CYTOSAR Solution

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Cytarabine
Disponible depuis:
PHARMASCIENCE INC
Code ATC:
L01BC01
DCI (Dénomination commune internationale):
CYTARABINE
Dosage:
20MG
forme pharmaceutique:
Solution
Composition:
Cytarabine 20MG
Mode d'administration:
Intrathécale
Unités en paquet:
5ML/25ML
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANTINEOPLASTIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0108854001; AHFS: 10:00.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02403811
Date de l'autorisation:
2017-05-17

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

CYTOSAR

Cytarabine pour injection, USP

Poudre lyophilisée pour injection

(100 mg, 500 mg, 1 g et 2 g)

Solution de cytarabine pour injection, norme du fabricant

Solution pour injection

(20 mg/mL et 100 mg/mL)

Agent antileucémique

Date de révision:

17 mai 2017

PHARMASCIENCE INC.

6111 Avenue Royalmount, bureau 100

Montréal, Quebec

H4P 2T4

Numéro de contrôle: 204769

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LES PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ........ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 4

RÉACTIONS INDÉSIRABLES ....................................................................................... 10

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 15

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION .......................................................... 17

SURDOSAGE................................................................................................................... 25

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................. 26

STABILITÉ ET CONSERVATION ................................................................................. 27

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .............................................. 30

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................................. 30

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 31

RENSEIGNEMENT PHARMACEUTIQUES ................................................................. 31

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .................................................................................. 32

TOXICOLOGIE ................................................................................................................ 32

BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................ 34

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LES CONSOMMATEURS ............................. 44

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

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Pr

CYTOSAR

Cytarabine pour injection, USP

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LES PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Forme posologique et teneur

Excipients d’importance clinique

Perfusion intraveineuse

Injection sous-cutanée

Injection intrathécale

Poudre lyophilisée

100 mg, 500 mg, 1 g et 2 g

Solution pour injection

20 mg/mL

100 mg/mL

Sans objet

Voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT pour connaître la

liste complète des ingrédients.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Cytosar (cytarabine) est essentiellement indiqué pour produire et maintenir une rémission dans la

leucémie aiguë, tant chez l'adulte que chez l'enfant.

Cytosar s'est révélé utile pour traiter la leucémie myéloïde aiguë, la leucémie myéloïde chronique

(phase

blastique),

leucémie

lymphoïde

aiguë

myélose

érythrémique

aiguë.

peut

être

e m p l o yé

s e u l

c o m b i n é

a v e c

d ' a u t r e s

a g e n t s

a n t i n é o p l a s i q u e s ;

t r a i t e m e n t

d ’ a s s o c i a t i o n

donne de meilleurs résultats.

Un protocole d’association médicamenteuse (LSA

) comprenant Cytosar a été bénéfique à des

enfants atteints de lymphome non hodgkinien.

Cytosar

été

administré,

voie

intrathécale,

d es

enfants

atteints

leucémie

lymphoïde

aiguë nouvellement diagnostiquée, ainsi que dans le traitement de la leucémie méningée.

Il a été démontré que Cytosar à fortes doses, c'est-à-dire 2 à 3 g/m

, en perfusion intraveineuse de

3 heures

t o u t e s

l e s

12 heures

p e n d a n t

6 jours,

a c c o m p a gn é

n o n

a u t r e s

a ge n t s

chimiothérapiques

anticancéreux,

efficace

pour traiter

leucémie

m auvais

pronostic,

leucémie réfractaire et la rechute d'une leucémie aiguë.

rémissions

obtenues

avec

Cytosar,

mais

non s uivies

d'un

traitement

d'entretien,

été

courte durée.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

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CONTRE-INDICATIONS

Cytosar

(cytarabine)

contre-indiqué

chez

patients

hypersensibles

m édicament. Des

réactions anaphylactiques ont été associées au traitement par Cytosar (

voir

MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité et résistance).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Cytosar (cytarabine) doit être prescrit uniquement par les médecins expérimentés dans le

domaine des traitements anticancéreux. Les patients doivent faire l’objet d’un suivi et il faut

procéder régulièrement à un hémogramme et à l’examen des fonctions rénale et hépatique (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système sanguin, Fonction

hépatique/biliaire/pancréatique, Fonction rénale, Surveillance et épreuves de laboratoire

et

SURDOSAGE).

Lorsque Cytosar est administré à des nourrissons prématurés ou de faible poids à la naissance, il

ne faut pas le reconstituer avec de l’alcool benzylique, une substance dont l’administration a été

associée au « syndrome de halètement » (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Généralités, Populations particulières, Enfants). Il ne faut pas non plus utiliser un diluant qui

contient de l’alcool benzylique lorsque Cytosar est administré à fortes doses ou par voie

intrathécale (

voir

RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Traitement à fortes doses

et

POSOLOGIE

ET MODE D’ADMINISTRATION, Reconstitution, Poudre lyophilisée).

Les manifestations suivantes sont des effets indésirables cliniquement importants :

Myocardiopathie avec décès subséquent (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Système cardiovasculaire

et

RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Traitement à fortes doses).

Toxicité parfois mortelle touchant l’appareil digestif (

voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Appareil digestif

et

RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Traitement à

fortes doses).

Pancréatite aiguë (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction

hépatique/biliaire/pancréatique).

Toxicité touchant le système nerveux central, effets indésirables graves touchant le

système nerveux, paraplégie, leucoencéphalopathie nécrosante et toxicité touchant la

moelle épinière. Les patients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique peuvent

présenter un risque plus élevé après un traitement à fortes doses (

voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique, Fonction rénale,

Système nerveux; RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Traitement à fortes doses

et

Administration par voie intrathécale; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves; POSOLOGIE ET

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

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MODE D’ADMINISTRATION, Leucémie méningée – Voie intrathécale,

SURDOSAGE

et

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Infection (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire

et

RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Infections et infestations).

Toxicité touchant les poumons, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte et œdème

pulmonaire (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire

et

RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Traitement à fortes doses).

Dépression médullaire (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets

hématologiques; RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Troubles hématologiques et

lymphatiques

et

SURDOSAGE).

Généralités

Avant

d’entreprendre

t raitement

d’association,

médecin

doit

bien

connaître

littérature

médicale, les réactions indésirables, les mises en garde, les précautions et les contre-indications

rapportant

t ous

médicaments

seront

administrés

voir

POSOLOGIE

MODE

D’ADMINISTRATION, Polychimiothérapie).

traitement

d’induction

doit s’effectuer

dans

installations

dotées

d’un

laboratoire

toutes

ressources

nécessaires

pour

surveiller

tolérance

médicament et pour protéger et

p r e n d r e

c h a r g e

l e s

p a t i e n t s

d o n t

s a n t é

p o u r r a i t

ê t r e

c o m p r o m i s e

p a r

t o x i c i t é

m é d i c a m e n t .

p r i n c i p a l

e f f e t

t o x i q u e

Cytosar

e s t

s u p p r e s s i o n

m é d u l l a i r e ,

a v e c

l e u c o p é n i e ,

t h r o m b o p é n i e

a n é m i e .

L e s

e f f e t s

t o x i q u e s

m o i n s

g r a v e s

i n c l u e n t

n a u s é e s ,

vomissements, diarrhée et douleurs abdominales, aphtes buccaux et dysfonction hépatique (

voir

RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Avant

d’envisager

prescrire

Cytosar,

médecin

comparera

avantages

prévus

pour

p a t i e n t

e f f e t s

t o x i q u e s

c o n n u s

m é d i c a m e n t .

p l u s ,

m é d e c i n

d o i t

a v o i r

p r i s

connaissance du texte qui suit avant de commencer le traitement.

L'administration rapide de fortes doses par voie intraveineuse se traduit souvent par de la nausée

vomissements

peuvent

prolonger

plusieurs heures

après

l'injection.

réactions

sont moins sévères avec la perfusion.

L’eau bactériostatique, un des diluants recommandés pour la reconstitution de Cytosar, contient

l’alcool

benzylique

voir

POSOLOGIE

MODE

D’ADMINISTRATION,

Reconstitution,

Poudre

lyophilisée).

L’alcool

benzylique

a ét é

associé

à u n

« syndrome

halètement »

mortel

chez des

enfants. Comme

nourrissons

prématurés

ou de

faible

poids à la naissance peuvent

être

exposés

risque

accru de

toxicité,

ne doit pas leur

administrer

cytarabine

reconstituée

avec

un di luant

contient

l’alcool

benzylique

voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants).

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 6 de 48

Carcinogenèse et mutagenèse

cytarabine

provoqué d’importantes

altérations

chromosomiques,

notamment

cassures

chromosomiques, et

modifications

malignes

cellules

rongeurs

culture ont

été

signalées (

voir

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Système cardiovasculaire

Traitement

fortes

doses : On

a s ignalé

un cas

d’aggravation

d’une cardiomyopathie suivie

décès

p a t i e n t ,

a p r è s

l ’ a d m i n i s t r a t i o n

expérimentale

f o r t e s

d o s e s

Cytosar

cyclophosphamide dans le cadre d'une préparation à l a greffe de moelle osseuse. Cette réaction

p e u t

a v o i r

é t é

d é p e n d a n t e

c h é m a

posologique

voir

a u s s i

I N T E R A C T I O N S

MÉDICAMENTEUSES).

Appareil digestif

Des patients

a ya n t

r e ç u

d e s

d o s e s

h a b i t u e l l e s

c yt a r a b i n e

a v e c

d ' a u t r e s

m é d i c a m e n t s

association ont

présenté

sensibilité

abdominale

(péritonite) et

typhlite accompagnées

d ' u n e

n e u t r o p é n i e

d ' u n e

t h r o m b o c y t o p é n i e .

L e s

p a t i e n t s

o n t

r é a g i

f a v o r a b l e m e n t

traitement non chirurgical.

Traitement

f ortes

doses : Une

toxicité

grave

parfois

mortelle touchant l'appareil

digestif

(différente de celle observée avec le traitement conventionnel par Cytosar) a ét é rapportée avec

fortes

doses

g /m

Cytosar.

réactions

comprennent

ulcération

gastro-

intestinale grave, notamment une pneumatose kystique de l'intestin aboutissant à une péritonite,

une nécrose intestinale et une colite nécrosante.

Appareil génito-urinaire

S y n d r o m e

l y s e

tumorale : Comme

t o u t

a u t r e

m é d i c a m e n t

c y t o t o x i q u e ,

Cytosar peut

provoquer une hyperuricémie secondaire à la lyse rapide des cellules néoplasiques. Le médecin

doit

surveiller

l'uricémie

pa tient

s’il

faut,

prendre

mesures

pharmacologiques

d’appoint pour résoudre ce problème.

Système sanguin

Cytosar (cytarabine) est

un s uppressif

médullaire

puissant. Le

degré

suppression dépend

schéma

posologique

dose

administrée. Commencer

traitement

prudemment

chez

patients ayant déjà une suppression de la fonction médullaire par suite d’un traitement antérieur.

patients

recevant

m édicament

doivent

être

sous

stricte

surveillance

médicale;

durant

t r a i t e m e n t

d ' i n d u c t i o n ,

u n e

n u m é r a t i o n

d e s

l e u c o c yt e s

d e s

p l a q u e t t e s

d o i t

ê t r e

e f f e c t u é e

quotidiennement.

Après

disparition

blastes

du s ang

périphérique,

effectuer

examens

médullaires fréquents. Il faut disposer des moyens et des installations nécessaires pour traiter les

complications

(parfois

mortelles)

causées

la suppression

médullaire

(infection

granulocytopénie

l’insuffisance

d ' a u t r e s

m é c a n i s m e s

immunitaires

hémorragie

consécutive à une thrombocytopénie). Les patients traités par Cytosar doivent subir des examens

périodiques de la moelle osseuse.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

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Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Chez l'humain, le

foie

peut détoxiquer une fraction importante

la cytarabine

administrée.

Après

un t raitement

à f ortes

doses

Cytosar,

risque

toxicité

touchant

le SNC

peut

être

plus élevé, en particulier, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Il faut employer le

médicament

prudemment

d oses

réduites

chez

patients

dont

fonction

hépatique

altérée.

Les patients traités par Cytosar doivent subir des examens périodiques de la fonction hépatique.

Pancréatite : Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés chez des patients ayant reçu Cytosar

en association avec d'autres médicaments.

Traitement

fortes

doses :

D'autres

réactions

été

signalées

à l a

suite

l'administration

fortes

doses

Cytosar (2

g /m

), dont

septicémie

a bcès

hépatique;

lésions

hépatiques avec une augmentation de la bilirubinémie.

