COMBIVENT RESPIMAT Solution

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Bromure d'ipratropium (Bromure d'ipratropium monohydraté); Salbutamol (Sulfate de salbutamol)
Disponible depuis:
BOEHRINGER INGELHEIM (CANADA) LTD LTEE
Code ATC:
R03AL02
DCI (Dénomination commune internationale):
SALBUTAMOL AND IPRATROPIUM BROMIDE
Dosage:
20MCG; 100MCG
forme pharmaceutique:
Solution
Composition:
Bromure d'ipratropium (Bromure d'ipratropium monohydraté) 20MCG; Salbutamol (Sulfate de salbutamol) 100MCG
Mode d'administration:
Inhalation
Unités en paquet:
4ML(120 PUFFS)
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANTIMUSCARINICS ANTISPASMODICS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0232902002; AHFS: 12:08.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02419106
Date de l'autorisation:
2014-01-10

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Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

COMBIVENT

RESPIMAT

Bromure d’ipratropium et salbutamol

Solution pour inhalation

(sous forme de bromure d’ipratropium monohydraté et de sulfate de salbutamol)

Chaque actionnement libère une dose de 20 mcg de bromure d’ipratropium

et de 100 mcg de salbutamol

La cartouche de COMBIVENT

RESPIMAT

doit être utilisée uniquement avec l’inhalateur

COMBIVENT

RESPIMAT

BRONCHODILATATEUR

Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée

5180 South Service Road

Burlington, Ontario

L7L 5H4

Date de révision :

7 novembre 2019

de contrôle : 230157

Combivent

Respimat

est une marque déposée utilisée sous licence par Boehringer Ingelheim

(Canada) Ltée.

CCDS 0204-07

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............3

SOMMAIRE DES RENSEIGNEMENTS SUR LE PRODUIT ..........................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ............................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4

MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES .............................................................................8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................13

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................14

SURDOSAGE....................................................................................................................15

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................16

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ....................................................................................23

DIRECTIVES SPÉCIALES DE MANIPULATION ........................................................23

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...................................23

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................25

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................25

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................27

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................29

TOXICOLOGIE ................................................................................................................31

RÉFÉRENCES ..................................................................................................................40

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS AUX CONSOMMATEURS .........................................41

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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COMBIVENT

RESPIMAT

Bromure d’ipratropium (monohydraté) et salbutamol (sous forme de sulfate de salbutamol)

Solution pour inhalation

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

SOMMAIRE DES RENSEIGNEMENTS SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation / Teneur

Ingrédients non médicinaux

Inhalation orale

Solution pour inhalation /

Chaque actionnement libère

20 mcg de bromure

d’ipratropium (monohydraté)

et 100 mcg de salbutamol

(sous forme de sulfate de

salbutamol) de l’embout

buccal.

Chlorure de benzalkonium, édétate

disodique, acide chlorhydrique et eau

purifiée

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

La solution pour inhalation COMBIVENT RESPIMAT (bromure d’ipratropium et sulfate de

salbutamol) est indiquée pour le traitement du bronchospasme associé à la maladie pulmonaire

obstructive chronique (MPOC).

Enfants :

L’efficacité et l’innocuité chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas

été établies. COMBIVENT RESPIMAT n’est pas indiqué chez ces patients.

Patients âgés :

Les patients âgés peuvent utiliser COMBIVENT RESPIMAT à la dose recommandée.

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CONTRE-INDICATIONS

COMBIVENT RESPIMAT est contre-indiqué chez les patients :

ayant des antécédents d'hypersensibilité aux composants du produit ou à l'atropine ou aux

dérivés d'atropine. Pour la liste complète des ingrédients, consulter la section

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de

produit;

présentant une tachyarythmie cardiaque et une myocardiopathie obstructive

hypertrophique.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Effets systémiques

Dans les conditions suivantes, COMBIVENT RESPIMAT ne doit être utilisé qu'après

l'évaluation minutieuse des avantages par rapport aux risques : diabète sucré non maîtrisé,

infarctus du myocarde récent, trouble organique cardiaque ou vasculaire grave, hyperthyroïdie,

phéochromocytome, risque de glaucome à angle fermé, hypertrophie de la prostate, rétention

urinaire. Il faut également faire preuve de prudence avec les patients souffrant d'insuffisance

coronaire, d'arythmies et d'hypertension, de troubles convulsifs, et chez les patients qui

répondent de façon inhabituelle aux amines sympathomimétiques. Des décès ont été déclarés par

suite de l'abus d'amines sympathomimétiques en inhalation, mais la cause exacte des décès est

inconnue.

Utilisation excessive et utilisation en association avec des agents sympathomimétiques ou des

antagonistes muscariniques

Comme c’est le cas avec d’autres bronchodilatateurs pour inhalation, COMBIVENT RESPIMAT

ne doit pas être utilisé plus souvent ou à des doses plus élevées que celles recommandées.

L’utilisation concomitante de COMBIVENT RESPIMAT et d'autres agents sympathomimétiques

n'est pas recommandée étant donné que cette association peut entraîner des effets cardiovasculaires

délétères. COMBIVENT RESPIMAT ne doit pas être administré conjointement avec d’autres

médicaments qui renferment un antagoniste muscarinique étant donné qu’une telle utilisation n’a

pas fait l’objet d’étude et qu’un surdosage pourrait survenir (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Effets anticholinergiques

Comme c’est le cas avec d’autres médicaments anticholinergiques, COMBIVENT RESPIMAT

doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle fermé ou une

rétention urinaire.

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Aggravation du glaucome à angle fermé :

COMBIVENT RESPIMAT doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de

glaucome à angle fermé. Les patients doivent être avisés d’éviter de vaporiser la bruine dans

leurs yeux. Des cas isolés de complications oculaires (p. ex., mydriase, augmentation de la

pression intraoculaire, glaucome à angle fermé, douleur oculaire) ont été signalés lorsque du

bromure d'ipratropium en aérosol, seul ou en association avec une solution de bêta

-agoniste, est

entré en contact avec les yeux. Les prescripteurs et les patients doivent être attentifs aux signes et

aux symptômes de glaucome à angle fermé aigu (p. ex., douleur ou malaise oculaire, vision

trouble, halos visuels ou images colorées associés à des yeux rouges causés par une congestion

conjonctivale et un œdème cornéen). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin

immédiatement si l’un de ces signes ou de ces symptômes apparaît. Des gouttes myotiques

seules ne sont pas considérées comme un traitement efficace.

Aggravation de la rétention urinaire :

COMBIVENT RESPIMAT doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une

rétention urinaire. Les prescripteurs et les patients doivent être attentifs aux signes et aux

symptômes d’hyperplasie de la prostate ou d’obstruction du col de la vessie (p. ex., difficulté à

uriner, miction douloureuse). Il faut indiquer aux patients de consulter un médecin

immédiatement si l’un de ces signes ou symptômes apparaît.

Carcinogenèse et mutagenèse

Données sur les animaux seulement (voir la section TOXICOLOGIE).

Système cardiovasculaire

Les patients souffrant de sténose sous-valvulaire aortique hypertrophique idiopathique doivent

être surveillés étroitement, étant donné qu'ils peuvent présenter une augmentation du gradient de

pression entre le ventricule gauche et l'aorte causant une surcharge au niveau du ventricule

gauche.

