DACARBAZINE Medac 500 mg, poudre pour solution pour perfusion

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 25/05/2020

Dénomination du médicament

DACARBAZINE MEDAC 500 mg, poudre pour solution pour perfusion

Dacarbazine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations

importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre

infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que DACARBAZINE MEDAC et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser DACARBAZINE MEDAC ?

3. Comment utiliser DACARBAZINE MEDAC ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DACARBAZINE MEDAC ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE DACARBAZINE MEDAC 500 mg, poudre pour solution pour perfusion ET DANS

QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique AUTRES AGENTS ALKYLANTS - code ATC : L01AX04

Le nom complet de votre médicament est DACARBAZINE MEDAC. Dans cette notice, le nom plus court

«dacarbazine » est utilisé. Il appartient à une famille de médicaments appelés « médicaments cytotoxiques »,

souvent désignés sous le nom de chimiothérapie. Le traitement par la dacarbazine doit être administré

exclusivement par des médecins spécialisés dans le traitement du cancer (oncologues) ou des problèmes

sanguins (hématologues).

La dacarbazine est utilisée pour traiter un type de cancer de la peau appelé « mélanome malin métastatique ».

Il s'agit d'un type de cancer de la peau qui s'est propagé à une autre partie de votre corps.

La dacarbazine est également utilisée avec d'autres médicaments en cas de :

Cancer d'une partie de votre système immunitaire appelée le « système lymphatique ». Ce type de cancer

est souvent appelé « maladie de Hodgkin ».

Sarcome des tissus mous chez l'adulte. Les sarcomes des tissus mous sont des tumeurs malignes qui

prennent naissance dans les tissus mous de l'organisme. Les tumeurs peuvent être présentes à divers

endroits, par exemple autour des nerfs, des muscles ou des vaisseaux sanguins.

La dacarbazine contribue à empêcher vos cellules cancéreuses de croître et de se multiplier.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER DACARBAZINE

MEDAC 500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

N’utilisez jamais DACARBAZINE MEDAC

si vous êtes allergique à la dacarbazine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament,

mentionnés dans la rubrique 6.

si vous êtes enceinte ou vous allaitez votre enfant,

si vous avez un faible nombre de globules blancs (leucopénie) ou un faible nombre de plaquettes

(thrombocytopénie),

si vous êtes atteint d'une maladie grave de foie ou de reins,

si vous recevez en association un vaccin contre la fièvre jaune.

Vous ne devez pas recevoir de dacarbazine si vous êtes dans l'un des cas ci -dessus. Si vous ave un doute,

parlez-en avec votre médecin, votre infirmier ou votre pharmacien avant de recevoir la dacarbazine.

Avertissements et précautions

Votre médecin devra s'assurer que la dacarbazine est correctement administrée afin d'éviter la détérioration

des tissus et les douleurs. L'extravasation du médicament (injection de la solution dans les tissus entourant la

veine) pourrait entraîner une détérioration des tissus et des douleurs sévères.

Examens:

Pendant votre traitement, les points suivants seront contrôlés :

La taille de votre foie et son état de fonctionnement (grâce à des analyses de sang). Ceci vise à vérifier que

les veines de votre foie ne sont pas obstruées. Si votre foie est affecté, le traitement sera arrêté.

Le nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes dans votre sang (grâce à des analyses de

sang). Ceci vise à vérifier que votre moelle osseuse fonctionne correctement et joue son rôle dans la

création des cellules sanguines. Si votre moelle osseuse est affectée, le traitement pourra être arrêté

provisoirement ou définitivement.

Il sera conseillé aux hommes traités par la dacarbazine de prendre des mesures contraceptives pendant le

traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement.

Autres médicaments et DACARBAZINE MEDAC

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre

médicament.

Ceci inclut les médicaments obtenus sans ordonnance, y compris les plantes médicinales. Ceci est nécessaire

car la dacarbazine peut avoir des effets sur le fonctionnement d'autres médicaments. Certains médicaments

peuvent également avoir des effets sur le fonctionnement de la dacarbazine.

En particulier, vous ne devez pas recevoir ce médicament et vous devez prévenir votre médecin, votre

infirmier ou votre pharmacien si vous utilisez l'un des produits suivants:

la phénytoïne, utilisée pour traiter les convulsions,

d'autres médicaments qui pourraient endommager votre foie.

Vous ne devez pas recevoir de dacarbazine si vous êtes dans l'un des cas ci-dessus. Si vous avez un doute,

parlez-en avec votre médecin, votre infirmier ou votre pharmacien avant de recevoir la dacarbazine.

Prévenez votre médecin, votre infirmier ou votre pharmacien si vous utilisez l'un des traitements suivants :

Radiothérapie ou médicaments visant à réduire la croissance d'une tumeur (chimiothérapie). L'utilisation

de ces traitements en même temps que la dacarbazine peut amplifier les dommages subis par votre moelle

osseuse.

Autres médicaments métabolisés par un système d'enzymes du foie appelé cytochrome P450.

