DIVIGEL

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Estradiol
Disponible depuis:
SEARCHLIGHT PHARMA INC
Code ATC:
G03CA03
DCI (Dénomination commune internationale):
ESTRADIOL
Dosage:
0.1%
forme pharmaceutique:
Gel
Composition:
Estradiol 0.1%
Mode d'administration:
Transdermique
Unités en paquet:
30
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ESTROGENS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0106457032; AHFS: 68:16.04
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02424924
Date de l'autorisation:
2014-02-10

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Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

DIVIGEL

Gel d’œstradiol 0,1 %

Sachets de 0,25, 0,5 et 1 mg

Œstrogène)

Gel transdermique

Searchlight Pharma Inc.

1600 Notre-Dame Ouest, suite 312

Montréal, Qc

H3J 1M1

Date de la révision :

14 mars 2019

Numéro de contrôle de la présentation : 223520

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............ 3

INFORMATION SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ....................................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 4

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

...................................................................................... 13

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

........................................................................ 20

DOSAGE ET ADMINISTRATION

................................................................................ 23

SURDOSAGE.

................................................................................................................. 24

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

.............................................................. 25

CONSERVATION ET STABILITÉ

................................................................................ 29

PRÉPARATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

................................................ 29

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

....................................................... 30

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

.................................................................. 30

ÉTUDES CLINIQUES

..................................................................................................... 31

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

................................................................................. 36

TOXICOLOGIE

.............................................................................................................. 36

RÉFÉRENCES

................................................................................................................ 37

PARTIE III : INFORMATION DESTINÉE AUX CONSOMMATEURS

........................... 41

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

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Pr

DIVIGEL

®

Gel d’œstradiol, 0,1 % - 0,25 mg. 0,5 mg, 1 mg

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

INFORMATION SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation/Teneur

Ingrédients non médicinaux

d’importance clinique

Transdermique

Gel 1,0 %

Carbomère, éthanol, propylène glycol,

eau purifiée et triéthanolamine

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

L’utilisation de Divigel

(gel d’œstradiol) 0,1 % est indiquée pour le traitement des symptômes

vasomoteurs d’intensité modérée à importante qui sont associés à la ménopause.

Divigel doit être prescrit de façon concomitante avec un dosage approprié de progestatif pour les

femmes dont l’utérus est intact pour prévenir l’hyperplasie/le carcinome de l’endomètre.

Gériatrie :

Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer l’effet de Divigel sur les femmes

de plus de 65 ans.

Pédiatrie :

Divigel ne doit pas être administré à des enfants.

CONTRE-INDICATIONS

Une hypersensibilité à ce médicament ou à n’importe lequel des ingrédients de sa présentation ou

des composants du contenant. Pour obtenir une liste complète, voir la section « Préparations,

composition et emballage » de la monographie de produit.

Une dysfonction ou une maladie hépatique, tant que les tests de fonction hépatique ne seront pas

revenus à la normale

La présence ou la suspicion d’une néoplasie maligne œstrogénodépendante (par ex. un cancer de

l’endomètre)

Une hyperplasie de l’endomètre

La présence d’un cancer du sein ou des antécédents ou une suspicion d’une telle maladie

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Des saignements génitaux anormaux d’origine inconnue

Une grossesse ou la possibilité de grossesse

La présence ou des antécédents de maladie thromboembolique artérielle (par ex. un accident

vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde, une maladie coronarienne

La présence ou des antécédents de thromboembolie veineuse confirmée (comme une thrombose

veineuse profonde ou une embolie pulmonaire) ou d’une thrombophlébite active

La perte partielle ou complète de la vision à la suite d’une maladie ophtalmique vasculaire

L’allaitement

Les migraines classiques

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde importantes et précautions

L’étude du Women’s Health Initiative (WHI) a étudié les avantages et les risques pour la

santé du traitement oral combinant un

œstrogène

et un

progestatif

(n = 16 608) et ceux du

traitement avec un

œstrogène seul

(n = 10 739) chez les femmes postménopausées de 50 à 70

ans.

5, 38, 39

Le groupe

œstrogène plus progestatif

de l’étude WHI (âge moyen de 63,3 ans) a indiqué la

présence d’un risque accru d’

infarctus du myocarde

(IM),

d’accident vasculaire cérébral, de

cancer du sein invasif, d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde

pour les

femmes postménopausées qui ont reçu le traitement avec des œstrogènes conjugués équins

(ECE, 0,625 mg/jour) et de l’acétate de médroxyprogestérone (AMP, 2,5 mg/jour) pendant

5,2 ans comparativement à celles qui ont reçu un placebo.

Dans l’étude WHI, le groupe de femmes qui n’a reçu que de l’œstrogène (âge moyen de 63,6

ans) a indiqué la présence d’une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral et de

thrombose veineuse profonde

chez les femmes hystérectomisées traitées avec de l’ECE

seulement (0,625 mg /jour) pendant 6,8 ans comparativement à celles qui ont reçu un

placebo.

Ainsi, les énoncés suivants doivent être sérieusement envisagés au moment de la prescription

Les œstrogènes, avec ou sans progestatifs,

ne doivent pas

être prescrits pour la prévention

primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires

Les œstrogènes, avec ou sans progestatifs, doivent être prescrits à la

plus faible dose

efficace

pour l’indication approuvée

Les œstrogènes, avec ou sans progestatifs, doivent être prescrits pendant la

période de

temps la plus courte

possible pour l’indication reconnue

Gel d’œstradiol Divigel

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Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer du sein

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que l’utilisation d’un œstrogène combiné à

un progestatif par des femmes postménopausées est associée à l’augmentation du risque de

cancer invasif du sein.

Dans le groupe

œstrogène plus progestatif

de l’étude WHI, parmi 10 000 femmes suivies

pendant une période d’un an, on a retrouvé :

8 cas supplémentaires de cancer invasif du sein (38 chez les femmes qui prenaient

l’hormonothérapie de remplacement (HTR) combinée comparativement à 30 chez les femmes

qui ont pris le placebo.

L’étude WHI a également rapporté que les cancers invasifs du sein diagnostiqués dans le groupe

œstrogène plus progestatif

étaient histologiquement semblables, mais plus gros (moyenne [É-T]

1,7 cm [1,1] comparativement à 1,5 cm [0,9] respectivement; p = 0,04 et qu’ils se trouvaient à un

stade plus avancé comparativement à ceux qui ont été diagnostiqués dans le groupe placebo. Le

pourcentage de femmes dont les mammographies ont été anormales (recommandations pour un

suivi à court terme, présence d’une anomalie suspecte ou très forte suggestion de malignité) a été

augmenté de façon significative dans le groupe

œstrogène plus progestatif

comparativement au

groupe placebo. Cette différence est apparue à l’an Un et est restée présente lors que chaque

année suivante.

Dans le groupe de femmes de l’étude WHI utilisant l’

œstrogène seul

, on n’a pas retrouvé de

différence significative dans le taux de cancer invasif du sein chez les femmes hystérectomisées

traitées avec des œstrogènes conjugués équins comparativement aux femmes qui ont été traitées

avec le placebo.

On recommande que les œstrogènes ne soient pas administrés à des femmes qui ont déjà un

cancer du sein ni à celles qui ont des antécédents de la maladie (voir la section «

Contre-

indications

Il est nécessaire de faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit des œstrogènes pour les femmes

qui possèdent des facteurs de risque connus pour le développement du cancer du sein, comme la

forte présence d’antécédents familiaux de cette maladie (chez une parente du premier degré) ou

pour les femmes qui présentent des affections mammaires qui augmentent leur risque de cancer

du sein (mammogrammes anormaux et/ou présence d’hyperplasie atypique à la biopsie du sein).

Il est également nécessaire d’évaluer les autres facteurs de risque connus pour le développement

du cancer du sein comme la nulliparité, l’obésité, le début précoce des menstruations, l’âge

avancé lors de la première grossesse à terme et à la ménopause.

On recommande que les femmes subissent une mammographie avant le début de

l’hormonothérapie de remplacement et à intervalles réguliers au cours du traitement, selon le

jugement du médecin traitant et sa perception du risque pour chaque patiente.

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L’ensemble des avantages et des risques possibles de l’hormonothérapie de remplacement doit

être envisagé et discuté avec les patientes. Il importe que l’augmentation modérée du risque de

voir un cancer du sein être diagnostiqué chez la patiente après 4 ans d’hormonothérapie de

remplacement avec un œstrogène combiné avec un progestatif (comme le rapportent les

résultats

de l’étude WHI) soit discutée avec celle-ci et évaluée en fonction des avantages

connus.

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Des instructions pour l’auto-examen régulier des seins doivent faire partie de ces conseils

Cancer de l’ovaire ;

Certaines études épidémiologiques récentes ont démontré que l’utilisation de

l’hormonothérapie de remplacement (traitement avec œstrogène seulement et œstrogène plus

progestatif), en particulier si elle dure pendant cinq ans ou plus, a été associée à une

augmentation du risque du cancer de l’ovaire.

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome de l’endomètre

L’utilisation d’une œstrogénothérapie non compensée chez les femmes dont l’utérus est intact a

été associée à une augmentation du risque de cancer de l’endomètre. Les œstrogènes doivent être

prescrits de façon concomitante avec une dose appropriée de progestatif pour les femmes dont

l’utérus est intact pour prévenir l’hyperplasie/le carcinome de l’endomètre. Le risque rapporté du

cancer de l’endomètre pour les femmes qui utilisent des œstrogènes non compensés est environ 2

à 12 fois plus élevé que pour les femmes qui n’en utilisent pas ; l’augmentation du risque semble

dépendre de la durée du traitement et de la dose d’œstrogène. La plupart des études ne font pas

état d’une augmentation du risque lors d’une utilisation d’œstrogène de moins d’un (1) an. Le

risque le plus élevé semble associé à l’utilisation prolongée, et l’augmentation du risque est

évaluée à une valeur 15 à 24 fois plus grande pour une utilisation de 5 à 10 ans ou plus. Il a été

démontré que cette augmentation du risque persiste pendant au moins 8 à 15 ans après l’arrêt de

l’œstrogénothérapie.

La surveillance clinique de toutes les femmes qui prennent des combinaisons

œstrogène/progestatif est importante. Il est nécessaire de prendre les mesures diagnostiques

adéquates, notamment un échantillonnage de tissu endométrique lorsqu’indiqué, pour éliminer le

diagnostic de malignité dans tous les cas de saignements vaginaux anormaux constants ou

récidivants non diagnostiqués. Il n’existe pas de données scientifiques indiquant que l’utilisation

d’œstrogènes naturels permet d’obtenir un différent profil de risque pour l’endomètre que les

œstrogènes synthétiques de doses équivalentes. Il a été démontré que l’ajout d’un progestatif à

l’œstrogénothérapie réduisait le risque d’hyperplasie de l’endomètre qui peut être un précurseur

du cancer de l’endomètre.

Effets Cardiovasculaires

Les résultats des études Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies (HERS et HERS II)

(le remplacement des œstrogènes et des progestatifs et le cœur)

et de l’étude Women’s Health

Initiative (WHI) indiquent que l’utilisation de

l’œstrogène combiné à un progestatif

est associée

à l’augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes postménopausées.

39, 16, 14

Les résultats de l’étude WHI indiquent que l’utilisation de

l’œstrogène seul

et de

l’œstrogène

plus le progestatif

est associée à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral chez

les femmes postménopausées.

39, 38

Gel d’œstradiol Divigel

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Constatations de l’étude WHI

Dans le groupe de traitement combiné œstrogène plus progestatif de l’étude WHI, parmi 10 000

femmes qui ont été suivies pendant un (1) an, on a retrouvé :

8 cas supplémentaires d’accident vasculaire cérébral (29 pour l’HTR combinée et 21 pour le

placebo)

7 cas supplémentaires de maladie coronarienne (37 pour l’HTR combinée et 30 pour le placebo)

Dans le groupe

œstrogène seul

de l’étude WHI sur les femmes qui avaient déjà subi une

hystérectomie, parmi 10 000 femmes suivies pendant une période d’un (1) an, on a retrouvé :

12 cas supplémentaires d’accident vasculaire cérébral (44 dans le groupe

œstrogène seul

et 32

dans le groupe placebo)

Pas de différence significative sur le plan statistique dans le taux de maladie coronarienne

Constatations des études HERS et HERS II

Dans l’étude HERS portant sur des femmes postménopausées atteintes de maladie cardiaque

documentée (n = 2763, âge moyen 66,7 ans) une étude clinique randomisée et contrôlée par

placebo étudiant la prévention secondaire de la maladie coronarienne, le traitement avec 0,625

mg/jour d’œstrogène conjugué équin (ECE) par voie orale plus 2,5 mg d’acétate de

médroxyprogestérone (AMP) par voie orale n’a pas permis de démontrer un avantage sur le plan

cardiovasculaire. Plus précisément, pendant une période de suivi moyenne de 4,1 ans, le

traitement avec l’ECE plus l’AMP n’a pas réduit le taux d’événements coronariens dans

l’ensemble chez les femmes postménopausées qui étaient déjà atteintes de maladie coronarienne

avant le début de l’étude. À l’année 1, on a dénombré plus d’événements coronariens dans le

groupe traité avec des hormones que dans le groupe placebo, mais pas pendant les années

suivantes.

