DINCILEZAN 40 mg/ml, solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

27-01-2014

Ingrédients actifs:
docétaxel anhydre
Disponible depuis:
REGIOMEDICA GmbH
Code ATC:
L01CD 02
DCI (Dénomination commune internationale):
docetaxel anhydrous
Dosage:
40 mg
forme pharmaceutique:
solution
Composition:
composition pour 1 ml de solution > docétaxel anhydre : 40 mg solvant composition > Pas de substance active. :
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Taxanes -
Descriptif du produit:
583 778-3 ou 34009 583 778 3 9 - 1 flacon(s) en verre de 0,5 ml - 1 flacon(s) en verre de 1,5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;583 780-8 ou 34009 583 780 8 9 - 1 flacon(s) en verre de 2 ml - 1 flacon(s) en verre de 6 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
69382463
Date de l'autorisation:
2014-01-27

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 27/01/2014

Dénomination du médicament

DINCILEZAN 40 mg/ml, solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion

Docétaxel

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu’est-ce que DINCILEZAN 40 mg/ml, solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion et dans quel cas est-il

utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir DINCILEZAN 40 mg/ml, solution à diluer et solvant pour

solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser DINCILEZAN 40 mg/ml, solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

5. Comment conserver DINCILEZAN 40 mg/ml, solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion .

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE DINCILEZAN 40 mg/ml, solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion ET DANS QUELS

CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

Le nom de ce médicament est DINCILEZAN. Sa dénomination commune est docétaxel. Le docétaxel est une substance

extraite des aiguilles d’if.

Le docétaxel appartient à la famille des médicaments anti-cancéreux appelés taxoïdes.

Indications thérapeutiques

DINCILEZAN a été prescrit par votre médecin pour le traitement du cancer du sein, de certaines formes de cancer

bronchique (cancer du poumon non à petites cellules), du cancer de la prostate, du cancer gastrique ou du cancer des voies

aéro-digestives supérieures:

Pour le traitement du cancer du sein à un stade avancé, DINCILEZAN peut être administré soit seul, soit en association à la

doxorubicine, au trastuzumab ou à la capecitabine.

Pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce avec ou sans atteinte des ganglions lymphatiques, DINCILEZAN

peut être administré en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide.

Pour le traitement du cancer du poumon, DINCILEZAN peut être administré soit seul, soit en association au cisplatine.

Pour le traitement du cancer de la prostate, DINCILEZAN est administré en association avec la prednisone ou la

prednisolone.

Pour le traitement du cancer gastrique au stade métastatique, DINCILEZAN est administré en association avec le cisplatine

et le 5-fluorouracile.

Pour le traitement du cancer des voies aéro-digestives supérieures, DINCILEZAN est administré en association avec le

cisplatine et le 5-fluorouracile.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE DINCILEZAN 40 mg/ml, solution à diluer

et solvant pour solution pour perfusion ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N’utilisez jamais DINCILEZAN 40 mg/ml, solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion :

Vous êtes allergique (hypersensible) au docétaxel ou à l’un des autres composants contenus dans DINCILEZAN.

Le nombre de vos globules blancs est trop bas.

Vous avez une insuffisance hépatique sévère.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Avertissements et précautions

Vous aurez avant chaque traitement par DINCILEZAN des examens sanguins pour vérifier que vous avez assez de globules

sanguins et une fonction hépatique suffisante pour pouvoir recevoir du DINCILEZAN. En cas de modifications du nombre de

vos globules blancs, vous pourrez présenter de la fièvre ou des infections.

Il vous sera demandé de prendre une prémédication orale par un corticostéroïde comme la dexaméthasone, un jour avant

l'administration de DINCILEZAN et de continuer 1 ou 2 jours après l'administration afin de minimiser certains effets non

souhaités qui peuvent survenir après la perfusion de DINCILEZAN, particulièrement réactions allergiques et rétention

hydrique (gonflement des mains, des pieds, des jambes ou prise de poids).

Pendant le traitement, il se peut que d’autres médicaments vous soient administrés pour maintenir le nombre de vos cellules

sanguines.

La solution à diluer et solvant pour perfusion de DINCILEZAN contiennent tous deux de petites quantités d’éthanol (alcool),

inférieures à 100 mg par perfusion.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et DINCILEZAN 40 mg/ml, solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien hospitalier, si vous prenez ou avez pris récemment un autre

médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. En effet, DINCILEZAN ou l’autre médicament pourrait ne

pas agir de la même façon et pourrait entraîner plus facilement des effets indésirables.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse, allaitement et fécondité

Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.

DINCILEZAN NE DOIT PAS vous être administré si vous êtes enceinte sauf si votre médecin vous l’a clairement indiqué.

Vous ne devez pas devenir enceinte pendant le traitement avec ce médicament et devez utiliser une méthode contraceptive

efficace pendant le traitement parce que DINCILEZAN peut être dommageable pour le bébé à venir. Si vous veniez à être

enceinte pendant le traitement, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Vous ne devez pas allaiter pendant la durée du traitement par DINCILEZAN.

Si vous êtes un homme traité par DINCILEZAN, il vous est déconseillé de procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois

après. Il est conseillé de vous renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement parce que le docétaxel peut

altérer la fertilité masculine.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Liste des excipients à effet notoire

La solution à diluer et le solvant pour perfusion de DINCILEZAN contiennent tous deux de petites quantités d’éthanol

(alcool), inférieures à 100 mg par perfusion.

3. COMMENT PRENDRE DINCILEZAN 40 mg/ml, solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion ?

Instructions pour un bon usage

DINCILEZAN vous sera administré par un professionnel de santé.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie recommandée

Quelle quantité de DINCILEZAN est administrée

La dose dépendra de votre poids et de votre état général. Votre médecin calculera votre surface corporelle en mètres carrés

(m²) et déterminera la dose qu’il convient de vous administrer.

Mode et voie d’administration

Comment DINCILEZAN est-il administré

DINCILEZAN vous sera administré en perfusion dans une de vos veines (voie intraveineuse). La perfusion durera environ 1

heure pendant laquelle vous serez à l'hôpital.

Fréquence d’administration

Combien de fois DINCILEZAN est-il administré

Vous recevrez habituellement votre perfusion toutes les 3 semaines.

Votre médecin pourra changer la posologie et la fréquence d'administration en fonction des résultats des analyses

sanguines, de votre état général et de votre réponse au DINCILEZAN. Veuillez informer votre médecin notamment en cas de

diarrhées, de plaies dans la bouche, de sensation d’engourdissements, de picotements ou de fourmillements, de fièvre et

rapportez-lui vos résultats d’analyse sanguine. Ces informations lui permettront de déterminer si une réduction de posologie

doit être envisagée. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin ou à votre pharmacien hospitalier.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les autres médicaments, DINCILEZAN peut provoquer des effets indésirables bien que tous n’y soient pas sujets.

Votre médecin vous en parlera et vous expliquera les risques et bénéfices potentiels de votre traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l’administration du DINCILEZAN utilisé seul, sont: la diminution du nombre des globules

rouges ou des globules blancs, la perte de cheveux, les nausées, les vomissements, des plaies dans la bouche, des diarrhées et de la fatigue.

La sévérité des effets indésirables du DINCILEZAN peut être majorée en cas d’association avec d’autres médicaments anticancéreux.

A l'hôpital, pendant la perfusion de DINCILEZAN, les réactions allergiques suivantes peuvent affecter plus d’une personne sur 10:

bouffées de chaleur, réactions cutanées, démangeaisons,

oppression thoracique, difficulté respiratoire,

fièvre ou frissons,

douleurs dorsales,

hypotension.

Des réactions plus sévères peuvent survenir.

Vous ferez l’objet d’une surveillance attentive par l’équipe médicale lors de la perfusion. Signalez immédiatement si vous constatez l’un de ces effets

indésirables.

Entre les perfusions de DINCILEZAN, les effets suivants peuvent survenir avec une fréquence variable en fonction des autres médicaments

anticancéreux associés :

Très fréquents (peuvent affecter plus d’une personne sur 10)

infections, diminution du nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (qui jouent un rôle important contre les infections) et des

plaquettes,

fièvre : en cas de fièvre, vous devez appeler votre médecin immédiatement

réactions allergiques décrites ci-dessus

perte de l’appétit (anorexie)

insomnie

sensation d'engourdissement ou de picotements ou douleurs des articulations ou des muscles

maux de tête

altération du goût

inflammation des yeux ou augmentation de la production de larmes (larmoiement)

gonflement par dysfonctionnement du drainage lymphatique

respiration courte

écoulement nasal ; inflammation de la gorge et du nez ; toux

saignement du nez

plaies de la bouche

troubles de la digestion, incluant nausées, vomissements et diarrhée, constipation

douleur abdominale

indigestion

perte des cheveux (dans la plupart des cas, les cheveux repousseront normalement à l’arrêt du traitement)

rougeur et gonflement des paumes de vos mains ou des plantes de vos pieds (mais également des bras, du visage ou du corps), qui peuvent faire

peler votre peau

changement de la couleur de vos ongles qui ensuite peuvent se décoller

douleurs musculaires, dorsales et osseuses,

modification ou absence des règles

gonflement des mains, pieds et jambes

fatigue ou syndrome pseudo-grippal

prise ou perte de poids.

Fréquents (peuvent affecter au plus 1 personne sur 10) :

infection buccale à champignons (muguet)

déshydratation

vertiges

troubles de l’audition

diminution de la pression artérielle, battements du cœur rapides ou irréguliers

insuffisance cardiaque

œsophagite

sécheresse de la bouche

difficultés à avaler ou douleur à l’ingestion

hémorragie

augmentation des enzymes du foie (nécessitant la réalisation de tests sanguins réguliers).

Peu fréquents (peuvent affecter au plus 1 personne sur 100):

évanouissement

réactions cutanées au site d’injection, phlébite (inflammation de la veine) ou gonflement

inflammation du colon, de l’intestin grêle, perforation intestinale

caillots sanguins.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les

effets indésirables directement via déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En signalant les effets

indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER DINCILEZAN 40 mg/ml, solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage, la plaquette et le flacon.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

La solution de prémélange doit être utilisée immédiatement après reconstitution; cependant la stabilité physico-chimique de

cette solution de prémélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été

démontrée sur une période de 8 heures.

La solution pour perfusion, à température ambiante (ne dépassant pas 25°C), doit être utilisée dans les 4 heures.

La solution de prémélange et la solution pour perfusion ne doivent pas être conservées en-dessous de 2°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Sans objet.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient DINCILEZAN 40 mg/ml, solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion ?

La substance active est docétaxel.