Chez certains patients, des effets cardiovasculaires, tels que mesurés par le pouls, la tension

artérielle et/ou des symptômes, peuvent être observés avec des agents sympathomimétiques, y

compris COMBIVENT RESPIMAT. Des données de pharmacovigilance et d'articles publiés ont

révélé des cas rares d'ischémie myocardique associée au salbutamol, l'un des composants de

COMBIVENT RESPIMAT. De plus, des agents bêta-adrénergiques tels que le salbutamol,

peuvent causer des changements à l’électrocardiogramme (ECG), notamment un aplatissement

de l’onde T, une prolongation de l’intervalle QTc et une dépression du segment ST. Par

conséquent, COMBIVENT RESPIMAT doit être utilisé avec précaution chez les patients

souffrant de troubles cardiovasculaires, surtout d’insuffisance coronaire, d’arythmies cardiaques

et d’hypertension. On doit aviser les patients souffrant d'une maladie cardiaque sous-jacente

grave (p. ex., cardiopathie ischémique, arythmie ou insuffisance cardiaque grave) et recevant

COMBIVENT RESPIMAT pour traiter une maladie respiratoire de consulter immédiatement un

médecin en cas de douleur thoracique ou d'autres symptômes d'aggravation de la maladie

cardiaque. On doit évaluer avec précaution les symptômes de dyspnée et de douleur thoracique,

puisque ces symptômes peuvent avoir une cause respiratoire ou cardiaque.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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Système endocrinien et métabolisme

Comme c'est courant avec les autres agents bêta-adrénergiques, le salbutamol peut provoquer des

changements métaboliques réversibles; ceux-ci sont plus prononcés durant les perfusions du

médicament et comprennent de l'hyperglycémie et de l'hypokaliémie.

Une hypokaliémie possiblement grave a été déclarée et peut être aggravée par l’hypoxie.

L'hypokaliémie accroîtra la prédisposition aux arythmies cardiaques des patients traités

à la digitale. Il est recommandé de surveiller les concentrations sériques du potassium dans ces

cas.

Des doses intraveineuses élevées de salbutamol peuvent aggraver un diabète sucré déjà existant

et peuvent provoquer une acidocétose.

La pertinence de ces observations quant à l'utilisation de COMBIVENT RESPIMAT est

inconnue.

Appareil gastro-intestinal

Les patients atteints de fibrose kystique peuvent être plus prédisposés aux troubles du transit

intestinal.

Système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité, y compris urticaire, œdème de Quincke, éruption,

bronchospasme, anaphylaxie et œdème oropharyngé, peuvent survenir après la prise du bromure

d’ipratropium ou de sulfate de salbutamol. Lors d’essais cliniques et après la commercialisation

de produits à base d’ipratropium, des réactions d’hypersensibilité, notamment éruptions

cutanées, prurit, œdème de Quincke de la langue, des lèvres et du visage, urticaire (y compris

urticaire géante), laryngospasme et réactions anaphylactiques, ont été déclarées (voir

MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES). Si une telle réaction se produit, le traitement par

COMBIVENT RESPIMAT doit être interrompu sur le champ et un autre traitement doit être

considéré (voir CONTRE-INDICATIONS).

Ophtalmologie

Aggravation du glaucome à angle fermé (

voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Effets anticholinergiques).

Appareil rénal

Aggravation de la rétention urinaire

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets

anticholinergiques).

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Appareil respiratoire

Chlorure de benzalkonium

Ce médicament contient 0,0014 mg de chlorure de benzalkonium dans chaque actionnement.

Le chlorure de benzalkonium peut causer une respiration sifflante et des difficultés respiratoires

(bronchospasme). Les patients atteints d’asthme présentent un risque accru de ces effets

indésirables.

Bronchospasme paradoxal :

Un bronchospasme paradoxal grave et possiblement mortel a été déclaré par des patients

recevant des bêta

-agonistes. Le cas échéant, le traitement par COMBIVENT RESPIMAT doit

être interrompu immédiatement et un autre traitement doit être instauré.

Dyspnée :

Le patient doit être avisé de consulter immédiatement un médecin en cas de dyspnée aiguë

s'aggravant rapidement. De plus, il faut prévenir le patient d’obtenir des soins médicaux si une

réponse sous-optimale au traitement devient manifeste.

Populations particulières

Femmes enceintes :

L'innocuité de COMBIVENT RESPIMAT durant la grossesse n'a pas été établie. Aucune étude

adéquate ni bien contrôlée n’a été menée sur l’utilisation de COMBIVENT RESPIMAT chez des

femmes enceintes. Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée avec COMBIVENT

RESPIMAT.

Le sulfate de salbutamol, composant de COMBIVENT RESPIMAT, s'est révélé tératogène chez

les souris et les lapins lorsque l’inhalation de la dose quotidienne maximale recommandée chez

l’humain a été dépassée (voir la section TOXICOLOGIE).

Pour ce qui est du bromure d’ipratropium, des études non cliniques n’ont démontré aucun effet

embryotoxique ni tératogène par suite de l’inhalation ou de l’administration intranasale de doses

considérablement supérieures aux doses recommandées chez l’humain.

Étant donné que les résultats d'études sur la reproduction animale ne reflètent pas toujours la

réaction chez l'humain, COMBIVENT RESPIMAT ne doit être utilisé pendant la grossesse que

si le bienfait potentiel justifie le risque possible pour l’enfant à naître.

Travail et accouchement :

Bien qu’aucun rapport n’ait été signalé en ce qui concerne le salbutamol pris par inhalation

pendant le travail et l’accouchement, l’administration intraveineuse de doses élevées de

salbutamol peut inhiber les contractions utérines. Bien que cet effet soit extrêmement improbable

par suite de l’utilisation de préparations en inhalation, il ne doit pas être négligé. Certains

rapports mentionnent que la prise par voie orale de salbutamol a retardé le travail avant terme.

Toutefois, il n'existe aucune étude bien contrôlée démontrant que le salbutamol puisse

interrompre le travail avant terme ou prévenir le travail à terme. La prudence est de mise lorsque

COMBIVENT RESPIMAT est utilisé par des patientes enceintes pour le soulagement d’un

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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bronchospasme afin d'éviter toute interférence avec la contractilité utérine.

Allaitement :

Étant donné que le salbutamol est probablement excrété dans le lait maternel et en raison du

risque de tumorigénicité du salbutamol démontrée lors d'études chez des animaux, le médecin

doit décider si la mère doit cesser d'allaiter ou de prendre le médicament en fonction de

l'importance du médicament pour la mère. Il n'a pas été établi si la présence du salbutamol dans

le lait maternel est nocive pour le nouveau-né.

Aucune étude spécifique n'a été effectuée quant à l'excrétion du bromure d'ipratropium dans le

lait maternel. Il est peu probable qu’une quantité importante de bromure d’ipratropium soit

transmise au nourrisson allaité lorsque le produit est utilisé par inhalation. Cependant, il est

recommandé de faire preuve de précaution lorsque COMBIVENT RESPIMAT est administré à

des mères allaitant. Les avantages de l'utilisation de COMBIVENT RESPIMAT durant

l'allaitement doivent donc être jugés comparativement aux effets possibles sur le nourrisson.

Enfants :

L’efficacité et l’innocuité chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas

été établies. COMBIVENT RESPIMAT n’est pas indiqué chez ces patients.

Personnes âgées :

Lors d’une étude de 12 semaines sur la MPOC, 48 % des patients de l’étude recevant

COMBIVENT RESPIMAT étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans l’ensemble, la fréquence totale

des manifestations indésirables était plus élevée chez ces patients (51 %) comparativement aux

patients âgés de moins de 65 ans (44 %). Cette tendance était numériquement notable au niveau

de l’appareil cardiaque et des voies respiratoires inférieures.

Effets sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines :

Aucune étude sur les effets de COMBIVENT RESPIMAT sur la capacité de conduire et

d’utiliser des machines n’a été effectuée. Cependant, on doit aviser les patients qu’ils peuvent

ressentir des effets indésirables comme des étourdissements, une difficulté d’accommodation

visuelle, une mydriase et une vision trouble durant le traitement par COMBIVENT RESPIMAT.

Par conséquent, il faut faire preuve de prudence durant la conduite d’une voiture ou l’utilisation

de machines. Si les patients ressentent les effets indésirables susmentionnés, ils devraient éviter

toute tâche possiblement dangereuse, comme conduire ou utiliser des machines.