Après l’étude HERS originale, 2321 femmes ont consenti à participer à une prolongation ouverte

de l’étude, l’étude HERS II. La période de suivi moyenne de l’étude HERS II a été d’une période

de 2,7 années supplémentaires, pour un total de 6,8 pour les deux études. Après 6,8 ans, le

traitement hormonal n’a pas réduit le risque d’événements cardiovasculaires chez les femmes qui

étaient déjà atteintes de maladie coronarienne avant l’étude.

Pression artérielle

Les femmes qui utilisent l’hormonothérapie de remplacement subissent parfois une augmentation

de leur pression artérielle. La pression artérielle doit être mesurée pendant l’utilisation de l’HTR.

Une élévation de la pression artérielle chez une patiente qui était auparavant normotensive ou

hypertensive doit faire l’objet d’une investigation et il est possible qu’on doive arrêter d’utiliser

l’HTR.

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Effets sur le système endocrinien et sur le métabolisme

Métabolisme du glucose et des lipides

Une détérioration de la tolérance au glucose et du métabolisme des lipides a été observée chez un

pourcentage appréciable de patientes périménopausées et postménopausées. Les patientes

diabétiques et celles qui sont prédisposées au diabète doivent donc faire l’objet d’un suivi étroit

pour détecter les altérations du métabolisme des glucides ou des lipides, en particulier les taux

sanguins de triglycérides.

Les femmes atteintes d’hyperlipidémies familiales ou de porphyrie ont besoin d’une surveillance

spéciale. Avant le début du traitement, des mesures servant à réduire les taux de lipides sont

recommandées de façon complémentaire.

Métabolisme du calcium et du phosphore

Comme l’utilisation prolongée des œstrogènes influence le métabolisme du calcium et du

phosphore, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on utilise les œstrogènes pour des patientes

atteintes de maladies osseuses malignes ou métaboliques associées à des l’hypercalcémie et pour

les patientes atteintes d’insuffisance rénale.

Hypothyroïdie

Les patientes qui ont besoin d’un traitement de substitution des hormones thyroïdiennes et qui

prennent également de l’œstrogène doivent faire suivre leur fonction thyroïdienne régulièrement

pour s’assurer que leurs taux d’hormones thyroïdiennes se maintiennent dans des limites

acceptables (voir

Interactions entre le médicament et les analyses de laboratoire).

Effets sur le système génito-urinaire

Saignements vaginaux

L’apparition de saignements vaginaux anormaux (prolongation, irrégularités ou abondance) au

cours du traitement doit rapidement être suivie de mesures diagnostiques appropriées pour

éliminer la possibilité d’une malignité utérine et le traitement doit être réévalué.

Léiomyomes utérins

Les léiomyomes utérins préexistants peuvent augmenter de volume pendant l’utilisation

d’œstrogène. La croissance des léiomyomes et la sensibilité ou la douleur qui leur sont associées

nécessitent l’arrêt du médicament et une évaluation appropriée.

Endométriose

Les symptômes et les signes physiques précédemment associés à un diagnostic d’endométriose

peuvent réapparaître ou s’aggraver après l’utilisation d’œstrogène.

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Effets sur le système hématologique

Thromboembolie veineuse

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que l’utilisation des œstrogènes avec ou

sans progestatif par des femmes postménopausées est associée à une augmentation du risque de

formation de thromboembolie veineuse (TEV).

Dans le groupe

œstrogène plus progestatif

de l’étude WHI, parmi 10 000 femmes utilisant l’HTR

suivies pendant une période d’un an, on a retrouvé 18 cas supplémentaires de thromboembolie

veineuse, y compris 8 cas supplémentaires d’embolie pulmonaire.

Dans le groupe

œstrogène seul

de l’étude WHI, parmi 10 000 femmes utilisant le traitement

œstrogénique pendant une période d’un an, on a retrouvé 7 cas supplémentaires de

thromboembolie veineuse, bien qu’on n’ait pas démontré de différence statistiquement

significative dans le taux d’embolie pulmonaire.

Parmi les facteurs de risque généralement reconnus pour la TEV, on retrouve les antécédents

personnels et familiaux (l’incidence d’une TEV chez un parent direct à un âge relativement jeune

peut indiquer une prédisposition génétique), l’obésité marquée (IMC > 30 kg/m2) et le lupus

érythémateux aigu disséminé. Le risque de TEV augmente également avec l’avancement en âge

et le tabagisme.

Le risque de TEV peut temporairement être augmenté par une immobilisation prolongée, par une

intervention chirurgicale importante ou par un traumatisme. Chez les femmes utilisant l’HTR, on

doit porter attention aux mesures préventives pour empêcher une TEV de se produire après une

intervention chirurgicale. De plus, les patientes qui ont des veines variqueuses doivent être

supervisées de près. Le médecin doit être à l’affût des manifestations les plus précoces des

désordres thrombotiques (thrombophlébite, thrombose rétinienne, embolie cérébrale et embolie

pulmonaire). Si l’une d’entre elles se produit ou si on en soupçonne l’apparition, on doit

immédiatement arrêter l’administration du traitement hormonal à cause des risques d’incapacité

à long terme et de décès.

Si possible, on doit cesser d’administrer les œstrogènes au moins 4 semaines avant une

intervention chirurgicale importante susceptible d’être associée à une augmentation du risque de

thromboembolie ou pendant les périodes d’immobilisation prolongée.

Effets hépatiques/biliaires/pancréatiques

Maladies de la vésicule biliaire

On a rapporté un risque 2 à 4 fois plus grand de maladie de la vésicule biliaire nécessitant une

intervention chirurgicale chez les femmes recevant des œstrogènes après la ménopause.

Gel d’œstradiol Divigel

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Jaunisse

On recommande de faire preuve de prudence pour les patientes qui ont des antécédents de

désordres hépatiques et/ou biliaires. Si une jaunisse cholestatique apparaît pendant le traitement,

celui-ci doit être arrêté et une évaluation appropriée doit être faite.

Tests de fonction hépatique

On doit demander des tests de fonction hépatique de façon périodique pour les sujets chez qui on

soupçonne une maladie hépatique. Pour les renseignements sur les tests de fonction

endocrinienne ou hépatique, voir la section «

Suivi et analyses de laboratoire

Effets neurologiques

Insuffisance cérébrovasculaire

Les patientes chez qui des troubles visuels, une migraine classique, une aphasie transitoire, une

paralysie ou une perte de connaissance apparaissent doivent arrêter de prendre le médicament.

Les patientes possédant des antécédents de migraine classique chez qui une récidive ou une

aggravation des symptômes migraineux apparaît doivent être réévaluées.

Démence

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que l’utilisation de

l’œstrogène combiné à

un progestatif

chez les femmes de 65 ans et plus peut augmenter le risque de démence probable.

Le Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude clinique de la WHI, a

été conçue pour évaluer si l’hormonothérapie de remplacement de l’aprèsménopause (

œstrogène

oral plus progestatif

œstrogène

oral

seul

) réduisait le risque de démence chez les femmes de

65 ans et plus (intervalle d’âge de 65 à 79 ans) qui n’avaient pas de démence au début de

l’étude.

30, 31

Dans le

groupe œstrogène plus progestatif

de l’étude WHIMS (n = 4532), les femmes possédant

un utérus intact ont été traitées de façon quotidienne avec 0,625 mg d’œstrogènes conjugués

équins (ECE) plus 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (AMP) ou un placebo pendant une

période de temps moyenne de 4,05 ans. Les résultats extrapolés à 10 000 femmes traitées

pendant une période d’un an ont démontré :

23 cas supplémentaires de démence probable (45 avec l’HTR comparativement à 22 avec le

placebo).

Gel d’œstradiol Divigel

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Dans le groupe

œstrogène seul

de l’étude WHIMS ( n = 2947), les femmes qui avaient subi une

hystérectomie ont été traitées de façon quotidienne avec des ECE ou un placebo pendant une

période de temps moyenne de 5,21 ans. Les résultats extrapolés à 10 000 femmes traitées

pendant une période d’un an ont démontré :

12 cas supplémentaires de démence probable (37 avec l’

œstrogène seul

comparativement à 25

avec le placebo), bien que cette différence n’était pas statistiquement significative.

Lorsque les données du groupe

œstrogène plus progestatif

de l’étude WHIMS ont été combinées

à celles du groupe œstrogène seul, conformément au protocole WHIMS original, chez 10 000

femmes traitées pendant une période d’un an, on a retrouvé :

18 cas supplémentaires de démence probable (41 avec l’

œstrogène plus le progestatif

l’

œstrogène seul

comparativement à 23 avec le placebo).

Effets sur les reins

Rétention de liquide

Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention de liquides.

Il est donc indiqué de faire preuve de prudence dans les cas de dysfonction cardiaque ou rénale,

ou d’épilepsie ou d’asthme. Si, dans l’une ou l’autre de ces affections, on diagnostique ou on

soupçonne une détérioration de la maladie sous-jacente, il est nécessaire de réévaluer les

avantages et les risques du traitement sur une base individuelle.

Populations spéciales

Femmes enceintes : les produits qui contiennent des œstrogènes, y compris le Divigel, ne doivent

pas être utilisés pendant la grossesse. (voir CONTRE-INDICATIONS)

Femmes qui allaitent : il a été démontré que l’administration d’œstrogènes à des femmes qui

allaitent provoque une réduction de la quantité et de la qualité du lait. Des quantités décelables

d’œstrogène ont été identifiées dans le lait des femmes qui reçoivent un traitement œstrogénique.

Il est nécessaire de faire preuve de prudence lorsqu’on administre des produits à base

d’œstrogène, y compris le Divigel, à des femmes qui allaitent.

Utilisation pédiatrique : ni l’innocuité, ni l’efficacité de Divigel n’a été établie pour les patientes

d’âge pédiatrique.

Utilisation pour les personnes âgées : les études menées sur Divigel

n’ont pas porté sur un

nombre suffisamment élevé de patientes d’âge gériatrique pour permettre de déterminer si les

femmes de plus de 65 ans ont des réponses différentes au traitement avec Divigel que celles des

femmes plus jeunes.

Gel d’œstradiol Divigel

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Suivi et tests de laboratoire

Avant d’administrer Divigel, le médecin doit faire subir examen physique complet à la patiente

comprenant une détermination de la tension artérielle. Les seins et les organes pelviens doivent

être examinés de façon appropriée et un test de Papanicolaou doit être effectué. Une biopsie de

l’endomètre ne doit être faite que lorsqu’elle est indiquée. Parmi les tests de base à effectuer, on

retrouve la mammographie, la mesure de la glycémie, du calcium, des triglycérides et du

cholestérol et des tests de fonction hépatique.

Le premier examen de suivi doit être effectué au cours des 3 à 6 mois qui suivent le début du

traitement pour évaluer la réponse à celui-ci. Par la suite, les examens doivent être faits à des

intervalles d’un an au plus. Le médecin doit prévoir des examens appropriés à intervalles

réguliers.

L’importance de l’auto-examen des seins régulier doit être discutée avec la patiente

Divers

Les gels à base d’alcool sont inflammables :

Évitez le feu, les flammes et ne fumez pas jusqu’à

ce que le gel ait séché.

Il est déconseillé de recouvrir la région où le médicament topique a été appliqué par des

vêtements ou autrement jusqu’à ce que le gel soit complètement sec.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Vue d’ensemble des réactions indésirables au médicament

Voir la section «

Mises en garde et précautions

» au sujet de l’induction possible de néoplasies

malignes et de réactions indésirables semblables à celles qui sont associées aux contraceptifs

oraux.

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées avec la combinaison œstrogène/progestatif

en général :

Désordres du sang et du

Altération des tests de coagulation (voir

Mises en garde et

système lymphatique

et précautions, Interactions entre le médicament et les

analyses de laboratoire

Désordres cardiaques

Palpitations ; augmentation de la tension artérielle (voir

Mises

en garde et précautions) ;

thrombose coronarienne

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Désordres endocriniens

Augmentation de la glycémie ; réduction de la tolérance au

glucose.

