DIDROCAL Trousse

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Étidronate disodique; Calcium (Carbonate de calcium)
Disponible depuis:
WARNER CHILCOTT CANADA CO
Code ATC:
M05BB01
DCI (Dénomination commune internationale):
ETIDRONIC ACID AND CALCIUM, SEQUENTIAL
Dosage:
400MG; 500MG
forme pharmaceutique:
Trousse
Composition:
Étidronate disodique 400MG; Calcium (Carbonate de calcium) 500MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
14 & 76
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
BONE RESORPTION INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0241781001; AHFS:
Statut de autorisation:
ANNULÉ APRÈS COMMERCIALISATION
Numéro d'autorisation:
02176017
Date de l'autorisation:
2015-11-19

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

DIDROCAL

Comprimés d’étidronate disodique USP

400 mg

comprimés de carbonate de calcium USP

1 250 mg de carbonate de calcium par comprimé

500 mg de calcium élémentaire

Régulateur du métabolisme osseux

Warner Chilcott Canada Co.

Toronto (Ontario) M5W 3N7

N

o

de contrôle : 160241

Date de préparation :

12 février 2007

Date de révision:

19 février 2013

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ............. 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE....................................................................... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT....................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ......................................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................. 4

EFFETS INDÉSIRABLES ......................................................................................................... 7

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................... 9

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION................................................................................... 10

SURDOSAGE .......................................................................................................................... 11

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE..................................................... 12

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ........................................................................................... 15

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ........................ 15

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES.......................................................... 16

ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................... 17

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 16

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ......................................................................................... 24

TOXICOLOGIE ....................................................................................................................... 25

RÉFÉRENCES ......................................................................................................................... 27

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 29

Pr

DIDROCAL

®

Comprimés d’étidronate disodique USP

comprimés de carbonate de calcium USP

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique

et concentration

Ingrédients non médicamenteux

cliniquement importants

Orale

Comprimés de

400 mg d’étidronate

disodique

comprimés de

1 250 mg de

carbonate de

calcium (500 mg de

calcium

élémentaire)

Absence d’ingrédients non médicamenteux

cliniquement importants.

Pour obtenir une liste complète, veuillez

consulter la section sur les Formes

posologiques, la Composition et le

Conditionnement.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Didrocal

®

est indiqué pour :

le traitement de l’ostéoporose postménopausique établie

la prévention de l’ostéoporose postménopausique chez les femmes présentant des risques de

développement de l’ostéoporose

la prévention de l’ostéoporose induite par les corticostéroïdes

Traitement de l’ostéoporose postménopausique

L’ostéoporose est diagnostiquée au moyen de techniques de mesure objective telles que la

densitométrie osseuse (une densité minérale osseuse à écarts types de plus de 2,67 au-dessous de

la moyenne de l’adulte jeune), ou par évaluation radiographique de la colonne vertébrale

2 fractures vertébrales) chez les femmes ménopausées depuis au moins 8 ans. L’évaluation

des fractures vertébrales est basée sur un minimum de réduction de 25 % dans la hauteur des

corps vertébraux (antérieur, postérieur, ou central) sur les radiographies de profil de la

colonne vertébrale.

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Prévention de l’ostéoporose postménopausique

Les facteurs de risque communément associés au développement de l’ostéoporose

postménopausique comprennent la ménopause prématurée; une masse osseuse modérément

faible; une faible corpulence; la race caucasienne ou asiatique; et des antécédents familiaux

d’ostéoporose. La présence de tels facteurs de risque peut être importante lors de la considération

de l’utilisation du

Didrocal

pour la prévention de l’ostéoporose.

Chez une minorité de malades, les mesures de densité minérale osseuse du rachis lombaire sont

faussement élevées du fait de la présence de calcification vasculaire, d’ostéophytes, de scoliose

ou de sclérose de la facette articulaire. De telles anomalies peuvent n’affecter que certaines

vertèbres, auquel cas une évaluation densitométrique appropriée des vertèbres non affectées peut

être pratiquée, ou l’on peut se fier à des critères radiographiques (minimum de réduction de 25 %

dans la hauteur des corps vertébraux) pour le traitement.

Pédiatrie

Didrocal

n’est pas destiné à l’administration chez les enfants. L’innocuité et l’efficacité du

Didrocal

chez les enfants n’ont pas été établies.

Restrictions d’emploi importantes

La durée optimale du traitement n’a pas été établie. Il faut réévaluer périodiquement la nécessité

du traitement continu (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

CONTRE-INDICATIONS

Le traitement au

Didrocal

est contre-indiqué :

Chez les malades dont on connaît l’hypersensibilité à l’étidronate disodique ou à tout

ingrédient entrant dans sa formulation ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste

complète de ces ingrédients, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION

ET CONDITIONNEMENT de la monographie du produit

Les patients présentant une ostéomalacie cliniquement patente; un traitement approprié pour

remédier à l’ostéomalacie devrait être institué avant de prescrire

Didrocal

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Le traitement cyclique au

Didrocal

ne devrait être considéré que pour la population de patients

décrite au chapitre INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE.

Les patients suivant le traitement cyclique au

Didrocal

doivent être soumis à des contrôles

cliniques réguliers.

Le traitement au

Didrocal

procure l’administration cyclique intermittente d’étidronate disodique

à raison de 400 mg par jour pendant 14 jours, suivie de l’administration de calcium élémentaire

pendant 76 jours pour soutenir la formation osseuse; cette posologie fournit un intervalle

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thérapeutique acceptable. Le surdosage d’étidronate disodique peut occasionner des anomalies

du tissu osseux ou causer un syndrome néphrotique (voir SURDOSAGE). Avant d’entamer le

traitement, les besoins en calcium des patients devront être évalués et la dose ajustée. Il est

recommandé que les patients adéquatement sélectionnés reçoivent au moins 1 500 mg de

calcium par jour toutes sources confondues (2), de même qu’un apport quotidien de vitamine D

d’au moins 400 UI. Le traitement au

Didrocal

, dans sa partie comprimé de carbonate de calcium,

procure 500 mg de calcium élémentaire par jour.

En cas d’institution du traitement par

Didrocal

chez des patients insuffisants rénaux ou ayant des

antécédents de calculs rénaux, une surveillance régulière des concentrations sériques et urinaires

de calcium ainsi que des autres paramètres pertinents doit être effectuée pour prévenir

l’hypercalcémie ou l’hypercalciurie.

Les rapports de pharmacovigilance indiquent des cas d’ostéonécrose de la mâchoire notifiés chez

des patients traités par des bisphosphonates. La majorité des cas rapportés sont survenus à la

suite d’interventions dentaires telles que les extractions de dents chez des patients atteints d’un

cancer et traités par des bisphosphonates intraveineux; certains cas se sont toutefois produits

chez des patientes recevant un traitement oral pour ostéoporose postménopausique ou un autre

diagnostic. Beaucoup d’entre eux présentaient des signes d’infection localisée, y compris une

ostéomyélite. Il convient de prendre en considération un examen dentaire avec des soins

dentaires préventifs appropriés avant l’instauration d’un traitement par les bisphosphonates chez

les patients présentant des facteurs de risque associés (tels que cancer, immunodépression,

radiothérapie de la tête et du cou ou mauvaise hygiène buccale). Au cours du traitement, ces

patients devront, dans la mesure du possible, éviter toute intervention dentaire invasive. Pour les

patients nécessitant une intervention dentaire, il n’existe aucune donnée laissant penser que

l’interruption du traitement par bisphosphonates avant l’intervention réduirait le risque

d’ostéonécrose de la mâchoire. L’appréciation clinique, reposant sur l’évaluation du risque

individuel, doit orienter la prise en charge des patients devant subir des interventions dentaires.

Fractures fémorales sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques

Des fractures atypiques du corps du fémur dites « à faible énergie » ou attribuables à un

traumatisme léger ont été signalées chez les patients traités par des bisphosphonates. Ces

fractures peuvent se produire n’importe où dans le corps du fémur, juste au-dessous du petit

trochanter jusqu’au-dessus de la saillie sus-condylienne; elles ont une orientation transversale ou

oblique courte, sans signes probants de comminution osseuse.

Les fractures fémorales atypiques surviennent le plus souvent après un léger traumatisme ou en

l’absence de traumatisme dans la région atteinte. Elles peuvent se produire de façon bilatérale.

De nombreux patients signalent des douleurs prodromiques dans la région atteinte, qui se

manifestent habituellement sous forme d’une douleur sourde et permanente au niveau de la

cuisse quelques semaines ou quelques mois avant la fracture complète. Il a également été signalé

que ces fractures guérissaient mal.

