COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 05/04/2011

Dénomination du médicament

COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé

Exémestane

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom de « inhibiteurs de

l'aromatase ». Ces médicaments interagissent avec une substance appelée aromatase, qui est nécessaire à la production

d'hormones sexuelles féminines, les œstrogènes, en particulier chez les femmes ménopausées. La réduction du taux

d'oestrogène dans le corps est un moyen de traiter le cancer du sein hormono-dépendant.

Indications thérapeutiques

COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé est utilisé pour traiter le cancer du sein hormono-dépendant à un stade précoce, chez

les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement de 2-3 ans par tamoxifène.

COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé est aussi utilisé pour traiter le cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé

chez les femmes ménopausées après échec d'un autre traitement hormonal.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé dans les cas suivants:

si vous êtes allergique ou si vous avez des antécédents d'allergie (hypersensible) à l'exemestane (la substance active de

COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé) ou à l'un des autres composants contenus dans COTAMOX 25 mg, comprimé

pelliculé. Voir rubrique 6 (« Que contient COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé ? ») pour la liste complète des autres

composants,

si vous n'êtes pas encore ménopausée (c'est-à-dire si vous avez encore vos règles),

si vous êtes enceinte, que vous êtes susceptibles de l'être, ou si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé:

Avant un traitement par COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé, votre médecin peut effectuer des prélèvements sanguins

pour confirmer votre ménopause.

Avant de prendre COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé, informez votre médecin si vous avez des problèmes aux reins ou

au foie.

Signalez à votre médecin si vous avez des antécédents ou toute maladie affectant la solidité de vos os.

Votre médecin peut évaluer votre densité osseuse avant et pendant le traitement par COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé.

En effet, les médicaments de cette classe diminuent le taux d'hormones féminines et cela peut conduire à une perte minérale

de l'os, ce qui pourrait diminuer leur solidité.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments:

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être donné en même temps qu'un traitement hormonal substitutif (THS).

Lorsque vous prenez COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé, les médicaments suivants doivent être utilisés avec précaution.

Dites à votre médecin si vous prenez des médicaments tels que:

la rifampicine (un antibiotique),

la carbamazépine ou la phénytoïne (anticonvulsivants utilisés dans le traitement de l'épilepsie),

le millepertuis (Hypericum Perforatum), ou des préparations qui en contiennent.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Si vous êtes enceinte ou

pensez l'être, parlez-en à votre médecin.

Discutez avec votre médecin d'une contraception si vous êtes susceptible d'être enceinte.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Si vous vous sentez faible, somnolente ou prise de vertiges pendant votre traitement avec COTAMOX 25 mg, comprimé

pelliculé, vous ne devez pas essayer de conduire ou d'utiliser de machines.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Adultes et personnes âgées:

Les comprimés de COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé doivent être pris oralement après un repas et approximativement à

la même heure, chaque jour. Votre médecin vous indiquera comment prendre COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé et pour

combien de temps. La dose recommandée est un comprimé de 25 mg par jour.

N'arrêtez pas votre traitement, même si vous vous sentez bien, à moins que votre médecin vous le dise.

Si vous avez besoin d'aller à l'hôpital pendant votre traitement, indiquez à l'équipe médicale les médicaments que vous

prenez.

Enfants:

COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé n'est pas indiqué chez les enfants.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris trop de comprimés par accident, contactez tout de suite votre médecin ou aller directement au service des

urgences de l'hôpital le plus proche. Montrez leur l'emballage des comprimés de COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé:

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez oublié de prendre votre comprimé, prenez-le aussitôt que vous vous en apercevez à moins qu'il soit temps de

prendre le comprimé suivant. Si vous êtes proches de la prochaine prise, prenez-le comme d'habitude.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, ou à votre

pharmacien.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien

que tout le monde n'y soit pas sujet.

En général, COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé est bien toléré et les effets secondaires suivants observés chez les

patients traités par COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé sont principalement légers ou modérés. La plupart des effets

secondaires sont associés à une insuffisance en œstrogènes (par exemple bouffées de chaleur).

Effets indésirables très fréquents (touchant plus d'une personne sur 10):

Difficulté à dormir.

Maux de tête.

Bouffées de chaleur.

Mal au cœur (nausées).