Système immunitaire

E f f e t s

i m m u n o s u p p r e s s e u r s / s e n s i b i l i t é

a c c r u e

a u x

infections

L ' a d m i n i s t r a t i o n

v a c c i n s

vivants ou vivants atténués à des patients devenus immunodéficients par suite de l'administration

d'agents chimiothérapeutiques comme la cytarabine peut entraîner des infections graves, parfois

mortelles. Il faut éviter d'administrer des vaccins vivants aux patients traités par la cytarabine; on

peut administrer des vaccins inactivés, mais la réponse à de tels vaccins risque d'être diminuée.

Système nerveux

Traitement à fortes doses : Une toxicité grave et parfois mortelle touchant le SNC (différente de

celle observée avec le traitement conventionnel par Cytosar) a été rapportée avec de fortes doses

3 g/m

Cytosar : anomalies

cérébrales

cérébelleuses

comprenant

troubles

personnalité, somnolence, convulsions, coma généralement réversible.

enfants

souffrant

d'une

leucémie

myéloïde

aiguë

ayant

reçu

cytarabine

voies

intrathécale

intraveineuse

doses

habituelles,

plus

d’autres

médicaments,

présenté

une paralysie ascendante progressive retardée, qui a été à l'origine d'un décès.

On a signalé des cas d’effets indésirables graves sur le système nerveux, variant de la céphalée à

paralysie,

le coma et le pseudo-accident vasculaire cérébral, surtout chez des enfants qui ont

reçu

cytarabine

administrée

voie

intraveineuse

association

avec

méthotrexate

administré par voie intrathécale.

Fonction visuelle

Traitement

à f ortes

doses : On

signalé les réactions suivantes à la suite de l'administration de

fortes

doses

3 g/m

Cytosar : une

toxicité

réversible

cornée

conjonctivite

hémorragique pouvant être prévenues ou limitées par l'instillation prophylactique d'un collyre de

corticostéroïde.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

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Fonction rénale

Après

traitement

à f ortes

doses

Cytosar,

risque

toxicité

touchant

le SNC

peut

être

plus élevé chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les patients traités par Cytosar doivent

subir des examens périodiques de la fonction rénale.

Appareil respiratoire

Traitement

f ortes

doses : Une

toxicité

grave

parfois

mortelle

touchant

les poumons,

syndrome de détresse respiratoire de l'adulte et un œdème pulmonaire ont été rapportés avec le

traitement à fortes doses par la cytarabine. Après l’administration de fortes doses de Cytosar dans

c a d r e

t r a i t e m e n t

r e c h u t e

l e u c é m i e ,

s i g n a l é

l ' a p p a r i t i o n

d ' u n e

d é t r e s s e

r e s p i r a t o i r e

a i g u ë ,

é v o l u a n t

r a p i d e m e n t

v e r s

l ’ œ d è m e

p u l m o n a i r e

a v e c

u n e

importante

cardiomégalie à la radiographie.

Sensibilité et résistance

Des réactions anaphylactiques ont été associées au traitement par la cytarabine. On a rapporté un

c h o c

a n a p h y l a c t i q u e

a v e c

a r r ê t

c a r d i o r e s p i r a t o i r e

a i g u

a y a n t

n é c e s s i t é

r é a n i m a t i o n

immédiatement après une injection i.v. de Cytosar.

Fonction sexuelle et reproduction

Fertilité masculine : Cytosar peut se retrouver dans le sperme. Les patients de sexe masculin qui

n’ont

subi

vasectomie

doivent

accepter

d’avoir

recours

m oyen

contraception

efficace pendant leur traitement par Cytosar pour éviter que leur partenaire tombe enceinte (

voir

M I S E S

G A R D E

P R É C A U T I O N S ,

P o p u l a t i o n s

p a r t i c u l i è r e s ,

F e m m e s

e n c e i n t e s

et

TOXICOLOGIE).

Peau

Érythrodysesthésie palmo-plantaire : Des cas d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (ou syndrome

m ai n s -p i ed s )

s o n t

s u rv en u s

p en d an t

t rai t em en t

p ar

cyt arab i n e

ch ez

d es

ad u l t es

d es

enfants. Un

c a s

g r a v e

a ya n t

é t é

a s s o c i é

c yt a r a b i n e

et s’étant

s o l d é

p a r

l’abandon du

traitement a été signalé.

Traitement

f ortes

doses : De

rares

d'éruption

cutanée

grave

avec

desquamation

été

rapportés. L’alopécie

complète

plus

fréquente

avec

traitement

f ortes

doses

qu'avec

traitement habituel par Cytosar.

Populations particulières

Femmes enceintes

cytarabine

embryotoxique

tératogène;

elle

ét é

associée

toxicité

périnatale

postnatale

chez

différentes

espèces.

a o bservé

anomalies

tête

spermatozoïdes

chez des souris qui avaient reçu de la cytarabine (

voir

TOXICOLOGIE).

Aucune étude n’a porté sur l'utilisation de la cytarabine chez la femme enceinte. On ne doit donc

l’administrer à

fem m e

en cei n t e

s u s cep t i b l e

d ev en i r

q u 'ap rès

av o i r

s éri eu s em en t

soupesé les bienfaits possibles et les risques potentiels pour la mère et l'enfant. Il faut conseiller

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

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femmes

âge

procréer

d'éviter

toute

grossesse (

voir aussi

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS, Fonction sexuelle et reproduction).

Des mères exposées à l a cytarabine (seule ou en association avec d'autres médicaments) durant

leur

grossesse

donné

naissance

enfants

normaux;

certains

sont

nés prématurément ou

avec un faible poids. Certains des nouveau-nés normaux ont été suivis de l'âge de six semaines

jusqu'à

l'âge

sept

ans,

aucune

anomalie

été

signalée.

nourrisson,

apparemment

normal, est mort de gastro-entérite à l'âge de 80 jours.

d'anomalies

congénitales

(malformations distales des membres supérieurs et inférieurs,

d é f o r m a t i o n s

a u x

e x t r é m i t é s

a u x

o r e i l l e s )

o n t

é t é

r a p p o r t é s ,

p a r t i c u l i e r

s u i t e

l'exposition du fœtus à un traitement systémique par la cytarabine durant le premier trimestre de

la grossesse.

D e s

c a s

p a n c y t o p é n i e ,

l e u c o p é n i e ,

d ' a n é m i e ,

t h r o m b o c y t o p é n i e ,

t r o u b l e s

é l e c t r o l yt i q u e s ,

d 'é o s i n o p h i l i e

t r a n s i t o i r e ,

d 'é l é v a t i o n

t a u x

d e s

d 'h yp e r p yr e x i e ,

septicémie

mort

été

signalés

durant

période

néonatale chez

nourrissons

a v a i e n t

é t é

e x p o s é s

cytarabine in

u t e r o .

C e r t a i n s

c e s

n o u r r i s s o n s

é t a i e n t

a u s s i

prématurés.

Des avortements thérapeutiques ont été effectués chez des femmes enceintes sous traitement par

cytarabine. Certains

fœtus

étaient

normaux,

mais

d'autres

présentaient une

splénomégalie

une aberration chromosomique (trisomie C) dans le tissu chorionique.

Étant

donné

risque

d'anomalies

associé

traitement

cytotoxique,

surtout

durant

le premier

trimestre de la grossesse, il imp orte d’informer les femmes enceintes et celles qui pourraient le

devenir durant

traitement

Cytosar des dangers pour

fœtus

de la

décision

à p rendre

concernant

poursuite

grossesse.

risque

réel,

mais

considérablement

réduit

traitement commence durant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse. Même si des

patientes

traitées

durant

trois

trimestres

grossesse

accouchent d'enfants

normaux,

conseille de surveiller l'état de santé de tels enfants.

L’eau bactériostatique, un des diluants recommandés pour la reconstitution de Cytosar, contient

de l’alcool benzylique, un agent qui traverse la barrière placentaire (

voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants).

Femmes qui allaitent

sait

cytarabine

excrétée

dans

lait

maternel,

mais

étant

donné

n o m b r e u x

médicaments le sont

q u e

c yt a r a b i n e

pourrait entraîner de

g r a v e s

r é a c t i o n s

indésirables chez l'enfant

nourri

sein, il faut choisir entre l'allaitement et l’administration de

cytarabine, tout en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère.

Enfants

L'innocuité du médicament chez le nourrisson de moins de 1 an n'est pas établie.

Syndrome de halètement : La cytarabine ne doit pas être administrée aux nourrissons prématurés

faible

poids

naissance

lorsqu’elle

reconstituée

avec

diluant

contient

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

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l’alcool benzylique. On a associé l’alcool benzylique utilisé comme agent de conservation à des

effets indésirables graves, y compris le « syndrome de halètement » et la mort chez des enfants.

s ym pt ôm es

s yndrome

halètement

peuvent

comprendre

l ’aci d o s e

m ét ab o l i q u e,

l es

convulsions, la bradycardie, la respiration haletante et le collapsus cardiovasculaire. Bien que les

doses

thérapeutiques

habituelles

produit

contiennent

normalement

quantité

d’alcool

b e n z y l i q u e

c o n s i d é r a b l e m e n t

i n f é r i e u r e

a y a n t

é t é

s i g n a l é e

a s s o c i a t i o n

a v e c

« syndrome de halètement », la quantité minimale d’alcool benzylique pouvant donner lieu à des

manifestations

toxicité

inconnue.

risque

toxicité

associée

l’alcool

benzylique

d ép en d

q u an t i t é

ad m i n i s t rée

cap aci t é

foie

détoxiquer la

substance. Les

nourri s s ons

prém at urés

ceux

fai bl e

poids

nai s s ance

peuvent

être

pl us

sujets

m a n i f e s t a t i o n s

t o x i c i t é .

c yt a r a b i n e

e s t

a d m i n i s t r é e

f o r t e s

d o s e s

p a r

v o i e

intrathécale, il ne faut pas utiliser un diluant qui contient de l’alcool benzylique. Une solution de

chlorure de sodium à 0,9 % sans agent de conservation peut être employée pour la reconstitution

voir aussi

Mises en garde et précautions importantes).

Voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux

et

Peau.

Surveillance et épreuves de laboratoire

importe

surveiller

près

patients

traités

Cytosar

(cytarabine).

numérations

plaquettaires et leucocytaires fréquentes et des examens de la moelle osseuse sont obligatoires. Il

faut envisager une interruption ou une modification du traitement si la numération des plaquettes

tombe à moins

50 000/mm

ou la numération

granulocytes

polynucléaires

moins

1 000/mm

. La numération des éléments figurés du sang périphérique peut continuer de baisser

après

l'arrêt

traitement

atteindre

chiffre

plus

après

à 2 4 jours

sans

prise

médicament. Lorsqu’il le faut, on reprendra le traitement dès qu’on observera des signes certains

d'une reprise de l'activité médullaire (d'après des examens successifs de la moelle osseuse). Si on

diffère le traitement jusqu'à l'obtention de valeurs « normales » du sang périphérique, on court le

risque que la maladie devienne réfractaire à l'activité du médicament.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

La liste qui suit fait état des effets indésirables rapportés durant les essais cliniques et/ou signalés

spontanément après la commercialisation du médicament. La fréquence d’un effet indésirable est

qualifiée d’« indéterminée » lorsque les données disponibles ne permettent pas de l’établir.

Troubles hématologiques et lymphatiques

Cytosar

( c y t a r a b i n e )

é t a n t

s u p p r e s s i f

m é d u l l a i r e ,

p e u t

p r o v o q u e r

u n e

a n é m i e ,

u n e

l e u c o p é n i e ,

u n e

t h r o m b o c y t o p é n i e ,

u n e

m é g a l o b l a s t o s e

u n e

d i m i n u t i o n

n o m b r e

d e s

réticulocytes. La gravité de ces réactions dépend de la dose et du schéma posologique. On peut

s’attendre à des modifications de la morphologie des cellules dans les frottis de moelle osseuse et

de sang périphérique.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 11 de 48

diminution

biphasique

nom bre

globules

blancs

survient

suite

perfusions

continues, pendant cinq jours, ou d'injections uniques de 50 à 600 mg/m

de Cytosar. Quels que

soient la numération initiale, la posologie ou le schéma posologique, il y a une chute initiale dans

les 24 heures; le point le plus bas est atteint entre le 7

et le 9

jour. Cette chute est suivie d'une

brève hausse et d'un pic vers le douzième jour. Une deuxième chute, cette fois plus importante,

atteint

point

plus

entre

jour.

valeurs

remontent

rapidement

niveau dépassant les valeurs de départ au cours des dix jours suivants. La chute des plaquettes est

évidente le cinquième jour; leur nombre atteint son point le plus bas entre le 12

et le 15

jour et

remonte rapidement à un niveau dépassant les valeurs de départ au cours des 10 jours suivants.

Infections et infestations

Cytosar,

seul

association

avec

d’autres

immunosuppresseurs,

administrés

doses

immunosuppressives

i n f l u a n t

l ’ i m m u n i t é

c e l l u l a i r e

h u m o r a l e ,

a s s o c i é

d e s

infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes dans toutes les parties du

corps. Elles peuvent être bénignes ou graves, et parfois mortelles.

Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs

Syndrome de la cytarabine

Castleberry et

collaborateurs

(1981)

ont décrit

s yndrome

cytarabine.

Celui-ci

c a r a c t é r i s e

p a r

f i è v r e ,

d e s

m y a l g i e s ,

d e s

d o u l e u r s

o s s e u s e s

p a r f o i s

d e s

d o u l e u r s

t h o r a c i q u e s ,

u n e

é r u p t i o n

m a c u l o - p a p u l e u s e ,

u n e

c o n j o n c t i v i t e

m a l a i s e .

s u r v i e n t

généralement dans les 6 à 12 heures suivant l'administration du médicament. Les corticostéroïdes

se sont révélés utiles pour traiter ou prévenir ce syndrome. Si on juge que les symptômes peuvent

se traiter, il faut envisager une corticothérapie et poursuivre le traitement par Cytosar.

Autres réactions indésirables

Traitement aux doses habituelles

nausées

et les vomissements

sont

les réactions

indésirables

plus fréquentes

après

injection intraveineuse rapide.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 12 de 48

Tableau 1 – Fréquence des effets indésirables du traitement par Cytosar aux doses

habituelles

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous en fonction des systèmes et organes touchés

(classification MedDRA) et de leur fréquence.

Fréquence des effets indésirables établie en fonction de la convention du Conseil des

organisations internationales des sciences médicales (CIOMS) : très fréquent (> 10 %),

fréquent (> 1 %, ≤ 10 %), peu fréquent (> 0,1 %, ≤ 1 %), rare (> 0,01 %, ≤ 0,1 %) et

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Troubles sanguins et lymphatiques :

Très fréquent

Insuffisance médullaire, thrombocytopénie, anémie, anémie

mégaloblastique, leucopénie, baisse du nombre de

réticulocytes

Fréquence indéterminée

Saignements (tous les sièges)

Troubles cardiaques :

Fréquence indéterminée

Péricardite

Troubles oculaires :

Fréquence indéterminée

Conjonctivite

Troubles digestifs :

Très fréquent

Stomatite, ulcération buccale, ulcération anale, inflammation

anale, diarrhée, vomissements, nausées, douleur abdominale

Fréquence indéterminée

Nécrose intestinale, pancréatite, ulcération de l’œsophage,

œsophagite

Troubles généraux et réactions au point d’administration :

Très fréquent

Pyrexie

Fréquence indéterminée

Douleur thoracique, réaction au point d’injection

Troubles hépatobiliaires :

Très fréquent

Dysfonctionnement hépatique

Fréquence indéterminée

Ictère

Troubles du système immunitaire :

Fréquence indéterminée

Réaction anaphylactique, œdème allergique

Infections et infestations :

Très fréquent

Septicémie, pneumonie, infection

Fréquence indéterminée

Cellulite au point d’injection

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 13 de 48

Troubles du système immunitaire :

Fréquence indéterminée

Réaction anaphylactique, oedème allergique

Anomalies des épreuves de laboratoire :

Très fréquent

Résultats anormaux à la biopsie de la moelle épinière ou au

frottis sanguin

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée

Diminution de l’appétit

Troubles des tissus musculaires, conjonctifs ou osseux :

Très fréquent

Syndrome de la cytarabine

Troubles du système nerveux :

Fréquence indéterminée

Neurotoxicité, névrite, étourdissements, céphalées

Troubles rénaux et urinaires :

Fréquence indéterminée

Insuffisance rénale, rétention urinaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Fréquence indéterminée

Dyspnée, douleur oropharyngienne

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

Très fréquent

Alopécie, éruption cutanée

Fréquent

Ulcère cutané

Fréquence indéterminée

Érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome mains-pieds),

urticaire, prurit, taches de rousseur

Troubles vasculaires :

Fréquence indéterminée

Thrombophlébite

Peut s’accompagner d’une éruption cutanée ou se présenter sous forme hémorragique avec

le traitement à fortes doses

Douleur et inflammation au point d’injection sous-cutanée

Peut être bénigne, mais également grave et parfois mortelle

Traitement à fortes doses

tox icité

grave

parfois

mortelle

touchant

le SNC,

l’appareil

digestif

les poumons

(différente de celle constatée avec les schémas posologiques conventionnels) a été rapportée avec

le traitement à fortes doses, c'est-à-dire 12 cycles de 2 à 3 g/m

toutes les 12 heures.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 14 de 48

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables du traitement par Cytosar à fortes doses

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous en fonction des systèmes et organes touchés

(classification MedDRA) et de leur fréquence.

Fréquence des effets indésirables établie en fonction de la convention du Conseil des

organisations internationales des sciences médicales (CIOMS) : très fréquent (> 10 %),

fréquent (> 1 %, ≤ 10 %), peu fréquent (> 0,1 %, ≤ 1 %), rare (> 0,01 %, ≤ 0,1 %) et

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Troubles cardiaques :

Fréquence indéterminée

Cardiomyopathie

Troubles oculaires :

Très fréquent

Trouble cornéen

Fréquence indéterminée

Conjonctivite hémorragique

Troubles digestifs :

Fréquent

Colite nécrosante

Fréquence indéterminée

Nécrose intestinale, ulcération gastro-intestinale, pneumatose

kystique de l’intestin, péritonite

Troubles hépatobiliaires :

Fréquence indéterminée

Lésion hépatique, hyperbilirubinémie

Infections et infestations :

Très fréquent

Septicémie

Fréquence indéterminée

Abcès hépatique

Troubles du système nerveux :

Très fréquent

Troubles cérébraux ou cérébelleux, somnolence

Fréquence indéterminée

Coma, convulsion, neuropathie motrice périphérique,

neuropathie sensorielle périphérique

Troubles psychiatriques :

Fréquence indéterminée

Modifications de la personnalité

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Très fréquent

Syndrome de détresse respiratoire aiguë, oedème pulmonaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

Fréquent

Exfoliation cutanée

Avec décès subséquent

Peut être prévenue ou limitée par l'instillation prophylactique d'un collyre de corticostéroïde

Des modifications de la personnalité ont été signalées en lien avec des anomalies cérébrales et

cérébelleuses

Des neuropathies périphériques motrices et sensitives après la consolidation du traitement par de

fortes

doses

Cytosar,

daunorubicine

d'asparaginase sont

survenues

chez

des patients

adultes atteints d'une

leucémie

l ymphoïde

aiguë. Pour prévenir

tout

trouble

neurologique

irréversible, il faut suivre de près les patients qui reçoivent de fortes doses de Cytosar, de sorte à

déceler l’apparition de neuropathie et à modifier le schéma posologique en conséquence.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 15 de 48

rapporté

toxicité

cornéenne

comportant

douleur

oculaire,

un l armoiement,

une sensation de corps étranger dans l’œil, une photophobie et une vision brouillée.

De rares cas d'éruption cutanée grave avec desquamation ont été rapportés. L’alopécie complète

est plus fréquente avec le traitement à fortes doses qu'avec le traitement habituel par Cytosar.

Pour le traitement à fortes doses, ne pas utiliser un diluant contenant de l'alcool benzylique.

Traitement à doses intermédiaires

Des patients traités par des doses intermédiaires de Cytosar (1 g/m

), à t itre expérimental, avec

sans

association

d'autres

agents

antinéoplasiques

(méta-AMSA,

daunorubicine,

VP-16),

p r é s e n t é

u n e

p n e u m o n i e

i n t e r s t i t i e l l e

d i f f u s e

s a n s

q u ' i l

a i t

é t é

p o s s i b l e

r e l i e r

catégoriquement à l'administration de Cytosar.

Administration par voie intrathécale

Cytosar administré par voie intrathécale peut être à l'origine d'une toxicité systémique; il importe

donc de surveiller de près la fonction hématopoïétique. Il peut s'avérer nécessaire de modifier les

a u t r e s

t r a i t e m e n t s

a n t i l e u c é m i q u e s .

U n e

t o x i c i t é

m a j e u r e

e s t

r a r e .

L e s

r é a c t i o n s

l e s

p l u s

f r é q u e m m e n t

r a p p o r t é e s

a p r è s

l ' a d m i n i s t r a t i o n

i n t r a t h é c a l e

sont :

n a u s é e s ,

v o m i s s e m e n t s

fièvre; ces réactions sont bénignes et tendent à disparaître spontanément. Un cas de paraplégie a

été

rapporté.

de leucoencéphalopathie

nécrosante,

avec

sans

convulsions, ont été

r a p p o r t é s ;

d a n s

c e r t a i n s

c a s ,

l e s

patients

a v a i e n t

a u s s i

r e ç u

m é t h o t r e x a t e

et/ou

l'hydrocortisone par voie intrathécale, ainsi qu’une radiothérapie du système nerveux central. Une

neurotoxicité isolée a été rapportée. Une cécité est survenue chez deux patients en rémission dont

t r a i t e m e n t

c o n s i s t a i t

u n e

c h i m i o t h é r a p i e

d ’ a s s o c i a t i o n

s y s t é m i q u e ,

u n e

r a d i o t h é r a p i e

prophylactique

système

nerveux

central

l’administration

intrathécale

Cytosar.

Lorsque

Cytosar est administré par voies intrathécale et intraveineuse dans une période de quelques jours,

risque

toxicité

touchant la

moelle

épinière

augmente.

Toutefois,

présence

maladies

g r a v e s

q u i

m e t t e n t

danger

v i e

p a t i e n t ,

l’usage

s i m u l t a n é

Cytosar

p a r

v o i e s

intraveineuse et intrathécale est laissé à la discrétion du médecin traitant.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

Méthotrexate : L’administration concomitante de cytarabine par voie intraveineuse et de

méthotrexate par voie intrathécale peut accroître le risque d’effets indésirables graves

touchant le système nerveux, tels que la céphalée, la paralysie, le coma et le pseudo-

accident vasculaire cérébral.

Interaction médicament-médicament

Digoxine :

a o bservé

baisses

réversibles

concentration

plasmatique

digoxine

l’état

d’équilibre

l’excrétion

glucosides

reins

chez

patients

recevant

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 16 de 48

bêta-acétyldigoxine

agents

chimiothérapeutiques

contenant

c yclophosphamide,

vincristine et de la prednisone, associés ou non à la cytarabine ou à la procarbazine. Par contre,

n ’a

p as

rem arq u é

ch an gem en t

co n cen t rat i o n

p l as m at i q u e

d i gi t o x i n e

l ’ét at

d’équilibre. Par conséquent, chez les patients recevant une chimiothérapie combinée similaire, il

peut être indiqué de surveiller la concentration plasmatique de digoxine, et on peut, en deuxième

intention, envisager de recourir à la digitoxine.

Gentamicine : Une étude in vitro des interactions entre la gentamicine et la cytarabine a révélé

un antagonisme lié à la cytarabine en ce qui concerne la sensibilité de

K. pneumoniæ

. Il convient

donc

réévaluer

l’antibiothérapie

l’absence

d’une

prompte

réponse

thérapeutique

chez

patients qui suivent un t raitement par la cytarabine et qui reçoivent de la gentamicine pour une

infection à

K. pneumoniæ

Fluorocytosine :

Le s

d o n n é e s

c l i n i q u e s

o n t

r é v é l é

u n e

b a i s s e

p o s s i b l e

l ’ e f f i c a c i t é

fluorocytosine

utilisée

en association avec la cytarabine; cet effet pourrait être dû à l’inhibition

compétitive de la fixation de la fluorocytosine.

Administration

expérimentale

de

fortes

doses

de Cytosar

et

de cyclophosphamide :

s i g n a l é

c a s

d ’ a g g r a v a t i o n

d ’ u n e

c a r d i o m y o p a t h i e

s u i v i e

d é c è s

patient,

après

l’administration expérimentale de fortes doses de Cytosar et de cyclophosphamide dans le cadre

d’une

préparation

greffe

moelle

osseuse.

Cette

réaction

peut

avoir

été

dépendante

schéma posologique (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire).

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des herbes médicinales n’a été établie.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Aucun effet sur les résultats des épreuves de laboratoire n’a été mis évidence.

Effets du médicament sur le style de vie

Aucun effet de cette nature n’a été mis en évidence.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 17 de 48

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

ressort

l'expérience

clinique

réussite

t raitement

Cytosar

dépend

plus

l’aptitude des soignants à modifier la posologie au jour le jour de manière à tuer le maximum de

cellules leucémiques, tout en maintenant une toxicité admissible, que de la posologie choisie au

d é b u t

r a i t e m e n t .

t o u t e

f a ç o n ,

d e s

r é a c t i o n s

t o x i q u e s

s u r v i e n n e n t

p r e s q u e

systématiquement et imposent une modification de la posologie.

