DOM-AMIODARONE Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Chlorhydrate d'amiodarone
Disponible depuis:
DOMINION PHARMACAL
Code ATC:
C01BD01
DCI (Dénomination commune internationale):
AMIODARONE
Dosage:
200MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Chlorhydrate d'amiodarone 200MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
CLASS III ANTIARRYTHMICS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0118593001; AHFS: 24:04.04.20
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02246331
Date de l'autorisation:
2002-07-30

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

Dom-AMIODARONE

Comprimés d’amiodarone, BP

100 mg & 200 mg de chlorhydrate d’amiodarone

Antiarythmique

DOMINION PHARMACAL

6111 Avenue Royalmount, Suite 100

Montréal, Québec

H4P 2T4

Date de révision :

25 avril 2013

Numéro de contrôle de la présentation : 163812

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 20

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 25

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 30

SURDOSAGE................................................................................................................... 32

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 33

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................... 38

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ....... Error! Bookmark not

defined.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 38

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................... 39

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 39

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 40

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 42

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 44

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 66

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 72

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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Pr

Dom-AMIODARONE

Comprimés d’amiodarone, BP

100 mg et 200 mg de chlorhydrate d’amiodarone

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicinauxs

Orale

(comprimés de

chlorhydrate

d’amiodarone) 100 mg

& 200 mg

AD&C rouge n

40, dioxyde de silice

colloïdal, glycolate d’amidon sodique,

monohydrate de lactose, povidone et stéarate

de magnésium

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Aucun antiarythmique ne s’est avéré efficace pour diminuer l’incidence de mort subite chez

patients

atteints

d’arythmies

ventriculaires

asymptomatiques.

plupart

antiarythmiques peuvent provoquer des arythmies graves; certains ont été associés à une

incidence accrue de mort subite. À la lumière des faits susmentionnés, les médecins

devraient peser avec soin les risques et les avantages d’un traitement antiarythmique pour

tous les patients atteints d’arythmies ventriculaires.

Puisque les arythmies traitées menacent le pronostic vital et vu le risque d’une interaction avec le

traitement antérieur et d’une exacerbation de l’arythmie, le traitement par Dom-AMIODARONE

doit être amorcé en milieu hospitalier.

Dom-AMIODARONE (chlorhydrate d’amiodarone)

ne doit être administré que par des médecins

qui connaissent bien toutes les modalités thérapeutiques pour le traitement des arythmies

ventriculaires récurrentes mettant la vie en danger et qui ont accès (directement ou en adressant

le patient à un autre médecin) aux appareils de surveillance appropriés, dont la surveillance ECG

continue (en milieu hospitalier tout comme ambulatoire) et la technique électrophysiologique.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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Dom-AMIODARONE oral

Vu le risque d’effets indésirables mettant la vie en danger et les difficultés considérables

inhérentes à l’administration orale de Dom-AMIODARONE, celui-ci est indiqué uniquement

pour le traitement des arythmies ventriculaires suivantes confirmées, potentiellement mortelles et

récurrentes

lorsqu’elles

n’ont

répondu

doses

adéquates

documentées

d’autres

antiarythmiques disponibles, ou en cas d’intolérance à ces derniers :

tachycardie ventriculaire (TV) avec instabilité hémodynamique;

fibrillation ventriculaire (FV) récurrente.

Comme c’est le cas avec d’autres antiarythmiques, les essais cliniques contrôlés ne fournissent

aucune preuve que les comprimés Dom-AMIODARONE influent favorablement sur la survie.

Gériatrie (> 65 ans) :

Les essais cliniques menés avec les comprimés de chlorhydrate d’amiodarone n’ont pas porté sur

un nombre suffisant de sujets de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer s’ils répondaient

différemment des sujets plus jeunes. L’expérience clinique ne fait pas état de différences de

réponse entre les patients âgés et les plus jeunes. En général, on doit déterminer la dose d’un

patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la

fréquence

accrue

d’un

dysfonctionnement

hépatique,

rénal

cardiaque,

d’une

maladie

concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de l’amiodarone chez l’enfant n’ayant pas été établies, son emploi chez

ce dernier n’est pas recommandé.

CONTRE-INDICATIONS

Dom-AMIODARONE

(chlorhydrate

d’amiodarone)

contre-indiqué

chez

patients

présentant une hypersensibilité connue à l’un des constituants de Dom-AMIODARONE oral

(comprimés), y compris l’iode, chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’un

des composants de Dom-AMIODARONE intraveineux (ampoules) et en présence de choc

cardiogénique, de grave dysfonctionnement sinusal causant une bradycardie, d’un bloc A-V du

second ou du troisième degré, ou encore lorsque des épisodes de bradycardie ont causé une

syncope (sauf lors de son administration conjointement avec un stimulateur cardiaque). Dom-

AMIODARONE oral est en outre contre-indiqué en présence d’hépatite (voir MISES EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Fonctions

hépatique,

biliaire

et

pancréatique),

dysthyroïdie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dysthyroïdie) ou d’anomalies

pulmonaires

interstitielles

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Toxicité

pulmonaire).

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

En raison d’effets toxiques importants, le chlorhydrate d’amiodarone ne doit être utilisé que pour

le traitement des arythmies indiquées menaçant le pronostic vital.

Le chlorhydrate d’amiodarone exerce plusieurs effets toxiques pouvant être mortels, dont les

plus importants sont de nature pulmonaire (pneumopathie par hypersensibilité ou pneumonie

interstitielle ou alvéolaire) et ont donné lieu à la manifestation clinique de la maladie à des taux

aussi élevés que 10 à 17 % dans certaines séries de patients qui présentaient des arythmies

ventriculaires

recevaient

doses

d’environ

400 mg/jour,

ainsi

qu’à

anomalie

asymptomatique de la capacité de diffusion chez un pourcentage beaucoup plus élevé de patients.

La toxicité pulmonaire s’est révélée mortelle dans environ 10 % des cas. Les lésions hépatiques

sont courantes avec le chlorhydrate d’amiodarone, mais habituellement légères et mises en

évidence

uniquement

taux

anormaux

enzymes

hépatiques.

hépatopathie

manifeste

peut

toutefois

survenir

été

mortelle

dans

quelques

cas.

Comme

d’autres

antiarythmiques, le chlorhydrate d’amiodarone peut exacerber les arythmies, p. ex. en diminuant

la tolérance à l’arythmie ou en rendant celle-ci plus difficile à corriger. Cela est survenu chez 2 à

5 % des patients dans diverses séries, tout comme de graves cas de bloc cardiaque ou de

bradycardie sinusale. Le plus souvent, tous ces événements peuvent être maîtrisés dans un milieu

clinique adéquat. Bien que la fréquence de ce genre d’événements proarythmiques ne semble pas

plus grande avec de chlorhydrate d’amiodarone qu’avec de nombreux autres agents utilisés chez

cette population, les effets sont prolongés lorsqu’ils surviennent.

Même chez les patients où le risque de décès par arythmie est très élevé et chez qui la toxicité de

Dom-AMIODARONE est un risque acceptable, Dom-AMIODARONE pose des problèmes de

prise en charge majeurs, susceptibles d’être mortels dans une population à risque de mort subite.

Il convient donc de faire tout son possible pour recourir d’abord à d’autres agents.

La complexité de l’administration efficace et sécuritaire du chlorhydrate d’amiodarone pose en

soi un risque important aux patients. Ceux qui présentent les arythmies indiquées doivent être

hospitalisés pendant l’administration de la dose de charge du chlorhydrate d’amiodarone, et la

réponse se fait en général attendre au moins une semaine, habituellement deux ou plus. Puisque

l’absorption et l’élimination sont variables, le choix de la dose d’entretien est difficile, et il n’est

pas inhabituel d’avoir à augmenter la posologie ou à interrompre le traitement. Dans une étude

rétrospective portant sur 192 patients atteints de tachyarythmies ventriculaires, on a dû diminuer

la dose chez 84 d’entre eux et interrompre au moins temporairement le traitement chez 18 autres

en raison d’effets indésirables, et dans plusieurs séries on a signalé l’interruption du traitement

pour ce motif dans 15 à 20 % des cas, en général. On ne peut pas prédire le moment auquel une

arythmie menaçant le pronostic vital et maîtrisée dans le passé se manifestera de nouveau après

l’interruption du traitement ou l’ajustement posologique; cela pourrait prendre des semaines ou

des mois. Il va de soi que le patient est exposé à un grand risque pendant cette période, et une

hospitalisation

prolongée

pourrait

s’imposer.

Lorsqu’il

faut

interrompre

chlorhydrate

d’amiodarone, les tentatives pour le remplacer par d’autres antiarythmiques seront rendues

difficiles

modification

graduelle,

mais

imprévisible,

charge

corporelle

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amiodarone. Un problème semblable se pose lorsque le chlorhydrate d’amiodarone n’est pas

efficace; il y a toujours un risque d’interaction avec le traitement suivant quel qu’il soit.

Généralités

Chlorhydrate d’amiodarone oral

Mortalité

Les résultats de l’étude CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) sur la suppression des

arythmies cardiaques chez des sujets ayant subi un infarctus du myocarde plus de six jours mais

moins de deux ans auparavant et présentant des arythmies ventriculaires asymptomatiques ne

menaçant pas le pronostic vital ont révélé une augmentation considérable de la mortalité et du

taux d’arrêts cardiaques non mortels chez les sujets traités par l’encaïnide ou le flécaïnide

(56/730)

rapport

ceux

d’un

groupe

placebo

apparié

(22/725).

L’étude

CAST

s’est

poursuivie selon un protocole révisé où l’on s’est limité à l’administration de moricizine et d’un

placebo. On a mis fin à l’étude plus tôt que prévu, ayant observé une tendance à l’augmentation

de la mortalité chez les sujets traités par la moricizine.

L’application de ces résultats à d’autres populations ou à d’autres antiarythmiques est incertaine,

mais il est prudent d’en tenir compte lors de la prescription d’un antiarythmique.

Le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone a été évalué dans deux essais multicentriques,

randomisés, à double insu et contrôlés contre placebo, qui ont regroupé 1 202 (Canadian

Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial; CAMIAT) et 1 486 (European Myocardial

Infarction

Amiodarone

Trial;

EMIAT)

patients

relevant

d’un

infarctus,

suivis

pendant

maximum de 2 ans.

Les sujets de l’essai CAMIAT répondaient

aux critères d’arythmies

ventriculaires, et ceux auxquels l’amiodarone a été assignée ont reçu des doses ajustées selon le

poids et la réponse et variant entre 200 et 400 mg/jour. Les sujets de l’essai EMIAT avaient une

fraction d’éjection < 40 %, et ceux auxquels l’amiodarone a été assignée en ont reçu des doses

fixes

200 mg/jour.

deux

études

avaient

schémas

posologiques

charge

s’étendaient sur des semaines. Les données sur la mortalité générale, après analyse selon

l’intention de traiter, sont les suivantes :

Placebo

Amiodarone

Risque relatif

Décès

Décès

IC à 95 %

EMIAT

0,99

0,76-1,31

CAMIAT

0,88

0,58-1,16

Ces résultats sont conformes à ceux d’une méta-analyse de 13 petites études contrôlées, menées

chez des patients atteints de cardiopathies structurelles (dont l’infarctus du myocarde). Dans

cette méta- analyse classique à effets fixes, la mortalité totale n’a été réduite que de 13 %

(risque relatif de 0,87 [intervalle de confiance à 95 % : 0,75 à 0,99], p = 0,03).

patients

souffrant

d’arythmies

potentiellement

mortelles

peuvent

présenter

effets

indésirables

graves

durant

traitement;

doivent

donc

faire

l’objet

d’une

surveillance

adéquate.

chlorhydrate

d’amiodarone

doit

être

administré

médecins

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expérimentés dans le traitement des arythmies potentiellement mortelles, qui connaissent à fond

les risques et les avantages thérapeutiques du chlorhydrate d’amiodarone, et qui ont accès à des

moyens

permettant

surveillance

adéquate

l’efficacité

effets

indésirables

traitement (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

Phase de charge

Les fortes doses de chlorhydrate d’amiodarone oral utilisées dans la phase de charge sont parfois

associées à des effets indésirables, tels que nausées et tremblements. Les nausées peuvent être

atténuées si l’on fractionne la dose totale en deux ou trois prises quotidiennes avec les repas, ou

si l’on réduit la dose totale quotidienne. Les tremblements peuvent aussi être maîtrisés par la

diminution de la dose.

Carcinogenèse et mutagenèse

Le chlorhydrate d’amiodarone oral a causé, chez le rat, une augmentation de l’incidence de

tumeurs thyroïdiennes (adénome folliculaire ou carcinome, voire les deux à la fois) reliée à la

dose et significative sur le plan statistique. L’incidence de tumeurs thyroïdiennes était plus

grande chez les rats ayant reçu de l’amiodarone, même à la plus faible dose étudiée, c.-à-d.

5 mg/kg/jour (environ 0,08 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain*) que

l’incidence observée chez les animaux témoins.

*600 mg chez un patient de 50 kg (dose comparée en fonction de la surface corporelle)

Les études sur le pouvoir mutagène menées avec le chlorhydrate d’amiodarone (tests d’Ames, du

micronoyau et de l’induction lysogénique) se sont révélées négatives.

Dans une étude où le chlorhydrate d’amiodarone a été administré par voie orale à des rats mâles

et femelles 9 semaines avant l’accouplement, on a observé une diminution de la fécondité à une

dose de 90 mg/kg/jour (environ 1,4 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez

l’humain*).

*600 mg chez un patient de 50 kg (dose comparée en fonction de la surface corporelle)

Appareil cardiovasculaire

Effets pro-arythmiques/allongement de l’intervalle QT

L’amiodarone peut entraîner une aggravation de l’arythmie existante ou précipiter l’apparition

d’une

nouvelle

arythmie.

L’amiodarone

provoque

l’allongement

l’intervalle

Cette

proarythmie, se manifestant surtout

torsades de pointes, a été associée à l’allongement de

l’intervalle QTc à 500 ms ou plus. Des effets proarythmiques ont été rapportés chez 2 à 5 % des

patients

recevant

chlorhydrate

d’amiodarone

oral,

surtout

présence

traitement

antiarythmique

concomitant.

s’agissait

notamment

d’apparition

nouvelle,

incessante, résistance accrue à la cardioversion et TV polymorphe paroxystique associée à

l’allongement de QT (torsades de pointes). Bien que l’allongement de l’intervalle QTc soit

fréquemment survenu chez les patients recevant de l’amiodarone i.v., les torsades de pointes ou

une FV d’apparition nouvelle ont été peu fréquentes (moins de 2 % chez l’ensemble des sujets

traités par de l’amiodarone i.v. lors d’études cliniques contrôlées). Les patients doivent faire

l’objet d’une surveillance attentive afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc durant le

traitement

l’amiodarone.

L’association

d’amiodarone

d’un

autre

antiarythmique

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allonge l’intervalle QTc doit être réservée aux patients atteints d’arythmies ventriculaires qui

menacent leur vie et qui ne répondent pas complètement à un agent seul.

La décision d’administrer l’amiodarone avec un autre médicament qui peut allonger l’intervalle

QTc doit reposer sur une évaluation approfondie des risques et des avantages possibles pour le

patient.

Les fluoroquinolones, les macrolides et les azoles sont reconnus pour allonger l’intervalle QTc.

Des rapports ont fait état d’un allongement de l’intervalle QTc, avec ou sans torsades de pointe,

lors de l’administration concomitante d’amiodarone et de fluoroquinolones, de macrolides ou

d’azoles.

Chez les patients atteints de dysthyroïdie, il faut procéder à une évaluation rigoureuse des risques

et avantages éventuels de l’administration du chlorhydrate d’amiodarone oral étant donné la

possibilité

d’une

nouvelle

arythmie

l’exacerbation

l’arythmie.

L’administration

d’amiodarone i.v. peut être mortelle chez ces sujets.

Même chez les patients où le risque de décès par arythmie est très élevé et chez qui la toxicité de

l’amiodarone est un risque acceptable, cet agent pose des problèmes de prise en charge majeurs,

susceptibles d’être mortels dans une population à risque de mort subite. Il convient donc de faire

tout son possible pour recourir d’abord à d’autres agents.

La difficulté d’administrer l’amiodarone de façon sûre et efficace comporte un risque notable

pour les patients. Ceux chez qui l’amiodarone est indiquée doivent être hospitalisés pendant

l’administration de la dose de charge et, en général, il faut attendre au moins une semaine, le plus

souvent deux ou plus, avant d’observer une réponse. Comme l’absorption et l’élimination de

l’amiodarone sont variables, il est difficile de choisir la dose d’entretien et il n’est pas rare de

devoir réduire la dose ou mettre fin au traitement. Dans une étude rétrospective portant sur 192

patients atteints de tachyarythmies ventriculaires, 84 ont nécessité une diminution de la dose et

18, une interruption au moins temporaire à cause d’effets indésirables, et plusieurs auteurs ont

fait état d’un taux d’abandon global pour réactions indésirables de 15 à 20 %. Le délai de

réapparition d’une arythmie potentiellement mortelle après l’arrêt du traitement ou un ajustement

posologique est imprévisible et peut varier de quelques semaines à des mois. De toute évidence,

le patient court de grands risques durant cette période et peut nécessiter une hospitalisation

prolongée. Quand il faut cesser l’amiodarone, la substitution d’un autre antiarythmique est

compliquée du fait que la quantité d’amiodarone dans l’organisme évolue de façon graduelle,

mais imprévisible. Un problème semblable se pose quand l’amiodarone est inefficace, une

interaction avec un traitement subséquent quelconque restant toujours possible.

Bradycardie et bloc A-V

Une bradycardie symptomatique ou un arrêt sinusal avec suppression des foyers d’échappement

survient chez environ 2 à 4 % des patients soumis à un traitement par chlorhydrate d’amiodarone

oral. Des cas de bradycardie ont été rapportés comme étant une réaction médicamenteuse

indésirable chez 4,9 % des patients souffrant de TV/FV potentiellement mortelles, traités par

l’amiodarone i.v. dans le cadre d’études cliniques. Un bloc A-V a été signalé comme effet

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indésirable du médicament chez 1,4 % des patients recevant de l’amiodarone i.v. L’incidence de

bradycardie ou de bloc A-V n’a pas augmenté en fonction de la dose lors de ces études.

Une bradycardie symptomatique peut survenir chez les sujets recevant de le chlorhydrate

d’amiodarone oral. On peut dans ces cas envisager une réduction de la posologie ou l’arrêt du

traitement et, éventuellement, la pose d’un stimulateur cardiaque. Étant donné l’importante

accumulation corporelle d’amiodarone associée à l’administration prolongée et la longue demi-

vie du médicament, les concentrations sériques s’abaissent graduellement après réduction de la

posologie ou arrêt du traitement.

Dom-AMIODARONE oral

Troubles cardiaques

chlorhydrate

d’amiodarone

oral

doit

être

utilisé

avec

circonspection

dans

d’insuffisance cardiaque latente ou manifeste, cet état pouvant être aggravé par la prise du

médicament. Dans ces cas, le chlorhydrate d’amiodarone oral doit être administré conjointement

avec le traitement approprié.

On peut envisager l’emploi du chlorhydrate d’amiodarone oral pour le traitement des sujets

atteints

syndrome

Wolff-Parkinson-White,

flutter

auriculaire

fibrillation

auriculaire,

lorsque

états

sont

compliqués

tachyarythmies

ventriculaires

potentiellement mortelles. Dans de tels cas, on doit procéder avec prudence, étant donné que

l’effet

chlorhydrate

d’amiodarone

oral

semble

toujours

uniforme.

études

électrophysiologiques

peuvent

être

utiles

pour

choix

sujets

pouvant

répondre

favorablement au chlorhydrate d’amiodarone oral, surtout en présence du syndrome de Wolff-

Parkinson-White.

Dispositifs cardiaques implantables

Chez

patients

porteurs

défibrillateurs

stimulateurs

cardiaques

internes,

l’administration

prolongée

d’antiarythmiques

affecte

seuils

stimulation

défibrillation. On doit donc mesurer ces seuils au début du traitement et pendant le traitement.

Système endocrinien et métabolisme

Thyrotoxicose

L’hyperthyroïdie provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone peut engendrer une thyrotoxicose;

il existe aussi un risque de déclenchement ou d’aggravation d’une arythmie. On a signalé des cas

de décès associés à une thyrotoxicose provoquée par l’amiodarone. Il faut envisager la possibilité

d’une

hyperthyroïdie

dès

moindre

nouveau

signe

d’arythmie

(consulter

rubrique

Dysfonction et anomalies thyroïdiennes).

Dysfonction et anomalies thyroïdiennes

chlorhydrate

d’amiodarone

inhibe

conversion

périphérique

thyroxine

triiodothyronine (T

); chez des patients cliniquement euthyroïdiens, il peut donc causer une

augmentation des taux de T

, une réduction des taux de T

et une augmentation des taux de T

inverse

inactive.

C’est

aussi

source

potentielle

grandes

quantités

d’iode

inorganique. Une hyper- ou une hypothyroïdie peut survenir durant ou peu après le traitement

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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par chlorhydrate d’amiodarone oral. Parce qu’il libère de l’iode inorganique ou peut-être pour

d’autres

raisons,

chlorhydrate

d’amiodarone

peut

provoquer

hypothyroïdie

hyperthyroïdie.

fonction

thyroïdienne

doit

être

surveillée

avant

traitement

périodiquement par la suite, surtout si le patient est âgé ou s’il a des antécédents de nodules

thyroïdiens, de

goitre

ou d’une autre dysthyroïdie.

L’amiodarone et ses métabolites étant

éliminés lentement, des iodémies élevées, une altération de la fonction thyroïdienne et des

résultats anormaux des tests de la fonction thyroïdienne peuvent persister pendant des semaines,

voire des mois, après le retrait du chlorhydrate d’amiodarone.