Méthoxypsoralène, utilisé lors de problèmes de peau comme le psoriasis et l'eczéma. Si vous recevez

simultanément de la dacarbazine et du méthoxypsoralène, vous pourriez être plus sensible à la lumière du

soleil (photosensibilisation).

Fotémustine; vous ne devez pas recevoir de dacarbazine moins d'une semaine après avoir reçu de la

fotémustine car ceci pourrait être nocif pour vos poumons.

Ciclosporine ou tacrolimus: ces médicaments pourraient affaiblir votre système immunitaire.

Si vous êtes dans l'un des cas ci-dessus (ou si vous avez un doute), parlez-en avec votre médecin, votre

infirmier ou votre pharmacien avant de recevoir la dacarbazine.

Votre médecin décidera si vous devez recevoir des médicaments destinés à améliorer la circulation sanguine

et contrôlera la coagulation de votre sang.

Vaccinations

Les recommandations varient selon le type de vaccin:

Fièvre jaune: vous ne devez pas recevoir de vaccin contre la fièvre jaune lorsque vous recevez la

dacarbazine.

Vaccins à virus vivants: vous ne devez pas recevoir de vaccin dit « vivant » lorsque vous recevez de la

dacarbazine car la dacarbazine peut affaiblir votre système immunitaire et vous pourriez attraper plus

facilement des infections graves.

Vaccins à virus inactivés: vous pouvez recevoir un vaccin inactivé (virus « inactivé ») lorsque vous

recevez de la dacarbazine.

DACARBAZINE MEDAC avec des aliments et boissons

Ne mangez pas juste avant de recevoir la dacarbazine car vous risqueriez d'avoir plus de nausées ou de

vomissements.

Ne buvez pas d'alcool pendant votre traitement.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez

conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous ne devez pas recevoir de dacarbazine si vous êtes enceinte ou prévoyez de l'être car le médicament

pourrait être nocif pour l'enfant à naître.

Pendant le traitement, hommes comme femmes doivent utiliser une méthode de contraception fiable. Si

vous tombez enceinte, prévenez immédiatement votre médecin.

Les hommes traités par la dacarbazine doivent également utiliser une méthode de contraception fiable

pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement.

N'allaitez pas pendant votre traitement par la dacarbazine.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Vous pouvez vous sentir somnolent, confus ou avoir des troubles de la vision lorsque vous recevez la

dacarbazine. Vous pouvez également avoir des nausées ou vomir. Si vous ressentez l'un de ces effets, ne

conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas d'outils ou de machines.

DACARBAZINE MEDAC contient

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER DACARBAZINE MEDAC 500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

Votre médecin décidera de la durée de votre traitement. Ceci dépendra :

du type de cancer dont vous souffrez et de son stade,

du traitement que vous recevez et de la façon dont vous y répondez,

de l'apparition ou non d'effets indésirables.

Quelle quantité recevrez-vous ?

La quantité de médicament que vous recevrez est définie en fonction de votre taille (votre surface corporelle

en m

Cancer de la peau qui s'est propagé (mélanome malin métastatique)

La dose habituelle est de 200-250 mg par m

de surface corporelle, une fois par jour.

Vous recevrez cette dose 5 jours de suite, toutes les 3 semaines. Vous ferez ensuite une pause.

Le médicament sera administré dilué en perfusion lente dans une veine sur une durée de 30 minutes à 1

heure.

Il est également possible que vous receviez une dose plus importante, de 1000 mg par m

de surface

corporelle, toutes les 3 semaines. Elle vous sera alors administrée diluée en perfusion lente dans une

veine sur 2 à 3 heures.

Cancer du système lymphatique (maladie de Hodgkin)

La dose habituelle est de 375 mg par m

de surface corporelle, tous les 15 jours.

Vous recevrez également des médicaments appelés doxorubicine, bléomycine et vinblastine (cette

association est appelée traitement ABVD).

Ce traitement est habituellement administré à 6 prises.

Il vous sera administré dilué en perfusion lente dans une veine sur 2 à 3 heures.

Sarcome des tissus mous (cancer des tissus soutenant les structures et les organes du corps)

La dose habituelle est de 250 mg par m

de surface corporelle, une fois par jour.

Vous recevrez également un médicament appelé doxorubicine (cette association est appelée traitement

ADIC).

Vous recevrez ce traitement 5 jours de suite, toutes les 3 semaines. Vous ferez ensuite une pause.

Il vous sera administré dilué en perfusion lente dans une veine sur une durée de 30 minutes à 1 heure.

Patients ayant des problèmes de reins ou de foie

Si vos problèmes de reins ou de foie sont légers ou modérés, il n'est généralement pas nécessaire de diminuer

votre dose de médicament. Si vous avez à la fois des problèmes de reins et de foie, il faudra plus de temps à

votre corps pour utiliser le médicament et l'éliminer de votre organisme. Votre médecin pourra décider de

diminuer votre dose de médicament.

Personnes âgées

Il n'existe pas d'instructions particulières concernant l'utilisation de la dacarbazine chez les personnes âgées.