Chaque ml de solution à diluer de docétaxel pour perfusion contient 40 mg de docétaxel (anhydre).

Un flacon de solution à diluer contient 20 mg /0,5 ml de docétaxel.

Un flacon de solution à diluer contient 80 mg/2 ml de docétaxel.

Les autres composants sont: polysorbate 80, acide citrique anhydre, éthanol absolu et azote.

Ce que contient le flacon de solvant :

13% (m/m) d’éthanol à 96% dans eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu’est ce que DINCILEZAN 40 mg/ml, solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion et contenu de l’emballage

extérieur ?

La solution à diluer se présente sous forme d’une solution visqueuse, limpide, jaune à jaune marron.

Le solvant est une solution limpide et incolore.

Chaque boîte contient une barquette thermoformée contenant un flacon unidose de solution à diluer et un flacon unidose de

solvant.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

Regiomedica GmbH

TEICHSTR. 66

79539 LÖRRACH

ALLEMAGNE

Exploitant

Non défini/ à déclarer ultérieurement.

Fabricant

Regiomedica GmbH

TEICHSTR. 66

79539 LÖRRACH

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Ansm (France)

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 27/01/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DINCILEZAN 40 mg/ml, solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon unidose de 20 mg/0,5 ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel (anhydre).

Chaque flacon unidose de 80 mg/2 ml de solution à diluer contient 80 mg de docétaxel (anhydre).

La solution visqueuse à diluer pour perfusion contient 40 mg/ml de docétaxel (anhydre).

Excipients :

Chaque flacon unidose de 20 mg/0,5 ml de solution à diluer contient < 2% d’éthanol absolu.

Chaque flacon unidose de 80 mg/2 ml de solution à diluer contient < 2% d’éthanol absolu.

Chaque flacon unidose de solvant contient 13 % d’éthanol 96 % (p/p).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion.

La solution à diluer se présente sous forme d’une solution visqueuse, limpide, jaune à jaune marron.

Le solvant est une solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer du sein

Le docétaxel en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement

adjuvant du

cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire

cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas d’envahissement ganglionnaire

Pour des patients avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement adjuvant devra être

restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères internationalement établis pour le traitement initial du

cancer du sein au stade précoce (voir rubrique 5.1).

Le docétaxel en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou

métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure dans cette affection.

Le docétaxel est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé

ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une anthracycline ou un agent alkylant.

Le docétaxel en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec sur-

expression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Le docétaxel en association à la capecitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou

métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline.

Cancer du poumon non à petites cellules

Le docétaxel est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique,

après échec d'une chimiothérapie antérieure.

Le docétaxel en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non

résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure dans cette

indication.

Cancer de la prostate

Le docétaxel en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate

métastatique hormono-résistant.

Cancer gastrique

Le docétaxel, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de l’adénocarcinome

gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction oesogastrique, chez les patients non prétraités par

chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

Le docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement d’induction des carcinomes

épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous

contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).

Posologie recommandée :

Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives supérieures, et sauf contre-indication, une

prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant

3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (cf. paragraphe 4.4). Une prophylaxie par G CSF peut être utilisée pour diminuer le risque

de toxicité hématologique. Dans le cancer de la prostate, compte tenu de l’utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication

orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.4).

Le docétaxel

est administré en une perfusion d’une heure, toutes les trois semaines.

Cancer du sein :

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec ou sans envahissement ganglionnaire, la posologie recommandée de docétaxel est de 75

mg/m

administrée 1 heure après 50 mg/m

de doxorubicine et 500 mg/m

de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma

TAC) (cf. Ajustement posologique). Pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, la posologie

recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m

. En première ligne, le docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m

est associé à la

doxorubicine (50 mg/m

En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m

toutes les 3 semaines, associé au trastuzumab administré

toutes les semaines. Dans l’étude pivotale, la première perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de

trastuzumab. Les cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du trastuzumab si la dose précédente

de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode d’administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m

toutes les trois semaines, associé à 1250 mg/m

capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui suivent un repas) pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement d’une semaine.

Pour le calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine.

Cancer du poumon non à petites cellules :

Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n’ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure, les doses recommandées

sont de 75 mg/m² de docétaxel suivi immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30-60 minutes. Après échec d’une chimiothérapie à base de sels de

platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

Cancer de la prostate :

La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m

. La prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux

fois par jour (voir rubrique 5.1).

Cancer gastrique :

La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi le même jour par une perfusion de 1 à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75

mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5 fluorouracile à la posologie de 750

mg/m²/jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des anti​émétiques et une hydratation adéquate préalable à

l’administration de cisplatine devront être réalisées. Une prophylaxie par G CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique

(Voir aussi les ajustements de doses pendant le traitement).

Cancer des voies aéro-digestives supérieures :

Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate (avant et après administration du cisplatine). Une

prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323 et

TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.

Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323) Dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et

inopérables des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxelest de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure, suivi de

cisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure à J1, suivi de 5 fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour en perfusion continue

sur 5 jours. Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par

radiothérapie.

Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324) Dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde

localement avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible probabilité de curabilité chirurgicale ou

préservation d’organe), la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m

en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à

la posologie de 100 mg/m

en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1000 mg/m

/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce

schéma est administré toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par

chimioradiothérapie.

Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Ajustement posologique :

Généralités

Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm

. Chez les patientes ayant présenté, pendant le

traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm

pendant plus d’une semaine, des réactions

cutanées sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 mg/m

à 75 mg/m

et/ou de 75 à

60 mg/m

. Si ces réactions persistent à 60 mg/m², le traitement doit être interrompu.

Traitement adjuvant du cancer du sein

Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée chez les patientes qui reçoivent docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en

traitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir une

réduction de dose de docétaxel à 60 mg/m

pour tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8). Pour les patientes présentant une stomatite de

grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée à 60 mg/m

En association avec le cisplatine

Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m

en association au cisplatine, pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes

lors de la cure précédente était <25000/mm

, ou présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel

doit être réduite à 65 mg/m

lors des cycles suivants. Pour l’ajustement posologique du cisplatine, se reporter au résumé des caractéristiques du

produit correspondant.

En association avec la capécitabine

Pour l’ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du produit.

Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste jusqu’à l’administration suivante de

docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu’au retour au Grade 0-1, puis continuer à 100% des posologies initiales

Chez les patients qui présentent une 2ème apparition de toxicité de Grade 2 ou une 1ère apparition de toxicité de Grade 3, quel que soit le stade du

cycle de traitement, retarder le traitement jusqu’au retour au Grade 0-1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m

de docétaxel.

Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par docétaxel.

Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile

Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique) survient malgré l’utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel

devra être réduite de 75 à 60 mg/m

. Si d’autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être réduite de 60 à

45 mg/m

. En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m

. Les administrations suivantes de

docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires neutrophiles est >1500/mm

et le nombre de plaquettes est >100 000/mm

. Si ces

toxicités hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (cf paragraphe 4.4).

En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont

les suivantes :

Toxicité – grade

Ajustements posologiques

Diarrhée – grade 3

épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.

ème

épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.

épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel et de 5-FU.

Diarrhée – grade 4

ème

épisode : arrêt du traitement.

Stomatites/mucites –

grade 3

épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.

ème

épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.

ème

épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.

Stomatites/mucites –

grade 4

épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.

ème

épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.

Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des caractéristiques des produits.

Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie d’induction pour un cancer des VADS, et ayant présenté une neutropénie

compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (ex : du 6

ème

au 15

ème

jour) était

recommandée pour les cycles suivants.

Populations à risque :

Patients avec insuffisance hépatique :

D’après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m

administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les

patients ayant des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la LSN ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la

LSN, est de 75 mg/m2 (cf. paragraphes 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie >LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la

LSN ainsi que des phosphatases alkalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas

être administré sauf s’il est strictement indiqué. Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile,

l’étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines

>2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine >1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le

docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué. On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le

docétaxel en association dans les autres indications.

Populations pédiatriques :

La tolérance et l’efficacité de docétaxel dans le carcinome nasopharyngé chez des enfants âgés de plus d’un mois et de moins de 18 ans n’est pas

encore établi. L’utilisation de docétaxel dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer

de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro​digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu

différenciés, n’est pas pertinent.

Patients âgés :

Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière n'est à prendre chez le sujet âgé.

En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75% la dose initiale de capécitabine chez les sujets

âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du produit de capécitabine).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés en rubrique 6.1.

Le docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1500/mm3.

En l’absence de données disponibles, le docétaxel ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir

rubriques 4. 2 et 4.4).

Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg

par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire

l’incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d’hypersensibilité. Pour le cancer de la prostate, la prémédication orale par

la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.2).

Hématologie

La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé en médiane 7 jours après le traitement mais cet

intervalle peut être plus court chez les patients prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients

traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de neutrophiles n’est pas remonté ³1500/mm

(voir

rubrique 4.2).

En cas de neutropénie sévère (<500/mm

durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est recommandé de réduire la dose lors des cures

suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques appropriées (voir rubrique 4.2).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole TCF), l’administration de G-CSF en prophylaxie

permet de réduire la fréquence des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir

du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées (neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique).

Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l’objet d’une surveillance attentive (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), la neutropénie fébrile et/ou l’infection

neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF

devrait être considérée chez des patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein pour atténuer le risque de complications

neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection neutropénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent avoir un suivi

étroit (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Réactions d'hypersensibilité

Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d’hypersensibilité, particulièrement pendant la première et la seconde

perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison le

matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l’hypotension et le bronchospasme. Les manifestations mineures, comme les bouffées

vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une

hypotension sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et l'instauration d'un traitement

symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères.

Réactions cutanées

Des cas d’érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds), accompagnés d’œdème et suivis de desquamation

ont été observés. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies de desquamation conduisant à l’interruption temporaire ou définitive du

traitement par le docétaxel ont été rapportés (voir rubrique 4.2).

Rétention hydrique

Les patients présentant une rétention hydrique sévère telle que pleurésie, péricardite et ascite devront être particulièrement surveillés.

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m

en monothérapie et présentant des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5

fois la LSN ainsi que des taux sériques de phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables sévères

tels que décès toxiques, incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent être fatales, neutropénie fébrile, infections,

trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la

fonction hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m

et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en début de traitement et avant chaque cure

(voir rubrique 4.2).

Chez les patients avec une bilirubinémie >LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à

6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s’il est strictement indiqué. Dans

le traitement de l’adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile, l’étude pivotale a exclu les patients présentant un

taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine > 1 fois la

LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf si il

est strictement indiqué. On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres

indications.

