CONSTELLA Capsule

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Linaclotide
Disponible depuis:
ALLERGAN INC
Code ATC:
A06AX04
DCI (Dénomination commune internationale):
LINACLOTIDE
Dosage:
290MCG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Linaclotide 290MCG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
MISCELLANEOUS GI DRUGS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0155070002; AHFS: 56:92.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02417170
Date de l'autorisation:
2013-12-02

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Monographie de CONSTELLA

MD

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

CONSTELLA

MD

Capsules de linaclotide

72 mcg, 145 mcg et 290 mcg de linaclotide

Agoniste de la guanylate cyclase de type C

Allergan Inc.

85 Enterprise Blvd, Suite 500

Markham (Ontario)

L6G 0B5

Date de préparation :

Le 28 août 2018

Numéro de contrôle de la présentation : 218177

CONSTELLA

est une marque déposée d’Ironwood Pharmaceuticals, Inc. utilisée sous licence

par Allergan Inc.

© 2018 Allergan. Tous droits réservés.

Monographie de CONSTELLA

MD

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ..............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT................................................3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4

RÉACTIONS INDÉSIRABLES..........................................................................................6

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................11

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION............................................................................12

SURDOSAGE....................................................................................................................14

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE..............................................14

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE....................................................................................17

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT...................................17

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...........................................................18

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................18

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................19

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................35

TOXICOLOGIE ................................................................................................................38

RÉFÉRENCES ..................................................................................................................41

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................42

Monographie de CONSTELLA

MD

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Pr

CONSTELLA

MD

Capsules de linaclotide

72 mcg, 145 mcg et 290 mcg de linaclotide

Agoniste de la guanylate cyclase de type C

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicinaux d’importance

clinique

Orale

Gélules

72 mcg, 145 mcg,

290 mcg

Gélatine, cellulose microcristalline

Une liste complète figure à la rubrique

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI-C)

CONSTELLA

MD

(capsules de linaclotide) est indiqué pour le traitement du syndrome du côlon

irritable avec constipation (SCI-C) chez les adultes.

Constipation idiopathique chronique (CIC)

CONSTELLA

MD

est indiqué pour le traitement de la constipation idiopathique chronique (CIC)

chez les adultes.

L’efficacité de CONSTELLA

MD

pour le traitement du SCI-C et de la CIC a été établie lors

d’études menées à double insu et contrôlées par placebo d’une durée allant jusqu’à 26 et

12 semaines, respectivement [consulter la rubrique ESSAIS CLINIQUES].

Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Syndrome du côlon irritable avec constipation

Sur les 1 605 patients atteints de SCI-C dans les études cliniques contrôlées par placebo sur

CONSTELLA

MD

, 85 (5 %) étaient âgés d’au moins 65 ans et 20 (1 %), d’au moins 75 ans. Les

études cliniques sur CONSTELLA

MD

ne comptaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de

65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer s’ils répondent différemment, par comparaison

aux sujets plus jeunes.

Monographie de CONSTELLA

MD

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Constipation idiopathique chronique

Sur les 2 498 patients atteints de CIC dans les études cliniques contrôlées par placebo sur

CONSTELLA

MD

, 273 (11 %) étaient âgés d’au moins 65 ans et 56 (2 %), d’au moins 75 ans.

Les études cliniques sur CONSTELLA

MD

ne comptaient pas un nombre suffisant de sujets âgés

de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer s’ils répondent différemment, par comparaison

aux sujets plus jeunes.

Enfants (< 18 ans) :

CONSTELLA

MD

est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans et n’est pas recommandé

chez les enfants âgés de 6 à 18 ans, car l’innocuité et l’efficacité de ce médicament chez les

enfants n’ont pas été établies [consulter les rubriques CONTRE-INDICATION, MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Populations et affections particulières et TOXICOLOGIE, Effets toxiques sur la reproduction et

le développement].

CONTRE-INDICATIONS

CONSTELLA

MD

(capsules de linaclotide) est contre-indiqué chez :

les enfants de moins de 6 ans [consulter la rubrique MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS];

les patients présentant une hypersensibilité au linaclotide ou à l’un des ingrédients du

médicament ou des composants du contenant. Une liste complète figure à la rubrique

Formes posologiques, composition et conditionnement de la monographie du produit;

les patients aux prises avec une occlusion intestinale mécanique confirmée ou

soupçonnée.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

CONSTELLA

MD

(capsules de linaclotide) est contre-indiqué chez les enfants de moins de

6 ans et n’est pas recommandé chez les enfants âgés de 6 à 18 ans [consulter les rubriques

CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières,

TOXICOLOGIE, Effets toxiques sur la reproduction et le développement].

Appareil digestif

Diarrhée

La diarrhée était la réaction indésirable le plus souvent signalée chez les patients traités par

CONSTELLA

MD

dans l’ensemble des essais à double insu contrôlés par placebo portant sur le

SCI-C et la CIC. L’incidence de la diarrhée dans les deux populations de patients (SCI-C et CIC)

était comparable. L’incidence de la diarrhée était plus élevée chez les patients traités par le

linaclotide que chez ceux recevant un placebo (consulter la rubrique RÉACTIONS

INDÉSIRABLES). On a signalé une diarrhée grave chez 2 % des patients traités par

CONSTELLA

MD

à 145 mcg et à 290 mcg et chez <1 % des patients atteints de la CIC traités par

Monographie de CONSTELLA

MD

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CONSTELLA

MD

à 72 mcg.

Il faut conseiller au patient de cesser de prendre CONSTELLA

MD

en cas de diarrhée grave et de

consulter son professionnel de la santé, qui doit envisager une suspension de l’administration

[consulter la rubrique RÉACTIONS INDÉSIRABLES].

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude adéquate et correctement contrôlée n’a été menée sur

CONSTELLA

MD

chez les femmes enceintes. Lors d’études sur le développement menées sur

des animaux, on a observé des effets indésirables sur le fœtus uniquement en présence de toxicité

maternelle et à des doses de linaclotide beaucoup plus élevées que la dose maximale

recommandée chez les humains. On ne doit administrer CONSTELLA

MD

pendant la grossesse

que si le bienfait éventuel justifie le risque potentiel pour le fœtus [consulter la rubrique

TOXICOLOGIE, Études sur la tératologie].

Femmes qui allaitent : On ignore si le linaclotide est excrété dans le lait humain; cependant, le

linaclotide et son métabolite actif ne sont pas mesurables dans le plasma à la suite de

l’administration de doses recommandées en pratique clinique [consulter la rubrique MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique].

La prudence est de mise lorsqu’on administre CONSTELLA

MD

à des femmes qui allaitent.

Enfants (< 18 ans) : CONSTELLA

MD

est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans et

n’est pas recommandé chez les enfants âgés de 6 à 18 ans, car son innocuité et son efficacité

n’ont pas été établies chez les enfants. Sachant que la guanylate cyclase de type C (GC-C) est

surexprimée en jeune âge, les enfants peuvent être particulièrement sensibles aux effets de

CONSTELLA

MD

et pourraient être plus susceptibles de subir une diarrhée et ses conséquences

potentiellement graves [consulter les rubriques CONTRE-INDICATIONS, MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et affections particulières, et

TOXICOLOGIE, Effets toxiques sur la reproduction et le développement].

Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Syndrome du côlon irritable avec constipation

Sur les 1 605 patients atteints de SCI-C dans les études cliniques contrôlées par placebo sur

CONSTELLA

MD

, 85 (5 %) étaient âgés d’au moins 65 ans et 20 (1 %), d’au moins 75 ans. Les

études cliniques sur CONSTELLA

MD

ne comptaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de

65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer s’ils répondent différemment, par comparaison

aux sujets plus jeunes.

Constipation idiopathique chronique

Sur les 2 498 patients atteints de CIC dans les études cliniques contrôlées par placebo sur

CONSTELLA

MD

, 273 (11 %) étaient âgés d’au moins 65 ans et 56 (2 %), d’au moins 75 ans.

Les études cliniques sur CONSTELLA

MD

ne comptaient pas un nombre suffisant de sujets âgés

de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer s’ils répondent différemment, par comparaison

Monographie de CONSTELLA

MD

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aux sujets plus jeunes.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des réactions indésirables au médicament

L’innocuité de CONSTELLA

MD

(capsules de linaclotide) dans le traitement du syndrome du

côlon irritable avec constipation (SCI-C) ou de la constipation idiopathique chronique (CIC) a

été évaluée auprès de 5 505 patients exposés au linaclotide dans le cadre d’études cliniques de

phases II et III. L’exposition totale au linaclotide était de 2 253 années-patients chez les patients

atteints d’un SCI-C et de 1 636 années-patients chez les patients aux prises avec une CIC.

On a évalué des doses administrées par voie orale de 72 à 966 mcg, une fois par jour.

Approximativement 2 570 patients ont été traités durant six mois ou plus, 2 040 patients, durant

un an ou plus et 1 220 patients, durant 18 mois ou plus (durées ne s’excluant pas mutuellement).

CONSTELLA

MD

a été généralement bien toléré, et la plupart des événements indésirables

étaient d’intensité légère ou modérée.

Dans les études contrôlées par placebo, la diarrhée était la réaction indésirable le plus souvent

observée chez les patients traités par CONSTELLA

MD

, quelle que soit l’indication (SCI-C ou

CIC; incidence ≥ 5 % et taux équivalant à au moins deux fois celui du placebo).

Dans les essais contrôlés par placebo portant sur des patients atteints du SCI-C, 9,4 % des

patients traités par CONSTELLA

MD

à 290 mcg et 2,9 % de ceux recevant le placebo ont

abandonné les études prématurément en raison de réactions indésirables. Dans le groupe du

traitement par CONSTELLA

MD

, les raisons les plus souvent invoquées pour justifier l’abandon

en raison de réactions indésirables étaient la diarrhée (5,3 %) et la douleur abdominale (1,2 %).

En comparaison, moins de 1 % des patients du groupe placebo ont abandonné l’étude en raison

de la diarrhée ou de la douleur abdominale.

Dans les essais contrôlés par placebo portant sur des patients aux prises avec la CIC, 2,9 % des

patients traités par CONSTELLA

MD

à 72 mcg et 6,3 % des patients traités par

CONSTELLA

MD

à 145 mcg ont abandonné les études prématurément en raison de réactions

indésirables, comparativement à 2,4 % des patients traités par placebo. Dans les groupes du

traitement par CONSTELLA

MD

, les raisons les plus souvent invoquées pour justifier l’abandon

en raison de réactions indésirables étaient la diarrhée (2,4 %) avec 72 mcg et 3,9 % avec 145

mcg) et la douleur abdominale (0 avec 72 mcg et 0,7 % avec 145 mcg). En comparaison, 0,2 %

et 0,4 % des patients du groupe placebo ont abandonné l’étude en raison de la diarrhée et de la

douleur abdominale, respectivement.

Au total, dans les essais contrôlés par placebo portant sur des patients atteints du SCI-C, 0,7 %

des patients traités par CONSTELLA

MD

à 290 mcg et 1,1 % de ceux traités par placebo ont

manifesté au moins un événement indésirable grave. On n’a signalé aucun cas de diarrhée grave.

Deux (péricardite et épanchement péricardique chez un patient) des sept événements indésirables

graves signalés chez les patients traités par CONSTELLA

MD

étaient possiblement liés au

traitement. Dans l’ensemble, les taux d’événements indésirables graves étaient faibles et aucune

Monographie de CONSTELLA

MD

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tendance n’était évidente, en ce qui concerne les types d’événements indésirables graves

observés, tant dans le groupe placebo que dans le groupe CONSTELLA

MD

Dans les essais contrôlés par placebo portant sur des patients aux prises avec une CIC 0,7 % des

patients traités par CONSTELLA

MD

à 72 mcg et 1,0 % des patients traités par

CONSTELLA

MD

à 145 mcg ont manifesté au moins un événement indésirable grave durant le

traitement, comparativement à 1,7 % des patients traités par placebo. On n’a signalé aucun cas de

diarrhée grave. Trois (colite, bronchite et fibrillation auriculaire, chacune chez un patient)

des12 événements indésirables graves signalés chez les patients traités par CONSTELLA

MD

étaient possiblement liés au traitement. Dans l’ensemble, les taux d’événements indésirables

graves étaient faibles et aucune tendance n’était évidente, en ce qui concerne les types

d’événements indésirables graves observés, tant dans le groupe placebo que dans le groupe

CONSTELLA

MD

Réactions indésirables au médicament au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets

indésirables observés dans les essais peuvent ne pas refléter les taux observés dans la

pratique et ne devraient pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les réactions

indésirables à un médicament tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les

événements indésirables liés aux médicaments et pour en estimer les taux.

Syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI-C)

Réactions indésirables courantes

Les données ci-dessous illustrent l’exposition à CONSTELLA

MD

de 1 605 adultes atteints d’un

SCI-C dans le cadre de deux essais cliniques à double insu et contrôlés par placebo. Les patients

ont été répartis aléatoirement en vue de recevoir un placebo ou CONSTELLA

MD

, à raison de

290 mcg, une fois par jour, à jeun, jusqu’à concurrence de 26 semaines. Les caractéristiques

démographiques des groupes CONSTELLA

MD

et placebo étaient comparables [consulter la

rubrique ESSAIS CLINIQUES].

Le tableau 1 montre l’incidence des réactions indésirables signalées chez ≥ 1 % des patients

atteints d’un SCI-C traités par CONSTELLA

MD

et à une incidence supérieure à celle observée

dans les groupes placebo dans le cadre des essais de phase III contrôlés par placebo.