La plupart des auteurs ont signalé un taux d’hypothyroïdie de 2 à 4 %, mais certains ont rapporté

un taux de 8 à 10 %. Le diagnostic repose sur les symptômes cliniques pertinents et surtout sur

des taux sériques élevés de TSH. Chez certains patients traités par l’amiodarone et cliniquement

hypothyroïdiens, les valeurs de la thyroxine libre peuvent être normales. Le meilleur traitement

l’hypothyroïdie

diminution

dose

d’amiodarone

l’administration

d’un

supplément d’hormone thyroïdienne. Le traitement doit cependant être individualisé, et il est

parfois nécessaire de mettre fin au traitement par le chlorhydrate d’amiodarone dans certains cas.

Une hyperthyroïdie survient chez à peu près 2 % des patients sous chlorhydrate d’amiodarone,

mais l’incidence risque d’être plus élevée chez les patients dont l’apport iodé alimentaire

préalable était insuffisant. D’habitude, l’hyperthyroïdie provoquée par l’amiodarone est plus

dangereuse que l’hypothyroïdie car elle risque d’entraîner un nouvel épisode d’arythmie ou une

aggravation de l’arythmie, susceptibles d’être mortels. On a signalé des décès associés à une

thyrotoxicose provoquée par l’amiodarone. De fait, IL FAUT ENVISAGER LA POSSIBILITÉ

D’UNE HYPERTHYROÏDIE DÈS LE MOINDRE NOUVEAU SIGNE D’ARYTHMIE. Son

diagnostic repose sur l

signes

et symptômes cliniques pertinents, accompagnés habituellement

de taux anormalement élevés de T

sérique (dosage radio-immunologique), de taux encore plus

élevés de T

sérique

et d’un taux trop bas de TSH sérique (dosée

au moyen d’un test

suffisamment sensible).

L’absence

réponse de la TSH sous l’action de la TRH permet de

confirmer l’hyperthyroïdie et peut être recherchée dans les cas équivoques. Étant donné que de

nouveaux

épisodes

d’arythmie

peuvent

accompagner

l’hyperthyroïdie

provoquée

l’amiodarone, il y a lieu de procéder à un traitement médical énergique incluant, si possible, une

diminution de la dose ou l’arrêt du chlorhydrate d’amiodarone.

L’instauration

d’un

traitement

agent

antithyroïdien,

d’un

bêta-bloquant

d’une

corticothérapie

temporaire

peut

être

nécessaire.

L’action

antithyroïdiens

peut

être

particulièrement retardée en cas de thyrotoxicose provoquée par l’amiodarone en raison des

quantités

substantielles

d’hormones

thyroïdiennes

préformées

sont

réserve

dans

thyroïde. On a signalé des décès associés à une thyrotoxicose provoquée par l’amiodarone. Un

traitement par l’iode radioactif est contre-indiqué à cause de la faible fixation de l’iode radioactif

associée

l’hyperthyroïdie

provoquée

l’amiodarone.

L’expérience

chirurgie

thyroïdienne dans un tel cas est extrêmement limitée, et cette forme de thérapie pourrait

provoquer une crise thyrotoxique. L’hyperthyroïdie provoquée par l’amiodarone peut être suivie

d’une période passagère d’hypothyroïdie.

Des rapports de pharmacovigilance ont fait état de cancer et de nodules thyroïdiens chez des

patients traités par l’amiodarone. Dans certains cas, on a également observé une hyperthyroïdie.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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Au cours d’une étude de cancérogénicité chez le rat, aux doses de 5, 16 et 50 mg/kg/jour,

l’amiodarone a produit des modifications liées à la dose et statistiquement importantes de la

thyroïde.

modifications

comprenaient

adénomes

folliculaires

carcinomes.

L’importance de ces effets sur l’administration à long terme du chlorhydrate d’amiodarone chez

l’homme est indéterminée.

Hypo- ou hyperthyroïdie néonatale

L’administration de chlorhydrate d’amiodarone à une femme enceinte peut nuire au fœtus.

Même

l’amiodarone

rarement

utilisée

dans

grossesse,

petit

nombre

congénitaux de goitre, d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie associés à son administration orale

ont été publiés. Si le chlorhydrate d’amiodarone est prescrit à une femme enceinte ou si une

patiente devient enceinte durant son traitement par chlorhydrate d’amiodarone, il faut la mettre

au courant des risques possibles pour le fœtus.

En général, le chlorhydrate d’amiodarone ne devrait être prescrit à une femme enceinte que si les

avantages possibles pour la mère l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Chez les rates et les lapines gravides, l’administration du chlorhydrate d’amiodarone à raison de

25 mg/kg/jour

(environ

fois,

respectivement,

dose

d’entretien

maximale

recommandée chez l’humain*) n’a exercé aucun effet indésirable sur le fœtus. Chez la lapine,

l’administration de 75 mg/kg/jour (environ 2,7 fois la dose d’entretien maximale recommandée

chez l’humain*) a provoqué des avortements chez plus de 90 % des animaux. Chez la rate, des

doses de 50 mg/kg/jour ou plus ont été associées à un léger déplacement des testicules et à une

plus grande fréquence de l’ossification incomplète de certains os du crâne et des doigts; des

doses de 100 mg/kg/jour ou plus ont donné lieu à une réduction du poids corporel des fœtus, et

l’administration de 200 mg/kg/jour a entraîné une incidence accrue de résorption foetale. (Chez

le rat, ces doses correspondent à environ 0,8, 1,6 et 3,2 fois la dose d’entretien maximale

recommandée

chez l’humain*). Des effets indésirables ont également été observés sur la

croissance et la survie des fœtus chez une des deux souches de souris à une dose de 5 mg/kg/jour

(environ 0,0 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain*).

* 600 mg chez un patient de 50 kg (comparaison des doses en fonction de la surface corporelle)

Appareil digestif

Certains effets sur le tractus gastro-intestinal (par exemple, nausées, vomissements, constipation,

arrière-goût) peuvent souvent survenir au début du traitement à fortes doses mais disparaître

après réduction de la dose.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Augmentation des taux d’enzymes hépatiques

Chez les patients souffrant d’arythmies potentiellement mortelles, le risque éventuel de lésions

hépatiques doit être pesé par rapport à l’avantage éventuel du traitement par chlorhydrate

d’amiodarone. Toutefois, les patients traités par amiodarone oral ou intraveineux doivent faire

l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler tout signe éventuel de lésion hépatique en

évolution.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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Une augmentation des taux sanguins d’enzymes hépatiques – alanine-aminotransférase (ALT),

aspartate-aminotransférase (AST) et gamma-glutamyl-transférase (GGT) – est fréquemment

observée chez les sujets présentant une TV/FV constituant une menace immédiate pour la vie. Il

est parfois difficile d’interpréter une augmentation de l’activité de l’AST, du fait que ses taux

peuvent être élevés chez les patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde, atteints

d’insuffisance cardiaque congestive ou qui ont subi plusieurs défibrillations électriques.

Si l’augmentation des taux d’enzymes hépatiques excède le triple ou le double des valeurs

normales chez un patient dont les taux de base sont élevés, il y a lieu d’envisager l’arrêt du

chlorhydrate d’amiodarone.

Une augmentation asymptomatique des taux d’enzymes hépatiques (AST/SGOT et ALT/SGPT)

est souvent associée à l’usage de chlorhydrate d’amiodarone oral. Le mécanisme par lequel cet

effet hépatique se produit n’a pas été défini. Une phospholipidose et une fibrose hépatiques,

rappelant l’hépatite ou la cirrhose alcooliques, accompagnées d’une légère augmentation des

taux d’enzymes hépatiques, ont été rapportées avec l’emploi de chlorhydrate d’amiodarone oral.

L’augmentation des taux d’enzymes hépatiques, particulièrement si elle est associée à des

symptômes et à des signes cliniques d’hépatite ou à une hépatomégalie asymptomatique, peut

justifier

tomographie

foie

s’il

lieu,

biopsie

hépatique

avec

étude

ultrastructurelle.

taux

d’enzymes

sériques

augmentent

façon

marquée

l’augmentation persiste, il faut envisager l’arrêt du traitement ou la diminution de la posologie

d’amiodarone. L’insuffisance hépatique a rarement été cause de décès chez les patients traités

par chlorhydrate d’amiodarone oral.

Système nerveux

Troubles neurologiques

Dans de rares cas, l’administration continue de chlorhydrate d’amiodarone oral peut entraîner

l’apparition d’une neuropathie périphérique qui se dissipe éventuellement à l’arrêt du traitement,

bien que de manière lente et incomplète.

Yeux

Perte de vision

Des cas de neuropathie ou de névrite optiques, entraînant habituellement des troubles de la vue,

ont été rapportés chez des patients traités par l’amiodarone. Dans certains cas, le trouble de la

vue a évolué vers la cécité permanente. Une neuropathie ou une névrite optiques peuvent se

manifester n’importe quand après le début du traitement. L’imputabilité du médicament n’a pas

été démontrée clairement. Si des symptômes de troubles de la vue, comme des changements

d’acuité visuelle et une réduction de la vision périphérique, apparaissent, on recommande de

procéder rapidement à un examen ophtalmique. L’apparition d’une neuropathie ou d’une névrite

optiques impose une réévaluation du traitement par l’amiodarone. Il faut mettre en balance les

risques et complications du traitement antiarythmique par le chlorhydrate d’amiodarone et ses

avantages pour les patients dont la vie est menacée par des arythmies cardiaques. Un examen

ophtalmique régulier, comprenant un examen du fond de l’œil et un examen à la lampe à fente,

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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recommandé

durant

traitement

chlorhydrate

d’amiodarone.

(Voir

EFFETS

INDÉSIRABLES, Anomalies ophtalmologiques.)

Anomalies oculaires (microdépôts cornéens)

Des microdépôts cornéens surviennent chez la majorité des adultes traités par le chlorhydrate

d’amiodarone; on ne peut habituellement les discerner que lors d’un examen au moyen d’une

lampe à fente, mais ils entraînent des symptômes tels que la vision de halos ou une vision trouble

chez autant que 10 % des patients. Les microdépôts disparaîtront après une réduction de la dose

ou la fin du traitement. La seule présence de microdépôts asymptomatiques ne justifie pas une

réduction de la dose ou l’abandon du traitement. (Voir EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies

ophtalmologiques.)

Considérations périopératoires

Intervention chirurgicale

À la suite d’une intervention chirurgicale cardiaque ou autre, des cas de syndrome de détresse

respiratoire

l’adulte (SDRA) et de syndrome de faible débit cardiaque ont été rapportés chez

des patients traités par le chlorhydrate d’amiodarone oral. Chez certains patients présentant un

syndrome de faible débit cardiaque à l’interruption de la circulation extracorporelle, on a dû

avoir recours à la contre-pulsion diastolique par ballonnet intra-aortique. Dans le cas du SDRA,

bien que les patients répondent habituellement bien à un traitement respiratoire énergique, on a

rapporté

rares

décès.

Certains

SDRA

avaient

été

exposés

fortes

concentrations d’oxygène dans l’air inspiré, ce qui aurait pu jouer un rôle dans les complications

respiratoires. Tant que d’autres études n’auront pas été réalisées, on recommande de surveiller de

près la FiO

et les facteurs déterminants de l’oxygénation des tissus

ex., SaO

et PaO

) chez

les patients sous chlorhydrate d’amiodarone. Il faut envisager avec prudence toute décision

d’opérer

patients

traités

chlorhydrate

d’amiodarone

atteints

dysfonction

pulmonaire préopératoire. Cependant, étant donné que l’amiodarone possède une très longue

demi-vie, l’abandon du traitement avant une intervention chirurgicale requiert que cette dernière

soit retardée de plusieurs semaines, soumettant ainsi le patient à un risque accru de dysrythmies

graves. La survenue de SDRA a rarement été mortelle dans ces situations.

hypotension,

liée

l’interruption

circulation

extracorporelle

après

intervention à cœur ouvert, a également été notée. Les vaisseaux sanguins peuvent mal répondre

aux agonistes des adrénorécepteurs. Un bloc cardiaque complet et une bradycardie résistant à

l’atropine ont également été notés chez des patients sevrés de la circulation extracorporelle.

Chirurgie réfractive de la cornée

Les patients doivent être avisés que, selon la plupart des fabricants d’appareils au laser utilisés en

chirurgie réfractive pour remodeler la cornée, cette procédure est contre-indiquée chez les

patients traités par l’amiodarone.

Anesthésiques par inhalation : Une surveillance périopératoire étroite est recommandée chez les

patients sous amiodarone qui subissent une anesthésie générale, car ils risquent d’être plus

sensibles aux effets qu’exercent les anesthésiques halogénés sur la conduction et à leurs effets

dépresseurs myocardiques.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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Appareil respiratoire

Amiodarone intraveineux et oral

Toxici

pulmonaire

Les observations comprenaient: infiltrats ou masses pulmonaires visibles à la radiographie,

hémorragie alvéolaire pulmonaire, épanchement pleural, bronchospasme, respiration sifflante,

fièvre, dyspnée, toux, hémoptysie et hypoxie. Certains cas ont évolué jusqu’à l’insuffisance

respiratoire ou le décès, voire les deux.

L’une des plus graves complications du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone oral est la

toxicité pulmonaire se manifestant sous forme de pneumopathie. Les symptômes cliniques

comprennent : toux, dyspnée évolutive, accompagnée de trouble fonctionnel confirmé à la

radiographie et à la scintigraphie au gallium, perte de poids, faiblesse et données indiquant des

troubles pathologiques compatibles avec une toxicité pulmonaire. La radiographie pulmonaire

montre

atteinte

interstitielle

diffuse,

fréquemment

associée

infiltrats

alvéolaires

disséminés, particulièrement dans les lobes supérieurs. Il est difficile de prévoir chez quels sujets

cette réaction toxique risque de se produire (voir CONTRE-INDICATIONS). Les symptômes

de toxicité pulmonaire peuvent apparaître subitement au début du traitement ou après un certain

temps et, le cas échéant, rappellent ceux des infections virales ou bactériennes ou d’une

insuffisance cardiaque congestive en évolution. La relation entre la toxicité pulmonaire et la

durée du traitement, la dose d’entretien ou la posologie totale n’a pas été élucidée. La plupart des

patients ont récupéré après leur traitement, mais il y a eu quelques décès. Au début du traitement

par le chlorhydrate d’amiodarone, il faut donc effectuer une radiographie pulmonaire et des

épreuves de la fonction pulmonaire, y compris une mesure de la capacité de diffusion. Le patient

doit

ensuite

subir

évaluation

antécédents

médicaux,

examen

physique

radiographie pulmonaire tous les 3 à 6 mois.

La toxicité pulmonaire de l’amiodarone semble résulter d’effets toxiques indirects ou directs

comme le sont la pneumopathie par hypersensibilité (y compris la pneumonie à éosinophiles) ou

la pneumopathie interstitielle ou alvéolaire, qui se développent chez une fraction atteignant 10 à

17 %

patients

atteints

d’arythmies

ventriculaires

traités

doses

d’environ

400 mg/jour. Cette toxicité pulmonaire est mortelle dans à peu près 10 % des cas.

D’après

récents

rapports,

recours

doses

charge

d’entretien

réduites

d’amiodarone donnerait lieu à moins de toxicité pulmonaire.

La pneumopathie par hypersensibilité se manifeste habituellement au début de la thérapie, et un

nouveau traitement des patients par l’amiodarone entraîne plus rapidement une récurrence plus

sévère. Le lavage bronchoalvéolaire est l’intervention de choix pour confirmer ce diagnostic, qui

repose

l’observation

d’une

lymphocytose

CD8+

(augmentation

lymphocytes

suppresseurs ou cytotoxiques). Il faut cesser le traitement par l’amiodarone et instaurer une

corticothérapie chez ces patients.

La pneumopathie interstitielle ou alvéolaire peut résulter de la libération de radicaux libres ou

d’une phospholipidose et est caractérisée par la mise en évidence d’une atteinte alvéolaire

diffuse,

d’une

pneumopathie

interstitielle

d’une

fibrose

biopsie

pulmonaire.

phospholipidose

(cellules

spumeuses,

macrophages

spumeux),

l’inhibition

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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phospholipase, est présente dans la plupart des cas de toxicité pulmonaire provoquée par

l’amiodarone, mais elle est aussi présente chez la moitié des patients traités par ce produit. Ces

cellules doivent donc servir de marqueurs du traitement et non pas de signes de toxicité. Le

diagnostic de pneumopathie interstitielle ou alvéolaire provoquée par l’amiodarone impose au

moins une réduction de la dose ou, de préférence, un arrêt du traitement pour déterminer si le

processus est réversible, surtout si d’autres traitements antiarythmiques sont acceptables. Quand

ces mesures sont prises, on note habituellement une atténuation des symptômes en moins d’une

semaine, l’amélioration clinique étant la plus importante au cours des deux ou trois premières

semaines. D’habitude, les anomalies radiographiques régressent en deux à quatre mois. Selon

certains experts, des stéroïdes peuvent être utiles. La prednisone à raison de 40 à 60 mg/jour ou

d’autres stéroïdes à des doses équivalentes ont été administrés et retirés graduellement en

plusieurs semaines, selon l’état du patient. Dans certains cas, la réadministration de l’amiodarone

à une dose réduite n’a pas causé de récidive des effets toxiques.

Chez un patient sous chlorhydrate d’amiodarone, tout nouveau symptôme respiratoire doit

évoquer la possibilité d’une toxicité pulmonaire et faire reprendre le questionnaire, l’examen

physique, la radiographie pulmonaire et les épreuves de la fonction pulmonaire (avec mesure de

la capacité de diffusion). Une baisse de la capacité de diffusion de 15 % est un indice très

sensible mais peu spécifique de toxicité pulmonaire; lorsque cette baisse atteint près de 30 %, la

sensibilité diminue mais la spécificité augmente. Une scintigraphie au gallium peut aussi être

utile au diagnostic.

La toxicité pulmonaire a entraîné le décès dans environ 10 % des cas. En cas de suspicion de

toxicité pulmonaire iatrogène, il faut toutefois procéder avec prudence à l’abandon du traitement

par chlorhydrate d’amiodarone chez des patients qui présentent des arythmies potentiellement

mortelles, car une mort cardiaque subite est la cause de décès la plus courante chez ces patients.

Avant de cesser le chlorhydrate d’amiodarone, il convient donc de faire tout son possible pour

exclure d’autres causes d’atteinte respiratoire (p. ex., insuffisance cardiaque congestive [avec une

sonde de Swan-Ganz au besoin], infection respiratoire, embolie pulmonaire, cancer, etc.). De

plus, un lavage bronchoalvéolaire ou une biopsie pulmonaire transbronchique ou à thorax ouvert

peuvent être nécessaires pour confirmer le diagnostic, surtout quand aucune autre forme de

thérapie n’est acceptable.

Quand un diagnostic de pneumopathie par hypersensibilité provoquée par le chlorhydrate

d’amiodarone est posé, il faut interrompre l’amiodarone et prescrire une corticothérapie. En cas

de pneumopathie interstitielle ou alvéolaire provoquée par l’amiodarone, on doit mettre en route

une corticothérapie et, de préférence, cesser le chlorhydrate d’amiodarone ou, du moins, en

diminuer la posologie. Il arrive que cette dernière pneumopathie régresse après une diminution

de la posologie de le chlorhydrate d’amiodarone et l’administration de stéroïdes. Dans certains

cas, la reprise de l’amiodarone à une dose réduite n’a pas occasionné de récidive, mais dans

d’autres cas (peut-être en raison d’une atteinte alvéolaire sévère), les lé

sions

pulmonaires étaient

irréversibles.

Lors d’études cliniques, une (1) patiente seulement sur plus de 1 000 patients traités par

l’amiodarone i.v. a développé une fibrose pulmonaire. Cet état a été diagnostiqué trois mois

après le traitement par l’amiodarone i.v., période durant laquelle la patiente avait reçu de

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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l’amiodarone orale. Il faut cesser le traitement par l’amiodarone i.v. chez tout patient présentant

un diagnostic de fibrose pulmonaire.

Lors d’études cliniques sur l’amiodarone i.v., un syndrome de détresse respiratoire de l’adulte

(SDRA) a été signalé chez 2 % des patients. Le SDRA est un trouble caractérisé par la présence

d’infiltrats pulmonaires diffus bilatéraux s’accompagnant d’œdème pulmonaire et d’insuffisance

respiratoire de degrés variables. Le tableau clinique et radiographique du SDRA peut aussi

résulter d’une variété de lésions pulmonaires, notamment celles consécutives à un traumatisme, à

état

choc,

réanimation

cardiorespiratoire

prolongée

pneumonie

déglutition, états que l’on a observés chez plusieurs patients participant à ces études cliniques. Il

n’est pas possible de déterminer quel rôle, le cas échéant, l’emploi de l’amiodarone i.v. a joué

dans l’étiologie ou l’exacerbation de ce trouble pulmonaire chez ces patients.

Fonction sexuelle et reproduction

Troubles de l’appareil génito-urinaire

Le chlorhydrate d’amiodarone oral a provoqué une épididymite chez certains patients. Ce type

d’épididymite est un effet secondaire rare, bénin, spontanément résolutif, qui ne requiert aucun

traitement. Les médecins doivent en être conscients pour éviter à leurs patients des examens

urologiques invasifs inutiles et une antibiothérapie.

Peau

Troubles dermatologiques ou photosensibilité

L’amiodarone oral peut causer une photosensibilité chez environ 10 % des sujets. L’usage

d’écrans solaires ou le port de vêtements protecteurs sont des mesures utiles, le cas échéant. Au

cours du traitement à long terme, on a rapporté une coloration bleu grisâtre de la peau exposée. À

l’arrêt

traitement,

pigmentation

revient

lentement

normale.

processus

peut

s’échelonner sur plusieurs années. Le risque de photosensibilisation est peut-être plus élevé chez

les personnes qui ont le teint clair et celles qui s’exposent excessivement au soleil; il semble être

associé à la dose cumulative et à la durée du traitement.

Populations particulières

Femmes enceintes

L’amiodarone s’est avérée avoir des effets toxiques sur l’embryon de certaines espèces animales.