Patients avec insuffisance rénale

Il n’existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère traités par docétaxel.

Système nerveux

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (voir rubrique 4.2).

Toxicité cardiaque

Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec du trastuzumab, en particulier après une

chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d’issue fatale (voir rubrique

4.8).

Quand les patientes sont susceptibles d’être traitées par le docétaxel en association avec le trastuzumab, elles doivent bénéficier d’une évaluation

cardiaque avant traitement. La fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (ex : tous les trois mois) pour permettre d’identifier les

patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de détails, voir le résumé des caractéristiques du produit de

trastuzumab.

Divers

Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes et les femmes en cours de traitement et poursuivies chez les hommes au

moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).

Précautions particulières pour l’utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein

Neutropénie compliquée

Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection), l’utilisation de G-

CSF et une réduction de dose devraient être envisagées (voir rubrique 4.2).

Effets gastro-intestinaux

Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestations

précoces d’une toxicité gastro-intestinale sévère et doivent être évalués et traités rapidement.

Insuffisance cardiaque congestive (ICC)

Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d’insuffisance cardiaque congestive pendant le traitement et pendant la période de suivi.

Chez les patientes traitées par TAC pour un cancer du sein présentant un envahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque d’ICC était plus

élevé la première année après le traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Leucémie

Chez les femmes traitées par docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), le risque de développer une myelodysplasie secondaire ou une

leucémie myeloïde nécessite un suivi hématologique.

Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis

Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif sur la survie sans

maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport bénéfice/risque positif de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’a pas été

complètement démontré par l’analyse finale (voir rubrique 5.1.).

Sujets âgés

Il existe des données limitées disponibles sur l’utilisation du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes

de plus de 70 ans.

Dans une étude dans le cancer de la prostate sur les 333 patients traités avec docétaxel toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou

plus et 68 patients étaient âgés de plus de 75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux d’incidence d’altérations

des ongles attribués au médicament était supérieur d’au moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus

jeunes. Les taux d’incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et œdème périphérique attribués au médicament étaient supérieurs d’au moins 10%

chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés chez les sujets de moins de 65 ans.

Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) traités par docétaxel en association

avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L’incidence des effets

indésirables graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L’incidence des effets indésirables suivants (quel que

soit le grade) léthargie, stomatites, infections était supérieure d’au moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée

chez les sujets plus jeunes.

Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l’objet d’une surveillance attentive.

Ethanol :

La solution à diluer et solvant pour perfusion de DINCILEZAN contiennent tous deux de petites quantités d’éthanol,

inférieures à 100 mg par perfusion.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration concomitante de composés qui induisent, inhibent

ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de manière compétitive) le cytochrome P450-3A tels que : la ciclosporine, la terfénadine, le kétoconazole,

l'érythromycine et la troléandomycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de ces composés du fait de la

possibilité d’interactions significatives.

Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Bien que les interactions éventuelles in vivo du docétaxel et de médicaments

administrés simultanément n'aient pas été étudiées formellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, comme

l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont

pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines

plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration. Des

données limitées d’une étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du

carboplatine est supérieure de 50% par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en monothérapie.

La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prédnisone a été étudiée chez les patients atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel est

métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la prednisone sur

la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.

Des cas cliniques d’augmentation de la toxicité du docétaxel ont été rapportés en association avec le ritonavir. Le mécanisme de cette interaction est

une inhibition du CYP3A4 qui est la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme du doxétaxel par le ritonavir. Par l’extrapolation d’une étude

pharmacocinétique chez 7 patients traités par kétoconazole, une réduction posologique du docétaxel de 50% doit être envisagée lorsque les patients

nécessitent une co-administration d’un inhibiteur puissant du CYP3A4, tels que les antifongiques azolés, le ritonavir et certains macrolides

(clarithromycine, télithromycine).

La teneur en éthanol de ce médicament risque d’altérer les effets des autres médicaments.

4.6. Grossesse et allaitement

Contraception chez l’homme et la femme

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.

Grossesse

Aucune information sur l’utilisation du docetaxel chez la femme enceinte n’est disponible. Le docétaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez

le lapin et le rat, et réduit la fertilité chez le rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages fœtaux quand il

est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf si clairement indiqué.

Femme en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter de tomber enceinte et informer immédiatement le médecin si cela arrivait.

Allaitement

Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, étant donné le risque

potentiel d’effets indésirables chez le nourrisson, l’allaitement devra être interrompu pendant la durée du traitement par le docétaxel.

Fécondité

Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité masculine (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il

est déconseillé aux hommes traités par docétaxel de procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après. Il est conseillé de se renseigner sur la

conservation du sperme avant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

La teneur en éthanol de ce médicament risque d’altérer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications

Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à l’administration de docétaxel ont été rapportées chez :

1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.

406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.

92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.

255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capecitabine.

332 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone (les effets indésirables cliniquement important et reliés au

traitement sont présentés).

1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine

et le cyclophosphamide (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) ayant reçu du docétaxel en association

avec le cisplatine et le 5 fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-

fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (grade 3 = G3 ; grade 3-4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les

termes COSTART et MedDRA. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100 à <1/10) ; peu fréquent (³1/1000 à <1/100)

; rare (³1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l’utilisation du docétaxel en monothérapie sont : neutropénie (réversible et non

cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi que la durée médiane de neutropénie sévère (<500/mm

) ont été de 7 jours), anémie, alopécie,

nausées, vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.

La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l’association avec d’autres cytotoxiques.

Pour l’association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés dans au moins 10% des cas. Une augmentation

de l’incidence des effets indésirables graves (40% vs. 31%) et des effets indésirables de grade 4 (34% vs. 23%) a été observée pour l’association avec

le trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.

Pour l’association avec la capécitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (³5%) dans un essai de phase III chez des patientes

traitées pour un cancer du sein après échec d’un traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la

capécitabine).

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec docétaxel :

Affections du système immunitaire :

Des réactions d’hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début d’une perfusion de docétaxel et étaient

habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une

sensation de constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions intenses étaient caractérisées par une

hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux :

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (voir rubriques

4.2 et 4.4). Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou des sensations douloureuses à

type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement caractérisées par une faiblesse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme légères à modérées. Les réactions ont été

caractérisées par un rash avec des éruptions localisées principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds

sévères) mais également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces éruptions sont généralement

survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies d’une desquamation, conduisant

rarement à l’interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment rapportés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Des

troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Les réactions au site d’injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une

sécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfaction de la veine. La rétention hydrique peut se traduire par un œdème

périphérique et, moins fréquemment, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L’œdème périphérique

débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est

cumulative en incidence et en sévérité (voir rubrique 4.4).

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour docétaxel 100 mg/m² en monothérapie

Base de données

MeDRA des classes

de système d’organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et

infestations

Infections (G3/4:

5,7%; incluant

septicémie et

pneumonie,

d’évolution fatale dans

1,7% des cas)

Infection associée à

une neutropénie de

grade 4 (G3/4: 4,6%)

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Neutropénie (G4:

76,4%); Anémie

(G3/4: 8,9%);

Neutropénie fébrile

Thrombopénie (G4:

0,2%)

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité

(G3/4: 5,3%)

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Anorexie

Affections du système

nerveux

Neuropathie sensitive

périphérique (G3:

4,1%); Neuropathie

motrice périphérique

(G3/4: 4%) ;

Dysgueusie (sévère

0,07%)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4:

0,7%)

Insuffisance

cardiaque

Affections vasculaires

Hypotension;

Hypertension;

Hémorragie

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Dyspnée (sévère :

2,7%)

Affections gastro​

intestinales

Stomatite (G3/4:

5,3%); Diarrhée (G3/4:

4%); Nausées (G3/4:

4%); Vomissements

(G3/4: 3%)

Constipation (sévère:

0,2%); Douleur

abdominale (sévère:

1%); Hémorragies

gastro​intestinales

(sévère: 0,3%)

Œsophagite (sévère:

0,4%)

Affections de la peau

et du tissu sous-

cutané

Alopécie; Réactions

cutanées (G3/4:

5,9%); Altération des

ongles (sévère : 2,6%)

Affections musculo​

squelettiques et

systémiques

Myalgie (sévère :

1,4%)

Arthralgie

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Rétention hydrique

(sévère: 6,5%);

Asthénie (sévère:

11,2%); Douleurs

Réaction au site

d’injection; Douleur

thoracique d’origine

non cardiaque

(sévère: 0,4%)

Investigations

Elévation de la

bilirubine (G3/4 <5%);

Elévation des

phosphatases

alcalines (G3/4 <4%);

Elévation des ASAT

(G3/4 <3%); Elévation

des ALAT (G3/4 <2%)

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour docétaxel 100 mg/m² en monothérapie

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.

Affections du système nerveux :

Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations neurotoxiques à la suite du traitement par

docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très rare : 1 cas d’alopécie non réversible à la fin de l’étude. 73% des réactions cutanées ont été réversibles dans les 21 jours.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l’arrêt du traitement était supérieure à 1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité était de

16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines). L’apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane : 818,9

mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n’en ont pas reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ;

toutefois, cette manifestation a été rapportée chez certains patients pendant les premiers cycles de traitement.

