DACARBAZINE Hospira 200 mg, poudre pour solution injectable

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

31-10-2008

Ingrédients actifs:
dacarbazine
Disponible depuis:
HOSPIRA France
DCI (Dénomination commune internationale):
dacarbazine
Dosage:
200 mg
forme pharmaceutique:
poudre
Composition:
composition pour un flacon > dacarbazine : 200 mg
Mode d'administration:
intraveineuse
Unités en paquet:
1 flacon(s) en verre jaune(brun) de 475 mg
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
ATC L01X04
Descriptif du produit:
564 265-4 ou 34009 564 265 4 6 - 1 flacon(s) en verre jaune(brun) de 475 mg - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
69213762
Date de l'autorisation:
2002-12-19

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NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 31/10/2008

Dénomination du médicament

DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution injectable

Dacarbazine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif .

Si l’un des effets indésirables devient sérieux ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution injectable et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution

injectable ?

3. Comment utiliser DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution injectable ?

6. Informations supplémentaires

1. QU’EST-CE QUE DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution injectable est un traitement anti-cancéreux, sous forme de poudre

pour solution injectable en flacon.

Le traitement par un médicament anticancéreux est parfois appelé chimiothérapie anti-cancéreuse. DACARBAZINE

HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution injectable peut être utilisée pour le traitement de plusieurs types de cancer, par

exemple les mélanomes malins métastatiques (un type de cancer cutané qui s’étend) et la Maladie de Hodgkin ainsi que

d’autres types de cancers des tissus mous.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg,

poudre pour solution injectable ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne pas utiliser DACARBAZINE HOSPIRA 200mg, poudre pour solution injectable :

si vous avez présenté des signes d’allergie à la dacarbazine auparavant,

si vous êtes atteint d’une maladie hépatique ou rénale grave,

en association avec le vaccin contre la fièvre jaune ou d’autres types de vaccins (vivants atténués),

en association avec la phénytoïne (médicament pour prévenir les convulsions).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Sans objet.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Une attention particulière doit être portée, si vous prenez d’autres médicaments pouvant interagir avec la dacarbazine :

la ciclosporine ou le tacrolimus (médicaments utilisés après une transplantation),

la fotemustine (un médicament utilisé dans le cancer),

les médicaments pouvant endommager votre foie,

la warfarine (un médicament fluidifiant le sang). Votre médecin pourrait demander un test sanguin plus souvent.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ne pas utiliser DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution injectable

si vous êtes enceinte ou en avez l’intention,

si vous allaitez.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines :

Ce médicament peut affecter l’aptitude à conduire et à utiliser des machines en raison de nausées et de vomissements ou

de rares réactions indésirables touchant le système nerveux.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution

injectable :

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est à dire est essentiellement sans sodium.

3. COMMENT UTILISER DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution injectable ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Ce médicament est destiné à la voie intraveineuse (injection dans une veine).

Vous recevrez habituellement votre traitement en milieu hospitalier.

DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg vous sera administrée en perfusion (lente injection via un goutte-à-goutte) dans une

veine ou en injection intra-veineuse lente (injection dans une veine).

Si vous notez une douleur quelconque pendant ou rapidement après l’injection, informez-en votre médecin ou votre

infirmière immédiatement.

La posologie de la dacarbazine dépend de la maladie pour laquelle vous êtes traité. La dose est calculée en fonction de

votre surface corporelle (exprimée en mg/m²).

Selon votre maladie, la posologie habituelle est comprise entre 200 et 850 mg/m² de dacarbazine.

Ce médicament n’étant donné qu’en milieu hospitalier, il est peu probable que la dose reçue soit trop faible ou trop forte.

Cependant, si vous le craignez, parlez-en à votre médecin.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution injectable est susceptible d’avoir

des effets indésirables.

Si l’un des effets indésirables suivants survient, parlez-en à votre médecin immédiatement

Réactions allergiques sévères : soudaine éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire), gonflement des mains, des

pieds, des chevilles, de la face, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (pouvant provoquer des difficultés de déglutition ou

de respiration) et sensation de perte de connaissance.