D a n s

n o m b r e u x

p r o t o c o l e s

c h i m i o t h é r a p e u t i q u e s ,

C y t o s a r

e s t

a s s o c i é

d ' a u t r e s

a g e n t s

cytotoxiques.

L’ajout

derniers

nécessité

modifications

posologiques.

schémas

p o s o l o g i q u e s

d é c r i t s

c i - a p r è s

p o u r

l e s

t r a i t e m e n t s

d ’ a s s o c i a t i o n

o n t

é t é

r a p p o r t é s

d a n s

littérature (

voir

BIBLIOGRAPHIE).

Posologie recommandée et réglage posologique

Leucémie myéloïde aiguë

Induction de rémission chez l'adulte

Cytosar à

raison

200 mg/m

par jour,

perfusion

continue

pendant

5 jours

(120 heures) :

dose

totale

1000 mg/m

traitement

répété

environ

toutes

deux

semaines.

faut

adapter le traitement aux paramètres hématologiques.

Leucémie myéloïde aiguë

Traitement d'entretien chez l'adulte

traitement

d'entretien

consiste

modification

chimiothérapie

d'induction

général,

schéma

posologique

similaire

cel ui

cette

dernière.

plus

souvent,

intervalles sont plus espacés au cours du traitement d'entretien de la rémission.

L e u c é m i e

m y é l o ï d e

a i g u ë

Chimiothérapie

d ' i n d u c t i o n

e t

t r a i t e m e n t

d ' e n t r e t i e n

c h e z

l'enfant

De nombreuses études ont démontré que, dans la leucémie myéloïde aiguë, l'enfant réagit mieux

que l'adulte à des traitements similaires. Si la posologie pour adultes est basée sur le poids ou la

surface corporelle, on peut calculer la posologie de l'enfant de la même manière. Si la posologie

pour

adultes

stipule

dose

spécifique

médicament,

faut

adapter

celle-ci

fonction

l’âge de l’enfant, de son poids ou de sa surface corporelle.

Leucémie myéloïde aiguë – Chez l'adulte et chez l'enfant

Les tableaux I et II montrent les résultats obtenus avec Cytosar, administré seul ou en association

avec d'autres agents chimiothérapeutiques, dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë chez

l'adulte et l'enfant.

faut

comparer

l'efficacité

traitements

mentionnés

dans

tableaux,

font

p a r t i e

d ' é t u d e s

i n d é p e n d a n t e s

c o m p o r t a n t

c e r t a i n

n o m b r e

variables :

p o p u l a t i o n

d e s

patients, durée de la maladie et traitement antérieur.

réaction

traitement

l'évolution

leucémie

myéloïde

aiguë

l'enfant

semblent

d i f f é r e n t e s

c e l l e s

l ' a d u l t e .

n o m b r e u s e s

é t u d e s

m o n t r e n t

q u ' a v e c

d e s

s c h é m a s

posologiques

similaires,

taux

réponse

sont

plus

élevés

chez

l'enfant

chez

l'adulte.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 18 de 48

L'expérience

indique

qu'au

moins

pour

l'induction

réponse

initiale

chimiothérapie,

leucémie myéloïde aiguë de l'enfant ressemble plus à la leucémie lymphoïde aiguë infantile qu'à

sa variante adulte.

Insuffisance hépatique : Le réglage posologique dans le cadre d’un traitement par la cytarabine

n’a pas été évalué chez des patients présentant une insuffisance hépatique (

voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

Insuffisance rénale : Le réglage posologique dans le cadre d’un traitement par la cytarabine n’a

pas été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale (

voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 19 de 48

TABLEAU I

Leucémie myéloïde aiguë

Induction de rémission chez l'adulte

Schéma posologique*

N

bre

de

patients

évalués

Rémission

complète

Investigateur

Monochimiothérapie par

Cytosar

(Perfusion)

10 mg/m

12 h/jour

30 mg/m

12 h/jour

10 mg/m

24 h/jour

30 mg/m

24 h/jour

36

2 (17 %)

10 (24 %)

2 (22 %)

2 (6 %)

Ellison (1968)

(Perfusion)

200 mg/m

24 h/5 jours

36

9 (25 %)

Bodey (1969)

10 mg/m

en injection i.v.

initiale suivie de perfusions de

30 mg/m

/12 h ou

60 mg/m

/jour pendant 4 jours

21 (43 %)

Goodell (1970)

(Perfusion)

800 mg/m

/2 jours

1 000 mg/m

/5 jours

12 (23 %)

24 (40 %)

Southwest Oncology

Group (1974)

Perfusion d'une heure de

100 mg/m

/jour

7 (14 %)

Carey (1975)

Perfusion de 5 à 12,5 mg/kg/12

h après une dose i.v. pour

synchronisation**

5 (100 %)

Lampkin

(1976)

Polychimiothérapie

Cytosar - doxorubicine

30 (73 %)

Preisler (1979)

Cytosar - thioguanine

daunorubicine

22 (79 %)

Gale (1977)

Cytosar - doxorubicine

vincristine - prednisolone

23 (66 %)

Weinstein (1980)

Cytosar - daunorubicine

thioguanine - prednisone

vincristine

84 (60 %)

Glucksberg (1981)

Cytosar - daunorubicine

14 (67 %)

Cassileth (1977)

Traitement à fortes doses

Cytosar

6 (86 %)

Lister

(1983)

Cytosar

12 (57 %)

Herzig (1983)

Cytosar

8 (73 %)

Preisler (1983)

Cytosar - doxorubicine

7 (50 %)

Willemze (1982)

Cytosar - asparaginase

9 (69 %)

Capizzi (1983)

* Sauf avis contraire, toutes les doses sont administrées jusqu’à l’obtention d’une réponse au médicament. Ensuite,

les modifications sont basées sur la réponse hématologique.

Voir

BIBLIOGRAPHIE.

** Au stade expérimental; nécessite la capacité à étudier les indices mitotiques.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 20 de 48

TABLEAU II

Leucémie myéloïde aiguë

Induction de rémission chez l'enfant (de 21 ans ou moins)

Chimiothérapie

N

bre

de

patients

évalués

Rémission

complète

Investigateur

Cytosar (5 à 12,5 mg/kg après une dose i.v. pour synchronisation*

16

12 (75 %)

Lampkin (1976)

Cytosar, vincristine, doxorubicine, prednisolone

48

35 (73 %)

Weinstein

(1980)

Cytosar, thioguanine, doxorubicine

8 (72 %)

Hagbin

(1975)

Cytosar, thioguanine

20 (43 %)

Pizzo (1976)

Cytosar, cyclophosphamide

7 (58 %)

Pizzo (1976)

**Au stade expérimental; nécessite la capacité à étudier les indices mitotiques.

Leucémie lymphoïde aiguë

En général, le schéma posologique est semblable à celui utilisé pour la leucémie myéloïde aiguë, avec

certaines

modifications.

Cytosar a

été

utilisé

dans

traitement

leucémie

lymphoïde

aiguë

tant

ch ez

l 'ad u l t e

q u e

ch ez

l 'en fan t .

Lorsque Cytosar a

été

utilisé

association

avec

d'autres

agents

a n t i n é o p l a s i q u e s

d a n s

c a d r e

d ' u n

p r o t o c o l e

g l o b a l

p o l yc h i m i o t h é r a p i e ,

l e s

r é s u l t a t s

é t a i e n t

é q u i v a l e n t s

m e i l l e u r s

q u ' a v e c

m ê m e

p r o t o c o l e

c o m p r e n a n t

p a s

C y t o s a r .

U t i l i s é

monochimiothérapie

ou e n

association

avec

d'autres agents, Cytosar a également été efficace dans le

traitement

rechutes

survenant après le traitement par d'autres médicaments. Les tableaux III et IV

résument

résultats

obtenus

chez

patients

ayant

subi

un t raitement

antérieur.

Toutefois,

on ne

peut

utiliser

résultats

dans

comparer

l'efficacité

protocoles

thérapeutiques

cités

puisque les études ont été effectuées de façon indépendante avec des paramètres tels que la population

des patients, la durée de la maladie et le traitement antérieur.

TABLEAU III

Leucémie lymphoïde aiguë

Induction de rémission

Adultes et enfants ayant subi un traitement antérieur

Chimiothérapie

N

bre

de

patients

évalués

Rémission

complète

Réponse

Investigateur

Cytosar 3 à 5 mg/kg/jour (injection i.v.)

43

2 (5 %)

15 (35 %)

Howard (1968)

Cytosar - asparaginase

8 (89 %)

8 (89 %)

McElwain (1969)

Cytosar - cyclophosphamide

7 (64 %)

9 (82 %)

Bodey (1970)

Cytosar - prednisone

(49 %)

Nesbitt (1970)

Cytosar 150 à 200 mg/m

/5 jours (perfusion)

1 (3 %)

4 (12 %)

Wang (1970)

Cytosar - L-asparaginase-prednisone-vincristine-

doxorubicine

72 (79 %)

Klemperer

(1978)

Cytosar - L-asparaginase-prednisone-vincristine-

doxorubicine

42 (76 %)

Klemperer

(1978)

Cytosar - asparaginase

13 (59 %)

15 (68 %)

Ortaga (1972)

Cytosar - thioguanine

9 (47 %)

9 (47 %)

Bryan (1974)

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 21 de 48

TABLEAU IV

Chimiothérapie

N

bre

de

patients

évalués

Rémission

complète

Investigateur

Traitement à fortes doses

Cytosar

8

3 (38 %)

Rohatinar (1983)

Cytosar - doxorubicine

2 (67 %)

Willemze

(1982)

Cytosar - asparaginase

3 (30 %)

Capizzi

(1983)

Lymphome non hodgkinien chez l'enfant

Cytosar a

fai t

part i e

d'un

prot ocol e

pol ychi m i ot hérapi e

(LSA

pour

traitement

lymphome non hodgkinien chez l'enfant. Le schéma posologique complet est donné à l'annexe A.

Traitement chimiothérapeutique à fortes doses

A v a n t

d ' e n t r e p r e n d r e

u n e

c h i m i o t h é r a p i e

f o r t e s

d o s e s ,

m é d e c i n

d o i t

b i e n

connaître la

littérature médicale, les réactions indésirables, les précautions, les contre-indications et les mises

en garde se rapportant à tous les médicaments du protocole.

Cytosar

Cytosar

: 2 g/m

perfusés en trois heures, toutes les 12 heures x 12 doses (jours 1 à 6).

Cytosar

Cytosar

: 3 g/m

perfusés en une heure, toutes les 12 heures x 12 doses (jours 1 à 6).

Cytosar

Cytosar

: 3 g/m

perfusés en 75 minutes, toutes les 12 heures x 12 doses (jours 1 à 6).

Cytosar - doxorubicine

Cytosar

: 3 g/m

perfusés en 2 heures, toutes les 12 heures x 12 doses (jours 1 à 6).

Doxorubicine : 30 mg/m

i.v. les jours 6 et 7.

Cytosar - asparaginase

Cytosar : 3 g/m

perfusés en 3 heures aux heures 0, 12, 24 et 36. À l'heure 42, 6 000 uni tés/m

d'asparaginase i.m. (jours 1 et 2); répéter ce régime posologique les jours 8 et 9.

Polychimiothérapie

Avant

d'entreprendre

pr otocole

polychimiothérapeutique,

médecin

doit

bien

connaître la

littérature médicale, les réactions indésirables, les précautions, les contre-indications et les mises

en garde se rapportant à tous les médicaments du protocole.

Cytosar et doxorubicine

Cytosar

: 100 mg/m

/jour, en perfusion i.v. continue (jours 1 à 10).

Doxorubicine : 30 mg/m

/jour, en perfusion i.v. de 30 minutes (jours 1 à 3).

Traitement supplémentaire (complet ou modifié), selon le besoin, à intervalles de 2 à 4 semaines,

si la leucémie persiste.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 22 de 48

Cytosar, thioguanine et daunorubicine

Cytosar : 100 mg/m

, en perfusion i.v. de 30 minutes, toutes les 12 heures (jours 1 à 7).

Thioguanine : 100 mg/m

, par voie orale toutes les 12 heures (jours 1 à 7).

Daunorubicine : 60 mg/m

/jour, en perfusion i.v. (jours 5 à 7).

Traitement supplémentaire (complet ou modifié), selon le besoin, à intervalles de 2 à 4 semaines,

si la leucémie persiste.

Cytosar, doxorubicine, vincristine et prednisone

Cytosar : 100 mg/m

/jour, en perfusion i.v. continue (jours 1 à 7).

Doxorubicine : 30 mg/m

/jour, en perfusion i.v. (jours 1 à 3).

Vincristine :

1,5 mg/m

/jour, en perfusion i.v. (jours 1 et 5).

Prednisone :

40 mg/m

/jour, en perfusion i.v. toutes les 12 heures (jours 1 à 5).