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour docétaxel 75 mg/m² en monothérapie

Base de données MeDRA

des classes de système

d’organe

Très fréquent

Fréquent

Infections et infestations

Infections (G3/4: 5%)

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Neutropénie (G4: 54,2%);

Anémie (G3/4: 10,8%);

Thrombopénie (G4: 1,7%)

Neutropénie fébrile

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité (jamais

sévère)

Troubles du métabolisme et

de la nutrition

Anorexie

Affections du système

nerveux

Neuropathie sensitive

périphérique (G3/4: 0,8%)

Neuropathie motrice

périphérique (G3/4: 2,5%)

Affections cardiaques

Arythmie (jamais sévère);

Affections vasculaires

Hypotension

Affections gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 3,3%);

Stomatite (G3/4: 1,7%);

Vomissements (G3/4: 0,8%);

Diarrhée (G3/4: 1,7%)

Constipation

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Alopécie; Réactions cutanées

(G3/4: 0,8%)

Altération des ongles (sévère:

0,8%)

Affections musculo​

squelettiques et systémiques

Myalgie

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Asthénie (sévère : 12,4%);

Rétention hydrique (sévère:

0,8%); Douleurs

Investigations

Elévation de la bilirubine (G3/4

<2%)

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine

Base de données

MeDRA des classes

de système d’organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et

infestations

Infection (G3/4: 7,8%)

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Neutropénie (G4:

91,7%); Anémie

(G3/4: 9,4%);

Neutropénie fébrile;

Thrombopénie (G4:

0,8%)

Affections du

système immunitaire

Hypersensibilité

(G3/4: 1,2%)

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Anorexie

Affections du

système nerveux

Neuropathie sensitive

périphérique (G3:

0,4%)

Neuropathie motrice

périphérique (G3/4:

0,4%)

Affections cardiaques

Insuffisance

cardiaque; Arythmie

(jamais sévère)

Affections vasculaires

Hypotension

Affections gastro​

intestinales

Nausées (G3/4: 5%);

Stomatite (G3/4:

7,8%); Diarrhée

(G3/4: 6,2%);

Vomissements (G3/4:

5%); Constipation

Affections de la peau

et du tissu sous-

cutané

Alopécie; Altération

des ongles (sévère:

0,4%); Réactions

cutanées (jamais

sévères)

Affections musculo​

squelettiques et

systémiques

Myalgie

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Asthénie (sévère :

8,1%); Rétention

hydrique (sévère:

1.2%); Douleurs

Réactions au site

d’injection

Investigations

Augmentation de la

Augmentation des

bilirubine

(G3/4<2,5%);

Augmentation des

phosphatases

alcalines (G3/4<2,5%)

ASAT (G3/4<1%);

Augmentation des

ALAT (G3/4<1%)

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine

Base de données

MeDRA des classes

de système d’organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et

infestations

Infection (G3/4: 5,7%)

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Neutropénie (G4:

51,5%); Anémie

(G3/4: 6,9%);

Thrombopénie

(G4:0,5%)

Neutropénie fébrile

Affections du

système immunitaire

Hypersensibilité

(G3/4: 2,5%)

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Anorexie

Affections du

système nerveux

Neuropathie sensitive

périphérique (G3:

3,7%); Neuropathie

motrice périphérique

(G3/4: 2%)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4:

0,7%)

Insuffisance

cardiaque

Affections vasculaires

Hypotension (G3/4:

0,7%)

Affections gastro​

intestinales

Nausées (G3/4:

9,6%); Vomissements

(G3/4: 7,6%); Diarrhée

(G3/4: 6,4 %);

Stomatite (G3/4: 2%)

Constipation

Affections de la peau

et du tissu sous-

cutané

Alopécie; Altération

des ongles (sévère :

0,7%); Réactions

cutanées (G3/4: 0,2%)

Affections musculo​

squelettiques et

systémiques

Myalgie (sévère:

0,5%)

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Asthénie (sévère :

9,9%); Rétention

hydrique (sévère:

Réactions au site

d’injection; Douleurs

0,7%); Fièvre (G3/4:

1,2%)

Investigations

Augmentation de la

bilirubine (G3/4:

2,1%); Augmentation

des ALAT (G3/4 :

1,3%)

Augmentation des

ASAT (G3/4 : 0,5%);

Augmentation des

phosphatases

alcalines (G3/4 :

0,3%)

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour docétaxel 100 mg/m² en association avec le trastuzumab

Base de données MeDRA

des classes de système

d’organe

Très fréquent

Fréquent

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 32%);

Neutropénie fébrile (incluant la

neutropénie associée à de la

fièvre et à l’utilisation

d’antibiotiques) ou neutropénie

avec sepsis

Troubles du métabolisme et

de la nutrition

Anorexie

Affections psychiatriques

Insomnie

Affections du système

nerveux

Paresthésie; Céphalée;

Dysgueusie; Hypoesthésie

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement

; Conjonctivite

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque

Affections vasculaires

Lymphoedème

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Epistaxis; Douleurs pharyngo​

laryngée; Rhinopharyngite;

Dyspnée; Toux; Rhinorrhée

Affections gastro-intestinales

Nausées; Diarrhée;

Vomissements; Constipation;

Stomatite; Dyspepsie;

Douleurs abdominales

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Alopécie; Erythème; Rash;

Altération des ongles

Affections musculo​

squelettiques et systémiques

Myalgie; Arthralgie; Douleurs

des extrémités; Douleurs

osseuses, Douleurs dorsales

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Asthénie; Œdème

périphérique; Fièvre; Fatigue;

Inflammation des muqueuses;

Léthargie

Douleurs; syndrome pseudo-

grippal; Douleur thoracique;

Frissons

Investigations

Augmentation du poids

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour docétaxel 100 mg/m² en association avec le trastuzumab

Affections cardiaques :

Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2% des patientes ayant reçu du docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0%

des patientes ayant reçu du docétaxel seul. Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64% des patientes avaient reçu auparavant une

anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55% dans le bras docétaxel seul.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab et du docétaxel que chez celles recevant du

docétaxel seul (neutropénie G 3/4 : 32% vs.22%, selon les critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la

formule sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une neutropénie chez 97% des patients,

76% de grade 4. L’incidence des neutropénies fébriles/ neutropénie avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le

trastuzumab en association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23% vs. 17%).

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour docétaxel 75 mg/m² en association avec la capécitabine

Base de données MeDRA

des classes de système

d’organe

Très fréquent

Fréquent

Infections et infestations

Candidoses buccales (G3/4:

<1%)

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 63%);

Anémie (G3/4: 10%)

Thrombopénie (G3/4: 3%)

Troubles du métabolisme et

de la nutrition

Anorexie (G3/4: 1%);

Diminution de l’appétit

Déshydratation (G3/4: 2%)

Affections du système

nerveux

Dysgueusie (G3/4: <1%);

Paresthésie (G3/4: <1%)

Vertiges ; Céphalées (G3/4:

<1%); Neuropathie

périphérique

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Douleurs pharyngo-laryngées

(G3/4: 2%)

Dyspnée (G3/4: 1%); Toux

(G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4:

<1%)

Affections gastro-intestinales

Stomatite (G3/4: 18%);

Diarrhée (G3/4: 14%); Nausées

(G3/4: 6%);

Vomissements(G3/4: 4%);

Constipation (G3/4: 1%);

Douleurs abdominales (G3/4:

2%); Dyspepsie

Douleurs épigastriques;

Sécheresse de la bouche

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Syndrome main-pieds (G3/4:

24%) ; Alopécie (G3/4: 6%);

Altération des ongles (G3/4:

Dermatites; Eruption

érythémateuse (G3/4: <1%);

Décoloration des ongles;

Onycholyse (G3/4: 1%)

Affections musculo​

squelettiques et systémiques

Myalgie (G3/4: 2%); Arthralgie

(G3/4: 1%)

Douleurs des extrémités

(G3/4: <1%); Douleurs

dorsales (G3/4: 1%);

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Asthénie (G3/4: 3%); Fièvre

(G3/4: 1%); Fatigue/ faiblesse

(G3/4: 5%); Œdème

périphérique (G3/4: 1%);

Léthargie; Douleurs

Investigations

Diminution du poids;

Augmentation de la bilirubine

(G3/4 : 9%)

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour docétaxel 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone

Base de données MeDRA

des classes de système

d’organe

Très fréquent

Fréquent

Infections et infestations

Infection (G3/4: 3,3%)

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 32%);

Anémie (G3/4: 4,9%)

Thrombopénie; (G3/4: 0,6%);

Neutropénie fébrile

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 0,6%)

Troubles du métabolisme et

de la nutrition

Anorexie (G3/4: 0,6%)

Affections du système

nerveux

Neuropathie sensitive

périphérique (G3/4: 1,2%);

Dysgueusie (G3/4: 0%)

Neuropathie motrice

périphérique (G3/4: 0%)

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement

(G3/4: 0,6%)

Affections cardiaques

Diminution de la fraction

d’éjection ventriculaire gauche

(G3/4: 0,3%)

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Epistaxis (G3/4: 0%);

Dyspnée (G3/4: 0,6%); Toux

(G3/4: 0%)

Affections gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 2,4%);

Diarrhée (G3/4: 1,2%);

Stomatite/Pharyngite (G3/4:

0,9%); Vomissements (G3/4:

1,2%)

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Alopécie; Altération des ongles

(jamais sévère)

Eruption avec desquamation

(G3/4: 0,3%)

Affections musculo​

squelettiques et systémiques

Arthralgie (G3/4: 0,3%);

Myalgie (G3/4: 0,3%)

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Fatigue (G3/4: 3,9%);

Rétention hydrique (sévère :

0,6%)

Tableau des effets indésirables pour le traitement adjuvant avec docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez

des patients avec cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805) – données

poolées

Base de données

MeDRA des classes

de système d’organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et

infestations

Infection (G3/4:

2,4%); Infection

neutropénique (G3/4 :

2,6%).

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Anémie (G3/4: 3%);

Neutropénie (G3/4:

59,2%);

Thrombopénie (G3/4:

1,6%); Neutropénie

fébrile (G3/4 : non

déterminé)

Affections du

système immunitaire

Hypersensibilité

(G3/4: 0,6%)

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Anorexie (G3/4: 1,5%)

Affections du

système nerveux

Dysgueusie (G3/4:

0.6%); Neuropathie

sensitive périphérique

(G3/4: <0,1%)

Neuropathie motrice

périphérique (G3/4:

0%);

Syncope (G3/4: 0%)

Neurotoxicité (G3/4 :

0%) Somnolence

(G3/4 : 0%)

Affections oculaires

Conjonctivite (G3/4:

<0,1%)

Larmoiement (G3/4:

<0,1%);

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4:

0,2%);

Affections vasculaires

Vasodilatation (G3/4:

0,5%);

Hypotension (G3/4:

0%) Phlébite (G3/4:

Lymphoedème (G3/4:

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Toux (G3/4: 0%)

Affections gastro​

intestinales

Nausées (G3/4:

5,0%); Stomatite

(G3/4: 6,0%);

Vomissements (G3/4:

4,2%); Diarrhées

(G3/4: 3,4%);

Constipation (G3/4:

Douleurs abdominales

(G3/4: 0,4%)

0,5%)

Affections de la peau

et du tissu sous-

cutané

Alopécie (G3/4:

<0,1%); Toxicité

cutanée (G3/4: 0,6%);

Altération des ongles

(G3/4: 0,4%)

Affections musculo​

squelettiques et

systémiques

Myalgie (G3/4: 0,7%);

Arthralgie (G3/4:

0,2%)

Affections des

organes de

reproduction et du

sein

Aménorrhée (G3/4:

non déterminé);

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Asthénie (G3/4:

10,0%); Fièvre (G3/4:

non déterminé);

Œdème périphérique

(G3/4: 0,2%)

Investigations

Prise de poids (G3/4:

0%) Perte de poids

((G3/4: 0,2%);

Description de certains effets indésirables pour le traitement adjuvant avec docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le

cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire

(GEICAM 9805)

Affections du système nerveux :

Sur 84 patientes ayant présenté une neuropathie sensitive périphérique à la fin de la chimiothérapie dans l’étude cancer du sein avec envahissement

ganglionnaire (TAX316), les troubles neurosensoriels persistaient encore chez 10 patientes après le suivi.