Cet effet indésirable est très grave. Vous nécessitez une assistance médicale d’urgence. Cet effet indésirable très grave est

rare.

Si vous ressentez l’un des effets indésirables suivants, parlez-en à votre médecin dès que possible

Fréquents (moins de 1 patient sur 10 mais plus que 1 sur 100)

Pâleur (anémie).

Perte d’appétit.

Nausées et vomissements.

Peu fréquents (moins de 1 patient sur 100 mais plus que 1 sur 1 000)

Confusion.

Convulsions (crise d’épilepsie).

Engourdissement de la peau ou picotements du visage (paresthésie).

Mal de tête.

Vision trouble.

Rougeur du visage.

Chute des cheveux (alopécie).

Syndrome pseudo-grippal avec fièvre, douleurs musculaires (myalgies), et sensation générale de mal-être (malaise)

pouvant survenir environ une semaine après le traitement et pouvant durer jusqu’à trois semaines.

Fatigue et faiblesse (léthargie).

Rares (moins de 1 patient sur 1 000 mais plus que 1 sur 10 000)

Diarrhées.

Ecchymoses.

Plus grande sensibilité de la peau à la lumière du soleil (photosensibilité).

Très rares (moins de 1 patient sur 10 000)

Rougeurs ou rashes cutanés

Démangeaisons

Des prises de sang seront effectuées pour contrôler d’éventuelles modifications des taux des cellules du sang, effet

indésirable fréquent de la dacarbazine. Des examens du sang et des urines seront effectués pour contrôler d’éventuelles

modifications de la fonction rénale. Des examens du sang seront effectués pour vérifier que votre foie fonctionne

correctement. Les problèmes rénaux ou hépatiques sont peu fréquents.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si vous ressentez un des effets mentionnés

comme étant sérieux, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution injectable ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur la boîte.

Conditions de conservation

Les flacons doivent être conservés entre + 2° C et + 8° C, dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Sans objet.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution injectable ?

La substance active est :

Un flacon contient 200 mg de dacarbazine.

Les autres composants sont :

Acide citrique monohydraté, mannitol et hydroxyde de sodium.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu’est ce que DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution injectable et contenu de l’emballage extérieur ?

Le médicament est présenté en conteneurs de verre appelés flacons contenant 200 mg de dacarbazine.

Chaque conditionnement contient 1 flacon.

A quoi ressemble DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution injectable ?

La poudre est un solide blanc à jaune pâle.

Le flacon contenant la poudre est un conteneur en verre muni d’un bouchon en caoutchouc.

Chaque flacon unitaire contient 200 mg de Dacarbazine. Après reconstitution, chaque ml de solution contient 10 mg de

dacarbazine.

La présentation de 200 mg de dacarbazine est commercialisée en conditionnement contenant un flacon de poudre.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

hospira france

17-19 rue jeanne braconnier

immeuble volta

92360 meudon la foret

Exploitant

MAYNE PHARMA FRANCE

93 rue Magenta

92600 ASNIERES

Fabricant

HOSPIRA UK LIMITED

Queensway, Royal Leamington Spa

warwickshire, CV31 3RW

grande bretagne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

[à compléter par le titulaire]

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

En complément des informations de la rubrique 3, des informations pratiques sur la préparation et la manipulation du

médicament sont données ici.

Incompatibilités

DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg est incompatible avec le succinate sodique d’hydrocortisone en solution, formant

immédiatement un précipité. Elle est incompatible aussi avec la L-cystéine et le bicarbonate de sodium. Il a été rapporté

qu’elle est incompatible avec l’héparine, quoique uniquement en solutions concentrées (25 mg/ml). La dacarbazine ne doit

être mélangée avec aucun autre médicament à l’exception du glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9%.