Monographie de CONSTELLA

MD

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Tableau 1 :

Réactions indésirables signalées chez ≥ 1 % des patients traités par

CONSTELLA

MD

et à une incidence supérieure à celle observée chez les

patients recevant un placebo lors de deux essais de phase III contrôlés par

placebo portant sur le SCI-C

Classe par système et organe

Terme privilégié

CONSTELLA

MD

290 mcg/jour

n = 807

(%)

Placebo

n = 798

(%)

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

19,8

Douleur abdominale

Flatulences

Distension abdominale

Vomissements

Reflux gastro-œsophagien

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Maladies infectieuses

Gastroentérite virale

Diarrhée

La diarrhée était la réaction indésirable le plus souvent signalée chez les patients traités par

CONSTELLA

MD

dans l’ensemble des essais de phase III contrôlés par placebo portant sur le

SCI-C. Dans ces essais, 19,8 % des patients traités par CONSTELLA

MD

ont signalé une

diarrhée, comparativement à 3,0 % de ceux recevant un placebo. Une diarrhée grave a été

signalée par 2,0 % des patients traités par CONSTELLA

MD

, p/r à moins de 1 % de ceux

recevant un placebo; en outre, 5,3 % des patients traités par CONSTELLA

MD

ont abandonné

l’étude en raison de la diarrhée, p/r à moins de 1 % de ceux recevant un placebo. La majorité des

cas de diarrhée signalés sont apparus au cours des deux premières semaines du traitement par

CONSTELLA

MD

[consulter la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil

digestif].

Autres réactions indésirables observées au cours des études cliniques

Les autres réactions indésirables ayant été signalées chez moins de 1 % des patients atteints du

SCI-C sont énumérées ci-dessous, par système ou appareil de l’organisme :

Affections gastro-intestinales : Gêne abdominale, fissure anale, selles irrégulières, défécation

impérieuse, éructation, incontinence fécale, décoloration des selles, selles fréquentes, douleur

gastro-intestinale, bruits gastro-intestinaux anormaux, hémorragie hémorroïdaire, fissure rectale,

ténesme rectal

Infections et infestations : Gastroentérite

Investigations : Diminution du taux sanguin de bicarbonate

Monographie de CONSTELLA

MD

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Constipation idiopathique chronique (CIC)

Réactions indésirables courantes

Les données ci-dessous illustrent l’exposition à CONSTELLA

MD

de 1 275 adultes aux prises

avec une CIC lors de deux essais cliniques à double insu et contrôlés par placebo. Les patients

ont été répartis aléatoirement en vue de recevoir soit un placebo soit CONSTELLA

MD

, à raison

de 145 ou de 290 mcg, une fois par jour, à jeun, pendant une période allant jusqu’à 12 semaines.

Ainsi, 430 patients ont pris CONSTELLA

MD

à la dose recommandée de 145 mcg, une fois par

jour, alors que 422 patients ont reçu une dose de 290 mcg de CONSTELLA

MD

, une fois par

jour. Les caractéristiques démographiques des deux groupes CONSTELLA

MD

et du groupe

placebo étaient comparables [consulter la rubrique ESSAIS CLINIQUES].

Le tableau 2 montre l’incidence des réactions indésirables signalées chez ≥ 1 % des patients aux

prises avec une CIC traités par CONSTELLA

MD

, à 145 ou à 290 mcg, et à une incidence

supérieure à celle observée dans les groupes placebo dans le cadre des essais de phase III

contrôlés par placebo.

Tableau 2 :

Réactions indésirables signalées chez ≥ 1 % des patients traités par

CONSTELLA

MD

et à une incidence supérieure à celle observée chez les

patients recevant un placebo lors des deux essais de phase III contrôlés par

placebo portant sur la CIC

Classe par système et organe

Terme privilégié

CONSTELLA

MD

145 mcg/jour

n = 430

(%)

CONSTELLA

MD

290 mcg/jour

n = 422

(%)

CONSTELLA

MD

Les deux doses

n = 852

(%)

Placebo

n = 423

(%)

Appareil digestif

Diarrhée

16,0

14,2

15,1

Flatulences

Douleur abdominale

Nausées

Distension abdominale

Douleur abdominale supérieure

Dyspepsie

Infections et infestations

Gastroentérite virale

Affections du système nerveux

Étourdissements

L’innocuité de la dose de 72 mcg a été évaluée lors d’un essai contrôlé par placebo dans le cadre

duquel 1 223 patients ont été répartis aléatoirement en vue de recevoir soit CONSTELLA

MD

72 mcg, soit CONSTELLA

MD

à 145 mcg soit un placebo, une fois par jour pendant 12 semaines

(Essai 5). Les caractéristiques démographiques des deux groupes de traitement par

CONSTELLA

MD

et du groupe placebo étaient comparables [consulter la rubrique ESSAIS

CLINIQUES]

Monographie de CONSTELLA

MD

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Le tableau 3 montre l’incidence des réactions indésirables signalées chez ≥ 1 % des patients aux

prises avec une CIC traités par CONSTELLA

MD

, à 72 ou à 145 mcg, et à une incidence

supérieure à celle observée chez les patients traités par placebo dans le cadre de l’essai 5.

Tableau 3 :

Réactions indésirables signalées chez ≥ 1 % des patients traités par l’une ou

l’autre des doses de CONSTELLA

MD

et à une incidence supérieure à celle

observée chez les patients recevant un placebo lors de l’essai 5

Classe par système et organe

Terme privilégié

CONSTELLA

MD

72 mcg/jour

n = 411

(%)

CONSTELLA

MD

145 mcg/jour

n = 411

(%)

Placebo

n = 401

(%)

Appareil digestif

Diarrhée

19,2

22,1

Distension abdominale

Flatulences

Infections et infestations

Infection des voies respiratoires

supérieures

Sinusite

Rhinopharyngite

Diarrhée

La diarrhée était la réaction indésirable le plus souvent signalée chez les patients traités par

CONSTELLA

MD

dans l’ensemble des essais de phase III contrôlés par placebo portant sur la

CIC. Une diarrhée grave a été signalée par moins de 1 % de tous les patients traités par

CONSTELLA

MD

à 72 mcg (Essai 5) et par 1,6 % (Essai 3 et 4) et 2,4 % (Essai 5) à 145 mcg p/r

à moins de 1 % de ceux recevant un placebo (Essai 3 et 4 ; Essai 5). La majorité des cas de

diarrhée signalés sont apparus au cours des deux premières semaines du traitement par

CONSTELLA

MD

[consulter la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil

digestif].

Autres réactions indésirables observées au cours des études cliniques

Les autres réactions indésirables ayant été signalées chez moins de 1 % des patients aux prises

avec la CIC sont énumérées ci-dessous, par système ou appareil de l’organisme :

Affections gastro-intestinales : Gêne abdominale, fissure anale, gêne ano-rectale, défécation

impérieuse, incontinence fécale, décoloration des selles, selles fréquentes, reflux

gastro-œsophagien pathologique, douleur gastro-intestinale, bruits gastro-intestinaux anormaux,

hémorroïdes, selles glaireuses, proctalgie, spasme rectal

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Fatigue

Investigations : Diminution des taux sanguins de magnésium et de potassium, baisse de la

tension artérielle

Monographie de CONSTELLA

MD

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Troubles du métabolisme et de la nutrition : Déshydratation, hyponatrémie

Affections du système nerveux : Présyncope, syncope

Affections du rein et des voies urinaires : Azotémie

Affections vasculaires : Hypotension orthostatique

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

CONSTELLA

MD

(capsules de linaclotide) n’a fait l’objet d’aucune étude portant sur les

interactions médicament-médicament. Le linaclotide et son métabolite actif ne sont pas

mesurables dans le plasma à la suite de l’administration des doses recommandées en pratique

clinique; ainsi, on ne s’attend pas à ce qu’il ait d’interactions médicamenteuses systémiques ni

d’interactions médicamenteuses médiées par la liaison protéique plasmatique du linaclotide ou

de son métabolite [consulter la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Pharmacocinétique].

Selon les résultats d’études in vitro, le linaclotide n’interagit pas avec le système des enzymes du

cytochrome P450. En outre, le linaclotide n’est ni un substrat ni un inhibiteur de la

glycoprotéine P (P-gp), une pompe d’efflux.

Interactions médicament-aliment

Chez des sujets sains, la prise de CONSTELLA

MD

immédiatement après un déjeuner riche en

gras s’est traduite par des selles plus molles et plus fréquentes, comparativement à la prise du

médicament à jeun; l’effet chez les patients atteints d’un SCI-C ou de CIC n’a pas été établi.

Lors d’essais cliniques, on a administré CONSTELLA

MD

à jeun, au moins 30 minutes avant le

déjeuner [consulter la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Pharmacocinétique].

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas déterminé si le médicament avait des interactions avec les produits à base d’herbes

médicinales.

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire

On n’a pas déterminé si le médicament influait sur les épreuves de laboratoire.

Monographie de CONSTELLA

MD

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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Il faut expliquer aux patients que l’atténuation des symptômes intestinaux devrait se produire au

cours de la première semaine du traitement par CONSTELLA

MD

(capsules de linaclotide),

tandis que le soulagement des symptômes abdominaux peut prendre plus de temps [consulter la

rubrique ESSAIS CLINIQUES]. Le médecin doit évaluer périodiquement la nécessité de

poursuivre le traitement par CONSTELLA

MD

Les patients traités par CONSTELLA

MD

qui présentent une diarrhée grave doivent cesser de

prendre le médicament et consulter leur médecin [consulter la rubrique MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Appareil digestif].

On ne s’attend pas à ce qu’une dose quotidienne supérieure à 145 mcg soit plus efficace dans le

traitement de la CIC.

Dose recommandée et ajustement posologique

Syndrome du côlon irritable avec constipation

La dose recommandée de CONSTELLA

MD

est de 290 mcg par voie orale, une fois par jour, à

jeun, au moins 30 minutes avant le premier repas de la journée [consulter la rubrique MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique].

Constipation idiopathique chronique

La dose recommandée de CONSTELLA

MD

est de 145 mcg par voie orale, une fois par jour, à

jeun, au moins 30 minutes avant le premier repas de la journée [consulter la rubrique MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique]. Une dose de 72 mcg

peut être utilisée selon le tableau clinique de chaque personne ou la réponse à la dose de départ.

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 13 de 45

Populations particulières

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou

rénale [consulter la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Populations et affections particulières].

Enfants (< 18 ans) : CONSTELLA

MD

est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans et

n’est pas recommandé chez les enfants âgés de 6 à 18 ans [consulter les rubriques CONTRE-

INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et affections particulières, et TOXICOLOGIE,

Effets toxiques sur la reproduction et le développement].

Dose oubliée

Si le patient oublie une dose, il doit omettre cette dose. Il ne doit pas prendre deux gélules pour

pallier la dose oubliée. Il doit attendre au moment prévu de la prise de la prochaine dose et

prendre la dose habituelle, à jeun.

Administration

Les gélules de CONSTELLA

MD

doivent être prises par voie orale, une fois par jour, à jeun, au

moins 30 minutes avant le premier repas de la journée. Les gélules doivent être avalées entières

et ne doivent pas être croquées. Chez les patients adultes ayant des difficultés à les avaler, les

gélules peuvent être prises dans la compote de pomme ou de l’eau. Saupoudrer les granules de

CONSTELLA

MD

sur d’autres aliments mous ou dans tout autre liquide n’a pas été testé.

Pour administration dans le compote de pommes :

Mettre une cuillerée de compote de pommes à la température ambiante dans un récipient

propre.

Ouvrir la gélule.

Saupoudrer tout le contenu (granules) sur la compote de pommes.

Consommer le contenu immédiatement. Ne pas mâcher les granules. Ne pas garder la

compote de pommes et les granules pour utilisation plus tard.

Pour administration dans de l’eau :

Verser environs 30 mL d’eau en bouteille à la température ambiante dans une tasse

propre.

Ouvrir la gélule.

Saupoudrer tout le contenu (granules) dans l’eau.

Agiter doucement les granules et l’eau pendant au moins 20 secondes.

Avaler immédiatement le mélange d’eau et de granules.

Ajuter un autre 30 mL d’eau aux granules qui restent dans la tasse, agiter pendant 20

secondes et avaler immédiatement.

Ne pas conserver le mélange d’eau et de granules pour utilisation plus tard.

Remarque : Le médicament recouvre la surface des granules et se dissoudra dans l’eau. Les

granules resteront visibles et ne se dissoudront pas. Par conséquent, il n’est pas nécessaire de

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 14 de 45

consommer toutes les granules pour obtenir la dose complète.

Pour administration nasogastrique ou alimentation entérale :

Ouvrir la gélule et verser les granules avec 30 mL d’eau en bouteille, à la température

ambiante dans un récipient propre.

Mélanger en agitant doucement les granules pendant au moins 20 secondes.

Prélever le mélange de granules et d’eau avec une seringue à embout cathéter de taille

appropriée et vider le contenu de cette seringue dans le tube en applicant une pression

rapide et régulière (10 mL / 10 secondes).

Après avoir administré le mélange de granules et d’eau, rincer le tube nasogastrique /

gastrique avec un minimum de 10 mL d’eau.

Ajouter un autre 30 mL d’eau à la tasse et répéter le processus.

Utiliser le mélange d’eau et de granules immédiatement. Ne pas conserver le mélange

pour utilisation plus tard.

Remarque : Il n’est pas nécessaire d’injecter toutes les granules dans le tube pour obtenir la dose

complète.