Désordres oculaires

Lésions neuro-oculaires (par ex. thrombose rétinienne, névrite

optique

) ;

dérangements visuels ; augmentation de la courbe de

cornée ; intolérance aux lentilles cornéennes

Désordres

Nausée ; vomissements ; inconfort abdominal (crampes,

gastrointestinaux

douleur, ballonnement, pression intra-abdominale

Désordres généraux et

Fatigue ; changement d’appétit ; changement de poids ;

désordres touchant le site

changement de libido

d’administration

Désordres hépatobiliaires

Désordre de la vésicule biliaire ; réduction asymptomatique de la

fonction hépatique ; jaunisse cholestatique.

Désordres du système

Une douleur musculosquelettique, notamment une douleur

musculosquelettique et

aux jambes non associée à une maladie thromboembolique

des tissus conjonctifs

(habituellement temporaire et d’une durée de 3 à 6 semaines)

peut se produire.

Désordres du système

Aggravation des épisodes de migraine ; céphalées ;

nerveux

étourdissements ; névrite

Désordres psychiatriques

Dépression ; nervosité ; irritabilité

Désordres du système

Cystite ; dysurie ; rétention de sodium ; œdème

rénal et urinaire

Désordres du système

Hémorragies utérines de l’œstrogénothérapie ; spotting

reproducteur et des seins

changement de la quantité de saignements menstruels ;

dysménorrhée, démangeaisons/pertes vaginales ; dyspareunie,

hyperplasie de l’endomètre ; syndrome apparenté au

syndrome pré-menstruel ; réactivation de l’endométriose ;

changements de l’érosion cervicale et de la quantités de

sécrétions cervicales ; enflure et sensibilité des seins

Désordres de la peau et

Chloasma ou mélasme qui peuvent persister après l’arrêt

des tissus sous-cutanés

du médicament ; érythème multiforme ; érythème noueux ;

éruption hémorragique ; perte de cheveux ; hirsutisme et acné.

Désordres vasculaires

Cas isolés de thrombophlébite ; désordres thromboemboliques.

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

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Réactions indésirables observées lors des études cliniques :

Comme les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, on ne peut comparer

directement les taux de réactions indésirables observés dans les études portant sur un

médicament aux taux qui ont été observés lors d’études cliniques portant sur un autre

médicament et ces taux de réactions indésirables peuvent ne pas refléter les taux qui sont

observés dans la pratique clinique. Toutefois, l’information sur les réactions indésirables qui

provient des études cliniques peut servir de base pour l’identification des réactions qui semblent

être associées à l’utilisation du médicament et à l’approximation des taux.

L’utilisation de Divigel a été étudiée à des doses de 0,25, 0,5 et 1,0 g par jour au cours d’une

étude à double insu contrôlée par placebo d’une durée de 12 semaines qui a été menée auprès

d’un total de 495 femmes postménopausées (dont 86,5 % étaient caucasiennes). Les réactions

indésirables qui se sont produites à un taux égal ou supérieur à 5 % dans n’importe quel groupe

de traitement sont indiquées de façon sommaire dans le tableau 1.

Tableau 1 : Nombre (%) de sujets subissant des réactions indésirables communes* au cours d’une

étude de 12 semaines contrôlée par placebo portant sur Divigel

®

SYSTÈME ET ORGANE

Terme préféré

Divigel

Placebo

0,25 g/jour

N = 122

n (%)

0,5 g/jour

N = 123

n (%)

1,0 g/jour

N = 125

n (%)

N = 125

n (%)

INFECTIONS ET INFESTATIONS

7 (5,7)

5 (4,1)

6 (4,8)

5 (4,0)

Nasopharyngite

Infection des voies respiratoires supérieures

7 (5,7)

3 (2,4)

2 (1,6)

2 (1,6)

Mycose vaginale

1 (0,8)

3 (2,4)

8 (6,4)

4 (3,2)

DÉSORDRES DU SYSTÈME

3 (2,5)

7 (5,7)

11 (8,8)

2 (1,6)

REPRODUCTEUR ET DES SEINS

Sensibilité mammaire

Métrorragie

5 (4,1)

7 (5,7)

12 (9,6)

2 (1,6)

Hémorragie vaginale

4 (3,3)

3 (2,4)

10 (8,0)

*Réactions indésirables signalées par

5 % de patientes dans n’importe quel groupe de traitement

Au cours de l’étude de 12 semaines contrôlée par placebo portant sur Divigel, des réactions

indésirables sur le site d’application qui étaient au moins possiblement associées au

médicament ont été constatées chez < 1 % des sujets.

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

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Tableau 2 Nombre (%) de sujets subissant des RI d’une incidence

1 % des sujets au cours d’une étude

de 12 semaines contrôlée par placebo portant sur Divigel

®

RI

Organe et système

Terme préféré

Gel de

placebo

(N = 125)

USL-221

0,25 g/jour

(N =122)

0,50 g/jour

(N = 123)

1,0 g/jour

(N = 125)

Combinés

(N = 370)

n (%)

b

n (%)

b

n (%)

b

n (%)

b

n (%)

b

Au moins 1 RI

57 (46)

75 (61)

69 (56)

76 (61)

220 (59)

Désordres de l’oreille et

du labyrinthe

Vertige

1 (< 1)

2 (2)

3 (<1)

Acouphène

2 (2)

2 (<1)

Désordres gastro-

intestinaux

Douleur abdominale

2 (2)

4 (3)

6 (2)

Nausée

4 (3)

1 (<1)

1 (<1)

6 (2)

Distension abdominale

1 (<1)

3 (2)

1 (<1)

1 (<1)

5 (1)

Constipation

1 (<1)

1 (<1)

3 (2)

1 (<1)

5 (1)

Dyspepsie

1 (<1)

3 (2)

1 (<1)

4 (1)

Vomissements

1 (<1)

2 (2)

1 (<1)

3 (<1)

Maux de dents

2 (2)

2 (<1)

Périodontite

2 (2)

Désordres généraux et

affections au site

d’administration

Fatigue

1 (<1)

2 (2)

2 (2)

4 (1)

Œdème périphérique

2 (2)

1 (<1)

1 (<1)

1 (<1)

3 (<1)

Douleur thoracique

d’origine non cardiaque

1 (<1)

2 (2)

3 (<1)

Douleur

2 (2)

1 (<1)

3 (<1)

Infections et

infestations

Nasopharyngite

5 (4)

7 (6)

5 (4)

6 (5)

18 (5)

Infection des voies

respiratoires supérieures

2 (2)

7 (6)

3 (2)

2 (2)

12 (3)

Sinusite

2 (2)

5 (4)

3(2)

2 (2)

10 (3)

Influenza

3 (2)

5 (4)

3 (2)

11 (3)

Infection fongique

1 (<1)

1 (<1)

1 (<1)

7 (6)

9 (2)

Infection des voies

urinaires

2 (2)

1 (<1)

3 (2)

2 (2)

6 (2)

Bronchite

1 (<1)

3 (2)

2 (2)

1 (<1)

6 (2)

Mycose vaginale

3 (2)

2 (2)

2 (2)

4 (1)

Gastroentérite virale

2 (2)

1 (<1)

3 (2)

6 (2)

Pharyngite

2 (2)

1 (<1)

2(2)

3 (<1)

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

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RI

Organe et système

Terme

préféré

Gel de

placebo

(N = 125)

USL-221

0,25 g/jour

(N =122)

0,50 g/jour

(N = 123)

1,0 g/jour

(N = 125)

Combinés

(N = 370)

n (%)

b

n (%)

b

n (%)

b

n (%)

b

n (%)

b

Blessures,

Empoisonnements et

complications associées à

l’intervention

Entorse

1 (<1)

2 (2)

1 (<1)

3 (<1)

Contusion

1 (<1)

2 (2)

3 (<1)

Blessure au dos

2 (2)

2 (2)

2 (<1)

Investigations

Augmentation de poids

2 (2)

4 (3)

4 (3)

1 (<1)

9 (2)

Désordres du système

musculosquelettique et

des tissus conjonctifs

Arthralgie

1 (<1)

3 (2)

4 (3)

1 (<1)

8 (2)

Dorsalgie

5 (4)

3 (2)

3 (2)

6 (2)

Crampes musculaires

4 (3)

1 (<1)

1 (<1)

6 (2)

Myalgie

3 (2)

1 (<1)

1 (<1)

5 (1)

Douleur

musculosquettique

1 (<1)

2 (2)

2 (<1)

Douleur dans les

extrémités

3 (2)

Néoplasies bénignes,

malignes et non

spécifiées

Léiomyomes utérins

1 (<1)

3 (2)

2 (2)

3 (2)

8 (2)

Désordres du système

nerveux

Céphalées

6 (5)

5 (4)

5 (4)

5 (4)

15 (4)

Étourdissements

2 (2)

3 (2)

2 (2)

3 (2)

8 (2)

Migraine

1 (<1)

1 (<1)

1 (<1)

2 (2)

4 (1)

Paresthésie

2 (2)

Désordres

psychiatriques

Anxiété

1 (<1)

2 (2)

3 (<1)

Insomnie

2 (2)

1 (<1)

1 (<1)

2 (<1)

Irritabilité

2 (2)

Désordres du système

reproducteur et des

seins

Sensibilité mammaire

2 (2)

3 (2)

7 (6)

11 (9)

21 (6)

Hémorragie vaginale

4 (3)

3 (2)

10 (8)

17 (5)

[18]

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

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RI

Organe et système

Terme

préféré

Gel de

placebo

(N = 125)

USL-221

0,25 g/jour

(N =122)

0,50 g/jour

(N = 123)

1,0 g/jour

(N = 125)

Combinés

(N = 370)

n (%)

b

n (%)

b

n (%)

b

n (%)

b

n (%)

b

Pertes vaginales

2 (2)

1 (<1)

4 (3)

4 (3)

9 (2)

Métrorragie

2 (2)

1 (<1)

4 (3)

2 (2)

7 (2)

Douleur au mamelon

1 (<1)

1 (<1)

1 (<1)

5 (4)

7 (2)

Prurit vulvaire

1 (<1)

3 (2)

1 (<1)

5 (1)

Kyste ovarien

3 (2)

2 (2)

5 (1)

Dysménorrhée

2 (2)

2 (<1)

Ménorragie

2 (2)

2 (<1)

Hémorragie utérine

1 (<1)

1 (<1)

2 (<1)

Hyperplasie de

l’endomètre

1 (<1)

1 (<1)

1 (<1)

Douleur annexielle

1 (<1)

1 (<1)

Irrégularité des

menstruations

1 (<1)

1 (<1)

Spasme utérin

1 (<1)

1 (<1)

Désordres

respiratoires,

thoraciques et

médiastinaux

Douleur

pharyngolaryngée

2 (2)

1 (<1)

2 (2)

5 (1)

Toux

2 (2)

2 (2)

4 (1)

Congestion des sinus

1 (<1)

2 (2)

2 (<1)

Désordres de la peau et

des tissus sous-cutanés

Prurit

1 (<1)

3 (2)

2 (2)

5 (1)

Éruption cutanée

1 (<1)

2 (2)

1 (<1)

3 (<1)

Désordres vasculaires

Hypertension

2 (2)

1 (<1)

1 (<1)

2 (2)

4 (1)

Les sujets peuvent être comptées dans plus d’une catégorie de RI

La valeur entre [ ] est le pourcentage de sujets basé sur N pour les sujets dont l’utérus est intact dans la phase 3 de l’étude

contrôlée par placebo : 53 pour placebo ; 64 pour gel d’œstradiol 0,1 % 0,25 g/jour ; 60 pour gel d’œstradiol 0,5 g/jour ;

56 pour gel d’œstradiol 0,1 % 1,0 g/jour et 180 pour l’ensemble des groupes traités avec le gel d’œstradiol 0,1

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 19 de 47

Réactions indésirables moins communément signalée [<1 %] au cours de l’étude clinique :

Désordres cardiaques

Palpitations, angine, arythmie

Désordres gastro-intestinaux

Dyspepsie, vomissements, douleur abdominale basse

Désordres généraux et affections au site d’administration

Fatigue, douleur thoracique d’origine non cardiaque, œdème, douleur périphérique

Désordres hépatobiliaires

Cholélithiase

Désordres du système immunitaire

Hypersensibilité

Infections et infestations

Pharyngite, infections virales

Blessures, empoisonnements et complications associées à l’intervention

Entorses, blessure au dos

Désordres du système musculosquelettique et des tissus conjonctifs

Myalgie, douleur musculosquelettique, douleur dans les extrémités

Désordres du système nerveux

Migraine

Désordres psychiatriques

Insomnie, anxiété, nervosité, irritabilité

Désordres du système reproducteur et des seins

Prurit vulvaire, irrégularité des menstruations, kyste ovarien, dysménorrhée, ménorragie

Désordres respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Toux, douleur pharyngolaryngée, congestion des sinus

Désordres de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées lors du traitement avec des œstrogènes

et/ou des progestatifs.