Instructions pour la préparation

Ce médicament est un cytotoxique ; il convient de respecter les directives locales en vigueur concernant la sécurité de

manipulation/destruction des cytotoxiques.

Directives générales pour la manipulation des cytotoxiques:

La préparation des solutions injectables de produits cytotoxiques doit être réalisée par un personnel spécialisé et entraîné,

ayant une bonne connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et,

en particulier, la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est

interdit de fumer, manger ou boire dans ce local.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Les manipulateurs doivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment des blouses à

manches longues, des masques de protection, des calots et des lunettes de protection, des gants stériles à usage unique,

champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

En cas de contact du médicament avec les yeux, laver abondamment avec de l’eau. En cas d’éclaboussure accidentelle de

la peau, laver abondamment avec de l’eau puis avec un savon doux. Rincer abondamment.

Les excréta et les vomissures du patient doivent être manipulés avec prudence.

Préparation

Toutes les opérations telles que la reconstitution doivent être effectuées uniquement dans des conditions aseptiques dans

un local ou un équipement spécifique appropriée à la reconstitution des cytotoxiques.

Il est recommandé que les solutions de dacarbazine soient préparées immédiatement avant l’usage.

Les flacons de DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution injectable doivent être reconstitués dans 9,9 ml

d’eau pour préparations injectables. La solution obtenue contient l’équivalent de 10 mg/ml de dacarbazine et a un pH de 3 à

4. La solution obtenue étant hypo-osmolaire, l’injection intraveineuse doit se faire lentement en une à deux minutes.

La dacarbazine est sensible à la lumière. Toutes les solutions reconstituées doivent être tenues convenablement à l’abri de

la lumière.

Si nécessaire, la solution reconstituée peut être diluée plus amplement dans 125 à 250 ml de glucose 5 % ou de chlorure de

sodium 0,9 %, et administrée par perfusion intraveineuse en 15 à 30 minutes.

Lors de l’administration, le set de perfusion doit être protégé de la lumière du jour, en utilisant des sets de perfusions en PVC

résistant à la lumière. Si un set de perfusion ordinaire est utilisé, il doit alors être couvert afin d’être protégé de la lumière.

Avant de l’administrer, la solution doit être inspectée visuellement afin de détecter la présence éventuelle de particules de

décoloration. La dacarbazine est photosensible, sa couleur jaune pâle devenant rose sous l’effet de la lumière. Le produit ne

doit pas être utilisé en cas de coloration rose.

Elimination

Les flacons et matériels utilisés pour la dilution ainsi que tout autre matériel contaminé doivent être placés dans un sac en

plastique épais ou dans tout autre conteneur étanche et incinérés.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé.

Les déchets contaminés doivent être incinérés dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Conservation

Les solutions reconstituées et diluées doivent être tenues à l’abri de lumière.

La stabilité physico-chimique dans les conditions d’utilisation :

Conditions de conservation :

Solution reconstituée :

96 heures entre + 2° C et + 8° C.

Solution reconstituée puis diluée avec du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 % :

24 heures entre + 2° C et + 8° C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées

et conditions de conservation après reconstitution et/ou dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de

l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre de + 2° C et + 8° C, sauf si la

reconstitution et/ou la dilution ont été effectuées dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Autres

Sans objet.

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RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 31/10/2008

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DACARBAZINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dacarbazine..................................................................................................................................... 200 mg

Pour 1 flacon

Après reconstitution, chaque ml de solution contient 10 mg de dacarbazine.

L’utilisation de la dacarbazine doit être réservée aux médecins expérimentés en oncologie ou en hématologie. Voir aussi

rubrique 4.4.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Poudre ou solide de poudre comprimée de couleur blanche ou jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La dacarbazine est indiquée dans le traitement du mélanome malin métastatique.

Les autres indications de la dacarbazine dans le cadre d’une chimiothérapie d’association sont :

Maladie de Hodgkin.