Le premier repas de la journée peut être consommé 30 minutes après l’administration de

CONSTELLA

MD

SURDOSAGE

L’expérience relative au surdosage de CONSTELLA

MD

(capsules de linaclotide) est limitée. Au

cours du programme de développement clinique de CONSTELLA

MD

, des doses uniques de

2 897 mcg ont été administrées à 22 volontaires sains; le profil d’innocuité chez ces sujets était

comparable à celui observé dans l’ensemble de la population traitée par CONSTELLA

MD

, la

diarrhée étant la réaction indésirable le plus souvent signalée.

Pour la prise en charge des cas de surdosage présumé, communiquer avec le centre antipoison

régional.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le syndrome du côlon irritable (SCI) est un trouble de l’intestin fonctionnel caractérisé par une

douleur et une gêne abdominales associées à un dérèglement de la défécation. Ce trouble peut

être d’intensité légère à grave et est associé à une détérioration de la qualité de vie. La cause et la

physiopathologie du SCI sont mal comprises et semblent découler de multiples facteurs

combinant une hypersensibilité viscérale, une alternance de la motilité gastro-intestinale (GI) et

des facteurs psychosociaux. Le traitement du SCI vise le soulagement des symptômes

abdominaux (c.-à-d. douleur et gêne abdominales et ballonnements), la normalisation de la

défécation et l’amélioration de la qualité de vie.

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 15 de 45

La constipation idiopathique chronique (CIC) est un trouble GI fonctionnel. Les patients aux

prises avec une CIC signalent de nombreux symptômes intestinaux et abdominaux, notamment

des efforts à la défécation, des gaz, des selles dures, une gêne abdominale, des selles peu

fréquentes, des ballonnements, une sensation d’évacuation incomplète et une douleur

abdominale. Le traitement de la CIC vise la normalisation de la fréquence et de la consistance

des selles, ainsi que le soulagement des symptômes abdominaux habituellement associés à cette

affection.

Mode d’action

Le linaclotide, un peptide synthétique de 14 acides aminés, est un agoniste puissant et sélectif de

la guanylate cyclase de type C (GC-C) ayant une activité sécrétoire et analgésique au niveau

viscéral. Ce premier peptide actif par voie orale a une parenté structurelle avec les peptides de la

famille des guanylines, qui participent à la régulation de l’homéostasie liquidienne et de la

fonction intestinale du tractus GI. Le linaclotide et son métabolite actif se lient tous deux à la

GC-C et agissent localement sur la surface luminale de l’épithélium intestinal. L’activation de la

GC-C entraîne une augmentation des concentrations intracellulaires et extracellulaires de la

guanosine monophosphate cyclique (GMPc). L’élévation de la GMPc intracellulaire stimule la

sécrétion de chlorure et de bicarbonate dans la lumière intestinale par l’activation du canal

ionique du régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique

(protéine CFTR), ce qui entraîne une augmentation des liquides intestinaux et une accélération

du transit. Le linaclotide s’est avéré capable à la fois d’accélérer le transit GI et de réduire la

douleur intestinale. On croit que la réduction de la douleur viscérale induite par le linaclotide est

attribuable à une augmentation de la GMPc extracellulaire, qui décroît l’activité des nerfs

sensibles aux stimuli douloureux.

Pharmacodynamie

Bien que les effets pharmacologiques de CONSTELLA

MD

(capsules du linaclotide) chez les

humains n’aient pas été entièrement évalués, dans les études cliniques, CONSTELLA

MD

accéléré le transit intestinal, amolli les selles et augmenté la fréquence de ces dernières.

Pharmacocinétique

Absorption : Administré par voie orale, CONSTELLA

MD

est très peu absorbé et présente une

faible disponibilité systémique. Les concentrations plasmatiques de linaclotide et de son

métabolite actif étaient inférieures à la limite de quantification après l’administration orale de

doses de 145 et de 290 mcg. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques standard comme

l’aire sous la courbe (ASC), la concentration maximale (C

) et la demi-vie (t

) ne peuvent pas

être calculés.

Distribution : Les concentrations plasmatiques de linaclotide après l’administration de doses

thérapeutiques par voie orale n’étant pas mesurables, la distribution du médicament dans les

tissus devrait être minime.

Métabolisme : Le linaclotide est métabolisé dans le tractus gastro-intestinal en son principal

métabolite actif par la perte du fragment de tyrosine terminal. Le linaclotide et son métabolite

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 16 de 45

actif sont tous deux dégradés par protéolyse dans la lumière intestinale en plus petits fragments

de peptides et d’acides aminés naturels.

Excrétion : Après l’administration quotidienne de 290 mcg de linaclotide pendant sept jours, le

taux moyen de peptides actifs récupérés dans les échantillons de selles de sujets à jeun ou ayant

consommé de la nourriture était en moyenne d’environ 5 % chez les sujets à jeun et d’environ

3 % chez les sujets ayant consommé des aliments; le médicament était presque entièrement

excrété sous forme de métabolite actif.

Interaction avec les aliments : Lors d’une étude croisée avec permutation, 18 sujets sains ont

reçu CONSTELLA

MD

à raison de 290 mcg pendant sept jours, à jeun et après avoir consommé

de la nourriture. On n’a détecté dans le plasma ni le linaclotide ni son métabolite actif. La prise

de CONSTELLA

MD

immédiatement après un déjeuner riche en gras s’est traduite par des selles

plus molles et plus fréquentes, comparativement à la prise du médicament à jeun. Lors des essais

cliniques, on a administré CONSTELLA

MD

à jeun, au moins 30 minutes avant le déjeuner.

Populations et affections particulières

Enfants (< 18 ans) : Le linaclotide étant rarement décelable dans le plasma, on n’a mené aucune

étude clinique visant à déterminer les effets de l’âge sur la pharmacocinétique clinique du

linaclotide. CONSTELLA

MD

est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans et n’est pas

recommandé chez les enfants âgés de 6 à 18 ans, car l’innocuité et l’efficacité de

CONSTELLA

MD

chez les enfants n’ont pas été établies [consulter les rubriques CONTRE-

INDICATION, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, et TOXICOLOGIE, Effets toxiques

sur la reproduction et le développement].

Personnes âgées : Aucune étude clinique n’a été menée en vue de déterminer les effets de l’âge

sur la pharmacocinétique de CONSTELLA

MD

. Prière de consulter la rubrique MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées, pour les

renseignements concernant les patients âgés de 65 ans et plus.

Sexe : Aucune étude clinique n’a été menée en vue de déterminer les effets du sexe sur la

pharmacocinétique de CONSTELLA

MD

. Le sexe ne devrait pas influer sur la pharmacocinétique

de CONSTELLA

MD

Insuffisance hépatique : On n’a pas précisément étudié CONSTELLA

MD

chez des patients

atteints d’insuffisance hépatique. L’insuffisance hépatique ne devrait pas influer sur le

métabolisme ou l’élimination du médicament mère ou de son métabolite, puisque le linaclotide a

une faible disponibilité systémique à la suite de son administration par voie orale et qu’il est

métabolisé dans le tractus gastro-intestinal.

Insuffisance rénale : On n’a pas précisément étudié CONSTELLA

MD

chez des patients atteints

d’insuffisance rénale. L’insuffisance rénale ne devrait pas influer sur l’élimination du

médicament mère ou de son métabolite, puisque le linaclotide a une faible disponibilité

systémique à la suite de son administration par voie orale et qu’il est métabolisé dans le tractus

gastro-intestinal.

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 17 de 45

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Conserver à la température ambiante (de 15 à 25 °C).

Garder CONSTELLA

MD

(capsules de linaclotide) dans son contenant original. Ne pas

subdiviser ni remballer. Protéger de l’humidité. Laisser le dessiccatif dans le contenant.

Conserver les flacons hermétiquement fermés, dans un endroit sec.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

CONSTELLA

MD

(capsules de linaclotide) est constitué de granules recouvertes de linaclotide

dans une gélule de gélatine dure. CONSTELLA

MD

est offert en gélules à 72 mcg, à 145 ou à

290 mcg pour l’administration orale.

Gélules à 72 mcg : chaque gélule à 72 mcg blanche ou blanc cassé en gélatine dure et opaque

comporte l’impression « FL 72 » en gris. Offert en flacons de 4 ou 30 gélules.

Gélules à 145 mcg : chaque gélule à 145 mcg blanche ou blanc cassé en gélatine dure et opaque

comporte l’impression « FL 145 » en gris. Offert en flacons de 4 ou 30 gélules.

Gélules à 290 mcg : chaque gélule à 290 mcg blanche ou blanc cassé en gélatine dure et opaque

comporte l’impression « FL 290 » en gris. Offert en flacons de 4 ou 30 gélules.

Composition :

Les ingrédients inactifs des gélules CONSTELLA

MD

à 145 mcg et à 290 mcg comprennent :

cellulose microcristalline, chlorure de calcium dihydraté, dioxyde de titane, gélatine, gomme-

laque, hypromellose, L-leucine, oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir.

Les ingrédients inactifs des gélules CONSTELLA

MD

à 72 mcg comprennent : alcool

polyvinylique, cellulose microcristalline, chlorure de calcium dihydraté, dioxyde de titane,

gélatine, gomme-laque, L-histidine oxyde de fer jaune, oxyde de fer noir et talc.

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 18 de 45

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

Linaclotide

Nom chimique : L-cystéinyl-L-cystéinyl-L-glutamyl-L-tyrosyl-L-cystéinyl-L-cystéinyl-

L-asparaginyl-L-prolyl-L-alanyl-L-cystéinyl-L-thréonyl-glycyl-L-cystéinyl-L-tyrosine,

(1-6), (2-10), (5-13)-tris (disulfide) cyclique

Formule moléculaire : C

Masse moléculaire :

1 526,8

Formule développée : Le linaclotide est un peptide de 14 acides aminés dont la séquence

est la suivante :

Propriétés physicochimiques :

Le linaclotide est une poudre amorphe blanche ou

blanc cassé. Il est légèrement soluble dans l’eau et dans une

solution aqueuse de chlorure de sodium (à 0,9 %).

H-Cys-Cys-Glu-Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr-OH

S-S

1 2 3

4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

S-S

S-S

S-S

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 19 de 45

ESSAIS CLINIQUES

Syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI-C)

Données démographiques et méthodologie des essais

L’efficacité de CONSTELLA

MD

(capsules de linaclotide) dans le traitement du SCI-C a été

établie à l’occasion de deux essais multicentriques à double insu, à répartition aléatoire et

contrôlés par placebo menés chez des adultes (Essais 1 et 2). Au total, 800 patients lors de

l’Essai 1 et 804 patients lors de l’Essai 2 ont reçu un traitement par CONSTELLA

MD

à 290 mcg

ou un placebo, une fois par jour, dans de cadre de ces études d’évaluation de l’efficacité. Le

tableau 4 résume la méthodologie des essais et les caractéristiques démographiques des patients.

Dans ces deux essais pivots, 77 % des patients étaient de race blanche, 19 %, de race noire et

12 %, d’origine hispanique.

Tableau 4 :

Résumé des caractéristiques démographiques des patients des essais

cliniques appuyant l’efficacité de CONSTELLA

MD

dans le traitement du

SCI-C (population en intention de traiter [ITT]).

N

o

de

l’essai

Méthodologie et

durée de l’essai

Posologie

orale

Sujets de l’étude

(N)

[Femmes/Hommes

(F/H)]

Âge moyen

(intervalle)

Caractéristiques

moyennes au début de

l’étude

12 semaines,

multicentrique, à

répartition aléatoire,

à double insu,

contrôlé par placebo

Plus

Période de sevrage à

répartition

aléatoire (SRA) de

4 semaines

CONSTELLA

MD

290 mcg,

1 fois/jour

N = 800

[F = 724; H = 76]

43,5 (de 18

à 84)

EFSC/sem. :

0,2 (de 0,0 à 2,9)

Douleur abdominale

(min., max.) :

5,6 (de 2,8 à 10)

26 semaines,

multicentrique, à

répartition aléatoire,

à double insu,

contrôlé par placebo

CONSTELLA

MD

290 mcg,

1 fois/jour

N = 804

[F = 720; H = 84]

44,3 (de 18

à 87)

EFSC/sem. :

0,2 (de 0,0 à 2,9)

Douleur abdominale

(min., max.) :

5,6 (de 2,9 à 10)

Score de la douleur abdominale selon une échelle numérique de 11 points (0 = aucune douleur, 10 = douleur très

intense)

EFSC = émission fécale spontanée et complète

Tous les patients répondaient aux critères de Rome II pour le SCI et devaient, durant la période

de 2 semaines du début de l’étude, répondre aux critères suivants :

score moyen de la douleur abdominale d’au moins 3 sur une échelle numérique de 0 à 10;

moins de 3 émissions fécales spontanées et complètes (EFSC) par semaine (une EFSC est

une émission fécale spontanée [EFS] associée à une sensation d’évacuation complète; une

EFS est une émission fécale se produisant sans l’usage d’un laxatif);

cinq EFS ou moins par semaine.

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 20 de 45

La méthodologie des essais était identique durant les 12 premières semaines, puis ne différait par

la suite que dans la mesure où l’Essai 1 comportait une période de sevrage à répartition

aléatoire (SRA) de 4 semaines, alors que l’Essai 2 se poursuivait pendant 14 semaines

additionnelles (pour un total de 26 semaines) de traitement à double insu. Au cours des essais, les

patients pouvaient continuer à prendre des doses stables d’agents mucilagineux ou de laxatifs

émollients, mais ne pouvaient pas prendre de bismuth, d’agents procinétiques ni d’autres

traitements contre le SCI-C, y compris les laxatifs (à l’exception du bisacodyl, le médicament de

secours spécifié dans le protocole).