Dans trois différentes observations chez la femme, il a été démontré que la substance mère et son

métabolite (DEA) traversent le placenta en quantités variant entre 10 et 50 % des concentrations

sériques maternelles. Bien que l’emploi de l’amiodarone durant la grossesse soit peu fréquent,

des cas congénitaux de goitre, d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie ont été rapportés dans un petit

nombre de publications. En conséquence, il ne faut employer l’amiodarone durant la grossesse

que si les avantages éventuels pour la mère par rapport au risque pour le fœtus le justifient.

En plus des rares cas de goitre ou d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie congénitaux (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypo- ou hyperthyroïdie néonatale), l’amiodarone a causé

une variété d’effets indésirables chez l’animal.

Dans une étude sur la reproduction au cours de laquelle on a administré de l’amiodarone par voie

intraveineuse à des lapins à raison de 5, 10 ou 25 mg/kg par jour (environ 0,1, 0,3 et 0,7 fois la

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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dose maximale recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle), on a observé

des cas de mortalité maternelle dans tous les groupes, y compris chez les animaux témoins. Des

cas d’embryotoxicité (mis en évidence par un nombre moindre de fœtus menés à terme et une

augmentation des résorptions conjointement avec une diminution du poids de la portée) sont

survenus aux doses de 10 mg/kg et plus. Aucune preuve d’embryotoxicité n’a été décelée à la

dose de 5 mg/kg et aucun cas de tératogénicité n’a été observé à quelque dose que ce soit.

Dans une étude sur la tératologie au cours de laquelle on a administré de l’amiodarone par

perfusion intraveineuse continue à des rats à raison de 25, 50 ou 100 mg/kg par jour (environ 0,4,

0,7 et 1,4 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en fonction de la surface

corporelle), on a observé des cas de toxicité maternelle (mis en évidence par une diminution du

gain pondéral et de la consommation d’aliments) et d’embryotoxicité (mis en évidence par une

augmentation des résorptions, une diminution de la taille de la portée vivante, une diminution du

poids corporel des rejetons et un retard de l’ossification sternale et métacarpienne) dans le

groupe recevant 100 mg/kg. Il ne faut administrer l’amiodarone intraveineuse durant la grossesse

que si les bienfaits possibles pour la mère justifient les risques pour le fœtus.

Emploi durant le travail et l’accouchement

On ne sait pas si l’emploi de l’amiodarone durant le travail ou l’accouchement exerce des effets

indésirables immédiats ou à retardement. Les études précliniques chez les rongeurs n’ont mis en

évidence aucun effet sur l

durée

de la période de gestation ou sur la parturition.

Femmes qui allaitent

L’amiodarone et son métabolite (DEA) sont excrétés dans le lait humain, ce qui suggère que

l’allaitement au sein pourrait exposer le nourrisson à une dose importante de cette substance. La

progéniture de rates allaitant auxquelles on administrait de l’amiodarone a présenté une viabilité

réduite et une diminution des gains de poids corporel. Le risque d’ingestion de l’amiodarone par

le nourrisson doit être évalué par rapport à l’avantage éventuel de la suppression des arythmies

chez la mère. Il y a lieu de conseiller à la mère de cesser l’allaitement.

Enfants (<18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de l’amiodarone chez l’enfant n’ayant pas été établies, son emploi chez

ce dernier n’est pas recommandé.

Personnes âgées (>65 ans)

Les essais cliniques menés avec les comprimés de chlorhydrate d’amiodarone n’ont pas porté sur

un nombre suffisant de sujets de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer s’ils répondaient

différemment des sujets plus jeunes. L’expérience clinique ne fait pas état de différences de

réponse entre les patients âgés et les plus jeunes. En général, on doit déterminer la dose d’un

patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la

fréquence

accrue

d’un

dysfonctionnement

hépatique,

rénal

cardiaque,

d’une

maladie

concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

Surveillance et analyses de laboratoire

Le chlorhydrate d’amiodarone ne doit être administré que par des médecins qui connaissent bien

toutes les modalités thérapeutiques pour le traitement des arythmies ventriculaires récurrentes

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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mettant la vie en danger et qui ont accès (directement ou en adressant le patient à un autre

médecin) aux appareils de surveillance appropriés, dont la surveillance ECG continue (en milieu

hospitalier tout comme ambulatoire) et la technique électrophysiologique.

De plus, chez les patients traités par l’amiodarone, il faut envisager ou surveiller les facteurs

suivants :

Amiodarone orale

Perturbations électrolytiques

Puisque les antiarythmiques peuvent être inefficaces ou arythmogènes chez tout patient

présentant

carence

potassium

magnésium,

lieu

corriger

l’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie avant d’instituer un traitement par les comprimés

Dom-AMIODARONE

(chlorhydrate

d’amiodarone)

puisque

troubles

peuvent

accroître l’allongement de l’intervalle QTc et le risque de torsades de pointe. Il faut

porter une attention particulière à l’équilibre électrolytique et acidobasique chez les

patients atteints de diarrhée grave ou prolongée ou lors d’un traitement diurétique

concomitant. Il faut en outre faire preuve de prudence lors de l’administration simultanée

Dom-AMIODARONE

avec

médicaments

susceptibles

déclencher

hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Dysthyroïdie

La fonction thyroïdienne doit être surveillée avant le traitement et périodiquement par la

suite, surtout si le patient est âgé ou s’il a des antécédents de nodules thyroïdiens, de

goitre ou d’une autre dysthyroïdie. L’amiodarone et ses métabolites étant éliminés

lentement, des iodémies élevées, une altération de la fonction thyroïdienne et des résultats

anormaux des tests de la fonction thyroïdienne peuvent persister pendant des semaines,

voire des mois, après le retrait de chlorhydrate d’amiodarone.

Augmentation des taux d’enzymes hépatiques

Chez les patients souffrant d’arythmies potentiellement mortelles, le risque éventuel de

lésions hépatiques doit être pesé par rapport à l’avantage éventuel du traitement par

l’amiodarone. Toutefois, les patients traités par Dom-AMIODARONE oral doivent faire

l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler tout signe éventuel de lésion hépatique

en évolution.

Allongement de l’intervalle QTc

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de détecter tout

allongement de l’intervalle QTc durant le traitement par l’amiodarone.

Intervention chirurgicale

recommande

surveiller

près

facteurs

déterminants

l’oxygénation des tissus (p. ex., SaO

et PaO

) chez les patients sous l’amiodarone.

Personnes âgées

Il serait prudent, durant le traitement de longue durée par l’amiodarone orale, d’exercer

une surveillance étroite des patients âgés.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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Dysfonctionnement ventriculaire

Il serait prudent, durant le traitement de longue durée par l’amiodarone orale, d’exercer

surveillance

étroite

patients

présentant

dysfonctionnement

sévère

ventricule gauche.

Surveillance de l’efficacité

La prédiction de l’efficacité de tout agent antiarythmique pour la prévention à long terme

tachycardie

fibrillation

ventriculaires

récidivantes

difficile

controversée; des chercheurs très qualifiés recommandent l’évaluation de la réponse au

moyen

surveillance

électronique

ambulatoire

stimulation

électrique

programmée avec divers schémas de stimulation, ou d’une combinaison des deux. À ce

jour, de nombreux points concernant la meilleure façon d’évaluer l’efficacité ne font pas

l’unanimité, mais il existe un consensus raisonnable sur certains aspects :

Lorsqu’un patient ayant des antécédents d’arrêt cardiaque ne présente pas d’arythmie

instable

plan

hémodynamique

pendant

enregistrement

électrocardiographique effectué avant le traitement, l’évaluation de l’efficacité du

chlorhydrate d’amiodarone nécessitera une certaine technique de stimulation, soit

sous forme d’exercice physique ou de stimulation électrique programmée.

La question de savoir s’il faut aussi recourir à la stimulation chez les patients qui

présentent spontanément une arythmie mettant la vie en danger n’est pas clarifiée,

mais il y a lieu d’envisager la stimulation électrique programmée ou une autre forme

de stimulation chez ce genre de sujets. Chez le pourcentage de patients où la prise de

chlorhydrate d’amiodarone inhibe le déclenchement habituel des arythmies par la

stimulation

électrique

programmée

(pourcentage

varie

largement

dans

diverses séries, allant de moins de 10 % à près de 40 %, peut-être en raison de

critères de stimulation différents), le pronostic a été presque uniformément excellent,

avec des taux de récidive très faibles (tachycardie ventriculaire ou mort subite). La

question est moins claire lorsque le traitement par chlorhydrate d’amiodarone ne

parvient

inhiber

déclenchement

arythmies.

L’absence

d’une

telle

inhibition ne laisse pas nécessairement présager un mauvais pronostic. De nombreux

observateurs ont toutefois fait état d’un taux de récurrence plus élevé chez ces

patients. Certains critères ont donc été proposés afin d’identifier les patients qui

semblent bien se porter sous chlorhydrate d’amiodarone mais chez lesquels le

traitement n’est pas parvenu à inhiber le déclenchement des arythmies. Ces critères

comprennent une plus grande difficulté de déclenchement des arythmies (nécessité

d’un plus grand nombre de stimuli ou de stimuli plus rapides), ce qui, a-t-on signalé,

prédit un plus faible taux de récidive, et la capacité de tolérer la tachycardie

ventriculaire déclenchée sans présenter de graves symptômes, observation que l’on a

déclarée être en corrélation avec une meilleure survie mais non avec de plus faibles

taux

récidive.

Même

confirmation

critères

d’autres

études

s’imposent en général, une plus grande facilité de déclenchement ou une moins

bonne tolérance envers l’arythmie déclenchée devraient suggérer la nécessité de

revoir le traitement.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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On a aussi proposé plusieurs indicateurs prévisionnels de succès qui ne reposent pas

sur la stimulation électrique programmée, dont l’élimination complète de toutes les

tachycardies ventriculaires

soutenues lors de la surveillance ambulatoire et de

très faibles taux de battements ventriculaires prématurés (moins de 1 pour 1 000

battements normaux).

Bien que ces questions ne soient pas encore résolues dans le cas du chlorhydrate

d’amiodarone, tout comme pour d’autres agents, le médecin qui prescrit le chlorhydrate

d’amiodarone devrait avoir accès (directement ou en adressant le patient à un autre

médecin)

l’éventail

complet

techniques

d’évaluation

utilisées

présence

d’arythmies qui menacent le pronostic vital, et bien connaître ces techniques.

Il est difficile de décrire les taux d’efficacité de chlorhydrate d’amiodarone puisqu’ils

dépendent

l’arythmie

particulière

traitée,

critères

succès

utilisés,

cardiopathie sous-jacente, du nombre de médicaments essayés avant de recourir au

chlorhydrate

d’amiodarone,

durée

suivi,

dose

chlorhydrate

d’amiodarone, de l’usage d’antiarythmiques additionnels et de nombreux autres facteurs.

chlorhydrate

d’amiodarone

ayant

été

étudié

principalement

pour

traitement

d’arythmies

ventriculaires

réfractaires

mettent

danger,

situation

dans

laquelle le traitement médicamenteux doit être choisi d’après la réponse du patient et non

de manière arbitraire, il a été impossible d’effectuer des études comparatives randomisées

avec d’autres agents ou un placebo. Les comptes rendus du traitement de séries de

patients ayant des antécédents d’arrêt cardiaque et suivis en moyenne pendant un an ou

plus ont fait état de taux de mortalité (en raison d’une arythmie) très variables, allant de

moins de 5 % à plus de 30 %, la plupart des séries présentant un taux entre 10 et 15 %.

Les taux globaux de récidive des arythmies (mortelles ou non) étaient également très

variables (et fonction de la réponse à la stimulation électrique programmée et à d’autres

mesures, comme on l’a mentionné plus haut); ils dépendent en outre de l’inclusion, ou

non, des patients qui ne semblent pas répondre initialement. Dans la plupart des séries, si

l’on tient compte uniquement des patients qui semblaient répondre suffisamment bien

pour qu’on leur prescrive un traitement au long cours, les taux de récidive variaient entre

20 et 40 % lors d’un suivi moyen d’un an ou plus.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Chlorhydrate d’amiodarone oral

Vu la distribution importante de l’amiodarone dans les tissus de l’organisme et la durée

prolongée requise pour son élimination après l’arrêt du traitement à long terme, la relation entre

les effets indésirables, la dose et la durée du traitement n’a pas été complètement élucidée. Dans

le cas de certains effets indésirables, comme la formation de microdépôts cornéens, on a fait le

lien entre la dose et la durée du traitement; les dépôts cornéens sont réversibles en réduisant les

doses ou en arrêtant le traitement. Cependant, dans le cas d’autres effets indésirables, comme

l’alvéolite fibrosante ou la neuropathie périphérique, le lien avec la dose et la réversibilité de

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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l’effet indésirable n’a pas été déterminé. Certains effets sur le tractus gastro-intestinal (par

exemple, nausées, vomissements, constipation, arrière-goût) et sur le système nerveux central

(par exemple, fatigue, céphalées, vertiges, cauchemars, insomnie) peuvent souvent survenir au

début du traitement à fortes doses mais disparaître après réduction de la dose. Les études se

poursuivent sur les corrélations entre la durée des effets indésirables et la posologie.

effets

indésirables

plus

graves

potentiellement

mortels

associés

l’emploi

chlorhydrate d’amiodarone sont la fibrose pulmonaire, l’aggravation des arythmies et l’hépatite

cirrhotique. Selon les données publiées jusqu’à présent et reflétant l’expérience nord-américaine

traitement

longue

durée

chlorhydrate

d’amiodarone

oral,

réactions

médicamenteuses indésirables associées à l’amiodarone seraient très fréquentes, vu qu’elles se

sont manifestées chez environ 75 % des sujets prenant 400 mg ou plus du médicament par jour;

ces effets indésirables ont entraîné l’arrêt du traitement par chlorhydrate d’amiodarone chez 7 à

18 % des sujets. Parmi les réactions indésirables nécessitant le plus souvent l’arrêt du traitement,

retrouve

infiltrats

fibrose

pulmonaires,

tachycardie

ventriculaire

paroxystique,

insuffisance cardiaque congestive et augmentation des taux d’enzymes hépatiques. Les autres

symptômes

exigeant

moins

souvent

l’arrêt

traitement

comprennent

troubles

visuels,

dermatite solaire, coloration bleue

la peau, hyperthyroïdie et hypothyroïdie.

Effets indésirables du médicament observés lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

réactions indésirables qui sont observés ne reflètent pas nécessairement ceux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques

portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les réactions indésirables d’un

médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détection des réactions

indésirables liées aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Voir le tableau 1 (amiodarone oral)

TABLEAU 1 – FRÉQUENCE DES RÉACTIONS INDÉSIRABLES CHEZ LES PATIENTS TRAITÉS PAR

CHLORHYDRATE D’AMIODARONE ORAL

Appareil

organique

Incidence, %

n = 241

Réactions indésirables

Gastro intestinal

10-33

Nausées, vomissements.

Constipation, anorexie.

Douleur abdominale, dyspepsie, diarrhée, goût anormal, sécheresse de la bouche

Dermatologique

Dermatite solaire/photosensibilité.

Coloration bleue de la peau, éruption cutanée.

<1

Alopécie, onycholyse.

Neurologique

Malaise/fatigue, tremblements/mouvements involontaires anormaux, manque de

coordination, démarche anormale/ataxie, étourdissements paresthésie.

Baisse de la libido/impuissance, insomnie et autres troubles du sommeil, céphalées,

troubles cognitifs et de la vigilance, asthénie générale, neuropathies motrice et

sensorielles périphériques.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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Appareil

organique

Incidence, %

n = 241

Réactions indésirables

<1

acouphène

Ophtalmologique

10-33

Microdépôts cornéens.

Troubles de la vision.

Jusqu’à 2

Neuropathie optique avec trouble de la vision et diminution de l’acuité visuelle.*.

Hépatique

Hépatomégalie, résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique.

Troubles hépatiques non spécifiques.

Respiratoire

Inflammation ou fibrose pulmonaires.

Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque congestive, arythmies cardiaques, dysfonction du nœud SA.

<1

Hypotension, anomalies de la conduction cardiaque.

Thyroïdien

Hyperthyroïdie, hypothyroïdie.

<1

Goitre.

Autre

Bouffées de chaleur, troubles de la coagulation.

<1

Ecchymoses spontanées, épididymite.

* D’après une étude rétrospective des données recueillies à la Mayo Clinic de 1981 à juin 1986, il y a eu jusqu’à 2 %

de cas de neuropathie optique avec trouble de la vision et diminution de l’acuité visuelle

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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Anomalies ophtalmologiques : Des microdépôts cornéens sont visibles à l’examen avec lampe à

fente chez presque tous les adultes ayant pris de l’amiodarone pendant plus de 6 mois. Ces

dépôts peuvent provoquer des symptômes tels que des halos visuels ou une vision brouillée (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Les autres anomalies associées au traitement par

l’amiodarone

comprennent

photophobie,

dégénérescence

cornéenne,

œdème

papillaire,

photosensibilité,

gêne

oculaire,

sécheresse

oculaire,

scotomes,

opacités

cristallin,

dégénérescence maculaire ainsi que neuropathie ou névrite optiques évoluant parfois vers la

cécité permanente. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Yeux)

Anomalies neurologiques : Ces troubles courants se produisent chez 20 à 40 % des sujets et

comprennent : ataxie, tremblements, fatigue, étourdissements, faiblesse, troubles du sommeil,

céphalées, troubles cognitifs, perturbation de la vigilance, neuropathies motrices et sensorielles

périphériques, faiblesse musculaire proximale, impuissance (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système nerveux) et syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne. Des

cas de polyneuropathie démyélinisante ont été signalés spontanément.

Anomalies pulmonaires : Au cours de certaines études, une maladie pulmonaire symptomatique

a été observée

une fréquence aussi élevée que 10 à 15 % des cas, alors que des anomalies

asymptomatiques de la capacité de diffusion pulmonaire ont été démontrées selon une fréquence

au moins deux fois plus élevée. La toxicité pulmonaire

été mortelle dans environ 10 % des cas

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire).

Anomalies cardiovasculaires : Une exacerbation de l’arythmie a été rapportée selon une

fréquence d’environ 2 à 5 % dans la plupart des études (nouvelle fibrillation ventriculaire,

tachycardie

ventriculaire

persistante,

résistance

accrue

cardioversion

tachycardie

ventriculaire

polymorphe

paroxystique

[torsades

pointes]).

plus,

bradycardie

symptomatique ou un arrêt sinusal accompagné de la suppression des foyers d’échappement s’est

produit chez 2 à 4 % des patients. Une insuffisance cardiaque congestive est survenue dans

environ 3 % des cas. Un bloc auriculo-ventriculaire du second degré et un bloc de branche

gauche ont été constatés chez moins de 1 % des sujets. Des cas de vascularite et d’angio-œdème

ont été signalés. On a aussi rapporté de l’hypotension, associée ou non à l’interruption de la

circulation extracorporelle consécutive à une chirurgie à cœur ouvert (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Anomalies gastro-intestinales : Des troubles de cette nature sont survenus chez environ 25 %

sujets.

comprennent

nausées,

vomissements,

constipation,

anorexie,

anomalies

gustatives et olfactives, salivation anormale, dyspepsie, douleur abdominale et diarrhée (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif).

Anomalies hépatiques : Des augmentations anormales des taux d’enzymes sériques associées à

une insuffisance hépatique ont été rapportées chez environ 15 % des sujets. Une hépatite

symptomatique est survenue chez moins de 1 % des patients, et des cas d’hépatite cholestatique

et de cirrhose ont été signalés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions

hépatique, biliaire et pancréatique). La fréquence de rares lésions hépatiques

graves, de

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique, d’hépatite, d’hépatite cholestatique et de

cirrhose n’a pas été

déterminée.

Une hépatopathie apparente, parfois mortelle, peut toutefois

survenir.

Anomalies dermatologiques : Ces anomalies sont survenues chez environ 15 % des sujets, la

photosensibilité ayant été la plus fréquente (10 % des sujets). Une pigmentation bleu grisâtre a

été notée chez 2 à 3 % des sujets. L’alopécie a été observée chez une proportion de sujets allant

jusqu’à 4 %. D’autres phénomènes associés au traitement par l’amiodarone ont été rapportés

chez moins de 1 % des sujets et comprennent : éruptions cutanées non spécifiques, prurit,

kératodermie acquise, hyperhidrose, onycholyse, psoriasis pustuleux généralisé, vasculite et

polysérite, et nécrolyse épidermique toxique (parfois mortelle) (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Troubles dermatologiques ou photosensibilité).

Anomalies thyroïdiennes : Une hypothyroïdie associée au traitement par l’amiodarone a été

rapportée chez 2 à 4 % des sujets dans la plupart des études, mais dans quelques études

l’incidence était de 8 à 10 %. Une hyperthyroïdie a été observée chez 1 à 3 % des sujets (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dysthyroïdie).

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après

commercialisation

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées, dans des rapports de pharmacovigilance,

chez des patients recevant de l’amiodarone : hypotension (parfois mortelle), arrêt sinusal,

réaction anaphylactique ou anaphylactoïde (y compris état de choc), angio-oedème, urticaire,

pneumonie

éosinophiles,

hépatite,

hépatite

cholostatique,

cirrhose,

pancréatite,

dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, bronchospasme, troubles

respiratoires pouvant être mortels (y compris détresse, insuffisance et arrêt respiratoires ainsi que

syndrome de détresse respiratoire de l’adulte [SDRA]), pneumopathie organisée [anciennement

bronchiolite oblitérante avec pneumonie en voie d’organisation] (pouvant être mortelle), fièvre,

dyspnée,

toux,

hémoptysie,

respiration

sifflante,

hypoxie,

infiltrat

masse

pulmonaire,

hémorragie alvéolaire pulmonaire, épanchement pleural, pleurésie, syndrome d’hypertension

intracrânienne bénigne, symptômes parkinsoniens tels l’akinésie et la bradykinésie (parfois

réversibles

après

l’arrêt

traitement),

syndrome

sécrétion

inappropriée

d’hormone

antidiurétique (SIHAD), nodules et cancer de la thyroïde, nécrolyse épidermique toxique (parfois

mortelle),

érythème

polymorphe,

syndrome

Stevens-Johnson,

dermatite

exfoliatrice,

toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux, eczéma, cancer de la peau, vascularite,

prurit, anémie hémolytique, anémie aplastique, pancytopénie, neutropénie, thrombocytopénie,

agranulocytose, granulome, myopathie, faiblesse musculaire, rhabdomyolyse, polyneuropathie

démyélinisante,

hallucination,

état

confusionnel,

désorientation,

délire,

épididymite

impuissance.