Sarcome des tissus mous de l’adulte à un stade avancé (sauf mésothéliome et sarcome de Kaposi).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Les schémas posologiques suivants peuvent être utilisés :

Mélanome malin

La dacarbazine peut être administrée seule à la dose de 200 à 250 mg/m

de surface corporelle/jour par injection i.v.

pendant 5 jours toutes les 3 semaines.

Au lieu de l’injection d’un bolus par voie intraveineuse, la dacarbazine peut être administrée en perfusion de courte durée

(en 15 à 30 minutes).

Il est également possible d’administrer 850 mg/m

de surface corporelle le jour 1 et une fois toutes les 3 semaines en

perfusion intraveineuse par la suite.

Maladie de Hodgkin

La dacarbazine est administrée par voie intraveineuse à raison de 375 mg/m² de surface corporelle à J1 et J15 en

association avec la doxorubicine, la bléomycine et la vinblastine pour chaque cycle du schéma ABVD.

Sarcome des tissus mous de l’adulte

Pour les sarcomes des tissus mous de l’adulte, la dacarbazine est administrée par voie i.v. à des doses quotidiennes de 250

mg/m

de surface corporelle (Jours 1 - 5) en association avec la doxorubicine toutes les 3 semaines (schéma ADIC).

Un apport alimentaire restreint au cours de 4 à 6 heures précédant le traitement peut réduire la sévérité des nausées et des

vomissements qui affectent la plupart des patients, en particulier au cours des deux premiers jours du traitement.

En raison de la survenue possible des troubles gastro-intestinaux et hématologiques graves, une évaluation extrêmement

minutieuse du rapport bénéfice/risque s’impose avant chaque instauration du traitement par la dacarbazine. Voir rubrique

4.4.

Durée du traitement

Le médecin traitant doit décider de la durée du traitement individuel de chaque patient, en tenant compte du type et de l’état

d’avancement de la maladie sous-jacente, du traitement d’association administré et de la réaction aux effets indésirables de

la dacarbazine. Dans le traitement de la maladie de Hodgkin par l’association ABVD, 3 à 8 cycles sont recommandés, en

fonction du stade de la maladie et de la réponse au traitement. Dans le mélanome malin métastatique et dans le sarcome

des tissus mous à un stade avancé, la durée du traitement dépend de son efficacité et de la tolérance du patient.

Insuffisants rénaux/hépatiques :

Une diminution de la dose n’est généralement pas nécessaire chez les patients ne présentant qu’une insuffisance hépatique

ou une insuffisance rénale, légère à modérée dans les deux cas. Chez les patients à la fois insuffisants rénaux et insuffisants

hépatiques, la durée d’élimination de la dacarbazine est prolongée. Aucune recommandation validée sur la diminution des

doses ne peut toutefois être faite à l’état actuel.

Patients âgés :

L’expérience concernant les sujets âgés étant limitée, aucune instruction spéciale concernant l’emploi de la dacarbazine

chez ces patients ne peut être donnée.

Administration

Voir rubrique 4.4 : Précautions d’emploi.

En cas d’extravasation, l’injection doit être interrompue immédiatement.

La dacarbazine est sensible à la lumière. Toutes les solutions reconstituées doivent être tenues à l’abri de la lumière lors de

l’administration (set de perfusion résistant à la lumière).

L’administration se fait par voie intraveineuse uniquement.

Les flacons de dacarbazine de 100 mg et 200 mg doivent être reconstitués dans respectivement 9,9 ml et 19,7 ml d’eau pour

préparations injectables. Les solutions obtenues contiennent l’équivalent de 10 mg/ml de dacarbazine et ont un pH de 3 à 4.

La solution obtenue étant hypo-osmolaire, l’injection intraveineuse doit se faire lentement en une à deux minutes.

Si nécessaire, la solution reconstituée peut être diluée plus amplement dans 125 à 250 ml de glucose 5 % ou de chlorure de

sodium 0,9 %, et administrée par perfusion intraveineuse en 15 à 30 minutes.