Résultats des études

L’efficacité de CONSTELLA

MD

a été évaluée en fonction des analyses de l’ensemble des

patients ayant obtenu une réponse (principaux critères d’évaluation) et des analyses des

variations par rapport au début de l’étude (critères d’évaluation secondaires). Les résultats

relatifs aux critères d’évaluation provenaient des renseignements fournis quotidiennement par les

patients dans des carnets électroniques, par l’intermédiaire d’un système de réponse vocale

interactif.

Principaux critères d’évaluation

Les 4 principaux critères d’évaluation de l’efficacité étaient fondés sur la réponse du patient

pendant au moins 9 des 12 premières semaines de traitement ou pendant au moins 6 des

12 premières semaines de traitement. Dans le cas du critère d’évaluation principal de la réponse

combinée pendant 9 semaines sur 12, le patient devait présenter une réduction d’au moins 30 %

de la douleur abdominale moyenne par rapport au début de l’étude, au moins 3 EFSC et une

augmentation d’au moins 1 EFSC par rapport au début de l’étude, tous au cours de la même

semaine, pendant au moins 9 des 12 premières semaines de traitement. Chacun des

deux composants du critère d’évaluation de la réponse combinée au cours de 9 des 12 semaines,

soit la douleur abdominale et les EFSC, était également un critère d’évaluation principal.

Dans le cas du critère d’évaluation principal de la réponse combinée pendant 6 semaines sur 12,

le patient devait présenter une réduction d’au moins 30 % de la douleur abdominale moyenne par

rapport au début de l’étude et une augmentation d’au moins 1 EFSC par rapport au début de

l’étude, tous au cours de la même semaine, pendant au moins 6 des 12 premières semaines de

traitement. Les patients ne devaient pas nécessairement avoir au moins 3 EFSC par semaine pour

être considérés comme ayant obtenu une réponse dans le cadre de cette analyse.

Lors des deux essais pivots (Essais 1 et 2), CONSTELLA

MD

a démontré des bienfaits

statistiquement supérieurs, comparativement au placebo, en ce qui concerne le principal critère

d’évaluation de l’efficacité du traitement du SCI-C. Dans les deux essais, la proportion de

patients ayant obtenu une réponse avec CONSTELLA

MD

à 290 mcg était statistiquement

supérieure à celle du groupe placebo. Les principaux résultats concernant l’efficacité sont

illustrés au tableau 5.

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 21 de 45

Tableau 5 :

Principaux résultats de l’efficacité de CONSTELLA

®

dans le traitement du

SCI-C (population en ITT)

Principaux critères

d’évaluation de la

réponse

Essai n° 1

Essai n° 2

CONSTELLA

MD

290 mcg

(N = 405)

Placebo

(N = 39

5)

Différence

entre les

traitements

[IC à 95 %]

CONSTELLA

MD

290 mcg

(N = 401)

Placebo

(N = 403

)

Différence

entre les

traitements

[IC à 95 %]

Réponse combinée,

9 des 12 sem.

(douleur abdominale et

EFSC)

12,1 %

5,1 %

7,0 %

[de 3,2 à

10,9 %]

12,7

3,0 %

9,7 %

[de 6,1 à

13,4 %]

Réponse sur le plan

des EFCS

(≥ 3 EFSC et

augmentation

≥ 1 EFSC, p/r aux

valeurs de départ)

19,5

6,3 %

13,2 %

[de 8,6 à

17,7 %]

18,0

5,0 %

13,0 %

[de 8,7 à

17,3 %]

Réponse relative à la

douleur abdominale

(réduction ≥ 30 %)

34,3 %

27,1 %

7,2 %

[de 0,9 à

13,6 %]

38,9 %

19,6 %

19,3 %

[de 13,2 à

25,4 %]

Réponse combinée,

6 des 12 sem. (douleur

abdominale et EFCS)

33,6 %

21,0 %

12,6 %

[de 6,5 à

18,7 %]

33,7 %

13,9 %

19,8 %

[de 14,0 à

25,5 %]

p ≤ 0,05;

p < 0,001;

p < 0,0001

Remarque : Analyses fondées sur les 12 premières semaines de traitement des Essais 1 et 2

IC = intervalle de confiance, EFSC = émission fécale spontanée et complète

Critères d’évaluation secondaires

Les critères d’évaluation secondaires comportaient l’analyse à la fois de la réponse et des

variations, par rapport au début de l’étude. Les critères d’évaluation de la réponse étaient fondés

sur la réponse du patient concernant les EFSC hebdomadaires ou la douleur abdominale pendant

au moins 6 des 12 premières semaines de traitement. Dans le cas du critère d’évaluation de la

réponse relative aux EFSC pendant 6 semaines sur 12, le patient devait présenter une

augmentation d’au moins 1 EFSC, par rapport au début de l’étude, pendant au moins 6 des

12 premières semaines de traitement. Dans le cas du critère d’évaluation de la réponse relative à

la douleur abdominale, le patient devait présenter une réduction d’au moins 30 % de la douleur

abdominale moyenne, par rapport au début de l’étude.

Les critères d’évaluation secondaires concernant les variations observées du début de l’étude

jusqu’à la semaine 12 portaient sur la fréquence des EFSC et des EFS, la consistance des selles,

l’intensité des efforts, la douleur abdominale à son paroxysme, la gêne abdominale, les

ballonnements et le pourcentage de jours exempts de douleur abdominale.

Lors des Essais 1 et 2, en ce qui concerne les critères d’évaluation des EFSC et de la douleur

abdominale pendant 6 semaines sur 12, un nombre statistiquement supérieur de patients recevant

CONSTELLA

MD

à 290 mcg ont obtenu une réponse, par rapport à ceux recevant un placebo

(tableau 6).

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 22 de 45

Tableau 6 :

Critères d’évaluation secondaires de l’efficacité de CONSTELLA

®

dans le

traitement du SCI-C (critères d’évaluation de la réponse pendant 6 semaines

sur 12, population en ITT)

Critères

d’évaluation

secondaires de la

réponse

Essai n° 1

Essai n° 2

CONSTELLA

MD

290 mcg

(N = 405)

Placebo

(N = 395

)

Différence

entre les

traitements

(%)

[IC à 95 %]

CONSTELLA

MD

290 mcg

(N = 401)

Placebo

(N = 403)

Différence

entre les

traitements

(%)

[IC à 95 %]

Réponse relative

aux EFSC

(augmentation

≥ 1 EFSC, p/r aux

valeurs de départ)

48,6 %

29,6 %

19,0 %

[de 12,4 à

25,7 %]

47,6 %

22,6 %

25,1 %

[de 18,7 à

31,4 %]

Réponse relative à

la douleur

abdominale

(réduction ≥ 30 %

de la douleur

abdominale)

50,1 %

37,5 %

12,7 %

[de 5,8 à

19,5 %]

48,9 %

34,5 %

14,4 %

[de 7,6 à

21,1 %]

p ≤ 0,05;

p < 0,001;

p < 0,0001

Remarque : Analyses fondées sur les 12 premières semaines de traitement des Essais 1 et 2

EFSC = émission fécale spontanée et complète, IC = intervalle de confiance

En ce qui concerne les critères relatifs aux variations par rapport au début de l’étude, les patients

qui recevaient CONSTELLA

MD

à 290 mcg dans les deux essais ont obtenu des améliorations

statistiquement supérieures à celles des patients recevant le placebo, tant sur le plan des

symptômes abdominaux (douleur, gêne et ballonnements) qu’intestinaux (intensité des efforts,

fréquence et consistance des selles) (tableau 7). Dans une analyse des données groupées des

Essais 1 et 2, 67 % des patients traités par CONSTELLA

MD

ont eu une EFS dans les 24 heures

suivant la prise de leur première dose, contre 42 % des patients recevant un placebo (p < 0,0001).

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 23 de 45

Tableau 7 :

Critères d’évaluation secondaires de l’efficacité de CONSTELLA

®

dans le

traitement du SCI-C (variation moyenne p/r au début de l’étude, population

en ITT)

Essai n° 1

Essai n° 2

Paramètre sur

12 semaines

CONSTELLA

MD

290 mcg

(N = 405)

Placebo

(N = 395

)

DMMC

[IC à 95 %]

CONSTELLA

MD

290 mcg

(N = 401)

Placebo

(N = 403)

DMMC

[IC à 95 %]

EFSC/sem.

(de 1,2 à

1,9)

(de 1,2 à

1,9)

EFS/sem.

(de 2,3 à

3,2)

(de 2,3 à

3,2)

Consistance des selles

(score à l’échelle de

Bristol)

(de 1,3 à

1,6)

(de 1,1 à

1,5)

Intensité des efforts

(échelle ordinale de

5 points)

-1,3 %

-0,7

-0,7

(de -0,8 à -

0,5)

-1,2

-0,7

-0,6

(de -0,7 à -

0,5)

Douleur abdominale

à son paroxysme (EN

de 11 points)

-1,9

-1,1

-0,7

(de -1,0 à -

0,5)

-1,9

-1,1

-0,8

(de -1,0 à -

0,5)

Gêne abdominale

(EN de 11 points)

-2,0

-1,2

-0,7

(de -1,0 à -

0,5)

-1,9

-1,1

-0,8

(de -1,1 à -

0,6)

Ballonnements (EN

de 11 points)

-1,9

-1,1

-0,8

(de -1,1 à -

0,6)

-1,9

-1,0

-0,9

(de -1,1 à -

0,6)

Pourcentage de jours

exempts de douleur

abdominale

(de 1,9 à

7,2)

10,5

(de 2,9 à

8,5)

p ≤ 0,05;

p < 0,001;

p < 0,0001

Remarque : Analyses fondées sur les 12 premières semaines de traitement des Essais 1 et 2

DMMC = différence moyenne selon la méthode des moindres carrés, EFS = émission fécale spontanée,

EFSC = émission fécale spontanée et complète, EN = échelle numérique, IC = intervalle de confiance

Au cours des 12 premières semaines des périodes de traitement des deux essais, on a observé une

atténuation de la douleur abdominale et une amélioration de la fréquence des EFSC par rapport

au début de l’étude. En ce qui concerne la variation du score à l’échelle de 11 points d’évaluation

de la douleur abdominale par rapport au début de l’étude, CONSTELLA

MD

à 290 mcg a

commencé à se distinguer du placebo dès la première semaine. L’effet maximal a été observé

pendant les semaines 6 à 9 et s’est maintenu jusqu’à la fin de l’étude. À la semaine 12, la

différence moyenne entre le traitement et le placebo, en ce qui a trait au score d’évaluation de la

douleur, était d’environ 1,0 point dans les deux essais (sur une échelle de 11 points).

L’effet maximal sur la fréquence des EFSC a été atteint pendant la première semaine. En ce qui

concerne la variation à la semaine 12 de la fréquence des EFSC par rapport au début de l’étude,

la différence entre le placebo et CONSTELLA

MD

était d’environ 1,5 EFSC par semaine dans les

deux essais.

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 24 de 45

On a analysé les proportions de patients ayant satisfait aux critères de réponse concernant

l’accroissement des taux d’atténuation de la douleur abdominale et d’amélioration des EFSC à la

semaine 12, par rapport au début de l’étude. Dans chaque cas, une proportion statistiquement

supérieure de patients traités par CONSTELLA

MD

à 290 mcg a satisfait au critère de réponse,

comparativement aux patients ayant reçu un placebo (figure 1).

Figure 1 :

Pourcentage de patients présentant des améliorations précisées sur le plan

(a) de la douleur abdominale et (b) des EFSC pendant les 12 premières

semaines de traitement du SCI-C (Essais 1 et 2, population en ITT

regroupée)

EFSC = émission fécale spontanée et complète

La figure 2 illustre les résultats relatifs à l’atténuation de la douleur abdominale (% de variation

par rapport au début de l’étude) durant chacune des 26 semaines de traitement de l’Essai 2.

CONSTELLA

MD

à 290 mcg a démontré une distinction statistiquement significative, par rapport

au placebo, qui était présente à la fin de la première semaine et qui s’est maintenue durant les

26 semaines de la période de traitement (p < 0,001 lors de toutes les évaluations au cours de la

période de traitement). Des résultats semblables ont été observés sur le plan de l’amélioration de

la fréquence des EFSC pendant toute la période de traitement de 26 semaines. L’effet maximal

sur la fréquence des EFSC a été atteint à la semaine 1, mais l’effet sur la douleur abdominale a

continué de s’accroître jusqu’aux semaines 6 à 8.

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 25 de 45

Figure 2 :

Essai 2 – Pourcentage moyen d’atténuation de la douleur abdominale par

semaine sur une période de 26 semaines de traitement du SCI-C

IC = intervalle de confiance, BL = Début de l’étude

Pendant la période de sevrage à répartition aléatoire de 4 semaines de l’Essai 1, les patients qui

avaient reçu CONSTELLA

MD

au cours de la période de traitement de 12 semaines ont été

répartis aléatoirement afin de recevoir un placebo ou de poursuivre leur traitement par

CONSTELLA

MD

à 290 mcg. Chez les patients traités par CONSTELLA

MD

qui ont été choisis

au hasard pour recevoir ensuite un placebo, la fréquence des EFSC et l’intensité de la douleur

abdominale sont revenues à leurs valeurs initiales en une semaine, sans signe d’effet de

« rebond », comparativement au début de l’étude. Les patients qui ont poursuivi leur traitement

par CONSTELLA

MD

ont maintenu leur réponse au traitement durant les 4 semaines

supplémentaires. Les patients qui avaient reçu un placebo et qui sont ensuite passés à

CONSTELLA

MD

ont présenté une augmentation de la fréquence des EFSC et atténuation de la

douleur abdominale semblables à celles observées chez les patients ayant reçu CONSTELLA

MD

durant la période de traitement.