Surveillance et tests de laboratoire

En raison de son contenu en salbutamol, l’emploi de COMBIVENT RESPIMAT peut entraîner

un résultat positif à des tests de dépistage de substances non médicinales destinées à augmenter

le rendement sportif (test de dopage).

MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des manifestations indésirables d’origine médicamenteuse

COMBIVENT RESPIMAT contient du salbutamol, un bêta-agoniste, et du bromure

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d’ipratropium, un anticholinergique.

L’emploi de salbutamol peut être associé aux effets suivants :

Bronchospasme paradoxal (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil

respiratoire);

Effets cardiovasculaires (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et

Système cardiovasculaire);

Réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie (voir CONTRE-INDICATIONS et

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire);

Hypokaliémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et

métabolisme).

L’utilisation de bromure d’ipratropium peut occasionner les effets suivants :

Effets oculaires (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et

Ophtalmologie);

Rétention urinaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Manifestations indésirables observées durant les essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très spécifiques, les

incidences des manifestations indésirables observées durant les essais cliniques peuvent

ne pas refléter les incidences observées dans la pratique et ne doivent pas être comparées

aux incidences déclarées dans les essais cliniques portant sur un autre médicament. Les

données relatives aux manifestations indésirables provenant d’essais cliniques sont utiles

pour identifier les manifestations indésirables d’origine médicamenteuse et pour en

évaluer l’incidence

Les effets secondaires les plus fréquemment déclarés dans les essais cliniques comprennent : mal

de tête, irritation de la gorge, toux, sécheresse de la bouche, troubles du transit intestinal (y

compris constipation, diarrhée et vomissements), nausée et étourdissements.

Essais cliniques de 12 semaines avec COMBIVENT RESPIMAT

Les données sur l’innocuité décrites au Tableau 1 ci-dessous proviennent d’un essai de

12 semaines, à répartition aléatoire, multicentrique, à double insu, à double placebo et à groupes

parallèles comparant COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg), COMBIVENT sous forme

d’aérosol pour inhalation à pulseur de CFC (36/206 mcg) et du bromure d’ipratropium libéré par

inhalateur RESPIMAT (20 mcg) pris quatre fois par jour mené auprès de 1 460 patients adultes

atteints de MPOC (955 hommes et 505 femmes) âgés de 40 ans et plus. Sur ce nombre de

patients, 486 avaient reçu COMBIVENT RESPIMAT. Ce groupe était composé principalement

de patients de race blanche (89 %), âgés en moyenne de 64 ans et présentant un VEMS prédit

moyen de 42 % au moment de la sélection. Les patients souffrant de glaucome à angle fermé,

d’hypertrophie de la prostate symptomatique ou d’une obstruction du col de la vessie ont été

exclus de l’essai.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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Le Tableau 1 illustre toutes les manifestations indésirables s’étant produites à une fréquence de

≥2 % dans le groupe de traitement COMBIVENT RESPIMAT durant l’essai de 12 semaines sur

la MPOC. La fréquence des manifestations indésirables correspondantes dans les groupes aérosol

pour inhalation COMBIVENT à pulseur CFC et bromure d’ipratropium libéré par RESPIMAT

est incluse à titre de comparaison. Les taux sont dérivés de toutes les manifestations indésirables

de ce genre déclarées et non présentes au début de l’essai, peu importe si la réaction était

considérée comme étant d’origine médicamenteuse ou non par l’investigateur clinique.

Tableau 1 : Manifestations indésirables se manifestant chez ≥2 % des patients du groupe

COMBIVENT RESPIMAT dans l’essai clinique de 12 semaines sur la MPOC

Système organique

(manifestation)

Essai de 12 semaines

Essais contrôlés par l’ipratropium

COMBIVENT

RESPIMAT

(20/100 mcg)

n=486

Aérosol pour

inhalation

COMBIVENT

(36/206 mcg)

n=491

Ipratropium

RESPIMAT

(20 mcg)

n=483

Patients présentant toute

manifestation indésirable

Troubles respiratoires, thoraciques

et médiastinaux :

Toux

Dyspnée

Troubles du système nerveux

Céphalée

Infections et infestations :

Bronchite

Rhinopharyngite

Infection des voies

respiratoires supérieures

Les manifestations indésirables survenant chez <2 % des patients du groupe COMBIVENT

RESPIMAT (20/100 mcg) observées durant cet essai de 12 semaines comprennent :

Troubles cardiaques :

palpitations et tachycardie

Troubles oculaires :

douleur oculaire

Troubles gastro-intestinaux :

diarrhée, nausées, sécheresse de la bouche, constipation et

vomissements

Troubles généraux et affections au site d'administration :

asthénie, syndrome pseudo-grippal

et malaise thoracique

Troubles métaboliques et de la nutrition :

hypokaliémie

Troubles du système nerveux :

étourdissements et tremblements

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif :

spasmes musculaires et myalgie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

douleur pharyngo-laryngienne et

respiration sifflante

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :

prurit et éruption

Troubles vasculaires :

hypertension

Un autre essai de 12 semaines visant à évaluer une dose de COMBIVENT RESPIMAT plus

élevée que celle approuvée a été mené auprès de 1 118 patients atteints de MPOC. Les patients

avaient été répartis au hasard dans un groupe recevant soit COMBIVENT RESPIMAT

(40/200 mcg) (n=345), un aérosol pour inhalation COMBIVENT à pulseur de CFC (36/206 mcg)

(n=180), du bromure d’ipratropium libéré par RESPIMAT (40 mcg) (n=252) ou un placebo

(n=341). L’incidence globale et la nature des manifestations indésirables observées étaient

semblables aux manifestations indésirables observées avec COMBIVENT RESPIMAT à

20/100 mcg.

Essai sur l’innocuité à long terme (48 semaines) de COMBIVENT RESPIMAT

Les données sur l’innocuité du traitement chronique de longue durée par COMBIVENT

RESPIMAT ont été obtenues d’un essai de 48 semaines, à répartition aléatoire, multicentrique,

en mode ouvert et à groupes parallèles durant lequel on a comparé COMBIVENT RESPIMAT

(20/100 mcg), un aérosol pour inhalation COMBIVENT à pulseur de CFC (36/206 mcg) et une

association libre de bromure d’ipratropium (34 mcg) et de salbutamol (180 mcg) libérée par

aérosols pour inhalation à pulseur HFA pris 4 fois par jour à 465 patients adultes atteints de

MPOC (273 hommes et 192 femmes) âgés de 40 ans et plus. Sur ce nombre de patients, 157 ont

reçu COMBIVENT RESPIMAT. Le groupe COMBIVENT RESPIMAT était principalement

composé de patients de race blanche (94 %), âgés en moyenne de 63 ans et présentant un VEMS

prédit moyen de 47 % au moment de la sélection. La majorité des manifestations indésirables

était imputée à des troubles et des infections respiratoires, ce qui est prévu dans cette population

de patients. Le nombre de patients ayant abandonné l’étude en raison de manifestations

indésirables était le plus faible dans le groupe COMBIVENT RESPIMAT à 20/100 mcg (7 %),

suivi par le groupe COMBIVENT CFC à 36/206 mcg (10 %) et par le groupe recevant

l’association libre (12 %). Dans l’ensemble, le profil d’innocuité était semblable pour tous les

groupes de traitement.

Essai clinique de 12 semaines sur l’aérosol pour inhalation COMBIVENT à pulseur de CFC

Outre les manifestations indésirables déclarées dans l’essai clinique contrôlé mené avec

COMBIVENT RESPIMAT, des données sur les manifestations indésirables associées à l’aérosol

pour inhalation COMBIVENT à pulseur de CFC ont été obtenues de deux essais cliniques

contrôlés d’une durée de 12 semaines (n=358 pour l’aérosol pour inhalation COMBIVENT à

pulseur de CFC). Les manifestations indésirables signalées par ≥2 % des patients du groupe de

traitement par aérosol pour inhalation COMBIVENT à pulseur CFC comprennent : bronchite,

infection des voies respiratoires supérieures, mal de tête, dyspnée, toux, douleur, trouble

respiratoire, sinusite, pharyngite et nausée. Les manifestations indésirables signalées par <2 %

des patients du groupe de traitement par aérosol pour inhalation COMBIVENT à pulseur de CFC

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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comprennent : œdème, fatigue, hypertension, étourdissement, nervosité, tremblement, dysphonie,

insomnie, diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, vomissement, arythmie, palpitations,

tachycardie, arthralgie, angor, augmentation des sécrétions, goût inhabituel, infection des voies

urinaires, dysurie, sécheresse de la gorge et bronchospasme.