Les doses atteignant 200 mg/m

peuvent être administrées par injection intraveineuse lente. Les doses plus élevées (de 200

à 850 mg/m

) doivent être administrées par perfusion i.v. en 15 à 30 minutes.

Instructions pour la manipulation

La préparation des solutions injectables de produits cytotoxiques doit être réalisée par un personnel spécialisé et entraîné,

ayant une bonne connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et,

en particulier, la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est

interdit de fumer, manger ou boire dans ce local.

Les manipulateurs doivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment des blouses à

manches longues, des masques de protection, des calots et des lunettes de protection, des gants stériles à usage unique,

champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta doivent être manipulés avec prudence.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. Les déchets

contaminés doivent être incinérés dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est CONTRE-INDIQUÉ dans les cas suivants :

Patients ayant présenté une hypersensibilité connue à la dacarbazine.

Patients atteints d’une maladie hépatique ou rénale grave.

Grossesse ou allaitement.

En association avec le vaccin contre la fièvre jaune, avec l’usage prophylactique de la phénytoïne ou avec des vaccins

vivants atténués (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

L’atteinte de la fonction hématopoïétique est l’effet secondaire toxique le plus fréquent de la dacarbazine et atteint

principalement les leucocytes et les plaquettes bien qu’une légère anémie puisse parfois survenir. Les leucopénies et les

thrombocytopénies peuvent être suffisamment graves pour causer le décès.

La possibilité de la survenue d’une insuffisance médullaire osseuse implique une surveillance attentive de la numération

des globules blancs, des globules rouges et des plaquettes. Cette toxicité peut nécessiter un arrêt temporaire ou permanent

du traitement.

Des cas de toxicité hépatique accompagnée de thrombose veineuse hépatique et de nécrose des cellules hépatiques

entraînant le décès ont été rapportés. L’incidence de telles réactions a été faible.

Cette toxicité a été observée principalement lorsque la dacarbazine est administrée en même temps que d’autres

antinéoplasiques ; toutefois, ceci a également été rapporté chez des patients traités par la dacarbazine seule. Une

surveillance fréquente du volume et de la fonction du foie et de la numération sanguine (tout particulièrement les

éosinophiles) s’impose (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé que la dacarbazine soit administrée par des médecins expérimentés dans l’utilisation des traitements

cytotoxiques. Des services de laboratoire doivent être à disposition pour la surveillance sanguine.

Le médicament peut entraîner une toxicité hématologique ou hépatique grave et parfois mortelle ainsi que des réactions

gastro-intestinales graves. Il doit donc être administré aux patients en milieu hospitalier de préférence, où ils pourront être

surveillés régulièrement pendant et après l’administration du traitement, notamment sur le plan de la toxicité

hématopoïétique.

Précautions d’emploi

L’utilisation des médicaments hépatotoxiques et la consommation de l’alcool doivent être évitées pendant la chimiothérapie.

L’administration d’un anti-émétique peut également atténuer la sévérité des troubles gastro-intestinaux.

Insuffisance rénale et hépatique : Voir rubrique 4.2.

Une extravasation risque d’endommager les tissus et de provoquer des douleurs sévères.

Tout contact avec la peau et les yeux doit être évité lors de la reconstitution ou de l’administration de la dacarbazine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison du risque majoré de thrombose en cas de pathologies tumorales, l’emploi d’un traitement anticoagulant est

fréquent. Les grandes variations individuelles de la coagulabilité au cours des maladies et la possibilité d’interaction entre

les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse exigent une majoration de la fréquence de surveillance du RIN

s’il est décidé de traiter le patient par des anticoagulants oraux.

Associations contre-indiquées

+ Phénytoïne (en prophylaxie – convulsivant).

Risque d’exacerbation des convulsions en conséquence de la diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le

médicament cytotoxique.

+ Vaccin contre la fièvre jaune :

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

+ Vaccins vivants atténués :

Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par

la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Phénytoïne :

Risque d’exacerbation des convulsions en conséquence de la diminution de l’absorption de phénytoïne par voie digestive

par le médicament cytotoxique. Administrer temporairement une benzodiazépine (anticonvulsivant).