Utilisation chez les enfants

Jusqu'à ce que nous disposions d'informations supplémentaires, aucune recommandation particulière ne peut

être fournie concernant l'utilisation de la dacarbazine chez les enfants.

Si vous avez utilisé plus de DACARBAZINE MEDAC que vous n'auriez dû

Si vous pensez avoir reçu trop de dacarbazine, prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier.

Si un surdosage est suspecté, le nombre de vos cellules sanguines sera contrôlé et un traitement

symptomatique, tel que des transfusions, pourra être nécessaire.

Un surdosage entraînerait des dommages sévères pour votre moelle osseuse (toxicité médullaire). Votre

moelle osseuse pourrait cesser totalement de fonctionner (aplasie médullaire). Ces effets peuvent apparaître

jusqu'à 2 semaines plus tard.

Si vous oubliez d’utiliser DACARBAZINE MEDAC

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser DACARBAZINE MEDAC

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent

pas systématiquement chez tout le monde.

Fréquent (survient chez 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Perte d'appétit (anorexie), nausées ou vomissements. Si une personne vous aide à nettoyer votre vomi, elle

doit porter des gants car une partie du médicament pourrait traverser sa peau.

Problèmes sanguins. Ceux-ci dépendent de la dose que vous recevez et apparaissent le plus souvent au

bout de 3 à 4 semaines. Vous pourriez vous sentir fatigué(e), être pâle, avoir des bleus plus facilement

que d'habitude ou attraper plus d'infections que d'habitude. Des analyses de sang permettent de les mettre

en évidence :

anémie (diminution des globules rouges),

leucopénie (diminution des globules blancs),

thrombocytopénie (diminution des plaquettes),

myélosuppression (diminution de la formation de toutes les cellules sanguines dans la moelle osseuse).

Peu fréquent (survient chez 1 à 10 utilisateurs sur 1 000)

Symptômes pseudo-grippaux tels que fatigue, frissons, fièvre ou douleurs musculaires. Ceux-ci sont plus

fréquents pendant les premiers jours de chaque cycle de traitement.

Fonctionnement anormal des reins ou augmentation des enzymes du foie (mis en évidence par les

examens).

Dégradation du foie (hépatotoxicité).

Obstruction d'une veine dans le foie (également appelée syndrome de Budd-Chiari).

Détérioration du tissu du foie (nécrose) due à l'obstruction d'une veine dans votre foie. La fièvre, les maux

d'estomac, le jaunissement des yeux et de la peau (jaunisse) peuvent en être les signes. Votre médecin

pourrait également détecter une augmentation de la taille de votre foie et une modification du nombre de

vos cellules sanguines. Ceci se produit le plus souvent lors du deuxième cycle de traitement.

Taches sombres sur la peau (hyperpigmentation).

Augmentation de la sensibilité de la peau à la lumière (photosensibilité).

Chute de cheveux ou poils (alopécie).

Sentiment de confusion.

Bouffées de chaleur au niveau du visage.

Eruption cutanée transitoire.

Vision trouble.

Infections.

Rare (survient chez 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Réactions au site d'injection telles qu'une irritation de la veine.

Rougeur sur la peau (érythème), éruption avec boutons et cloques (exanthème maculo-papuleux) ou

urticaire.

Réactions cutanées à l'endroit où le médicament est injecté.

Gonflement du visage, des lèvres, de la bouche et de la gorge avec difficulté à respirer (réaction

anaphylactique).

Somnolences, troubles de la vision.

Maux de tête.

Crises (convulsions).

Sensation de fourmillement au niveau du visage.

Diarrhées. Si une personne vous aide à nettoyer votre diarrhée, elle doit porter des gants car une partie du

médicament pourrait traverser sa peau.

Problèmes sanguins. Ceux-ci dépendent de la dose que vous recevez et apparaissent le plus souvent au

bout de 3 à 4 semaines. Vous pourriez vous sentir fatigué(e), être pâle, avoir des bleus plus facilement

que d'habitude ou attraper plus d'infections que d'habitude. Des analyses de sang permettent de les mettre

en évidence.

pancytopénie (diminution de toutes les cellules sanguines),

agranulocytose (diminution marquée d'un type de globule blanc appelé « granulocyte »).

Si le médicament est accidentellement injecté dans le tissu autour de la veine, vous ressentirez des douleurs

et le tissu sera endommagé.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à votre

infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration :

Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres

Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du

médicament.

5. COMMENT CONSERVER DACARBAZINE MEDAC 500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon. La date de péremption fait

référence au dernier jour de ce mois.

Avant reconstitution: A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver dans l'emballage

extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Après reconstitution: La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 1

heure à 25°C, et 48 h à 2-8°C à l'abri de la lumière.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas

d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation

relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température

comprise entre 2 et 8 °C, sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et

validées.