Manifestations indésirables d’origine médicamenteuse après la commercialisation

Une grande partie des effets indésirables peut être attribuée aux propriétés anticholinergiques et

bêta

-sympathomimétiques de COMBIVENT RESPIMAT. Comme c’est le cas pour tous les

traitements par inhalation, COMBIVENT RESPIMAT peut entraîner des symptômes d’irritation

locale. Les manifestations indésirables d’origine médicamenteuse ont été identifiées à l’aide des

données de pharmacovigilance obtenues après l’homologation du médicament.

Les effets indésirables les plus fréquemment déclarés par catégorie de système organique avec

COMBIVENT RESPIMAT selon des données internationales sur l’innocuité, comprenant des

données de pharmacovigilance, des rapports spontanés et des rapports de documentation, sont

énumérés ci-dessous.

Troubles cardiaques :

Fibrillation auriculaire, ischémie myocardique, palpitations, arythmie,

tachycardie, tachycardie supraventriculaire

Troubles de la vision :

Glaucome, douleur oculaire,

augmentation de la pression intraoculaire,

mydriase, vision trouble, difficulté d’accommodation visuelle, œdème de la cornée, hyperémie

conjonctivale, halos

Troubles gastro-intestinaux :

Œdème de la bouche, sécheresse de la bouche, nausée, trouble de

la motilité gastro-intestinale, vomissements, irritation de la gorge, diarrhée, constipation,

stomatite

Troubles généraux et affections au site d'administration :

Asthénie

Troubles immunitaires :

Réaction anaphylactique, hypersensibilité

Tests et examens :

Diminution de la tension artérielle diastolique, élévation de la tension

artérielle systolique

Troubles métaboliques et de la nutrition :

Hypokaliémie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif :

Spasme musculaire, myalgie, faiblesse

musculaire

Troubles du système nerveux :

Étourdissements, maux de tête, tremblements

Troubles psychiatriques :

Trouble mental, nervosité

Troubles de la fonction rénale et de l'appareil urinaire :

Rétention urinaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Bronchospasme, toux, dysphonie,

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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laryngospasme, œdème pharyngé, sécheresse de la gorge, bronchospasme paradoxal

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :

Œdème de Quincke, hyperhidrose, réactions

cutanées telles qu’éruption cutanée, prurit et urticaire

Dans des rapports de documentation portant sur les manifestations indésirables associées à

l’emploi d’une solution pour inhalation de bromure d’ipratropium ou de salbutamol utilisée seule

ou en association, on fait mention de cas de goût inhabituel, de bronchite, d’angine, de sensation

de tête légère, de somnolence, d’insomnie, de vertige, de stimulation du SNC, de faiblesse

(asthénie), de démangeaisons, de bouffées de chaleur, d’alopécie, de troubles gastro-intestinaux,

de vomissements, de diarrhée, d’œdème, de constipation et de troubles urinaires.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

COMBIVENT RESPIMAT a été utilisé en association avec d’autres médicaments, notamment

des bronchodilatateurs bêta-adrénergiques, des méthylxanthines, des stéroïdes oraux et pour

inhalation, couramment utilisés pour le traitement de la MPOC. Aucune étude officielle n’a

examiné en détail les interactions entre COMBIVENT RESPIMAT et ces médicaments en ce qui

a trait à l’innocuité et à l’efficacité.

Chez les patients recevant d'autres médicaments anticholinergiques, COMBIVENT RESPIMAT

doit être utilisé avec prudence étant donné les effets additifs possibles. Les effets secondaires de

COMBIVENT RESPIMAT peuvent être accentués par l’emploi d’agents bêta

-adrénergiques et

des dérivés des xanthines.

L’emploi concomitant chronique de COMBIVENT

avec d’autres médicaments

anticholinergiques n’a pas fait l’objet d’étude. Par conséquent, l’utilisation concomitante

chronique de COMBIVENT

avec d’autres agents anticholinergiques n’est pas recommandée.

L’hypokaliémie provoquée par les bêta-agonistes peut être accrue par le traitement concomitant

par les dérivés des xanthines, les glucocorticostéroïdes et les diurétiques. Il faut prendre ce fait

en considération particulièrement chez les patients atteints d’une obstruction grave des voies

aériennes.

L’hypokaliémie peut entraîner une susceptibilité plus grande aux arythmies chez les patients

recevant de la digoxine. Il est recommandé de surveiller les taux sériques de potassium dans de

telles situations.

Les changements à l’ECG et/ou l’hypokaliémie pouvant survenir par suite de l’emploi de

diurétiques autres que les diurétiques d’épargne potassique (comme les diurétiques de l’anse ou

les diurétiques thiazidiques) peuvent être aggravés par les bêta-agonistes, surtout si la dose

recommandée du bêta-agoniste est dépassée. Même si l’importance clinique de ces effets est

inconnue, il faut faire preuve de prudence lors de l’utilisation concomitante de médicaments à

base de bêta-agoniste, comme COMBIVENT RESPIMAT, et des diurétiques autres que les

diurétiques d’épargne potassique. Il faut considérer surveiller les concentrations de potassium.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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Il ne faut pas utiliser d'autres bronchodilatateurs sympathomimétiques, ni de l'épinéphrine, en

association avec COMBIVENT RESPIMAT. Si d'autres médicaments adrénergiques doivent être

employés, peu importe la voie d'administration, ils doivent être utilisés avec prudence afin

d'éviter des effets cardiovasculaires délétères. Cette association doit être déterminée en fonction

de chaque cas et ne doit pas être utilisée de façon routinière. Si une utilisation concomitante

régulière est nécessaire, il faut alors considérer un traitement de rechange.

COMBIVENT RESPIMAT doit être utilisé avec beaucoup de prudence chez les patients

recevant des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou des antidépresseurs tricycliques, ou dans

les deux semaines suivant l’arrêt du traitement par ces agents, étant donné que l'effet du

salbutamol sur le système vasculaire peut être accentué. On doit considérer instaurer un autre

traitement aux patients recevant des inhibiteurs de la MAO ou des antidépresseurs tricycliques

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire).

Les bêta-bloquants et le salbutamol inhibent leurs effets mutuellement. L’utilisation

concomitante de bêta-bloquants peut entraîner une diminution possiblement grave de l’effet

bronchodilatateur.

L’inhalation d’anesthésiques d’hydrocarbure halogéné tels que l’halothane, le trichloroéthylène

et l’enflurane peut accroître la susceptibilité aux effets cardiovasculaires des bêta-agonistes.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie de COMBIVENT RESPIMAT doit être individualisée et la réponse du patient doit

être surveillée afin de déterminer s'il est nécessaire de prescrire plus d'un bronchodilatateur de

façon régulière. Il faut aviser les patients de consulter un médecin ou de se rendre

immédiatement à l’hôpital en cas de dyspnée aiguë ou s’aggravant rapidement et n’étant pas

soulagée de façon adéquate par l’inhalation de doses additionnelles de COMBIVENT

RESPIMAT.

Si des doses de COMBIVENT RESPIMAT supérieures à celles recommandées sont nécessaires

pour maîtriser les symptômes, le schéma thérapeutique du patient doit être réexaminé.