Il faut soupçonner, chez tout patient ayant déjà reçu un traitement par un bisphosphonate qui se

présente avec des douleurs à la cuisse ou à l’aine, la présence d’une fracture atypique et évaluer

l’état de ces patients afin d’écarter la possibilité d’une fracture fémorale incomplète. Les patients

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présentant une fracture fémorale atypique doivent également subir une évaluation pour déceler

les signes et symptômes de fracture du membre controlatéral. L’arrêt du traitement par les

bisphosphonates doit être envisagé en attendant les résultats d’une évaluation des risques et des

bienfaits. Ces fractures surviennent également chez les patients atteints d’ostéoporose qui n’ont

pas été traités par des bisphosphonates, et chez qui le lien de cause à effet n’a pas été établi.

Toutefois, le rôle des bisphosphonates ne doit pas être écarté.

Gastro-intestinal

Les patients chez qui l’achlorhydrie a été diagnostiquée devraient prendre les comprimés de

carbonate de calcium avec des aliments afin d’améliorer l’absorption du calcium.

Les patients souffrant de troubles diarrhéiques importants peuvent avoir des selles plus

fréquentes et la diarrhée, particulièrement à fortes doses.

Ophtalmologique

Des troubles oculaires, incluant une conjonctivite, une uvéite, une épisclérite, une iritite et une

sclérite, ont été signalés lors du traitement par un bisphosphonate. Des rapports publiés ont

relevé des cas de conjonctivite lors de l’utilisation de l’étidronate. Les patients présentant

d’autres troubles oculaires qu’une conjonctivite non compliquée doivent être adressés à un

ophtalmologiste en vue d’une évaluation. Si l’on observe des symptômes inflammatoires

oculaires, l’arrêt du traitement pourrait être nécessaire.

Rénal

Il n’y a pas d’expérience susceptible de guider spécifiquement l’emploi du traitement au

Didrocal

chez les malades dont la fonction rénale est défectueuse ou ayant des antécédents de

formation de calculs néphrétiques. L’étidronate disodique n’est pas métabolisé et est éliminé

intact par voie rénale. Chez environ 10 % des sujets au cours d’essais cliniques sur la perfusion

IV Didronel

(étidronate disodique) pour hypercalcémie de malignité, des anomalies

occasionnelles, de bénignes à modérées, dans la fonction rénale (augmentations de > 44 µmol/L

de créatinine sérique) ont été observées durant le traitement ou immédiatement après.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Didrocal

n’est pas destiné à l’administration chez les femmes enceintes.

Dans des études de tératologie et de toxicité développementale effectuées sur des rats et lapins

auxquels on a administré par voie orale des doses allant jusqu’à 100 mg/kg (soit 12 fois la dose

humaine), aucun effet indésirable ou tératogène n’a été observé sur la progéniture. L’étidronate

disodique s’est avéré causer des anomalies osseuses dans la progéniture des rats

lorsqu’administré aux femelles à mi-terme de la gestation à des doses orales de 300 mg/kg

(35 fois la dose humaine); ces effets sont censés être le résultat de l’action pharmacologique du

médicament sur l’os. D’autres effets sur la progéniture (y compris une diminution des naissances

vivantes) ont été observés à des doses causant une toxicité significative chez la génération

génitrice, ces doses étant de 60 à 125 fois plus élevées que la dose humaine.

L’innocuité

absolue du Didrocal au cours de la grossesse n’a pas été établie adéquatement dans les

études sur des animaux.

Il n’y a pas eu d’études adéquates et bien contrôlées chez les

femmes enceintes.

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Femmes qui allaitent :

Didrocal

n’est pas destiné à l’administration durant la lactation. On

ignore si l’étidronate est éliminé dans le lait humain; il est éliminé dans le lait des rates. Du fait

que de nombreux médicaments sont éliminés dans le lait humain, et du potentiel d’effets

indésirables sur le squelette des nourrissons, il est préférable soit de cesser l’allaitement, soit

d’interrompre l’administration du médicament, en tenant compte de son importance pour

la mère.

Surveillance et essais de laboratoire

Chez les malades ayant une fonction rénale défectueuse ou des antécédents de formation de

calculs néphrétiques, après institution du traitement au

Didrocal

, une surveillance régulière des

concentrations sériques et urinaires de calcium ainsi que des autres paramètres pertinents devrait

être effectuée pour prévenir l’hypercalcémie ou l’hypercalciurie.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Comme les essais cliniques sont conduits dans des conditions très spécifiques, les taux

d’effets indésirables observés au cours des essais cliniques peuvent ne pas correspondre

aux taux observés en pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux obtenus

au cours des essais cliniques menés sur d’autres médicaments. Les informations relatives

aux effets indésirables obtenues à partir des études cliniques sont utiles pour identifier

les événements indésirables liés au médicament et leur fréquence approximative

L’innocuité globale du traitement au

Didrocal

a été évaluée chez des femmes atteintes

d’ostéoporose postménopausique participant à des essais cliniques. Les 3 essais essentiels étaient

randomisés, parallèles, menés à double insu et contre placebo; 2 d’entre eux étaient des essais

multicentriques effectués aux États-Unis. Les événements indésirables les plus communs

rapportés durant les 2 premières années des 2 essais aux É.-U. sont énumérés dans le tableau

suivant. En général, les effets secondaires chez les patients qui ont reçu de l’étidronate étaient

comparables à ceux notés chez les patients ayant reçu le placebo.

Événements indésirables rapportés au moins 1 fois par

10 %

des patients dans chaque groupe de traitement

Essais contre placebo aux É.-U. : 2 premières années

DIDROCAL

PLACEBO

(N = 105

(N = 105

Événement indésirable

% de patients

% de patients

Diarrhée

37,1

30,5

Nausée

18,1

14,3

Flatulence

17,1

15,2

Étourdissement

16,2

11,4

Constipation

13,3

14,3

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Céphalée

13,3

10,5

Dyspepsie

12,4

10,5

Vomissement

10,5

10,5

Douleur abdominale

10,5

Éruption transitoire

12,4

Le nombre de patients ayant reçu le traitement placebo/étidronate.

Le nombre de patients ayant reçu le traitement placebo/placebo.

Dans les essais cliniques sur l’ostéoporose, les effets secondaires les plus communs étaient la

diarrhée et la nausée.

Les effets les moins fréquemment rapportés comprennent flatulence, dyspepsie, douleur

abdominale, constipation et vomissement. L’incidence de ces événements était comparable à

celle enregistrée avec le placebo. De plus, 4 événements – céphalée, gastrite, crampes

musculaires des jambes et arthralgie – se sont produits avec une incidence significativement plus

élevée chez les patients ayant reçu le traitement cyclique au

Didrocal

que chez ceux ayant reçu

le placebo. Tous les épisodes de crampes des jambes étaient de nature fugace; la plupart sont

survenus la nuit, et la plupart n’ont pas exigé de traitement. Tous les patients atteints d’arthralgie

ont rapporté une gêne ou une douleur articulaire, généralement bénigne, et reliée à une arthrose

sous-jacente.

Le nombre de décès et de retraits du traitement consécutifs à des événements indésirables était

similaire chez les groupes recevant le

Didrocal

et ceux recevant le placebo.

Dans d’autres études cliniques avec

Didrocal

pour la prévention de l’ostéoporose

postménopausique chez les femmes et la prévention de l’ostéoporose induite par les

corticostéroïdes chez les femmes et les hommes, les profils d’événements indésirables ont été

jugés comparables au placebo sans que l’on note des différences cliniquement importantes par

rapport aux études antérieures de traitement de l’ostéoporose postménopausique.

Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance

après commercialisation

D’autres événements indésirables ayant été rapportés dans des études de pharmacovigilance sur

un certain nombre d’indications, et qui étaient censés avoir un rapport possible avec l’étidronate

disodique comprennent : alopécie; arthropathies y compris arthralgie et arthrite; fracture osseuse;

oesophagite; glossite; réactions d’hypersensibilité, y compris angio-œdème, éruptions cutanées

(telles que éruption folliculaire, érythème maculaire, érythème maculopapuleux), prurit,

syndrome de Stevens Johnson et urticaire; ostéomalacie; manifestations neuropsychiatriques, y

compris amnésie, confusion, dépression et hallucination; paresthésie; langue brûlante; érythème

polymorphe; et exacerbation de l’asthme.

Chez les malades recevant de l’étidronate disodique, il y a eu de rares rapports de leucopénie,

d’agranulocytose et de pancytopénie. Il y a eu aussi des cas très rares de leucémie rapportés avec

l’usage d’étidronate (1/100 000) durant le suivi d’innocuité permanent effectué depuis 1978,

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couvrant environ 1,5 million d’années-patients de traitement. Aucun rapport de cause à effet

attribuable soit au traitement soit à l’atteinte sous-jacente des malades n’a été établi.