Évaluation de la qualité de vie

Le questionnaire sur la qualité de vie liée au syndrome du côlon irritable (IBS-QoL) a servi à

évaluer l’incidence du SCI sur la qualité de vie des patients lors des essais pivots de phase III. Le

questionnaire IBS-QoL évaluait huit dimensions – dysphorie, interférence avec les activités,

image corporelle, préoccupation relative à la santé, évitement alimentaire, réaction sociale,

activité sexuelle et relations – sur une échelle de 0 à 100. Une analyse des données groupées des

résultats au questionnaire IBS-QoL à la semaine 12 a révélé qu’une proportion supérieure de

patients qui recevaient CONSTELLA

MD

à 290 mcg présentaient une réponse au traitement,

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 26 de 45

comparativement au placebo, en ce qui concerne le score total et les scores aux huit sous-échelles

(p < 0,05 pour tous les scores). Le tableau 8 donne un aperçu des résultats des patients des

Essais 1 et 2 ayant présenté une réponse, en fonction du score au questionnaire IBS-QoL.

Tableau 8 :

Résultats relatifs à la qualité de vie pour CONSTELLA

®

dans le traitement

du SCI-C (analyse des patients ayant présenté une réponse, population en

ITT regroupée)

Paramètre du

questionnaire IBS-

QoL

CONSTELLA

MD

290 mcg

N = 805

Placebo

N = 797

CONSTELLA

MD

290 mcg

N = 805

Placebo

N = 797

% de patients ayant obtenu une

amélioration ≥ 10 points

% de patients ayant obtenu une

amélioration ≥ 14 points

Score global au

questionnaire IBS-

QoL

64,3 %

52,5 %

53,8 %

39,0 %

Dysphorie

62,0 %

53,6 %

56,2 %

45,7 %

Image corporelle

71,7 %

59,5 %

62,1 %

43,2 %

Préoccupation

relative à la santé

67,6 %

56,1 %

67,6 %

56,1 %

Évitement

alimentaire

57,4 %

46,6 %

57,4 %

46,6 %

Réaction sociale

52,5 %

44,5 %

42,4 %

32,9 %

Activité sexuelle

54,2 %

44,4 %

37,9 %

26,9 %

Relations

41,6 %

34,7 %

41,6 %

34,7 %

Interférence avec les

activités

54,7 %

48,5 %

47,5 %

39,0 %

p< 0,05;

p < 0,01;

p < 0,001;

p < 0,0001 (p/r au placebo, test de CMH)

IBS-QoL = questionnaire sur la qualité de vie liée au syndrome du côlon irritable

Constipation idiopathique chronique (CIC)

Données démographiques et méthodologie des essais

L’efficacité de CONSTELLA

MD

dans le traitement de la CIC a été établie à l’occasion de deux

essais multicentriques à double insu, à répartition aléatoire et contrôlés par placebo menés chez

des adultes (Essais 3 et 4). Au total, 642 patients lors de l’Essai 3 et 630 patients lors de l’Essai 4

ont reçu un traitement par CONSTELLA

MD

, à la dose recommandée de 145 mcg ou à la dose de

290 mcg, ou un placebo, une fois par jour, dans de cadre de ces études d’évaluation de

l’efficacité. Le tableau 9 résume la méthodologie des essais et les caractéristiques

démographiques des patients. Dans ces deux essais pivots, 76 % des patients étaient de race

blanche, 22 %, de race noire et 10 %, d’origine hispanique.

L’efficacité de la dose de 72 mcg (Essai 5) a été établie en utilisant le même critère d’évaluation

de réponse globale relative aux EFSC sur 12 semaines que celui des Essais 3 et 4.

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 27 de 45

Tableau 9 :

Résumé des caractéristiques démographiques des patients des essais

cliniques appuyant l’efficacité de CONSTELLA

®

dans le traitement de la

CIC (population en ITT).

N

o

de

l’essai

Méthodologie et

durée de l’essai

Posologie orale

Sujets de l’étude

(N)

[Femmes/Hommes

(F/H)]

Âge moyen

(intervalle)

Caractéristique

s moyennes au

début de l’étude

12 semaines,

multicentrique, à

répartition aléatoire,

à double insu,

contrôlé par placebo

et avec contrôle

parallèle

Plus période de

sevrage à répartition

aléatoire (SRA) de

4 semaines

CONSTELLA

MD

145 mcg ou

290 mcg

1 fois/jour

N = 642

[F = 561; H = 81]

48,0 (de 18 à 85)

EFSC/sem. :

0,3 (de 0,0 à 2,9)

12 semaines,

multicentrique, à

répartition aléatoire,

à double insu,

contrôlé par placebo

et avec contrôle

parallèle

CONSTELLA

MD

145 mcg ou

290 mcg

1 fois/jour

N = 630

[F = 570; H = 60]

47,6 (de 20 à 83)

EFSC/sem. :

0,3 (de 0,0 à 2,4)

12 semaines,

multicentrique, à

répartition aléatoire,

à double insu,

contrôlé par placebo

et avec contrôle

parallèle

CONSTELLA

MD

72 mcg ou

145 mcg

1 fois/jour

N = 1 223

[F = 942; H = 281]

46,0 (de 18 à 90)

EFSC/sem. :

0,2 (de 0,0 à 2,9)

EFSC = émission fécale spontanée et complète

Tous les patients répondaient aux critères de Rome II modifiés (Essai 3 et 4) et aux critères de

Rome III (Essai 5) pour la constipation fonctionnelle. Les critères de Rome II modifiés

consistaient en moins de 3 émissions fécales spontanées (EFS) par semaine et en la présence de 1

des symptômes suivants, durant au moins 12 semaines (pas nécessairement consécutives) au

cours des douze derniers mois (Rome II) ou dont l’apparition a eu lieu au moins six mois avant le

diagnostic (Rome III) :

efforts dans plus de 25 % des défécations;

selles dures ou grumeleuses dans plus de 25 % des défécations;

sensation d’évacuation incomplète dans plus de 25 % des défécations.

Les patients devaient également avoir moins de 3 EFSC par semaine et 6 EFS ou moins par

semaine durant une période initiale de 2 semaines. Les patients étaient exclus s’ils répondaient

aux critères relatifs au SCI-C ou présentaient un fécalome nécessitant un traitement au service

des urgences.

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 28 de 45

Les méthodologies des essais étaient identiques durant les 12 premières semaines. L’Essai 3

comportait également une période supplémentaire de sevrage à répartition aléatoire (SRA) de

4 semaines. Au cours des essais, les patients pouvaient continuer à prendre des doses stables

d’agents mucilagineux ou de laxatifs émollients, mais ne pouvaient pas prendre de bismuth,

d’agents procinétiques ni d’autres traitements contre la constipation chronique, y compris les

laxatifs (à l’exception du bisacodyl, le médicament de secours spécifié dans le protocole).

Résultats des études

Essais 3 et 4

L’efficacité de CONSTELLA

MD

a été évaluée en fonction des analyses des patients ayant

obtenu une réponse (principal critère d’évaluation) et des analyses des variations par rapport au

début de l’étude (critères d’évaluation secondaires). Les résultats relatifs aux critères

d’évaluation provenaient des renseignements fournis quotidiennement par les patients dans des

carnets électroniques, par l’intermédiaire d’un système de réponse vocale interactif.

Dans chaque essai pivot, les deux doses de CONSTELLA

MD

étaient statistiquement supérieures

au placebo, en ce qui a trait aux critères d’évaluation principal et secondaires; sans bienfait

additionnel de la dose de 290 mcg par rapport à la dose de 145 mcg. La dose de 145 mcg est

donc la dose recommandée.

Principal critère d’évaluation

Le principal critère d’évaluation était la proportion (%) de patients ayant eu au moins 3 EFSC et

une augmentation d’au moins 1 EFSC, par rapport au début de l’étude, pendant au moins 9 des

12 semaines de la période de traitement.

Lors des deux essais pivots (Essais 3 et 4), CONSTELLA

MD

a entraîné des bienfaits

statistiquement supérieurs, comparativement au placebo, pour ce qui est du principal critère

d’évaluation de l’efficacité dans le traitement de la CIC. Dans les deux essais, la proportion de

patients ayant obtenu une réponse relative aux EFSC était statistiquement supérieure avec

CONSTELLA

MD

, comparativement au placebo. Les résultats sont résumés aux tableaux 10 et

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 29 de 45

Tableau 10 :

Essai 3 – Résultats du principal critère d’évaluation de l’efficacité de

CONSTELLA

®

dans le traitement de la CIC (population en ITT)

Essai n° 3

Placebo

(N = 209)

CONSTELLA

MD

145 mcg

(N = 217)

Différence

entre les

traitements

[IC à 95 %]

CONSTELLA

MD

290 mcg

(N = 216)

Différence

entre les

traitements

[IC à 95 %]

Patient ayant présenté

une réponse sur le plan

des EFCS

(≥ 3 EFSC et

augmentation ≥ 1 EFSC,

p/r au début de l’étude)

3,3 %

21,2 %

17,8 %

[de 11,9 à

23,8 %]

19,4 %

16,1 %

[de 10,3 à

21,9 %]

p < 0,0001

EFSC = émission fécale spontanée et complète, IC = intervalle de confiance

Tableau 11 :

Essai 4 – Résultat du principal critère d’évaluation de l’efficacité de

CONSTELLA

®

dans le traitement de la CIC (population en ITT)

Essai n° 4

Placebo

(N = 215)

CONSTELLA

MD

145 mcg

(N = 213)

Différence

entre les

traitements

[IC à 95 %]

CONSTELLA

MD

290 mcg

(N = 202)

Différence entre

les traitements

[IC à 95 %]

Patient répondant au

traitement – EFSC

a,b

(≥ 3 EFSC et augmentation

≥ 1 EFSC, p/r au début de

l’étude)

6,0 %

16,0 %

9,9 %

[de 4,1 à

15,8 %]

21,3 %

15,2 %

[de 8,8 à 21,7 %]

p ≤ 0,05;

p < 0,0001

EFSC = émission fécale spontanée et complète, IC = intervalle de confiance

Critères d’évaluation secondaires

Les critères d’évaluation secondaires étaient la variation, entre le début de l’étude et la

semaine 12, de la fréquence des EFSC et des EFS, de la consistance des selles, de l’intensité des

efforts, de la gêne abdominale, des ballonnements et de la gravité de la constipation.

Les patients qui ont reçu CONSTELLA

MD

dans le cadre des deux essais présentaient des

améliorations significativement supérieures sur le plan statistique, comparativement à ceux

recevant un placebo, de tous les critères d’évaluation secondaires, notamment la variation, du

début de l’étude jusqu’à la 12

semaine, de la fréquence des EFSC et des EFS, de la consistance

des selles (selon l’échelle de Bristol), de l’intensité des efforts, de la gêne abdominale, des

ballonnements et de la gravité de la constipation (tableaux 12 et 13).

Dans les Essais 3 et 4, la fréquence des EFSC a atteint son maximum durant la semaine 1 et a

également été observée au cours du reste de la période de traitement de 12 semaines. En ce qui

concerne la variation moyenne de la fréquence des EFSC entre le début de l’étude et la

semaine 12, la différence entre le placebo et CONSTELLA

MD

était d’environ 1,5 EFSC.

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 30 de 45

Tableau 12 :

Essai 3 – Résultats des critères d’évaluation secondaires de l’efficacité de

CONSTELLA

®

dans le traitement de la CIC (variation moyenne p/r au

début de l’étude, population en ITT)

Paramètre sur

12 semaines

Placebo

(N = 209)

CONSTELLA

MD

145 mcg

(N = 217)

DMMC

(IC à 95 %)

CONSTELLA

MD

290 mcg

(N = 216)

DMMC

(IC à 95 %)

EFSC/sem.

1,5 (de 1,0 à 1,9)

1,6 (de 1,2 à 2,0)

EFS/sem.

2,0 (de 1,4 à 2,5)

1,9 (de 1,4 à 2,5)

Consistance des

selles*

1,3 (de 1,1 à 1,5)

1,3 (de 1,0 à 1,5)

Intensité des

efforts**

- 0,5

-1,1

-0,6 (de -0,7 à -

0,5)

-1,2

-0,6 (de -0,8 à -0,5)

Gêne

abdominale**

-0,3

-0,5

-0,2 (de -0,3 à -

0,1)

-0,4

-0,1 (de -0,2 à 0,0)

Ballonnements**

-0,2

-0,5

-0,2 (de -0,3 à -

0,1)

-0,4

-0,2 (de -0,3 à -0,1)

Gravité de la

constipation**

-0,3

-0,9

-0,6 (de -0,8 à -

0,5)

-0,8

-0,5 (de -0,7 à -0,4)

p ≤ 0,05;

p < 0,001;

p < 0,0001

* Score à l’échelle de Bristol, ** Échelle ordinale de 5 points

DMMC = différence moyenne selon la méthode des moindres carrés, EFS = émission fécale spontanée, EFSC = émission fécale

spontanée et complète, IC = intervalle de confiance

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 31 de 45

Tableau 13 :

Essai 4 – Résultats des critères d’évaluation secondaires de l’efficacité de

CONSTELLA

®

dans le traitement de la CIC (variation moyenne p/r au

début de l’étude, population en ITT)

Paramètre sur

12 semaines

Placebo

(N = 215)

CONSTELLA

MD

145 mcg

(N = 213)

DMMC

(IC à 95 %)

CONSTELLA

MD

290 mcg

(N = 202)

DMMC

(IC à 95 %)

EFSC/sem.