La première étape du traitement des patients souffrant de bronchite chronique qui fument doit

être des conseils sur la désaccoutumance au tabac. La désaccoutumance au tabac produit des

bienfaits symptomatiques et s'est révélée un avantage du point de vue du taux de survie, car elle

permet de ralentir la progression de la bronchite chronique et de l'emphysème.

Dose recommandée et ajustement posologique

La posologie recommandée de la solution pour inhalation COMBIVENT RESPIMAT chez les

adultes est d’une inhalation quatre fois par jour. L’utilisation d’un dispositif d’espacement n’est

pas requise.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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Les patients peuvent prendre des inhalations additionnelles au besoin; cependant, le nombre total

d’inhalations ne doit pas dépasser six inhalations sur 24 heures. L’innocuité et l’efficacité de

doses additionnelles de COMBIVENT RESPIMAT supérieures à six inhalations/24 heures n’ont

pas été étudiées.

L’innocuité et l’efficacité de doses additionnelles d’ipratropium ou de salbutamol seuls ajoutées

aux doses recommandées de COMBIVENT RESPIMAT n’ont pas été étudiées.

Chaque actionnement de l’inhalateur COMBIVENT RESPIMAT libère 20 mcg de bromure

d’ipratropium et 100 mcg d’une base de salbutamol (équivalant à 120 mcg de sulfate de

salbutamol) de l’embout buccal.

SURDOSAGE

En cas de surdosage médicamenteux soupçonné, consulter le centre antipoison de la région.

Signes et symptômes

Les effets d'un surdosage devraient principalement être associés au salbutamol, puisqu'un

surdosage aigu de bromure d'ipratropium est peu probable étant donné que le bromure

d'ipratropium n'est pas bien absorbé par voie systémique suivant l’emploi par aérosol ou par voie

orale. Les symptômes prévus d’un surdosage par bromure d’ipratropium (tels que la sécheresse

de la bouche et les troubles d’accommodation visuelle) sont de nature bénigne et passagère.

Cependant, en cas de signes d'une toxicité anticholinergique grave, des inhibiteurs de la

cholinestérase peuvent être utilisés.

Les symptômes prévisibles de surdosage au salbutamol sont associés à une stimulation bêta-

adrénergique excessive : tachycardie, palpitations, tremblements, arythmie cardiaque,

hypokaliémie, hypertension, hypotension, élargissement de la pression différentielle, douleur

angineuse, bouffées de chaleur et, dans des cas extrêmes, la mort subite.

Des cas d’acidose lactique ont été signalés lors de l’emploi de doses thérapeutiques élevées, ainsi

que dans le cas de surdosages par bêta-agoniste à courte durée d’action. Par conséquent, une

surveillance afin de détecter un taux sérique élevé de lactate et, donc, une acidose métabolique

(particulièrement en présence de tachypnée persistante ou qui s’aggrave malgré la résolution

d’autres signes de bronchospasme tels que la respiration sifflante) peut être indiquée dans le cas

d’un surdosage.

Traitement : Le traitement par COMBIVENT RESPIMAT doit être interrompu. La surveillance

de l’équilibre électrolytique et acido-basique doit être considérée. Un traitement symptomatique

et de soutien est indiqué. La dialyse n’est pas un traitement approprié. L’utilisation judicieuse

d’un bêta-bloquant cardio-sélectif peut être considérée et il faut tenir compte du risque possible

de bronchospasme.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

COMBIVENT RESPIMAT est l'association du bronchodilatateur anticholinergique bromure

d'ipratropium et du bronchodilatateur bêta

-adrénergique sulfate de salbutamol.

Bromure d’ipratropium

Le bromure d'ipratropium est un ammonium quaternaire ayant des propriétés anticholinergiques

(parasympatholytiques). Lors d’études non cliniques, il semblait inhiber les réflexes à médiation

vagale en antagonisant l’action de l’acétylcholine, transmetteur libéré du nerf vagal. Les

anticholinergiques empêchent l’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca

causée

par l’interaction de l’acétylcholine sur le récepteur muscarinique de la musculature lisse

bronchique. La libération de Ca

est elle-même influencée par le système du second messager

composé de IP3 (inositol-triphosphate) et de DAG (diacylglycérol).

La bronchodilatation suivant l’inhalation de bromure d’ipratropium est principalement localisée

et spécifique aux poumons et n’est pas de nature systémique.

À la suite d'une inhalation, le début d'action se manifeste dans les 5 à 15 premières minutes pour

atteindre un effet optimal en 1 à 2 heures. Sa durée d'action persiste pendant environ 2 heures de

plus avec une diminution graduelle subséquente de son effet. L'effet bronchodilatateur est

toujours apparent 8 heures après l'inhalation.

Salbutamol

Le salbutamol produit une bronchodilatation en stimulant les récepteurs bêta

-adrénergiques de

la musculature lisse bronchique, entraînant ainsi le relâchement des fibres musculaires. Le

salbutamol permet le relâchement de toute la musculature lisse depuis la trachée jusqu’aux

bronchioles terminales et offre ainsi une protection contre les provocations par

bronchoconstricteurs (comme la méthacholine et l’histamine). Cet effet se manifeste par

l'amélioration de la fonction pulmonaire démontrée lors de la spirométrie. Une diminution

mesurable de la résistance des voies aériennes survient de 5 à 15 minutes suivant l'inhalation de

salbutamol. L'amélioration maximale de la fonction pulmonaire se produit 60 à 90 minutes après

l'inhalation et un effet bronchodilatateur considérable persiste de 3 à 6 heures.

COMBIVENT RESPIMAT permet la libération simultanée de bromure d’ipratropium et de

sulfate de salbutamol pour un effet additif à la fois sur les récepteurs muscariniques et les

récepteurs bêta

-adrénergiques des poumons, ce qui entraîne une bronchodilatation supérieure à

celle obtenue avec chaque agent utilisé séparément.

Des études contrôlées menées auprès de patients présentant un bronchospasme réversible ont

démontré que COMBIVENT RESPIMAT exerçait un effet bronchodilatateur supérieur à celui de

l’un ou l’autre de ses composants, et ce, sans potentialisation des effets indésirables.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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Pharmacodynamie

Bromure d'ipratropium

Aucun signe de toxicité ne s'est manifesté à la suite de l'inhalation de fortes doses uniques de

bromure d'ipratropium par l'humain. De même, l'administration de 400 mcg de bromure

d'ipratropium à 10 sujets bien portants n'a entraîné aucun changement manifeste du pouls, de la

tension artérielle, de la pression intraoculaire, de la sécrétion salivaire, de l'accommodation

visuelle ou à l'ECG. Dans une autre étude semblable, des doses cumulatives allant jusqu'à 1,2 mg

administrées par inhalateur à des volontaires bien portants n'ont révélé aucun changement du

pouls ou de la sécrétion salivaire.

Au cours d'études spéciales, effectuées auprès de patients souffrant d'asthme et de bronchite

chronique, des doses thérapeutiques normales n'ont provoqué aucun effet anticholinergique

général.

Dans le cadre d’une étude, 14 patients ont reçu pendant 45 jours une dose de 40 mcg qid de

bromure d'ipratropium ou de 40 mcg qid de bromure d'ipratropium en association avec 5 mg qid

de fénotérol par voie orale. L'étude n'a révélé aucun changement au niveau de l'acuité visuelle, de

la pression intraoculaire, de la dimension de la pupille ou de l'accommodation visuelle. Des

études sur la miction ont été effectuées auprès de 20 patients mâles recevant un placebo et une

dose de 40 mcg tid de bromure d'ipratropium pendant 3 jours. Aucune différence notable du

débit urinaire, de la durée globale d'écoulement et du temps avant l'atteinte d'un débit optimal n'a

été constatée.

Diverses études de provocation ont été effectuées avec le bromure d'ipratropium comme agent de

protection. En présence d’un bronchospasme provoqué par des agents pharmacologiques, les

doses cliniques de bromure d'ipratropium se sont avérées très efficaces contre la réaction

provoquée par la méthacholine et l'acétylcholine, modérément efficaces contre celle provoquée

par le propranolol et inefficaces contre la réaction provoquée par l'histamine ou la sérotonine.