Système génito-urinaire :

Changements dans les saignements vaginaux et hémorragie de

retrait ; hémorragies utérines de l’œstrogénothérapie ; spotting ; dysménorrhée,

augmentation du volume des léiomyomes ; vaginite, y compris la vaginite à candida ;

changement de la quantité des sécrétions du col utérin ; changements de l’ectropion

cervical ; cancer ovarien ; hyperplasie de l’endomètre ; cancer de l’endomètre ; pertes

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 20 de 47

vaginales.

Seins :

Sensibilité ; augmentation de volume ; douleur ; écoulement mammaire ;

galactorrhée ; changements fibrokystiques du sein ; cancer du sein ; douleur au mamelon.

Système cardiovasculaire :

Thrombose veineuse profonde et superficielle ; embolie

pulmonaire ; thrombophlébite ; infarctus du myocarde ; accident vasculaire cérébral ;

augmentation de la tension artérielle.

Système gastro-intestinal :

nausée, vomissements, crampes abdominales, ballonnement,

jaunisse cholestatique, augmentation de l’incidence de maladies de la vésicule biliaire ;

pancréatite ; augmentation du volume des hémangiomes hépatiques ; douleur

abdominale.

Peau :

Chloasma ou mélasme, qui peut persister après l’arrêt de la prise du médicament ;

érythème multiforme ; érythème noueux ; éruption cutanée hémorragique ; perte de

cheveux ; hirsutisme ; prurit ; éruption cutanée.

Yeux :

Thrombose vasculaire rétinienne ; intolérance aux lentilles cornéennes.

Système nerveux central : Céphalée :

migraine ; étourdissements ; dépression mentale ;

chorée ; nervosité ; modifications de l’humeur ; irritabilité ; exacerbation de l’épilepsie ;

démence.

Divers :

Augmentation ou perte de poids ; détérioration de la tolérance aux glucides ;

aggravation de la porphyrie ; œdème ; arthralgie ; crampes dans les jambes ; changements

de libido ; urticaire ; angioœdème ; réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques ;

hypocalcémie ; exacerbation de l’asthme ; augmentation du taux de triglycérides sanguin;

crampes musculaires.

Si les réactions indésirables persistent, on doit reprendre en considération la prescription de

l’HTR.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Vue d’ensemble

Les œstrogènes peuvent diminuer l’efficacité des anticoagulants, des médicaments contre le

diabète et des agents antihypertenseurs.

Les préparations qui induisent les enzymes hépatiques (par ex. les barbituriques, les hydantoïnes,

la carbamazépine, le méprobamate, la phénylbutazone ou la rifampine) peuvent nuire à l’activité

des œstrogènes administrés par voie orale.

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

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Interactions médicamenteuses

Le métabolisme des œstrogènes (et des progestagènes) peut être augmenté par l’utilisation

concomitante de substances qui induisent les enzymes du métabolisme des médicaments, en

particulier les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par ex. le

phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine) et les anti-infectieux (par ex. la rifampine, la

rifabutine, la névirapine, l’éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, même s’ils sont des inhibiteurs puissants, font par contre preuve de

propriétés d’induction lorsqu’on les utilise de façon concomitante avec des hormones

stéroïdiennes (voir Tableau 3 et 4 pour plus de renseignements rapportés dans la littérature

scientifique)

Les préparations à base d’herbes médicinales contenant du millepertuis commun (Hypericum

perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes (voir la section sur les interactions

entre le médicament et les produits à base d’herbes médicinales). Lors d’une administration

transdermique, l’effet de premier passage dans le foie est évité et les œstrogènes (et les

progestagènes) appliqués de façon transdermique peuvent être moins affectés par les inducteurs

enzymatiques que les hormones prises oralement.

Cliniquement, une augmentation du métabolisme des œstrogènes et des progestagènes peut

mener à une diminution de l’effet et à des changements dans les saignements utérins.

Tableau 3 – Médicaments susceptibles d’affecter les concentrations de l’éthinyl œstradiol

Médicament

Référence

Mécanisme

proposé

Effet

Acétaminophène

Littérature

Augmentation de l’aire sous la courbe et/ou de la

concentration plasmatique d’éthinyl œstradiol

Anticonvulsivants

Phénobarbital

Phénytoïne

Carbamazépine

Littérature

Augmentation du

métabolisme de

l’éthinyl œstradiol

Diminution de la concentration plasmatique d’œstradiol

Acide ascorbique

Littérature

Augmentation de l’aire sous la courbe et/ou de la

concentration plasmatique d’éthinyl œstradiol

Atorvastatine

Littérature

Lorsqu’administré de façon concomitante avec certains

produits contenant de l’éthinyl œstradiol (par ex. des

contraceptifs oraux) les valeurs de l’aire sous la courbe de

l’éthinyl œstradiol augmentent de 20 %

Rifampine

Littérature

Augmentation du

métabolisme de

l’éthinyl œstradiol

Réduction de la concentration plasmatique d’œstradiol.

Les études cliniques portant sur la pharmacocinétique

n’ont pas démontré d’effet constant des antibiotiques (la

rifampine exceptée) sur les concentrations plasmatiques

des stéroïdes synthétiques

Troglitazone

Littérature

Lorqu’administré de façon concomitante avec certains

produits contenant de l’éthinyl œstradiol (par ex.des

contraceptifs oraux), les concentrations plasmatiques de

l’éthinyl œstradiol ont été réduites de 30 %

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

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Tableau 4 – Modification de l’action de certains médicaments par l’administration concomitante

de

médicaments contenant de l’éthinyl œstradiol (par ex. des contraceptifs oraux)

Médicament

Référence

Effet

Acétaminophène

Littérature

Réduction de la concentration plasmatique de l’acétaminophène

Acide clofibrique

Littérature

Augmentation de la clairance d’acide clofibrique

Cyclosporine

Littérature

Augmentation de la concentration plasmatique de cyclosporine

Morphine

Littérature

Augmentation de la clairance de la morphine

Prednisolone

Littérature

Augmentation de la concentration plasmatique de prednisolone

Acide salicylique

Littérature

Augmentation de la clairance de l’acide salicylique

Témazépam

Littérature

Augmentation de la clairance du témazépam

Théophylline

Littérature

Augmentation de la concentration plasmatique de la théophylline

Les produits médicamenteux contenant de l’éthinyl œstradiol peuvent inhiber le

métabolisme

d’autres composés ou induire la conjugaison d’autres composés.

Interactions entre le médicament et les aliments

Aucun interaction n’a été démontrée entre DIVIGEL

et les aliments

Interactions entre le médicament et les produits à base d’herbes médicinales

Il a été démontré que certains produits à base d’herbes médicinales (par ex. le millepertuis

commun) qui sont disponibles en vente libre peuvent influencer le métabolisme des stéroïdes et

ainsi modifier l’efficacité et l’innocuité des œstrogènes/progestatifs.

Les médecins et les autres dispensateurs de soins doivent connaître les autres produits

disponibles sans ordonnance qui sont utilisés par la patiente, y compris les produits naturels et les

produits à base d’herbes médicinales obtenus dans les magasins de produits naturels.

Interactions entre le médicament et les analyses de laboratoire

Les résultats de certains tests de fonction endocrinienne et hépatique peuvent être modifiés par

les produits contenant des œstrogènes :

une augmentation du temps de prothrombine et du temps de céphaline ; augmentation

des niveaux de fibrinogène et de l’activité du fibrinogène ; augmentation des facteurs

de coagulation VII, VIII, IX et X ; augmentation de l’aggrégabilité plaquettaire induite

par la noradrénaline ; réduction de l’antithrombine III ;

augmentation de la globuline fixant la thyroxine, menant à une augmentation de

l’hormone thyroïdienne circulante totale (T

) telle que mesurée par radio-

immunodosage ou immunodosage par colonnes ; le transfert de la T

est réduit au test

de Hamolsky, ce qui reflète l’élévation de la globuline fixant la thyroxine ; la

concentration de T

libre est inchangée ;

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 23 de 47

il peut y avoir une élévation des autres protéines fixatrices dans le sérum ; c’est-a-dire

la transcortine, la protéine porteuse des stéroïdes sexuels, ce qui provoque une

augmentation des corticostéroïdes et des stéroïdes sexuels en circulation,

respectivement ; les concentrations d’hormones libres ou biologiquement actives

restent inchangées ;

augmentation des concentrations de HDL plasmatique et de la sous-fraction HDL

cholestérol, réduction de la concentration du cholestérol LDL ;

réduction de la tolérance au glucose ;

augmentation des concentrations de triglycérides et des phospholipides sériques ;

réduction de la réponse à l’épreuve de la stimulation par la métopirone.

Au cours des études cliniques menées sur Divigel, on n’a pas constaté d’effets sur le

fibrinogène, sur l’antithrombine III, la globuline fixant la thyroxine, la transcortine, la

protéine porteuse des stéroïdes sexuels, le système de la protéine C, la résistance à la

protéine C provoquée par la mutation du facteur V de Leiden.

Les résultats des tests de laboratoire mentionnés ci-dessus ne doivent pas être

considérés comme fiables à moins que le traitement n’ait été interrompu pendant 2 à 4

semaines.

On doit informer le pathologiste que la patiente reçoit une hormonothérapie de

remplacement (HTR) lorsque des spécimens susceptibles d’être affectés sont soumis

pour analyse.

Interactions entre le médicament et le mode de vie

Divigel est un gel à base d’alcool. Il est donc inflammable. Évitez le feu, les flammes et ne

fumez pas jusqu’à ce que le gel soit sec.

Il est déconseillé de recouvrir la région où le médicament topique a été appliqué par des

vêtements ou autrement jusqu’à ce que le gel soit complètement sec.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Lorsque des œstrogènes sont prescrits à une femme postménopausée qui possède toujours son

utérus, on doit également commencer un traitement avec un progestatif pour réduire le risque de

cancer de l’endomètre. Une femme qui n’a plus d’utérus n’a pas besoin de progestatif.

L’utilisation d’œstrogène, avec ou sans progestatif, doit se faire avec la plus faible dose efficace

et pendant la plus courte période de temps compatible avec les objectifs du traitement et la

réduction du risque pour la patiente. Les femmes doivent être réévaluées périodiquement selon

les besoins cliniques (par ex. à intervalles de 3 à 6 mois) pour déterminer si le traitement est

toujours nécessaire. (voir les

MISES EN GARDE ENCADRÉES

ET LES

MISES EN

GARDE).

Pour les femmes qui possèdent toujours leur utérus, des mesures diagnostiques

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

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adéquates, comme un échantillonnage de l’endomètre, lorsqu’il est indiqué, doit être effectué

pour éliminer la possibilité de malignité dans les cas de saignement vaginal anormal persistant ou

récidivant non diagnostiqué.

Divigel (gel d’œstradiol) 0,1 % à des doses de 0,25, 0,5 et 1,0 g/jour est indiqué pour une

utilisation transdermique pour le traitement des symptômes vasomoteurs d’intensité modérée à

importante qui sont associés à la ménopause. Chaque gramme de Divigel contient 1 mg

d’œstradiol.

Les patientes doivent être traitées avec la plus faible dose efficace de Divigel. En général, les

femmes devraient commencer à recevoir 0,25 grammes de Divigel par jour. Les ajustements de

dosage subséquents peuvent être basés sur la réponse individuelle de la patiente. Cette dose doit

être réévaluée périodiquement par le professionnel de la santé.

Divigel doit être appliqué une fois par jour sur la peau de la partie supérieure de la cuisse droite

ou gauche. La surface de l’application doit être d’environ 12 par 17 centimètres (5 par 7 pouces)

(approximativement la surface de deux paumes). Le contenu total d’une dose unitaire doit être

appliqué chaque jour. Pour éviter une irritation cutanée possible, on doit appliquer Divigel de

façon alternée sur les cuisses droite et gauche. On ne doit pas appliquer Divigel sur le visage, les

seins, la peau irritée, le vagin, ni autour du vagin. Après l’application, on doit permettre au gel de

sécher avant de s’habiller. Le site d’application ne doit pas être lavé pendant l’heure qui suit

l’application de Divigel. On doit éviter le contact du gel avec les yeux. Les patientes doivent se

laver les mains après l’application.