Associations à prendre en compte

+ Cyclosporine (et par extrapolation Tacrolimus) :

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Interactions spécifiques de la dacarbazine (forte dose) nécessitant des précautions d’emploi

+ La fotémustine : peut causer une toxicité pulmonaire aiguë (syndrome de détresse respiratoire de l’adulte). La fotémustine

et la dacarbazine ne doivent pas être employées en même temps. La dacarbazine doit être administrée plus d’une

semaine après l’administration de la fotémustine.

4.6. Grossesse et allaitement

Mesures contraceptives

Il est recommandé aux hommes de prendre des mesures contraceptives pendant la durée du traitement et au cours des 3

mois suivant la fin du traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement.

Grossesse

Il n’y a pas de données cliniques disponibles sur l’exposition à la dacarbazine pendant la grossesse.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’être

humain est inconnu.

La dacarbazine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement

La dacarbazine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La dacarbazine peut affecter l’aptitude à conduire et à utiliser des machines en cas de nausées ou de vomissements ou de

réactions indésirables rares touchant le système nerveux.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, ≤ 1/10), peu fréquent

(> 1/1000, ≤ 1/100), rare (> 1/10 000, ≤ 1/1000), très rare (≤ 1/10 000), non connu (estimation impossible à partir des données

disponibles).

Affections du sang et du système

lymphatique

Fréquents

Anémie, leucopénie, thrombocytopénie,

insuffisance médullaire

Troubles du système immunitaire

Très rare

Anaphylaxie, réactions allergiques

Troubles métaboliques et nutritionnels

Fréquent

Anorexie

Troubles psychiatriques

Peu fréquents

Confusion

Trouble du système nerveux

Peu fréquents

Céphalées, crises épileptiques,

paresthésies

faciales, léthargie.

Troubles oculaires

Peu fréquents

Vision trouble.

Troubles vasculaires

Peu fréquents

Rougeur du visage.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents

Nausées, vomissements.

Rares

Diarrhées.

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquents

Elévation des transaminases (AST, ALT),

augmentation des phosphatases alcalines,

augmentations de la lactate

deshydrogénase.

(LDH).

Toxicité hépatique, thrombose des veines.

hépatiques, nécrose hépatique, Syndrome

Budd-Chiari éventuellement fatal.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent

Alopécie, rash passager.

Rare

Photosensibilité.

Très rare

Erythème, urticaire, exanthème maculo-

papuleux.

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent

Insuffisance rénale avec élévation de la

créatinémie et de l’urémie.

Troubles généraux et touchant le site

Peu fréquents

d’administration

Syndrome pseudogrippal, malaise.

Rare

Irritation au site d’injection.

Affections du sang et du système lymphatique :

Aplasie médullaire, leucopénie, thrombocytopénie et anémie (voir rubrique 4.4). Les conséquences cliniques de la

leucopénie peuvent être de la fièvre, des infections et une septicémie.

Troubles gastro-intestinaux :

Les symptômes d’anorexie, de nausée, de vomissement sont les effets secondaires les plus fréquents.

Les vomissements peuvent durer de 1 à 12 heures. Il est rare que des nausées ou des vomissements rebelles nécessitent

l’interruption du traitement.

Troubles hépatobiliaires :

Elévation des transaminases (AST, ALT), des phosphatases alcalines, de la LDH. Généralement, les taux redeviennent

normaux dans les deux semaines.

Troubles généraux et touchant le site d’administration :

Dans des cas peu fréquents, des patients ont présenté un syndrome pseudogrippal avec fièvre, myalgie et malaise. Ce

syndrome survient généralement après de fortes doses uniques, environ sept jours après le traitement par la dacarbazine,

dure de 7 à 21 jours et peut réapparaître lors des traitements successifs. On pense que l’irritation veineuse et que certaines

réactions indésirables générales sont la conséquence de la formation des produits de photo-dégradation.