Après dilution: Il a été démontré que la solution reconstituée et diluée de Dacarbazine medac est stable

pendant 24 heures à 2 – 8 °C à l'abri de la lumière dans un récipient en polyéthylène ainsi que dans des

bouteilles en verre et pendant 2 heures à 25 °C dans un récipient en polyéthylène. D'un point de vue

microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient DACARBAZINE MEDAC 500 mg, poudre pour solution pour perfusion

La substance active est : Dacarbazine

Un flacon contient 500 mg de dacarbazine (sous forme de citrate de dacarbazine).

1 ml de solution reconstituée contient 10 mg de dacarbazine.

Les autres composants sont : Acide citrique anhydre, mannitol.

Qu’est-ce que DACARBAZINE MEDAC 500 mg, poudre pour solution pour perfusion et contenu de

l’emballage extérieur

DACARBAZINE MEDAC est une poudre blanche ou jaune pâle contenue dans un flacon en verre brun

fermé par un bouchon en caoutchouc. Disponible en boîte de 1, 5 et 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

MEDAC GESELLSCHAFT FÜR KLINISCHE SPEZIALPRÄPARATE MBH

THEATERSTR. 6

22880 WEDEL

ALLEMAGNE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

MEDAC SAS

23 RUE PIERRE GILLES DE GENNES

69007 LYON

FRANCE

Fabricant

MEDAC GESELLSCHAFT FÜR KLINISCHE SPEZIALPRÄPARATE MBH

THEATERSTR. 6

22880 WEDEL

ALLEMAGNE

MEDAC SAS

23 RUE PIERRE GILLES DE GENNES

69007 LYON

FRANCE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Il est recommandé de tester d'abord la perméabilité de la veine à l'aide de 5 à 10 ml de solution isotonique de

chlorure de sodium ou de glucose à 5 %. La même solution sera utilisée pour purger les résidus de

médicament dans la tubulure de perfusion.

Administration de l'injection/la perfusion

Après reconstitution (préparation de la solution) à l'aide d'eau pour préparations injectables et sans aucune

dilution supplémentaire à l'aide d'une solution isotonique de chlorure de sodium ou de glucose à 5 %, les

préparations de DACARBAZINE MEDAC sont hypo-osmolaires (env. 100 mOsmol/kg), ce qui signifie que

la solution contient une plus faible concentration de substances dissoutes que le sang; elle doit donc être

administrée en injection intraveineuse lente, et non par injection IV en bolus (injection rapide) sur quelques

secondes.

La dacarbazine est sensible à la lumière. Les solutions reconstituées doivent donc être tenues à l'abri de la

lumière, y compris pendant la perfusion (perfuseur opaque).

La solution doit être administrée avec précaution afin d'éviter toute extravasation (injection de la solution

dans le tissu entourant la veine), car celle-ci pourrait entraîner des douleurs localisées et des dommages

tissulaires.

En cas d'extravasation, l'injection doit être immédiatement interrompue et le reste de la dose doit être

administré dans une autre veine.

Conseils pour une manipulation sans risque

La dacarbazine est un agent anti-néoplasique (elle réduit le développement des cellules cancéreuses). Avant

de préparer la solution, il conviendra de consulter les directives locales concernant la manipulation des agents

cytotoxiques (qui détériorent les cellules). La dacarbazine doit être ouverte exclusivement par un personnel

formé. Comme pour tout agent cytotoxique, des précautions doivent être prises pour éviter au personnel d'y

être exposé. De façon générale, la manipulation des médicaments cytotoxiques doit être évitée pendant la

grossesse. La solution à administrer doit être préparée dans un espace dédié à ces manipulations, en opérant

au-dessus d'une surface lavable ou d'un papier absorbant jetable avec une face antérieure plastifiée. Il est

recommandé de porter des lunettes de protection, des gants jetables, un masque et un tablier jetable adaptés.

Les seringues et perfuseurs doivent être assemblés avec précaution afin d'éviter les fuites (l'utilisation de

raccords Luer-Lock est recommandée). Une fois les manipulations terminées, toutes les surfaces exposées

doivent être soigneusement nettoyées et les utilisateurs doivent se laver les mains et le visage. En cas

d'éclaboussure, les opérateurs doivent enfiler des gants, un masque, des lunettes de protection et un tablier

jetable et essuyer la substance renversée à l'aide d'un matériau absorbant disposé, à cet effet, dans l'espace de

travail. L'espace de travail doit ensuite être nettoyé et tous les matériaux contaminés doivent être transférés

dans un sac ou un réceptacle à déchets cytotoxiques ou tout autre conteneur étanche pour être incinérés.

Préparation de la solution pour l'administration intraveineuse (dans une veine)

La solution de DACARBAZINE MEDAC doit être préparée immédiatement avant utilisation. La

dacarbazine est sensible à la lumière. Pendant le traitement, la poche/le flacon de soluté et le perfuseur

doivent être tenus à l'abri de la lumière, par exemple en utilisant un perfuseur en PVC opaque. Les autres

perfuseurs pourront, par exemple, être enveloppés dans une feuille d'aluminium pour les abriter de la lumière.