Augmentation de la transpiration.

Douleurs articulaires et musculaires (comprenant arthrose, maux de dos, arthrite et raideur articulaire).

Fatigue.

Effets indésirables fréquents (touchant entre 1 à 10 personnes sur 100):

Perte de l'appétit.

Dépression.

Sensations vertigineuses.

syndrome du canal carpien (qui comporte des sensations de piqûre d'aiguille, un engourdissement et une douleur touchant

toute la main sauf le petit doigt).

Douleur à l'estomac, vomissements (nausées), constipation, digestion difficile, diarrhée.

Eruptions cutanées, perte des cheveux.

Amincissement des os pouvant entraîner une diminution de la densité osseuse et de leur résistance (ostéoporose),

conduisant dans certains cas à des fractures, (cassures ou fêlures).

Douleurs et gonflement des pieds et des mains.

Effets indésirables peu fréquents, (touchant entre 1 à 10 personnes sur 1000):

Somnolence.

Faiblesse musculaire.

Une inflammation du foie (hépatite) peut survenir. Ces symptômes comprennent une sensation de malaise général, nausée,

ictère (coloration jaune de la peau et des yeux), démangeaisons, douleur abdominale du côté droit et perte d'appétit.

Contactez votre médecin rapidement si vous pensez avoir l'un de ces symptômes.

Lors d'analyses biologiques sanguines, il est à noter que, certains paramètres biologiques liés à la fonction hépatique (foie)

peuvent être modifiés. Une modification du taux de certaines cellules du sang (lymphocytes) et des plaquettes peut être

identifiée, particulièrement chez les patients avec une lymphopénie pré-existante (qui ont un taux réduit de lymphocytes).

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé après la date de péremption mentionnée sur la boîte et la plaquette

après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est:

Exémestane.

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'exémestane.

Les autres composants sont:

Noyau du comprimé: povidone K30; amidon de maïs (blanchi), amidon prégélatinisé (partiellement), carboxyméthylamidon

sodique (type A), cellulose microcristalline type 101, talc, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium et polysorbate

Pelliculage: alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, talc, macrogol 3350 et dioxyde de titane (E171).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé est un comprimé rond, blanc, biconvexe avec une apparence uniforme et des bords

intacts.

Présentations:

Plaquettes thermoformées de 10, 30, 40, 60, 90 et 100 comprimés pelliculés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

ACTAVIS GROUP PTC EHF

REYKJAVIKURVEGUR 76-78

220 HAFNARFJORDUR

ISLANDE

Exploitant

ACTAVIS GROUP PTC EHF

REYKJAVIKURVEGUR 76-78

220 HAFNARFJORDUR

ISLANDE

Fabricant

S.C. SINDAN-PHARMA SRL

11, ION MIHALACHE BLVD.

011171 BUCHAREST

ROUMANIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 05/04/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'exémestane.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc, rond, biconvexe avec une apparence uniforme et des bords intacts.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce

exprimant des récepteurs aux œstrogènes, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une

durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme

ménopausée naturellement ou artificiellement après échec du traitement par anti-oestrogènes. L'efficacité de l'exémestane

n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux œstrogènes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée de COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé est de 1 comprimé à 25 mg à prendre une fois par jour, de

préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, le traitement par COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé

devra être maintenu jusqu'à une durée totale de cinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivi de

COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé). Il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé

devra être maintenu jusqu'à l'apparition de signes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir

rubrique 5.2).

Enfants

L'utilisation de COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé n'est pas recommandée chez l'enfant.

4.3. Contre-indications

Les comprimés d'exémestane sont contre-indiqués chez les patientes présentant une hypersensibilité connue au principe

actif ou à l'un des excipients, chez la femme en pré-ménopause et chez la femme enceinte ou qui allaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'exémestane ne doit pas être administré chez la femme en pré-ménopause. Par conséquent, des dosages de LH, FSH et

d'œstradiol devront être effectués pour confirmer la ménopause, si cela s'avère nécessaire d'un point de vue clinique.