1,4 (de 0,9 à 1,9)

2,0 (de 1,5 à 2,6)

EFS/sem.

2,3 (de 1,7 à 3,0)

2,6 (de 1,9 à 3,2)

Consistance des

selles*

1,3 (de 1,0 à 1,5)

1,4 (de 1,2 à 1,7)

Intensité des

efforts**

-0,6

-1,1

-0,6 (de -0,7 à -

0,4)

-1,2

-0,7 (de -0,8 à -0,5)

Gêne

abdominale**

-0,3

-0,5

-0,2 (de -0,3 à -

0,1)

-0,5

-0,2 (de -0,3 à -0,1)

Ballonnements**

-0,2

-0,4

-0,2 (de -0,3 à -

0,1)

-0,5

-0,3 (de -0,4 à -0,1)

Gravité de la

constipation**

-0,3

-0,9

-0,6 (de -0,8 à -

0,5)

-1,0

-0,6 (de -0,8 à -0,5)

p ≤ 0,001;

p < 0,0001

* Score à l’échelle de Bristol, ** Échelle ordinale de 5 points

DMMC = différence moyenne selon la méthode des moindres carrés, EFS = émission fécale spontanée, EFSC = émission fécale

spontanée et complète, IC = intervalle de confiance

On a analysé les proportions de patients ayant satisfait aux critères de réponse concernant

l’augmentation de la fréquence des selles durant 12 semaines de traitement, par rapport au début

de l’étude (c.-à-d. augmentations > 0, ≥ 1, ≥ 2, ≥ 3, ≥ 4, ≥ 5 et ≥ 6 des EFSC par semaine). Dans

chaque cas, une proportion statistiquement supérieure de patients traités par l’une ou l’autre dose

de CONSTELLA

MD

a satisfait au critère de réponse, comparativement aux patients ayant reçu

un placebo (figure 3).

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 32 de 45

Figure 3 :

Pourcentage de patients présentant une CIC ayant obtenu des augmentations

additionnelles de la fréquence des EFSC (Essais 3 et 4, population en ITT)

p ≤ 0,0001 pour toutes les comparaisons du linaclotide avec le placebo

EFSC = émission fécale spontanée et complète

En ce qui concerne la fréquence des EFSC et des EFS, chaque dose de CONSTELLA

MD

était

associée à une séparation statistiquement significative par rapport au placebo qui était présente

dès la première semaine et qui s’est maintenue durant les 12 semaines de la période de traitement

(p < 0,001 pour chaque dose, p/r au placebo, lors de toutes les évaluations) des deux essais.

Pendant la période de sevrage à répartition aléatoire de 4 semaines de l’Essai 3, les patients qui

avaient reçu CONSTELLA

MD

au cours de la période de traitement de 12 semaines ont été

répartis aléatoirement afin de recevoir un placebo ou de poursuivre leur traitement par

CONSTELLA

MD

à la même dose que durant la période de traitement. Chez les patients traités

par CONSTELLA

MD

qui ont ensuite été choisis au hasard pour recevoir un placebo, la

fréquence des EFSC et des EFS est revenue à la valeur initiale en une semaine, sans signe d’effet

« rebond » comparativement au début de l’étude. Les patients qui ont poursuivi leur traitement

par CONSTELLA

MD

ont maintenu leur réponse au traitement durant les 4 semaines

supplémentaires. Les patients qui avaient reçu un placebo et qui sont ensuite passés à

CONSTELLA

MD

ont présenté une augmentation de la fréquence des EFSC et des EFS

semblable à celle observée chez les patients qui prenaient CONSTELLA

MD

durant la période de

traitement (figure 4).

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 33 de 45

Figure 4 :

Essai 3 – Fréquence moyenne des EFSC (a) et des EFS (b) par semaine,

durant la période de traitement de 12 semaines et la période de 4 semaines de

sevrage à répartition aléatoire

EFS = évacuation fécale spontanée, EFSC = évacuation fécale spontanée et complète, BL = Début de l’étude

Évaluation de la qualité de vie

Le questionnaire sur la qualité de vie liée à la constipation (PAC-QoL) a servi à évaluer les

répercussions de la constipation sur la qualité de vie des patients lors des essais pivots de

phase III. Le questionnaire PAC-QoL évaluait quatre dimensions – gêne physique, gêne

psychosociale, inquiétudes/préoccupations et satisfaction – sur une échelle de 0 à 4. Une analyse

des données groupées des résultats au questionnaire PAC-QoL à la semaine 12 a révélé qu’une

proportion supérieure de patients qui recevaient CONSTELLA

MD

à 290 mcg ou à 290 mcg

présentaient une réponse au traitement, comparativement au placebo, en ce qui concerne le score

total et les scores aux quatre sous-échelles (p < 0,05 pour tous les scores). Le tableau 14 donne

un aperçu des résultats regroupés des patients des Essais 3 et 4 ayant présenté une réponse, en

fonction du score au questionnaire PAC-QoL.

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 34 de 45

Tableau 14 :

Résultats relatifs à la qualité de vie pour CONSTELLA

®

dans le traitement

de la CIC (analyse des patients ayant présenté une réponse, population en

ITT regroupée)

Paramètre du

questionnaire

PAC-QoL

CONSTELLA

MD

à

145 mcg

N = 430

CONSTELLA

MD

à

290 mcg

N = 418

Placebo

N = 423

% de patients ayant obtenu une amélioration ≥ 1 point

Score global au

questionnaire

PAC-QoL

43,6 %

41,0 %

23,4 %

Satisfaction

53,8 %

52,3 %

28,3 %

Gêne physique

55,4 %

54,6 %

30,8 %

Inquiétudes /

préoccupations

48,1 %

45,1 %

26,7 %

Gêne psychosociale

24,7 %

29,1 %

18,6 %

p ≤ 0,05;

p < 0,0001 (p/r au placebo, test de CMH)

Questionnaire PAC-QoL = questionnaire sur la qualité de vie liée à la constipation

Essai à 72 mcg (Essai 5)

L’efficacité de la dose de 72 mcg a été établie en utilisant le même critère d’évaluation de

réponse globale relative aux EFSC sur 12 semaines que celui des Essais 3 et 4. En outre, pour

évaluer si la réponse se maintenait dans le temps, une analyse distincte (réponse maintenue

relative aux EFSC) a été réalisée : les patients ayant obtenu une réponse correspondaient à ceux

ayant maintenu une réponse globale durant 12 semaines et ceux ayant présenté des EFSC

hebdomadaires pendant au moins trois des quatre dernières semaines de la période de traitement.

Les taux de réponse pour le critère d’évaluation de réponse relative aux EFSC globale étaient de

13,4 % pour CONSTELLA

MD

à 72 mcg, de 12,4 % pour CONSTELLA

MD

à 145 mcg et de

4,7 % pour le placebo. Les résultats pour les patients ayant maintenu une réponse relative aux

EFSC durant 12 semaines étaient les suivants : 12,4 % pour CONSTELLA

MD

à 72 mcg, 11,2 %

pour CONSTELLA

MD

à 145 mcg et 4,7 % pour le placebo.

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 35 de 45

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Pharmacodynamie in vitro

Plusieurs études de liaison compétitive ont été menées avec la protéine pSTa (une entérotoxine

thermostable d’E. coli dérivée d’une source porcine) radiomarquée afin de confirmer la cible

moléculaire du linaclotide et de caractériser sa liaison avec la guanylate cyclase de type C (GC-

C). Le linaclotide et son principal métabolite actif, le MM-419447, se lient tous les deux, avec

des affinités élevées semblables, aux cellules T84 du carcinome du côlon humain, connues pour

exprimer des taux élevés de GC-C. On a constaté que cette liaison était indépendante du pH. Le

linaclotide se lie avec une affinité élevée aux cellules épithéliales et aux membranes en bordure

en brosse intestinales du rat, ce qui confirme encore la liaison du linaclotide à la GC-C. Une

étude effectuée sur des membranes de muqueuse intestinale de souris de type sauvage et des

souris privées d’activité GC-C a révélé la forte affinité de liaison du linaclotide à la GC-C dans

les membranes de muqueuse intestinale des souris de type sauvage, mais pas des souris privées

d’activité GC-C, ce qui confirme que la GC-C est la cible moléculaire du linaclotide.

Lors de leur liaison à la GC-C, le linaclotide et son métabolite actif stimulent tous deux la

production de la GMPc intracellulaire de façon proportionnelle à la concentration, avec des

concentrations minimales efficaces similaires dans les cellules T84 humaines. Dans des cellules

d’adénocarcinome du côlon humain cultivées en monocouche (Caco-2), le linaclotide a provoqué

une augmentation de la GMPc intracellulaire et a induit un flux de la GMPc, tant basolatéral

(sous-muqueux) qu’apical (luminal). Ce flux bidirectionnel de la GMPc était inhibé par plusieurs

inhibiteurs des pompes d’efflux, ce qui démontre que la GMPc intracellulaire est activement

transportée à l’extérieur des cellules épithéliales intestinales.

Pharmacodynamie in vivo

Les activités pharmacologiques du linaclotide et du MM-419447 ont été caractérisées dans un

certain nombre d’études dans des modèles de rongeurs de sécrétion intestinale, de transit gastro-

intestinal (GI) et de douleur viscérale. Le linaclotide et le MM-419447 ont stimulé une

augmentation notable proportionnelle à la dose de la sécrétion intestinale chez les souriceaux

allaités, avec une efficacité similaire, à une dose minimale efficace de 2,5 mcg/kg. Chez des

souris et des rats adultes dont les anses intestinales avaient été ligaturées, le linaclotide a stimulé

un accroissement notable de la sécrétion de liquides intestinaux accompagné d’une augmentation

importante de la sécrétion de la GMPc luminale. L’effet du linaclotide sur les liquides

intestinaux et la sécrétion de GMPc dépend de l’expression de la GC-C, car l’effet n’a été

observé que chez les souris de type sauvage, et non chez celles privées d’activité GC-C.

Chez la souris, des doses de 25 mcg/kg (dose unique) et de 60 mcg/kg 1 f.p.j. (administration

répétée pendant 5 jours) de linaclotide administré par voie orale ont notablement stimulé le

transit GI des souris de type sauvage, mais pas de celles privées d’activité GC-C. Chez le rat

Sprague-Dawley, tant le linaclotide à 6,25 mcg/kg que le MM-419447 à 12,5 mcg/kg,

administrés par voie orale, ont produit un accroissement notable du transit GI.

Monographie de CONSTELLA

MD

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En plus de ses effets sur la sécrétion intestinale et le transit GI, le linaclotide a réduit de façon

importante l’hypersensibilité viscérale. Dans un modèle d’hypersensibilité viscérale induite par

l’acide trinitrobenzène-sulfonique (TNBS), le linaclotide (0,01 mcg/kg, administré par voie

orale) a réduit l’hyperalgésie viscérale chez la souris de type sauvage, mais n’a produit aucun

effet chez la souris privée d’activité GC-C. Dans des modèles d’hyperalgésie viscérale induite

par l’inflammation et le stress (à savoir contrainte partielle, privation d’eau) chez le rat, le

linaclotide a produit des effets antinociceptifs, sans influer sur le tonus colique. On n’a toutefois

pas observé de relation entre la dose et la réponse.

Pharmacologie relative à l’innocuité

À des concentrations de 10 et de 100 μM, le linaclotide a provoqué une inhibition négligeable et

non statistiquement significative (10 μM = 3,7 % ± 2,0 %; 100 μM = 0,9 % ± 0,8 %;

véhicule = 0,7 % ± 0,3 %) du courant médié par le canal potassique hERG (human Ether-à-go-

go-Related Gene) lors d’essais in vitro sur des cellules rénales embryonnaires humaines (HEK)

transfectées de façon stable. Lors d’une étude in vivo sur la pharmacologie relative à l’innocuité,

le linaclotide n’a produit aucun effet indésirable respiratoire ou cardiovasculaire notable chez le

chien, après l’administration de doses intraveineuses allant jusqu’à 5 mg/kg.

Pharmacocinétique animale

À la suite de son administration orale, le linaclotide est très peu absorbé chez toutes les espèces

étudiées, notamment la souris, le rat et le singe, et présente une faible biodisponibilité absolue

(≤ 0,2 %).

Bien que le mécanisme d’élimination prépondérant du linaclotide administré par voie orale et de

son principal métabolite s’effectue par dégradation protéolytique dans la lumière intestinale, les

analyses de récupération fécale de rats ont révélé qu’une petite quantité du peptide actif (≤ 1 %),

principalement sous la forme du métabolite actif, est excrétée dans les selles. Ces résultats

révèlent également que, malgré un métabolisme et une dégradation précoces et rapides du

linaclotide et du MM-419447 dans l’intestin grêle proximal, une certaine quantité du peptide

actif est disponible pour interagir avec la GC-C dans tout le tractus intestinal, y compris le côlon.

Même si une très petite quantité du peptide actif est absorbée dans la grande circulation après

une administration orale, lorsque le linaclotide que le MM-419447 sont administrés par voie

intraveineuse, ils sont rapidement éliminés par au moins deux voies. Le rein est un organe

majeur d’élimination du linaclotide et du MM-419447 présents dans la grande circulation et les

études ont révélé qu’ils sont éliminés par d’autres voies – non rénales – notamment la voie

biliaire.