Des études sur le bronchospasme provoqué par l'exercice ont donné des résultats variables.

Quelques essais ont montré que le bromure d'ipratropium n'a peu ou pas d'effet protecteur sur le

bronchospasme provoqué par l'exercice. Par contre, d'autres études ont révélé que certains

patients étaient protégés contre un tel bronchospasme. De même, les effets protecteurs du

bromure d'ipratropium sur le bronchospasme provoqué par l'air froid ont été variables.

Salbutamol

Lors d’essais cliniques contrôlés, la fonction pulmonaire a commencé à s'améliorer dans les

15 minutes après la prise de salbutamol, tel qu'il a été déterminé par le débit maximum

respiratoire médian (DMRM) et le VEMS. Les mesures de DMRM ont également démontré que

l'amélioration quasi maximum de la fonction pulmonaire se produit entre 60 et 90 minutes après

deux inhalations de salbutamol et qu'une amélioration cliniquement significative se poursuit

généralement pendant 3 à 4 heures chez la plupart des patients. Lors d’essais cliniques, certains

patients asthmatiques ont présenté une réponse thérapeutique (soit un VEMS d'au moins 15 %

au-dessus de la valeur initiale) qui était toujours évidente six heures après la prise du

médicament. L'efficacité continue du salbutamol s'est maintenue pendant une période de

13 semaines au cours des mêmes essais cliniques.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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Lors d'études cliniques, deux inhalations de salbutamol prises environ 15 minutes avant un effort

ont permis d'empêcher un bronchospasme causé par l'effort, tel qu'il a été démontré par le

maintien du VEMS à environ 80 % des valeurs initiales chez la majorité des patients. Une de ces

études a également évalué la durée de l'effet prophylactique suivant des épreuves d'effort

répétées qui s'est révélée être de quatre heures chez la majorité des patients et de six heures chez

environ le tiers des patients.

La capacité du salbutamol à produire une bronchodilatation chez les humains a été démontrée

lors de nombreuses études de spirométrie et de pléthysmographie. Lors d'une étude sur les effets

du salbutamol sur la résistance des voies respiratoires, par suite d'une provocation par de

l'acétylcholine en aérosol auprès de 12 patients, la résistance moyenne des voies respiratoires a

augmenté de 250 %. Après l’emploi de salbutamol en aérosol (200 mcg), la résistance moyenne

des voies respiratoires a diminué à 78 % de la valeur initiale.

Des provocations au pollen de graminées ou à de la poussière domestique en aérosol auprès de

cinq et huit patients, respectivement, ont accru la résistance de 265 % et de 255 %

respectivement. L’emploi de salbutamol a permis de diminuer la résistance des voies

respiratoires aux valeurs initiales.

Des études cliniques contrôlées et d'autres études cliniques ont démontré que l'inhalation de

salbutamol, tout comme les autres bêta-agonistes, peut occasionner un effet cardiovasculaire

significatif chez certains patients, tel que l'ont démontré des mesures du pouls, de la tension

artérielle, des symptômes et des changements à l'ECG. Des décès ont été déclarés à la suite de

l’utilisation excessive d’un agent sympathomimétique en inhalation; la cause exacte de ces décès

est inconnue.

Lorsque le salbutamol a été employé sous forme d'aérosol-doseur par six sujets volontaires sains,

à raison de trois ou sept inhalations de 100 mcg, on a remarqué que trois inhalations de

salbutamol n'avaient aucun effet sur le potassium sérique, alors que sept inhalations entraînaient

une diminution du potassium sérique de 4,4 à 3,8 mEq/L. Par conséquent, la dose recommandée

du salbutamol en aérosol (deux inhalations) ne doit pas modifier les concentrations sériques du

potassium.

L'utilisation prolongée de l'aérosol pour inhalation de salbutamol n'a entraîné aucun changement

significatif des tracés de l'ECG, de la glycémie, des fonctions hépatiques et rénales ni des valeurs

hématologiques chez la majorité des patients.

Les effets hémodynamiques du salbutamol administré par voie intraveineuse ont été étudiés chez

des patients atteints d'une affection de la valvule mitrale. À la dose de 1 mcg/kg, le salbutamol a

permis de réduire la pression aortique moyenne de 7 mmHg, d'augmenter le débit cardiaque de

0,6 L/minute et de réduire la résistance vasculaire systémique de 7 unités. Il n'a causé aucun

changement du temps d'éjection ventriculaire gauche. À la dose de 2 mcg/kg, le salbutamol a

accru la captation moyenne de l'oxygène de 21 mL/minute, rétrécissant la différence artério-

veineuse en oxygène moyenne de 10 mL/minute. Le salbutamol n'a aucun effet sur le rapport

ventilation-perfusion pulmonaire; par conséquent, contrairement à l'isoprénaline, il n'augmente

pas l'hypoxie durant les crises aiguës d'asthme.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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Pharmacocinétique

Bromure d'ipratropium

Absorption :

Le bromure d’ipratropium est absorbé rapidement suivant l’inhalation orale d’une dose nominale

de 40 mcg libérée par aérosol-doseur sous pression. La concentration plasmatique maximale

moyenne = 32 pg/mL) est atteinte en moins de 5 minutes suivant l’inhalation. L’effet

thérapeutique du bromure d’ipratropium est produit par une action localisée dans les voies

respiratoires. Par conséquent, les courbes de temps de la bronchodilatation et de la

pharmacocinétique systémique ne sont pas parallèles. La courbe indiquant la concentration

plasmatique en fonction du temps était semblable à celle obtenue à la suite de la prise par voie

orale. Cette analogie semble refléter la forte portion de la dose inhalée qui se dépose sur la

muqueuse pharyngienne et est par la suite ingérée.

L'administration intraveineuse de 1,0 mg a montré une distribution rapide de la substance dans

les divers tissus de l'organisme humain (la demi-vie de la phase alpha étant d'environ 5 minutes)

et une demi-vie terminale (phase bêta) de 3 à 4 heures. Les concentrations plasmatiques après

l'inhalation du bromure d'ipratropium ont été d'environ 1 000 fois plus faibles que des doses

équivalentes administrées par voie orale ou intraveineuse (15 et 0,15 mg respectivement).

L’excrétion par voie rénale cumulative (0-24 h) de l’ipratropium (composé d’origine) correspond

environ à 46 % d’une dose administrée par voie intraveineuse, est inférieure à 1 % d’une dose

prise par voie orale et entre 3 et 13 % d’une dose prise par inhalation. Selon ces données, la

biodisponibilité systémique apparente de doses de bromure d’ipratropium prises par voie orale et

par inhalation est estimée à 2 % et à 7 à 28 %, respectivement. Par conséquent, les portions de

doses avalées de bromure d’ipratropium ne contribuent pas de façon pertinente à l’exposition

systémique.

Distribution :

Des paramètres cinétiques décrivant la disposition de l’ipratropium ont été calculés d’après les

concentrations plasmatiques par suite de l’administration intraveineuse. Une diminution

biphasique rapide des concentrations plasmatiques a été observée. Le volume apparent de

distribution à l’état d’équilibre (Vdss) est d’environ 176 L (

2,4 L/kg). La liaison du médicament

aux protéines plasmatiques est minimale (moins de 20 %). Des données non cliniques indiquent

que l’amine quaternaire ipratropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique ni

placentaire. Les principaux métabolites urinaires se lient faiblement au récepteur muscarinique et

doivent être considérés comme étant inefficaces.

Métabolisme :

Après une administration intraveineuse, près de 60 % de la dose est métabolisée, la majeure

partie probablement dans le foie par oxydation.

Élimination :

La demi-vie de la phase d’élimination terminale est d’environ 1,6 heure. La clairance totale de

l’ipratropium est de 2,3 L/min et la clairance rénale est de 0,9 L/min.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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Jusqu'à 8 métabolites du bromure d'ipratropium ont été décelés chez l'humain, le rat et le chien.