L'exémestane doit être utilisé avec précaution chez des patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

L'exémestane est un puissant inhibiteur de la synthèse oestrogénique, et une diminution de la densité minérale osseuse et

une augmentation de l'incidence des fractures ont été observées après son administration (voir rubrique 5.1). En début de

traitement adjuvant par l'exémestane, une évaluation de la densité minérale osseuse par ostéo-densitométrie devra être

réalisée chez les femmes atteintes ou à risque d'ostéoporose. Malgré l'absence de données suffisantes sur les effets d'un

traitement sur la diminution de la densité minérale osseuse induite par l'exémestane, un traitement de l'ostéoporose devra

être mis en place chez les patientes à risque.

Les patientes traitées par COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé devront être surveillées étroitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocéto-réductases

(voir rubrique 5.2) et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP.

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP 3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun

effet significatif sur la pharmacocinétique d'exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec

une dose unique de 25 mg d'exémestane, l'aire sous la courbe (AUC) d'exémestane a été réduite de 54 % et sa

concentration maximale (C

) de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-

administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, les anticonvulsivants

(ex: phénytoïne et carbamazépine) et les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire

l'efficacité de l'exémestane.

L'exémestane doit être utilisé avec précaution en co-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et

qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'une utilisation concomitante de l'exémestane

avec d'autres médicaments anticancéreux.

COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des œstrogènes qui

pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l'exémestane n'est disponible. Certains effets toxiques de

l'exémestane ont été démontrés lors des études de reproduction réalisées chez l'animal (voir rubrique 5.3). Par conséquent,

COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué pendant la grossesse.

Allaitement

Etant donné que l'excrétion d'exémestane dans le lait maternel n'est pas connue, COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé ne

doit pas être administré pendant l'allaitement.

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraception adaptée avec les patientes susceptibles d'être

enceintes, incluant les patientes en périménopause ou les patientes récemment ménopausées, jusqu'à ce que la

ménopause (statut hormonal) soit clairement établie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de sensations vertigineuses ont été rapportés lors de l'utilisation

de ce médicament. Les patientes doivent être averties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/ou

mentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuvent être altérées.

4.8. Effets indésirables

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de 25 mg par jour, l'exémestane a généralement été

bien toléré, les effets indésirables étaient généralement légers à modérés.

Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade

précoce et recevant un traitement adjuvant par l'exémestane après un traitement adjuvant initial par tamoxifène. Les effets

indésirables les plus fréquemment rapportés sont: bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets

indésirables est de 2,8 %. Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés sont: bouffées de chaleur (14 %) et

nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en

œstrogènes (bouffées de chaleur, par exemple).

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Leur fréquence

est définie comme suit:

Très fréquents (≥1/10)

Fréquents (≥1/100 à <1/10)

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100)

Rares (≥1/10, 000 à <1/1 000)

Très rares (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Fréquents:

Anorexie.

Affections psychiatriques:

Très fréquents:

Insomnie.

Fréquents:

Dépression.

Affections du système nerveux:

Très fréquents:

Céphalées.

Fréquents:

Sensations vertigineuses, syndrome du canal

carpien.

Peu fréquents:

Somnolence.

Affections vasculaires:

Très fréquents:

Bouffées de chaleur.

Affections gastro-intestinales:

Très fréquents:

Nausées.

Fréquents:

Douleurs abdominales, vomissements,

constipation, dyspepsie, diarrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Très fréquents:

Augmentation de la sudation.

Fréquents:

Eruption cutanée transitoire, alopécie.

Affections des muscles squelettiques et des os:

Très fréquents:

Douleurs articulaires et musculosquelettiques (y

compris: arthralgies et, moins fréquemment,

douleurs au niveau des membres, arthrose,

douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideurs

articulaires).

Fréquents:

Ostéoporose, fractures.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Très fréquents:

Fatigue.

Fréquents:

Douleurs, œdème périphérique.

Peu fréquents:

Asthénie.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des cas de thrombocytopénies et de leucopénies ont été

rarement rapportés. On a observé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % des

patientes recevant l'exémestane, en particulier chez celles présentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs

moyennes des lymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours du temps et aucune

augmentation des infections virales n'a été observée. Ces effets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein

à un stade précoce.

Affections hépatobiliaires:

Une élévation des paramètres biologiques de la fonction hépatique, incluant les enzymes hépatiques, la bilirubine et les

phosphatases alcalines, a été observée.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables et affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer

du sein à un stade précoce (IES), quelle que soit la causalité, rapportés chez les patientes sous traitement expérimental et

jusqu'à 30 jours après l'arrêt de celui-ci.