Traitement supplémentaire (complet ou modifié), selon le besoin, à intervalles de 2 à 4 semaines,

si la leucémie persiste.

Cytosar, daunorubicine, thioguanine, prednisone et vincristine

Cytosar : 100 mg/m

/jour en perfusion i.v. (jours 1 à 10).

Daunorubicine : 70 mg/m

/jour en perfusion i.v. (jours 1 à 3).

Thioguanine : 100 mg/m

par voie orale toutes les 12 heures (jours 1 à 7).

Prednisone :

40 mg/m

/jour par voie orale (jours 1 à 7).

Vincristine :

1 mg/m

/jour en perfusion i.v. (jours 1 et 7).

Traitement supplémentaire (complet ou modifié), selon le besoin, à intervalles de 2 à 4 semaines,

si la leucémie persiste.

Cytosar et daunorubicine

Cytosar : 100 mg/m

/jour en perfusion i.v. continue (jours 1 à 7).

Daunorubicine : 45 mg/m

/jour en injection i.v. rapide (jours 1 à 3).

Traitement supplémentaire (complet ou modifié), selon le besoin, à intervalles de 2 à 4 semaines,

si la leucémie persiste.

Leucémie méningée

Voie intrathécale

Cytosar a été administré par voie intrathécale dans le traitement de la leucémie aiguë, à des doses

variant de 5 à 75 mg/m

de surface corporelle. La fréquence d'administration a varié d'une dose

par jour pendant quatre jours à une dose tous les quatre jours. La dose la plus souvent utilisée a

été de 30 mg/m

tous les quatre jours, jusqu'à normalisation du liquide céphalorachidien, suivie

d'un seul traitement supplémentaire. Le schéma posologique est généralement dicté par le type et

la gravité des manifestations touchant le système nerveux central et par la réaction au traitement

antérieur.

Cytosar a

é t é

u t i l i s é

p a r

v o i e

i n t r a t h é c a l e

a v e c

s u c c i n a t e

s o d i q u e

d’hydrocortisone et

m é t h o t r e x a t e ,

i t r e

t r a i t e m e n t

p r o p h y l a c t i q u e ,

c h e z

l e s

e n f a n t s

a v e c

d i a g n o s t i c

nouvellement posé de leucémie lymphoïde aiguë et comme traitement de la leucémie méningée.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 23 de 48

Sullivan et

collaborateurs

ont rapporté que

traitement

prophylactique

triple

prévenu

l'apparition

d'une

maladie

du S NC

évolution

tardive

donné

dans

l’ensemble

taux

guérison

survie

similaires

à ceu x

observés

chez

patients

pour

radiothérapie

méthotrexate

voie

intrathécale

constituaient

traitement

prophylactique

initial

contre

atteinte

système

nerveux

central.

Doses

utilisées :

Cytosar 30 mg/m

, succinate

s o d i q u e

d’hydrocortisone 15 mg/m

m é t h o t r e x a t e

15 mg/m

(une

d o s e

u n i q u e

m a x i m a l e

absolue de 15 mg). Le médecin doit connaître ce schéma et noter que, chez les enfants, la dose de

méthotrexate est calculée en fonction de l’âge et non de la surface corporelle. Les prescripteurs

doivent consulter les monographies pour obtenir de plus amples renseignements.

traitement

prophylactique

triple,

consécutif

traitement

réussi

d'un

épisode

méningé

aigu,

peut être utile. Avant d'entreprendre un tel protocole, le médecin doit consulter les publications

actuelles sur ce sujet.

Cytosar administré par voie intrathécale peut être à l'origine d'une toxicité systémique; il est donc

indiqué d'instaurer une surveillance soigneuse de l'hématopoïèse et de modifier le traitement, s’il

fau t .

Un e

t o x i ci t é

grav e

es t

rare.

réact i ons

pl us

fréquent es

sont

les nausées, les

vomissements et la fièvre; elles sont d'intensité légère et autorésolutives. Un cas de paraplégie a

été

signalé.

leucoencéphalopathie

nécrosante

survenue

chez

cinq

enfants;

ils avaient

également reçu du méthotrexate

l'hydrocortisone par

voie

intrathécale,

même

qu’une

radiothérapie du SNC. Une neurotoxicité isolée a également été signalée.

Deux patients en rémission, qui avaient reçu une polychimiothérapie générale, une radiothérapie

prophylactique du SNC et Cytosar par voie intrathécale ont perdu la vue.

U n e

a t t e i n t e

l e u c é m i q u e

f o c a l i s é e

s y s t è m e

n e r v e u x

c e n t r a l

p e u t

p a s

r é a g i r

l’administration de Cytosar par voie intrathécale et nécessiter plutôt une radiothérapie.

médicament

utilisé

voie

intrathécale,

utiliser

diluant

contenant

l'alcool benzylique. Reconstituer le produit avec une solution saline, sans agent de conservation,

et administrer immédiatement.

Réglage posologique

La posologie de Cytosar doit être modifiée, ou le traitement doit être interrompu, dès l'apparition

signes

d'une

dépression

hématologique

grave.

général,

faut

envisager

d'interrompre

traitement si, dans le sang périphérique, le nombre de plaquettes est inférieur à 50 000/mm

ou le

nombre

polynucléaires

neutrophiles,

inférieur

à 1000/mm

lignes

directrices

peuvent

varier selon les signes de toxicité dans d'autres systèmes et la vitesse de diminution du nombre

des éléments figurés du sang. Il faut reprendre le traitement lorsque la moelle osseuse montre des

signes

reprise

plaquettes

polynucléaires

neutrophiles du

sang

atteint

concentrations indiquées ci-dessus. Si

diffère

traitement

jusqu'à

l'obtention

valeurs

normales dans

s a n g

périphérique, on

court

ri s que

m al ad i e

puisse

plus être

maîtrisée par le médicament.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 24 de 48

Insuffisance hépatique : Il faut employer la cytarabine prudemment et possiblement à dose

réduite chez les patients dont la fonction hépatique est altérée (

voir aussi

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

Insuffisance rénale : Il faut employer la cytarabine prudemment et possiblement à dose réduite

chez les patients dont la fonction rénale est altérée (

voir aussi

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

Administration

Cytosar n'est pas actif par voie orale. Le schéma posologique et le mode d'administration varient

selon le protocole thérapeutique. Cytosar s’administre par perfusion, par injection intraveineuse

sous-cutanée

ou pa r

voie

intrathécale.

Lorsqu’on

prépare

cytarabine

pour

un t raitement

fortes

doses

voie

intraveineuse

pour

l’administrer

voie

intrathécale,

faut

u t i l i s e r

d i l u a n t

q u i

c o n t i e n t

l ’ a l c o o l

b e n z yl i q u e

voir

M i s e s

g a r d e

p r é c a u t i o n s

i m p o r t a n t e s

P O S O L O G I E

M O D E

D ’ A D M I N I S T R A T I O N ,

R e c o n s t i t u t i o n ,

P o u d r e

lyophilisée).

recommande

plutôt

reconstituer

Cytosar avec

solution

chlorure

sodium

0,9 %

pour

injection

contenant

d’agent

conservation,

puis

l’administrer

immédiatement après.

Une thrombophlébite est survenue dans certains cas, au point d'injection ou de perfusion, mais il

est rare que des patients se soient plaints de douleur ou d'inflammation au point d'injection sous-

cutanée. En règle générale, le médicament est bien toléré.

patients

peuvent

tolérer

plus

fortes

doses

totales

elles

sont

données

injection

i.v.

r a p i d e

p l u t ô t

q u ' e n

p e r f u s i o n

l e n t e .

p h é n o m è n e

s ' e x p l i q u e

p a r

l ' i n a c t i v a t i o n

r a p i d e

médicament

bref

contact

concentrations

importantes

avec

cellules

normales

n é o p l a s i q u e s ,

q u a n d

l ' i n j e c t i o n

s ' e f f e c t u e

r a p i d e m e n t .

L e s

c e l l u l e s

n o r m a l e s

l e s

c e l l u l e s

n éo p l as i q u es

s em b l en t

réagi r

di fférent es

voi es

d'administration

façon

sensiblement

parallèle,

été

possible

conclure

l'une

présente

l'autre

nets

avantages

cliniques.

p e r f u s i o n

i n t r a v e i n e u s e

c o n t i n u e

d o n n e

d e s

c o n c e n t r a t i o n s

p l a s m a t i q u e s

r e l a t i v e m e n t

constantes.

Reconstitution

Caractéristiques de la solution reconstituée à partir de la poudre lyophilisée :

Le pH de la solution reconstituée est d'environ 5.

Les solutions reconstituées sans agent de conservation doivent être utilisées

immédiatement.

Les solutions reconstituées avec de l’eau bactériostatique pour injection contenant de

l'alcool benzylique à 0,9 % (pour doses multiples) peuvent être conservées pendant

48 heures à une température ambiante contrôlée (15-30 °C).

Mettre au rebut si la solution devient trouble.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 25 de 48

Reconstitution de la poudre lyophilisée

Cytosar peut être reconstitué avec les diluants indiqués ci-dessous et mélangé avec les

médicaments compatibles mentionnés à la section Stabilité chimique et compatibilité. Avant de

mélanger la cytarabine avec toute autre substance, il faut s’assurer de leur compatibilité.

Cytosar peut être reconstitué avec les diluants suivants :

Chlorure de sodium à 0,9 % pour injection

Solution de dextrose à 5 % dans de l’eau

Eau stérile pour injection

Eau bactériostatique pour injection

Après reconstitution, on obtient les concentrations suivantes :

Format de la fiole

Volume de diluant à ajouter

à la fiole

Concentration nominale

100 mg

5 mL

20 mg/mL

500 mg

10 mL

50 mg/mL

10 mL

100 mg/mL

20 mL

100 mg/mL

Les solutions reconstituées sans agent de conservation doivent être utilisées immédiatement. Les

s o l u t i o n s

r e c o n s t i t u é e s

a v e c

l ' e a u

b a c t é r i o s t a t i q u e

p o u r

i n j e c t i o n

c o n t e n a n t

l ' a l c o o l

b e n z yl i q u e

0,9 %

peuvent

être

conservées

pendant

48 heures

u n e

t em p érat u re

am b i an t e

contrôlée (15-30 °C).

Manipulation de la solution pour injection : Pour usage unique. Jeter toute portion inutilisée. Si

précipité

s’est

formé

après

l’exposition

basses

températures,

dissoudre

nouveau

solution

réchauffant

5 5 °C

pendant

durée

maximale

30 minutes,

puis

agiter

solution jusqu’à ce que le précipité se soit dissous. Laisser la solution refroidir avant de l’utiliser.

ADMINISTRATION

INTRATHÉCALE :

UTILISER

DI LUANT

CONTENANT

DE L'ALCOOL BENZYLIQUE. RECONSTITUER AVEC UNE SOLUTION DE CHLORURE

S O D I U M

0 ,9 %

P O U R

I N J E C T I O N

C O N T E N A N T

P A S

D ' A G E N T

CONSERVATION. À UTILISER IMMÉDIATEMENT.

ADMINISTRATION DE FORTES DOSES : NE PAS UTILISER DE DILUANT CONTENANT

DE L'ALCOOL BENZYLIQUE.

SURDOSAGE

Il n'y a pas d'antidote contre le surdosage par Cytosar (cytarabine).

L'arrêt du traitement et l'application de mesures palliatives s'imposent naturellement. En présence

s i g n e s

d ' h é m o r r a g i e ,

f a u t

e f f e c t u e r

d e s

t r a n s f u s i o n s

p l a q u e t t e s .

f a u t

é g a l e m e n t

surveiller l'apparition de tout signe d'infection intercurrente et, le cas échéant, traiter l’infection

rapidement et énergiquement par une antibiothérapie appropriée.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 26 de 48

s u r d o s a g e

c h r o n i q u e

p e u t

p r o d u i r e

u n e

s u p p r e s s i o n

m é d u l l a i r e

g r a v e .

f a u t

é v a l u e r

quotidiennement la fonction hématologique en vue de prévenir le surdosage. Les nausées et les

vomissements, bien qu'étant des effets secondaires généraux, peuvent également être des signes

surdosage.

hémorragie

grave

tractus

gastro-intestinal

peut

aussi

être

signe

surdosage, tout comme une infection généralisée grave.

Des doses supérieures aux doses recommandées, employées en clinique, ont été bien tolérées. La

p r i n c i p a l e

m a n i f e s t a t i o n

t o x i c i t é

c a u s é e

p a r

l ' a d m i n i s t r a t i o n

d o s e s

3 g/m

perfusion

intraveineuse

d'une heure

toutes

12 heures,

perfusion

continue

3 g/m

pendant 4 jours, outre une suppression médullaire réversible, a été une anomalie réversible de la

c o r n é e ,

c e r v e a u

c e r v e l e t .