On a signalé que les femmes traitées par l’amiodarone présentaient un risque plus élevé de

manifester des torsades de pointe.

plus,

chez

patients

recevant

posologies

recommandées,

rapports

pharmacovigilance ont fait état des réactions suivantes au point d’injection : douleur, érythème,

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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œdème, changements pigmentaires, thrombose veineuse, phlébite, thrombophlébite, cellulite,

nécrose et escarre (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Interactions médicament-médicament

TABLEAU 2 - SOMMAIRE DES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES AVEC L’AMIODARONE

Médicaments dont les effets peuvent être potentialisés par l’amiodarone

Médicament concomitant

Interaction

Warfarine

Augmentation du temps de prothrombine.

Digoxine

L’amiodarone orale augmente les taux sériques de digoxine de 70 % en

un jour. Ils peuvent atteindre des valeurs toxiques et produire des effets

cliniques de toxicité.

Digitale

Avec

l’amiodarone

orale,

faut

revoir

nécessité

traitement

digitalique et soit le cesser, soit en diminuer la dose d’environ 50 %. Si

l’on poursuit l’administration de la digitale, il faut surveiller de près les

taux sériques et rechercher des manifestations cliniques de toxicité. Ces

précautions devraient probablement s’appliquer aussi à la digitoxine.

Quinidine

L’amiodarone augmente les taux sériques de quinidine de 33 % en deux

jours. La dose de quinidine doit être réduite du tiers (1/3) quand on lui

ajoute l’amiodarone.

Procaïnamide

L’amiodarone augmente les taux plasmatiques de procaïnamide et de n-

acétyl-procaïnamide de 55 % et de 33 %, respectivement, s’ils sont pris

ensemble pendant moins de 7 jours. La dose de procaïnamide doit être

réduite du tiers (1/3) quand on lui ajoute l’amiodarone.

Flécaïnide

Des rapports ont indiqué une augmentation des taux plasmatiques de

flécaïnide

présence

d’amiodarone

orale.

doit

donc

adapter

posologie

flécaïnide

lorsque

médicaments

sont

administrés

ensemble.

Lidocaine

Voie orale : une bradycardie sinusale a été observée chez un patient

recevant de l’amiodarone par voie orale et auquel on avait administré de la

lidocaïne en anesthésie locale.

Voie i.v: une convulsion associée à l’augmentation des concentrations de

lidocaïne a été observée chez un patient.

Phénytoïne

Augmentation des taux sériques de phénytoïne.

Disopyramide

Augmentation de l’allongement de l’intervalle QT, ce qui pourrait causer

une arythmie.

Fentanyl

Une hypotension, une bradycardie et une réduction du débit cardiaque

sont possibles.

Cyclosporine

L’amiodarone orale augmente de façon persistante les taux plasmatiques

de cyclosporine, ce qui provoque une élévation de la créatinine malgré une

diminution de la dose de cyclosporine.

Fluoroquinolones, macrolides,

azoles

Ces agents sont reconnus pour allonger l’intervalle QTc. Des rapports ont

fait état d’un allongement de l’intervalle QTc, avec ou sans torsades de

pointe,

lors

l’administration

concomitante

d’amiodarone

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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Médicament concomitant

Interaction

fluoroquinolones, de macrolides ou d’azoles.

TABLE 3 -

S

OMMAIRE DES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES AVEC L’AMIODARONE

Médicaments pouvant entraver l’action de l’amiodarone

Médicament concomitant

Interaction

Cholestyramine

Elle augmente la recirculation entérohépatique de l’amiodarone et peut en

réduire les taux sériques et la t

Cimétidine

Elle augmente les taux sériques d’amiodarone.

Phénytoïne

Elle abaisse les taux sériques d’amiodarone.

Anesthésiques par inhalation

Une surveillance périopératoire étroite est recommandée chez les patients sous amiodarone qui

subissent une anesthésie générale, car ils risquent d’être plus sensibles aux effets qu’exercent les

anesthésiques halogénés sur la conduction et à leurs effets dépresseurs myocardiques.

Bêta-bloquants

L’amiodarone commande la prudence chez les patients recevant des β-bloquants (comme le

propranolol, un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4) car elle risque d’exacerber une bradycardie,

un arrêt sinusal et un bloc A-V. Au besoin, on peut continuer l’administration d’amiodarone

après la pose d’un stimulateur cardiaque dans les cas d’arrêt sinusal ou de bradycardie sévère.

Inhibiteurs calciques

L’amiodarone

commande

prudence

chez

patients

recevant

inhibiteurs

calciques

(comme le vérapamil, un substrat de l’isoenzyme CYP3A4, et le diltiazem, un inhibiteur de

l’isoenzyme CYP3A4) car elle risque d’exacerber une bradycardie, un arrêt sinusal et un bloc A-

V. Au besoin, on peut continuer l’administration d’amiodarone après la pose d’un stimulateur

cardiaque dans les cas d’arrêt sinusal ou de bradycardie sévère.

Anticoagulants

potentialisation

anticoagulants

coumariniques

(comme

warfarine,

substrat

l’isoenzyme CYP2C9 et de l’isoenzyme CYP3A4) est presque toujours observée chez les

patients sous amiodarone et peut entraîner une hémorragie grave ou mortelle. Étant donné que

l’administration concomitante de warfarine et d’amiodarone augmente le temps de prothrombine

de 100 % en 3 ou 4 jours, la dose de warfarine doit être réduite du tiers ou de la moitié, et le

temps de prothrombine doit être surveillé de près.

Le clopidogrel, un promédicament thiénopyridinique inactif, est biotransformé dans le foie par

l’isoenzyme CYP3A4 en un métabolite actif. Un risque d’interaction entre le clopidogrel et

l’amiodarone pouvant provoquer des troubles d’inhibition plaquettaire a été signalé.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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Antidépresseurs

trazodone,

antidépresseur,

surtout

biotransformé

l’isoenzyme

CYP3A4.

allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointe ont été signalés lors de l’administration

simultanée de trazodone et d’amiodarone.

Médicaments influant sur la conduction cardiaque

interactions

hémodynamiques

électrophysiologiques

aussi

été

observées

après

l’administration concomitante de propranolol, de diltiazem ou de vérapamil.

Antiarythmiques

En général, l’association de l’amiodarone et d’un autre antiarythmique doit être réservée aux

patients atteints d’arythmies ventriculaires qui menacent leur vie et qui ne répondent pas

complètement à l’amiodarone ou à un autre agent seul. Durant le passage à l’amiodarone, les

doses des agents administrés antérieurement doivent être réduites de 30 à 50 % plusieurs jours

après l’ajout de l’amiodarone, au moment où la suppression des arythmies devrait commencer.

La nécessité de poursuivre l’autre médication antiarythmique doit être réévaluée une fois les

effets de l’amiodarone établis, et son arrêt doit généralement être essayé. Si cette médication est

maintenue, il faut suivre le patient de très près et rechercher des effets indésirables, notamment

des troubles de la conduction et une exacerbation des tachyarythmies. Chez les patients traités

par l’amiodarone qui nécessitent un autre antiarythmique, la dose initiale

l’agent additionnel

doit être à peu près la moitié de la dose usuelle recommandée.

Interactions avec le système du cytochrome P450

L’amiodarone

transformée

déséthylamiodarone

cytochrome

P450

isoenzymes CYP3A4 et CYP2C8. L’isoenzyme CYP3A4 est présente dans le foie et les intestins

(voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). On sait que l’amiodarone est un

substrat et un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 et un substrat de la P-glycoprotéine. Elle est

donc susceptible d’interagir avec des médicaments ou des substances qui sont des substrats, des

inhibiteurs ou des inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4 et des substrats de la P-glycoprotéine.

Même si peu d’interactions médicamenteuses in vivo avec l’amiodarone ont été rapportées,

surtout

avec

forme

orale,

faut

prévoir

possibilité

d’autres

interactions.

Cela

particulièrement important pour les médicaments associés à de graves effets toxiques, comme

d’autres antiarythmiques. Si de tels médicaments sont nécessaires, leur dose doit être réévaluée

et, s’il y a lieu, leur concentration plasmatique doit être mesurée. La demi-vie de l’amiodarone

étant longue et variable, le risque d’une interaction n’existe pas seulement durant le traitement

concomitant, mais également après l’arrêt de l’amiodarone.

Exemples de médicaments dont les concentrations sériques sont susceptibles d’être

intensifiées par l’amiodarone

L’amiodarone

inhibe

P-glycoprotéine

certaines

enzymes

cytochrome

P450.

Cette

inhibition peut donner lieu à des taux plasmatiques anormalement élevés d’autres médicaments

biotransformés par ces enzymes ou de substrats de la P-glycoprotéine et occasionner des effets

toxiques. Voici des exemples de ce genre d’interactions qui ont été signalés.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Des rapports ont fait état de myopathie et de rhabdomyolyse lors d’un traitement

concomitant par l’amiodarone et des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase qui sont des

substrats de l’isoenzyme CYP3A4, y compris la simvastatine et l’atorvastatine.

Immunosuppresseurs

Des rapports ont fait état que l’amiodarone orale administrée en association avec la

cyclosporine (substrat de l’isoenzyme CYP3A4) augmente de façon persistante les taux

plasmatiques de cyclosporine, ce qui provoque une élévation de la créatinine malgré une

diminution de la dose de cyclosporine. En général, l’association de l’amiodarone et d’un

autre antiarythmique doit être réservée aux patients atteints d’arythmies ventriculaires qui

menacent leur vie et qui ne répondent pas complètement à l’amiodarone

un autre

agent

seul.

Durant

passage

l’amiodarone,

doses

agents

administrés

antérieurement doivent être réduites de 30 à 50 % plusieurs jours après l’ajout de

l’amiodarone,

au moment où la suppression des arythmies devrait

commencer.

nécessité de poursuivre l’autre médication antiarythmique doit être réévaluée une fois les

effets de l’amiodarone établis, et son arrêt doit généralement être essayé. Si cette

médication est maintenue, il faut suivre le patient de très près et rechercher des effets

indésirables,

notamment

troubles

conduction

exacerbation

tachyarythmies. Chez les patients traités par l’amiodarone qui nécessitent un autre

antiarythmique, la dose initiale de l’agent additionnel doit être à peu près la moitié de la

dose usuelle recommandée.

Antihypertenseurs

L’amiodarone commande la prudence chez les patients recevant un β-bloquant (ex.

propranolol, un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4) ou des inhibiteurs calciques (comme

le vérapamil, un substrat de l’isoenzyme CYP3A4, et le diltiazem, un inhibiteur de

l’isoenzyme CYP3A4) car elle risque d’exacerber une bradycardie, un arrêt sinusal et un

bloc A-V. Au besoin, on peut continuer l’administration d’amiodarone après la pose d’un

stimulateur cardiaque dans les cas d’arrêt sinusal ou de bradycardie sévère.

Anticoagulants

Une potentialisation des anticoagulants coumariniques (comme la warfarine, substrat de

l’isoenzyme CYP2C9 et de l’isoenzyme CYP3A4) est presque toujours observée chez les

patients sous amiodarone et peut entraîner une hémorragie grave ou mortelle. Étant donné

que l’administration concomitante de warfarine et d’amiodarone augmente le temps de

prothrombine de 100 % en 3 ou 4 jours, la dose de warfarine doit être réduite du tiers ou

de la moitié, et le temps de prothrombine doit être surveillé de près.

Comme l’amiodarone est un substrat de l’isoenzyme CYP3A4 et de l’isoenzyme CYP2C8, les

médicaments et substances qui inhibent ces isoenzymes peuvent ralentir le métabolisme de

l’amiodarone et en augmenter les concentrations sériques, d’où la possibilité d’effets toxiques.

Voici des exemples d’interactions qui ont été rapportés :

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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Inhibiteurs de la protéase

Les inhibiteurs de la protéase inhibent l’isoenzyme CYP3A4 à divers degrés. Il a été

rapporté que l’inhibition de l’isoenzyme CYP3A4 par l’indinavir avait fait augmenter les

concentrations

sériques

d’amiodarone.

convient

d’envisager

recherche

d’effets

toxiques et le dosage sérié de la concentration sérique d’amiodarone durant un traitement

concomitant avec un inhibiteur de la protéase.

Antagonistes des récepteurs H1 de l’histamine

La loratadine, un antihistaminique non sédatif, est un substrat métabolisé par l’isoenzyme

CYP3A4. Un allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointe ont été signalés

lors de l’administration simultanée de loratadine et d’amiodarone.

Autres médicaments

dextrométhorphane

substrat

l’isoenzyme

CYP2D6

l’isoenzyme

CYP3A4. L’amiodarone inhibe l’isoenzyme CYP2D6.

Il y a des médicaments et des substances qui accélèrent la biotransformation de l’amiodarone en

stimulant la synthèse de l’isoenzyme CYP3A4 (induction enzymatique). Cela peut donner lieu à

de faibles taux sériques d’amiodarone et à une réduction possible de son efficacité. Voici des

exemples de ce genre d’interactions qui ont été rapportés.

Antibiotiques

La rifampine est un puissant inducteur de l’isoenzyme CYP3A4. On a démontré que

l’administration

simultanée

rifampine

d’amiodarone

orale

diminue

concentrations sériques d’amiodarone et de déséthylamiodarone.

Outre

interactions

indiquées

ci-dessus,

l’administration

continue

(>

semaines)

chlorhydrate d’amiodarone oral entrave le métabolisme de la phénytoïne, du dextrométhorphane

et du méthotrexate.

Interactions médicament-aliment

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe la biotransformation, médiée par l’isoenzyme CYP3A4, de

l’amiodarone orale dans la muqueuse intestinale, ce qui provoque une élévation substantielle des

taux plasmatiques d’amiodarone (la C

et l’ASC étant augmentées respectivement de 84 % et

de 50 %). Il ne faut donc pas prendre de jus de pamplemousse pendant un traitement par

l’amiodarone orale. Cette information doit être prise en considération quand on passe de la forme

intraveineuse à la forme orale d’amiodarone.

Interactions médicament-plante médicinale

Millepertuis

Le millepertuis (Hypericum perforatum) est un inducteur de l’isoenzyme CYP3A4. Comme

l’amiodarone est un substrat de l’isoenzyme CYP3A4, il est possible que la prise de millepertuis

par un patient sous amiodarone fasse diminuer les taux d’amiodarone.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 30 de 74

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Dom-AMIODARONE (chlorhydrate d’amiodarone) oral

Considérations générales :

EN

RAISON

DES

PROPRIÉTÉS

PHARMACOCINÉTIQUES

UNIQUES

DE

Dom-

AMIODARONE

(CHLORHYDRATE

D’AMIODARONE),

DE

SON

SCHÉMA

POSOLOGIQUE DIFFICILE ET DE LA GRAVITÉ DES EFFETS INDÉSIRABLES

LORS D’UNE SURVEILLANCE INADÉQUATE DU PATIENT, LE TRAITEMENT PAR

CE PRODUIT DOIT ÊTRE INSTITUÉ À L’HÔPITAL ET SUIVI DANS UN MILIEU

QUI PERMETTE D’EXERCER UNE SURVEILLANCE CARDIAQUE ADÉQUATE,

JUSQU’À CE QUE L’ARYTHMIE AIT ÉTÉ MAÎTRISÉE. LES SUJETS TRAITÉS PAR

Dom-AMIODARONE DOIVENT ÊTRE SUIVIS PAR UN CARDIOLOGUE OU PAR UN

MÉDECIN AYANT UNE EXPÉRIENCE ÉQUIVALENTE EN CARDIOLOGIE, QUI

DOIT EN OUTRE ÊTRE FAMILIER AVEC LE TRAITEMENT DES ARYTHMIES

MENAÇANT LE PRONOSTIC VITAL, BIEN CONNAÎTRE LES RISQUES ET LES

AVANTAGES DU TRAITEMENT PAR Dom-AMIODARONE ET AVOIR ACCÈS AUX

APPAREILS DE LABORATOIRE PERMETTANT LA SURVEILLANCE ADÉQUATE

DE

L’EFFICACITÉ

ET

DES

EFFETS

INDÉSIRABLES

DU

TRAITEMENT.

LA

POSOLOGIE DOIT ÊTRE INDIVIDUALISÉE ET ÉTABLIE EN FONCTION DE TOUT

TRAITEMENT ANTIARYTHMIQUE CONCOMITANT.

schéma

posologique

chlorhydrate

d’amiodarone

demeure

quelque

controversé,

probablement, en partie, à cause de la faible absorption du produit, de sa demi-vie d’élimination

particulièrement longue et de son volume de distribution considérable. De vastes réserves

tissulaires

chlorhydrate

d’amiodarone

doivent

être

constituées

avant

effets

l’administration orale sur le cœur ne se manifestent. La grande variabilité interindividuelle de

même que les différences quant à la posologie et aux méthodes d’évaluation ont compliqué la

détermination du moment précis où apparaît l’effet antiarythmique initial et maximal chez un

sujet particulier. Pour qu’un effet antiarythmique se manifeste sans devoir attendre plusieurs

mois, il faut administrer des doses de charge. Un schéma posologique optimal et uniforme n’a

pas été établi pour le chlorhydrate d’amiodarone. Étant donné que les aliments influent sur

l’absorption du chlorhydrate d’amiodarone, l’heure de la prise du médicament doit rester la

même par rapport à l’heure des repas (voir Pharmacocinétique sous MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE).

L’effet

antiarythmique

l’amiodarone

après

administration orale peut être noté dès le 3

jour (72 heures) mais le plus souvent après 1 à 3

semaines.

L’amiodarone étant éliminée lentement, ses effets antiarythmiques peuvent persister pendant des

semaines ou des mois après l’arrêt du traitement, mais la récurrence de l’arythmie est variable et

imprévisible. En général, lorsque le médicament est de nouveau administré après récurrence de

l’arythmie, celle-ci est maîtrisée plus rapidement qu’auparavant, probablement parce que les

réserves tissulaires ne sont pas complètement épuisées au moment de la récurrence.

L’association de Dom-AMIODARONE à un autre traitement antiarythmique doit être réservée

aux sujets souffrant d’arythmie potentiellement mortelle, qui ne répondent pas favorablement à

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 31 de 74

des posologies adéquates d’un seul agent). (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Interactions médicamenteuses)

Posologie recommandée et ajustement posologique

Posologie chez l’adulte :

Arythmies ventriculaires

Doses de charge : Des doses de charge de 800 à 1 600 mg par jour sont requises pendant 1 à 3

semaines (parfois plus longtemps) jusqu’à l’obtention d’une réponse thérapeutique. (Il est

conseillé d’administrer le chlorhydrate d’amiodarone en prises fractionnées, aux repas, pour

atteindre des posologies quotidiennes totales de 1 000 mg ou plus, en cas d’intolérance gastro-

intestinale). Lorsque les réactions indésirables deviennent excessives, il faut réduire la posologie.

Puisque le jus de pamplemousse inhibe la biotransformation de l’amiodarone orale facilitée par

l’isoenzyme

CYP3A4

dans

muqueuse

intestinale,

entraîne

augmentations

importantes

taux

plasmatiques

d’amiodarone,

faut

donc

boire

pamplemousse pendant un traitement par l’amiodarone orale

(voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).

Dose

d’entretien

:

Lorsque

l’arythmie

été

convenablement

maîtrisée

effets

indésirables deviennent prononcés, la posologie de Dom-AMIODARONE doit être réduite

jusqu’à 600 à 800 mg par jour pendant un mois, puis à la posologie d’entretien, laquelle est

habituellement de 200 à 400 mg par jour (parfois de 600 mg par jour). Dom-AMIODARONE

peut être administré en une seule dose quotidienne ou, en cas d’intolérance gastro-intestinale

sévère, à raison de deux prises par jour. Chez tout sujet, la posologie d’entretien en traitement

prolongé

doit

être

déterminée

fonction

l’effet

antiarythmique

évalué

d’après

symptômes, les enregistrements Holter ou la stimulation électrique programmée, voire les deux à

la fois, et la tolérance du sujet. Les dosages plasmatiques peuvent être utiles pour l’évaluation de

l’absence de réponse thérapeutique ou d’une toxicité sévère inattendue.

Pour prévenir l’apparition d’effets indésirables, on doit utiliser la dose efficace la plus

faible. Dans tous les cas, le médecin doit se laisser guider par la gravité de l’arythmie du

patient et sa réponse au traitement. Lorsqu’il est nécessaire d’ajuster la posologie, le sujet doit

faire l’objet d’une surveillance assidue et prolongée, vu la demi-vie longue et variable de

l’amiodarone et la difficulté de prédire le temps requis pour atteindre un nouvel état d’équilibre.

Les posologies suggérées sont les suivantes :

TABLEAU 4 – POSOLOGIE DE Dom-AMIODARONE

ORAL

POUR LA SUPPRESSION DES

ARYTHMIES

VENTRICULAIRES

Dose de charge (quotidienne)

Ajustement et dose d’entretien (quotidienne)

1 à 3 semaines

1 mois

Posologie d’entretien habituelle

800 à 1 600 mg

600 à 800 mg

200 à 400 mg (parfois 600 mg)

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 32 de 74

Personnes âgées

En général, on doit choisir la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement

au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal

ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

Administration

Dom-AMIODARONE

peut

être

administré

seule

dose

quotidienne

d’intolérance gastro-intestinale sévère, à raison de deux prises par jour.