SURDOSAGE

Pour le traitement d’une surdose possible de médicament, communiquez avec votre centre

antipoison régional.

Symptômes du surdosage :

De nombreux rapports d’ingestion de fortes doses de produits œstrogéniques et de contraceptifs

oraux contenant des œstrogènes par de jeunes enfants n’ont pas révélé d’effets aigus importants

sur la santé. Le surdosage d’œstrogènes peut provoquer de la nausée, un inconfort mammaire,

une rétention de liquide, du ballonnement ou des saignements vaginaux chez les femmes.

Divigel ne contient pas de progestatif. Toutefois, dans le cas où un progestatif est administré de

façon concomitante, le surdosage de progestatif a été caractérisé par une dépression de l’humeur,

de la fatigue, de l’acné et de l’hirsutisme.

Traitement du surdosage :

On doit donner un traitement symptomatique.

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 25 de 47

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Divigel est une préparation transdermique comprenant un gel (0,1 %) disponible en trois doses

de 0,25 mg, 0,5 mg et 1,0 mg d’œstradiol respectivement.

Lors de l’application sur la peau intacte, Divigel permet d’obtenir une libération systémique

continue d’œstrogène sous forme d’œstradiol, la principale hormone œstrogénique sécrétée par

l’ovaire humain.

En comparaison, les œstrogènes administrés par voie orale sont rapidement métabolisés en

œstrone et ses produits conjugués par le foie, ce qui cause une augmentation des taux

d’œstrogène et d’œstradiol en circulation. Ainsi, l’administration transdermique d’œstradiol

produit des taux plasmatiques thérapeutiques accompagnés de plus faibles taux d’œstrones

conjugués en circulation et elle nécessite de plus faibles doses totales que le traitement oral.

Propriétés pharmacodynamiques

Divigel offre un traitement œstrogénique en libérant de l’œstradiol, la principale hormone

œstrogénique secrétée par l’ovaire humain, vers la circulation systémique après son application

topique. Les œstrogènes endogènes sont grandement responsables du développement et du

soutien du système reproducteur féminin et des caractéristiques sexuelles secondaires. Bien que

les œstrogènes en circulation font partie d’un équilibre dynamique d’interconversions

métaboliques, l’œstradiol est le principal œstrogène intracellulaire et il est considérablement plus

puissant que ses métabolites, l’œstrone et l’œstriol, au niveau des récepteurs.

La principale source d’œstrogènes chez la femme adulte dont les cycles sont normaux est le

follicule ovarien qui sécrète 70 à 500 mcg d’œstradiol quotidiennement, selon la phase du cycle

menstruel. Après la ménopause, la plus grande partie des œstrogènes endogènes est produite par

la conversion de l’androstènedione qui est sécrétée par le cortex surrénalien, en œstrone par les

tissus périphériques. Ainsi, l’œstrone et sa forme conjuguée au sulfate, le sulfate d’œstrone sont

les œstrogènes en circulation les plus abondants chez la femme postménopausée.

L’œstrogène agit en se fixant sur les récepteurs nucléaires des tissus sensibles aux œstrogènes.

Jusqu’ici, deux récepteurs de l’œstrogène ont été identifiés. Ils varient en proportion de tissu en

tissu.

Les œstrogènes en circulation modulent la sécrétion par l’hypophyse des gonadotrophines, de

l’hormone lutéinisante (LH) et de la folliculo-stimuline (FSH), par l’intermédiaire d’un

mécanisme de rétroaction négative. Les œstrogènes agissent en réduisant les taux élevés de ces

hormones qui sont constatés chez les femmes postménopausées.

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 26 de 47

Propriétés pharmacocinétiques

A.

Absorption

L’œstradiol est diffusé à travers la peau intacte à l’intérieur de la circulation systémique par un

processus d’absorption passive dont la diffusion à travers la couche cornée de l’épiderme

représente le facteur limitant.

Au cours d’une étude de phase I d’une durée de 14 jours portant sur de multiples doses, il a été

démontré que Divigel

possédait des propriétés pharmacocinétiques linéaires et

approximativement proportionnelles à la dose d’œstradiol à un état d’équilibre pour l’aire sous la

courbe (AUC

0-24

) et la C

après l’administration de doses quotidiennes sur la peau de la partie

supérieure de la cuisse droite ou gauche. (Tableau 5)

Tableau 5 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (%CV) pour l’œstradiol (non corrigés

pour la

valeur initiale) au Jour 14 après plusieurs doses quotidiennes de Divigel

®

0,1 %

Paramètre (unités)

Divigel

®

0,25 g

Divigel

®

0,5 g

Divigel

®

1 g

0-24

(pgh/mL)

236 (94)

504 (149)

732 (81)

(pg/mL)

14,7 (84)

28,4 (139)

51,5 (86)

(pg/mL)

9,8 (92)

21 (148)

30,5 (81)

* (h)

16 (0,72)

10 (0,72)

8 (0,48)

Rapport E2 : E1

0,42

0,65

0,65

*Médiane (Min, Max)

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 27 de 47

Mean

Serum

Estradiol

Concentration

(pg/mL)

Des concentrations sériques d’œstradiol à l’état d’équilibre sont obtenues au jour 12 après

l’application quotidienne de Divigel

sur la peau de la cuisse supérieure. Au jour 14, les niveaux

sériques moyens (É.T.) d’œstradiol après l’administration quotidienne sont illustrés par

l’illustration 1.

Figure 1: Mean (S D) Serum Estradiol Concentrations (Values Uncorrected for

Baseline) on Day 14 Following M ultiple Daily Doses of Divigel 0.1%

0.25 mg

0.5 mg

1.0 mg

Time (hours)

L’effet des écrans solaires et des autres lotions topiques sur l’exposition systémique de Divigel

n’a pas été évalué. Des études utilisant des produits approuvés contenant un gel topique

d’œstrogène ont démontré que les écrans solaires ont le potentiel de changer l’exposition

systémique des gels d’œstrogène appliqués topiquement.

B.

Distribution

La distribution des œstrogènes exogènes est semblable à celle des œstrogènes endogènes. Les

œstrogènes sont largement distribués dans l’organisme et on les retrouve généralement en plus

grande concentration dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les œstrogènes circulent

dans le sang grandement fixés aux protéines porteuses des stéroïdes sexuels et à l’albumine.

C.

Métabolisme

Les œstrogènes en circulation existent dans un équilibre dynamique d’interconversions

métaboliques. Ces transformations se produisent surtout dans le foie. L’œstradiol est converti en

œstrone de façon réversible et les deux peuvent être convertis en œstriol qui est le principal

métabolite urinaire. Les œstrogènes sont également soumis à une recirculation entérohépatique

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 28 de 47

par l’intermédiaire d’une conjugaison avec des sulfates et des glucoronides dans le foie, la

sécrétion biliaire des produits conjugués dans les intestins et l’hydrolyse dans les intestins suivie

par la réabsorption. Chez les femmes postménopausées, une proportion importante des

œstrogènes en circulation existent sous la forme de sulfates conjugués, en particulier le sulfate

d’œstrone qui sert de réservoir circulant pour la formation d’œstrogènes plus actifs.

L’œstradiol de Divigel

évite le métabolisme de premier passage et permet d’obtenir des

rapports œstradiol/œstrone à un état d’équilibre dans un intervalle de 0,42 à 0,65.

D.

Excrétion

L’œstradiol, l’œstrone et l’œstriol sont excrétés dans l’urine avec les glucoronides et les sulfates

conjugués. La demi-vie terminale apparente de l’œstradiol était d’environ 10 heures après

l’administration de Divigel.

E.

Populations spéciales

L’utilisation de Divigel n’a été étudiée que chez les femmes postménopausées. Aucune étude

pharmacocinétique n’a été menée auprès de populations spéciales, notamment les patientes

atteintes de diminution de la fonction rénale ou hépatique.

F.

Interactions médicamenteuses

Des études

in vivo

in vitro

ont démontré que les œstrogènes sont métabolisés partiellement par

le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Les inducteurs ou les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent

donc modifier le métabolisme de l’œstrogène. Les inducteurs du CYP3A4 comme les

préparations de millepertuis commun (Hypericum perforatum), le phénobarbital, la

carbamazépine et la rifampine peuvent réduire les concentrations plasmatiques d’œstrogènes

provoquant possiblement une réduction des effets thérapeutiques et/ou des changements des

saignements utérins. Les inhibiteurs du CYP3A4 comme l’érythromycine, la clarithromycine, le

kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les

concentrations plasmatiques d’œstrogènes et provoquer des réactions indésirables.

G.

Potentiel pour le transfert d’œstradiol et les effets du lavage

Comme pour tous les produits topiques, il existe un potentiel de transfert d’œstradiol après un

contact physique avec les sites d’application de Divigel. On a évalué l’effet du transfert

d’œstradiol chez des femmes postménopausées en bonne santé qui s’étaient appliqué de façon

topique 1,0 g de Divigel (dose unique) sur une cuisse. Une (1) heure et 8 heures après

l’application du gel, leur cuisse a été mise en contact direct avec le bras de leur partenaire

pendant 15 minutes. Bien qu’on ait constaté une certaine élévation des taux d’œstradiol chez les

sujets masculins comparativement à la valeur initiale, le degré de transférabilité a été non peu

concluant dans cette étude.

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 29 de 47

On a étudié l’effet du lavage du site d’application sur les taux de surface cutanée et sur les

concentrations sériques d’œstradiol chez 16 femmes postménopausées en bonne santé après

l’application d’un (1) g de Divigel sur une surface de 200 cm

de la cuisse. Le lavage du site

d’application avec de l’eau et du savon 1 heure après l’application a enlevé toute trace décelable

d’œstradiol de la surface de la peau et a provoqué une réduction de 30 à 38 % de l’exposition

totale moyenne à l’œstradiol pendant 24 heures.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conservez le produit à la température ambiante entre 15 et 30 °C.

Gardez le produit hors de la portée des enfants.

PRÉPARATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Divigel (gel d’œstradiol) 0,1 % est un gel, transparent, incolore, lisse et opalescent offert en

sachets de papier métallique à dose unique de 0,25, 0,5 et 1,0 g correspondant à 0,25, 0,5 et 1 mg

d’œstradiol, respectivement.

Ingrédients non médicinaux : Carbomère, éthanol, propylène glycol, eau purifiée et

triéthanolamine.

Offert en boîtes de 7 ou 30 sachets de papier métallique.

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 30 of 47

PARTIE II :

RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Œstradiol

Nom chimique : Estra-1,3,5(10)-triène-3, 17ß-diol

Poids moléculaire :

281,39 (semi-hydrate)

272,8 (anhydre)

Formule moléculaire : C

½ H

Formule structurelle :

Propriétés physicochimiques :

Forme physique :

cristaux ou poudre cristalline hygroscopique blancs ou blanc crème

Solubilité

: Pratiquement insoluble dans l’eau ; 1 dans 28 dans l’alcool (40 mg/mL) ; 1 dans 17 dans

l’acétone (60 mg/mL ; 1 dans 435 dans le chloroforme (2 mg/mL) ; soluble dans le dioxane et les

solutions d’hydroxydes alcalins ; modérément solubles dans les huiles fixes ; soluble dans le

propylène glycol, 74 mg/g (80 mg/mL)

Point de fusion

: 173 – 179 °C

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 31 of 47

ÉTUDES CLINIQUES

Effets sur les symptômes vasomoteurs

Une étude randomisée à double insu contrôlée par placebo a évalué l’efficacité du traitement de 12

semaines avec trois doses quotidiennes différentes de Divigel pour les symptômes vasomoteurs chez

495 femmes postménopausées (86,5 % de race blanche ; 10,1 % de race noire) âgées de 34 à 89 ans

(âge moyen : 54,6 ans) qui subissaient au moins 50 épisodes de bouffées vasomotrices d’intensité

modérée à importante par semaine au début de l’étude (période de 2 semaines avant le début du

traitement). Les sujets ont appliqué le placebo, Divigel 0,25 g (0,25 mg d’œstradiol), Divigel 0,5 g

(0,5 mg d’œstradiol) ou Divigel 1,0 g (1 mg d’œstradiol) une fois par jour sur une cuisse. Les

réductions de la fréquence quotidienne moyenne et du degré d’intensité quotidien moyen des

bouffées vasomotrices d’intensité modérée à importante ont été significatives sur le plan statistique

pour les doses de Divigel de 0,5 et 1,0 g par jour comparativement au placebo à la semaine 4.

