la famille des carbapénems tels

que le doripénem, l’ertapénem, l’imipénem et le méropénem ;

certains médicaments utilisés pour traiter les brûlures

d’estomac et les ulcères gastroduodénaux tels que la

cimétidine;

des médicaments utilisés pour traiter la dépression tels que les

inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), les

inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et les

antidépresseurs tricycliques tels que l’amitriptyline et la

nortriptyline;

l’acétazolamide, médicament utilisé pour traiter le glaucome

et l’épilepsie;

la cholestyramine, médicament utilisé pour abaisser le taux de

cholestérol;

le propofol, médicament utilisé pour vous détendre avant et

après une chirurgie;

des antipsychotiques.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

MICAMENT

Le traitement par Dom-DIVALPROEX ne doit être instauré et

supervisé que par un médecin spécialisé dans le traitement de

l’épilepsie ou de la manie (trouble bipolaire). Consultez votre

médecin avant de prendre tout autre médicament, même ceux qui

sont vendus sans ordonnance. Certains médicaments peuvent

provoquer des effets indésirables lorsqu’ils sont pris en même

temps que Dom-DIVALPROEX.

Il est important que vous respectiez le calendrier de vos visites

chez le médecin.

Il se peut que votre médecin ait à prendre des échantillons de

votre sang pour mesurer la quantité de Dom-DIVALPROEX

présente afin d’ajuster la dose du médicament.

Ne cessez pas de prendre Dom-DIVALPROEX de façon abrupte,

car cela peut causer une augmentation importante du nombre et de

la gravité des convulsions, y compris un état de mal épileptique.

Dose habituelle :

Il est très important que vous preniez Dom-DIVALPROEX

exactement comme l’a prescrit votre médecin.

Votre médecin déterminera la dose initiale de Dom-

DIVALPROEX recommandée en fonction de votre poids, de

votre épilepsie ou de vos épisodes de manie et des autres

médicaments que vous prenez. N’oubliez pas de mentionner à

votre médecin tous les médicaments que vous prenez, qu’il

s’agisse de médicaments en vente libre ou de médicaments

d’ordonnance. Votre médecin augmentera graduellement la dose

jusqu'à ce que vos symptômes soient bien maîtrisés sans que vous

éprouviez d’effets indésirables. Vous devez bien suivre les

instructions qui vous sont données et ne pas modifier vous-même

la dose de votre médicament sans consulter votre médecin.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 66 de 67

Vous pouvez prendre Dom-DIVALPROEX avec ou sans

nourriture.

Dom-DIVALPROEX n’est pas indiqué pour traiter les

symptômes de manie chez les moins de 18 ans.

Surdosage

Si vous croyez avoir pris trop de Dom-DIVALPROEX,

communiquez immédiatement avec un professionnel de la

santé, l’urgence d’un centre hospitalier ou le centre antipoison

de votre région, même en l'absence de symptômes

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre une dose, vous ne devez pas doubler la

dose suivante. Vous devez prendre la dose suivante comme on

vous l’a prescrit et éviter que cela ne se reproduise.

EFFETS INDÉSIRABLES : MESURES À

PRENDRE

Si vous ressentez des effets indésirables incommodants ou

inhabituels pendant votre traitement par Dom-DIVALPROEX,

consultez votre médecin ou votre pharmacien immédiatement.

Les effets indésirables le plus fréquemment signalés sont les

suivants : nausées, vomissements, indigestion, somnolence, maux

de tête, diarrhée, faiblesse, tremblements et étourdissements. On a

également signalé des changements dans la pilosité, comme la

perte des cheveux et des poils ou une augmentation de la pilosité

sur le visage, la poitrine et le dos. Si l’un ou l’autre de ces effets

vous semble particulièrement intense, contactez votre médecin ou

votre pharmacien.

Sachez cependant qu’il se peut que vous ne ressentiez pas ces

effets, car chaque patient peut réagir au médicament de façon

différente.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

immédiatement

Rendez-

vous

à

l’urgence

Seule-

ment si

l’effet est

grave

Dans

tous les

cas

Fréquent

Hallucinations : voir

ou entendre quelque

chose qui n’existe pas

Peu fréquent

Dysfonctionnement

cérébral avec taux

élevé d’ammoniaque

dans le sang :

fatigue,

vomissements,

démarche anormale,

irritabilité extrême

comportement

combatif/étrange

††

refus de manger de la

viande ou des

aliments riches en

protéines

††

Diminution du

nombre de

plaquettes dans le

sang : pouvant

facilement causer des

ecchymoses et des

saignements au

niveau de la peau ou

d’autres régions

Affection du foie :

faiblesse, fatigue,

douleurs abdominales,

diarrhée, enflure du

visage, perte

d’appétit,

jaunissement de la

peau et des yeux,

urine foncée, nausées

et vomissements

Affection du

pancréas : douleurs

abdominales, nausées,

vomissements et (ou)

perte d’appétit

Pensées suicidaires

ou envie de se faire

du mal : symptômes

de dépression ou

changement

inhabituel de

l’humeur ou du

comportement

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Dom-DIVALPROEX Monographie du produit

Page 67 de 67

Rare

Troubles

musculaires : douleur

musculaire

inexpliquée ou

sensibilité,

accompagnée de

fièvre, d’une urine

ayant la couleur du

thé ou d’une

diminution de la

fréquence des

émissions d’urine.

† chez les jeunes enfants

††chez les enfants plus vieux ou les adultes

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Si vous

ressentez des effets inattendus lors de votre traitement par Dom-

DIVALPROEX, veuillez communiquer avec votre médecin ou

votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez les comprimés de Dom-DIVALPROEX entre 15 °C et

30 °C.

Conservez toujours Dom-DIVALPROEX hors de vue et de la

portée des enfants.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être

associé avec l’utilisation

d’un produit de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables (http://www.hcsc.gc.ca/dhp-

mps/medeff/report-declaration/index-fra.php) pour vous

informer sur comment faire une déclaration en ligne, par

courrier, ou par télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous

avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de

conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir ce document et la monographie complète du

produit, rédigée à l’intention des professionnels de la santé en

communiquant avec le promoteur, Dominion Pharmacal, au 1-

888-550-6060.

Ce dépliant a été rédigé par

Dominion Pharmacal

Montréal Québec

H4P 2T4

Dernière révision:

220200 mars

2017

FRÉQUENCE

20 juin 2017

Produits similaires

Rechercher des alertes liées à ce produit

Afficher l'historique des documents

Partagez cette information