Les aliments augmentent la vitesse et le degré d’absorption de l’amiodarone. Étant donné que les

aliments

influent

l’absorption

chlorhydrate

d’amiodarone,

l’heure

prise

médicament doit rester la même par rapport à l’heure des repas

Il est conseillé d’administrer Dom-AMIODARONE en prises fractionnées, aux repas, pour

atteindre des posologies quotidiennes totales de 1 000 mg ou plus, en cas d’intolérance gastro-

intestinale). Lorsque les réactions indésirables deviennent excessives, il faut réduire la posologie.

Transition intraveineux à oral:

Les patients chez qui les arythmies ont été réprimées par le chlorhydrate d’amiodarone i.v.

peuvent être transférés au chlorhydrate d’amiodarone oral. La dose optimale pour le changement

de l’administration de chlorhydrate d’amiodarone intraveineux à oral dépendra sur la dose le

chlorhydrate d’amiodarone i.v. déjà administrée ainsi que sur la biodisponibilité du chlorhydrate

d’amiodarone oral. Lors du changement à la thérapie orale de chlorhydrate d’amiodarone, la

surveillance clinique est recommandée, particulièrement pour les patients âgés.

Puisqu’il y a des différences entre les profiles d’innocuité et d’efficacité des formulations

intraveineuse et orale, le prescripteur est avisé de réviser la notice pour l’amiodarone oral lors du

transfert de la thérapie d’amiodarone intraveineux à oral.

tableau

suivant

fournit

doses

suggérées

chlorhydrate

d’amiodarone

oral

pour

l’initiation

après

durées

variées

d’administration

intraveineuse

chlorhydrate

d’amiodarone. Ces recommandations sont faites en se basant sur une quantité corporelle totale

comparable de chlorhydrate d’amiodarone délivrée par les voies intraveineuse et orale, basées

sur une biodisponibilité de 50% du chlorhydrate d’amiodarone oral.

TABLEAU 5 - Recommandations pour le dosage oral après perfusion I.V.

Durée de la perfusion I.V. d’amiodarone

*

Dose initiale quotidienne d’amiodarone oral (mg)

< 1 semaine

1 - 3 semaines

> 3 semaines**

800 - 1600

600 - 800

* En supposant une perfusion de 720 mg/jour (0,5 mg/min).

**Remarque: L’amiodarone I.V. n’est pas destiné pour un traitement de maintien.

SURDOSAGE

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 33 de 74

On a signalé des cas de surdosage, parfois mortels. Le surdosage peut donner lieu à une

bradycardie grave et à des troubles de conduction avec apparition d’un rythme idioventriculaire,

particulièrement chez des patients âgés ou digitalisés.

rapport

été

publié

l’ingestion

rapide

d’une

seule

dose

chlorhydrate

d’amiodarone oral par une femme en bonne santé, âgée de 20 ans. Au premier examen, la

patiente était consciente; les seules anomalies observées étaient une transpiration abondante et

une légère tachycardie.

Au cours de la 2

et de la 3

journée, une légère bradycardie a été constatée; par la suite,

l’intervalle QT et le rythme cardiaque sont revenus à la normale. Aucune réaction clinique

indésirable n’a été notée durant les 3 mois suivants.

La DL

lors de l’administration orale aiguë de chlorhydrate d’amiodarone chez la souris et le rat

est supérieure à 3 000 mg/kg.

Traitement du surdosage

En cas de surdosage, il faut recourir au lavage gastrique ou provoquer des vomissements pour

réduire l’absorption, en plus d’adopter des mesures de soutien. Il faut aussi surveiller le rythme

cardiaque et la tension artérielle, et si une bradycardie cliniquement significative se manifeste, il

faudra recourir à un agoniste bêta-adrénergique ou à une stimulation cardiaque temporaire.

L’hypotension accompagnée d’irrigation tissulaire insuffisante doit être traitée à l’aide de

médicaments à action inotrope positive ou de vasopresseurs, ou les deux. Ni l’amiodarone ni son

métabolite ne sont dialysables.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région

immédiatement.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Bien que le chlorhydrate d’amiodarone soit généralement considéré comme un antiarythmique

de classe III, il possède des caractéristiques électrophysiologiques propres aux quatre classes de

Vaughan Williams. Comme les agents de classe I, l’amiodarone inhibe les canaux sodiques à des

fréquences

dissociation

rapides

comme

ceux

classe

elle

exerce

activité

sympatholytique. L’un de ses principaux effets en administration prolongée est d’accroître la

durée du potentiel d’action cardiaque, effet typique des agents de classe III. L’effet chronotrope

négatif de l’amiodarone sur les tissus nodaux est similaire à celui des antiarythmiques de classe

IV. Outre le blocage des canaux sodiques, l’amiodarone inhibe les canaux potassiques du

myocarde, ce qui contribue à ralentir la conduction et à prolonger la période réfractaire (effet de

classe III). L’activité sympatholytique et le blocage des canaux calciques et potassiques sont

responsables des effets dromotropes négatifs sur le nœud sinusal, du ralentissement de la

conduction et de la prolongation de la période réfractaire du nœud auriculo- ventriculaire (A-V).

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 34 de 74

En outre, l’activité vasodilatatrice de l’amiodarone peut alléger le travail cardiaque, réduisant

ainsi la consommation d’oxygène du myocarde.

Le Tableau 10 ci-dessous compare les effets électrophysiologiques de l’amiodarone administrée

par les voies orale et intraveineuse :

TABLEAU 6 – Effets de l’Amiodarone orale et LV sur les paramètres électrophysiologiques

Formule

PRE OD

PRE VD

NA-V

Orale

Intraveineuse

↔ Aucun changement

Abréviations : DCS = durée du cycle sinusal; QRS = une mesure du temps de conduction intraventriculaire; QTc = QT

corrigé, une mesure de la repolarisation; AH = His auriculaire, une mesure du temps de conduction intranodale; HV =

His ventriculaire, une mesure du temps de conduction infranodale; PRE =

période réfractaire

effective; OD = oreillette

droite; VD = ventricule droit; NA-V = nœud auriculo-ventriculaire.

À l’administration de doses plus élevées (>10 mg/kg) d’amiodarone i.v., on a observé une

prolongation de la période réfractaire effective du ventricule droit (PRE VD) et un allongement

modeste

l’intervalle

QRS.

différences

entre

modes

d’administration

oral

intraveineux

suggèrent

premiers

effets

aigus

l’amiodarone

i.v.

sont

peut-être

prédominants sur le nœud A-V, se traduisant par un retard de la conduction intranodale et une

période réfractaire nodale de durée accrue dû au blocage des canaux calciques (activité propre à

la classe IV) et à l’activité β-adrénolytique (activité propre à la classe II).

Pharmacodynamique

On a signalé que l’amiodarone avait des effets inotropes négatifs et vasodilatateurs chez l’animal

et chez l’homme. Aucun changement notable de la fraction d’éjection ventriculaire gauche

(FEVG) moyenne n’a été observé chez les sujets présentant une FEVG diminuée, après qu’ils

aient été soumis à un traitement de longue durée par l’amiodarone orale à des doses variant entre

200 et 600 mg/jour. L’hypotension est plutôt rare (< 1 %) au cours du traitement prolongé par

l’amiodarone

orale.

Lors

d’études

cliniques

chez

patients

souffrant

fibrillation

ventriculaire

(FV)

réfractaire

d’une

tachycardie

ventriculaire

(TV)

avec

instabilité

hémodynamique, une hypotension reliée au médicament est survenue chez 15,6 % des 1 836

sujets traités par l’amiodarone i.v. Aucune corrélation n’a été observée entre les valeurs initiales

de la fraction d’éjection et la survenue d’une hypotension cliniquement significative durant la

perfusion de l’amiodarone i.v.

Pharmacocinétique

Absorption :

L’amiodarone orale a une absorption lente et variable, le pic sérique étant atteint dans les 3 à 12

heures suivant l’administration. L’absorption peut s’étendre sur une période allant jusqu’à 15

heures

après

ingestion

orale.

variations

interindividuelles

sont

considérables

biodisponibilité orale moyenne est d’environ 50 % (gamme de 33 à 65 %). Le métabolisme de

premier passage dans la paroi intestinale et dans le foie semble être un facteur important de la

biodisponibilité générale de la substance. La demi-vie terminale moyenne après l’administration

à l’état d’équilibre est d’environ 53 jours et, dans une étude (n = 8), elle a varié de 26 à 107

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 35 de 74

jours. Étant donné qu’une durée d’au moins 3 à 4 demi-vies est nécessaire pour obtenir des

concentrations proches de l’état d’équilibre, il faut administrer des doses de charge dès le début

du traitement par l’amiodarone orale. En l’absence d’une période de charge, il faudrait entre 130

et 535 jours (265 jours en moyenne) avant que les concentrations plasmatiques n’atteignent l’état

d’équilibre avec l’administration de doses orales constantes. Quant au métabolite, sa demi-vie

d’élimination plasmatique moyenne est d’environ 61 jours. Ces données reflètent probablement

une phase initiale d’élimination du médicament des tissus bien irrigués (phase dont la demi-vie

est de 2,5 à 10 jours), suivie d’une seconde phase d’élimination extrêmement lente à partir des

tissus peu irrigués, comme les tissus adipeux.

Les aliments augmentent la vitesse et le degré d’absorption de l’amiodarone. Leurs effets sur la

biodisponibilité de l’amiodarone ont été étudiés chez trente sujets sains qui ont reçu une seule

dose de 600 mg immédiatement après un repas ainsi qu’après un jeûne d’une nuit. L’aire sous la

courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et le pic plasmatique (C

de l’amiodarone peuvent être multipliés respectivement par 2,4 et 3,8 en présence d’aliments.

Les aliments augmentent aussi la vitesse d’absorption, réduisant le délai du pic plasmatique

) de 37 %.

Distribution :

L’amiodarone présente un volume de distribution apparent très élevé (environ 5 000 l) et une

accumulation tissulaire importante, surtout dans les tissus adipeux et dans les organes très

irrigués comme le foie, les poumons, la rate, le cœur et les reins. Un important métabolite de

l’amiodarone, la déséthylamiodarone, a été identifié, mais son activité pharmacologique n’est pas

encore

élucidée

chez

l’homme.

Durant

traitement

prolongé,

rapport

plasmatique

métabolite/substance mère est d’environ 1.

L’amiodarone connaît un sort complexe après son administration intraveineuse. Les pics sériques

atteints chez des sujets en bonne santé après perfusion d’une dose unique de 5 mg/kg pendant 15

minutes varient entre 5 et 41 mg/L. Les pics atteints après une perfusion supplémentaire de

150 mg

chez

patients

présentant

fibrillation

ventriculaire

tachycardie

ventriculaire

avec

instabilité

hémodynamique

varient

entre

26 mg/L.

raison

l’élimination rapide de la substance, on observe une baisse des concentrations sériques, celles-ci

atteignant 10 % des pics dans les 30 à 45 minutes qui suivent la fin de la perfusion. Lors d’études

cliniques, après des perfusions continues durant 48 heures (125, 500 ou 1 000 mg/jour) et des

perfusions d’appoint de50 mg (pour les arythmies récurrentes), on a observé des concentrations

sériques d’amiodarone variant

moyenne

entre 0,7 et 1,4 mg/L (n = 260).

Métabolisme :

Le métabolisme hépatique et l’excrétion biliaire sont les principales voies d’élimination de

l’amiodarone. La déséthylamiodarone (DEA) est le principal métabolite actif de l’amiodarone. À

la dose d’entretien quotidienne habituelle de 400 mg d’amiodarone, les rapports moyens des taux

à l’état d’équilibre DEA/amiodarone variaient

entre

0,61 et 0,93. Chez les patients recevant des

doses de charge élevées d’amiodarone orale, les rapports DEA/amiodarone après 24 heures

étaient de 0,083 à 0,19. Avec des doses de charge intraveineuses élevées, ce même rapport était

de 0,041 après 24 heures. Bien que l’on ne dispose pas actuellement de données sur l’activité de

la DEA chez l’homme, des études chez l’animal ont démontré qu’elle possède des propriétés

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 36 de 74

électrophysiologiques et antiarythmiques notables. On pense que l’isoenzyme CYP3A4 du

cytochrome P450 est la principale enzyme responsable du processus de N-déséthylation en DEA.

biodisponibilité

variable

l’amiodarone

peut

s’expliquer

grande

variabilité

interindividuelle de l’activité de l’isoenzyme CYP3A4. Très lipophile et ayant un très large

volume

apparent

distribution,

atteint,

l’état

d’équilibre,

concentrations

tissulaires plus élevées que celles de l’amiodarone, sauf dans le tissu adipeux. Les concentrations

de DEA dans le myocarde sont d’environ 3 à 4,5 fois plus élevées que celles de l’amiodarone

durant le traitement de longue durée par l’amiodarone orale. Cependant, après l’administration

brève par voie orale ou intraveineuse, les concentrations sériques et myocardiques moyennes de

DEA sont plutôt faibles comparativement à celles de l’amiodarone.

Excrétion :

Le métabolisme hépatique et l’excrétion biliaire sont les principales voies d’élimination de

l’amiodarone.

L’excrétion

urinaire

l’amiodarone

négligeable.

l’amiodarone ni la DEA ne sont dialysables. L’une et l’autre substances traversent le placenta

et se retrouvent dans le lait maternel.

Tableau

résume

intervalles

moyens

paramètres

pharmacocinétiques

l’amiodarone qui ont été signalés dans le cadre d’études à doses uniques i.v. (5 mg/kg durant

15 min) et orales (400 ou 600 mg) chez des sujets en bonne santé et lors d’études in vitro

(liaison

protéique).

profil

pharmacocinétique

hommes

était

similaire

celui

femmes.

TABLEAU 7 -

PROFIL PHARMACOCINÉTIQUE DE L’AMIODARONE

Substance

Clairance

(mL/h/kg)

(L/kg)

(L/kg)

(jours)

Liaison

protéique

oral

Amiodarone

90-158

40-84

20-47

> 0,96

33-65

Déséthylamiodarone

197-290

68-168

> AMI t

Remarques : V

et V

désignent les volumes de distribution central et à l’état d’équilibre observés lors des études i.v.; F

orale

dénote la biodisponibilité générale de l’amiodarone par voie orale. « — » désigne l’absence de données. AMI = amiodarone.

½ =

demi-vie d’élimination en phase terminale. La clairance et le volume de la déséthylamiodarone impliquent un facteur de

biotransformation inconnu.

Aucun lien bien défini n’a été établi entre la concentration sérique du médicament et la réponse

thérapeutique au traitement de longue durée par voie orale. Cependant, des concentrations

d’amiodarone à l’état d’équilibre de 1 à 2,5 mg/L se sont avérées efficaces, avec des effets

toxiques minimes, lors du traitement prolongé par l’amiodarone orale.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie :

L’innocuité et l’efficacité de l’amiodarone chez l’enfant n’ayant pas été établies, son emploi

chez ce dernier n’est pas recommandé.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 37 de 74

Gériatrie :

Les essais cliniques menés avec les comprimés de chlorhydrate d'amiodarone n’ont pas porté sur

un nombre suffisant de sujets de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer s’ils répondaient

différemment des sujets plus jeunes.

L’expérience clinique ne fait pas état de différences de réponse entre les patients âgés et les plus

jeunes. En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer

habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement

hépatique,

rénal

cardiaque,

d’une

maladie

concomitante

d’un

autre

traitement

médicamenteux.

Sexe :

Il n’existe aucune donnée sur l’ajustement des doses de la forme orale. D’après les résultats d’un

essai clinique portant sur l’administration intraveineuse d’une dose unique, il n’y a pas lieu de

modifier la posologie en fonction du sexe.

Les recommandations sur l’ajustement posologique en fonction du sexe concernent les données

relatives à l’administration intraveineuse; elles ne s’appliquent pas nécessairement à la forme

orale.

Insuffisance hépatique :

Il n’existe aucune donnée sur l’ajustement des doses de la forme orale. D’après les résultats d’un

essai clinique portant sur l’administration intraveineuse d’une dose unique, il n’y a pas lieu de

modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, mais une surveillance

rigoureuse de leur état de santé s’impose. Les recommandations sur l’ajustement des doses chez

patients

concernent

données

relatives

l’administration

intraveineuse;

elles

s’appliquent

nécessairement

forme

orale

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

Insuffisance rénale :

Il n’existe aucune donnée sur l’ajustement des doses de la forme orale. D’après les résultats d’un

essai clinique portant sur l’administration intraveineuse d’une dose unique, il n’y a pas lieu de

modifier

posologie

chez

patients

présentant

dysfonctionnement

rénal

insuffisance

rénale

terminale

chez

patients

dialysés.

recommandations

l’ajustement des doses chez ces patients concernent les données relatives à l’administration

intraveineuse; elles ne s’appliquent pas nécessairement à la forme orale.

Polymorphisme génétique :

Il n’existe aucune donnée sur l’ajustement des doses.

Race :

Il n’existe aucune donnée sur l’ajustement des doses en fonction de la race.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 38 de 74

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Dom-AMIODARONE oral:

Garder le flacon bien bouché. Entreposer entre 15

C et 30

Protéger de la lumière et de la chaleur excessive.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Dom-AMIODARONE (chlorhydrate d’amiodarone) est disponible sous les formes posologiques

suivantes:

Oral (100 mg)

Comprimé rose, rond, plat, biseauté, portant le logo “P” d’un côté

et l’inscription “100” de l’autre. Disponible en flacons PEHD de

100 comprimés.

Oral (200 mg)

Comprimé rose, rond, plat, biseauté, avec une rainure d’un côté et

portant le logo “P” et l’inscription “200” de l’autre. Disponible en

flacons PEHD de 100 comprimés.

Dom

Composition (par unité):

Forme oral (par comprimé):

Ingrédients médicinaux

Ingrédients non-médicinaux

Chlorhydrate d’amiodarone

AD&C Rouge n

40 sur substrat

(100 mg ou 200 mg)

Dioxyde de silice colloïdal

Glycolate d’amidon sodique

Monohydrate de lactose

Povidone

Stéarate de magnésium

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 39 de 74

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

chlorhydrate d’amiodarone

Nom chimique :

chlorhydrate de (2-butyl-3-benzofuranyl)[4-[2- (diéthylamino)éthoxy]-3,5-

diiodophényl] méthanone

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

681.78 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Aspect physique :

poudre cristalline de couleur blanche à jaunâtre

Solubilité :

eau :

0,25 mg/mL à 25

éthanol (96 %) :

30 mg/mL à 25

éthanol (100 %) :

13 mg/mL à 25

hexane :

0,0015 mg/mL à 25

chlorure de méthylène :

294 mg/mL à 25

méthanol :

114 mg/mL à 25

Valeur du pKa :

Point de fusion :

6,56

C à 163

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 40 de 74

ESSAIS CLINIQUES

Étude comparative de biodisponibilité

Une étude comparative de biodisponibilité des comprimés d’amiodarone à 200 mg a été réalisée,

et les données de pharmacocinétique et de biodisponibilité ont été mesurées chez 34 volontaires

mâles sains à l’état nourri et 30 sous condition de jeûne. Les résultats ont été résumés dans les

tableaux ci-dessous :

Amiodarone

(1 comprimé x 200 mg, en condition nourri)

De données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV%)

Paramètre

Test

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance 90%

(ngh/mL)

6016,6

6345,9 (39,5)

6221,8

6507,8 (34,7)

91-103

(ngh/mL)

6604,7

6955,1 (38,6)

6908,8

7229,6 (34,7)

90-102

(ng/mL)

360,7

383,1 (40,4)

411,6

432,6 (33,0)

81-95

4,43 (41,8)

3,88 (49,2)

----

----

21,73 (26,7)

22,97 (37,6)

----

----

Comprimé de Dom-AMIODARONE à 200 mg (Dominion Pharmacal)

Comprimé de CORDARONE à 200 mg (Wyeth-Ayerst Canada inc.), a été acheté au Canada.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 41 de 74

Amiodarone

(1 comprimé x 200 mg, en conditions de jeûne)

De données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV%)

Paramètre

Test

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance 90%

(ngh/mL)

2755,0

3044,9 (42,93)

2996,8

3281,0 (39,21)

86-98

(ngh/mL)

3243,1

3548,4 (41,14)

3505,2

3775,1 (36,24)

87-99

(ng/mL)

131,0

144,3 (48,07

143,3

154,5 (37,76)

84-99

7,57(17,65)

7,17 (23,32)

----

----

23,72 (52,29)

23,34 (26,46)

----

----

Comprimé de Dom-AMIODARONE à 200 mg (Dominion Pharmacal)

Comprimé de CORDARONE à 200 mg (Wyeth-Ayerst Canada inc.) a été acheté au Canada.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 42 de 74

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Lors de deux études distinctes employant des doses uniques de 2,5, 5 et 10 (n = 7/dose), et de 10

5) mg/kg,

l’administration

intraveineuse

d’amiodarone

chiens

anesthésiés

a provoqué une diminution de la contractilité du muscle cardiaque (maximale à

10 mg/kg), de la pression générale et de la fréquence cardiaque, ainsi qu’une élévation de la

pression télédiastolique du ventricule gauche.

L’injection directe d’amiodarone (10 à 1 000 µg) dans l’artère interventriculaire antérieure

gauche

ventricule

chien

isolé,

bien

irrigué

sous

stimulation

électro-

entraînement à la fréquence de 1,5 à 2,0 Hz, a réalisé des baisses proportionnelles à la dose de la

dp/dt du ventricule gauche et l’apparition d’une baisse tensionnelle pouvant atteindre 50 %.

Chez le chien anesthésié, l’administration intraveineuse de doses uniques de 3, 5 ou 10 mg/kg a

provoqué

augmentation

débit

sanguin

coronaire

baisse

résistance

coronarienne, du travail du ventricule gauche, de la fréquence cardiaque, de la résistance

vasculaire périphérique globale et de la consommation d’oxygène

myocarde

d’une façon

proportionnelle à la dose.