L' a d m i n i s t r a t i o n

d o s e s

4 , 5

g /m

p e r f u s i o n

intraveineuse d'une heure toutes les 12 heures, a provoqué une augmentation inacceptable des cas

de toxicité irréversible touchant le SNC et des décès.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamie

C h e z

l ' h u m a i n ,

c y t a r a b i n e

e s t

c a p a b l e

s u p p r i m e r

r é p o n s e

i m m u n i t a i r e

d u r a n t

l'administration.

suppression

product i on

d'anticorps

di ri gés

contre

l'antigène

E. coli

et contre l'anatoxine tétanique a été démontrée. Cette immunosuppression a été observée

au cours de la production primaire et secondaire d'anticorps.

cytarabine

a ég alement

supprimé

développement

réponse

immunitaire,

médiation

cellulaire,

comme

l'hypersensibilité

cutanée

retardée

dinitrochlorobenzène.

Elle

toutefois

exercé aucun effet sur les réactions d'hypersensibilité retardée déjà présentes.

Après un traitement intensif de 5 jours par la cytarabine, la réponse immunitaire a été supprimée,

comme

l’ont

indiqué

paramètres

suivants :

pénétration

macrophages

dans

fenêtres

cutanées;

production

d'anticorps

circulants

suite

d'une

stimulation

antigénique

primaire;

transformation lymphoblastique des lymphocytes sous l’effet de la phytohémagglutinine. Il y a eu

un retour rapide à la normale quelques jours après l'arrêt du traitement.

Pharmacocinétique

Absorption :

Par voie orale, Cytosar n'est pas efficace, car il est rapidement métabolisé; moins de 20 % de la

dose administrée oralement est absorbée par le tube digestif.

Après

l'administration

sous-cutanée

intramusculaire

Cytosar,

pics

concentration

plasmatique

radioactivité

sont

atteints

dans

dé lai

d'environ

minutes;

sont

considérablement inférieurs à ceux obtenus après l'administration intraveineuse.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 27 de 48

Distribution :

Après une injection intraveineuse unique, les taux de cytarabine dans le liquide céphalorachidien

s o n t

f a i b l e s

p a r

r a p p o r t

a u x

t a u x

p l a s m a t i q u e s .

T o u t e f o i s ,

c h e z

p a t i e n t

a ya n t

s u b i

u n e

p e r f u s i o n

i n t r a v e i n e u s e

c o n t i n u e

deux heures,

l e s

c o n c e n t r a t i o n s

c é p h a l o r a c h i d i e n n e s

cytarabine ont approché 40 % des taux plasmatiques à l’état d’équilibre. Après l’administration

voie

intrathécale,

taux

cytarabine

dans

liquide

céphalorachidien

diminué

avec

une demi-vie (de premier ordre) d'environ 2 heures. Étant donné les faibles taux de désaminase

dans le liquide céphalorachidien, la transformation en ara-U était basse.

Biotransformation :

Cytosar (cytarabine) est métabolisé par la désoxycytidine-kinase et les autres nucléotides kinases

t r i p h o s p h o - n u c l é o t i d e ,

i n h i b i t e u r

e f f i c a c e

l ’ A D N - p o l y m é r a s e ;

e s t

i n a c t i v é

p a r

p yr i m i d i n e

d é s a m i n a s e ,

q u i

t r a n s f o r m e

d é r i v é

u r a c i l e

n o n

t o x i q u e .

s e m b l e

q u e

proportion

kinase

dés am i nas e

s oi t

f acteur

i m port ant

sensibilité

résistance de la cellule à la cytarabine.

Élimination :

A p r è s

u n e

i n j e c t i o n

i n t r a v e i n e u s e

r a p i d e ,

C y t o s a r

e s t

é l i m i n é

p l a s m a

s e l o n

m o d e

biphasique. La première phase, de diffusion, a une demi-vie d'environ 10 minutes et la deuxième

phase,

d'élimination,

demi-vie

d'environ

1 à

3 heures.

Après

phase

diffusion,

plus

80 % de la radioactivité dans le plasma est présente sous forme de métabolite inactif, le 1-

arabinofuranosyluracile

(ara-U).

Après

24 heures,

environ

80 %

radioactivité

administrée

est récupérée dans l'urine, dont environ 90 % sous forme d'ara-U.

Populations particulières et états pathologiques

Insuffisance hépatique : Il faut employer la cytarabine prudemment et possiblement à dose

réduite chez les patients dont la fonction hépatique est altérée (

voir aussi

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

Insuffisance rénale : Il faut employer la cytarabine prudemment et possiblement à dose réduite

chez les patients dont la fonction rénale est altérée (

voir aussi

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

STABILITÉ ET CONSERVATION

Stabilité et mode de conservation

Poudre stérile lyophilisée : Conserver à une température ambiante contrôlée (15-30 °C).

Solution pour injection : Conserver entre 15 et 25 °C, à l’abri de la lumière.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 28 de 48

Stabilité chimique et compatibilité

Poudre lyophilisée :

Les études sur la stabilité chimique et physique de Cytosar ont démontré que la cytarabine reste

stable

pendant

sept jours

température

ambiante

lorsque

diluée

raison

0,5 mg/mL

dans

des fioles i.v. en verre et dans des sacs pour perfusion intraveineuse en plastique avec les diluants

suivants : eau pour injection; dextrose à 5 % pour injection; et chlorure de sodium à 0,9 % pour

injection. De même, lorsque diluée à raison de 8 à 32 mg/mL dans des fioles i.v. en verre et des

sacs pour perfusion intraveineuse en plastique, la cytarabine est restée stable pendant sept jours à

la température ambiante, à –20 °C et à 4 °C dans du dextrose à 5 % pour injection; du dextrose à

dans

c hlorure

sodium

0,2 %

pour

injection;

dans

solutions

chlorure

sodium à 0,9 % pour injection.

La cytarabine est stable à la température ambiante à une concentration de 2 mg/mL en présence

de KCl équivalant à 50 mEq/500 mL dans une solution aqueuse de dextrose à 5 % et de chlorure

de sodium à 0,9 % pendant un maximum de huit jours.

Cytosar est compatible pendant 24 heures à la température de 5 °C avec les solutions suivantes :

lactate

Ringer,

dextrose

à 5 %,

chlorure

sodium

0,9 %,

d extrose

à 5 % et chlorure

sodium à 0,9 %.

Solution pour injection :

Il faut diluer la cytarabine dans une solution de glucose à 5 %, de chlorure de sodium à 0,9 % ou

d’eau pour injection intraveineuse jusqu’à l’obtention d’une concentration minimale de 0,1 mg/mL

p o u v a n t

a l l e r

j u s q u ’ à

c o n c e n t r a t i o n

m a x i m a l e

p e r m e t t a n t

d ’ o b t e n i r

p l u s

h a u t e

d o s e

indiquée à la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION.

Lorsque la cytarabine est diluée dans une solution de glucose à 5 %, de chlorure de sodium à 0,9 %

d’eau

pour

injection

intraveineuse afin

d’obtenir

concentration

de 37,5 mg/mL,

elle

stable sur les plans physique et chimique dans des sacs pour perfusion en polychlorure de vinyle

(PVC) pendant

péri od e

allant

jusqu’à 10 jours, si

elle

conservée

dans

conditions

suivantes :

à 25 °C sous une humidité relative de 40 %, à l’abri de la lumière;

entre 2 et 8 °C (humidité absolue), à l’abri de la lumière;

à −20 °C (humidité absolue), à l’abri de la lumière.

Lorsque la cytarabine est diluée dans une solution de glucose à 5 %, de chlorure de sodium à 0,9 %

d’eau

pour

injection

intraveineuse

afin

d’obtenir

concentration

37,5 mg/mL,

elle

stable

plans

physique

chimique

dans

seringues

en

polypropylène

pendant

période allant jusqu’à 10 jours, si elle est conservée dans les conditions suivantes :

à 25 °C sous une humidité relative de 40 %, à l’abri de la lumière;

entre 2 et 8 °C (humidité absolue), à l’abri de la lumière.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 29 de 48

Il n’est pas recommandé de conserver la cytarabine diluée à une concentration de 37,5 mg/mL avec

une solution de glucose à 5 %, de chlorure de sodium à 0,9 % ou d’eau pour injection intraveineuse

dans des seringues en polypropylène à une température de −20 °C (humidité absolue), en raison de

la dissolution incomplète

cristaux

cytarabine

qui se forment durant la conservation à

cette

température.

La cytarabine en solution pour injection à 20 mg/mL est stable sur les plans chimique et physique

d a n s

d e s

s eri n g u es

en

p o l y p ro p y l èn e

p rêtes

à

l’emploi pendant

u n e

p éri o d e

al l ant

j us qu’à

10 jours, si elle conservée dans les conditions suivantes :

à 25 °C sous une humidité relative de 40 %, à l’abri de la lumière;

entre 2 et 8 °C (humidité absolue), à l’abri de la lumière.

Il n’est pas recommandé de conserver la cytarabine en solution pour injection à 20 mg/mL dans des

seringues en polypropylène prêtes à l’emploi à u ne température de −20 °C (humidité absolue), en

raison de la dissolution incomplète des cristaux de cytarabine qui se forment durant la conservation

à cette température.

La solution de cytarabine pour injection et les solutions pour perfusion préparées à partir de cette

dernière ne contiennent pas d’antimicrobiens. Les solutions diluées de cytarabine pour injection

doivent

être

utilisées

l’espace

24 heures

lorsqu’elles

sont

conservées

température

ambiante. La

c o n s e r v a t i o n

au -d el à

p éri o d e

reco m m an d ée

d o i t

êt re

p erm i s e

que si

l’établissement dispose d’un programme reconnu d’admixtion.

Compatibilités médicamenteuses

Cytosar à 0,8 mg/mL et la céphalothine sodique à 1 mg/mL sont chimiquement stables pendant

huit heures dans une solution aqueuse de dextrose à 5 %.

Cytosar à

0,4 mg/mL

phosphate

sodique

prednisolone

0,2 mg/mL

sont

compatibles

pendant 8 heures dans une solution aqueuse de dextrose à 5 %.

Cytosar à 16 μg/mL et le sulfate de vincristine à 4 μg/mL sont compatibles pendant 8 heures dans

une solution aqueuse de dextrose à 5 %.

Incompatibilités médicamenteuses

Cytosar

e s t

p h y s i q u e m e n t

i n c o m p a t i b l e

a v e c

l e s

p r o d u i t s

suivants :

h é p a r i n e ,

i n s u l i n e ,

5-fluorouracile, pénicilline G et succinate sodique de méthylprednisolone.

C O M M E

P O U R

T O U T

M É L A N G E

P O U R

A D M I N I S T R A T I O N

I N T R A V E I N E U S E ,

DILUTION

DOIT

ÊTRE

EFFECTUÉE

JUSTE

AVANT

L'ADMINISTRATION,

TOUTE

S O L U T I O N

S A N S

A G E N T

C O N S E R V A T I O N

D O I T

Ê T R E

U T I L I S É E

D A N S

L E S

24 HEURES.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 30 de 48

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

AVERTISSEMENT

e s t

r e c o m m a n d é

s u i v r e

l e s

m e s u r e s

p r o t e c t i o n

s u i v a n t e s

p o u r

p r é p a r a t i o n

manipulation des agents cytotoxiques comme Cytosar (cytarabine) :

La préparation doit se faire sous une hotte à ci rculation laminaire verticale (Enceinte de

sécurité biologique - Classe II).

personnel

doit

porter

gants

polychlorure

vinyle

(PCV),

lunettes

protection, un sarrau et un masque jetables.

aiguilles,

seringues,

fioles

tout

autre

matériel

ayant

été

contact

avec

Cytosar

d o i v e n t

ê t r e

m i s

p a r t

d é t r u i t s

p a r

i n c i n é r a t i o n

( l e s

c o n t e n a n t s

s c e l l é s

p e u v e n t

e x p l o s e r ) .

l ' i n c i n é r a t i o n

n ' e s t

p a s

p o s s i b l e ,

n e u t r a l i s e r

p r o d u i t

m o y e n

d'hypochlorite de sodium à 5 % ou de thiosulfate de sodium à 5 %.

Le personnel s'occupant régulièrement de la préparation et de la manipulation de Cytosar

doit subir un examen hématologique semestriel.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Cytosar (cytarabine) se présente sous les formes suivantes :

Poudre stérile lyophilisée, dans des fioles contenant 100 mg, 500 mg, 1 g ou 2 g de

médicament

Solution pour injection (20 mg/mL), dans des fioles de polypropylène Cytosafe de

100 mg/5 mL et de 500 mg/25 mL

Solution pour injection (100 mg/mL) dans des fioles de polypropylène Cytosafe de

1000 mg/10 mL et de 2000 mg/20 mL

Cytosar en poudre lyophilisée : Chaque fiole renferme la quantité de cytarabine, USP, indiquée

l'étiquette.

l’acide

chlorhydrique

et/ou

l'hydroxyde

sodium

été

ajoutés

pour

ajuster le pH.