Un certain nombre de cas d’ostéonécrose (essentiellement de la mâchoire) ont été rapportés chez

des patients traités par bisphosphonates. Il existe de nombreux autres facteurs de risque bien

documentés de l’ostéonécrose. Il n’est pas possible d’établir si ces événements sont liés aux

bisphosphonates, aux médicaments concomitants ou aux autres thérapies (telles que

chimiothérapie, radiothérapie ou corticostéroïdes), aux affections sous-jacentes du patient ou à

d’autres facteurs de risque comorbides (comme une anémie, une infection ou une maladie

buccale préexistante). Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités.

L’aggravation de l’ulcère gastroduodénal existant avec complications résultantes a été rapportée

chez quelques patients.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Durant les essais cliniques, un petit nombre de sujets ont reçu au cours du régime soit des

diurétiques thiazidiques, soit des œstrogènes par voie vaginale. L’usage concomitant de l’un ou

l’autre de ces agents n’a pas entravé les effets positifs sur les os du traitement au

Didrocal

L’utilisation concomitante de l’étidronate disodique avec la warfarine a été associée à des

rapports isolés de patients éprouvant des augmentations dans leur temps de prothrombine. La

majorité de ces rapports concernaient des élévations variables des temps de prothrombine sans

séquelles cliniques significatives. Bien que la pertinence de ces rapports et de tout mécanisme de

modification de coagulation ne soit pas claire, le temps de prothrombine des patients recevant de

la warfarine devrait faire l’objet de contrôles plus étroits.

Le carbonate de calcium peut entraver l’absorption de la tétracycline administrée simultanément.

Interactions médicament-aliment

Les aliments, particulièrement ceux ayant une forte teneur en calcium comme le lait, présents

dans l’estomac ou dans les portions supérieures de l’intestin grêle, peuvent réduire l’absorption

de l’étidronate disodique. Les vitamines contenant des suppléments minéraux tels que le fer, les

suppléments de calcium, les laxatifs contenant du magnésium, ou les antiacides contenant du

calcium ou de l’aluminium, ne devraient pas être pris dans les 2 heures précédant ou suivant

l’administration d’étidronate disodique, car ils peuvent eux aussi réduire l’absorption de

l’étidronate et entraîner l’échec du traitement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

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Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Selon le temps écoulé depuis la dernière dose d’étidronate, le traitement au

Didrocal

peut

empêcher les agents diagnostiques de scintigraphie osseuse (p. ex., technétium 99

diphosphonate de méthylène) d’adhérer à l’os et d’ainsi fausser l’interprétation des résultats de

la scintigraphie).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Avant d’entamer le traitement, les besoins en calcium des patients devront être évalués et la

dose ajustée. Il est recommandé que les patients adéquatement sélectionnés reçoivent au

moins 1 500 mg de calcium par jour toutes sources confondues (2), de même qu’un apport

quotidien de vitamine D d’au moins 400 UI. Le traitement au

Didrocal

procure 500 mg de

calcium élémentaire par jour.

Les patients devraient observer le régime prescrit. La réponse au traitement est lente à se

manifester et se poursuit au cours du temps.

Le risque de fractures chez les patients peut également être réduit si, conformément aux

conseils de soins de santé, ils consomment suffisamment de calcium alimentaire, font

suffisamment d’exercices de port de poids, et observent les techniques adéquates pour

soulever des objets lourds et éviter les chutes.

Chaque comprimé d’étidronate disodique devrait être pris comme dose orale unique, à jeun.

Le comprimé de carbonate de calcium peut être pris avec des aliments, ce qui est

recommandé si le patient est atteint d’achlorhydrie.

Une brochure de renseignements au vocabulaire explicite pourvue d’illustrations,

spécialement conçue pour les malades, est fournie chaque fois qu’une ordonnance est

remplie. Elle contient des renseignements sur l’ostéoporose et l’emploi adéquat du traitement

Didrocal

. Un exemplaire de cette brochure est joint à cette monographie.

La durée optimale du traitement de l’ostéoporose par des bisphosphonates n’a pas été établie. La

nécessité d’un traitement continu doit être réévaluée périodiquement chez chaque patient en

fonction des bienfaits et des risques potentiels de

Didrocal

Posologie recommandée et modification posologique

Le traitement au

Didrocal

est un régime cyclique administré en cycles de 90 jours. Chaque cycle

comporte 14 comprimés blancs de 400 mg d’étidronate disodique à prendre 1 fois par jour

pendant 14 jours, et 76 comprimés bleus de carbonate de calcium à prendre 1 fois par jour

pendant les 76 jours qui suivent. Un apport nutritionnel adéquat, y compris calcium et

vitamine D, devrait être assuré. Les données émanant d’études cliniques contre placebo sur le

traitement de l’ostéoporose postménopausique montrent qu’une augmentation significative de la

masse osseuse de 4 à 5 % (

p

< 0,05 %) s’est produite durant une période allant jusqu’à 12 cycles

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(3 ans) chez les sujets traités au

Didrocal

, par rapport aux sujets ayant reçu seulement des

suppléments de calcium. L’innocuité et la tolérance, avec le maintien des gains dans la masse

osseuse vertébrale, ont été établies pour 20 cycles (5 ans) de traitement. Des données limitées sur

7 années de traitement confirment le maintien des effets favorables sur la masse osseuse avec

une qualité osseuse normale (sans évidence d’ostéomalacie généralisée) prouvée par biopsie.

La partie du traitement au

Didrocal

se composant des comprimés d’étidronate disodique devrait

être administrée à jeun, à raison de 1 comprimé par jour avec un plein verre d’eau. Pour faciliter

l’observance, il est recommandé de prendre le médicament au coucher, au moins 2 heures avant

ou après le repas. Pour maximiser l’absorption de l’étidronate disodique, les produits suivants ne

devraient pas être pris dans les 2 heures qui précèdent ou qui suivent la prise du médicament :

- Aliments, particulièrement ceux riches en calcium, comme le lait et les produits laitiers.

- Antiacides.

- Vitamines contenant des suppléments minéraux tels que le fer.

- Suppléments de calcium.

- Laxatifs contenant du magnésium.

La partie du traitement au

Didrocal

se composant des comprimés de carbonate de calcium peut

être administrée avec des aliments et elle est recommandée pour les patients souffrant

d’achlorhydrie.

Dans les études cliniques du traitement au

Didrocal

, les phosphatases alcalines sériques se sont

avérées décroître de 15 à 20 % durant les 2 premiers cycles et se maintenir au nouveau niveau

avec la poursuite du traitement.

L’effet du traitement devrait être évalué par la surveillance des changements dans la masse

osseuse. En l’occurrence, l’interruption du traitement devrait être envisagée si la masse osseuse

ne se stabilise ni n’augmente après 4 cycles (1 an) de traitement. Les sujets dont la réponse au

traitement est adéquate mais qui doivent l’interrompre pour d’autres raisons devraient être

surveillés périodiquement.

Dose oubliée

Les patients doivent être informés qu’en cas d’oubli d’une dose de

Didrocal

, ils doivent prendre

1 comprimé comme ils le feraient normalement à la prise suivante. Les patients ne doivent pas

doubler la dose suivante ou prendre 2 comprimés le même jour.

SURDOSAGE

L’expérience clinique de surdosage aigu d’étidronate disodique est extrêmement limitée. Chez

certains sujets, on peut s’attendre à une diminution de calcium sérique à la suite d’un surdosage

important. Des signes et symptômes d’hypocalcémie peuvent également se présenter chez

certains d’entre eux. Le vomissement peut se manifester chez certains. Chez une femme de

18 ans ayant ingéré une dose unique estimée à de 4 000 à 6 000 mg (de 67 à 100 mg/kg)

d’étidronate disodique, on a rapporté une légère hypocalcémie (7,52 mg/dL) accompagnée de

paresthésie des doigts. L’hypocalcémie a cessé 6 heures après un lavage gastrique et une

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administration intraveineuse de gluconate de calcium. Chez une femme de 92 ans ayant reçu

accidentellement 1 600 mg d’étidronate disodique par jour pendant 3,5 jours, une diarrhée

importante s’est manifestée et un traitement pour déséquilibre électrolytique a dû être institué.

L’administration orale d’étidronate disodique peut causer des anomalies hématologiques chez

certains sujets (voir EFFETS SECONDAIRES).

Un lavage gastrique peut éliminer le médicament non absorbé. Les mesures normales pour traiter

l’hypocalcémie, y compris l’administration intraveineuse de Ca++, seraient censées restaurer les

niveaux physiologiques de calcium ionisé et soulager les signes et symptômes d’hypocalcémie.