Pharmacologie humaine

Pharmacodynamie

Administré par voie orale, le linaclotide agit sur la surface luminale de l’intestin. On a étudié la

pharmacodynamie du linaclotide administré par voie orale chez des sujets sains et des patients,

en évaluant les symptômes intestinaux, notamment les selles, l’intensité des efforts à la

Monographie de CONSTELLA

MD

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défécation, ainsi que la fréquence et le poids des selles. Comme la forme des selles dépend

largement du temps passé dans le côlon (c.-à-d. qu’un transit plus lent produit des selles plus

dures), la consistance des selles reflète le transit GI. Des doses uniquotidiennes uniques (de 29 à

2 897 mcg) et répétées (de 29 à 966 mcg) de linaclotide ont amolli les selles et réduit les efforts à

la défécation chez les sujets sains, par rapport au placebo; les effets les plus importants ont été

constatés après l’administration de doses supérieures ou égales à 290 mcg.

Lors de l’étude de l’effet des aliments, les sujets sains recevant pendant sept jours une dose

uniquotidienne de 290 mcg de linaclotide, administré après un déjeuner riche en gras,

présentaient des selles plus molles et une augmentation de la fréquence des selles,

comparativement aux patients à jeun, ce qui laisse croire que la nourriture accroît l’effet

pharmacodynamique du linaclotide.

L’administration orale de linaclotide (à 97 ou à 966 mcg) pendant cinq jours à des patients

atteints du SCI-C a amolli les selles, augmenté la fréquence des selles, facilité le passage, et

réduit le délai de la première émission fécale; la réponse relative à l’amollissement des selles

étant proportionnelle à la dose. Des techniques radiographiques ont révélé que le linaclotide

augmente le transit intestinal, en plus de ses effets sur les paramètres intestinaux chez ces

patients atteints d’un SCI-C.

Pharmacocinétique

Les concentrations plasmatiques du linaclotide et de son principal métabolite actif, le

MM-419447, n’étaient généralement par mesurables chez l’humain après l’administration orale

du linaclotide, comme c’est habituellement le cas avec un peptide ayant un faible profil de

perméabilité. Aucune concentration plasmatique du linaclotide ou du MM-419447 n’a été

détectée chez plus de 99 % des participants ayant reçu du linaclotide et dont le plasma a été

analysé pendant les essais cliniques, sans égard au sexe, à l’âge ou à la race des participants. Par

conséquent, les paramètres pharmacocinétiques standard du linaclotide ou du MM-419447 n’ont

pas pu être calculés.

Bien que le mécanisme d’élimination prépondérant du linaclotide administré par voie orale et de

son principal métabolite s’effectue par dégradation protéolytique dans les intestins, les analyses

de récupération fécale chez l’humain ont révélé qu’une petite quantité du peptide actif (≤ 6 %),

principalement sous la forme du métabolite actif, est excrétée dans les selles. Ces résultats

révèlent également que, malgré un métabolisme et une dégradation précoces et rapides du

linaclotide et du MM-419447 dans l’intestin grêle proximal, une certaine quantité du peptide

actif est disponible pour interagir avec la GC-C dans tout le tractus intestinal, y compris le côlon.

Aucune étude clinique d’évaluation des interactions médicament-médicament n’a été effectuée.

Le linaclotide présente un faible coefficient de perméabilité dans les cellules Caco-2 et n’est pas

un substrat, un inhibiteur ou un inducteur des enzymes du cytochrome P450. À des

concentrations cliniquement pertinentes, le linaclotide n’est pas un substrat de la

glycoprotéine P (P-gp) et n’inhibe pas les pompes courantes d’efflux ou d’absorption, y compris

la P-gp. L’exposition générale minimale au linaclotide et au MM-419447 observée à la suite de

l’administration orale de linaclotide, l’important métabolisme des deux peptides dans le

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 38 de 45

tractus GI, ainsi que l’absence d’interaction avec les enzymes courants de transport et de

métabolisme des médicaments ont permis de conclure que le linaclotide n’interagira

probablement pas avec les médicaments administrés en concomitance.

TOXICOLOGIE

Toxicité à dose unique

Chez le rat, on n’a décelé aucune exposition générale au linaclotide après l’administration orale

d’une dose unique allant jusqu’à 5,0 mg/kg (la limite inférieure de quantification était de

3 ng/mL). On n’a observé aucun effet associé au linaclotide sur la survie, le poids corporel, la

consommation de nourriture, les signes cliniques ou les évaluations macroscopiques. On a établi

que la dose sans effet nocif observé (DSENO) était ≥ 5,0 mg/kg chez le rat (pour les deux sexes),

administrée par voie orale en une dose unique.

On a administré par voie orale une dose unique de 0,5, de 1,5, de 3,0 et de 5,0 mg/kg de

linaclotide à des singes cynomolgus. Les singes ayant reçu une dose unique par voie orale

≥ 1,5 mg/kg ont présenté des variations sur le plan de la consistance des selles (non formées

et/ou liquides), une réduction qualitative de la consommation de nourriture et/ou une distension

abdominale. On n’a signalé aucune variation notable des valeurs relatives au poids corporel de

ces animaux. Un singe ayant reçu par voie orale une dose de 1,5 mg/kg/jour pendant cinq jours

consécutifs a présenté des selles non formées et liquides durant toute la période d’administration

et une distension abdominale à la quatrième journée d’administration. Ces résultats démontrent

que le linaclotide était bien toléré par les singes cynomolgus après l’administration par voie orale

d’une dose unique allant jusqu’à 5,0 mg/kg. Les signes cliniques associés aux effets

pharmacologiques exagérés du linaclotide sur la consistance des selles ont été observés aux

doses administrées par voie orale ≥ 1,5 mg/kg/jour.

Toxicité à doses répétées

On a effectué des études portant sur des doses répétées de linaclotide administré par voie orale à

des souris, des rats et des singes. Lors d’études de bonnes pratiques de laboratoire (BPL) sur la

toxicité de doses répétées administrées par voie orale pendant 2 semaines à des rats et à des

singes, l’administration du linaclotide à des doses de 20 mg/kg/jour à des rats et de 5 mg/kg/jour

à des singes n’a été associée à aucune observation notable chez les rats et à des variations

réversibles de la consistance des selles chez les singes. Lors d’une étude de BPL sur la toxicité

de doses répétées administrées par voie intraveineuse pendant 7 jours à des singes,

l’administration du linaclotide à une dose de 15 mg/kg/jour a été associée à des variations de la

consistance des selles.

Lors d’une étude de BPL sur la toxicité de doses répétées administrées par voie orale à des rats et

à des singes, le linaclotide n’a produit aucun signe considéré comme indésirable lorsqu’il était

administré jusqu’à concurrence de 13 semaines, à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour aux

rats et jusqu’à 5 mg/kg/jour aux singes. On a observé des variations réversibles de la consistance

des selles chez les singes; il s’agit de l’effet pharmacologique exagéré du linaclotide. Lors d’une

étude de 13 semaines de BPL sur la toxicité de doses répétées administrées par voie orale à des

Monographie de CONSTELLA

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Page 39 de 45

souris, on a observé une mortalité liée à l’administration du linaclotide aux doses

≥ 100 mg/kg/jour. On a constaté des changements microscopiques liés au linaclotide dans le

système lymphoïde (rate et thymus), le tractus GI (estomac,cæcum) les reins et le cœur, aux

doses ≥ 100 mg/kg/jour, tant chez les mâles que chez les femelles. La DSENO de linaclotide

chez la souris était de 20 mg/kg/jour, administrés par voie orale, une fois par jour, pendant

13 semaines.

En raison de la sensibilité accrue des souris à l’administration de linaclotide, on a choisi cette

espèce pour mener une étude de BPL de 26 semaines sur la toxicité de doses répétées

administrées par voie orale à des rongeurs. Lors de cette étude de toxicité de 26 semaines, on a

observé une mortalité, tôt au cours de l’étude, dans le groupe recevant les doses élevées (100 ou

80 mg/kg/jour). Cependant, on n’a constaté aucun changement à l’anatomopathologie clinique ni

aucun signe macroscopique ou microscopique, quelle que soit la dose, chez les deux sexes. En

fonction de la mortalité observée, la DSENO du linaclotide administré par voie orale pendant

26 semaines aux souris était de 20 mg/kg/jour.

Lors d’une étude de BPL de 39 semaines menée sur des singes, des variations de la consistance

des selles (selles liquides) étaient présentes à toutes les doses évaluées, chez les deux sexes, et

correspondaient aux effets pharmacologiques exagérés du linaclotide. Une administration orale

quotidienne répétée durant une période allant jusqu’à 39 semaines n’a pas provoqué de

diminution apparente des effets pharmacologiques du linaclotide sur la consistance des selles

pendant l’intervalle posologique, et les effets sur la consistance des selles étaient réversibles à

l’arrêt de l’administration. Deux singes (un mâle dans le groupe de la dose intermédiaire et une

femelle dans le groupe de la dose élevée) ont été euthanasiés alors qu’ils étaient moribonds en

raison de selles liquides graves (p. ex. diarrhée) et d’une déshydratation progressive connexe. On

a considéré que la mortalité de ces singes était associée aux effets pharmacologiques exagérés du

linaclotide. Les signes cliniques et histopathologiques observés dans le gros intestin (côlon,

cæcum et rectum) ont permis de désigner l’appareil digestif comme organes cibles chez les deux

animaux euthanasiés alors qu’ils étaient moribonds. Chez les autres animaux de l’étude qui ont

survécu jusqu’à la nécropsie prévue, on n’a observé aucun changement associé au linaclotide lors

de l’anatomopathologie clinique ni signe macroscopique ou microscopique. En fonction de la

mortalité, on a déterminé que la DSENO du linaclotide administré par voie orale à des singes

pendant 39 semaines était de 5 mg/kg/jour.

Génotoxicité

Le linaclotide ne s’est pas révélé génotoxique lors d’un test in vitro de mutation génique sur

bactéries (Ames) ni lors d’un test in vitro des aberrations chromosomiques sur lymphocytes

cultivés du sang périphérique humain.

Carcinogénicité

Au cours d’études sur la carcinogénicité d’une durée de deux ans, le linaclotide ne s’est pas

révélé tumorigène chez le rat, à des doses allant jusqu’à 3 500 mcg/kg/jour, ou chez les souris, à

des doses allant jusqu’à 6 000 mcg/kg/jour.

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 40 de 45

Toxicité sur le plan de la reproduction et du développement

Le linaclotide n’avait aucun effet sur la fertilité ni sur la fonction de reproduction chez les rats

mâles et femelles, à des doses administrées par voie orale allant jusqu’à 100 mg/kg/jour.

Études chez les jeunes animaux : Lors d’une étude de détermination des doses en fonction de la

tolérabilité, le linaclotide administré par voie orale pendant 5 jours était toléré à des doses plus

élevées chez les souriceaux si le traitement était entrepris le 21

jour, plutôt que le 14

ou le

jour suivant la mise à bas. Chez la souris, les animaux les plus jeunes étaient plus susceptibles

d’être emportés par une mort associée au linaclotide. Lors de l’étude définitive de BPL d’une

durée de 9 semaines sur la toxicité de l’administration par voie orale de doses répétées à des

souriceaux à partir du 7

jour suivant la mise à bas, on a constaté une hausse de la mortalité après

l’administration de 1 ou 2 doses de linaclotide à 10 mcg/kg/jour jusqu’au 9

jour suivant la mise

à bas. Cependant, la dose de 10 mcg/kg/jour a été tolérée après le 9

jour suivant la mise à bas

durant le reste de la période de traitement chez les souriceaux survivants; on n’a constaté aucun

effet indésirable ou signe microscopique ni aucun effet sur le développement physique et les

évaluations neurocomportementales qui auraient été associés au linaclotide. En fonction de la

mortalité observée, on a déterminé que la DSENO du linaclotide administré une fois par jour par

voie orale à des souriceaux pendant 9 semaines était de 3 mcg/kg/jour. La sensibilité accrue des

souriceaux au linaclotide peut être liée à l’expression accrue des récepteurs intestinaux de la GC-

C chez les jeunes animaux ou possiblement à d’autres facteurs, comme ceux relatifs à un appareil

digestif immature [consulter les rubriques CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Populations particulières, et MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et affections particulières].

Études sur la tératologie

On a étudié le potentiel tératogène du linaclotide chez le rat, le lapin et la souris.

L’administration orale de doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour à des rats et jusqu’à 40 mg/kg/jour

à des lapins n’a provoqué aucune toxicité maternelle ni effet sur le développement embryofœtal.

Chez la souris, des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour administrées par voie orale ont provoqué

une grave toxicité maternelle, notamment la mort, la réduction du poids de l’utérus gravide et des

fœtus, et ont eu des effets sur la morphologie fœtale. Des doses de 5 mg/kg/jour administrées par

voie orale n’ont pas causé de toxicité maternelle ni d’effet indésirable sur le développement

embryofœtal chez la souris.

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 41 de 45

RÉFÉRENCES

Andresen V., Camilleri M., Busiglio I.A. et al. Effect of 5 days linaclotide on transit and

bowel function in females with constipation-predominant irritable bowel syndrome.

Gastroenterology 2007; 133: 761-768.

Chey W.D., Lembo A.J., Lavins B.J. et al. Linaclotide for Irritable Bowel Syndrome with

Constipation: A 26-week, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial to

Evaluate Efficacy and Safety. American Journal of Gastroenterology (sous presse).