Préparation et administration de la solution pour injection/perfusion

DACARBAZINE MEDAC 500 mg en poudre pour solution pour perfusion doit être reconstitué à l'aide de 50

ml d'eau pour préparations injectables, ce qui signifie que la poudre sera complètement dissoute. La solution

ainsi obtenue contient 10 mg/ml de dacarbazine. La solution reconstituée sera diluée dans des poches de 250

ml ou 500 ml de solution de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9 % et injectée en perfusion

intraveineuse lente sur 30 minutes à 3 heures (introduite lentement dans une veine).

DACARBAZINE MEDAC est à usage unique strict.

La solution de dacarbazine est chimiquement incompatible avec l'héparine, l'hydrocortisone, la L-cystéine et

le bicarbonate de sodium; ceci signifie que la solution de dacarbazine ne doit pas être mélangée avec des

médicaments contenant ces substances. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à

l'exception de ceux mentionnés plus haut.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/05/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DACARBAZINE MEDAC 500 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 500 mg de dacarbazine (sous forme de citrate de dacarbazine).

1 ml de de solution reconstituée contient 10 mg de dacarbazine

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche ou jaune pâle.

pH = 3,0 - 4,0.

Osmolarité = env. 100 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DACARBAZINE MEDAC est indiqué pour le traitement de patients atteints de mélanome malin

métastatique.

Les autres indications de la dacarbazine dans le cadre d'une polychimiothérapie sont :

Maladie de Hodgkin.

Sarcomes des tissus mous de l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

L'utilisation de DACARBAZINE MEDAC doit être réservée aux médecins expérimentés en oncologie ou

hématologie.

La dacarbazine est sensible à la lumière. Les solutions reconstituées doivent être tenues à l'abri de la lumière,

y compris pendant l'administration (perfuseur opaque).

L'absorption d'aliments avant l'administration de la dacarbazine doit être évitée afin de limiter la sévérité des

nausées et vomissements. Les excréta et vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les posologies suivantes pourront être utilisées. Pour plus de précisions, voir les publications scientifiques

actuelles.

Mélanome malin

La dacarbazine peut être utilisée en monothérapie aux doses de 200 à 250 mg/m

de surface corporelle/jour

en injection IV pendant 5 jours toutes les 3 semaines. La dacarbazine peut être administrée en perfusion

courte de 30 minutes à 1 heure.

Il est également possible d'administrer 1000 mg/m

de surface corporelle à J1 puis une fois toutes les 3

semaines en perfusion intraveineuse.

Maladie de Hodgkin

La dacarbazine doit être administrée en IV à la dose quotidienne de 375 mg/m

de surface corporelle tous les

15 jours en association avec la doxorubicine, la bléomycine et la vinblastine (traitement ABVD).

Sarcome des tissus mous

Pour les sarcomes des tissus mous de l'adulte, la dacarbazine doit être administrée en IV à des doses

quotidiennes de 250 mg/m

de surface corporelle (Jours 1-5) en association avec la doxorubicine toutes les 3

semaines (traitement ADIC).

Pendant le traitement par la dacarbazine, les numérations sanguines, ainsi que les fonctions hépatique et

rénale, doivent faire l'objet de fréquents contrôles. Les réactions gastro intestinales sévères étant fréquentes, il

est conseillé de recourir à des anti émétiques et des mesures de prise en charge symptomatique.

Des troubles gastro intestinaux et hématologiques sévères étant possibles, une évaluation extrêmement

minutieuse du rapport bénéfice/risque s'impose avant chaque traitement par DACARBAZINE MEDAC.

Insuffisance rénale ou hépatique

En présence d'une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée isolée, il n'est habituellement pas

nécessaire de réduire la dose. Chez les patients atteints d'insuffisances rénale et hépatique combinées,

l'élimination de la dacarbazine est plus lente. Cependant, aucune recommandation validée concernant la

réduction de la dose ne peut actuellement être fournie.

Sujets âgés

L'expérience chez les patients âgés étant limitée, aucune instruction particulière ne peut être fournie

concernant l'utilisation de la dacarbazine dans cette population.

Population pédiatrique

Aucune recommandation particulière ne peut être fournie concernant l'utilisation de la dacarbazine chez

l'enfant tant que des données supplémentaires ne sont pas disponibles.

Mode d’administration

L'administration de l'injection doit être effectuée avec précaution afin d'éviter toute extravasation dans les

tissus car celle-ci entraînerait des douleurs localisées et des dommages tissulaires. En cas d'extravasation,

l'injection doit être immédiatement interrompue et le reste de la dose doit être introduit dans une autre veine.

Le médecin traitant devra décider de la durée du traitement individuel de chaque patient en tenant compte du

type et du stade de la maladie sous-jacente, de la chimiothérapie associée utilisée, de la réponse à la

dacarbazine et de ses effets indésirables.

Dans le traitement de la maladie de Hodgkin, il est habituellement recommandé d'administrer 6 cycles de

multithérapie ABVD.