Dans une étude sur l’équilibre de l’élimination, l’élimination rénale cumulative (6 jours) de la

radioactivité d’origine médicamenteuse (y compris le composé d’origine et tous les métabolites)

était de 72,1 % après l’administration par voie intraveineuse, de 9,3 % après l’emploi par voie

orale et de 3,2 % après l’inhalation. La radioactivité totale éliminée par les fèces était de 6,3 %

après l’administration par voie intraveineuse, de 88,5 % après la prise par voie orale et de 69,4 %

après l’inhalation. En ce qui a trait à l’excrétion de la radioactivité médicamenteuse suivant

l’administration par voie intraveineuse, celle-ci se fait principalement par les reins. La demi-vie

d’élimination de la radioactivité d’origine médicamenteuse (composé d’origine et métabolites)

est de 3,6 heures.

Trente-neuf pour cent du principe actif est excrété par les reins après une administration

intraveineuse; 4,4 % à 13,1 % du principe actif pris par inhalation au moyen d'un aérosol-doseur

est éliminé sous forme inchangée dans l'urine.

Au cours d'une étude pharmacocinétique croisée effectuée auprès de 12 hommes volontaires en

santé et comparant le schéma d'absorption et d'excrétion d'une dose unique de COMBIVENT à

celui des deux principes actifs séparément, la nébulisation concomitante du bromure

d'ipratropium et du sulfate de salbutamol n'a pas potentialisé l'absorption systémique de l’un ou

l’autre des composants.

Salbutamol

Absorption et distribution :

Le salbutamol est rapidement et complètement absorbé par suite d’une utilisation par voie orale

soit par la voie inhalée ou gastrique et sa biodisponibilité orale est d’environ 50 %. Les

concentrations plasmatiques maximales moyennes de salbutamol de 492 pg/mL sont atteintes

dans les trois heures suivant l’inhalation de COMBIVENT. Les paramètres cinétiques ont été

calculés d’après les concentrations plasmatiques suivant l’administration intraveineuse. Le

volume apparent de distribution (Vz) est d’environ 156 L (

2,5 L/kg). Seulement 8 % du

médicament est lié aux protéines plasmatiques. Dans des essais non cliniques, une portion

d’environ 5 % de la concentration plasmatique du salbutamol se retrouvait dans le cerveau.

Cependant, cette quantité représente probablement la distribution de la substance dans le liquide

extra-cellulaire du cerveau.

Après l'inhalation de doses recommandées de salbutamol, les concentrations plasmatiques du

médicament sont très faibles. Lors de l'administration de 100 mcg de salbutamol tritié en aérosol

à deux sujets volontaires normaux, les concentrations plasmatiques de radioactivité

médicamenteuse étaient peu significatives 10, 20 et 30 minutes après l'inhalation. La

concentration plasmatique de salbutamol est peut-être encore plus faible, étant donné qu'il n'y a

aucune distinction faite entre le salbutamol et son métabolite principal, un ester de sulfate,

lorsqu'il s'agit de la quantité de radioactivité médicamenteuse plasmatique. Lors d'une étude

séparée, les concentrations plasmatiques de salbutamol variaient de moins de 0,5 ng/mL à

1,6 ng/mL chez dix enfants asthmatiques une heure après l'inhalation de 200 mcg de salbutamol.

Environ 10 % d'une dose de salbutamol prise par inhalation est déposé dans les poumons.

Quatre-vingt-cinq pour cent du salbutamol restant pris par aérosol-doseur est avalé; toutefois,

étant donné que la dose est faible (100 à 200 mcg), la quantité absolue de médicament avalée est

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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trop faible pour avoir une signification clinique. Le salbutamol se lie faiblement aux protéines

plasmatiques. Des résultats d'études effectuées chez des animaux indiquent que par suite d'une

administration systémique, le salbutamol ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, mais

traverse le placenta, tel qu'il a été démontré par un modèle de placenta humain isolé et perfusé

in

vitro

. Entre 2 et 3 % du salbutamol est passé du côté maternel au côté fœtal du placenta.

Métabolisme et élimination :

Après une prise unique par inhalation, près de 27 % de la dose estimée libérée par l’embout

buccal est excrété sous forme inchangée dans l’urine au cours des 24 heures suivantes. La demi-

vie terminale moyenne est d’environ 4 heures, avec une clairance totale moyenne de 480 mL/min

et une clairance rénale moyenne de 291 mL/min.

Le salbutamol est métabolisé dans le foie. Le salbutamol est métabolisé par conjugaison en

salbutamol 4’-O-sulfate, dont l’activité pharmacologique est négligeable. Le salbutamol peut

également être métabolisé par une désamination oxydative ou une glucuroconjugaison, ou les

deux. Le R(-)-énantiomère du salbutamol (lévosalbutamol) est métabolisé de préférence et est

donc éliminé de l’organisme plus rapidement que le S(+)-énantiomère. Suite à l’administration

par voie intraveineuse, l’excrétion urinaire était complète après environ 24 heures. La majorité

de la dose était excrétée sous forme du composé d’origine (64,2 %) et de sulfate conjugué

(12,0 %). Par suite d’une prise par voie orale, l’excrétion par voie urinaire du médicament sous

forme inchangée et sous forme de sulfate conjugué était de 31,8 % et de 48,2 % de la dose,

respectivement.

Le salbutamol et ses métabolites sont excrétés dans l'urine (>80 %) et dans les fèces (5 à 10 %).

Les concentrations plasmatiques sont peu importantes après l’emploi de salbutamol par aérosol;

la demi-vie plasmatique est de 3,8 à 7,1 heures.

COMBIVENT RESPIMAT

L’utilisation concomitante de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol ne potentialise

pas l’absorption systémique de chaque composant; par conséquent, l’activité additive de

COMBIVENT RESPIMAT s’explique par l’effet localisé combiné sur les poumons par suite de

l’inhalation.

Après l’inhalation de la solution aqueuse par l’inhalateur RESPIMAT, un dépôt médicamenteux

plus de 2 fois plus élevé est observé sur le plan expérimental comparativement à la suspension

pressurisée pour inhalation. Le dépôt oropharyngé est réduit de façon correspondante et est

significativement moins élevé avec l’inhalateur RESPIMAT comparativement à la suspension

pressurisée pour inhalation. La portion de la dose déposée dans les poumons atteint la circulation

rapidement (après quelques minutes). La quantité de substance active déposée dans l’oropharynx

est avalée lentement et est acheminée dans l’appareil gastro-intestinal. Par conséquent,

l’exposition systémique est fonction à la fois de la biodisponibilité orale et pulmonaire.

Comparaison de l’exposition systémique à l’ipratropium et au salbutamol après l’inhalation de la

solution pour inhalation COMBIVENT RESPIMAT et la suspension pressurisée pour inhalation

COMBIVENT

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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L’exposition systémique à l’état d’équilibre à l’ipratropium et au salbutamol après l’inhalation de

la suspension pressurisée pour inhalation COMBIVENT ou de la solution pour inhalation

COMBIVENT RESPIMAT a été comparée dans un essai de phase III. L’exposition systémique

aux deux ingrédients actifs a été calculée à partir d’échantillons de plasma et d’urine obtenus

auprès de 108 patients atteints de MPOC recevant soit la solution pour inhalation COMBIVENT

RESPIMAT (20/100 mcg) ou la suspension pressurisée pour inhalation COMBIVENT

(36/206 mcg) quatre fois par jour. L’exposition systémique à l’état d’équilibre observée avec

l’ipratropium après l’utilisation de la solution pour inhalation COMBIVENT RESPIMAT

(20/100 mcg) était comparable à celle observée après l’utilisation de la suspension pressurisée

pour inhalation COMBIVENT (36/206 mcg) (le rapport d’exposition systémique de

l’ipratropium dans le plasma et dans l’urine pour la solution pour inhalation COMBIVENT

RESPIMAT / suspension pressurisée pour inhalation COMBIVENT était de 1,04 et de 1,18,

respectivement). L’exposition systémique au salbutamol était moins élevée (le rapport

d’exposition systémique du salbutamol dans le plasma et dans l’urine pour la solution pour

inhalation COMBIVENT RESPIMAT / suspension pressurisée pour inhalation COMBIVENT

était de 0,74 et de 0,86, respectivement) car une moins grande quantité de salbutamol est

disponible pour l’absorption orale avec l’inhalateur RESPIMAT comparativement à l’aérosol-

doseur.