L’obtention de réductions statistiquement significatives de la fréquence quotidienne moyenne et du

degré d’intensité quotidien moyen des bouffées vasomotrices d’intensité modérée à importante a été

retardée jusqu’à la semaine 7 pour la dose quotidienne de 0,25 g/jour de Divigel comparativement au

placebo. On a retrouvé des réductions statistiquement significatives des deux paramètres étudiés

pour toutes les trois doses de Divigel étudiées (0,25 g/jour, 0,5 g/jour et 1,0 g/jour) comparativement

au placebo à la semaine 12. Voir le tableau 6 pour les résultats.

Tableau 6 : Sommaire des changements (comparés aux valeurs initiales) dans la fréquence quotidienne moyenne

et l’intensité des bouffées vasomotrices pendant le traitement avec Divigel

®

(Population en ITT)

Divigel

®

Placebo

Évaluation

0,25 g/jour

N = 121

0,5 g/jour

N = 119

1,0 g/jour

N = 124

N = 124

Fréquence de bouffées vasomotrices quotidiennes

Moyenne initiale

12,11

10,86

10,69

10,79

Changement moyen :

Semaine 4 valeur – p

5,66

0,132

-6,17

0,011

7,63

<0,001

-4,56

Changement moyen :

Semaine 7

Valeur – p

7,47

<0,001

7,26

8,44

<0,001

-4,99

Changement moyen :

Semaine 12

valeur – p

7,83

0,001

7,48

<0,001

8,92

<0,001

-5,27

Intensité des bouffées vasomotrices quotidiennes

Moyenne initiale

2,53

2,52

2,52

2,53

Changement moyen :

Semaine 4 valeur – p

0,34

0,283

-0,65

<0,001

0,87

<0,001

-0,25

Changement moyen :

Semaine 7 valeur – p

0,68

<0,001

0,86

<0,001

-1,20

<0,001

-0,36

Changement moyen :

Semaine 12

valeur – p

0,84

0,021

-1,00

0,002

1,39

<0,001

-0,47

Valeur p du tableau 6 pour la comparaison avec le placebo en utilisant un test de van Elteren stratifié par centre mis en

commun.

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 32 of 47

Placebo

USL-221 0.25 g

USL-221 0.5 g

USL-221 1.0 g

Change

from

Baseline

in

Mean

Daily

Severity

of

MSVS

(LOCF)

Change from Baseline in Mean

Daily Frequency of MSVS (LOCF)

Figure 2

Change from Baseline in Mean Daily Frequency of MSVS by Week Using LOCF (ITT

Population) – USL Study P04-001

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

-8

-9

-10

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 11 12

Time (Weeks)

‡, †, * Statistically significant compared to placebo at the 0.001, 0.01, and 0.05 levels,

respectively.

Figure 3

Change from Baseline in Mean Daily Severity of MSVS by Week Using LOCF (ITT Population)

– USL Study P04-001

0.0

-0.2

-0.4

-0.6

Placebo

USL-221 0.25 g

-0.8

-1.0

USL-221 0.5 g

USL-221 1.0 g

-1.2

-1.4

-1.6

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Time (Weeks)

‡, †, * Statistically significant compared to placebo at the 0.001, 0.01, and 0.05 levels,

respectively.

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 33 of 47

Études du Women’s Health Initiative

Le Women’s Health Initiative (WHI) a inclus un total de 27 000 femmes postménopausées dont la

majorité étaient en bonne santé dans deux sous-études pour évaluer les risques et les avantages de

l’utilisation des œstrogènes conjugués oraux (EC 0,625 mg) seuls ou en combinaison avec de

l’acétate de médroxyprogestérone (EC 0,625 mg/AMP 2,5 mg) par jour comparativement à un

placebo pour la prévention de certaines maladies chroniques. Le résultat principal était l’incidence

de maladie coronarienne (infarctus du myocarde non fatal (IM), IM asymptomatique et de décès

causé par la maladie coronarienne) et le cancer du sein invasif représentait la principale réaction

indésirable étudiée. Un « indice global » comprenait la première incidence de maladie coronarienne,

de cancer du sein invasif, d’accident vasculaire cérébral, d’embolie pulmonaire (EP), de cancer de

l’endomètre (seulement dans la sous-étude sur l’utilisation de l’œstrogène plus le progestatif), du

cancer colorectal, de la fracture de la hanche ou de décès par une autre cause. L’étude n’a pas évalué

les effets de l’EC ou de l’EC/AMP sur les symptômes de la ménopause.

La sous-étude sur l’administration de l’œstrogène seul a été arrêtée précocement parce qu’on a

observé une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral qu’on a déterminé ne plus

pouvoir obtenir de renseignements supplémentaires au sujet des risques et des avantages de

l’utilisation de l’œstrogène seul pour les résultats principaux prédéterminés. Les résultats de la sous-

étude portant sur l’œstrogène seul, à laquelle 10 739 femmes (âge moyen de 63 ans, intervalle d’âge

de 50 à 79 ans ; 75,3 % de race blanche, 15,1 % de race noire, 6,1 % de race hispanique, 3,6 %

d’autres races), ont participé pendant un suivi moyen de 6,8 ans, sont présentés au Tableau 7

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 33 of 47

Tableau 7 : Risque relatif et absolu observé dans la sous-étude œstrogène seul de l’étude WHI

a

Intervalles de confiance nominaux non ajustés pour présentations et comparaisons multiples

Les résultats sont basés sur des données évaluées centralement pour un suivi moyen de 7,1 ans

Les résultats sont basés sur un suivi moyen de 6,8 ans

Non inclus dans l’indice global

Tous les décès, sauf ceux causés par le cancer du sein ou le cancer colorectal, les maladies coronariennes

certaines/probables,

l’EP ou la maladie cérébrale vasculaire

Un sous-ensemble d’événements a été combiné dans un « indice global », défini comme la première incidence d’événements coronariens,

de cancer du sein invasif, d’accident vasculaire cérébral, d’embolie pulmonaire, de

cancer colorectal, de fracture de la hanche ou de décès

par une autre cause

Événement

Risque relatif

EC vs Placebo

(IC 95 % ICn)

a

Placebo

N = 5429

EC

N = 5310

Risque absolu par 10 000

femmes-années

Événements coronariens

MI non fatals

b

Décès causé par la maladie coronarienne

b

0,95 (0,79 – 1,16)

0,91 (0,73 – 1,14)

1,01 (0,71 – 1,43)

Accident vasculaire cérébrale

1,39 (1,10 – 1,77)

Thrombose veineuse profonde

1,47 (1,06 – 2,06)

Embolie pulmonaire

1,37 (0,90 – 2,07 )

Cancer du sein invasif

0,80 (0,62 – 1,04)

Cancer colorectal

1,08 (0,75 – 1,55)

Fracture de la hanche

0,61 (0,41 – 0, 91)

Fractures des vertèbres

0,62 (0,42 – 0,93)

Toutes les fractures

0,70 (0,63 – 0,79)

Décès par autres causes

1,08 (0,88 – 1,32)

Ensemble de la mortalité

1,04 (0,88 – 1,32)

Indice global

1,01 (0,91 – 1,12)

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 34 of 47

Pour les résultats compris dans l’indice global de l’étude WHI qui ont atteint un degré de

significance statistique, l’excédent de risque absolu par 10 000 femmes-années dans le groupe traité

par l’EC seul a été de 12 accidents vasculaires cérébraux supplémentaires, tandis que la réduction du

risque pour 10 000 femmes-années a été de 6 fractures de la hanche en moins. L’excédent du risque

absolu pour les événements compris dans l’indice global a été 2 événements pour 10 000 femmes-

années, ce qui s’est avéré non significatif sur le plan statistique. Il n’y a pas eu de différence entre les

groupes quant à la mortalité de toutes causes. (voir

MISES EN GARDE ENCADRÉES, MISES

EN GARDE

PRÉCAUTIONS).

Après un suivi moyen de 7,1 ans, les résultats finals évalués centralement pour les événements

coronariens et pour l’incidence du cancer du sein invasif tirés de la sous-étude sur l’utilisation de

l’œstrogène seul, n’ont démontré aucune différence dans l’ensemble des événements coronariens

primaires (IM non fatals, IM non symptomatiques et décès causé par la maladie coronarienne) ni

dans l’incidence du cancer du sein non invasif chez les femmes qui ont reçu les EC seuls

comparativement aux femmes qui ont reçu le placebo.

L’étude portant sur l’administration de l’œstrogène plus le progestatif a également été arrêtée

précocement, car, selon les règles prédéfinies sur l’arrêt de l’étude, après un suivi moyen de 5,2 ans

de traitement, l’augmentation du risque de cancer du sein et d’événements cardiovasculaires excédait

les avantages spécifiques compris dans l’indice global. L’excédent du risque absolu des événements

compris dans l’indice global était de 19 par 10 000 femmes-années (RR, 1,15 ICn 1,03 – 1,28).

Pour les résultats inclus dans l’indice global de l’étude WHI qui ont atteint un degré de significance

statistique après 5,6 ans de suivi, l’excédent du risque absolu par 10 000 femmes-années dans le

groupe traité avec EC/AMP a été de 6 événements coronariens supplémentaires, 7 accidents

vasculaires cérébraux supplémentaires, 10 embolies pulmonaires supplémentaires et 8 cancers du

sein invasifs supplémentaires, tandis que les réductions du risque absolu par 10 000 femmes ont été

de 7 cancers colorectaux et 5 fractures de la hanche en moins. (voir

MISES EN GARDE

ENCADRÉES, MISES EN GARDE

PRÉCAUTIONS).

Les résultats de la sous-étude portant sur l’administration d’œstrogène et de progestatif, à laquelle

16 608 femmes ont participé (âge moyen de 63 ans, intervalle d’âge de 50 à 79 ans, 83,9 de race

blanche, 6,8 % de race noire, 5,4 % de race hispanique et 3,9 % d’une autre race) sont présentés au

Tableau 8 ci-dessous. Ces résultats reflètent les données évaluées centralement après un suivi moyen

de 5,6 ans.

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 35 of 47

Tableau 8 : Risque relatif et absolu observé dans la sous-étude œstrogène plus progestatif de l’étude WHI

après un suivi moyen de 5,6 ans

a

Événement

Risque relatif

EC/AMP vs Placebo

(IC 95 % Icn)

Placebo

N = 8102

N = 8506

Risque absolu par 10 000

femmes-années

Événements coronariens

1,24 (1,00 – 1,54)

MI non fatals

1,28 (1,00 -1,63)

25

31

Décès causé par la maladie coronarienne

1,10 (0,70 -1,75)

8

8

Tous les accidents vasculaires cérébraux

1,31 (1,02 - 1,68)

Accident vasculaire cérébral ischémique

1,44 (1,09 - 1,90)

18

26

Thrombose veineuse profonde

1,95 (1,43 – 2,67)

Embolie pulmonaire

2,13 (1,45 – 3,11)

Cancer du sein invasif

1,24 (1,01 – 1,54)

Cancer colorectal invasif

0,56 (0,38 – 0,81)

Cancer de l’endomètre

0,81 (0,48 – 1,36)

Cancer du col de l’utérus

1,44 (0,47 – 4,42)

Fracture de la hanche

0,67 (0,47 - 0,96)

Fractures des vertèbres

0,65 (0,46 – 0,92)

Fractures de l’avant-bras/du poignet

0,71 (0,59 – 0,85)

Toutes les fractures

0,76 (0,69 – 0,83)

Les résultats sont basés sur des données évaluées centralement. Les données sur la mortalité n’ont pas fait partie des

données évaluées ; toutefois, les données à 5,2 ans de suivi n’ont pas démontré de différence entre les groupes quant à la

mortalité de toutes causes (RR 0,98. ICn 95 % 0,82 – 1,18)

Intervalles de confiance nominaux non ajustés pour les présentations et les comparaisons multiples

Comprend les cancers du sein métastatiques et non métastatiques, à l’exception du cancer du sein in situ

Étude du Women’s Health Initiative sur la mémoire

L’étude sur la mémoire du Women’s Health Initiative (WHIMS), une sous-étude de l’étude WHI, a

été menée auprès de 2947 femmes préménopausées de 65 ans et plus qui étaient majoritairement en

bonne santé (45 % étaient âgées de 65 à 69 ans, 36 % de 70 à 74 ans et 19 % étaient âgées de 75 ans

ou plus) pour évaluer les effets des œstrogènes conjugués (EC 0,625 mg) sur l’incidence de la

démence probable (résultat principal) comparativement au placebo.