Dans le traitement du mélanome malin métastatique et du sarcome des tissus mous, la durée du traitement

dépend de l'efficacité et de la tolérance observées chez chaque patient.

Les doses allant jusqu'à 200 mg/m

peuvent être administrées en injection intraveineuse lente de 30 minutes à

1 heure. Les doses supérieures (comprises entre 200 et 1000 mg/m

) doivent être administrées en perfusion

intraveineuse sur 2 à 3 heures.

Il est recommandé de tester d'abord la perméabilité de la veine à l'aide de 5 à 10 ml de solution isotonique

pour perfusion à base de chlorure de sodium ou de glucose à 5 %. La même solution devra être utilisée après

la perfusion pour purger les résidus de médicament dans la tubulure.

Après reconstitution à l'aide d'eau pour préparations injectables et sans aucune dilution supplémentaire à

l'aide d'une solution isotonique de chlorure de sodium ou de glucose à 5 %, les préparations de

DACARBAZINE MEDAC sont hypo-osmolaires (env. 100 mOsmol/kg) et doivent donc être administrées en

injection intraveineuse lente de 30 minutes à 1 heure, et non par injection IV en bolus sur quelques secondes.

Pour connaître les instructions de préparation et de reconstitution, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

DACARBAZINE MEDAC est contre indiqué dans les cas suivants:

Hypersensibilité à la dacarbazine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse ou allaitement.

Leucopénie et/ou thrombocytopénie,

Affection hépatique ou rénale sévère.

En association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il est recommandé que la dacarbazine soit administrée exclusivement sous la surveillance d'un médecin

spécialisé en oncologie et disposant de l'infrastructure nécessaire à la surveillance régulière des effets

cliniques, biochimiques et hématologiques pendant et après le traitement.

Si les symptômes d'un dysfonctionnement hépatique ou rénal ou d'une réaction d'hypersensibilité sont

observés, le traitement doit être immédiatement interrompu.

Si une maladie veino-occlusive du foie survient, la poursuite du traitement par la dacarbazine est contre

indiquée.

Remarque: Le médecin en charge doit être conscient, pendant le traitement, de la possibilité de survenue

d'une complication sévère et rare de type nécrose hépatique consécutive à une occlusion des veines

intrahépatiques. Le contrôle régulier de la taille du foie, de la fonction hépatique et des numérations

sanguines (en particulier les éosinophiles) revêt une importance particulière. Dans des cas spécifiques de

suspicion de maladie veino-occlusive, un traitement rapide par corticostéroïdes à forte dose (par exemple,

hydrocortisone 300 mg/jour), avec ou sans substances fibrinolytiques comme l'héparine ou l'activateur

tissulaire du plasminogène, s'est avéré efficace (voir également rubrique 4.8).

Le traitement à long terme peut engendrer une toxicité cumulative pour la moelle osseuse. Le risque de

myélosuppression impose une surveillance attentive des érythrocytes, leucocytes et plaquettes. L'apparition

d'une toxicité hématopoïétique peut justifier l'arrêt provisoire ou définitif du traitement.

L'extravasation du médicament peut entraîner des dommages tissulaires et des douleurs sévères.

L'utilisation concomitante de phénytoïne doit être évitée en raison du risque d'exacerbation des convulsions

résultant de la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne (voir rubrique 4.5).

Effets immunosuppresseurs/sensibilité accrue aux infections

La dacarbazine est un agent modérément immunosuppresseur. L'administration de vaccins à virus vivants

(vivants atténués) chez des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, dont la

dacarbazine, peut entraîner des infections graves voire fatales. Toute vaccination par un vaccin à virus vivant

doit être évitée chez les patients recevant de la dacarbazine. Des vaccins inactivés pourront être utilisés à la

place lorsqu'ils existent.

Les drogues hépatotoxiques et l'alcool sont contre indiqués pendant la chimiothérapie.

Mesures contraceptives

La prise de mesures contraceptives devra être conseillée aux hommes pendant le traitement et pendant 6 mois

après la fin du traitement.

Population pédiatrique

Aucune recommandation particulière ne peut être fournie concernant l'utilisation de la dacarbazine chez

l'enfant tant que des données supplémentaires ne sont pas disponibles.

Manipulation de la dacarbazine

La dacarbazine doit être manipulée conformément aux procédures standards relatives aux agents

cytostatiques ayant des effets mutagènes, cancérogènes et tératogènes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'utilisation concomitante d'un vaccin contre la fièvre jaune est contre indiquée en raison de maladie

vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

En raison du risque majoré de thrombose en cas de maladie tumorale, le recours à un traitement anticoagulant

est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections à laquelle

s'ajoute la possibilité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse

imposent d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR, s'il est décidé de traiter le patient par des

anticoagulants oraux.

L'utilisation concomitante de phénytoïne doit être évitée en raison du risque d'exacerbation des convulsions

résultant de la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne (voir rubrique 4.4).

L'utilisation concomitante de vaccins à virus vivants atténués doit être évitée car il existe un risque de

maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est accru chez les sujets qui sont déjà

immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Il est recommandé d'utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il en

existe un poliomyélite (voir également rubrique 4.4).