Chez le chien anesthésié, l’administration intraveineuse de doses uniques d’amiodarone de

10 mg/kg a provoqué une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 23 % après une

baisse maximale obtenue par un traitement intraveineux au propranolol associé à l’atropine.

Dans des conditions similaires, l’amiodarone a ralenti l’augmentation de la fréquence cardiaque

provoquée

l’isoprénaline.

L’emploi

doses

uniques

supplémentaires

d’amiodarone

intraveineuse en association au propranolol intraveineux, au glucagon intraveineux et à la

réserpine par injection intrapéritonéale a amené les chercheurs à conclure que les actions anti-

adrénergiques

observées

avec

l’amiodarone

n’étaient

dues

blocage

compétitif

récepteurs bêta-adrénergiques.

Chez 19 chiens anesthésiés auxquels on a administré des doses uniques et rapides d’amiodarone

intraveineuse, des sondes intracardiaques introduites par voie percutanée ont permis de mesurer

les potentiels d’action monophasique (MAP) des oreillette et ventricule droits, les potentiels du

faisceau de His et la stimulation auriculo-ventriculaire. Dans ces conditions expérimentales,

l’activité de l’amiodarone a atteint son maximum entre la cinquième et la dixième minute. La

fréquence de décharge du nœud sinusal était diminuée de 36 %. Au niveau auriculaire, la durée

du potentiel d’action monophasique a accusé une augmentation de 9 % et sa dv/dt, une légère

baisse; la durée totale de la période réfractaire a augmenté de 22 %; la période réfractaire

effective, de 27 %; la période réfractaire fonctionnelle, de 19 %; le rapport durée de la période

effective/durée du potentiel d’action monophasique est devenu légèrement supérieur à l’unité; la

facilitation de la conduction a disparu et la période de conduction lente s’est prolongée. Au

niveau du nœud A-V, l’intervalle AH a augmenté de 44 % en rythme normal, tandis que la

stimulation

auriculaire à la fréquence de 200/msec a entraîné la conversion à un bloc A-V total

dans plus de la

moitié

des cas. Il n’y a eu aucune altération du potentiel du faisceau de His ni de

l’intervalle

niveau

ventriculaire,

durée

potentiel

d’action

monophasique

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 43 de 74

augmenté de 25 %; la dv/dt a enregistré une légère baisse; la période réfractaire totale a

augmenté de 8 % et la

période

réfractaire effective, de 14 %.

Chez le lapin, l’administration intrapéritonéale de doses quotidiennes de 20 mg/kg d’amiodarone

pendant

semaines

n’a eu aucun effet sur le potentiel de repos ni sur la valeur du potentiel

d’action, et seulement un effet mineur sur la vitesse maximale de dépolarisation des fibres

musculaires isolées des oreillettes ou des ventricules de lapin, comme le démontre le relevé des

valeurs intracellulaires. La substance a provoqué une prolongation considérable du potentiel

d’action dans les deux tissus.

L’emploi d’une technique à microélectrodes a révélé que l’effet de l’amiodarone (1,5 x 10

sur l’activité du nœud sinusal au niveau des oreillettes droites isolées de lapin en contractions

spontanées comporte une augmentation significative de la durée du potentiel d’action et une

baisse du gradient de dépolarisation diastolique, ces effets conjugués conduisant à une réduction

de la fréquence sinusale.

Lors d’expériences in vitro dans des conditions de potentiel imposé en employant la technique de

double

partition

saccharose,

fois

dans

fibres

auriculaires

grenouille

ventriculaires de furet, l’emploi d’une solution aqueuse d’amiodarone (2 x 10

à 2 x 10

M) a

entraîné une réduction des courants sortants de potassium et une baisse de la réactivation des

courants entrants.

Lors d’une expérience au cours de laquelle on a administré à des lapins vivants (n = 5) une dose

quotidienne de thyroxine de 5 µg (en supposant un besoin quotidien normal de thyroxine

d’environ 7 µg/jour pour ces

animaux)

injection intrapéritonéale pendant trois semaines (en

commençant à la semaine 4) avec une dose simultanée de 20 mg/kg d’amiodarone (pendant 6

semaines), ce régime a empêché la prolongation par l’amiodarone de la durée du potentiel

d’action dans les lambeaux isolés d’oreillettes et de ventricules de lapin. Le traitement de lapins

comparables (n =

raison de 10 mg/kg/jour d’iode de potassium (équivalent à la teneur iodée

de 20 mg/kg d’amiodarone)

administré

voie intrapéritonéale pendant 6 semaines n’a eu

aucun effet sur la durée du potentiel d’action cardiaque. Les chercheurs qui effectuaient ces

expériences sur des tissus prélevés chez des lapins ont conclu que les effets produits par

l’amiodarone sur les potentiels d’action cardiaque étaient similaires à ceux qui apparaissent après

une thyroïdectomie.

L’amiodarone

s’est

avérée

capable

d’exercer

activité

antiarythmique

lors

l’expérimentation sur plusieurs modèles animaux. Administrée par voie intraveineuse en dose

unique

5 mg/kg,

l’amiodarone

supprimé

extrasystoles

ventriculaires

plurifocales

provoquées par l’injection intraveineuse d’épinéphrine chez un chien anesthésié : à des doses

allant de 10 à 15 mg/kg, l’amiodarone intraveineuse a supprimé les systoles

ventriculaires

polymorphes provoquées par l’injection intraveineuse de chlorure de baryum chez des lapins (n

= 2) et des chiens (n = 2) anesthésiés. Administrée par voie intraveineuse à la dose de 10 mg/kg,

l’amiodarone

supprimé

extrasystoles

ventriculaires

induites

ligature

l’artère

coronaire interventriculaire antérieure chez un chien anesthésié. À la dose intraveineuse de 10 à

20 mg/kg, l’amiodarone a supprimé la fibrillation auriculaire provoquée par l’acétylcholine chez

des chiens anesthésiés (n = 2). À la dose intraveineuse de 10 mg/kg, l’amiodarone a supprimé la

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 44 de 74

tachycardie ventriculaire provoquée par l’aconitine chez un chien anesthésié, ainsi que la

tachycardie

ventriculaire

provoquée

strophantine

chez

chiens

l’on

avait

administré de la morphine (n = 16).

Dans le cœur isolé de rats ayant reçu en prétraitement des doses uniques intraveineuses (21 à 42

µmol/kg, soit 3,5 à 7,5 mg), l’amiodarone a empêché (de façon proportionnelle à la dose) la

survenue de tachycardie ventriculaire aussi bien que de fibrillation ventriculaire durant une

ischémie myocardique régionale et la reperfusion du muscle ischémié.

Chez le cobaye anesthésié (n = 10/groupe), l’amiodarone administrée par voie intraveineuse en

doses uniques de 25 et de 50 mg/kg a offert une protection statistiquement significative contre la

fibrillation et le flutter ventriculaires provoqués par la ouabaïne; cependant, elle ne l’a pas

protégé

façon

significative contre l’arrêt cardiaque.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Le chlorhydrate d’amiodarone a été évalué, dans le cadre d’études sur l’administration orale de

courte durée chez la souris, le rat et le chien, et d’études sur l’administration intraveineuse de

courte durée chez le rat et le chien. Les études sur les réactions toxiques à la suite de doses

multiples ont été effectuées par administration orale chez la souris (20 mois), chez le rat (3 à 104

semaines), chez le chien (4 semaines à 9 mois) et chez le porc (3 ou 10 mois). L’amiodarone a

été administrée par voie intraveineuse dans le cadre d’études sur les réactions toxiques à doses

multiples chez le lapin (6 semaines), le chien (4 semaines) et le babouin (4 semaines).

TABLEAU 8 - AMIODARONE ORALE : ÉTUDES DE TOXICITÉ AIGUË

Espèces/races

Mode

d’administration

Dose (mg/kg/jour)/durée

Résultats

Souris/NMRI

Oral (gavage)

500 à 3000/dose unique

orale

était

supérieure

3000 mg/kg.

Pour

raisons

techniques

(grande

viscosité

solutions

concentrations

plus

élevées

10 %),

dose

plus

élevée

pouvait

être

administrée

était de 3000 mg/kg.

Rat/Wistar

Oral (gavage)

500, 750, 1000, 2000,

3000/

dose

unique

orale

était

supérieure

3000 mg/kg. Aucun animal n’est mort

à la suite de la dose la plus élevée.

Chien

Oral (dans les aliments)

0, 1000, 3000 ou 5000 dans la

nourriture

orale

était

supérieure

5000 mg/kg.

n’y

mortalité.

Tous

chiens

vomi

dans

heures

suivi

l’ingestion. Un

manifesté des

tremblements

heures

après

l’ingestion d’une dose de 5000 mg/kg

du médicament. Ces tremblements ont

duré pendant plus de 96 heures et

étaient

accompagnés

paralysie

l’arrière-train.

Le rapport n’indique pas la race.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 45 de 74

TABLEAU 9 - AMIODARONE INTRAVEINEUSE : ÉTUDES DE TOXICITÉ AIGUË

Espèces/races

Mode

d’administration

Dose (mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Rat/Wistar

i.v.

100, 150, 200/dose

unique

La DL

i.v. était de 135 mg/kg. Une dyspnée entraînant une cyanose a été observée

avant la mort.

Rat/Wistar

i.v.

100, 120, 140, 160, 180,

200/dose unique

La DL

i.v. était de 150 mg/kg.

Rat/SD(BR)

i.v.

Mâles 0, 100, 120, 150,

160, 180

Femelles 0, 160, 170,

180, 220 / dose unique

La DL

i.v. pour les mâles et les femelles était de 170 et175 mg/kg respectivement.

Des convulsions cloniques ont été observées à des doses de 120 mg/kg et plus.

Chien/Beagle

i.v.

Injections de 25 à 150

durant 5 minutes;

injections de 75 à 100

durant 5 minutes;

injections de 100 à 150

durant 20 minutes/ dose

unique

La DL

i.v. pour une perfusion de 5 minutes variait entre

75 et 100 mg/kg. La DL

pour une perfusion de 20

minutes était de 150 mg/kg. Les perfusions étaient suivies

d’excitation accompagnée de rougeur de la peau et des muqueuses, de sédation, de

dyspnée, de convulsions et d’altérations du tracé électrocardiographique.

Chien

i.v.

0,75 mg/kg/min à 110 ou

95 mg/kg

0,62 mg/kg/min à

124 mg/kg

0,45 mg/kg/min à

190 mg/kg / dose unique

La DL

i.v. variait entre 110 et 125 mg/kg pour une vitesse de perfusion de 0,6 à

0,75 mg/kg par minute et était de >90 mg/kg pour une vitesse de perfusion de 0,45 mg/kg

par minute.

Le rapport n’indique ni la race ni le sexe des animaux

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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Toxicité à long terme/carcinogénicité

TABLEAU 10 - AMIODARONE INTRAVEINEUSE : ÉTUDES DE TOXICITÉ SUBCHRONIQUE

Espèces/races

Mode

d’administration

Dose (mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Lapin/Hollandais

i.v.

0, 5, 10 et 25/ 6 semaines

n’y

mortalité

reliée

médicament.

observé

baisse

statistiquement significative du compte érythrocytaire et de l’hémoglobinémie tant

chez

mâles

chez

femelles,

quelle

soit

dose,

ainsi

augmentations notables du taux de cholestérol total (143 % à 200 %), quelle que soit

la dose. La lipémie a aussi accusé une hausse notable (168 %) chez les mâles à la

dose de 25 mg/kg. Chez les femelles, elle a augmenté sensiblement à la dose

(127 %) et 10 (147 %) mg/kg, mais non à celle de 25 mg/kg. Aucune différence n’a

été observée dans les autres paramètres de la chimie sanguine chez les animaux traités

comparativement aux témoins. L’autopsie a mis en évidence des taches blanches au

foie ou des signes cirrhotiques chez plusieurs des animaux traités. Une évaluation au

microscope à révélé la présence d’hépatocytes et de cellules de Kupffer à forte teneur

en pigments (probablement des hémosidérines) chez plusieurs lapins témoins et

traités. Chez plusieurs animaux traités (2, 2 et 1 lapins aux doses de 5, 10 et 25 mg/kg

respectivement), une partie

parenchyme

hépatique a dégénéré et a été remplacée

par du tissu nécrosé entouré de tissu fibreux, lui donnant ainsi une apparence

cirrhotique. Néanmoins, on ne considérait pas ces altérations histologiques comme

étant reliées à l’administration du médicament. Suite aux altérations hématologiques

et biochimiques, il n’a pas été possible de déterminer un niveau d’administration sans

effet toxicologique (NTEL).

i.v. = Administration intraveineuse

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 47 de 74

TABLEAU 10 - AMIODARONE INTRAVEINEUSE : ÉTUDES DE TOXICITÉ SUBCHRONIQUE

(suite)

Espèces/races

Mode

d’admi

nistrat

i

on

Dose (mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Chien/Beagle

i.v.

0, 7,5, 15, 30 et 60/4

semaines

Des cas de mortalité sont survenus à la dose de 60 mg/kg. Des résultats d’examen

physique défavorables ont été observés chez tous les groupes; cependant, la sédation était

le seul effet à survenir exclusivement chez les groupes sous traitement médicamenteux à

la dose de 30 mg/kg et plus. Le poids corporel et la consommation d’aliments ont

diminué aux

doses

30 et 60 mg/kg. Des changements dans les valeurs hématologiques

(taux

accrus

fibrinogène

monocytes;

baisse

compte

érythrocytaire,

l’hématocrite et de l’hémoglobinémie) et biochimiques (taux accrus de cholestérol [de

122 à 216 %], de triglycérides, d’alanine-aminotransférase, de phosphatase

alcaline, de

potassium et de T

; et baisse des

taux

protéines et du rapport T

) sont

survenus

quelle

que soit la dose, mais le

plus souvent à 30 mg/kg et plus.

Des changements dans les paramètres cardiaques (réduction de la fréquence cardiaque,

allongement des segments PR et ST et augmentation de l’amplitude de l’onde T) sont

survenus à la dose de 60 mg/kg. Une augmentation du poids hépatique a été observée

chez tous les groupes sous traitement médicamenteux, tandis que le poids des surrénales

et de la prostate a diminué à la dose de 60 mg/kg. Des changements macroscopiques au

niveau du foie, de la bile, de la muqueuse colique et de la corticosurrénale sont apparus

chez tous les groupes sous traitement médicamenteux.

Des caillots et des excroissances au niveau de la valvule mitrale étaient présents chez de

nombreux chiens traités, et des lésions pulmonaires (congestion, crépitation, écoulement

mousseux à la résection) ont été observées chez les 3 animaux qui sont morts durant

l’étude. Des lésions au site d’injection ont été notées chez tous les groupes, y compris

chez les témoins. Cependant, la sévérité de ces effets chez les groupes traités suivait un

motif de réponse liée à la dose. Un

examen

microscopique

a révélé la présence de

macrophages spumeux dans les ganglions lymphatiques, la rate et les plaques de Peyer à

la dose de 60 mg/kg, et chez 1 chien ayant reçu 30 mg/kg. À toutes les doses, des îlots

cellulaires transparents étaient présents dans la surrénale des chiens. Une cholestase et

une régression thymique prononcées ont été observées à la dose de 60 mg/kg; une

hyperthyroïdie était évidente chez tous les animaux traités. En conséquence des effets

observés, il n’a pas été possible de déterminer un niveau d’administration sans effet

toxicologique (NTEL).

i.v. = Administration intraveineuse

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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TABLEAU 10 - AMIODARONE INTRAVEINEUSE : ÉTUDES DE TOXICITÉ SUBCHRONIQUE

(suite)

Espèces/races

Mode

d’admi

nistrat

i

on

Dose (mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Babouin/

Papio papio

i.v.

0, 12,5, 25 et 50/4

semaines

Une femelle recevant la dose de 12,5 mg/kg et les 4 animaux recevant celle de 50 mg/kg sont

morts ou ont été sacrifiés in extremis. La dose de 50 mg/kg a entraîné des modifications

graduelles de l’état général des animaux (prostration, horripilation) à partir de la deuxième

semaine. Une diminution de la consommation alimentaire dans tous les groupes d’animaux

traités était associée à une perte de poids dans les groupes recevant 25 et 50 mg/kg. Une

diminution de la fréquence cardiaque (allongement du segment ST) a été notée chez les

animaux

groupes

recevant

50 mg/kg.

changements

dans

paramètres

hématologiques (baisse du compte érythrocytaire, de l’hémoglobinémie, de l’hématocrite et de

concentration

corpusculaire

moyenne

hémoglobine;

augmentation

nombre

réticulocytes, de polynucléaires neutrophiles et de monocytes) et biochimiques (augmentation

des taux de bilirubine, de triglycérides, d’azote uréique sanguin, de créatinine et de T4) ont été

observés dans tous les groupes d’animaux traités. La majorité de ces changements ont été

observés chez les animaux traités à raison de 25 et 50 mg/kg.

Chez tous les animaux, le poids de la thyroïde avait augmenté quelle que soit la dose. Le poids

foie

des reins avait augmenté chez ceux recevant de fortes doses et on a constaté une

diminution du poids du thymus proportionnelle à la dose. Une décoloration et un aspect

cirrhotique du foie ont été observés chez les 4 babouins recevant une dose de 50 mg/kg. Chez

les trois animaux qui sont morts pendant l’étude, on a constaté des lésions cardiaques,

deux

d’entre eux présentaient un thrombus adhérant à l’endocarde et aux valves au niveau du cœur

droit, alors que le troisième animal présentait une décoloration du myocarde et du magma

nécrosé dans le muscle cardiaque. Ces modifications étaient probablement attribuables à des

propriétés irritantes du chlorhydrate d’amiodarone, lorsque

celui-ci

avait

été administré de

façon répétée dans les veines céphaliques ou saphènes

Le traitement intraveineux par le chlorhydrate d’amiodarone a provoqué des indurations, des

œdèmes, des abcès et des nécroses locales, avec des escarres au niveau des points d’injection.

L’importance de ce type de lésions était proportionnelle à la dose. L’injection de l’excipient

seul n’a provoqué que des indurations locales, qui ont partiellement régressé lorsqu’on

changeait

point

d’injection.

L’examen

microscopique

révélé

augmentation

proportionnelle à la dose de l’incidence et de l’importance de l’involution du thymus, quelle

que soit la dose, des altérations au niveau de la vésicule biliaire aux fortes doses et une

rétention

colloïdale

niveau

thyroïde

chez

tous

animaux

traités.

niveau

d’administration sans effet toxicologique (NTEL) n’a pu être déterminé, en raison de la

mortalité, des effets sur la thyroïde et des lésions au niveau du point d’injection.

i.v. = Administration intraveineuse

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 49 de 74

TABLEAU 11 - AMIODARONE ORALE : ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE

Espèces/races

Mode

d’admi

nistrat

i

on

Dose (mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Rat/Wistar

Oral (gavage)

100, 200, 300, 450,

ou 600/3 semaines*

La DL

était de 420 mg/kg.

Rat/Wistar

Oral (gavage)

0, 100, 200, 300, 450

ou 600/3 semaines*

La DL

était supérieure à 600 mg/kg. Une diminution reliée à la dose du poids corporel

moyen des mâles autant que des femelles a été observée.

Rat/Crl BR

Oral (gavage)

10, 19, 37.5, 75, ou

150/4 semaines

Le traitement

médicamenteux à raison de 37,5 mg/kg ou

moins

n’a pas produit d’effet

indésirable.

Aux doses de 75 ou 150 mg/kg, il y a eu une détérioration de la santé des animaux. Un taux

accru de mortalité est survenu à la dose de 150 mg/kg. L’autopsie a révélé que les animaux

morts au cours de l’expérience étaient cachectiques. À une dose de 150 mg/kg, le gain en poids

corporel a diminué chez les deux sexes; à une dose de 75 mg/kg, le gain en poids corporel a

diminué chez les femelles; la consommation d’aliments était aussi

réduite.

Malgré

l’absence de

changements cliniquement significatifs de la pression artérielle chez les animaux traités, des

variations

rythme

cardiaque

sont

survenues

dose

37,5 mg/kg

plus.

augmentations

notables

nombre

neutrophiles

diminution

compte

lymphocytaire ont été observées chez les animaux du groupe recevant des doses élevées. Les

taux cliniques d’azote uréique du sang, de phosphatase alcaline et de cholestérol total et

estérifié (reliés à la dose chez les mâles) étaient élevés chez les animaux recevant 75 mg/kg et

plus.

l y a eu une augmentation des taux de T

et une diminution du rapport T

aux doses

de 75 mg/kg et 150 mg.

Aux doses de 75 et 150 mg/kg, il y a eu une augmentation des poids pulmonaire et surrénalien,

et une diminution du poids du thymus, de la prostate, des vésicules séminales, de l’utérus et

des ovaires. À la dose de 37,5 mg/kg et plus, le poids relatif du foie chez les femelles semblait

légèrement augmenté. À l’examen macroscopique, la seule observation ayant un lien avec le

médicament était la présence d’une coloration jaune des ganglions lymphatiques mésentériques

chez la plupart des animaux traités à raison de 75 et 150 mg/kg. L’étude histologique a

démontré une accumulation reliée à la dose de macrophages spumeux impliquant les ganglions

lymphatiques mésentériques avec extension au foie, à la rate et aux poumons. Le cortex

surrénalien contenait de la matière d’apparence lipidique. Une involution thymique de degré

modéré a été observée chez les animaux recevant des doses élevées, pouvant être associée au

stress à ce niveau. Les thyroïdes des animaux traités présentaient une apparence histologique

d’activité accrue.