Après un suivi moyen de 5,2 ans, 28 femmes du groupe œstrogène seul (37 par 10 000 femmes-

années) et 19 du groupe placebo (25 par 10 000 femmes-années) ont été diagnostiquées comme étant

atteintes de démence probable. Le risque relatif de la démence probable pour le groupe œstrogène

seul a été de 1,49 (intervalle de confiance de 95 % (IC), 0,83 – 2,66) comparativement au placebo.

On ignore si cette constatation est valide pour les plus jeunes femmes postménopausées. (voir

MISES EN GARDE ENCADRÉES, MISES EN GARDE, Démence

PRÉCAUTIONS,

utilisation par des personnes âgées).

La sous-étude portant sur l’utilisation de l’œstrogène plus le progestatif de l’étude WHIMS a été

menée auprès de 4532 femmes postménopausées de 65 ans et plus qui étaient majoritairement en

bonne santé (47 % étaient âgées de 65 à 69 ans, 35 % de 70 à 74 ans et 18 % étaient âgées de 75 ans

ou plus) pour évaluer les effets des œstrogènes conjugués (EC 0,625 mg) plus l’acétate de

médroxyprogestérone (AMP 2,5 mg) par jour sur l’incidence de la démence probable (résultat

principal) comparativement au placebo.

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 36 of 47

Après un suivi moyen de 4 ans, 40 femmes du groupe œstrogène plus progestatif (45 par 10 000

femmes-années) et 21 femmes dans le groupe placebo (22 par 10 000 femmes-années) ont été

diagnostiquées comme étant atteintes de démence probable. Le risque relatif de démence probable

pour le groupe de traitement hormonal a été de 2,05 (IC 95 %, 1,21 – 3,48) comparativement au

placebo.

Lorsque les données des deux populations sont combinées conformément au protocole WHIMS, le

risque relatif d’ensemble pour la démence probable était de 1,76 (IC 95 % 1,19 – 2,60). On ignore si

cette constatation est valide pour les plus jeunes femmes postménopausées. (voir

MISES EN

GARDE ENCADRÉES, MISES EN GARDE, Démence

PRÉCAUTIONS, utilisation par des

personnes âgées.)

2

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Voir Action et pharmacologie clinique (Partie I)

TOXICOLOGIE

Il a été démontré que l’œstradiol possède une faible toxicité aiguë lorsqu’il est ingéré oralement par

les souris lorsqu’on l’étudie seul ou on combinaison avec l’acétate de médroxyprogestérone (AMP).

Lors d’études d’irritation cutanée après des doses répétées menées sur des lapins qui ont reçu des

applications pendant 28 jours, on n’a observé aucune preuve d’irritation cutanée primaire ou

cumulative. Divigel n’a pas sensibilisé la peau lorsqu’on a utilisé le test Buehler sur des cobayes. On

a observé un léger degré d’irritation oculaire chez le lapin après l’administration de Divigel et cette

irritation a été réduite après un lavage de l’œil. Divigel n’a provoqué aucune phototoxicité ni aucune

photosensibilité chez le cobaye.

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 37 of 47

RÉFÉRENCES

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Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 41 de 46

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PARTIE III : INFORMATION DESTINÉE AUX

CONSOMMATEURS

Pr

DIVIGEL

®

(Gel d’œstradiol 0,1 %)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d’une «monographie de produit» publiée à la suite de

l’approbation de la vente au Canada de DIVIGEL et s’adresse

tout particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant

n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les

renseignements pertinents au sujet de la DIVIGEL. Pour toute

question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

Veuillez lire attentivement ce feuillet avant de commencer à

prendre DIVIGEL et chaque fois que vous renouvelez votre

ordonnance. Il vous renseignera sur les risques possibles de

l’hormonothérapie de remplacement d’après une étude

effectuée par la Women’s Health Initiative.

Ce feuillet ne vous dispense pas de parler avec votre

professionnel de la santé au sujet de votre état de santé ou de

votre traitement. Si vous avez des questions ou des

préoccupations, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Ce pour quoi il est indiqué :

L’utilisation de DIVIGEL est approuvée pour le remplacement de

l’œstrogène pour les femmes postménopausées qui présentent des

symptômes de la ménopause, notamment des bouffées

vasomotrices, des troubles du sommeil et de la sécheresse

vaginale.

DIVIGEL ne doit pas être utilisé par des femmes dont l’utérus est

intact à moins qu’il soit prescrit en association avec un

progestatif.

Divigel ne doit être utilisé que sous la supervision d’un médecin

qui suivra la patiente à intervalles réguliers d’au plus un (1) an

pour identifier les réactions indésirables associées à son utilisation.

Votre première visite de suivi doit avoir lieu 3 à 6 mois après le

début du traitement. Au cours de votre visite, votre médecin pourra

mesurer votre pression artérielle, vous faire subir un test de

Papanicolaou et examiner vos seins et vos organes génitaux. Vous

devez subir une mammographie avant de commencer le traitement

et à des intervalles réguliers selon les recommandations de votre

médecin. Il se peut que votre médecin vous recommande des

analyses sanguines.

Vous devez discuter sérieusement des risques et des avantages de

l’hormonothérapie de remplacement (HTR) avec votre médecin.

Vous devez régulièrement discuter avec lui de la pertinence de la

prolongation de ce traitement.

Comment ce médicament agit-il ?

AU SUJET DE LA MÉNOPAUSE

La ménopause n’est pas une maladie. Il s’agit d’une phase

naturelle de la vie d’une femme caractérisée par la diminution de la

production des hormones féminines, l’œstrogène et la progestérone

les ovaires. Pour la plupart des femmes, ce phénomène se

produit entre

l’âge de 45 et 55 ans ou plus rapidement si les ovaires

ont été enlevés

chirurgicalement.

Les symptômes associés à la ménopause varient d’une femme à

l’autre. Le symptôme le plus fréquent est l’apparition de

bouffées vasomotrices (chaleurs).

Parmi les autres symptômes susceptibles de se présenter chez

quelques femmes pendant la ménopause, on retrouve

l’insomnie (détérioration du sommeil) et l’atrophie vaginale

(sécheresse). Votre médecin peut vous communiquer d’autres

renseignements sur la ménopause.

L’ingrédient actif de DIVIGEL est l’œstradiol, une hormone

féminine naturelle. Chez les femmes en âge de procréer qui

sont en bonne santé, l’œstradiol est l’œstrogène principal

produit par les ovaires.

DIVIGEL ne contient pas de progestatif.

Pour connaître les doses et la fréquence du traitement, veuillez

consulter la section UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT plus loin dans ce dépliant :

Quand doit-on s’abstenir d’utiliser ce médicament

N’utilisez pas DIVIGEL si vous :

êtes atteinte d’une maladie hépatique (du foie)

avez des antécédents de cancer du sein ou de l’endomètre

(cancer de l’utérus)

avez reçu un diagnostic d’hyperplasie de l’endomètre

(croissance excessive de la muqueuse de l’utérus

subissez des saignements vaginaux inattendus et non

diagnostiqués

êtes enceinte ou possiblement enceinte

allaitez

avez des antécédents de maladie coronarienne (notamment

de crise cardiaque) ou d’accident vasculaire cérébral

subissez des migraines

avez des antécédents de formation de caillots sanguins

êtes atteinte d’une thrombophlébite (inflammation des

veines) active

avez déjà subi une perte de vision partielle ou complète à

cause d’une maladie des vaisseaux sanguins de l’œil

êtes atteinte d’un cancer hormonodépendant ou si on

soupçonne la présence d’un tel cancer chez vous

avez déjà subi une réaction allergique ou une autre

réaction

inhabituelle à DIVIGEL ou à n’importe

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

lequel de ses ingrédients (voir l’information ci-après

sur les ingrédients

médicinaux et non médicinaux)

Quel est l’ingrédient actif du médicament ?

Œstradiol 0,1 %

Quels sont les ingrédients non médicinaux

importants ?

Carbomère, éthanol, propylène glycol, eau purifiée et

triéthanoamine.

Sous quelle forme est-il présenté ?

DIVIGEL est emballé en sachets de papier métallique à usage

unique.

Divigel est offert en :

Boîte de 7 ou 30 sachets, 0,25 mg, Boîte de 7 ou 30 sachets, 0,5 mg,

Boîte de

7 ou

30 sachets, 1,0 mg

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions

Mises en garde et précautions importantes

L’étude Women’s Health Initiative (WHI) est une étude clinique à

grande échelle qui a évalué les avantages et les risques de l’utilisation

du traitement oral combiné

œstrogène plus progestatif

et du traitement

œstrogène seul

comparativement à un placebo (une pilule qui ne

contient aucun ingrédient actif) chez les femmes postménopausées

L’étude WHI a indiqué qu’il existe une augmentation du risque

d’infarctus du myocarde (crise cardiaque), d’accident vasculaire

cérébral, de cancer du sein, d’embolie pulmonaire (caillots sanguins

dans les poumons) et de thrombose veineuse profonde (caillots sanguins

dans les veines de gros calibre) chez les femmes postménopausées qui

prennent le traitement oral combiné d

’œstrogène plus progestatif

L’étude WHI a indiqué qu’il existe une augmentation du risque

d’accident vasculaire cérébral et de thrombose veineuse profonde chez

les femmes postménopausées qui ont déjà subi une hystérectomie

(ablation chirurgicale de l’utérus) lorsqu’elles prennent un traitement

oral d

’œstrogène seul.

Vous devez donc prendre sérieusement les énoncés suivants en

considération :

Il existe une augmentation du risque de contracter un cancer

invasif du sein, une crise cardiaque, un accident vasculaire

cérébral et des caillots sanguins dans les poumons et les

veines de gros calibre lorsqu’on utilise le traitement avec

l’œstrogène et le progestatif.

Il existe une augmentation du risque d’accident vasculaire

cérébral et de caillots sanguins dans les veines de gros calibre

lorsqu’on utilise le traitement avec l’œstrogène seul.

On ne doit pas utiliser les œstrogènes avec ou sans les

progestatifs pour prévenir la maladie cardiaque ou les

accidents vasculaires cérébraux

On doit utiliser les œstrogènes, avec ou sans les progestatifs, à

la plus faible dose efficace et pendant la plus courte période de

temps possible. Un suivi médical régulier est recommandé

Cancer du sein

Les résultats de l’étude WHI ont indiqué qu’il existe une

augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes

postménopausées qui prennent le traitement combiné œstrogène

plus

progestatif comparativement aux femmes qui prennent le

placebo.

Les résultats de l’étude WHI ont indiqué qu’il n’y avait pas de

différence dans le risque de cancer du sein chez les femmes

postménopausées qui avaient déjà subi une hystérectomie

lorsqu’elles prennent le traitement d’œstrogène seul

comparativement aux femmes qui prennent le placebo.

Les femmes qui ont des antécédents personnels de cancer du

sein ne doivent pas prendre d’œstrogène, avec ou sans

progestatif. De plus, les femmes qui ont des antécédents

familiaux de cancer du sein et les femmes ont déjà eu des

masses au sein, des biopsies mammaires ou des

mammographies (radiographies des seins) anormales doivent

consulter leur médecin avant de commencer l’HTR.

Les femmes doivent subir une mammographie avant de

commencer l’HTR et à des intervalles réguliers au cours du

traitement selon les recommandations de leur médecin.

Il est recommandé que toutes les femmes subissent un examen

médical des seins régulièrement et qu’elles fassent également

un auto-examen de leurs seins régulièrement. Vous devez

demander à votre médecin de vous enseigner comment faire

l’auto-examen des seins.

Croissance excessive de la muqueuse de l’utérus et cancer de

l’utérus

Cancer de l’ovaire :

Au cours de certaines études, il a été démontré que

l’utilisation du traitement avec l’œstrogène seul et des

traitements avec l’œstrogène plus un progestatif pendant 5

années ou plus était associé à une augmentation du risque de

cancer ovarien.

L’utilisation du traitement

œstrogène seul

par les femmes

postménopausées dont l’utérus est intact est associée à une

augmentation du risque de développer une hyperplasie de

l’endomètre (croissance excessive de la muqueuse de l’utérus)

qui augmente le risque de cancer de l’endomètre (cancer de la

muqueuse de l’utérus).

Si vous comptez prendre le traitement œstrogénique et que

votre utérus est intact, vous devez prendre un médicament

progestatif (un autre médicament hormonal) régulièrement

pendant un certain nombre de jours chaque mois pour réduire le

risque d’hyperplasie de l’endomètre.