Un tel traitement s’est avéré efficace.

Du fait de l’absorption intestinale limitée du carbonate de calcium, son surdosage est peu

probable. Si une hypercalcémie légère devait se produire, les signes et symptômes pourraient

inclure polydipsie, polyurie, nausée, vomissement, constipation, douleur abdominale, faiblesse

musculaire, et confusion.

Le traitement de l’hypercalcémie implique l’arrêt de tout calcium et vitamine D. Les traitements

d’appoint comprennent la réhydratation avec ou sans diurétiques dits de « l’anse ».

Le traitement quotidien, suivi et prolongé, à l’étidronate, à des doses de 10 à 20 mg/kg/jour

pendant plus de 6 mois (surdosage chronique) a été rapporté causer le syndrome néphrotique et

des fractures.

Pour traiter un surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le traitement au

Didrocal

est un traitement non hormonal se composant d’étidronate disodique

administré pendant 14 jours, suivi de carbonate de calcium administré pendant les 76 jours

qui suivent.

Étidronate disodique :

L’étidronate disodique est un bisphosphonate (diphosphonate) qui inhibe

la résorption osseuse, essentiellement par l’action médicamenteuse sur les ostéoclastes.

L’étidronate disodique doit ses effets osseux hautement sélectifs à son pouvoir de fixation par

absorption à l’hydroxy-apatite à la surface de l’os.

Deux mécanismes d’action contribuent à l’accroissement de la masse osseuse et au maintien de

l’intégrité trabéculaire : 1) L’étidronate décroît significativement la fréquence d’activation des

nouveaux cycles de remodelage osseux, et 2) L’étidronate réduit significativement la profondeur

des cavités de résorption sans réduire la capacité des ostéoblastes à remplir ces cavités avec du

tissu osseux normal.

Le traitement s’est avéré décroître la fréquence d’activation d’environ 50 %. Dans les essais

cliniques, le ralentissement du renouvellement osseux était accompagné d’une diminution

significative des phosphatases alcalines sériques après de 2 à 4 cycles de traitement. Une

Page 12 de 32

tendance à la réduction du rapport d’hydroxyproline/créatinine urinaire a également été observée.

Ces changements restaient dans les limites normales de laboratoire et n’étaient pas évolutifs.

L’étidronate disodique n’est pas métabolisé. La quantité de médicament absorbée après une dose

orale est d’environ 3,5 %. En 24 heures, approximativement la moitié de la dose absorbée est

éliminée dans l’urine; le reste se fixe dans le tissu osseux d’où il est lentement éliminé. Chez

l’être humain, le temps de séjour sur l’os peut varier du fait de facteurs tels que la condition

métabolique spécifique et le type osseux. La demi-vie plasmatique (t

) de l’étidronate disodique

varie de 1 à 6 heures. Toutefois, la demi-vie du médicament sur l’os est de plus de 90 jours. Le

médicament non absorbé est éliminé intact dans les selles.

L’étidronate n’a pas d’effets défavorables sur les concentrations sériques de la parathormone ou

du calcium. Chez des sujets atteints d’ostéoporose, une hyperphosphatémie passagère a été

observée occasionnellement, due apparemment à une augmentation de la réabsorption tubulaire

rénale du phosphate provoquée par l’étidronate. Aucun effet indésirable ni constatation clinique

n’ont été reliés à l’hyperphosphatémie.

Carbonate de calcium :

L’absorption du calcium s’effectue principalement dans les segments

les plus proximaux de l’intestin grêle. Environ 30 % de la dose ingérée est absorbée, bien que

l’absorption puisse être accrue par des facteurs tels que la prise de vitamine D ou d’un de ses

métabolites. L’élimination urinaire du calcium est le résultat net de la quantité filtrée et de la

quantité réabsorbée. Le calcium non absorbé est éliminé dans les selles.

Le concept du régime

Didrocal

avait pour but de supprimer l’activité de résorption des

ostéoclastes, tout en permettant à la formation osseuse normale de se produire durant le reste du

cycle de remodelage. Par conséquent, une période de 14 jours d’administration orale d’étidronate

est suivie de 76 jours d’administration de suppléments de calcium.

Figure 1 : Reconstruction du remodelage à l’état basal et après 60 semaines

Figure 1 : Reconstruction des cycles de remodelage chez les sujets après 60 semaines

d’administration de calcium (en haut) ou d’étidronate cyclique (en bas). Des biopsies ont

été pratiquées chez les sujets à l’état basal et après 60 semaines d’étude, et les

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prélèvements biopsiques ont été soumis à une analyse par la méthode d’Eriksen (1). PR-

période de résorption; PF-période de formation; Prf-profondeur de résorption finale;

EMP-épaisseur moyenne de paroi; BI-équilibre d’unités multicellulaires de base.

La Figure 1 montre la reconstruction du cycle de remodelage chez les sujets après 60 semaines

d’administration de calcium seul ou de traitement cyclique à l’étidronate. Plusieurs aspects sont

évidents chez le groupe traité à l’étidronate, en ce qui concerne la diminution de la vitesse de

renouvellement osseux et la profondeur de résorption durant le remodelage osseux.

Premièrement, le cycle de remodelage entier est prolongé, entraînant une vitesse de résorption et

de formation plus lente, ce qui a pour résultat un plus petit nombre de sites de remodelage osseux

global. Cela produit un accroissement du volume tissulaire osseux global à mesure que les

cavités de remodelage sont comblées, et explique largement les augmentations cliniquement

pertinentes dans la masse osseuse et la protection contre les fractures qui ont été observées.

Deuxièmement, il y a une diminution dans le nombre de manifestations de résorption pouvant se

produire à un moment quelconque dans le squelette. Avec une réduction du nombre de cavités de

résorption, le risque de perforation trabéculaire ou de génération « d’élévateurs de stress »

décroît, améliorant la solidité osseuse générale en plus des augmentations dans la masse osseuse

en soi.

Finalement, il y a une réduction dans la profondeur de résorption finale (Prf) chez les sujets

traités à l’étidronate, avec maintien d’une quantité normale de nouvelle formation osseuse

(épaisseur moyenne de paroi, EMP). Par conséquent, l’équilibre de résorption et de formation

passe de négatif (-1 micron) à positif (+1,5 micron) et ainsi ce tissu osseux n’est plus perdu avec

chaque phase de remodelage. Ce résultat inverse effectivement le déséquilibre osseux qui se

produit avec la ménopause, ce qui, autrement, fait partie de la pathogenèse de l’ostéoporose

postménopausique.

Dans l’ensemble, ces constatations expliquent largement les résultats cliniques du traitement

cyclique à l’étidronate grâce à une modulation salutaire du processus de renouvellement osseux.

Il faut toutefois noter que dans les analyses de ces constatations et d’autres données, il est devenu

apparent que la durée des processus de résorption et de formation chez ces populations de

patients est en général plus longue que les phases d’étidronate et de calcium du traitement

cyclique au

Didrocal

. En se référant de nouveau à la Figure 1, on constate que la période de

résorption était de 32 jours chez le groupe témoin recevant du calcium, la formation demandant

186 jours, ces deux périodes étant plus longues que les 14 et 76 jours utilisés pour

l’administration d’étidronate et de calcium, respectivement. Il est par conséquent évident que

l’usage intermittent de ce modulateur du métabolisme osseux n’exige pas l’appariement exact

des cycles individuels de remodelage pour produire les accroissements de la masse osseuse

observés et le maintien de la qualité osseuse.

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ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Didrocal

devrait être gardé à température ambiante contrôlée (15-30 °C) et à l’abri de la lumière

et de l’humidité.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Le traitement de 90 jours au

Didrocal

est présenté sous forme de système de distribution par

unités comportant des instructions pour le patient, un rappel pour le renouvellement

d’ordonnance et 5 plaquettes alvéolaires contenant les comprimés. La première plaquette

contient une provision pour 14 jours de 14 comprimés blancs en forme de capsules sécables, de

400 mg d’étidronate disodique portant l’inscription « NE » d’un côté et « 406 » de l’autre côté.

Les 4 autres plaquettes contiennent une provision pour 76 jours de 76 comprimés de carbonate

de calcium en forme de capsules es enrobées, procurant chacune 500 mg de calcium élémentaire

sous forme de 1 250 mg de carbonate de calcium, portant l’inscription « NE2 » gravée des

deux côtés. Le conditionnement de

Didrocal

est conçu pour procurer de nombreux avantages

aux malades. Les comprimés emballés séparément et les instructions pour le patient aident ce

dernier à observer l’administration cyclique. Ne les délivrez que dans leur emballage original

pour aider les malades à éviter la co-ingestion de carbonate de calcium et d’étidronate disodique,

ce qui entraverait l’absorption de l’étidronate.