Les animaux recevaient le médicament 5 jours/semaine.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 50 de 74

TABLEAU 11 - AMIODARONE ORALE : ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE

(suite)

Espèces/races

Mode

d’admi

nistrat

i

on

Dose

(mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Rat/Fisher 344

Oral (gavage)

Témoin (véhicule),

160/7jours*

animaux

traités

manifesté

signes

toxicité

bout

quatrième

jour,

notamment : faiblesse accompagnée d’horripilation, épistaxis et ramollissement des selles. Ces

symptômes

n’ont

montré

aucun

signe

réversibilité

jusqu’au

jour

après

l’arrêt

traitement et, souvent, ont persisté jusqu’au 20

jour. Une mort a été rapportée le 7

jour de la

période d’administration. Au début, les gains de poids corporel étaient à la baisse dans tous les

groupes, et sont revenus à la normale à la fin du traitement.

On a également observé des augmentations du poids du foie et des glandes surrénales mais ces

changements sont revenus aux valeurs initiales 1 ou 2 semaines après l’arrêt du traitement.

Une diminution marquée du poids du thymus était partiellement réversible après 2 semaines et

entièrement au bout de 8 semaines. L’examen macroscopique a mis en évidence une coloration

blanche des ganglions lymphatiques mésentériques chez les animaux sacrifiés les 7

et 14

jours. À l’examen histologique, des cellules spumeuses étaient présentes dans les ganglions

lymphatiques mésentériques et les poumons. Ces changements ont disparu après une période

de récupération d’environ 2 semaines.

Le traitement était suivi d’un sacrifice séquentiel de 7 animaux les 11

, 18

, 25

, 39

, 67

et 121

jours de l’étude.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 51 de 74

TABLEAU 11 - AMIODARONE ORALE : ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE

(suite)

Espèces/races

Mode

d’admi

nistrat

i

on

Dose (mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Rat/Wistar

Oral (gavage)

Témoin (véhicule), 100,

200, ou 300/3 mois*

Des augmentations du taux de mortalité reliées à la dose ont été observées (nulle à 100 mg/kg, 15 % à

200 mg/kg et 25 % à 300 mg/kg). Le poids

corpore

rats mâles recevant 200 ou 300 mg/kg avait

diminué de 19 et 30 % respectivement. Celui des femelles recevant 300 mg/kg avait diminué de

% par

rapport aux témoins.

L’hémoglobinémie et les numérations érythrocytaires chez les rats mâles et femelles ont accusé une

légère baisse à la dose de 200 mg/kg et une chute marquée à celle de 300 mg/kg. À cette dernière dose

(300 mg/kg), le rapport lymphocytes circulants/granulocytes a augmenté au cours de l’étude; cette

augmentation était plus accent

uée

chez

les femelles. On a observé une augmentation significative des

taux

d’azote

uréique

sang

chez

groupes

recevant

300 mg/kg

respectivement.

L’administration du

méd

camen

n’a

eu aucune incidence sur la glycémie.

À la dose de 100 mg/kg, aucune lésion microscopique n’a été observée, si ce n’est une certaine

hypertrophie de la glande thyroïde. À la dose de 200 et 300 mg/kg, il y a eu des cas de congestion

centrolobulaire intrahépatique qui était plus marquée chez les animaux recevant la dose élevée. Des

lésions du myocarde étaient présentes chez 2 des 14 rats recevant 300 mg/kg.

Les animaux ont reçu le médicament 5 jours/semaine.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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TABLEAU 11 - AMIODARONE ORALE : ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE

(suite)

Espèces/races

Mode

d’admi

nistrat

i

on

Dose

(mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Chien/Beagle

Oral (gavage)

Témoin (véhicule),

100, 200 ou 300/3

mois

Une baisse de 38 % du poids corporel moyen a été observée chez les animaux traités; elle était

attribuable à une moindre consommation d’aliments. Un animal sous traitement était moribond

et a dû être sacrifié en raison de son état cachectique. L’autopsie a mis en évidence une

sécrétion anormale de bile contenue dans la vésicule biliaire et l’intestin. Il n’y a pas eu

d’autres morts au cours de l’étude.

Des augmentations cliniquement significatives de l’ALAT (129 %), de l’ASAT (300 %) et de

la LDH (363 %) ont été observées chez les animaux traités. À la comparaison, tous les autres

paramètres étaient similaires chez le groupe traité et le groupe témoin. Des augmentations des

poids absolu et relatif des surrénales et du foie et l’absence de thymus reconnaissable ont été

notées chez les chiens traités. Des études macroscopiques ont révélé une congestion des

muqueuses digestives (surtout dans l’intestin grêle) et la présence d’une quantité anormale de

bile dans la vésicule biliaire ou l’intestin chez les animaux traités. Un examen microscopique a

révélé la présence de cellules spumeuses dans les ganglions lymphatiques mésentériques, la

rate et le tissu lymphatique du tube digestif. Les cellules spumeuses se caractérisaient par une

abondance d’inclusions cytoplasmiques polymorphes probablement d’origine dyslipidique. Un

examen au microscope électronique a révélé que la dyslipidose était généralisée, bien que

minime dans n’importe quel tissu en particulier.

Les animaux ont reçu le médicament 5 jours/semaine.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 53 de 74

TABLEAU 11 - AMIODARONE ORALE : ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE

(suite)

Espèces/races

Mode

d’admi

nistrat

i

on

Dose

(mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Chien/Beagle

Oral (mélangé aux

aliments à 0 et à

30 mg/kg, sous

forme de capsule à

150 mg/kg)

Témoin

(aliments

seuls),

30 ou 150/3

mois*

On n’a pas enregistré de mortalité.

À la dose de 150 mg/kg,

une intolérance digestive

(vomissements, diarrhée et anorexie) a été observée pendant le premier mois et demi, et

sporadiquement par la suite. Un ptyalisme a été noté tout au long de l’étude. Concurremment

avec de la détresse épigastrique, les chiens recevant 150 mg/kg ont démontré une perte

pondérale de 20 % au cours des 40 premiers jours du traitement. Les gains de poids sont

revenus à la normale par la suite.

À part des altérations peu importantes de plusieurs valeurs hématologiques, les paramètres

étaient similaires dans le groupe témoin et le groupe traité. On a constaté une augmentation

proportionnelle à la dose des numérations leucocytaires aux trois intervalles d’échantillonnage,

et des baisses du nombre des neutrophiles au cours du dernier mois chez les animaux du

groupe recevant une dose élevée.

Les valeurs biologiques étaient également similaires chez les témoins et les animaux traités.

Les taux d’ALAT (SGPT) ont augmenté chez les animaux recevant une dose quotidienne de

150 mg/kg durant le premier mois de l’étude, mais sont revenus à la normale par la suite. Les

taux de phosphatase alcaline chez les animaux du groupe à dose élevée ont augmenté au cours

de l

ude,

sont demeurés dans la gamme normale pour cette espèce.

Les résultats de l’examen macroscopique post mortem n’avaient rien de particulier. Un chien

parmi le groupe recevant des doses élevées a manifesté une hypertrophie de la thyroïde mais

résultats

l’étude

histopathologique

n’ava

particulier.

anomalies

histopathologiques généralisées qui ont été constatées étaient sans lien avec l’administration du

médicament. Toutes les constatations étaient sans gravité et sont survenues isolément ou

étaient des cas isolés ou étaient présentes à la fois chez les animaux traités et les témoins, et ne

pouvaient être attribuées au médicament.

* Les animaux ont reçu le médicament 5 jours/semaine.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 54 de 74

TABLEAU 11 - AMIODARONE ORALE : ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE

(suite)

Espèces/races

Mode

d’admi

nistrat

i

on

Dose

(mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Chien**

Oral (aliments)

Témoin (aliments

seuls), 30 ou 60/ 9

mois

Un animal du groupe témoin est mort au cours du premier mois de l’étude et a été remplacé.

Aucun signe clinique anormal ni cas évident d’intolérance gastrique n’ont été observés chez

les animaux recevant l’amiodarone. Le poids corporel et la consommation d’aliments n’ont pas

été modifiés. La seule anomalie significative dans les examens de laboratoire était une

hypercholestérémie reliée à la dose. Des examens macroscopiques et histologiques n’ont révélé

que des lésions accidentelles, probablement secondaires à des maladies opportunistes. Il n’y eu

aucune différence marquée dans le poids des organes entre les animaux traités et les témoins.

Le rapport n’indique pas la race.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 55 de 74

TABLEAU 11 - AMIODARONE ORALE : ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE

(suite)

Espèces/races

Mode

d’admi

nistrat

i

on

Dose

(mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Porc

Oral (diète)

Témoin

(aliments

seuls),

10, 20, 50

ou 150/3 mois

À la dose de 150 mg/kg, les signes cliniques de toxicité observés étaient notamment une

ataxie, une hypotonie et une absence de gain

pondéra

l’appé

tit n’a pas été modifié. Au

premier

mois

demi,

animaux

recevant

doses

élevées

sont

morts

durant

prélèvements sanguins. Une autopsie n’a révélé qu’une gastrite et une ulcération gastrique.

Au deuxième mois et demi, les deux derniers porcs recevant des doses élevées ont été

sacrifiés in extremis. Les résultats de l’autopsie n’avaient rien de particulier. Aucune autre

mort n’a été notée. Les animaux dans les autres groupes traités n’ont manifesté aucun signe

de toxicité, et les gains de poids étaient comparables à ceux des témoins.

Les animaux du groupe à dose élevée n’ont pas subi de tests sanguins en raison de la mort de

deux d’entre eux lors du premier prélèvement d’échantillons sanguins et de la santé médiocre

autres derniers. Chez tous les autres animaux, les résultats étaient dans les limites

normales. Les valeurs pour un certain nombre d’épreuves cliniques étaient similaires chez les

animaux du groupe traité et du groupe témoin.

À part la présence de gastrite et d’ulcères notés chez les animaux recevant 150 mg/kg, aucune

autre lésion macroscopique n’était attribuable à l’ingestion du médicament. Un animal témoin

a également manifesté une gastrite. L’examen histologique a montré que des doses de 10, 20

ou 50 mg/kg ne produisaient pas d’effets toxiques sur aucun des organes étudiés. À la dose de

150 mg/kg, des lésions hépatiques et un dysfonctionnement endocrinien (pituitaire, thyroïde,

surrénale) étaient présents chez les porcs sous traitement depuis 2 mois et demi. Dans l

ceci se caractérisait par une désorganisation du parenchyme hépatique, une nécrose focale,

une sclérose des interstices de Kiernan et la présence

macrophages à pigmentation brune

dans les

espaces

interstitiels.

Au niveau du système endocrinien, le cortex surrénalien a mis en évidence des grappes

lymphomonocytaires et des foyers hémorragiques prédominant dans le zone fasciculée. La

présence d’une hyperfonction était évidente à la fois dans la zone glomérulée et la zone

fasciculée du cortex surrénalien. Au niveau de la thyroïde, la présence de nombreuses cellules

folliculaires de plus grande taille que la normale accompagnant le cytoplasme vacuolaire

suggérait une activité accrue. Dans l’hypophyse d’un porc du groupe recevant 150 mg/kg, les

cellules basophiles étaient plus nombreuses et plus grandes que la normale.

* Les animaux ont reçu le médicament 5 jours/semaine.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 56 de 74

TABLEAU 11 - AMIODARONE ORALE : ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE

(suite)

Espèces/races

Mode

d’admi

nistrat

i

on

Dose

(mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Porc

Oral (diète)

Témoin (aliments

seuls), 50/10 mois

Il n’y a pas eu de mortalité, ni de comportement anormal ou de signes cliniques de toxicité. On

a observé une augmentation parallèle du poids corporel chez les sujets traités et les témoins.

Aucune anomalie

n’a

notée dans les résultats des examens hématologiques, chimiques,

ophtalmiques ou macroscopiques.

* Les animaux ont reçu le médicament 5 jours/semaine.

TABLEAU 12 - AMIODARONE ORALE : ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE-POUVOIR CANCÉRIGÈNE

Espèces/races

Mode

d’admi

nistrat

i

on

Dose

(mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Souris/BCG3F1

Oral (gavage)

0, 5, 16, 50/20

mois

Aucun effet attribuable au médicament n’a influencé le taux de mortalité. Les observations

cliniques défavorables se résumaient surtout à un traumatisme génito-urinaire, consécutif à une

querelle entre des mâles occupant la même cage, et à des masses palpables. Celles-ci étaient

principalement reliées à la présence de tumeurs. Le gain pondéral et l’ingestion d’aliments

étaient légèrement augmentés chez les mâles traités durant les premiers mois de l’étude

seulement; cet effet n’était pas relié à la dose.

Une augmentation proportionnelle à la dose

poids

thyroïdien chez les deux sexes a été

observée. Un examen macroscopique a mis en évidence une hypertrophie thyroïdienne. À

l’examen

histopathologique,

on a observé

une augmentation de l’incidence et du degré

d’hyperplasie reliés à la dose, dans les thyroïdes des animaux étudiés. Cependant, les seules

tumeurs thyroïdiennes

diagnostiquées

t des adénomes folliculaires, constatés chez un

témoin et quatre animaux du groupe à dose élevée et se situant dans la gamme des valeurs

normales pour cette espèce à cet âge. Aucune autre altération non néoplasique ou néoplasique

associée au traitement n’a été observée. Le reste

umeurs

diagnostiquées ont été identifiées

comme étant d’occurrence commune chez les souris. Il n’y a eu aucune augmentation de

l’incidence ou du taux d’altération du caractère biologique de ces tumeurs chez les animaux

traités comparativement aux témoins. En outre, les

frottis sanguins pris au

moment de

l’autopsie n’ont révélé aucun effet attribuable au traitement.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 57 de 74

TABLEAU 12 - AMIODARONE ORALE : ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE-POUVOIR CANCÉRIGÈNE

Espèces/races

Mode

d’admi

nistrat

i

on

Dose

(mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Rat/Sprague-

Dawley CD

Oral (gavage)

0, 5, 16, 50/104

semaines

Il n’est survenu aucun effet sur le taux de mortalité. Le traitement médicamenteux à raison de 16 et

50 mg/kg/jour chez les mâles et les femelles a provoqué des effets mineurs, notamment : salivation

immédiate après administration de la dose, coloration de la fourrure/mouvement de toilette réduit,

dodelinage des avant-pieds, baisse de consommation des aliments, réduction du gain de poids corporel,

baisse des comptes érythrocytaires et augmentation du taux de phosphatase alcaline et de cholestérol. Le

poids du foie a augmenté marginalement chez les mâles traités à raison de 50 mg/kg/jour.

À l’examen terminal, on a observé une incidence accrue de foyers pâles dans les poumons de tous les

groupes de mâles traités et de toutes les femelles recevant 16 et 50 mg/kg par jour, d’agrandissement de

la thyroïde chez tous les groupes de mâles traités, d’hépatomes chez les mâles recevant 50 mg/kg par

jour, et une incidence légèrement plus élevée de masses pancréatiques chez les groupes de mâles traités.

Le poids du foie était marginalement plus élevé chez les mâles recevant 50 mg/kg par jour, et le poids

thyroïdien était nettement plus élevé chez les mâles recevant 50 mg/kg par jour.

Une incidence accrue de modifications néoplasiques à la thyroïde (kystes sébacés) est survenue chez tous

les groupes traités. Ces altérations étaient, dans

l’ensemb

, s

tiquement

significatives pour tous les

groupes de mâles, mais seulement à la dose quotidienne de 16 mg/kg/jour et plus chez les femelles. Les

constatations non néoplasiques étaient notamment des modifications à la thyroïde quelle que soit la dose

administrée, ainsi que des lésions pulmonaires chez tous les groupes de mâles traités et les femelles

recevant 16 ou 50 mg/kg par jour. Des altérations des ganglions lymphatiques sont apparues chez les

mâles et les femelles recevant 16 ou 50 mg/kg par jour, et des lésions générales et thymiques chez les

mâles recevant 50 mg/kg par jour.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 58 de 74

TABLEAU 13 - AMIODARONE ORALE : ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE

Espèces/races

Mode

d’admi

nistrat

i

on

Dose

(mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Chien/Beagle

Oral (gavage)

0, 12,5, 25, 50, 100/

12 mois, plus une

période de

récupération de 3

mois

De la mortalité et des signes cliniques défavorables (troubles de l’équilibre et de la locomotion,

vomissements, diarrhée, tremblements) sont survenus à la dose quotidienne de 25 mg/kg et plus.

Des altérations sont apparues à l’ECG aux doses de 50 et 100 mg/kg par jour.

Une dyslipidose, caractérisée par la présence de cellules spumeuses a été observée à la dose de

25 mg/kg/jour et plus dans les ganglions lymphatiques et les poumons. Les lésions intrapulmonaires

semblaient entiè

rement

réversibles

après trois mois d’absence de traitement à la dose de 25 mg/kg/jour.

La dyslipidose pourrait être associée aux augmentations des taux de cholestérol total et estérifié (sans

aucune modification du ratio), accompagnées d’une augmentation modérée, mais non uniforme,

de triglycérides et de phospholipides. Un syndrome de malabsorption s’est manifesté chez certains

animaux traités à raison de 100 mg/kg/jour. Il était caractérisé par de la diarrhée, des vomissements, une

anorexie,

de poids et une atrophie partielle ou subtotale des villosités jéjunales, accompagnés de

présence

de cellules spumeuses observées à l’examen histologique.

Des altérations de la fonction thyroïdienne se caractérisaient par une augmentation du taux de T

l’administration de doses de 12,5 mg/kg/jour et plus, sans aucune variation des taux de T

ni du poids

thyroïdien. Aucune altération pathologique présente dans cet organe n’a été attribuée au traitement

médicamenteux. L’augmentation du taux de T

était réversible à la fin de la phase de récupération. Des

effets indésirables mineurs, comme une cholestase et des altérations non spécifiques, notamment la

régression ou la disparition du thymus, une amyotrophie et une altération de la spermatogenèse chez les

mâles, ont également été signalés aux doses de 50 et

100 mg/kg/jour.

Toxicologie de la reproduction

études

toxicologie

reproduction

été

effectuées

administration

orale

aussi

bien

qu’intraveineuse.

L’amiodarone a été administrée par gavage oral à des souris, des rats et des lapins, et par voie intraveineuse à des rats (perfusion

continue) et à des lapins (injection par bolus). En outre, le risque d’effets mutagènes a fait l’objet d’évaluation dans le cadre

d’études fondées sur une formule orale.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 59 de 74

TABLEAU 14- AMIODARONE ORALE : ÉTUDES SUR LA REPRODUCTION

Espèces/races

Mode

d’admi

nistrat

i

on

Dose

(mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Souris/NMRI

Oral (gavage)

0 (témoin : eau),

50 ou 100/du 1

jour de

gestation.

Le traitement médicamenteux n’a entraîné aucune malformation fœtale chez les souriceaux.

Cependant, on a observé une nette diminution du nombre de petits sur la portée en raison du nombre

accru de résorptions. On a conclu, à partir des résultats de cette étude, que l’amiodarone avait des effets

toxiques sur l’embryon chez la souris. Puisque les signes de toxicité chez la mère n’étaient pas rapportés

lors de cette étude, on ne peut faire aucune déclaration concernant l’association entre les effets toxiques

chez la mère et le fœtus.

Souris/Charles

River

Oral (gavage)

0 (témoin : véhicule),

5, 50 ou 100/ du 1

au 16

jour de

gestation; 50 mg/kg

dans un

groupe

additionne

l du 6

jour de gestation.

Le traitement médicamenteux à raison de 50 mg/kg administré du 6

au 16

jour de gestation ne semblait

pas produire des réactions toxiques chez le fœtus. Aux doses de 5, 50 et 100 mg/kg, administrées du 1

au 16

jour de gestation, la substance n’a entraîné aucune réduction du nombre de nidations et n’a causé

aucune malformation fœtale. L’étude n’a démontré aucun effet tératogène chez les souris.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 60 de 74

TABLEAU 14 - AMIODARONE ORALE : ÉTUDES SUR LA REPRODUCTION

(suite)

Espèces/races

Mode

d’admi

nistrat

i

on

Dose

(mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Rat/OFA/Sprague-

Dawley

Oral (gavage)

Témoin (véhicule),

10, 30, 60 ou

90/Mâles - 64 jours

avant l’accouplement

et tout le long de la

période

d’accouplement.

Femelles - 64 jours

avant

l’accouplement, tout

au long de la période

d’accouplement,

pendant la gestation

et jusqu’à la fin, le

jour du post-

partum.

Il n’y a pas eu d’effets sur la survie de F

, ni sur les observations cliniques ou sur celles du post-partum.

Les femelles ayant reçu 60 mg/kg ont accusé une légère diminution du gain de poids corporel à partir de

la 8

semaine, et, dans le cas de celles recevant 90 mg/kg, cette diminution a duré tout au long de la

période d’accouplement et de gestation. Cette baisse peut avoir été la conséquence d’une réduction

significative du poids et de la taille de la portée de ces groupes. Les mâles ont accusé une baisse

marginale de gain pondéral seulement quand ils recevaient la dose la plus élevée. La consommation

d’aliments était comparable dans l’ensemble des groupes. Il n’y a pas eu d’effets sur le caractère du cycle

œstral et l’intervalle avant le coït. Cependant, le coefficient de fécondité était sensiblement diminué chez

les animaux du groupe recevant 90 mg/kg.

Le traitement médicamenteux n’a exercé aucun effet défavorable sur la parturition, si ce n’est la mort

subite d’une femelle du groupe recevant 60 mg/kg, après avoir donné naissance à 9 fœtus vivants. Durant

la période d’allaitement, le gain pondéral moyen des femelles était sensiblement diminué parmi le groupe

recevant la dose la plus élevée durant les 10 premiers jours; le gain pondéral était normal parmi les autres

groupes.

On n’a observé aucune anomalie reliée au médicament chez la progéniture. La viabilité postnatale était

réduite

chez

groupe

recevant

90 mg/kg.

croissance

développement

fonctionnel

progéniture était comparable chez l’ensemble des groupes, sauf chez celui recevant 90 mg/kg, où le gain

pondéral des petits étaient très diminué du 1

au 10

jour du post-partum,

mais

par la suite.

L’autopsie terminale des animaux adultes

la progéniture qui n’étaient pas sélectionnés pour la

continuation de l’étude n’a mis en évidence aucune anomalie reliée au traitement.