Affections cardiaques :

Dans l’étude TAX316, 26 patientes dans le bras TAC (3,5%) et 17 patientes dans le bras FAC (2,3%) présentaient une insuffisance cardiaque

congestive. Une insuffisance cardiaque congestive a été diagnostiquée chez toutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, à

l’exception d’une patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TAC et 4 patientes dans le bras FAC sont décédées à cause d’une

insuffisance cardiaque.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Dans l’étude TAX316, des alopécies persistantes ont été rapportées pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, chez 687 patientes

TAC et 645 patientes FAC.

A la fin de la période de suivi, des alopécies persistaient chez 29 patientes TAC (4,2%) et 16 patientes FAC (2,4%).

Affections des organes de reproduction et du sein :

Dans l’étude TAX316, sur les 202 patientes ayant présenté une aménorrhée à la fin de la chimiothérapie, l’aménorrhée persistait encore chez 121

patientes après le suivi.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Dans l’étude TAX316, sur les 119 patientes ayant présenté un œdème périphérique dans le bras TAC, l’œdème périphérique persistait encore chez 19

patientes et sur les 23 patientes ayant présenté un œdème périphérique dans le bras FAC, l’œdème périphérique persistait encore chez 4 patientes.

Dans l’étude GEICAM 9805, sur les 5 patientes ayant présenté un lymphoedème à la fin de la chimiothérapie, le lymphœdème persistait encore chez 4

patientes après le suivi.

Leucémie aigue / Syndrome myélodysplasique

Après un suivi de 10 ans dans l’étude TAX316, une leucémie aigue a été rapportée chez 4 patientes TAC sur 744 et chez 1 patiente FAC sur 736. Un

syndrome myélodysplasique a été rapporté chez 2 patientes TAC sur 744 et 1 patiente FAC sur 736. Après un suivi médian de 77 mois, sur 532

patientes, une a présenté une leucémie aigue sur 532 patients (0,2%) ayant reçu l’association docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide dans

l’étude GEICAM 9805. Aucun cas n’a été rapporté chez des patientes ayant reçu l’association fluouracile, doxorubicine et cyclophosphamide. Aucun

syndrome myélodysplasique n’a été diagnostiqué dans l’un des deux groupes de traitement.

Complications neutropéniques

Le tableau ci-dessous montre que l’incidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques diminue chez

des patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC

– Etude GEICAM.

Les complications neutropéniques chez des patientes recevant le protocole TAC avec ou sans prophylaxie primaire par G-CSF (GEICAM 9805).

Sans prophylaxie primaire

par G-CSF

(n=111)

n(%)

Avec prophylaxie primaire

par G-CSF

(n=421)

n(%)

Neutropénie (Grade 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Neutropénie fébrile

28 (25,2)

23 (5,5)

Infection neutropénique

14 (12,6)

21 (5,0)

Infection neutropénique (Grade

3-4)

2 (1,8)

2 (1,2)

Tableau des effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Base de données MeDRA

des classes de système

d’organe

Très fréquent

Fréquent

Infections et infestations

Infection neutropénique;

Infection (G3/4: 11,7%)

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Anémie (G3/4: 20,9%);

Neutropénie (G3/4: 83,2%);

Thrombopénie (G3/4: 8,8%);

Neutropénie fébrile

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 1,7%)

Troubles du métabolisme et

de la nutrition

Anorexie (G3/4: 11,7%)

Affections du système

nerveux

Neuropathie sensitive

périphérique (G3/4: 8,7%)

Vertiges (G3/4: 2,3%);

Neuropathie motrice

périphérique (G3/4: 1,3%)

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement

(G3/4: 0%)

Affections de l’oreille et du

labyrinthe

Troubles de l’audition (G3/4:

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 1,0%)

Affections gastro-intestinales

Diarrhée (G3/4: 19,7%);

Nausées (G3/4: 16%);

Stomatite (G3/4: 23,7%);

Vomissements (G3/4: 14,3%)

Constipation (G3/4: 1.0 %);

Douleurs gastro-intestinales

(G3/4: 1,0%);

Œsophagite/dysphagie/

odynophagie (G3/4: 0,7%)

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Alopécie (G3/4: 4,0%)

Rash, démangeaison (G3/4:

0,7%); Altération des ongles

(G3/4: 0,7%); Desquamation

(G3/4: 0%)

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Léthargie (G3/4: 19,0%);

Fièvre (G3/4: 2,3%);

Rétention hydrique

(sévère/menaçant le pronostic

vital: 1%)

Description de certains effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour doceétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-

fluorouracile

Affections hématologiques et du système lymphatique :

La neutropénie fébrile et l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2% et 13,5% des patients sans tenir compte de l’utilisation du G-

CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie secondaire chez 19,3% des patients (10,7% des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et

l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1% et 3,4% des patients ayant reçu du G-CSF en prophylaxie et chez 15,6% et 12,9%

des patients n’ayant pas reçu de G-CSF (voie rubrique 4.2).

Tableau des effets indésirables dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures pour docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le

5-fluorouracile

Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)

Base de données

MeDRA des classes

de système

d’organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et

infestations

Infections (G3/4: 6,3%) ;

Infections

neutropéniques

Tumeurs bénignes et

malignes (incluant

kystes et polypes)

Douleur cancéreuse

(G3/4: 0,6%)

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Neutropénie (G3/4:

76,3%) ; Anémie (G3/4:

9,2%) ; Thrombopénie

(G3/4: 5,2%)

Neutropénie fébrile

Affections du

système immunitaire

Hypersensibilité (jamais

sévère)

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Anorexie (G3/4 : 0,6%)

Affection du système

nerveux

Dysgueusie/Parosmie ;

Neuropathie sensitive

Vertige

périphérique (G3/4:

0,6%)

Affections oculaires

Augmentation du

larmoiement ;

Conjonctivite

Affections de l’oreille

et du labyrinthe

Troubles de l’audition

Affections cardiaques

Ischémie myocardique

(G3/4: 1,7%)

Arythmie (G3/4:

0,6%)

Affections

vasculaires

Troubles veineux (G3/4 :

0,6%)

Affections gastro​

intestinales

Nausées (G3/4: 0,6%);

Stomatite (G3/4: 4,0%) ;

Diarrhées (G3/4: 2,9%) ;

Vomissements (G3/4:

0,6%)

Constipation ;

Œsophagite/dysphagie/

odynophagie (G3/4 :

0,6%) ; Douleur

abdominale ; Dyspepsie

; Hémorragie gastro​

intestinale (G3/4: 0,6%)

Affections de la peau

et du tissu sous-

cutané

Alopécie (G3/4: 10,9%)

Rash avec prurit ; Peau

sèche ; Desquamation

(G3/4: 0,6%)

Affections musculo​

squelettiques et

systémiques

Myalgies (G3/4: 0,6%)

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Léthargie (G3/4 : 3,4%) ;

Fièvre (G3/4: 0,6%) ;

Rétention hydrique ;

Œdème

Investigations

Augmentation du poids

Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

Base de données

MeDRA des classes

de système

d’organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et

infestations

Infection (G3/4: 3,6%)

Infection avec

neutropénie

Tumeurs bénignes,

malignes et non

précisé (incluant

kystes et polypes)

Douleur cancéreuse

(G3/4: 1,2%)

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Neutropénie (G3/4:

83,5%); anémie (G3/4:

12,4%); thrombopénie

(G3/4: 4,0%) ;

Neutropénie fébrile

Affections du

système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Anorexie (G3/4: 12,0%)

Affections du

système nerveux

Dysgueusie/parosmie

(G3/4: 0,4%);

Neuropathie sensitive

périphérique (G3/4 :

1,2%)

Vertiges (G3/4:

2,0%) ; Neuropathie

motrice périphérique

(G3/4 : 0,4%)

Affections oculaires

Augmentation du

larmoiement

Conjonctivite

Affections de l’oreille

et du labyrinthe

Trouble de l’audition

(G3/4: 1,2%)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4:

2,0%)

Ischémie

myocardique

Affections

vasculaires

Troubles veineux

Affections gastro​

intestinales

Nausées (G3/4: 13,9%);

Stomatite (G3/4: 20,7%);

Vomissements (G3/4:

8,4%); Diarrhées (G3/4:

6,8%);

Oesophagite/dysphagie /

odynophagie (G3/4:

12,0%); Constipation

(G3/4 : 0,4%)

Dyspepsie (G3/4:

0,8%) ; Douleurs

gastro​intestinales

(G3/4 : 1,2%) ;

Hémorragie gastro​

intestinale (G3/4:

0,4%)

Affections de la peau

et du tissu sous-

cutanée

Alopécie (G3/4 : 4,0%) ;

Rash avec prurit

Peau sèche ;

Desquamation

Affections musqulo​

squelettiques et

systémiques

Myalgies (G3/4:

0,4%)

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Léthargie (G3/4: 4,0%) ;

Fièvre (G3/4: 3,6%) ;

Rétention hydrique

(G3/4: 1,2%) ;

Oedèmes (G3/4: 1,2%)

Investigations

Perte de poids

Augmentation du

poids

Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché :

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :

Des cas de leucémies myéloïdes aigües et de syndromes myélodysplasiques ont été rapportés avec le docétaxel en association avec d’autres

antinéoplasiques et/ou une radiothérapie.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Une myelosuppression et d’autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD),

souvent associés à un sepsis ou une défaillance multiviscérale, ont été rapportés.

Affections du système immunitaire :

Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.

Affections du système nerveux :

De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de l’administration du docétaxel. Ces réactions

apparaissent parfois au cours de la perfusion du médicament.

Affections oculaires :

De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant typiquement au cours de la perfusion du produit et en

association avec des réactions d’hypersensibilité ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement,

avec ou sans conjonctivite, et d’obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été rapportés.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

De rares cas d’ototoxicité, de troubles de l’audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.

Affections cardiaques :

De rares cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés.

Affections vasculaires :

Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Un syndrome de détresse respiratoire aiguë et des cas de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire parfois fatals ont été rarement rapportés.

De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les patients recevant une radiothérapie concomitante.