Cytosar

solution

pour

injection à

20 mg/mL : Un

renferme

20 mg

cytarabine

avec

chlorure de sodium, de l’acide chlorhydrique et/ou de l’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH,

et de l’eau pour injection.

Cytosar en solution pour injection à 100 mg/mL : Un mL renferme 100 mg de cytarabine avec de

l’acide chlorhydrique et/ou de l’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH, et de l’eau pour

injection.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 31 de 48

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune :

cytarabine, USP

Nom chimique :

4-amino-1-

-D-arabinofuranosylpyrimidin-2(1

H

)-one

Formule et masse moléculaires : C

et 243,22

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

poudre cristalline, inodore, blanche à blanchâtre

Point de fusion de 212 à 213 °C

pKa = 4,2

coefficient de partage (octanol-eau) = 0,0071

nucléoside de synthèse qui diffère de la cytidine et de la désoxycytidine,

nucléosides normalement présents dans l’organisme, par le fait que le

fragment glucidique est constitué d'arabinose au lieu de ribose ou de

désoxyribose

pH = 7 pour une solution de 10 mg/mL

Solubilité :

très soluble dans l'eau

légèrement soluble dans l'alcool et le chloroforme

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 32 de 48

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Études sur cultures cellulaires

La cytarabine est cytotoxique pour diverses lignées de cellules prolifératives de mammifères en

culture. Son action est spécifique de la phase cellulaire : elle détruit principalement les cellules à

phase

synthèse

(phase

l'ADN

et, dans

certaines

conditions,

bloque l'évolution

cellules

phase

phase

Bien

mécanisme

d'action

soit

encore

parfaitement

compris,

semble

l'action

cytarabine

fasse

inhibition

l’ADN-

polymérase. On a signalé une incorporation limitée, mais significative, de cytarabine dans l'ADN

l'ARN.

cytarabine

cau sé

altérations

chromosomiques

importantes,

compris

cassures chromosomiques, et une transformation maligne de cellules de rongeurs en culture. La

désoxycytidine empêche ou retarde (mais n'inverse pas) l'activité cytotoxique du produit.

Études chez l'animal

Dans les études expérimentales effectuées sur des tumeurs chez la souris, la cytarabine a ét é le

plus

efficace

dans

tumeurs

à t aux

croissance

élevé.

L'effet

obtenu

dépendait

schéma

thérapeutique; il

était optimal lorsque

s c h é m a

d 'a d m i n i s t r a t i o n

( d o s e s

m u l t i p l e s

c o u r t s

i n t e r v a l l e s

p e r f u s i o n

c o n s t a n t e )

p e r m e t t a i t

c o n t a c t

m é d i c a m e n t

a v e c

l e s

c e l l u l e s

tumorales au

moment

où un

nombre

maximum

cellules

étaient

la phase

meilleurs

résultats

été

obtenus

lorsque

périodes

traitement

étaient

espacées

intervalles

permettant une récupération adéquate de l'hôte.

TOXICOLOGIE

Études chez l'animal

La toxicité de la cytarabine chez les animaux de laboratoire, ainsi que son activité, sont fortement

influencées par le schéma d'administration. Par exemple, chez la souris, la DL

pour une seule

dose

administrée

voie

intrapéritonéale

supérieure

6000 mg/m

Toutefois,

i n f é r i e u r e

7 50 mg/m

(dose

t o t a l e )

l o r s q u e

c yt a r a b i n e

e s t

a d m i n i s t r é e

huit

doses,

intervalles de 3 heures. De même, une dose totale de 1920 mg/m

, administrée en 12 injections à

intervalles de 6 heures, a été létale pour des beagles (hypoplasie médullaire grave avec signes de

l é s i o n s

h é p a t i q u e s

r é n a l e s ) ,

mais cette

m ê m e

d o s e

t o t a l e ,

en huit

injections à

6 heures

d'intervalle également (donc, sur une période de 48 heures), a permis la survie, avec des signes

minimes de toxicité.

L ' e f f e t

p l u s

c o n s t a n t

o b s e r v é

c h e z

l e s

c h i e n s

s u r v i v a n t s

f u t

u n e

é l é v a t i o n

t a u x

t r a n s a m i n a s e .

P o u r

t o u t e s

l e s

e s p è c e s

a n i m a l e s ,

p r i n c i p a l

e f f e t

t o x i q u e

l i m i t a t i f

e s t

suppression médullaire avec leucopénie. En outre, la cytarabine provoque des anomalies dans le

développement du cervelet chez le hamster nouveau-né, et elle s'avère tératogène pour le fœtus

du rat.

La suppression médullaire,

s’est

manifestée

mégaloblastose,

réticulocytopénie,

une leucopénie et une thrombocytopénie, est le principal effet toxique limitant la dose ayant été

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 33 de 48

observé chez toutes les espèces animales testées. Les autres organes touchés sont le foie, les reins

et le cerveau. La cytarabine a causé des altérations chromosomiques importantes, y compris des

cassures chromosomiques, et une transformation maligne de cellules de rongeurs en culture. La

c yt a r a b i n e

e s t

e m b r yo t o x i q u e

t é r a t o gè n e ;

elle a

é t é

a s s o c i é e

u n e

t o x i c i t é

p é r i n a t a l e

p o s t n a t a l e

c h e z

d i f f é r e n t e s

espèces. Aucune

étude

n ’a

év al u é

ex p res s ém en t

l es

effet s

cytarabine sur la fécondité. On a toutefois observé des anomalies de la tête des spermatozoïdes

chez des souris qui avaient reçu de la cytarabine.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 34 de 48

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Page 42 de 48

ANNEXE A

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2

-L

2

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Phase d'induction

Jour 1 :

Cyclophosphamide 1 200 mg/m

, en injection i.v. rapide.

Jours 3 à 31 :

Prednisone 60 mg/m

per os, fractionnés en trois doses quotidiennes.

Jours 3, 10, 17, 24 :

Vincristine 1,5 à 2,25 mg/m

, par voie i.v.

Jours 5, 27, 30 :

Ponction lombaire et injection intrathécale de 6,25 mg/m

de méthotrexate.

Jours 12, 13 :

Daunomycine 60 mg/m

, par voie i.v.

À la fin de la période d'induction (dernière dose de méthotrexate par voie intrathécale), le patient

se repose pendant 3 à 5 jours, avant la phase de consolidation.

Phase de consolidation

Les jours

c ommencer

injections

quotidiennes

cytosine

arabinoside

(ara-C),

raison de 150 mg/m

par voie intraveineuse, pour un total de 15 injections. (Ces injections sont

faites

l undi

vendredi.) Administration

orale

thioguanine

raison

75 mg/m

12 heures après l'injection d'ara-C. Si le nombre de leucocytes est de 1500 ou pl us et que celui

plaquettes

cinquième jour du

traitement

l'ara-C,

patient

continue de recevoir la même posologie de thioguanine pendant la fin de semaine. Toutefois, les

deux

traitements

sont

interrompus

temporairement

s'il

signes

de dépression médullaire;

généralement,

ceci

survient

après

10 doses

initiales

traitement

combiné

disparaît

dans les 7 à 10 jours. Ainsi, le patient peut recevoir plus de 15 doses orales de thioguanine, mais

seulement

15 doses

intraveineuses

cytosine

arabinoside

(ara-C).

première

période

phase

consolidation

dure

environ

30 à

35 jours.

Commencer

deuxième

phase

dès

15 doses d'ara-C ont été administrées; administrer des doses intraveineuses quotidiennes de

60 000 U/m

de L-asparaginase, pour un total de 12 injections, sauf pendant la fin de semaine.

Deux jours

a p r è s

d e r n i è r e

i n j e c t i o n

L - a s p a r a g i n a s e ,

a d m i n i s t r e r

d e u x

i n j e c t i o n s

intrathécales

supplémentaires

méthotrexate,

i ntervalle

deux jours.

Trois jours

après

dernière injection intrathécale de méthotrexate, administrer, par voie intraveineuse, 60 mg/m

BCNU

3-bis

(2-chloro-éthyl 1-1-nitroso-urée)],

pour

conclure

phase

consolidation.

moyenne, le traitement d'induction et de consolidation prend 85 à 100 jours.

Traitement d'entretien

Le traitement d'entretien comprend 5 cycles de 5 jours; il commence 3 à 4 jours après la fin de la

phase de consolidation.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 43 de 48

Cycle I :

300 mg/m

de thioguanine par voie orale pendant 4 jours consécutifs; 600 mg/m

de cyclophosphamide par voie i.v. le cinquième jour.

Repos de 7 à 10 jours.

Cycle II :

2400 mg/m

d'hydroxyurée

voie

orale

pendant

4 jours

consécutifs;

45 mg/m

de daunomycine par voie i.v. le cinquième jour.

Repos de 7 à 10 jours.

Cycle III :

10 mg/m

méthotrexate

voie

orale

pendant

4 jours

consécutifs;

60 mg/m

de BCNU par voie i.v. le cinquième jour.

Repos de 7 à 10 jours.

Cycle IV :

150 mg/m

d'ara-C par voie intraveineuse pendant 4 jours consécutifs; 1,5 mg/m

de vincristine par voie i.v. le cinquième jour.

Repos de 7 à 10 jours.

Cycle V :

D e u x

d o s e s

i n t r a t h é c a l e s

6,25 mg/m

m é t h o t r e x a t e ,

jours

d'intervalle.

Repos de 7 à 10 jours et recommencer avec le Cycle I.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 44 de 48

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LES

CONSOMMATEURS

Pr

CYTOSAR

(cytarabine pour injection)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie de

la « monographie de produit » publiée par suite de

l’homologation de Cytosar pour la vente au Canada, et

s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Ce

dépliant n’est qu’un résumé et ne contient pas tous les

renseignements pertinents sur Cytosar. Pour toute question au

sujet de ce médicament, communiquez avec un membre de

votre équipe soignante.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament

Cytosar est employé pour traiter le cancer du sang (leucémie)

et le cancer des ganglions lymphatiques (lymphome). Il est

utilisé seul ou en association avec d’autres médicaments.

Les effets de ce médicament

Cytosar ralentit ou stoppe la croissance des cellules

cancéreuses.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament

Vous ou votre enfant ne devez pas recevoir Cytosar si :

vous êtes allergique (hypersensible) à la cytarabine ou à

l’un des autres ingrédients de Cytosar (consultez la section

« Les ingrédients non médicinaux » ci-dessous).

L’ingrédient médicinal

Cytarabine.

Les ingrédients non médicinaux

Poudre stérile lyophilisée : acide chlorhydrique et/ou

hydroxyde de sodium pour ajuster le pH.

Solution (20 mg/mL) : chlorure de sodium, acide

chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium pour ajuster le pH,

et eau pour injection.

Solution (100 mg/mL) : acide chlorhydrique et/ou hydroxyde

de sodium pour ajuster le pH, et eau pour injection.

La présentation

Cytosar se présente sous les formes suivantes :

Poudre stérile lyophilisée dans des fioles contenant

100 mg, 500 mg, 1 g ou 2 g de médicament

Solution (20 mg/mL) dans des fioles de 100 mg/5 mL et

de 500 mg/25 mL

Solution (100 mg/mL) dans des fioles de

1000 mg/10 mL et de 2000 mg/20 mL

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Le traitement par Cytosar devrait être prescrit et

encadré uniquement par un médecin expérimenté dans le

traitement médicamenteux du cancer.

Voici les effets secondaires graves de Cytosar :

Réaction allergique grave : les symptômes

comprennent une respiration sifflante d’apparition

soudaine, de la difficulté à respirer, l’enflure des

paupières, du visage ou des lèvres, une éruption

cutanée ou des démangeaisons (touchant tout le

corps) et l’urticaire.

Cytosar peut causer des lésions au cœur. Avisez votre

médecin sans tarder si vous ou votre enfant avez une

douleur dans la poitrine, des essoufflements, les

jambes enflées ou des battements de cœur irréguliers.

Cytosar peut entraîner des modifications des

poumons. Avisez votre médecin sans tarder si vous ou

votre enfant avez une respiration sifflante, de la toux,

de la fièvre, des essoufflements ou si des problèmes

respiratoires existants s’aggravent.

Cytosar peut causer des effets nocifs sur le système

nerveux. Avisez votre médecin sans tarder si vous ou

votre enfant ressentez de la somnolence, de la

confusion ou une perte d’équilibre, des

étourdissements, des maux de tête ou si vous

constatez des modifications de la personnalité.

Cytosar peut causer des effets nocifs sur l’estomac ou

les intestins qui s’avèrent parfois mortels. Avisez

votre médecin sans tarder si vous ou votre enfant

avez mal au cœur, vomissez, avez de la diarrhée,

perdez l’appétit ou ressentez une douleur

abdominale.