Evénements indésirables et

affections

Exémestane

(n = 2 249)

Tamoxifène

(n = 2 279)

Bouffées de chaleur

491 (21,8 %)

457 (20,1 %)

Fatigue

367 (16,3 %)

344 (15,1 %)

Céphalées

305 (13,6 %)

255 (11,2 %)

Insomnie

290 (12,9 %)

204 (9,0 %)

Augmentation de la sudation

270 (12,0 %)

242 (10,6 %)

Affections gynécologiques

235 (10,5 %)

340 (14,9 %)

Sensations vertigineuses

224 (10,0 %)

200 (8,8 %)

Nausées

200 (8,9 %)

208 (9,1 %)

Ostéoporose

116 (5,2 %)

66 (2,9 %)

Hémorragie vaginale

90 (4,0 %)

121 (5,3 %)

Autre cancer primitif

84 (3,6 %)

125 (5,3 %)

Vomissements

50 (2,2 %)

54 (2,4 %)

Troubles de la vision

45 (2,0 %)

53 (2,3 %)

Complications

thromboemboliques

16 (0,7 %)

42 (1,8 %)

Fracture ostéoporotique

14 (0,6 %)

12 (0,5 %)

Infarctus du myocarde

13 (0.6 %)

4 (0.2 %)

Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les groupes de traitement par l'exémestane et

par le tamoxifène est respectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n'a été observée pour les

événements cardiovasculaires incluant l'hypertension artérielle (9,9 % versus 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % versus

0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l'étude IES, l'exémestane est associé à une incidence plus élevée d'hypercholestérolémie comparativement au

tamoxifène (3.7 % vs 2.1%).

Dans une autre étude randomisée distincte, en double aveugle, menées chez les femmes ménopausées, atteintes d'un

cancer du sein à un stade précoce à faible risque et traitées par l'exémestane (N=73) ou placebo (N=73) sur 24 mois,

l'exémestane est associé en moyenne à une réduction de 7-9 % du HDL-cholestérol plasmatique, versus une augmentation

de 1 % pour le placebo. Une réduction de 5-6 % de l'apolipoprotéine A1 a été observée dans le groupe exémestane versus

0-2 % pour le groupe placebo. L'effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL cholestérol,

triglycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine -a) est très similaire dans les 2 groupes. La signification clinique de ces

résultats n'est pas clairement déterminée.

Dans l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevée dans le groupe traité par l'exémestane que dans le

groupe traité par le tamoxifène (0,7 % versus < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitées par l'exémestane qui

ont développé un ulcère gastrique recevaient de façon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient

des antécédents d'ulcère.

Effets indésirables rapportés après la mise sur le marché:

Troubles hépatobiliaires: Hépatite, hépatite cholestatique.

Du fait que les réactions soient rapportées sur la base du volontariat à partir d'une population dont la taille n'est pas

clairement définie, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence ou d'identifier le lien de causalité avec l'exposition

au médicament de manière fiable.

4.9. Surdosage

Des études cliniques ont été conduites avec l'exémestane, donné en dose unique jusqu'à 800 mg chez des volontaires

sains de sexe féminin et en dose quotidienne jusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du

sein avancé; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'exémestane susceptible de provoquer des symptômes

menaçant le pronostic vital n'est pas connue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée après administration orale de

doses uniques équivalentes respectivement à 2000 et 4000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m

Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique

général incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente est indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique: Inhibiteur stéroïdien de l'aromatase, agent antinéoplasique.

Code ATC: L02BG06.

L'exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel,

l'androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les œstrogènes sont produits principalement par la conversion des

androgènes en œstrogènes, grâce à l'aromatase dans les tissus périphériques. La carence en œstrogènes induite par

l'inhibition de l'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes

ménopausées.