Vous devez discuter du traitement progestatif et des facteurs de

risque pour l’hyperplasie de l’endomètre et le carcinome de

l’endomètre avec votre médecin. Vous devez également

signaler tout saignement vaginal inattendu ou inhabituel à votre

médecin.

Si votre utérus a été enlevé chirurgicalement, vous ne courez

pas de risque de développer une hyperplasie de l’endomètre ou

un carcinome de l’endomètre. Le traitement progestatif n’est

donc généralement pas nécessaire pour les femmes qui ont subi

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

Page 43 de 46

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

une hystérectomie.

Maladie cardiaque et accident vasculaire cérébral

Les résultats de l’étude WHI ont indiqué qu’il existe une

augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral et de

maladie coronarienne chez les femmes postménopausées qui

prennent le traitement combiné d

’œstrogène plus le progestatif

comparativement aux femmes qui prennent le placebo.

Les résultats de l’étude WHI ont indiqué qu’il existe une

augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral, mais pas de

différence dans le risque de maladie coronarienne chez les femmes

postménopausées qui avaient déjà subi une hystérectomie et qui

prennent le traitement

œstrogène seul

comparativement aux

femmes qui prennent le placebo.

Coagulation anormale du sang

Les résultats de l’étude WHI ont indiqué qu’il existe une

augmentation du risque de formation de caillots sanguins dans les

poumons et les veines de gros calibre chez les femmes

postménopausées qui prennent le traitement combiné

œstrogène

plus progestatif

comparativement aux femmes qui prennent le

placebo.

Les résultats de l’étude WHI ont indiqué qu’il existe une

augmentation du risque de formation de caillots dans les veines de

gros calibre, mais pas de différence dans la formation de caillots

dans les poumons chez les femmes postménopausées qui avaient

déjà subi une hystérectomie et qui prenaient le traitement

œstrogène seul

comparativement aux femmes qui prennent le

placebo.

Le risque de formation de caillots sanguins augmente également

avec l’avancement en âge, les antécédents personnels ou familiaux

de formation de caillot sanguin, le tabagisme et l’obésité

importante. Le risque de formation de caillots sanguins est

également temporairement augmenté par une immobilisation

prolongée après une intervention chirurgicale importante. Vous

devez discuter de vos facteurs de risque pour la formation de

caillots sanguins avec votre médecin, car ceux-ci peuvent menacer

votre vie ou provoquer une incapacité importante.

Maladie de la vésicule biliaire

L’utilisation d’œstrogènes par les femmes postménopausées a été

associée à une augmentation du risque de maladies de la vésicule

biliaire nécessitant une intervention chirurgicale.

Démence

L’étude Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS)

(sous-étude de l’étude WHI portant sur la mémoire) a indiqué qu’il

existe une augmentation du risque de démence (perte de mémoire

et diminution de la fonction intellectuelle) chez les femmes

postménopausées de 65 ans et plus qui utilisaient le traitement oral

combiné d’

œstrogène plus progestatif

comparativement aux

femmes qui prennent le placebo.

L’étude WHIMS a indiqué qu’il n’y avait pas de différence dans le

risque de démence chez les femmes postménopausées de 65 ans et

plus qui avaient déjà subi une hystérectomie et qui prenaient le

traitement

œstrogène seul

comparativement aux femmes qui

prennent le placebo.

AVANT d’utiliser DIVIGEL, indiquez à votre médecin ou

votre

pharmacien si vous :

avez des antécédents d’allergie ou d’intolérance à un

médicament, quel qu’il soit, ou à d’autres substances

avez des antécédents personnels de maladie du sein

(notamment des bosses au sein) et/ou de biopsies

mammaires ou des antécédents familiaux de cancer du sein

avez déjà subi des saignements vaginaux inusités ou non

diagnostiqués

avez des antécédents de fibromes utérins ou

d’endométriose

avez des antécédents de maladie hépatique (du foie) de

jaunisse (jaunissement des yeux et/ou de la peau) ou de

démangeaisons associés à la prise d’œstrogène ou à la

grossesse

avez des antécédents de migraines

avez des antécédents d’hypertension artérielle

avez des antédents personnels ou familiaux de formation

de caillots sanguins ou des antécédents personnels de

maladie cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral

avez des antécédents de maladie rénale, d’asthme ou

d’épilepsie (convulsions)

avez des antécédents de maladies osseuses (y compris

certaines maladies du métabolisme ou certains cancers qui

peuvent influencer le taux sanguin de calcium et du

phosphore

avez des antécédents de diabète

avez des antécédents de porphyrie (une maladie des

pigments contenus dans le sang)

avez des antécédents d’hypercholestérolémie ou

d’hypertriglycéridémie

êtes enceinte ou possiblement enceinte

avez subi une hystérectomie (ablation chirurgicale de

l’utérus)

fumez

êtes atteinte de maladie thyroïdienne (hypothyroïdie)

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Parmi les médicaments susceptibles d’interagir avec

DIVIGEL, on retrouve :

Les barbituriques, les hydantoïnes, la carbamazépine, le

méprobamate, la phénylbutazone ou la rifampine,

l’atorvastatine, les antibiotiques, l’aminoglutéthimide, certains

produits à base d’herbes médicinales (par ex. le millepertuis

commun), le phénobarbital, la phénytoïne, le troglitazone,

l’acide ascorbique, l’acétaminophène, les contraceptifs oraux

contenant de l’éthinyl œstradiol, les progestatifs.

Les œstrogènes peuvent réduire l’efficacité des anticoagulants

(substances qui empêchent la coagulation), des médicaments

contre le diabète et des médicaments qui servent à maîtriser

l’hypertension artérielle.

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Indiquez à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez

d’autres médicaments que ceux-ci, notamment des médicaments

sous ordonnance, des médicaments en vente libre, des vitamines et

des produits à base d’herbes médicinales

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Comment doit-on appliquer DIVIGEL ?

Vous devez appliquer DIVIGEL une fois par jour, à peu près au

même moment de la journée.

Appliquez DIVIGEL sur une surface de peau propre, sèche et

intacte (où il n’y a pas de coupure ni d’éraflure). Si vous vous

lavez au bain ou à la douche, assurez-vous d’appliquer DIVIGEL

après que votre peau soit sèche. Le site d’application doit être

complètement sec avant que vous vous habilliez ou que vous

nagiez.

Appliquez DIVIGEL sur la partie supérieure de votre cuisse droite

ou gauche. Alternez chaque jour de cuisse pour aider à prévenir les

irritations cutanées.

Comment et quand appliquer DIVIGEL :

Lavez et séchez vos mains complètement

Assoyez-vous dans une position confortable

Coupez ou déchirez le sachet DIVIGEL de la façon

illustrée ci-dessous

Illustration 1

En utilisant votre pouce et votre index, faites sortir tout le

contenu du sachet sur la peau de la partie supérieure de la

cuisse de la façon illustrée ci-dessous

Illustration 2

Étalez délicament le gel en une couche mince sur la cuisse

supérieure en une surface de 12 cm par 17 cm (5 pouces

par 7 pouces) ou l’équivalent de deux paumes de la façon

illustrée ci-dessous. Il n’est pas nécessaire de frictionner

DIVIGEL pour le faire pénétrer.

Illustration 3

Permettez au gel de complètement sécher avant de

vous habiller

Jetez le sachet vide de DIVIGEL dans une poubelle

Lavez-vous les mains avec de l’eau et du savon

immédiatement après l’application de DIVIGEL pour

enlever le gel qui reste sur les mains et réduire le

risque de transférer DIVIGEL sur d’autres personnes

À ne pas oublier lorsqu’on utilise DIVIGEL

®

Lavez-vous les mains avec de l’eau et du savon

après l’application du gel pour réduire le risque de

transférer le médicament de vos mains à d’autres

personnes

Permettez au gel de sécher avant de vous habiller.

Essayez de garder la surface sèche aussi longtemps

que possible

Ne permettez pas à d’autres personnes d’être en

contact avec la surface de la peau où vous avez

appliqué le gel pendant au moins une heure après

l’application de Divigel

Vous ne devez pas laisser une autre personne

appliquer le gel pour vous. Toutefois, si c’est

nécessaire, la personne doit porter un gant jetable en

plastique pour éviter le contact direct avec Divigel

N’appliquez pas Divigel sur votre visage, vos seins ni

sur la peau irritée. Si le gel pénètre dans vos yeux,

lavez-les immédiatement à grande eau avec de l’eau

tiède du robinet.

N’appliquez jamais Divigel dans le vagin ni autour du

vagin

Divigel contient de l’alcool. Il est donc

inflammable. Évitez le feu, les flammes et ne fumez

pas jusqu’à ce que le gel soit sec

Surdosage :

En cas de surdosage accidentel ou d’ingestion de Divigel,

communiquez avec votre médecin et/ou votre centre

antipoison local.

Omission de dose :

Si vous omettez de vous appliquer une dose, ne doublez pas la

dose du jour suivant pour compenser. Si votre dose suivante

doit être appliquée dans moins de 12 heures, il est préférable

d’attendre et d’appliquer votre dose normale le jour suivant. Si

plus de 12 heures doivent s’écouler avant la dose suivante,

appliquez la dose omise et reprenez les applications à l’heure

habituelle le lendemain. N’appliquez pas Divigel plus d’une

fois par jour. Si vous répandez accidentellement une partie du

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et

téléphonez à

votre

médecin

ou

à votre

pharmacien

Seulement

pour les

effets

secondaire

s

graves

Dans

tous

les

cas

Douleur vive

au thorax,

présence de

sang dans les

crachats ou

essoufflement

soudain

Perte

soudaine de

vision

(partielle ou

complète)

Maux de tête

intenses et

soudains ou

aggravation

des maux de

tête,

vomissements

,

étourdisseme

nts,

évanouisseme

nt, trouble de

la vision ou

de l’élocution

ou faiblesse

ou

engourdissem

ent dans un

bras ou une

jambe

Saignement

vaginal

inattendu

Jaunissement

de la peau ou

des yeux

(jaunisse)

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et

téléphonez à

votre

médecin ou

à votre

pharmacien

Seulement

pour les

effets

secondaire

s

graves

Dans

tous

les

cas

Fréquent

Douleur

abdominale,

nausée ou

vomissement

Apparition

d’une

bosse

dans un sein

Douleur

thoracique

oppressante

ou lourdeur

dans la

poitrine

Douleur ou

enflure dans

une jambe

Humeur

triste

persistante

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

contenu d’un sachet de Divigel, n’ouvrez pas un nouveau sachet.

Attendez et appliquez votre dose normale le lendemain.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES ET MESURES À PRENDRE

SI ELLES SE PRODUISENT

Les réactions indésirables au médicament se produisent le plus

souvent au cours des premiers mois de traitement. Elles sont

habituellement d’intensité légère et elles s’atténuent lorsque le

traitement est continué. Une irritation cutanée peut se produire très

rarement avec DIVIGEL. On recommande d’alterner le côté de

l’application (cuisse droite et gauche).

Les réactions indésirables suivantes ne nécessitent

généralement pas de consultation chez le médecin et elles

disparaîtront lorsque votre organisme se sera habitué au

DIVIGEL :

Réactions fréquentes : maux de tête, douleur aux seins,

sensibilité mammaire, ballonnement, augmentation de poids,

nausée/vomissements, douleur abdominale (crampes),

irritation cutanée

Réactions moins fréquentes : Migraine, changements

d’humeur

Si vous pensez que vous avez une mauvaise réaction à Divigel

ou que vous avez d’autres problèmes, veuillez consulter votre

médecin.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de DIVIGEL, veuillez

communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez Divigel à la température ambiante entre 15 et 30 °C.

Gardez Divigel hors de la portée des enfants.

Gel d’œstradiol Divigel

, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés à

l’utilisation des produits de santé au Programme Canada

Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

--------------------------------------------------------------------------

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-866-

234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir :

- par télécopieur, au numéro sans frais

1-866-678-6789, ou

- par la poste, au : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de

Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la

déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le site Web

de MedEffet

MC

Canada, à www.santecanada.gc.ca/medeffet.

NOTE : Si vous avez besoin d’information sur le traitement d’un

effet indésirable, veuillez communiquer avec votre professionnel de

la santé. Le programme Canada Vigilance ne donne aucun conseil

médical.

POUR DE PLUS AMPLES

RENSEIGNEMENTS

Ce document ainsi que la monographie complète du produit

destinée aux professionnels de la santé peuvent être obtenus au

www.searchlightpharma.ca ou en appelant Pharmaceutique

Searchlight au 1-855-331-0830.

Ce feuillet a été préparé par Pharmaceutique Searchlight.

Dernière révision: 14 mars 2019

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