Chaque comprimé d’étidronate disodique contient du stéarate de magnésium, de la cellulose

microcristalline et de l’amidon prégélatinisé.

Chaque comprimé de carbonate de calcium contient laque d'aluminium bleu FD&C No 2,

hypromellose, hydroxypropyl cellulose, carmin d’indigo, stéarate de magnésium, polyéthylène

glycol, polysorbate, amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique et dioxyde de titane.

Ni les comprimés d’étidronate disodique ni ceux de carbonate de calcium ne contiennent

de lactose.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Noms propres :

Étidronate disodique

Carbonate de calcium

Noms chimiques :

Sel disodique de (1-hydroxyéthylidène) acide diphosphonique

Carbonate de calcium

Formule développée :

Étidronate disodique

Carbonate de calcium

Masse moléculaire :

Étidronate disodique – 250

Carbonate de calcium – 100

Description :

L’étidronate disodique est une poudre blanche, hautement soluble dans

l’eau, mais insoluble dans la plupart des autres solvants. À des températures supérieures à

250 °C, l’étidronate disodique subit une décomposition thermique.

Le carbonate de calcium est une poudre microcristalline blanche, inodore, insipide. Il est

pratiquement insoluble dans l’eau mais soluble dans les acides dilués.

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ESSAIS CLINIQUES

Traitement de l’ostéoporose postménopausique

Au cours d’essais cliniques contre placebo, d’une durée de 3 ans, près de 500 patientes atteintes

d’ostéoporose postménopausique établie ont été étudiées. Environ 80 % des patientes traitées au

Didrocal

ont répondu au traitement, comme déterminé par les augmentations de la masse

osseuse vertébrale (Figure 2).

Figure 2 : Réponse positive au traitement de l’ostéoporose

Des augmentations significatives (

p

< 0,05) de la masse osseuse vertébrale chez les sujets traités

Didrocal

ont été constatées en l’espace de 1 an (4 cycles) (7), dans les études américaines

(Figure 3).

Page 17 de 32

Après 3 années de traitement, ces augmentations dépassaient de 4 à 5 % en moyenne les valeurs

initiales de base (8). Les constatations dans l’étude européenne étaient similaires (9). Les

augmentations se sont maintenues chez les patientes ayant participé à des études ouvertes du

traitement à l’étidronate pendant une période supplémentaire allant jusqu’à 2 années (10,11).

Dans ces études ouvertes, on a constaté chez les anciennes patientes témoins des augmentations

de la masse osseuse vertébrale similaires à celles constatées chez les patientes traitées à

l’étidronate dans les essais contre placebo.

La valeur du traitement prolongé est démontrée par la Figure 4. Bien qu’il puisse sembler d’après

les données de masse osseuse moyenne (Figure 3) que la valeur du traitement au

Didrocal

stabilise après de 12 à 18 mois, il est important de considérer les patientes individuelles et le

nombre de patientes ayant eu un accroissement cliniquement significatif dans la masse osseuse.

Page 18 de 32

De 12 à 18 mois jusqu’à 5 années de traitement, il y a une augmentation graduelle mais régulière

du nombre de patientes chez lesquelles on a constaté un accroissement suivi de la masse osseuse

(déterminé comme un gain d’au moins 3 %). Ce gain suivi de densité minérale osseuse (DMO)

est considéré comme cliniquement significatif. Sur les deux tiers environ des patientes chez qui

on a constaté un gain suivi de DMO à la fin de 5 années de traitement, de 10 à 15 % n’ont atteint

ce niveau de réponse qu’après plus de 2 ans de traitement.

On n’a pas constaté de changements significatifs dans la teneur minérale de l’épiphyse ou de la

diaphyse médiane du radius dans aucun des groupes durant jusqu’à 5 années de traitement.

Dans les études américaines, la masse osseuse a également été mesurée à 3 sites dans la hanche :

le trochanter, le triangle de Ward et le col fémoral. L’administration de suppléments de calcium

n’a pas pu enrayer la perte osseuse à ces sites. Cependant, le traitement au

Didrocal

a produit un

accroissement de 1 à 4 % de la masse osseuse à ces 3 sites de la hanche (8). En ce qui concerne

le trochanter, ce gain était statistiquement significatif (

p

< 0,05) par rapport au placebo. Ces

gains se sont maintenus jusqu’à 5 ans.

Dans une étude contre placebo de 3 ans (étude européenne) sur des patientes atteintes

d’ostéoporose avancée, le traitement au

Didrocal

a produit une réduction statistiquement

significative dans la progression de la déformation vertébrale (-60 % par rapport aux patientes

recevant seulement des suppléments de calcium). Dans 2 études plus larges randomisées

contrôlées d’une durée de 3 ans aux É.-U. chez des patientes recevant des suppléments de

calcium, chez celles traitées au

Didrocal

on a constaté une plus faible incidence et un taux plus

bas de fractures vertébrales que chez les patientes recevant le placebo, bien que ces différences

ne soient pas statistiquement significatives. Toutefois, chez les patientes de cette étude atteintes

d’ostéoporose avancée et à risque plus élevé de fracture (c.-à-d. chez celles avec des écarts types

de la masse osseuse vertébrale de plus de 2,67 au-dessous de la normale pour une femme de

35 ans et plus de 2 fractures vertébrales) au cours de ce traitement de 3 ans,

Didrocal

a évité

davantage de fractures vertébrales que les suppléments de calcium seuls (Figure 5).

Page 19 de 32

Figure 5 : Prévention de fracture durant le traitement

Estimation des tables de mortalité – Population É.-U. à plus haut risque

Au-delà de 3 années de traitement, chez les deux tiers des patientes recevant les suppléments de

calcium, au moins une fracture s’est produite, alors que l’occurrence de fracture ne s’est produite

que chez moins d’un tiers de celles traitées au

Didrocal

. La différence est

statistiquement significative.

Prévention de l’ostéoporose postménopausique

Quatre études menées à double insu et contre placebo d’une durée de 2 ans ont été réalisées pour

étudier les effets du

Didrocal

sur la densité minérale osseuse (DMO) vertébrale chez

365 femmes postménopausiques prématurément (postménopausiques de 1 à 10 ans). Les

différences moyennes dans la DMO vertébrale entre les groupes de traitement et placebo à la fin

de la période de 2 ans variaient entre 2,5 et 3,9 % en faveur du groupe de traitement

(12,13,14,15).

La prévention d’une perte osseuse importante qui suit souvent la période postménopausique

immédiate est l’objectif thérapeutique principal. Dans l’une des 4 études effectuées, les patientes

ont été réparties en fonction du nombre d’années depuis la ménopause. La première strate

comportait 43 patientes en deçà de 1 à 3 ans de la ménopause; 21 dans le groupe placebo et 22

dans le groupe

Didrocal

. Au bout de 2 ans, le groupe

Didrocal

présentait une augmentation de la

DMO vertébrale de l’ordre de 1,7 % contre une perte de 3,3 % dans le groupe de contrôle

placebo, un taux de perte confirmant la présence de l’ostéoporose postménopausique

progressive. La différence moyenne de 5,0 % dans la DMO vertébrale entre les groupes était

importante sur le plan statistique (

p

< 0,001). Cette différence positive de traitement dans une

Page 20 de 32

population étudiée qui présenterait autrement une perte osseuse rapide (> diminution de 1 % par

an) témoigne de l’efficacité d’une intervention hâtive.

Prévention de l’ostéoporose induite par les corticostéroïdes

Didrocal

est également efficace dans la prévention de la perte osseuse attribuable à l’utilisation

chronique de doses élevées de corticostéroïdes. Dans 2 études multicentriques (canadiennes et

européennes) menées à double insu et contre placebo d’une durée de 1 an chez des patients qui

avaient récemment commencé un traitement à doses élevées de corticostéroïdes (dose orale

moyenne de > 7,5 mg/jour de prednisone ou son équivalent), la densité minérale osseuse à la

colonne lombaire et la hanche a été maintenue dans le groupe

Didrocal

, tandis que les patients

du groupe placebo ont subi des pertes continues de DMO (21,22). Le tableau suivant résume les

résultats du pourcentage de changement de la DMO pour la colonne lombaire par rapport à l’état

basal à la 52

semaine par étude et sous-population (genre et état ménopausique). De plus, les

résultats sont présentés pour les données regroupées par sous-population et la population globale

des 2 études.