Chez les femmes ménopausées, l'exémestane p.o. a diminué significativement les concentrations sériques en œstrogènes à

partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez

les patientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisation dans

l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

L'exémestane ne possède aucune activité progestative ou oestrogénique. Une légère activité androgénique, probablement

due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l'administration de

doses quotidiennes multiples, l'exémestane n'a pas eu d'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de

l'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH; ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes

impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-

dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses: cet effet est toutefois attendu pour la

classe pharmacologique et résulte probablement d'un rétro-contrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux

d'oestrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce:

Lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d'un

cancer du sein primitif avec récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivé après 2 à 3 ans de

traitement adjuvant par le tamoxifène ont été randomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par l'exémestane (25

mg/jour) ou le tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir une hormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.

Après une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médian d'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec

l'exémestane, après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à une amélioration cliniquement et

statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la

période observée, l'analyse montre que l'exémestane réduit de 24 % le risque de récidive de cancer du sein par rapport à

tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)]: 0,76; p = 0,00015). L'effet bénéfique de l'exémestane par rapport au

tamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel que soit le statut ganglionnaire ou le traitement antérieur par

chimiothérapie.

L'exémestane réduit également significativement le risque de cancer du sein controlatéral (hazard ratio: 0,57; p = 0,04158).

Dans l'ensemble de la population étudiée, une tendance à une amélioration de la survie globale a été observée avec

exémestane (222 décès) par rapport à tamoxifène (262 décès), avec un risque relatif de 0,85 (test du log-rank: p = 0,07362),

représentant une réduction du risque de décès de 15 % en faveur d'exémestane. Une réduction statistiquement significative

du risque de décès de 23 % (risque relatif pour la survie globale; 0,77, test du Chi2 de Wald: p = 0,0069) a été observée avec

l'exémestane par rapport au tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut

ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'un THS et administration de bisphosphonates).

Les principaux résultats d'efficacité chez l'ensemble des patientes (en intention de traiter) et chez les patientes atteintes de

cancer du sein exprimant des récepteurs aux œstrogènes sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Critère d'efficacité

Population

Exémestane

Evénements/N (%)

Tamoxifène

Evénements/N (%)

Hazard Ratio

(95% IC)

Valeur de p*

Survie sans maladie

a

Ensemble des

patientes

354/2 352 (15,1 %)

453/2 372 (19,1 %)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

Patientes RE+

289/2 023 (14,3 %)

370/2 021 (18,3 %)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Cancer du sein controlatéral

Ensemble des

patientes

20/2 352 (0,9 %)

35/2 372 (1,5 %)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

Patientes RE+

18/2 023 (0,9 %)

33/2 021 (1,6 %)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Survie sans cancer du sein

b

Ensemble des

patientes

289/2 352 (12,3 %)

373/2 372 (15,7 %)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

Patientes RE+

232/2 023 (11,5 %)

305/2 021 (15,1 %)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Survie sans récidives à distance

c

Ensemble des

patientes

248/2 352 (10,5 %)

297/2 372 (12,5 %)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

Patientes RE+

194/2 023 (9,6 %)

242/2 021 (12,0 %)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Survie globale

d

Ensemble des

patientes

222/2 352 (9,4 %)

262/2 372 (11,0 %)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

Patientes RE+

178/2 023 (8,8 %)

211/2 021 (10,4 %)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

*Test du log-rank; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs aux œstrogènes;

La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition de récidive locale ou à distance, de cancer du sein

controlatéral ou de décès de toute cause;;

La survie sans cancer du sein est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à distance, de cancer du

sein controlatéral ou de décès due au cancer du sein;

La survie sans récidive à distance est définie comme étant la première survenue de récidive à distance ou de décès due au

cancer du sein;

La survie globale est définie comme étant la survenue du décès de toute cause.;

Dans l'analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimant des récepteurs aux œstrogènes ou de statut

hormonal inconnu, le risque relatif de survie globale non ajusté est de 0,83 (test du log-rank: p = 0,04250), ce qui représente

une réduction cliniquement et statistiquement significative de 17 % du risque de décès.

Les résultats d'une sous -étude sur l'os montrent que les femmes traitées par l'exémestane après avoir suivi un traitement par

tamoxifène durant 2 à 3 ans, présentent une diminution modérée de la densité minérale osseuse. Dans l'étude globale,

l'incidence des fractures sur 30 mois de traitement a été plus élevée chez les patientes traitées par l'exémestane que chez

celles recevant le tamoxifène (4,5 % et 3,3 % respectivement, p = 0,038).