4.9. Surdosage

Les principales complications auxquelles on peut s’attendre en cas de surdosage sont l’insuffisance médullaire grave,

éventuellement l’aplasie médullaire dont l’apparition peut prendre jusqu’à deux semaines.

Le délai de survenue du nadir des leucocytes et des thrombocytes peut atteindre 4 semaines. Même si l’on craint seulement

un surdosage, une surveillance stricte et de longue durée des numérations sanguines est essentielle et des traitements

adjuvants, comme des transfusions appropriées dans le cas d’insuffisance médullaire, peuvent être nécessaires. On ne

connaît pas d’antidote au surdosage de dacarbazine. Il convient donc d’être particulièrement prudent pour éviter un

surdosage de ce médicament.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Code ATC : L01X04

La dacarbazine est un imidazole diméthyltriazène ayant une action reproductible chez les patients atteints de mélanome

métastatique. La structure de la dacarbazine a une ressemblance frappante avec celle du métabolite amino-5 imidazole-4

carboxamide (AIC) qui est transformé en acide inosinique par les enzymes participant à la synthèse des bases puriques.

Il a d’abord été supposé qu’elle agissait comme anti-métabolite, en inhibant le métabolisme purique et la synthèse des

acides nucléiques. Toutefois, la similarité des structures est peu pertinente puisque la dacarbazine est considérablement

métabolisée dans le foie par le système du cytochrome P450 par réaction de N-déméthylation. Le dérivé monométhyl se

divise ensuite spontanément pour donner le métabolite AIC et un composé intermédiaire, probablement le diazométhane,

qui se décompose pour former un ion méthyl-carbonium. Cet ion se fixe sur les groupes nucléophiles des acides nucléiques

et d’autres macromolécules, agissant ainsi comme alkylant. La position 7 de la guanine sur l’ADN est particulièrement

sensible à l’alkylation.

On pense que la dacarbazine agit comme alkylant chez l’homme. Elle interfère dans la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des

protéines mais sa cytotoxicité ne concerne pas une phase spécifique du cycle cellulaire. En général, elle est le plus efficace

dans l’inhibition de la synthèse de l’ARN. La dacarbazine détruit lentement les cellules et il n’a pas été observé d’action

immunodépressive chez l’homme. Il n’existe pas d’études systémiques des effets dose-réponse mais un rapport isolé

suggère que des doses majorées pourraient augmenter les chances de réponse.

La dacarbazine subit une photodégradation spontanée à la lumière et se décompose en 5-diazoimidazole-4-carboxamide et

en diméthylamine. Le 5-diazoimidazole-4-carboxamide peut attaquer les groupes nucléophiles de l’ADN et subit également

une réorganisation structurelle pour former de la 2-azahypoxanthine. Toutefois, les produits de la photodégradation de la

dacarbazine ne contribuent probablement pas beaucoup à sa cytotoxicité, bien qu’ils jouent probablement un rôle dans la

douleur locale à type de brûlure après injection par voie intraveineuse et dans les réactions systémiques associées au

médicament.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le volume de distribution de la dacarbazine est supérieur au volume d’eau corporel, ce qui suggère une localisation dans

certains tissus corporels, probablement le foie. La dacarbazine ne se fixe que peu (environ 5 %) aux les protéines

plasmatiques. Sa demi-vie plasmatique après administration par voie intraveineuse est d’environ 35 minutes. Dans des

études chez l’animal, environ 46 % de la dose radio-marquée ont été récupérés dans les urines au bout de 6 heures. La

dacarbazine inchangée représentait près de la moitié de ces 46 %, le métabolite amino-imidazole carboxamide représentant

une quantité analogue. La dacarbazine est éliminée par sécrétion tubulaire rénale plutôt que par filtration glomérulaire.