Cytosar peut causer une baisse du nombre de

globules blancs, de globules rouges et de plaquettes

dans votre sang (faible nombre de globules sanguins).

Cela signifie que vous ou votre enfant pourriez vous

faire des bleus ou saigner plus facilement. Avisez

votre médecin sans tarder si vous ou votre enfant

contractez une infection, avez des saignements, des

bleus, une éruption cutanée, de la fièvre ou des

frissons accompagnés de tremblements.

Pendant le traitement par Cytosar, votre médecin

vérifiera régulièrement le nombre de cellules dans votre

sang (globules blancs, globules rouges, plaquettes) et le

fonctionnement de votre foie et de vos reins en vous

faisant passer des tests sanguins.

Un agent de conservation appelé alcool benzylique est

parfois ajouté à Cytosar. Cette substance ne doit pas être

administrée aux nourrissons prématurés ou de faible

poids.

Cytosar peut provoquer le syndrome de lyse tumorale, qui est

causé par la destruction rapide des cellules cancéreuses. Ce

phénomène entraîne la libération d’acide urique (déchet

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

Page 45 de 48

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

métabolique) dans le sang. Habituellement, les reins se

chargent d’éliminer l’acide urique, mais lorsque ce déchet se

retrouve en grande quantité dans le sang, ils peuvent avoir de

la difficulté à le faire correctement. Cela peut causer

d’importants déséquilibres sanguins qui nuisent au

fonctionnement des reins et du cœur. Avisez immédiatement

votre médecin si vous ou votre enfant avez des palpitations ou

des battements de cœur irréguliers, des vomissements; si vous

ressentez de la fatigue ou une faiblesse; si vous avez de la

difficulté à vous concentrer ou à penser clairement; si vous

remarquez une enflure, des engourdissements ou des

fourmillements aux mains, au visage ou aux pieds; si vous

ressentez des douleurs au dos ou des crampes musculaires; si

vous avez des évanouissements ou de la difficulté à respirer.

Il faut éviter de recevoir un vaccin vivant pendant le

traitement par Cytosar. Informez votre médecin si vous ou

votre enfant devez recevoir un vaccin.

Des cas de paralysie parfois mortels chez des enfants de même

que des cas d’inflammation soudaine du pancréas ont été

rapportés par suite de l’administration de Cytosar en

association avec d'autres médicaments.

Des cas d’effets secondaires graves sur le système nerveux,

variant de la céphalée à la paralysie, le coma et le pseudo-

accident vasculaire cérébral, ont été signalés, surtout chez des

enfants (moins de 18 ans) qui ont reçu la cytarabine par voie

intraveineuse (dans la veine) en concomitance avec le

méthotrexate administré par voie intrathécale (dans la moelle

épinière).

On ne connaît pas les dangers pouvant être associés à l’emploi

de Cytosar chez les nourrissons de moins de 1 an.

Si l’une des situations ci-dessous s’applique à vous ou à

votre enfant, parlez-en à votre médecin avant de recevoir

Cytosar :

problèmes du foie ou des reins;

problèmes cardiaques;

problèmes de poumons;

problèmes d’estomac ou d’intestin;

faible nombre de globules dans le sang;

problèmes de peau.

Grossesse, allaitement, fertilité :

Cytosar peut être nocif pour le fœtus ou votre bébé.

Les femmes traitées par Cytosar ne doivent pas devenir

enceintes. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser

une méthode de contraception efficace pendant le traitement et

les 3 mois qui suivent la fin du traitement.

Si vous êtes enceintes, croyez l’être ou prévoyez le devenir,

demandez conseil à votre médecin avant de commencer le

traitement par Cytosar.

Informez immédiatement votre médecin si vous devenez

enceinte.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Cytosar.

Fertilité masculine :

Les hommes traités par Cytosar ne doivent pas concevoir un

enfant pendant le traitement ni durant les 3 mois qui suivent la

fin du traitement. Vous devez utiliser des condoms et éviter de

faire un don de sperme pendant le traitement et les 3 mois qui

suivent. Si vous prévoyez avoir un enfant, consultez votre

médecin avant d’entreprendre le traitement par Cytosar.

Conduite automobile et utilisation de machine :

Si vous ressentez de la somnolence ou des étourdissements, ne

conduisez pas et n’utilisez pas de machine.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des

conséquences graves

Si vous ou votre enfant recevez Cytosar en association avec

du méthotrexate (un autre médicament contre le cancer), vous

risquez davantage de présenter des effets secondaires graves

touchant le système nerveux, tels que les maux de tête, la

paralysie, le coma et le pseudo-accident vasculaire cérébral.

Si vous ou votre enfant prenez ou avez récemment pris

d’autres médicaments, y compris des produits en vente libre,

dites-le à votre médecin ou à votre pharmacien, surtout s’il

s’agit des médicaments suivants :

5-fluorocytosine (médicament contre les infections

fongiques [à champignons]);

digoxine (médicament pour le cœur);

gentamicine (un antibiotique);

cyclophosphamide, vincristine et prednisone.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

La cytarabine est administrée par injection ou par perfusion, de

l’une des trois façons suivantes :

dans la moelle épinière;

dans une veine (goutte à goutte);

sous la peau.

Habituellement, la chimiothérapie comporte plusieurs cycles

de traitement qui s’échelonnent sur quelques mois. La durée du

traitement et le nombre de cycles dépendent du type de cancer

à traiter. Votre médecin discutera avec vous du plan de

traitement.

Dose habituelle

Votre médecin calcule la dose de cytarabine à administrer à

partir du poids et de la taille du patient.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Surdosage

Dose oubliée

Si vous ou votre enfant manquez un rendez-vous où vous

deviez recevoir votre injection de Cytosar, communiquez avec

votre médecin pour savoir ce que vous devez faire.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Cytosar peut causer les effets secondaires suivants :

Infections virales, bactériennes ou fongiques : Les

infections peuvent être graves et entraîner la mort.

Communiquer avec votre médecin si vous ou votre enfant

avez de la fièvre, des frissons ou si vous constatez tout

autre signe ou symptôme d’une éventuelle infection.

Syndrome de la cytarabine : Cytosar peut causer une

réaction appelée le syndrome de la cytarabine, qui survient

de 6 à 12 heures après l’administration du médicament.

Communiquer avec votre médecin si vous ou votre enfant

présentez de la fièvre, des douleurs aux muscles, aux os ou

à la poitrine, une éruption, des problèmes aux yeux

(douleur, démangeaisons, rougeur, écoulement, vision

trouble) ou une sensation de malaise général.

Sensation de fatigue ou de faiblesse.

Maux de tête ou étourdissements, évanouissements.

Sensation de picotements.

Nausées, vomissements, diarrhée, perte d’appétit, douleur

abdominale.

Infection, irritation ou douleur aux yeux, vision trouble.

Perte de cheveux, éruption cutanée ou plaie ouverte, peau

qui pèle, démangeaison ou augmentation des taches de

rousseur.

Enflure de la gorge, brûlures d’estomac, ulcères et

saignement de la bouche, des lèvres ou de l’anus.

Sensation de chaleur et de fièvre.

Mal de gorge.

Douleur aux muscles et aux os.

Battements de cœur rapides.

Éruptions cutanées ou ampoules sur la paume des mains et

la plante des pieds.

Si l’un ou l’autre de ces effets vous incommode de façon

importante, parlez-en à votre médecin, à votre infirmière

ou à votre pharmacien.

Durant le traitement, vous ou votre enfant devrez subir

régulièrement des tests sanguins. Votre médecin vous dira à

quelle fréquence ces tests doivent être réalisés. Il est important

que vous ne ratiez aucun rendez-vous prévu pour les tests

sanguins.

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez le

traitement

par Cytosar

et obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Seule-

ment

dans les

cas

graves

Dans

tous

les

cas

Très

fréquent

Anémie : fatigue,

baisse d’énergie,

faiblesse,

essoufflement.

Diminution du

nombre de

plaquettes:

bleus, saignement,

fatigue et faiblesse.

Diminution du

nombre de

globules blancs :

infections, fièvre,

frissons

accompagnés de

tremblements,

fatigue, courbatures,

douleurs et

symptômes

grippaux.

Infection du sang :

Étourdissements ou

sensation de

faiblesse, confusion

ou désorientation,

diarrhée, nausées,

vomissements,

difficultés à parler,

douleurs

musculaires

intenses.

Anémie

mégaloblastique :

fatigue, faiblesse,

perte d’appétit,

nausées, diarrhée,

battements de cœur

rapides, langue lisse

ou sensible,

fourmillements ou

engourdissement

dans les mains ou

les pieds.

Pneumonie : toux

avec ou sans mucus,

fièvre, frissons,

essoufflement.

Problèmes graves

touchant l’estomac

ou les intestins :

vomissements

intenses, diarrhée

intense (selles plus

fréquentes, selles

liquides ou qui

contiennent du sang,

douleur ou crampes

dans le ventre).

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec

un professionnel de la santé, l’urgence d’un hôpital ou le

centre antipoison de votre région, même si vous n’avez

aucun symptôme.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Fréquence

indé-

terminée

Réaction

allergique grave :

éruption cutanée,

urticaire, enflure du

visage, des lèvres,

de la langue ou de la

gorge, difficulté à

avaler ou à respirer.

Ces symptômes

peuvent provoquer

une crise cardiaque.

Oedème :

enflure de

l’estomac, des

jambes, des

chevilles ou des

pieds.

Inflammation du

pancréas : douleur

abdominale

persistante qui

s’accentue en

position couchée,

fièvre, nausées et

vomissements.

Réaction au point

d’injection:

douleur, rougeur,

chaleur, enflure au

point d’injection ou

le long de la veine.

Problèmes de

reins :

diminution de la

quantité d’urine,

nausées,

vomissements,

enflure des

extrémités, fatigue,

difficulté à uriner

ou douleur au

moment d’uriner,

sang dans l’urine.

Problèmes de foie :

coloration jaune de

la peau ou des yeux,

urine foncée,

douleur abdominale,

nausées,

vomissements, perte

d’appétit.

Troubles

hémorragiques

graves : sang dans

les selles ou l’urine,

saignement qui dure

longtemps ou que

vous ne pouvez pas

maîtriser, toux

accompagnée de

crachats de sang,

bleus plus

fréquents,

étourdissements ou

faiblesse, confusion,

difficulté à parler ou

mal de tête qui dure

longtemps.

Troubles oculaires

graves :

sensibilité à la

lumière, vision

trouble, douleur aux

yeux, larmoiement,

sensation de corps

étranger dans l’œil.

Problèmes

cardiaques

graves :

essoufflement,

enflure des jambes,

battements de cœur

irréguliers, douleur

dans la poitrine.

Atteinte grave du

système nerveux :

maux de tête,

paralysie, coma,

pseudo-accident

vasculaire cérébral,

somnolence ou

confusion,

étourdissements ou

manque d’équilibre,

modification de la

personnalité,

tremblements

généralisés

incontrôlables,

troubles de la

parole, mouvements

involontaires.

Syndrome de la

lyse tumorale:

nausées,

vomissements,

diminution de la

quantité d’urine,

battements de cœur

irréguliers,

confusion, délire,

crises convulsives.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En cas

d’effet inattendu ressenti lors de la prise de Cytosar, veuillez

communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Gardez ce médicament hors de la portée et de la vue des

enfants.

Ce médicament vous sera administré à l’hôpital ou au cabinet

du médecin. Vous n’aurez donc pas à le conserver à la maison.

On ne doit pas jeter de médicaments dans les égouts ni dans

les ordures ménagères. Informez-vous auprès de votre

pharmacien pour savoir comment vous débarrasser des

médicaments dont vous n’avez plus besoin. En agissant ainsi,

vous contribuerez à préserver l’environnement.

Monographie de produit CYTOSAR (cytarabine)

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Pour surveiller l’innocuité des médicaments, Santé Canada,

par l’intermédiaire du programme Canada Vigilance,

recueille des renseignements sur les effets graves et

inattendus des médicaments. Si vous croyez que vous avez

une réaction inattendue ou grave à ce médicament, vous

pouvez en informer Canada Vigilance.

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés

associés à l’utilisation des produits de santé au Programme

Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir :

- par télécopieur, au numéro sans frais

1-866-678-6789

- par la poste au : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse 1908C

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de

Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant

la déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le

site Web de MedEffet

Canada à

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à

la gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec

votre professionnel de la santé. Le Programme Canada

Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez obtenir ce document et la monographie complète

du produit, préparée pour les professionnels de la santé,

en communiquant avec le promoteur, Pharmascience inc., au

1-888-550-6060.

Ce dépliant a été préparé par

Pharmascience inc.

Montréal, Canada

H4P 2T4

www.pharmascience.com

Dernière révision: 17 mai 2017

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