Les résultats d'une sous -étude sur l'endomètre indiquent, après 2 ans de traitement, une diminution médiane de l'épaisseur

de l'endomètre de 33 % chez les patientes recevant l'exémestane et pas de variation notable chez les patientes traitées par

tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre, rapporté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour 54 % des

patientes traitées par l'exémestane.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé:

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à une relecture, par des pairs indépendants (« peer-review »),

l'exémestane à la dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délai

jusqu'à progression (TTP), et du temps jusqu'à échec du traitement (TTF) par rapport au traitement hormonal de référence:

l'acétate de mégestrol. L'étude a été conduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade

avancé progressant après ou pendant un traitement par le tamoxifène, donné en adjuvant ou en première intention devant

une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après une administration orale, l'exémestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-

intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l'homme n'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit

limitée dû à un important effet de premier passage hépatique. Chez le rat et le chien, un effet similaire est apparu avec une

biodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de 18

ng/ml sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité de 40 %.

Distribution

Le volume de distribution de l'exémestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale, est

d'environ 20 000 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ 24 heures. La fixation aux

protéines plasmatiques est d'environ 90 % et est indépendante de la concentration. L'exémestane et ses métabolites ne se

fixent pas aux cellules sanguines.

L'exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des doses réitérées.

Métabolisme et excrétion

L'exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par

réduction de la fonction 17-céto par l'aldocéto-réductase après conjugaison. La clairance d'exémestane est d'environ 500 l/h,

sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale.

Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urines représente moins de 1 % de la dose. Après une

semaine, des quantités égales (40 %) d'exémestane radiomarqué au

C ont été retrouvées dans les urines et les fèces.

Populations spéciales

Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique à l'exémestane et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr < 30 ml/min), l'exposition systémique à l'exémestane a

été le double de celle observée chez les volontaires sains.

Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, l'exposition à l'exémestane est 2-à 3 fois

supérieure à celle observée chez les volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun

ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Etudes de toxicité

Les résultats obtenus à partir des études de toxicité par administration réitérée chez le rat et le chien, étaient généralement

liés à l'activité pharmacologique d'exémestane, tels que les effets sur les organes reproducteurs et leurs annexes.

Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le système nerveux central) ont été uniquement observés pour des

expositions considérées suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme si bien que leur apparition en

clinique est peu probable.

Mutagénicité

L'exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames), les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes

de Rat ou dans le test du micronucleus de Souris. Bien que l'exémestane soit clastogène sur les lymphocytes in vitro, il ne

l'était pas dans deux études in vivo.

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat et le lapin, l'exémestane a été embryotoxique pour des niveaux d'exposition systémique similaires à ceux

obtenus chez l'homme à la dose de 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Carcinogénicité

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat femelle, aucune tumeur liée au traitement n'a été observée. Chez le

rat mâle, l'étude a été arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée par néphropathie chronique. Dans une étude

de carcinogénicité de 2 ans chez la souris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a été observée

pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et 450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés

à l'induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chez la souris mais pas dans les études

cliniques. Par ailleurs, une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la souris mâle

à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré comme étant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose

qui représente 63 fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques. Aucun des effets observés n'est considéré comme

étant cliniquement pertinent pour le traitement des patients par l'exémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Povidone K30

Amidon de maïs (blanchi)

Amidon, prégélatinisé (partiellement)

Carboxyméthylamidon sodique (type A)

Cellulose microcristalline type 101

Talc

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Polysorbate 80

Pelliculage:

Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350

Talc

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette thermoformée Al/PVC.

Taille des conditionnements:

10, 30, 40, 60, 90 et 100 comprimés pelliculés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACTAVIS GROUP PTC EHF

REYKJAVIKURVEGUR 76-78

220 HAFNARFJORDUR

ISLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

415 195-4 ou 34009 415 195 4 3: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées Aluminium/PVC.

415 196-0 ou 34009 415 196 0 4: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées Aluminium/PVC.

579 339-9 ou 34009 579 339 9 9: 40 comprimés sous plaquettes thermoformées Aluminium/PVC.

579 340-7 ou 34009 579 340 7 1: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées Aluminium/PVC.

579 341-3 ou 34009 579 341 3 2: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées Aluminium/PVC.

579 343-6 ou 34009 579 343 6 1: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées Aluminium/PVC.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.