Johnston J.M., Kurtz C.B., MacDougall J.E. et al. Linaclotide improves abdominal pain

and bowel habits in a phase IIb study of patients with irritable bowel syndrome with

constipation. Gastroenterology 2010; 139: 1877-1886.

Lembo A.J., Kurtz C.B., MacDougall J.E. et al. Efficacy of linaclotide for patients with

chronic constipation. Gastroenterology 2010; 138:886-895.

Lembo A.J., Schneier H.A., Shiff S.J. et al. Two randomized trials of linaclotide for

chronic constipation. NEJM 2011; 365: 527-536.

Quigley E.M., Tack J., Chey W.D. et al. Randomised Clinical Trials: Linaclotide Phase 3

Studies in IBS-C - a Prespecified Further Analysis Based On European Medicines

Agency-Specified Endpoints. Aliment Pharmacol Ther 2013;37:49-61.

Rao S., Lembo A.J., Shiff S.J. et al. A 12-Week, Randomized, Controlled Trial with a

4-Week Randomized Withdrawal Period to Evaluate the Efficacy and Safety of

Linaclotide in Irritable Bowel Syndrome with Constipation. American Journal of

Gastroenterology. Am J Gastroenterol 2012;107:1714-1724.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 42 de 45

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

CONSTELLA

MD

Capsules de linaclotide

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

de la monographie de produit publiée à la suite de

l’approbation de la vente au Canada de CONSTELLA

MD

et

est destiné aux consommateurs. Ce dépliant est un résumé et

ne contient pas tous les renseignements sur CONSTELLA

MD

.

Pour toute question au sujet de ce médicament,

communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Emploi du médicament chez l’adulte

CONSTELLA

MD

vous a été prescrit par votre médecin pour

traiter l'une ou l'autre des maladies suivantes :

syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI-C),

constipation idiopathique chronique (CIC). Le terme

« idiopathique » signifie que la cause de la constipation

est inconnue.

Effets du médicament

CONSTELLA

MD

est un médicament de la classe des agonistes

de la guanylate cyclase de type C (GC-C). On croit que

CONSTELLA

MD

soulage la constipation en augmentant la

quantité de liquide dans l'intestin, en amollissant les selles et en

accroissant leur fréquence d'évacuation. On croit également qu'il

atténue la douleur abdominale en agissant sur les nerfs

intestinaux sensibles aux stimuli douloureux.

SCI-C

Le SCI-C est une maladie intestinale caractérisée par des

symptômes abdominaux (dans la région de l'estomac),

notamment douleur, gêne et ballonnements, qui sont

accompagnés de constipation. CONSTELLA

MD

pourrait

atténuer vos symptômes de douleur, de gêne et de ballonnements

dans la région de l'abdomen. Il pourrait également soulager la

constipation en accroissant la fréquence de vos selles, en les

amollissant et en facilitant leur évacuation. Vous pourriez

obtenir un soulagement de vos symptômes intestinaux dès la

première semaine; toutefois, la douleur et la gêne abdominales

pourraient prendre plus de temps à s'atténuer.

La CIC est une maladie intestinale caractérisée par de nombreux

symptômes intestinaux et abdominaux, dont constipation, efforts

à la défécation, selles dures, gêne, ballonnements et sensation

d'évacuation incomplète. CONSTELLA

MD

pourrait accroître la

fréquence de vos selles, les amollir et faciliter leur évacuation.

La gêne abdominale et les ballonnements pourraient également

s'atténuer. Il est possible que vous ressentiez un soulagement de

vos symptômes intestinaux dès la première semaine de

traitement.

CONSTELLA

MD

pourrait soulager vos symptômes de SCI-C ou

de CIC, mais ne peut guérir ces maladies. Si vous cessez de

prendre CONSTELLA

MD

, vos symptômes pourraient

réapparaître en une semaine.

Situations dans lesquelles il ne faut pas l'utiliser

CONSTELLA

MD

ne doit pas être administré aux enfants de

moins de six ans.

Ne prenez pas CONSTELLA

MD

si vous êtes allergique à CONSTELLA

MD

ou à l'un des

ingrédients du médicament ou des composants du

contenant (voir la rubrique Ingrédients non

médicinaux);

si un médecin vous a dit récemment que vous présentez

une obstruction intestinale (blocage des intestins).

Ingrédient médicinal

Linaclotide

Ingrédients non médicinaux

Les ingrédients non médicinaux des gélules à 145 mcg, et à 290

mcg comprennent : cellulose microcristalline, chlorure de

calcium dihydraté, dioxyde de titane, gélatine, gomme-laque,

hypromellose, L-leucine, oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir.

Les ingrédients non médicinaux des gélules à 72 mcg

comprennent : alcool polyvinylique, cellulose microcristalline,

chlorure de calcium dihydraté, dioxyde de titane, gélatine,

gomme-laque, L-histidine oxyde de fer jaune, oxyde de fer noir

et talc.

Formes posologiques

CONSTELLA

MD

est offert en capsules de 72 mcg, de 145 mcg

et de 290 mcg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Lisez les renseignements qui suivent avant de commencer à

prendre CONSTELLA

MD

et lors de chaque renouvellement

d'ordonnance, puisque de nouveaux éléments peuvent s'ajouter.

Ces renseignements ne remplacent pas une discussion avec votre

médecin à propos de votre état ou de votre traitement.

Pour toute question au sujet de CONSTELLA

MD

, adressez-vous

à votre médecin.

CONSTELLA

MD

ne doit pas être administré aux enfants de

moins de six ans et n'est pas recommandé chez les enfants et

les adolescents âgés de six à 18 ans. L’innocuité et

l’efficacité de CONSTELLA

MD

n’ont pas été établies chez

les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans).

AVANT de prendre CONSTELLA

MD

, informez votre médecin

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Monographie de CONSTELLA

MD

Page 43 de 45

ou votre pharmacien :

si vous présentez d'autres troubles médicaux;

si vous êtes enceinte, pensez être enceinte ou essayez de

le devenir, car on ne sait pas si CONSTELLA

MD

sûr pour le fœtus;

si vous allaitez ou avez l'intention d'allaiter, car on ne

sait pas si CONSTELLA

MD

passe dans le lait maternel.

Discutez avec votre médecin de la meilleure façon de

nourrir votre bébé si vous prenez CONSTELLA

MD

si vous prenez ou prévoyez prendre d'autres

médicaments, y compris des médicaments vendus sur

ordonnance ou en vente libre, des vitamines et des

suppléments à base de plantes médicinales.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Puisqu'il n'y a qu'une très petite quantité de linaclotide qui est

absorbée à partir des intestins, aucune étude n'a été menée sur les

interactions médicamenteuses avec CONSTELLA

MD

Votre médecin ou votre pharmacien peut vous dire s'il est sans

danger de prendre CONSTELLA

MD

avec vos autres

médicaments. Avant de commencer à prendre tout médicament

ou de cesser de le faire pendant votre traitement par

CONSTELLA

MD

, parlez-en d'abord à votre professionnel de la

santé.

UTILISATION CONVENABLE DU MÉDICAMENT

Dose habituelle chez l'adulte

Prenez CONSTELLA

MD

exactement comme votre

médecin vous l'a prescrit.

Prenez CONSTELLA

MD

une fois par jour à jeun, au

moins 30 minutes avant votre premier repas de la

journée.

Avalez la capsule entière avec de l'eau. Il ne faut pas

croquer la capsule.

Les adultes ayant des difficultés à avaler, peuvent

ouvrir les capsules et saupoudrer le contenu sur la

compote to pommes ou dans l’eau avant de les avaler.

Il n’est pas connu si CONSTELLA

MD

peut être saupoudré sur

d’autres aliments ou dans tout autre liquide.

Pour prendre avec de la compote de pommes :

Ouvrir la capsule de CONSTELLA

MD

et saupoudrer

tous les granules sur une cuillerée de la compote de

pommes à la température ambiante.

Avaler immédiatement tous les granules et de la

compote de pommes. Ne pas garder la compote de

pommes pour utilisation plus tard.

Ne pas mâcher les granules de CONSTELLA

MD

Pour prendre avec de l’eau :

Ouvrir la capsule de CONSTELLA

MD

et verser toutes

les granules et environs 30 mL d’eau en bouteille, à la

température ambiante, dans une tasse.

Agiter doucement les granules et l’eau pendant au

moins 20 secondes.

Avaler immédiatement la mélange d’eau et de granules

de CONSTELLA

MD

. Ne pas conserver le mélange

pour utilisation plus tard.

Ajouter un autre 30 mL d’eau à la tasse, agiter pendant

20 secondes et avaler immédiatement.

Pour prendre dans un tube nasogastrique ou gastrique :

Ouvrir la capsule de CONSTELLA

MD

et verser toutes

les granules et environs 30 mL d’eau en bouteille, à la

température ambiante, dans une tasse.

Agiter doucement les granules et l’eau pendant au

moins 20 secondes.

Prélever le mélange de granules et d’eau avec une

seringue à embout cathéter de taille appropriée. Votre

médecin vour dira la taille appropriée pour votre dose.

Retirez le bouchon, insérez le bout de la seringue dans

le tube nasogastrique ou gastrique et poussez le piston

de la façon de donner la dose.

Après avoir administré la dose de CONSTELLA

MD

rincer le tube nasogastrique / gastrique avec un

minimum de 10 mL d’eau.

Ajouter un autre 30 mL à la tasse et répéter le

processus.

Utiliser immédiatement le mélange d’eau et de

granules. Ne pas conserver le mélange pour utilisation

plus tard.

Le premier repas de la journée peut être consommé 30 minutes

après l’administration de CONSTELLA

MD

Pour toute question au sujet de l’administration de

CONSTELLA

MD

, adressez-vous à votre médecin.

S'il n'y a aucune atténuation de vos symptômes après six

semaines, communiquez avec votre médecin.

Surdosage

En cas de surdosage, communiquez sans tarder avec un

professionnel de la santé, le service des urgences d'un hôpital

ou le centre antipoison régional, même en l'absence de

symptômes.

Dose oubliée

Si vous vous rendez compte que vous avez oublié une dose de

CONSTELLA

MD

, ne la prenez pas. Ne prenez pas deux

capsules pour remplacer la dose oubliée. Attendez plutôt au

lendemain et prenez votre dose habituelle à jeun, au moins

30 minutes avant votre premier repas de la journée.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Monographie de CONSTELLA

MD

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EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Les effets secondaires le plus souvent signalés avec

CONSTELLA

MD

sont :

Diarrhée

Flatulences

Douleur abdominale (dans la région de l'estomac)

Enflure, sensation de pesanteur ou pression abdominale

(ballonnements)

Nausées

Vomissements

Certains effets secondaires peuvent être graves.

Une diarrhée légère ou modérée apparaît souvent au cours des

deux premières semaines de traitement par CONSTELLA

MD

. Si

vous présentez une diarrhée grave (par exemple selles

liquides persistantes) durant le traitement par

CONSTELLA

MD

, cessez de prendre le médicament et

communiquez immédiatement avec votre médecin.

En cas de douleur abdominale inhabituelle ou intense,

téléphonez à votre médecin ou rendez-vous au service des

urgences de l’hôpital le plus près.

Cette liste des effets secondaires n’est pas exhaustive. Si vous

présentez des symptômes inattendus, incommodants ou qui ne

disparaissent pas, communiquez avec votre médecin ou

pharmacien.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

téléphonez à

votre médecin

ou à votre

pharmacien

Cas

graves

seulement

Tous les

cas

courants

Diarrhée

grave

Rares

Douleur

abdominale

d'apparition

récente ou qui

s'aggrave qui

ne ressemble

pas à la

douleur

causée par

le SCI-I ou

la CIC

CONSERVATION DU MÉDICAMENT

Conservez CONSTELLA

MD

à la température

ambiante, entre 15

C et 25

Laissez CONSTELLA

MD

dans son flacon d'origine.

Le flacon de CONSTELLA

MD

contient un dessiccatif

qui protège le médicament de l'humidité. Laissez le

dessiccatif dans le flacon.

Gardez le flacon de CONSTELLA

MD

hermétiquement

fermé et conservez-le dans un endroit sec.

Gardez CONSTELLA

MD

et tout autre médicament hors de la

vue et de la portée des enfants.

Ne prenez pas CONSTELLA

MD

après la date de péremption

figurant sur l'emballage.

DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer tout effet indésirable soupçonné associé à

l’utilisation de produits de santé au Programme Canada Vigilance

de l’une des 3 façons suivantes :

En ligne à https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada.html

Par téléphone, en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir :

- par télécopieur, au numéro sans frais

1-866-678-6789, ou

- par la poste à :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 1908C

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de

Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la

déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le site Web

de MedEffet

MC

Canada à https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada.html

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la gestion

des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne

fournit pas de conseils médicaux.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Monographie de CONSTELLA

MD

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POUR OBTENIR DE PLUS AMPLES

RENSEIGNEMENTS

Ce feuillet de renseignements pour le consommateur fournit les

tout derniers renseignements disponibles au moment de

l'impression. Pour obtenir les plus récents renseignements,

consultez le feuillet de renseignements pour le consommateur

ainsi que la monographie de produit complète préparée pour les

professionnels de la santé, que vous obtiendrez à l'adresse :

http://www.allergan.ca

ou en communiquant avec le promoteur, Allergan Inc., au :

1-800-668-6424

Ce feuillet a été préparé par Allergan Inc.

© 2018 Allergan. Tous droits réservés.

CONSTELLA

MD

est une marque déposée d'Ironwood

Pharmaceuticals, Inc. utilisée sous licence par Allergan Inc.

Dernière révision : le 28 août 2018

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