Affections gastro-intestinales :

De rares cas de déshydratation suite à des évènements gastro-intestinaux, de perforations intestinales, de colites ischémiques, de colites et

d’entérocolites en période de neutropénie ont été signalés. De rares cas d’iléus et d’occlusion intestinale ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires :

De très rares cas d’hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des atteintes hépatiques pré-existantes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

De très rares cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson, un

syndrome de Lyell, ont été rapportés avec le docétaxel. Dans certains cas, d'autres facteurs concomitants peuvent avoir contribué au développement

de ces effets. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées par un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le

docétaxel. Des cas d’alopécie persistante ont été rapportés.

Affections rénales et urinaires :

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés.

Dans environ 20% de ces cas, il n’y avait aucun facteur de risque d’insuffisance rénale aigüe tels qu’une administration concomitante de médicaments

néphrotoxiques ou de troubles gastro-intestinaux.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.Les cas de rétention hydrique n’étaient pas

accompagnés d’épisodes aigus d’oligurie ou d’hypotension. Une déshydratation et un œdème pulmonaire ont rarement été

rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas

de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas

de surdosage une majoration des effets indésirables pourra être observée. Les principales complications prévisibles d’un

surdosage se traduiraient par une myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent

recevoir du G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D’autres mesures

symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Taxanes - Code ATC : L01CD 02

Mécanisme d’action

Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l’assemblage de la tubuline en microtubules stables et en inhibant leur

dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de

protofilaments.

In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.

Effets pharmacodynamiques

Le docétaxel s’est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur des cellules tumorales

humaines fraîchement excisées, lors des essais clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations

élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s’est par ailleurs révélé actif sur beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires

surexprimant la glycoprotéine p codée par le gène de multirésistance. In vivo, l’activité du docétaxel est indépendante des modalités d’administration et

les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées, d’origine murine ou humaine.

Efficacité et tolérance cliniques

Cancer du sein

Le docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : traitement adjuvant

Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)

L’utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et un

indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80%, ayant entre 18 et 70 ans, s’appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte.

Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3,4+), 1491 patientes ont été randomisées et ont reçu soit docétaxel 75

mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie par

500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6

cycles. Le docétaxela été administré en perfusion d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du

G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie fébrile, une

neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale

deux fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5

ème

jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux bras, après le dernier cycle de

chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant

5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres participants et a été administré à 69% des

patientes du bras TAC et 72% des patientes du bras FAC.

Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire a été planifiée 3 ans après la date à laquelle la

moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse intermédiaire a été faite après enregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce

qui a permis un suivi médian de 55 mois. L’analyse finale a été réalisée quand toutes les patientes avaient fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf

apparition d’évènements de SSM ou patientes perdues du vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d’efficacité et la survie globale

(SG) était le critère secondaire d’efficacité.

Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de 96 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TAC par

rapport au bras FAC a été démontrée. L’incidence des rechutes à 10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39% versus 45%

respectivement), soit une réduction du risque absolu de 6% (p = 0,0043). La survie globale à 10 ans a été significativement augmentée dans le bras

TAC par rapport au bras FAC (76% versus 69% respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 7% (p = 0,002). Comme le bénéfice

observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif en terme de SSM et de SG, le rapport

bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec au moins 4 ganglions envahis, n’a pas été complètement démontré à l’analyse finale.

Globalement, les résultats de l’étude démontrent un rapport bénéfice/risque positif pour TAC comparé à FAC.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs définis prospectivement ont été analysés.

Survie sans maladie

Survie globale

Sous-

groupe de

patientes

Nombre de

patientes

Risque

Relatif*

IC 95%

p =

Risque

Relatif*

IC 95%

p =

No of

positive

nodes

Overall

0.80

0.68-0.93

0.0043

0.74

0.61-0.90

0.0020

0.72

0.58-0.91

0.0047

0.62

0.46-0.82

0.0008

0.87

0.70-1.09

0.2290

0.87

0.67-1.12

0.2746

*Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans rechute et une survie globale plus longue que FAC.

Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie (GEICAM 9805)

L’utilisation de docétaxel dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d’un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à

une chimiothérapie s’appuie sur les données d’une étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit

docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit

doxorubicine 50 mg/m² suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces patientes

présentaient de patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères

de St Gallen de 1998 (taille tumorale >2 cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou age <35 ans). Les deux

traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Docétaxel a été administré en perfusion d’une heure, les autres médicaments

ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a été recommandée dans le

bras TAC après randomisation de 230 patientes. L’incidence des neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a

été diminuée chez les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des bras, après le dernier cycle de

chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu 20mg tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante

a été administrée selon les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3% des patientes ayant

reçu le protocole TAC et chez 51,2% des patientes ayant reçu le protocole FAC.

La médiane de suivi a été de 77 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été

démontrée. Les patientes traitées par TAC ont eu 32% de réduction de l’incidence de rechute comparée à celle observée chez les patientes traitées par

FAC (hazard ratio=0,68, 95% IC (0,49-0,93), p=0,01). La survie globale (SG) était également plus longue dans le bras TAC, avec une réduction du

risque de décès de 24% chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC (hazard ratio=0,76, 95% IC (0,46-1,26) p=0,29). Cependant la

distribution de la survie globale n’a pas montré de différence significative dans les 2 groupes.

Les résultats ont été analysés en sous-groupe selon les facteurs de pronostic majeurs pré-définis des patientes traitées par TAC (voir tableau ci-

dessous) :

Analyse en sous-groupe de l’étude du traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire (analyse en

Intention de Traiter)

Survie sans progression

Sous-group de patientes

Nombre de patientes

dans le group TAC

Hazard ratio*

95% IC

Globale

0.68

0.49-0.93

Age Catégorie1

<50ans

>50ans

0.67

0.67

0.43-1.05

0.43-1.05

Age Catégorie2

<35 ans

0.31

0.73

0.11-0.89

0.52-1.01

>35 ans

Statut des récepteurs

hormonaux

Négatif

Positif

0.62

0.45-1.1

0.4-0.97

Taille tumorale

<2 cm

>2 cm

0.69

0.68

0.43-1.1

0.45-1.04

Grade histologique

Grade 1 (inclus grade non

évalué)

Grade 2

Grade 3

0.79

0.77

0.59

0.24-0.26

0.46-1.3

0.39-0.9

Statut ménopause

Pré-ménopause

Post-ménopause

0.64

0.72

0.4-1

0.47-1.12

*un hazard ratio (TAC/FAC) inférieur à 1 indique qu TAC est associé à une survie sans maladie plus longue comparé à TAC.

Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères d’indication de la chimiothérapie de St Gallen de

2009 – (population en intention de traiter) ont été réalisées et présentées ci-dessous :

TAC

FAC

Hazard ratio

(TAC/FAC)

Sous-groupes

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

Valeur de p

Conformité à l’indication

d’une chimiothérapie

18/214

(8.4%)

26/227

(11.5%)

0.796

(0.434-1.459)

0.4593

48/325

(14.8%)

69/294

(23.5%)

0.606

(0.42-0.877)

0.0072

TAC = docetaxel, doxorubicine et cyclophosphamide

FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide

IC = intervalle de confiance; RE = récepteurs aux oestrogènes

RP = récepteurs à la progestérone

RE/RP-negatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm

Le hazard ratio a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec de groupe comme facteur.

Le docétaxel en monothérapie

Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chez des patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Elles ont été

réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études

cliniques, le docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les 3 semaines.

Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines).

Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines

versus doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% versus 37%, p = 0,01) et réduit le délai d'obtention de la

réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007). Trois patients sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique

tandis que 15 patients sous doxorubicine (9%) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque (3 insuffisances cardiaques congestives

d'évolution fatale).

Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une association à base de mitomycine C et

vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33% versus 12%, p <0,0001),

la survie sans progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois, p = 0,01).

Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été comparable à celui observé dans les études de phase II (voir

rubrique 4.8).

Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en monothérapie au paclitaxel dans le traitement du

cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d’anthracycline. Un total de

449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en perfusion d’une heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en

perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont été administrés toutes les trois semaines. Sans modifier l’objectif primaire (taux de réponse global :

32% vs 25%, p = 0,10), le docétaxel a prolongé le temps médian jusqu’à progression (24,6 vs 15,6 semaines ; p <0,01) et la survie médiane (15,3 vs

12,7 mois ; p = 0,03).

Plus d’effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie (55,4%) par rapport au bras paclitaxel (23,0%).

Le docétaxel en association à la doxorubicine

Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50

mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras AT) versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les

deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.

Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,0138 : 37,3 semaines (IC 95%: 33,4–

42,1) dans le bras AT versus 31,9 semaines (IC 95%: 27,4–36,0) dans le bras AC.

Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,009 : 59,3% (IC 95% : 52,8–65,9) dans le bras

AT versus 46,5% (IC95%: 39,8–53,2) dans le bras AC.

Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC, une neutropénie sévère (90% versus 68,6%), une

neutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection (8% versus 2,4%), une diarrhée (7,5% versus 1,4%), une asthénie (8,5% versus 2,4%), une

douleur (2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le bras AT, une anémie sévère (15,8%

versus 8,5%) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque sévère : insuffisance cardiaque congestive (3,8% versus 2,8%), baisse absolue de

FEVG ³20% (13,1% versus 6,1%), baisse absolue de FEVG ³30% (6,2% versus 1,1%). Des décès toxiques ont été observés chez 1 patient dans le

bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC (1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive). Dans

les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable pendant le traitement et la période de suivi.

Le docétaxel en association avec le trastuzumab

Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression

tumorale de HER2, n’ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pour

recevoir du docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60% des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracycline.

Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes qu’elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement

adjuvant. Dans cette étude pivotale, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été l’immunohistochimie (IHC). Pour une

minorité de patientes, c’est la Fluorescence in-situ Hybridation (FISH) qui a été utilisée. Dans cette étude 87% des patientes étaient IHC 3+, et 95%

des patientes incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats de l’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

Paramètres

docétaxel plus trastuzumab

n = 92

docétaxe

n = 94

Taux de réponse

(IC 95%)

(50-71)

(25-45)

Durée médiane de la

réponse (mois)

11,4

(IC 95%)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Temps médian jusqu’à

progression (mois)

(IC 95%)

10.6

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Durée médiane de survie

(mois)

(IC 95%)

30,5

(26,8-na)

22,1

(17,6-28,9)

“na” indique qu’il n’a pas pu être estimé ou qu’il n’a pas encore été atteint.

Analyse de toute la population (en intention de traiter)

Médiane de survie estimée

Le docétaxel en association avec la capécitabine

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de docétaxel en association avec la capécitabine pour le

traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cette étude, 255

patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m

de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines et 1250 mg/m

deux fois

par jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le

docétaxel seul (100 mg/m

en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec l’association

docétaxel/capecitabine (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse global

dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6% (association) vs 29,7% (docétaxel seul); p = 0,0058. Le temps jusqu’à

progression était supérieur dans l’association docétaxel/capécitabine (p<0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de 186 jours (association)

vs 128 jours (docétaxel seul).

Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules

Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie

Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la

survie globale étaient significativement supérieurs pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1

an était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%) comparés aux meilleurs traitements palliatifs (16%). L'utilisation d'analgésiques

morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques non morphiniques (p < 0,01), d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01)

étaient moindre chez les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs traitements palliatifs. Le taux de

réponse global était de 6,8% chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses était de 26,1 semaines.

Le docétaxel en association aux sels de platine chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure

Lors d’une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules non résécable de stade IIIB ou IV,

avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou plus, et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit

dans le bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d’une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à 75 mg/m² en 30-60 minutes toutes les 3

semaines, soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en perfusion d’une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 minutes

toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes à J 1, J 8, J 15 et J 22 suivi par du cisplatine à 100

mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les 4 semaines.

Les données de survie, de temps médian jusqu’à progression et de taux de réponse sont présentées, pour deux bras de l’étude, dans le tableau ci-

dessous :

TCis

n = 408

VCis

n = 404

Analyse statistique

Survie globale

(objectif primaire ):

Survie médiane (mois)

11.3

10.1

Risque relatif : 1,122

[IC97,2% : 0,937 ; 1,342]*

Taux de Survie à 1 an (%)

Différence entre les traitements :

5,4%

[IC95% : -1,1 ; 12,0]

Taux de Survie à 2 ans (%)

Différence entre les traitements :

6,2%

[IC95% : 0,2 ; 12,3]

Temps median jusqu’à

progression (semaines)

22.0

23.0

Risque relatif : 1,032

[IC95% : 0,876 ; 1,216]

Taux de réponse global (%):

31.6

24.5

Différence entre les traitements :

7,1%

[IC95% : 0,7 ; 13,5]

*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la maladie et zone géographique du traitement), basé sur la

population de patients évaluables.

Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie évalué par l’EuroQoL-5D, l’échelle des symptômes du

cancer bronchique (LCSS) et les changements de l’indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs

primaires.

L’association docétaxel-Carboplatine n’a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme d’efficacité, comparée au traitement de référence Vcis.

Cancer de la prostate

La tolérance et l’efficacité de docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les patients atteints d’un cancer de la prostate

métastatique hormono-résistant ont été évaluées lors d’une étude de Phase III randomisée multicentrique. Un total de 1006 patients avec un score de

Karnofsky ³60 ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants :

Docétaxel 75 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.

Docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant 5 semaines suivi d’une semaine de repos pendant 5 cycles.

Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.

Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à raison de 5 mg deux fois par jour.

Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du docétaxel toutes les trois semaines en comparaison

à celle des patients du bras contrôle, traités par la mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n’a pas

été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d’efficacité pour les bras docétaxel comparés au bras contrôle sont résumés

dans le tableau ci-dessous :

Critères

docétaxel toutes les

3 semaines

docétaxel toutes

les semaines

Mitoxantrone toutes

les trois semaines

Nombre de patients

Survie médiane (mois)

18,9

17,4

16,5

IC 95%

Risque relatif IC

Valeur du p†*

(17,0 – 21,2)

0,761

(0,619 – 0,936)

0,0094

(15,7 – 19,0)

0,912

(0,747 – 1, 113)

0,3624

(14,4 – 18,6)

Nombre de patients

Taux de réponse du PSA**

IC 95%

Valeur du p*

45,4

(39,5 – 51,3)

0,0005

47,9

(41,9 – 53,9)

< 0,0001

31,7

(26,4 – 37,3)

Nombre de patients

Taux de réponse à la

douleur (%)

IC 95%

Valeur du p*

34,6

(27,1 – 42,7)

0,0107

31,2

(24,0 – 39,1)

0,0798

21,7

(15,5 – 28,9)

Nombre de patients

Taux de réponse tumoral

(%) IC 95%

Valeur du p*

12,1

(7,2 – 18,6)

0,1112

(4,2 – 14,2)

0,5853

(3,0 – 12,1)

test log rank stratifié

*Seuil de signification statistique = 0,0175

**PSA: antigène spécifique de la prostate

Etant donné que l’administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois

semaines, il est possible que certains patients puissent bénéficier de ce schéma.

En termes de qualité de vie, il n’y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement.

Adénocarcinome gastrique

L’étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l’efficacité du docétaxel dans le traitement de l’adénocarcinome

gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction œsogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie

métastatique.

Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit :

docétaxel (T) 75 mg/m² à J1 en association avec cisplatine (C) 75 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile (F) 750 mg/m² par jour pendant 5 jours ;

cisplatine (C) 100 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² par jour pendant 5 jours.

La durée d’un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF. Le nombre médian de cycles administrés par

patient était de 6 (intervalle : 1-16) pour le bras TCF comparé à 4 (intervalle : 1-12) pour le bras CF.

Le critère principal de cette étude était le temps jusqu’à progression. La réduction du risque de progression était de 32,1% et était associé à un temps

jusqu’à progression significativement plus long (p = 0,0004) en faveur du bras TCF.

La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF avec une réduction du risque de mortalité de 22,7%.

Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

Efficacité du docétaxel dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique

Critères

TCF

n=221

CF

N=224

Temps médian jusqu’à progression (mois)

(95% IC)

(4.86-5.91)

(3.45-4.47)

Risque relatif

1.473

(95% IC)

(1.189-1.825)

* valeur de p

0.0004

Survie médiane (mois)

(95% IC)

(8.38-10.58)

(7.16-9.46)

Estimation à 2 ans (%)

18.4

Risque relatif

1.293

(95% IC)

(1.041-1.606)

*valeur de p

0.0201

Taux de réponse global (RC+RP) (%)

36.7

25.4

valeur de p

0.0106

Taux de progression de la maladie

16.7

25.9

* test log rank stratifié

Des analyses en sous groupe en fonction de l’âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du bras TCF par rapport au bras CF.

Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la différence en faveur du bras TCF n’est alors plus

statistiquement significative et que le bénéfice du bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18

ème

et le 30

ème

mois de suivi.

Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d’une amélioration pour le bras TCF. Le temps écoulé jusqu’à détérioration

définitive de 5% de l’état de santé global déterminé par le questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu’à

l’aggravation définitive de l’indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans le bras TCF par rapport bras CF.

Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures

Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)

L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives

supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358

patients présentant un carcinome épidermoïde des VADS, localement avancé et inopérable, et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient

randomisés dans l’un des deux bras de traitement. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m

suivi de cisplatine (P) 75 mg/m

suivi de 5-fluorouracile (F) 750 mg/m

/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4

cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥ 25% de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles.

Les patients dont la tumeur n’a pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une radiothérapie (RT) d’une

durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont

reçu du cisplatine (P) 100 mg/m

suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m

/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes

les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait

été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n’a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-

ci, une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La

radiothérapie locorégionale est réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy–2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une dose totale de 66 à

70 G), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total

de 70 Gy était recommandé pour la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée.

Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie. Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie

antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5

ème

jour de chaque cycle ou équivalent. La

survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042

(médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois. La survie globale médiane a été également

significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du

risque de mortalité de 28%, p = 0,0128. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde, localement avancé et inopérable, des voies

aéro-digestives supérieures. (Analyse en intention de traiter)

Critère d’évaluation

docétaxel + Cis + 5-FU

n = 177

Cis + 5-FU

n = 181

Médiane de survie sans

progression (mois)

(95% IC)

11,4

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Risque relatif ajusté

(95% IC)

*valeur de p

0,70

(0,55-0,89)

0,0042

Médiane de survie (mois)

(95% IC)

18,6

(15,7-24,0)

14,5

(11,6-18,7)

Risque relatif (95% IC)

** valeur de p

0,72

(0,56-0,93)

0,0128

Réponse objective à la

chimiothérapie (%)

(95% IC)

67,8

(60,4-74,6)

53,6

(46,0-61,0)

*** valeur de p

0,006

Réponse objective au

traitement [chimiothérapie +/-

radiothérapie](%)

(95% IC)

72,3

(65,1-78,8)

58,6

(51,0-65,8)

***valeur de p

0,006

Durée médiane de réponse au

traitement [chimiothérapie +/-

radiothérapie (mois)

(95% IC)

n = 128

15,7

(13,4-24,6)

n = 106

11,7

(10,2-17,4)

Risque relatif

(95% IC)

**valeur de p

0,72

(0,52-0,99)

0,0457

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel+cisplatine+5-FU

* Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de la tumeur primitive et le stade clinique T et N)

** Test Logrank

*** Test du Chi²

Paramètres de qualité de vie

Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de santé général par rapport à ceux traités par PF (p =

0,01, échelle de l’EORTC QLQ C30)

Paramètres de bénéfices cliniques

Les paramètres de bénéfices cliniques de l’échelle d’évaluation de l’état physique PSS HN, spécifique des cancers des voies aéro-digestives

supérieures et mesurant l’intelligibilité de la voix, la capacité de manger en public et à s’alimenter normalement, étaient significativement en faveur du

bras TPF par rapport au bras PF. Le temps médian avant détérioration de l’état général (échelle OMS) était significativement plus long dans le bras

TPF par rapport au bras PF. Le score d’intensité de la douleur était amélioré dans les deux bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la

douleur.

Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies

aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette

étude, 501 patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés

dans l’un des deux bras de traitement. La population de l’étude incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients

avec une faible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d’organe. L’évaluation de l’efficacité et de la tolérance

s’est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d’une préservation d’organe n’a pas été formellement évalué. Les patients du bras

docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m

en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m

administré en perfusion intraveineuse

d’une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m

/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient

répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une

chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT).

Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m

à J1 en perfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-

fluorouracile (F) 1000 mg/m

/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3

cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au

protocole (PF/CRT). Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l’issue de la chimiothérapie d’induction, avec un

intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du

carboplatine (AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d’une heure pour un maximum de 7 doses. L’irradiation était

délivrée au moyen d’un équipement à mégavoltage utilisant un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et

pour une dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à tout moment à l’issue de la CRT. Tous

les patients du bras docétaxel de l’étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d’évaluation principal de cette étude, était

significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus

30,1 mois respectivement), avec une réduction de 30% du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à

95% (95% IC) = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP), critère d’évaluation secondaire, a montré une

réduction de 29% du risque de progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF).

La significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; 95%IC 0,56-0,90 ; log-rank test, p = 0,004. Les résultats d’efficacité sont présentés dans

le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS (Analyse en intention

de traiter)

Critère d’évaluation

Docétaxel + Cis + 5-FU

N = 255

Cis + 5-FU

N = 246

Survie globale médiane (mois)

(95% IC)

70,6

(49,0-NA)

30,1

(20,9-51,5)

Risque relatif

(95% IC)

*valeur de p

0,70

(0,54-0,90)

0,0058

Médiane de survie sans progression

(mois)

(95% IC)

35,5

(19,3-NA)

13,1

(10,6-20,2)

Risque relatif

(95% IC)

** valeur de p

0,71

(0,56-0,90)

0,004

Réponse objective à la chimiothérapie

71,8

64,2

(RC + RP) (%)

(95% IC)

(65,8-77,2)

(57,9-70,2)

*** valeur de p

0,070

Réponse objective au traitement (RC +

RP) [chimiothérapie +/​

chimioradiothérapie](%)

(95% IC)

76,5

(70,8-81,5)

71,5

(65,5-77,1)

***valeur de p

0,209

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-fluorouracile

* test du log-rank non ajusté ** test Log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples *** test du Chi², non

ajusté pour les comparaisons multiples NA Non atteint.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après administration d'une

dose de 20 à 115 mg/m

, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est indépendante de la dose et correspond

à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 mn, 36 mn et 11,1 heures pour les phases a, b et g,

respectivement. La phase tardive est due en partie à une sortie relativement lente du docétaxel du compartiment

périphérique.

Distribution

Après administration d'une dose de 100 mg/m

, sous forme d'une perfusion d'une heure, la concentration plasmatique

moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de 4,6 h.µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale

et du volume de distribution à l'équilibre étaient respectivement égales à 21 l/h/m

et 113 l. Les variations interindividuelles

de la clairance totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines plasmatiques.

Elimination

Une étude portant sur le docétaxel marqué au C

a été menée chez trois sujets cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en

sept jours dans l’urine et les fèces, après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement

ester tert-butylique. L’excrétion urinaire et fécale correspondait respectivement à 6 et 75% de la radioactivité administrée.

Environ 80% de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de

métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles quantités de produit inchangé.

Populations particulières

Age et sexe

Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres pharmacocinétiques

estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des essais de phase I. Les paramètres

pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge ni du sexe.

Insuffisance hépatique

Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (³ 1,5 fois la LSN) et des

taux de phosphatases alcalines (³ 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale moyenne a diminué de 27% (voir rubrique

4.2).

Rétention hydrique

La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à modérée et il n’y a

aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.

Chimiothérapie associée

Doxorubicine

Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau plasmatique du doxorubicinol

(un métabolite de la doxorubicine). Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du

cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration.

Capecitabine

Une étude de phase I évaluant l'effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et réciproquement, n'a

démontré aucun effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel (Cmax et ASC) ni d’effet du docétaxel sur la

pharmacocinétique du 5’ DFUR, un métabolite significatif de la capecitabine.

Cisplatine

La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le profil pharmacocinétique

du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à celui observé avec le cisplatine seul.

Cisplatine et 5-fluorouracile

L’association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des tumeurs solides n’a pas

montré d’influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.

Prednisone et dexamethasone

L’effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication standard de

dexamethasone a été étudié chez 42 patients.

Prednisone

Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du docétaxel n’a pas été étudié.

Le docétaxel s’est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d’aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO K1 ainsi que dans le

test du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test d’Ames ni l’essai de mutation génique CHO/HGPRT n’ont mis en évidence un effet mutagène du

produit. Ces résultats concordent avec l’activité pharmacologique du docétaxel.

Le docétaxel a provoqué une embryotoxicité et une fœtotoxicité chez le lapin et le rat, et il a été associé à une fertilité réduite

chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Flacon de solution à diluer :

Acide citrique anhydre (E330), éthanol absolu, polysorbate 80 (E433), azote.

Flacon de solvant :

Éthanol à 96%, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Le contact entre la solution à diluer de docétaxel et le matériel ou les dispositifs en PVC plastifié utilisés pour préparer les

solutions pour perfusion n’est pas recommandé (voir rubrique 6.6).

6.3. Durée de conservation

Flacon non entamé : 3 mois.

Solution de prémélange :

La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être utilisée immédiatement après reconstitution; cependant la stabilité physico-

chimique de cette solution de prémélange a été démontrée pendant 8 heures conservée entre +2°C et +8°C ou à conserver à une température ne

dépassant pas 25°C.

Solution à perfuser :

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion a été démontrée pendant 4 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les

durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Chaque barquette thermoformée contient :

un flacon unidose de solution à diluer et,

un flacon unidose de solvant.

Docétaxel 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, flacon de 0,5 ml

Flacon en verre (type I) incolore de 5 ml, muni d’un bouchon en caoutchouc butyle bromé et d’une capsule amovible.

Ce flacon contient 0,5 ml d’une solution à 40 mg/ml de docétaxel dans du polysorbate 80 (volume de remplissage : 0,59 ml).

Flacon de solvant (pour diluer le flacon de 0,5 ml de solution à diluer) :

Flacon en verre (type I) incolore de 5 ml, muni d’un bouchon en caoutchouc butyle bromé et d’une capsule amovible.

Ce flacon contient 1,5 ml d’éthanol à 13 % (p/p) dans de l’eau pour préparations injectables (volume de remplissage : 1,98

ml).

Les volumes de remplissage de la solution à diluer et du solvant remplacent le liquide perdu durant la préparation du

prémélange en raison de la mousse, de l’adhésion aux parois du flacon et du « volume mort ». Ce suremplissage de solution

à diluer garantit qu’il y ait, après la dilution avec tout le contenu du flacon de solvant accompagnateur, un volume de

prémélange extractible minime de 2 ml contenant 10 mg/ml de docétaxel, ce qui correspond à la teneur déclarée de 20

mg/0,5 ml par flacon.

Docétaxel 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, flacon de 2 ml

Flacon en verre (type I) incolore de 15 ml, muni d’un bouchon en caoutchouc butyle bromé et d’une capsule amovible.

Ce flacon contient 2 ml d’une solution à 40 mg/ml de docétaxel dans du polysorbate 80 (volume de remplissage : 2,36 ml).

Flacon de solvant (pour diluer le flacon de 2 ml de solution à diluer) :

Flacon en verre (type I) incolore de 15 ml, muni d’un bouchon en caoutchouc butyle bromé et d’une capsule amovible.

Ce flacon contient 6,0 ml d’éthanol à 13 % (p/p) dans de l’eau pour préparations injectables (volume de remplissage : 7,33

ml).

Les volumes de remplissage de la solution à diluer et du solvant remplacent le liquide perdu durant la préparation du

prémélange en raison de la mousse, de l’adhésion aux parois du flacon et du « volume mort ». Ce suremplissage de solution

à diluer garantit qu’il y ait, après la dilution avec tout le contenu du flacon de solvant accompagnateur, un volume de

prémélange extractible minime de 8 ml contenant 10 mg/ml de docétaxel, ce qui correspond à la teneur déclarée de 80 mg/2

ml par flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

DINCILEZAN est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement toxiques, doit être manipulé

et préparé avec précautions. L’emploi de gants est recommandé.

Le contact de la solution de docétaxel avec PVC plastifié équipements ou dispositifs utilisés pour préparer des solutions

pour perfusion n'est pas recommandée

En vue de minimiser l’exposition du patient au plastifiant DEHP (di-2-éthylhexyl phtalate), qui risque de lixivier des poches

ou tubulures de perfusion en PVC, la solution finale pour perfusion doit être conservée dans des bouteilles (verre,

polypropylène) ou dans des poches en matière plastique (polypropylène, polyoléfine) et administrée au moyen de tubulures

d’administration doublées de polyéthylène.

En cas de contact cutané avec la préparation à diluer, le prémélange ou la solution à perfuser, il convient de rincer

immédiatement et soigneusement la peau à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la préparation à

diluer, le prémélange ou la solution à perfuser, il convient de laver immédiatement la région souillée, à grande eau.

a) Préparation du prémélange de docétaxel (10 mg de docétaxel/ml)

Si les flacons sont conservés au froid, laissez reposer le nombre requis de boîtes de DINCILEZAN à température ambiante

(ne dépassant pas 25°C) pendant 5 minutes.

Extraire de façon aseptique, à l’aide d’une seringue munie d’une aiguille, la totalité du contenu (volume de remplissage de

1,98 ml pour la présentation contenant un flacon de 0,5 ml et volume de remplissage de 7,33 ml pour la présentation

contenant le flacon de 2 ml) du flacon de solvant pour docétaxel en retournant en partie le flacon.

Injecter la totalité du contenu de la seringue dans le flacon de docétaxel correspondant.

Sortir l’aiguille et la seringue et mélanger manuellement par renversements répétés pendant au moins 45 secondes. Ne pas

agiter.

Laisser reposer le flacon de solution de prémélange pendant 5 minutes à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et

vérifier ensuite que la solution est claire et limpide. (La formation de mousse est normale même après 5 minutes en raison de

la présence de polysorbate 80 dans la composition du médicament).

La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être utilisée immédiatement après reconstitution ;

cependant la stabilité physico-chimique de cette solution de prémélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température

ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures.

b) Préparation de la solution à perfuser

Plus d'un flacon de prémélange peut être nécessaire pour obtenir la dose prescrite à un patient. En tenant compte de la

posologie requise pour le patient exprimée en mg, extraire de façon aseptique, le volume correspondant de solution de

prémélange contenant 10 mg/ml de docétaxel du nombre approprié de flacons de solution de prémélange à l'aide d'une

seringue graduée munie d'une aiguille. Par exemple une posologie de 140 mg en docétaxel demandera 14 ml de solution

de prémélange.

Injecter la quantité de volume de la solution de prémélange dans une poche ou un flacon pour perfusion de 250 ml

contenant soit une solution glucosée à 5% soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion.

Si une dose supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser une quantité plus importante de vecteur de perfusion

de sorte qu'une concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.

Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.

La solution pour perfusion de DINCILEZAN doit être utilisée dans les 4 heures et doit être administrée de façon aseptique en

perfusion d'une heure à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et dans des conditions normales de lumière.

Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution de prémélange et la solution à perfuser de

DINCILEZAN doivent être contrôlées visuellement avant toute utilisation et les solutions contenant un précipité doivent être

éliminées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RegioMedica GmbH

Teichstr. 66,

79739 Lörrach

Allemagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

583 778-3 ou 34009 583 778 3 9 : Un flacon verre de 0,5 ml de solution à diluer et un flacon verre de 1,5 ml de solvant.

583 780-8 ou 34009 583 780 8 9 : Un flacon verre de 2 ml de solution à diluer et un flacon verre de 6 ml de solvant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

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