DMO de la colonne lombaire : Pourcentage de changement moyen par

rapport à l’état basal à la 52

e

semaine

chez les patients traités aux corticostéroïdes (par étude et strate)

Strate

Étude

Placebo

Étidronate

Différence

Valeur

p

Hommes

Canadienne

-2,62 ± 1,03 (23)

-0,12 ± 0,73 (18)

2,50 ± 1,34

0,069

Européenne

-2,69 ± 1,40 (19)

0,27 ± 1,39 (16)

2,95 ± 1,99

0,147

Groupées

-2,65 ± 0,84 (42)

0,06 ± 0,75 (34)

2,71 ± 1,16

0,022

Femmes

Canadienne

-4,57 ± 1,22 (8)

-0,10 ± 0,98 (7)

4,47 ± 1,60

0,015

préménopausiques

Européenne

-3,08 ± 1,39 (7)

-0,96 ± 0,82 (9)

2,12 ± 1,54

0,190

Groupées

-3,87 ± 0,91 (15)

-0,58 ± 0,62 (16)

3,26 ± 1,11

0,007

Femmes

Canadienne

-3,33 ± 0,87 (31)

1,23 ± 0,87 (29)

4,56 ± 1,24

0,001

postménopausiques

Européenne

-2,78 ± 0,70 (27)

0,78 ± 0,80 (25)

3,55 ± 1,05

0,001

Groupées

-3,07 ± 0,56 (58)

1,02 ± 0,59 (54)

4,09 ± 0,82

< 0,001

Global

Canadienne

-3,23 ± 0,60 (62)

0,61 ± 0,54 (54)

3,72 ± 0,88

0,023

Européenne

-2,79 ± 0,63 (53)

0,30 ± 0,61 (50)

3,00 ± 0,84

0,004

Groupées

-3,02 ± 0,43 (115)

0,46 ± 0,41 (104)

3,48 ± 0,60

< 0,001

Les données sont moyennes ± ETM; le nombre entre parenthèses indique le nombre de patients

Les données sont la différence de traitement moyenne estimée ± ET et valeur

p

ANALYSE DES VARIANCES, sens unique (études individuelles)

ANALYSE DES VARIANCES, 2 voies (analyses groupées)

Les résultats indiquent des effets de traitement similaires entre les 2 études pour chacune des

3 sous-populations examinées. L’analyse des données groupées a également révélé un effet

thérapeutique important avec

Didrocal

dans les 3 sous-populations. L’ampleur de la réponse au

traitement a été plus prononcée chez les femmes postménopausiques, probablement par suite du

remodelage osseux accru causé par la ménopause.

Page 21 de 32

L’analyse des données groupées des 2 études indique également l’importance de l’effet

thérapeutique du

Didrocal

sur la hanche. La différence dans la DMO entre les groupes de

traitement au

Didrocal

et placebo étant de 1,6 % (

p

= 0,016) au col fémoral, et de 2,4 %

p

= 0,002) au trochanter fémoral.

Toutes les patientes ayant subi des fractures atraumatiques occultes dans l’étude canadienne de

prévention de l’ostéoporose induite par les corticostéroïdes étaient postménopausiques. Bien que

cela ne soit pas statistiquement important, une réduction cliniquement importante de 85 % dans

la proportion des femmes postménopausiques subissant de nouvelles fractures vertébrales a été

observée chez les patientes traitées au

Didrocal

par rapport à celles du groupe placebo (23). De

plus, les femmes postménopausiques traitées au

Didrocal

ont connu 94 % (

p

< 0,05) de moins de

fractures vertébrales par patiente que celles du groupe placebo.

Autre

L’activité pharmacologique de l’étidronate (telle que mesurée par les changements dans les

niveaux de phosphatases alcalines sériques) et ses effets cliniques (c.-à-d. la densité minérale

osseuse vertébrale) diminuent relativement rapidement après l’arrêt du traitement.

Page 22 de 32

Comme le montre la Figure 6, les niveaux réduits de phosphatases alcalines sériques ont été

maintenus chez les patientes recevant le traitement au

Didrocal

, mais sont revenus à la valeur

initiale de base en l’espace de 12 mois quand elles ont arrêté le traitement. La densité minérale

osseuse a diminué chez les patientes qui ont arrêté le traitement au

Didrocal

et qui ont reçu

seulement des suppléments de calcium. Ces données indiquent une réduction des effets

pharmacologiques et cliniques en l’espace de 1 an après l’arrêt du traitement au

Didrocal

Des biopsies de la crête iliaque ont été pratiquées chez plus de 100 sujets recevant un traitement

cyclique intermittent à l’étidronate dans des essais cliniques. La Figure 7 montre les résultats de

biopsies sur 7 années.

Page 23 de 32

L’analyse histomorphométrique des prélèvements biopsiques montre que le traitement conduit à

un freinage modéré du renouvellement osseux (diminution dans la fréquence d’activation

d’environ 50 %). L’effet maximum du traitement sur la vitesse de renouvellement osseux se

produit en l’espace de 8 cycles (2 ans) de traitement, après quoi elle revient aux niveaux d’avant-

traitement même si celui-ci se poursuit. L’épaisseur de l’ostéoïde, ayant diminué antérieurement

pour ensuite augmenter à mesure que la vitesse de renouvellement augmentait, a eu tendance à se

stabiliser, à mesure que les conditions d’état d’équilibre approchaient. La surface de

minéralisation est également revenue à des niveaux plus élevés à 7 ans, témoignant de la

minéralisation active de l’os nouvellement formé.

Selon les données de biopsies osseuses chez les sujets ayant reçu jusqu’à 10 cycles de traitement

(2-3 ans), l’incidence d’anomalies histomorphométriques n’était pas plus élevée que chez les

sujets témoins. Le nombre d’anomalies observées au cours d’un traitement à long terme, durant

7 ans, est également demeuré dans les limites de l’état basal. À 240 semaines de traitement

(5 ans), une augmentation dans le nombre des anomalies a été notée coïncidant avec

l’accroissement observé du renouvellement osseux, censé accroître l’épaisseur de l’ostéoïde. Ces

changements n’ont été associés à aucune conséquence clinique et aucun cas d’ostéomalacie

généralisée n’a été constaté à un stade quelconque. D’autres études ont démontré que l’ostéoïde,

susceptible de s’accumuler notablement à des doses quotidiennes de traitement chronique de

10-20 mg/kg, minéralise normalement après le traitement.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

L’absorption par voie orale de l’étidronate disodique est faible, c.-à-d. environ 3,5 % de la dose

orale. Basée sur la pharmacocinétique non compartimentale dans les sujets humains normaux, la

demi-vie plasmatique (t

) de l’étidronate disodique varie de 1 à 6 heures. Dans la phase initiale,

le médicament est rapidement éliminé de la circulation par la combinaison de l’excrétion rénale

et de la chimisorption des cristaux minéraux (hydroxy-apatite) sur les surfaces osseuses. À

mesure que diminue la concentration plasmatique, la désorption de l’étidronate des surfaces

osseuses inactives et en résorption commence. Sur les surfaces subissant une formation active,

l’étidronate est retenu dans l’os nouvellement minéralisé. Environ la moitié de la fraction retenue

Page 24 de 32

est lentement libérée par diffusion passive (3,4). Le reste demeure à un état apparemment inactif,

à moins d’être libéré durant un cycle de remodelage subséquent. La durée de rétention varie

selon la vitesse de renouvellement et peut aller de 2 ans dans l’os trabéculaire à 10 ans ou plus

dans l’os cortical.

Le fondement pharmacologique de l’efficacité de l’étidronate est que, en résidant sur les surfaces

osseuses, il réduit la capacité fonctionnelle de résorption osseuse des ostéoclastes. Avec des

cycles posologiques répétés comme ceux prescrits ici, il se produit une réduction

d’approximativement 50 % de la vitesse de renouvellement osseux (5), ce qui est similaire à ce

qui se produit durant l’hormonothérapie substitutive. Le ralentissement du renouvellement

s’accompagne d’une réduction correspondante dans la fréquence de recrutement des ostéoclastes,

ce qui à son tour réduit le risque de perforation de trabécules minces et la perte permanente du

tissu osseux spongieux. Le ralentissement du renouvellement osseux produit également un

modeste accroissement de la masse osseuse (6) responsable de la majorité de l’augmentation

initiale de la densité osseuse mesurée. De plus, l’étidronate s’est avéré réduire la profondeur de

résorption osseuse d’environ 10 % (5), ce qui diminue encore la possibilité de perforation.

Finalement, du fait que la profondeur de résorption est réduite alors que l’épaisseur des sites de

formation complétés est inchangée, il y a un changement vers un équilibre osseux positif dans le

processus de remodelage. Cette combinaison d’augmentation de la densité osseuse, de réduction

de perforation trabéculaire et d’équilibre osseux positif maintient la résistance biomécanique et

réduit ainsi le risque de fracture.