Le développement fonctionnel de deux des cinq sens classiques (ouïe et vision) et des réflexes des petits

était comparable parmi tous les animaux des groupes traités et témoins, comme l’était le gain pondéral à

partir du 40

jour et les cycles œstraux d

au 100

jour du post-partum.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 61 de 74

TABLEAU 14 - AMIODARONE ORALE : ÉTUDES SUR LA REPRODUCTION

(suite)

Espèces/races

Mode

d’admi

nistrat

i

on

Dose

(mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Rat/Wistar

Oral (gavage)

Témoin (eau) et

200/du 1

au 21

jour

de gestation

Les femelles sous traitement médicamenteux ont affiché des résultats défavorables à l’examen physique

(apragmatisme, pelage hérissé et terne) et une diminution du gain pondéral. Une conjonctivite et une

suppuration nasale sanguinolente ont été observées chez plusieurs des rats traités. Six des 30 rats traités

sont morts au cours de l’étude. On a observé chez ces animaux la présence de macérations des viscères

abdominales

sévère.

mortalité

mise

part,

pourcentage

réussite

accouplements était comparable dans le groupe traité et le groupe témoin.

Le traitement médicamenteux (200 mg/kg) était associé à des effets toxiques sur l’embryon. Le nombre

de résorptions exprimé en pourcentage des gestations ou en pourcentage des nidations fœtales était

sensiblement augmenté dans le groupe traité comparativement aux témoins. Le pourcentage de femelles

présentant des fœtus ayant des malformations majeures, et le pourcentage de fœtus présentant des

malformations majeures

ont augmen

té dans le groupe traité. Par ailleurs, vu le nombre restreint de portées

viables provenant des rates traitées, on ne peut tirer de conclusion en ce qui concerne les effets

tératogènes. Le poids moyen des fœtus du groupe traité était aussi légèrement

infér

rapport au

groupe témoin.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 62 de 74

TABLEAU 14 - AMIODARONE ORALE : ÉTUDES SUR LA REPRODUCTION

(suite)

Espèces/races

Mode

d’administration

Dose

(mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Rat/Sprague

Dawley

Oral (gavage)

0 (témoin : eau), 10,

30 ou 90/ 64 jours

avant

l’accouplement,

durant la période de

croisements et du 1

au 19

jour de

gestation (femelles

seulement)

Avant

l’accouplement,

animaux

traités

n’ont

manifesté

aucun

changement

niveau

comportement, de la consommation d’aliments ou des cycles œstraux. Le gain pondéral moyen était

légèrement diminué chez les femelles recevant 90 mg/kg. Bien que sept morts soient survenues durant la

période précédant l’accouplement, aucun de ces cas n’était jugé lié au traitement par l’amiodarone.

Bien qu’on n’ait observé aucune différence notable, la période d’accouplement était généralement plus

courte

chez

groupes

traités

comparativement

témoins.

observé

augmentation

significative du nombre d’accouplements stériles parmi le groupe recevant 90 mg/kg.

La diminution du nombre de corps jaune et de nidations parmi les mères du groupe sous traitement par la

dose la plus élevée peut expliquer, en partie, la baisse du taux de fécondabilité. Puisque la perte totale des

portées due aux résorptions est survenue chez 1 ou 2 des mères de chaque groupe sous traitement, et

aucune perte chez le groupe témoin, le pourcentage de résorptions fœtales était plus élevé chez les

groupes traités par rapport au groupe témoin. Déduction faite de ces pertes totales de portées, aucune

augmentation notable de l’incidence de résorptions fœtales n’a eu lieu dans n’importe lequel des groupes

traités.

Aucun effet tératogène n’a été observé. Le nombre de fœtus présentant des anomalies bénignes (la plus

commune étant une ossification squelettique incomplète) était sensiblement plus élevé chez les groupes

traités par rapport aux témoins. Cependant, ces anomalies mineures étaient surtout dues à un retard de

croissance fœtale, phénomène qui est réversible, et ne sont pas des indices d’un incident tératogène

authentique. Ainsi, il a été conclu que l’amiodarone était sans effet potentiellement tératogène chez les

rates.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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TABLEAU 14 - AMIODARONE ORALE : ÉTUDES SUR LA REPRODUCTION

(suite)

Espèces/races

Mode

d’administration

Dose

(mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Rat/Sprague

Dawley

Oral (gavage)

0 (témoin : véhicule),

10, 30 ou 90/du 14

jour de gestation au

jour du post-

partum

Il n’y a eu aucune manifestation clinique de toxicité et aucune rate n’est morte. Une baisse du gain

pondéral moyen chez les mères a été observée à partir du 16

jour de gestation dans le groupe traité à

raison de 90 mg/kg. Aucune différence de gain pondéral n’a été constatée durant l’allaitement.

La durée de la période de gestation est demeurée inchangée et le traitement par l’amiodarone n’a eu

aucun effet sur la parturition. Le ratio moyen taille de portée vive/sexe était comparable chez les groupes

traités et témoins. Le poids fœtal moyen était notablement diminué (18 % plus faible par rapport aux

témoins) seulement chez les animaux recevant 90 mg/kg. Cette différence s’est accrue aux 4

et 10

jours

de vie néonatale (-29 et -31 % respectivement), mais est demeurée stable par la suite. Bien que le nombre

de petits nés des femelles traitées dans ce groupe était le même que dans le groupe témoin, le taux de

ortalité néonatale y était plus élevé. De cette progéniture terminale, un tiers des petits sont morts durant la

période allant de la naissance au 4

jour, et le reste entre le 5

jour et le sevrage.

L’autopsie n’a révélé aucune anomalie reliée à l’ingestion du médicament chez aucun des petits sacrifiés

le 21

jour. Un des petits du groupe recevant 10 mg/kg a manifesté une agénésie du membre arrière droit

et une queue courte.

Rat/Sprague

Dawley

Oral (gavage)

0 (témoin : eau), 5,

50 ou 100/du 1

jour de gestation

traitement

médicamenteux

n’a

aucun

effet

toxique

fœtus

rates

auxquelles

administrait des doses pouvant atteindre 100 mg/kg. Il n’y avait aucune différence notable entre les

groupes traités et non traités dans le ratio nombre de fœtus vivants à terme/ nombre de nidations. Aucun

fœtus

examinés

manifestait

malformations

externes

quelconques

d’anomalies

microscopiques ou squelettiques.

Lapin/Lièvre belge

Oral (gavage)

0 (témoin : eau), 5,

50 ou 100/ du 1

jour de gestation

Ni le nombre des nidations ni celui des fœtus vivants observés au moment du sacrifice ne semblaient

varier selon qu’il s’agissait des groupes traités ou des témoins. Le nombre des résorptions fœtales était

plus élevé que chez les témoins, dans les groupes traités à doses faibles et moyennes, mais était inférieur

dans le groupe à doses élevées. Le traitement médicamenteux n’a pas modifié la fécondabilité des

animaux. L’examen des fœtus n’a révélé aucune malformation.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 64 de 74

TABLEAU 15 - ÉTUDES DE MUTAGÉNICITÉ

Étude

Système-test

Concentrations

Conclusions

Test d’Ames

S. typhimurium

Souches de contrôle

TA98

TA100

TA1535

TA1537

TA1538

Non identifié

Aucun signe évident de mutagénicité ne s’est manifesté en la présence ou en l’absence de S-9.

Épreuve

d’induction

lysogène

Souches bact

ériennes

GY5027

GY4015

Non identifié

Des concentrations approchant les niveaux toxiques (≈100 microgrammes/boîte) n’ont produit aucune

augmentation de lyse spontanée.

Test du micronoyau

Souris/Charles River

50, 100, 225 mg/kg

(chaque animal

recevait

jecti

intrapéritonéales

administrées

période de 24 heures)

Augmentation du nombre de micronoyaux par 200 érythrocytes polychromes.

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 65 de 74

TABLEAU 16 – INTRAVEINOUS AMIODARONE : ÉTUDES SUR LA REPRODUCTION

Espèces/races

Mode

d’admi

nistrat

i

on

Dose

(mg/kg/jour)/

Durée

Résultats

Rat/CD

I.V (infusion)

(solution

saline),

(bouillon), 25

100/du 8

au 16

jour

gestation

Une augmentation de l’incidence des

anomalies

physiques mineures liées au mode d’injection

anomalies autopsiques ont été observées

fur et à mesure de l’augmentation des doses

la durée du

traitement. Les gains de

poids

étaient diminués dans le groupe témoin re

cevant

le bouillon. Une

diminution du gain de

poids,

associée à la dose, a été observée chez

animaux des groupes recevant 50

à 100 mg

/kg,

comparativement à ceux des groupes

témoins

recevant une solution saline ou du bouillon.

consommation alimentaire était diminuée

chez

animaux recevant 100 mg/kg, par rapport

ceux de

l’un ou l’autre groupe

témoin.

Le taux de résorptions fœtales a augmenté,

tandis

que la taille vive de la portée et le poids à

naissance

ont diminué à une dose de 100 mg

/kg.

Un retard de l’ossification sternale

métacarpienne a été observé

avec la dose de

mg/kg. Ce retard était réversible et a été associé

la diminution du poids à la

naissance pour

groupe particulier. Le tissu thyroïdien des

fœtus

semblait normal dans tous les

groupes,

Le niveau d’administration sans effet

toxicologique

(NTEL) chez les mères était de 50 mg/kg,

calculé

selon la réduction du gain pondéral et de

consommation alimentaire, chez les animaux recevant

100 mg/kg. Le niveau

d’administration

sans effet toxicologique (NTEL) sur

développement était

50 mg/kg, calculé selon le taux de résorptions,

diminution de la taille vive de la portée, le poids

naissance et le retard de l’ossification sternale

métacarpienne.

Lapin/Hollandais

0, 5, 10 et 25/du

jour de

gestation

On n’a observé aucune modification associée à

dose sur le comportement ou le poids des

mères

pendant l’étude. Le seul signe de toxicité

observé

chez les mères consistait en une a

ugmentation

significative de la mortalité dans les

groupes

recevant la plus forte dose. La mortalité était de

3, 5 et 8

animaux dans le groupe témoin et

ceux

recevant les doses faible, moyenne et

élevée,

respectivement. Les

examens

autopsiques

révélé

dégénérescences

hépatiques

dans

groupe

témoin,

bronchopneumonies dans

groupe recevant la faible dose et

bronchopneumonies avec péritonites et

entérites

chez les lapines recevant les doses moyenne

élevée. Le poids moyen des fœtus

était

significativement diminué dans le groupe

recevant

les doses faible ou moyenne. Des signes

notables

d’embryotoxicité étaient présents dans les

groupes

recevant 10 et 25 mg/kg. Toutefois, on n’a

observé de différence significative dans le nombre d’anomalies congénitales

mineures, ni aucune

anomalie congénitale majeure.

i.v.

= Administration intraveineuse

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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Monographie du produit Dom-AMIODARONE

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Monographie du produit Cordarone ®, Pfizer Canada inc., Date de révision : 4 avril

2011, numéro de contrôle : 141377

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 72 de 74

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

Dom-AMIODARONE

Comprimés d’amiodarone, BP

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d’une

«monographie

de

produit»

publiée

à

la

suite

de

l’approbation de la vente au Canada de Dom-AMIODARONE

et

s’adresse

tout

particulièrement

aux

consommateurs.

Le

présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous

les

renseignements

pertinents

au

sujet

de

Dom-

AMIODARONE.

Pour

toute

question

au

sujet

de

ce

médicament,

communiquez

avec

votre

médecin

ou

votre

pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Traitement

certaines

anomalies

rythme

cardiaque

(arythmies).

Les effets de ce médicament :

Votre médecin vous a prescrit Dom-AMIODARONE pour

rétablir ou maintenir un rythme cardiaque normal.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament

Ne prenez pas Dom-AMIODARONE si vous êtes allergique à

l’un des ingrédients de sa composition (voir la liste complète

ingrédients

ci-dessous).

Appelez

immédiatement

votre

médecin si vous éprouvez une réaction allergique ou tout effet

secondaire grave ou inhabituel.

Ne prenez pas Dom-AMIODARONE si vous présentez une

hépatite, des problèmes de thyroïde ou une maladie pulmonaire

(certains troubles pulmonaires).

L’ingrédient médicinal est :

Dom-AMIODARONE se présente en comprimés de 100 mg ou

200 mg d’amiodarone, sous forme de chlorhydrate d’amiodarone.

Les ingrédients non médicinaux sont :

Dom-AMIODARONE

contient

ingrédients

médicamenteux suivants : AD&C rouge n° 40, dioxyde de silice

colloïdal, glycolate d’amidon sodique, monohydrate de lactose,

povidone et stéarate de magnésium.

Les formes posologiques sont :

Dom-AMIODARONE à 100 mg ou 200 mg est disponible sous

forme de comprimé oral

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Dom-AMIODARONE

n’est

destiné

qu’aux

patients

souffrant d’arythmie mettant leur vie en danger parce que ce

médicament peut occasionner des effets toxiques importants.

fibrose

pulmonaire

(formation

tissu

cicatriciel

permanent dans les poumons) peut survenir et peut être

mortelle.

Comme les autres antiarythmiques, Dom-AMIODARONE

peut aggraver l’arythmie ou la déclencher.

atteinte

hépatique

fréquente

avec

Dom-

AMIODARONE; elle est généralement bénigne, mais peut

être grave, mortelle même, dans certains cas.

Consultez

votre

médecin

ou

votre

pharmacien

AVANT

d’utiliser Dom-AMIODARONE si :

vous

souffrez

d’hépatite,

troubles

thyroïdiens

d’anomalies pulmonaires;

vous allaitez un bébé, vous êtes enceinte ou prévoyez le

devenir;

vous prévoyez subir une intervention chirurgicale;

vous

êtes

allergique

médicament,

l’un

ingrédients ou à des constituants du contenant;

vous prenez d’autres médicaments (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Précautions avec la prise de Dom-AMIODARONE

Consultez

votre

médecin

vous

éprouvez

effets

secondaires

suivants

d’autres,

devra

peut-

être

modifier la dose.

Dom-AMIODARONE peut aggraver l’arythmie présente ou

déclencher une nouvelle arythmie.

hyperthyroïdie

hypothyroïdie

glande

thyroïde libère trop d’hormone thyroïdienne ou pas assez

dans

circulation

sanguine)

peut

survenir

pendant

traitement par Dom-AMIODARONE ou peu de temps après

le traitement.

L’une

complications

plus

graves

toxicité

pulmonaire (effet nocif sur les poumons), caractérisée par la

formation de tissu fibreux dans les poumons ou par leur

inflammation.

symptômes

cliniques

comprennent

toux, un essoufflement progressif, accompagné d’une perte

de poids et de faiblesse.

Dom-AMIODARONE

provoque

photosensibilité

(sensibilité

rayons

solaires)

chez

environ

10 %

patients.

L’application

d’un

écran

solaire

port

vêtements protecteurs peut éviter les réactions de la peau

chez les personnes photosensibles. Une coloration gris bleu

de la peau exposée a été signalée pendant le traitement de

longue durée. Après l’arrêt du traitement, cette pigmentation

s’atténue

lentement

pendant

période

plusieurs

années. Les personnes au teint clair ou celles très exposées

au soleil courent un plus grand risque d’un tel effet, qui peut

être relié à la dose cumulative et à la durée du traitement.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 73 de 74

La prise de Dom-AMIODARONE peut causer une perte de la

vision ou d’autres troubles visuels tels que des halos ou une

vision floue.

prise

Dom-AMIODARONE

peut

aussi

causer

symptômes de lésions nerveuses (neuropathie périphérique) tels

douleurs,

sensations

brûlures

engourdissements.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Vous devez informer votre médecin et votre pharmacien de tous

les médicaments que vous prenez : médicaments d’ordonnance,

médicaments

vente

libre

produits

base

plantes

médicinales.

Les

médicaments

susceptibles

d’interagir

avec

Dom-

AMIODARONE incluent :

Azoles,

Cholestyramine,

Bêta-bloquants

propranolol),

Inhibiteurs

calciques

vérapamil),

Agents

hypocholestérolémiants

simvastatine,

atorvastatine),

Cimétidine,

Cyclosporine,

Digitale,

Digoxine,

Disopyramide,

Fentanyl, Flécaïnide,

Fluoroquinolones, Lidocaïne, Antibiotiques

macrolides, Phénytoïne, Procaïnamide, Inhibiteurs de la protéase

(p. ex. indinavir), Quinidine, Warfarine

Le jus de pamplemousse et les préparations médicinales de

millepertuis peuvent aussi avoir des interactions avec Dom-

AMIODARONE.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Il est important de prendre Dom-AMIODARONE en suivant

exactement les instructions de votre médecin.

jamais

augmenter

diminuer

dose

Dom-

AMIODARONE prescrite par le médecin.

Dose de charge : normalement, de 800 à 1600 mg par jour

pendant

semaines

(parfois

plus

longtemps).

Dose

d’entretien : normalement, de 600 à 800 mg par jour pendant un

mois, puis de 200 à 400 mg par jour (parfois 600 mg par jour).

On peut prendre Dom-AMIODARONE en une seule prise par

jour ou, si l’on a une intolérance digestive grave, on peut

diviser la dose en deux prises par jour.

Surdose :

Que faire en cas de surdose?

surdose,

communiquez

immédiatement

avec

professionnel de la santé, l’urgence d’un centre hospitalier ou

le centre antipoison de votre région, même en l'absence de

symptômes.

Dose oubliée :

vous

oubliez

prendre

dose,

compensez

doublant la dose suivante. Prenez la dose suivante prévue et évitez

d’oublier une autre dose.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Vous pouvez éprouver des effets secondaires pendant le

traitement par Dom-AMIODARONE.

Selon l’expérience en Amérique du Nord avec le traitement oral

par chlorhydrate d’amiodarone, les réactions médicamenteuses

indésirables associées à l’amiodarone sont très fréquentes, étant

survenues chez environ 75 % des patients qui en prenaient

400 mg ou plus par jour. Les effets secondaires les plus graves,

associés à l’emploi de chlorhydrate d’amiodarone, touchent les

poumons, le foie (hépatite) et le rythme cardiaque (battements

de cœur irréguliers). Les symptômes évoquant la possibilité

d’effets secondaires liés à l’inflammation ou la formation de

tissu fibreux dans les poumons sont : essoufflement progressif,

toux,

faiblesse

perte

poids.

symptômes

pouvant

indiquer

irrégularité

battements

cœur

sont

évanouissement,

étourdissements,

sensations

d’ébriété,

faiblesse et douleur thoracique.

Votre médecin doit surveiller votre fonction hépatique par des

analyses de sang. Les symptômes suivants peuvent être des

signes de troubles du foie : nausées et vomissements prolongés,

douleurs abdominales ou coloration de la peau.

Les autres symptômes ayant occasionné moins fréquemment

l’arrêt du traitement sont : troubles de la vue, réactions de la

peau au soleil, bleuissement de la peau, eczéma, hyperthyroïdie

et hypothyroïdie.

Bien

qu’un

traitement

comprimés

chlorhydrate

d’amiodarone puisse entraîner de l’hypotension (faible tension

artérielle), cet effet secondaire n’est pas fréquent (moins de

1 %). Dans de rares cas, un traitement de longue durée par des

comprimés

chlorhydrate

d’amiodarone

peut

causer

lésions

nerveuses

(neuropathie

périphérique)

peuvent

régresser à l’arrêt du traitement; la disparition des lésions est

cependant lente et incomplète (voir Précautions avec la prise de

Dom-AMIODARONE).

Si vous avez l’un ou l’autre de ces symptômes pendant le

traitement

par

Dom-AMIODARONE,

consultez

votre

médecin immédiatement

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie du produit Dom-AMIODARONE

Page 74 de 74

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et

faites

appel à un

service

d’urgence

médicale

immédiate

ment

Dans tous les cas

Tremblements/ mouvements

involontaires anormaux, manque

coordination

démarche

anormale, étourdissements

Coloration bleue de la

peau

Tension artérielle basse

(évanouissements,

étourdissements graves)

Essoufflement, douleur

thoracique, rythme cardiaque

irrégulier, «cœur galopant»

Anomalies de la coagulation,

nombreuses ecchymoses

(«bleus»), facilité à saigner (p. ex.

lors du brossage

dents)

Troubles visuels (halos ou vision

floue), difficultés à voir

Vomissements, douleur

abdominale, diarrhée

Dermatite solaire /

photosensibilité (la peau devient

sensible aux rayons solaires)

Paresthésies (sensations de

picotement, de brûlure, de

fourmillement sur la peau) et

Neuropathies périphériques

motrices et sensitives (p.

faiblesse

musculaire)

Troubles cognitifs (p. ex.

confusion, difficulté à se

concentrer)

Maladies du foie (coloration jaune

de la peau ou de la conjonctive de

l’oeil, douleur abdominale ou

vomissements)

Alopécie (perte de cheveux)

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de Dom-AMIODARONE

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Garder la bouteille hermétiquement fermé.

Conserver entre 15°C et 25°C.

Protéger de la lumière et de la chaleur excessive.

Garder hors de la portée des enfants.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés à

l’utilisation des produits de santé au Programme Canada Vigilance de

l’une des 3 façons suivantes :

En ligne www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345;

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir

- par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-6789

- par la poste au:

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de

Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la

déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le site Web de

MedEffet

Canada à www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la gestion

des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre professionnel

de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de

conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir ce document et la monographie complète du

produit,

rédigée

pour

professionnels

santé,

communiquant avec le promoteur, Dominion Pharmacal,

au 1-888-550-6060.

Ce dépliant a été rédigé par

Dominion Pharmacal

Montréal Québec H4P 2T4

Dernière révision : 25 avril 2013

RAPPEL :

Ce

médicament

a

été

prescrit

pour

vous

seulement. Ne le donnez à personne d’autre. Si vous avez

plus de questions, posez-les à votre médecin ou pharmacien

s’il vous plaît.

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