L'utilisation concomitante de ciclosporine (et par extrapolation de tacrolimus) doit être envisagée avec

prudence car l'utilisation de ces agents entraîne une immunosuppression excessive avec risque de

lymphoprolifération.

L'utilisation concomitante de fotémustine peut engendrer une toxicité pulmonaire aiguë (syndrome de

détresse respiratoire de l'adulte). La fotémustine et la dacarbazine ne doivent pas être utilisées simultanément.

La dacarbazine doit être administrée plus d'une semaine après l'administration de fotémustine.

En cas de traitement antérieur ou concomitant ayant des effets indésirables sur la moelle osseuse (agents

cytostatiques ou irradiation, en particulier), des interactions myélotoxiques sont possibles.

Aucune étude n'a été menée pour déterminer un possible métabolisme phénotypique. L'hydroxylation de la

substance mère formant des métabolites ayant une activité anti tumorale a été identifiée.

La dacarbazine est métabolisée par le cytochrome P450 (CYP1A1, CYP1A2 et CYP2E1). Ceci doit être pris

en compte en cas d'administration concomitante d'autres médicaments métabolisés par les mêmes enzymes

hépatiques.

La dacarbazine peut amplifier les effets du méthoxypsoralène en raison de la photosensibilisation.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le potentiel mutagène, tératogène et cancérogène de la dacarbazine a été démontré chez l'animal. Il convient

donc de considérer qu'il existe un risque accru d'effets tératogènes chez l'être humain. Pour cette raison, la

dacarbazine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse et l'allaitement (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

On ignore si la dacarbazine franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces.

Il est conseillé aux hommes de prendre des mesures contraceptives pendant le traitement et pendant 6 mois

après l'arrêt du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La dacarbazine peut influer sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines en raison de ses

effets secondaires sur le système nerveux central, ainsi que des nausées et vomissements.

4.8. Effets indésirables

Fréquence:

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (≥ 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Infections et infestations

Peu fréquent

Infections.

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Fréquent

Anémie, leucopénie, thrombocytopénie,

insuffisance médullaire.

Rare

Pancytopénie, agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Rare

Anaphylaxie, réactions d'hypersensibilité.

Affections psychiatriques

Peu fréquent

Confusion.

Affections du système nerveux

Rare

Céphalées, léthargie, convulsions, paresthésie

faciale

Affections oculaires

Peu fréquent

Vision trouble.

Rare

Altération de la vision.

Affections vasculaires

Peu fréquent

Bouffées vasomotrices faciales.

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Anorexie, nausées, vomissements.

Rare

Diarrhées.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

Elévation des transaminases (ASAT, ALAT),

élévation de la phosphatase alcaline, élévation de la

lacticodéshydrogénase (LDH). Hépatotoxicité,

thrombose veineuse hépatique, nécrose hépatique,

syndrôme de Budd-Chiari d'évolution

potentiellement fatale.

Affections de la peau et du tissu sous-

cutané

Peu fréquent

Alopécie, hyperpigmentation, photosensibilité,

éruption cutanée transitoire.

Rare

Erythème, exanthème maculo-papuleux, urticaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

Altération de la fonction rénale avec élévation de la

Les troubles digestifs comme l'anorexie, les nausées et les vomissements sont fréquents et sévères. De rares

cas de diarrhées ont été observés.

Les modifications de la numération sanguine fréquemment observées (anémie, leucopénie,

thrombocytopénie) sont fonction de la dose et différées, les nadirs n'étant souvent atteints qu'au bout de 3 à 4

semaines. De rares cas de pancytopénie et d'agranulocytose ont été décrits.

Des symptômes pseudo grippaux avec épuisement, frissons, fièvre et douleurs musculaires sont

occasionnellement observés pendant ou, souvent, quelques jours après l'administration de la dacarbazine. Ces

troubles peuvent réapparaître lors de la perfusion suivante.

Une élévation des enzymes hépatiques (transaminases (ASAT, ALAT), phosphatase alcaline,

lacticodéshydrogénase (LDH), par ex.) a été observée de façon peu fréquente.

Des cas peu fréquents de nécrose hépatique consécutive à une occlusion des veines intrahépatiques (maladie

veino-occlusive) ont été observés suite à l'administration de dacarbazine en monothérapie ou dans le cadre

d'une polychimiothérapie. Le syndrome est généralement apparu pendant le deuxième cycle de traitement.

Les symptômes ont été notamment une fièvre, une éosinophilie, des douleurs abdominales, une augmentation

du volume du foie, un ictère et un choc s'aggravant rapidement en quelques heures ou jours. Des évolutions

fatales ayant été décrites, il est particulièrement important de contrôler fréquemment la taille du foie, la

fonction hépatique et les numérations sanguines (les éosinophiles, en particulier) pendant le traitement. Dans

des cas spécifiques de suspicion de maladie veino-occlusive, un traitement rapide par corticostéroïdes à forte

dose (par exemple, hydrocortisone 300 mg/jour), avec ou sans agents fibrinolytiques comme l'héparine ou

l'activateur tissulaire du plasminogène, s'est avéré efficace (voir également les rubriques 4.2 et 4.4).