TOXICOLOGIE

La toxicité orale aiguë de l’étidronate disodique est faible. La DL

orale est d’environ

1 300 mg/kg chez les rats et la dose émétique chez les chiens est d’environ 85 mg/kg.

Aucun effet indésirable significatif n’a été observé chez les rats et les chiens nourris pendant

2 ans avec des aliments contenant jusqu’à 1 % d’étidronate disodique, si ce n’est une anémie

hypochromatique microcytaire, à rémission spontanée, chez les chiens durant les 6 premiers mois

de l’étude. Chez les rats traités par gavage oral pendant 1 an à des doses allant jusqu’à

216 mg/kg, l’effet principal a été une extension de la pharmacologie sur le squelette, résultant de

l’administration continue à long terme avec des effets secondaires subséquents sur les

systèmes organiques.

Avec une posologie quotidienne élevée d’étidronate comme c’est le cas dans les études

toxicologiques, la présence physique du médicament sur les surfaces osseuses, du fait de la

posologie élevée et persistante, peut entraîner une inhibition de la minéralisation. Dans une étude

de 2 ans sur des chiens, l’inhibition de la minéralisation a été observée pour la première fois à

une dose de 0,5 mg/kg/jour après une année d’administration quotidienne continue. Cette

exposition est de 16 fois plus élevée que la dose clinique quotidienne moyenne d’étidronate à

titre de traitement au

Didrocal

. Cette exposition n’est que de 2,5 fois plus élevée que la dose

clinique quotidienne au cours de la période posologique de 2 semaines d’étidronate, mais

puisqu’il a fallu une année d’administration quotidienne pour produire cette inhibition de la

minéralisation chez les chiens, il est extrêmement improbable qu’une inhibition quelconque de la

Page 25 de 32

minéralisation puisse se produire durant les 2 semaines d’administration d’étidronate du

traitement au

Didrocal

À des doses de 2 mg/kg par jour et plus (66 fois ou plus l’exposition clinique quotidienne

moyenne) pendant 1 an d’administration quotidienne continue, l’effet pharmacologique est

devenu suffisamment important pour réduire le renouvellement à des valeurs proches de zéro.

Dans ce contexte, des fractures spontanées sont survenues chez les chiens recevant de

l’étidronate disodique par voie sous-cutanée à des niveaux posologiques de 2 mg/kg pendant un

an, et par voie orale à des doses de 100 mg/jour pendant 2 ans. La seconde exposition représente

jusqu’à 53 fois la dose clinique quotidienne moyenne. Les fractures se sont consolidées

normalement après l’arrêt de l’administration du médicament.

Dans 2 études de consolidation des fractures, chez des animaux traités par voie sous-cutanée à

l’étidronate, on n’a pas observé de différences significatives dans le point final de solidité

cliniquement pertinent par rapport aux sujets témoins après 20 semaines d’administration

quotidienne, sauf dans le cas d’une dose de 5 mg/kg/jour (167 fois la dose clinique quotidienne

moyenne). Un retard a été noté dans la consolidation radiographique pour le modèle de

calcification (Lenehan) à une dose de 0,5 mg/kg/jour (16 fois la dose clinique quotidienne

moyenne), bien que, comme indiqué ci-dessus, ce retard n’ait pas entraîné une diminution de la

solidité osseuse.

La solidité biomécanique des os d’animaux traités à l’étidronate a été testée d’après divers

modèles animaux (intacts, ovariectomisés, dénervés, et traités aux stéroïdes) au moyen de

différents tests biomécaniques (flexion, compression ou torsion à 3 ou 4 points) sur un large

éventail de doses d’étidronate (de 0,1 à 40 mg/kg/jour). Chez les animaux traités par injection

sous-cutanée d’étidronate, on a constaté une solidité égale ou supérieure à celle du groupe

témoin dans les tests biomécaniques respectifs, à l’exception de la plus forte dose testée

(40 mg/kg/jour, soit 1 333 fois la dose clinique quotidienne moyenne).

Altération de la fertilité

Dans des études précliniques, aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé à des doses

orales allant jusqu’à 300 mg/kg (35 fois la dose humaine). Des études avec l’étidronate disodique

chez les rats ont montré une diminution de la fertilité à des doses orales de 500 mg/kg (60 fois la

dose humaine) et plus. Ces doses ont également causé une toxicité générale chez les rats.

Mutagenèse, carcinogenèse

Une étude d’alimentation de 2 ans chez les rats et 5 études de mutagénicité (test de létalité

dominante chez les souris, 2 études de mutation ponctuelle microsomique de

Salmonella

, un test

du micronucléus sur la moelle osseuse du hamster chinois, et une étude

in vitro

de mutation

ponctuelle MP-1 de

Sacchromyces cerevisiae

) indiquent que l’étidronate disodique n’est ni

carcinogène ni mutagène.

Page 26 de 32

RÉFÉRENCES

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Page 28 de 32

IMPORTANT : À LIRE

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR

LE CONSOMMATEUR

Didrocal

Étidronate disodique et carbonate de calcium

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie de

la monographie de produit de

Didrocal

et s’adresse tout

particulièrement au consommateur. Ce dépliant n’est qu’un

résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents sur Didrocal. Pour toute question au sujet de ce

médicament, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Traitement et prévention de l’ostéoporose chez les

femmes ménopausées

Prévention de l’ostéoporose induite par

les corticostéroïdes

Les effets de ce médicament :

Pour comprendre comment agit le traitement au

Didrocal

, il

est important de comprendre comment s’est produite la

diminution de la masse osseuse dans votre organisme.

L’os est un tissu vivant que l’organisme renouvelle

constamment. Dans ce processus normal, l’organisme élimine

l’ancien tissu osseux et le remplace par du nouveau. Après la

ménopause, l’organisme subit de nombreux changements.

L’un d’eux est qu’il est susceptible d’éliminer plus de tissu

osseux qu’il n’en forme. La raréfaction osseuse qui en résulte

peut devenir une condition appelée ostéoporose, maladie de

raréfaction osseuse qui fragilise les os et les rend plus

susceptibles de se briser. Chez les personnes atteintes

d’ostéoporose, la fragilité des os peut causer fractures,

douleur, diminution de la taille et dos voûté.

Au début, l’ostéoporose progresse « discrètement », sans que

l’on puisse éprouver de symptômes. À la longue, toutefois,

elle entraîne une raréfaction osseuse nocive – jusqu’à 30-40

%. Quand cela se produit, les os deviennent fragiles. Ils

peuvent se rompre (fracture) durant les activités normales ou à

la suite de chutes mineures. Les fractures des os du dos

(fractures vertébrales) causées par l’ostéoporose sont très

communes. Elles causent souvent la douleur dorsale, une

diminution de la hauteur de la taille et le dos voûté.

L’organisme n’est pas en mesure de ramener les vertèbres

fracturées à la normale.

L’ostéoporose peut aussi entraîner des fractures de la hanche

ou du poignet. Une fracture de la hanche peut demander

l’hospitalisation. Par la suite, une aide vous sera peut-être

nécessaire pour vaquer à vos occupations quotidiennes.

L’ostéoporose peut également être causée par l’utilisation de

corticostéroïdes. Les corticostéroïdes sont des médicaments

qui peuvent être prescrits pour diverses conditions, y compris

l’asthme et l’arthrite rhumatoïde.

Les médecins ont testé le traitement au

Didrocal

dans des

études à long terme chez des femmes atteintes d’ostéoporose.

Le traitement

augmenta avec succès la masse osseuse dans la

colonne vertébrale. Sans traitement, chez les femmes

postménopausées, une

perte de la masse osseuse peut se

produire d’année en année. Cette perte fragilise les os et les

rend plus susceptibles de se briser.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Didrocal

ne convient pas à tout le monde. Ne prenez pas

Didrocal

si :

vous avez souffert de réactions allergiques (p. ex.,

exanthème, respiration difficile) à

Didrocal

et à l’un ou

l’autre de ses ingrédients (voir ci-dessous)

vous souffrez d’ostéomalacie non résolue (un

ramollissement des os dû au manque de vitamine D)

Les ingrédients médicamenteux sont :

Étidronate disodique

Carbonate de calcium

Les ingrédients non médicamenteux sont :

Chaque comprimé d’étidronate disodique contient du stéarate

de magnésium, de la cellulose microcristalline et de l’amidon

prégélatinisé.

Chaque comprimé de carbonate de calcium contient laque

d'aluminium bleu FD&C No 2, hypromellose, hydroxypropyl

cellulose, carmin d’indigo, stéarate de magnésium,

polyéthylène glycol, polysorbate, amidon prégélatinisé,

carboxyméthylamidon sodique et dioxyde de titane.