La dacarbazine traverse la barrière hémato-encéphalique en petite quantité; les concentrations dans le LCR représentent

environ 14 % des concentrations plasmatiques. On ne sait pas si la dacarbazine traverse la barrière placentaire ni si elle

passe dans le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, la dacarbazine a des effets mutagènes, cancérigènes et tératogènes que

l’on peut détecter dans les systèmes de tests expérimentaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique monohydraté, mannitol et hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités

La dacarbazine est incompatible avec le succinate sodique d’hydrocortisone en solution, formant immédiatement un

précipité. Elle est incompatible aussi avec la L-cystéine et le bicarbonate de sodium.

Il a été rapporté qu’elle est incompatible avec l’héparine, quoique uniquement en solutions concentrées (25 mg/ml).

La dacarbazine ne doit être mélangée avec aucun autre médicament que ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution : 3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver entre + 2° C et + 8° C.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Les solutions reconstituées et diluées doivent être tenues à l’abri de lumière.

La stabilité physico-chimique dans les conditions d’utilisation :

Conditions de conservation

Solution reconstituée : 96 heures entre + 2° C et + 8° C.

Solution reconstituée puis diluée

avec du glucose à 5 % ou

du chlorure de sodium à 0,9 % 24 heures entre + 2° C et + 8° C

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate,

les durées et conditions de conservation après reconstitution et/ou dilution et avant utilisation relèvent de la seule

responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre de +2°C et +8°C,

sauf si la reconstitution et/ou la dilution ont été effectuées dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

475 mg de poudre en flacon de 20 ml en verre ambré de type I avec bouchon en caoutchouc pour lyophilisation de 20mm

west type I 1816 S87J. et capsule en aluminium avec opercule détachable en plastique, avec ou sans emballage sous film

Onco-Tain®.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Directives pour la manipulation des cytotoxiques

La manipulation de ce cytotoxique exige les plus grandes précautions par le personnel infirmier ou médical pour assurer la

protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration).

En cas de contact du médicament avec les yeux, laver abondamment avec de l’eau. En cas d’éclaboussure accidentelle de

la peau, laver abondamment avec de l’eau puis avec un savon doux. Rincer abondamment.

Avant de l’administrer, la solution injectable doit être examinée visuellement afin de détecter la présence éventuelle de

particules de décoloration.

Directives pour la préparation

Toutes les opérations telles que la reconstitution doivent être effectuées uniquement dans des conditions aseptiques dans

un local ou un équipement spécifique appropriée à la reconstitution des cytotoxiques.

Les solutions de dacarbazine doivent être préparées immédiatement avant l’usage. Avant de l’administrer, la solution doit

être inspectée visuellement afin de détecter la présence éventuelle de particules de décoloration. La dacarbazine est

photosensible ; sa couleur jaune pâle devient rose sous l’effet de la lumière. Le produit ne doit pas être utilisé en cas de

coloration rose.

Ajouter de façon aseptique la quantité requise d’eau pour préparations injectables dans le flacon et secouer jusqu’à

l’obtention d’une solution. La solution doit être limpide, incolore et dénuée de particules visibles. La solution obtenue doit

être injectée par voie intraveineuse pendant une à deux minutes.

Si nécessaire, la solution reconstituée peut être diluée plus amplement avec 125 à 250 ml de glucose à 5 % ou de chlorure

de sodium à 0,9 % et administrée par perfusion intraveineuse en 15 à 30 minutes. Pendant l’administration, le dispositif de

perfusion doit être tenu à l’abri de la lumière, par ex. en utilisant un dispositif de perfusion en PVC résistant à la lumière. Si

un set de perfusion ordinaire est utilisé, il doit être couvert pour le protéger de la lumière.

Élimination

Les flacons et matériels utilisés pour la dilution ainsi que tout autre matériel contaminé doivent être placés dans un sac en

plastique épais ou dans tout autre conteneur étanche et incinérés.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

hospira france

17-19 rue jeanne braconnier

immeuble volta

92360 meudon la foret

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

564 265-4 : 475 mg en flacon (verre ambré)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste 1.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en

cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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