On pense que les troubles localisés au niveau du site d'injection, comme les irritations veineuses, et certaines

des réactions indésirables systémiques pourraient résulter de la formation de produits de photodégradation.

Des douleurs localisées et une nécrose sont à prévoir en cas d'extravasation accidentelle.

Les altérations de la fonction rénale avec élévation de la concentration sanguine des substances devant être

excrétées dans les urines sont peu fréquentes.

Des troubles du système nerveux central, tels que des céphalées, des troubles de la vision, un état de

confusion, une léthargie et des convulsions, peuvent survenir dans de rares cas. Une paresthésie et des

bouffées vasomotrices faciales peuvent se produire peu après l'injection.

Des réactions cutanées allergiques de type érythème, exanthème maculo-papuleux ou urticaire sont observées

dans de rares cas. Une alopécie, une hyperpigmentation et une photosensibilité cutanée peuvent survenir de

façon peu fréquente. De rares cas de réactions anaphylactiques ont été décrits.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet

une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent

tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du

médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site

internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, on peut s'attendre à une myélotoxicité sévère, pouvant aller jusqu'à l'aplasie médullaire,

dont l'apparition peut prendre jusqu'à 2 semaines. Le délai avant obtention des nadirs pour les leucocytes et

les thrombocytes peut atteindre 4 semaines. Même s'il n'y a que suspicion de surdosage, il est crucial

d'assurer une étroite surveillance hématologique à long terme.

Aucun antidote connu n'étant disponible, il convient de prêter une attention particulière à chaque

administration afin d'éviter tout surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES AGENTS ALKYLANTS, code ATC : L01AX04

La dacarbazine est un agent cytostatique. L'effet anti-néoplasique du médicament est dû à une inhibition de la

croissance cellulaire indépendante du cycle cellulaire et à une inhibition de la synthèse de l'ADN. Un effet

alkylant a également été démontré et la dacarbazine pourrait également influer sur d'autres mécanismes

cytostatiques.

On considère que la dacarbazine n'exerce aucun effet anti-néoplasique à elle seule. Cependant, elle est

rapidement convertie, par N-déméthylation microsomale, en 5-amino-imidazole-4-carboxamide et un cation

méthyle, responsable des effets alkylants.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse, la dacarbazine est rapidement distribuée depuis l'espace intravasculaire

vers le tissu. Le médicament se lie aux protéines plasmatiques à hauteur de 5 %. La cinétique de la

dacarbazine dans le plasma est bi-phasique: la demi-vie initiale (distribution) est de seulement 20 minutes; la

demi-vie finale est de 0,5 à 3,5 heures.

La dacarbazine franchit la barrière hémato encéphalique dans des proportions limitées; les concentrations

observées dans le LCR représentent 14 % environ des concentrations plasmatiques.

La dacarbazine est inactive jusqu'à sa métabolisation dans le foie par le cytochrome P450, aboutissant à la

formation des molécules N-déméthylées réactives, HMMTIC et MTIC. Cette transformation est catalysée par

le CYP1A1, le CYP1A2 et le CYP2E1. Le MTIC est à nouveau métabolisé pour former le 5-amino-

imidazole-4-carboxamide (AIC).

La dacarbazine est métabolisée principalement dans le foie, par hydroxylation et par déméthylation. Environ

20 à 50 % du médicament sont excrétés sous forme inchangée par sécrétion tubulaire rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, la dacarbazine présente des effets mutagènes,

cancérogènes et tératogènes détectables par les systèmes de test expérimentaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique anhydre.

Mannitol.

6.2. Incompatibilités

Il est à noter que la solution de dacarbazine est chimiquement incompatible avec l'héparine, l'hydrocortisone,

la L-cystéine et le bicarbonate de sodium.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la

rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Durée de conservation de la solution reconstituée

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 1 heure à 25°C, et 48 h à 2-

8°C, à l'abri de la lumière.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas

d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation

relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température

comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et

validées.

Durée de conservation de la solution diluée

Il a été démontré que la solution reconstituée et diluée de Dacarbazine medac est stable pendant 24 heures à 2

– 8 °C à l'abri de la lumière dans un récipient en polyéthylène ainsi que dans des bouteilles en verre et

pendant 2 heures à 25 °C dans un récipient en polyéthylène. D'un point de vue microbiologique, la solution

diluée doit être utilisée immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver dans l'emballage

extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Après reconstitution : Conserver à l'abri de la lumière

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution/dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons unidose en verre brun (Type I, Ph. Eur.) fermés par des bouchons en caoutchouc.

Boîtes de 1, 5 et 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Recommandations pour une manipulation sûre

La dacarbazine est un agent antinéoplasique. Avant de préparer la solution, il conviendra de consulter les