Ni les comprimés d’étidronate disodique ni les comprimés de

carbonate de calcium ne contiennent de lactose.

Les formes posologiques sont :

Le traitement au

Didrocal

constitue un schéma posologique

cyclique administré en cycles de 90 jours. Il contient :

1 plaquette – 14 comprimés blancs d’étidronate disodique

400 mg

4 plaquettes – un total de 76 comprimés bleus de carbonate de

calcium 1 250 mg (contenant 500 mg de calcium

élémentaire par comprimé)

Livret de renseignements pour les patients

Rappel de renouvellement de prescription

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

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IMPORTANT : À LIRE

AVANT d’utiliser Didrocal, demandez conseil à votre

médecin ou pharmacien si :

vous présentez une ostéomalacie non résolue (un

ramollissement des os dû au manque de vitamine D)

vous avez des antécédents de formation de calculs

rénaux ou souffrez de troubles rénaux

vous êtes enceinte ou allaitez.

Didrocal

n’est pas

indiqué chez la femme enceinte ou allaitant

vous êtes allergique à

Didrocal

et à l’un ou l’autre de

ses ingrédients, n’en prenez pas

vous prenez de la warfarine

vous prenez de la tétracycline

vous souffrez de troubles gastro-intestinaux vous

rendant sensible aux diarrhées (p. ex., maladie de

Crohn, colite, syndrome de l’intestin irritable,

empoisonnement alimentaire)

vous présentez l’un des facteurs de risque suivants :

cancer, chimiothérapie, radiothérapie de la tête ou du

cou, traitement aux corticostéroïdes, problèmes ou

infections dentaires. Le cas échéant, un examen

dentaire et toute intervention dentaire nécessaire

doivent être envisagés avant le début du traitement au

Didrocal

Assurez-vous d’informer votre médecin ou votre dentiste des

médicaments que vous prenez, notamment

Didrocal

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Lorsque

Didrocal

est pris en conjonction avec d’autres

médicaments, ses effets ou ceux des autres médicaments

peuvent être modifiés. Veuillez vérifier avec votre médecin ou

pharmacien avant de prendre d’autres médicaments avec

Didrocal

Les médicaments pouvant interagir avec

Didrocal

comprennent la warfarine et la tétracycline notamment.

Les aliments et médicaments suivants ne doivent pas être pris

dans les 2 heures suivant la prise du comprimé blanc

(étidronate disodique) : antiacides, vitamines avec

suppléments minéraux tels que fer, suppléments de calcium,

laxatif contenant du magnésium et aliments, en particulier les

aliments à haute teneur en calcium tels que lait ou

produits laitiers

UTILISATION APPROPRIÉE DE

CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Didrocal

contenu dans cet emballage procure 90 jours de

traitement.

Commencez le traitement avec la première plaquette

(comprimés blancs).

Commencez à la rangée supérieure, le lundi. Cela vous

aidera à vous souvenir de prendre votre comprimé chaque

jour.

Prenez un comprimé au coucher chaque jour, pendant 14

jours, avec beaucoup d’eau. Prenez-le au moins 2 heures

avant ou après avoir mangé.

Terminez tous les comprimés blancs avant d’entamer les

comprimés bleus.

Ne prenez pas les comprimés blancs dans les 2 heures qui

suivent la prise d’aliments ou de médicaments indiqués ci-

dessous. Cela entraverait l’efficacité de ces comprimés.

Aliments, spécialement ceux riches en calcium, tels

que lait ou produits laitiers

Antiacides

Vitamines contenant des suppléments minéraux

comme le fer

Suppléments de calcium

Laxatifs contenant du magnésium

Ensuite, entamez la plaquette suivante (comprimés bleus).

Commencez à la rangée supérieure, le lundi. Si le

comprimé est difficile à avaler, écrasez-le ou mâchez-le.

Prenez un comprimé au coucher, chaque jour, avec

beaucoup d’eau, avec ou sans aliments. (Quelques

personnes ont une faible acidité gastrique. Si c’est votre

cas, vous devriez prendre les comprimés bleus avec des

aliments. Demandez de plus amples renseignements à

votre médecin ou pharmacien.)

Terminez tous les comprimés bleus de chaque plaquette

avant de passer à la suivante.

Lisez la carte de rappel de renouvellement au bas de la

boîte.

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien pour

commander votre renouvellement.

Surdosage :

Si vous prenez trop de comprimés un jour donné,

contactez immédiatement votre médecin, votre centre

antipoison régional ou rendez-vous au service

d’urgences le plus proche.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre votre traitement un jour (ou

plusieurs jours de suite), ne prenez pas 2 comprimés le même

jour. Prenez un comprimé le jour où vous réalisez votre oubli

et poursuivez le traitement normalement. Assurez-vous

d’avoir terminé tous les comprimés de la plaquette avant

d’entamer les comprimés de la plaquette suivante.

PROCÉDURE À SUIVRE EN CE QUI

CONCERNE LES EFFETS SECONDAIRES

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IMPORTANT : À LIRE

Avec tout médicament, il y a des possibilités d’effets

secondaires. Les effets secondaires les plus communément

observés avec

Didrocal

sont les troubles d’estomac, tels que

nausée et diarrhée. Certaines patientes traitées au

Didrocal

rapporté d’autres effets secondaires moins communs.

Vous pouvez également souffrir de maux de tête,

inflammation de l’estomac, crampes dans les jambes et

douleurs articulaires.

Parmi les effets indésirables rarement signalés on trouve, la

confusion, des sensations de brûlure de la langue, une perte

des cheveux et une sensation d’engourdissement, de piqûre ou

de fourmillement, ou une inflammation ou des douleurs aux

yeux.

De très rares patients ont signalé des lésions des mâchoires ne

cicatrisant pas lors de traitements par des médicaments de la

classe de

Didrocal

. Consultez votre médecin si vous ressentez

des douleurs persistantes dans la bouche, les dents ou les

mâchoires, ou si vos gencives ou votre bouche cicatrisent mal.

À de très rares occasions, des patients ont signalé des fractures

inhabituelles des os de la cuisse lorsqu’ils ont reçu des

médicaments de cette classe. Consultez votre médecin si vous

ressentez de nouvelles douleurs ou des douleurs inhabituelles

à la hanche, à l’aine ou à la cuisse.

EFFETS INDÉSIRABLES IMPORTANTS :

FRÉQUENCE ET PROCÉDURE À SUIVRE

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Symptôme / Effet

Uniquement

dans les cas

graves

Dans

tous

les

cas

Cessez de

prendre le

médicament

et consultez

votre

médecin ou

votre

pharmacien

Peu fréquent (moins de 1 cas sur 100)

Réactions allergiques de

type : urticaire, éruption

cutanée transitoire,

démangeaisons

Douleurs, rougeurs ou

inflammation des yeux;

sensibilité à la lumière,

baisse de la vision

Rares (moins de 1 cas sur 1 000)

Aggravation de l’asthme

Troubles sanguins avec

symptômes de

saignements,

d’hémorragies et

accroissement des

infections

Réactions cutanées

(éruptions transitoires,

plaies, ampoules) touchant

les muqueuses

Douleur et gonflement de

la langue ou de

l’œsophage (tube reliant la

bouche et l’estomac)

Très rares (moins de 1 cas sur 10 000)

Aggravation des ulcères

gastriques et intestinaux

Nouvelles douleurs ou

douleurs inhabituelles à la

hanche, à l’aine ou à la

cuisse

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour

tout effet inattendu ressenti lors de la prise de Didrocal,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre

pharmacien.

COMMENT CONSERVER

LE MÉDICAMENT

Le médicament

Didrocal

doit être gardé à une température

ambiante contrôlée (de 15 à 30 ˚C) et à l’abri de la lumière et

de l’humidité. Tenir hors de la portée des enfants.

Page 31 de 32

IMPORTANT : À LIRE

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables

soupçonnés associés à l’utilisation des produits de santé

au Programme Canada Vigilance de l’une des

3 façons suivantes

_____________________________________

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-

866-234-2345;

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir

- par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-

6789

- par la poste au: Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701D

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de

déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes

directrices concernant la déclaration d’effets

indésirables sont disponibles sur le site Web de

MedEffet

Canada à

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements

relatifs à la gestion des effets secondaires, veuillez

communiquer avec votre professionnel de la santé. Le

Programme Canada Vigilance ne fournit pas de

conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES

RENSEIGNEMENTS

Ce document et la monographie complète du produit, rédigée

pour les professionnels de la santé, sont disponibles en prenant

contact avec le promoteur, Warner Chilcott Canada Co. au :

1-800-565-0814

Warner Chilcott Canada Co. a rédigé ce dépliant.

Dernière révision : 19 février 2013

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