Analyse de sous-groupe

Les données pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de 52 patients ayant reçu un traitement par

la solution pour inhalation COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg) ont été groupées selon l’âge

et le sexe des patients. À l’instar des patients ayant utilisé la suspension pressurisée pour

inhalation COMBIVENT (36/206 mcg), les patients ayant utilisé la solution pour inhalation

COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg) et âgés de 65 ans et plus présentaient des expositions

systémiques à l’état d’équilibre à l’ipratropium (C

= 38,5 pg/mL) et au salbutamol (C

1,19 ng/mL) plus élevées que les patients âgés de moins de 65 ans (C

= 30,1 pg/mL,

0,74 ng/mL, respectivement). L’exposition systémique à l’ipratropium et au salbutamol était

semblable chez les hommes et les femmes après la prise de la solution pour inhalation

COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg).

Populations et conditions particulières

Enfants

L'efficacité et l'innocuité chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été

établies.

Personnes âgées

Selon les données disponibles, aucun ajustement de la posologie de COMBIVENT RESPIMAT

n’est nécessaire pour les patients âgés.

Insuffisance hépatique

COMBIVENT RESPIMAT n’a pas fait l’objet d’étude auprès de patients souffrant

d’insuffisance hépatique.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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Insuffisance rénale

COMBIVENT RESPIMAT n’a pas fait l’objet d’étude auprès de patients souffrant

d’insuffisance rénale.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

COMBIVENT RESPIMAT doit être conservé à la température contrôlée de la pièce (entre 15 et

C). Ne pas congeler.

DIRECTIVES SPÉCIALES DE MANIPULATION

Avant la première utilisation, il faut insérer la cartouche COMBIVENT RESPIMAT dans

l’inhalateur COMBIVENT RESPIMAT et préparer l’inhalateur.

Lorsqu’on utilise l’inhalateur pour la première fois, il faut faire fonctionner l’inhalateur en le

pointant vers le sol jusqu’à ce qu’un nuage de médicament apparaisse, puis répéter ce procédé à

trois autres reprises. On considère alors que l’appareil est préparé et prêt à l’emploi. Si on utilise

l’inhalateur tous les jours, il n’est pas nécessaire d’effectuer cette étape à nouveau. Si l’inhalateur

n’est pas utilisé pendant plus de 3 jours, on recommande de préparer l’inhalateur une fois. Si

l’inhalateur n’est pas utilisé pendant plus de 21 jours, le patient doit faire fonctionner l’inhalateur

jusqu’à ce qu’un nuage de médicament apparaisse, puis répéter ce procédé à trois autres reprises

pour que l’appareil soit prêt à l’emploi (voir PARTIE III : RENSEIGNEMENTS AUX

CONSOMMATEURS, MODE D’EMPLOI).

Lorsque le nombre prévu de doses mesurées (120 ou 60) a été utilisé, l’inhalateur COMBIVENT

RESPIMAT se verrouille et ne peut plus libérer de doses.

Une fois la cartouche insérée dans l’inhalateur, COMBIVENT RESPIMAT doit être remplacé au

plus tard trois mois après la première utilisation ou lorsque l’inhalateur se verrouille (120 ou

60 actionnements), selon la première éventualité.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas vaporiser dans les yeux.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

COMBIVENT RESPIMAT est présenté dans une boîte contenant une cartouche COMBIVENT

RESPIMAT et un inhalateur COMBIVENT RESPIMAT.

La cartouche COMBIVENT RESPIMAT est un cylindre en aluminium muni d’un sceau

inviolable. La cartouche COMBIVENT RESPIMAT doit être utilisée uniquement avec

l’inhalateur COMBIVENT RESPIMAT.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

Page 24 de 49

La solution aqueuse COMBIVENT est contenue dans un contenant en plastique spécialement

conçu et serti à l’intérieur d’une cartouche en aluminium.

L’inhalateur COMBIVENT RESPIMAT est un dispositif d’inhalation par voie orale multidoses,

sans pulseur et portatif. L’inhalateur COMBIVENT RESPIMAT est un dispositif d’inhalation en

plastique de forme cylindrique formé d’un boîtier de couleur grise et d’une base transparente. La

base transparente doit être retirée pour insérer la cartouche. L’inhalateur est muni d’un indicateur

de doses et d’un mécanisme de verrouillage qui se déclenche lorsque le nombre prévu de doses

est libéré. Le capuchon orange et l’information inscrite sur l’étiquette du boîtier gris indiquent

que l’inhalateur doit être utilisé avec la cartouche COMBIVENT RESPIMAT.

Lorsque la cartouche COMBIVENT RESPIMAT est utilisée avec l’inhalateur COMBIVENT

RESPIMAT, elle peut libérer au moins 120 ou 60 vaporisations après la préparation du

dispositif, soit, respectivement, l’équivalent d’un traitement de 30 ou de 15 jours à raison d’une

inhalation quatre fois par jour. Chaque actionnement de l’inhalateur COMBIVENT RESPIMAT

libère 20 mcg de bromure d’ipratropium (monohydraté) et 100 mcg de salbutamol (équivalant à

120 mcg de sulfate de salbutamol) de l’embout buccal.

Comme pour tous les médicaments pris par inhalation, la quantité de médicament libéré dans les

poumons varie en fonction de divers facteurs, tels que la coordination entre l’actionnement de

l’inhalateur et l’inspiration. La durée de l’inspiration devrait correspondre à la durée de la

vaporisation (soit 1,5 seconde).

Les excipients comprennent de l’eau purifiée, du chlorure de benzalkonium, de l’édétate

disodique et de l’acide chlorhydrique.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

COMBIVENT RESPIMAT est l'association de deux principes actifs, le bromure d'ipratropium et

le sulfate de salbutamol.

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : bromure d'ipratropium monohydraté

Dénomination chimique : bromure de (8r)-3

-hydroxy-8-isopropyl-1

H, 5

tropanium-(±)-tropas

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

Br NO

H

/ 430,4

Formule développée :

Propriétés physico-chimiques :

Substance cristalline blanche à saveur amère.

Soluble dans l'eau et l'alcool; insoluble dans le

chloroforme et l'éther. La substance est relativement

stable dans les solutions neutres ou acides. Dans les

solutions alcalines, la partie estérifiée est

rapidement hydrolysée. Point de fusion, 230 °C

avec décomposition.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

Page 26 de 49

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : sulfate de salbutamol

Dénomination chimique : 1,3-benzènediméthanol,

-[[(1,1-diméthyléthyl)

amino]méthyl]-4-hydroxy-, sulfate (2:1) (sel)

Formule moléculaire et masse moléculaire : (C

H

/ 576,7

Formule développée :

Propriétés physico-chimiques :

Poudre cristalline d'une couleur de blanc à blanc

cassé, soluble dans l'éthanol, modérément soluble

dans l'eau et très soluble dans le chloroforme.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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ESSAIS CLINIQUES

Tableau 2 : Sommaire des données démographiques des patients pour les essais cliniques

portant sur une indication spécifique

N

o

de

l’essai

Plan de l’essai

Posologie, voie et durée d’administration

Sujets de l’essai

(n=nombre) / Âge

moyen / Sexe

1012.56

Répartition

aléatoire, double

insu, double

placebo, contrôlé

par témoin actif,

groupes parallèles

de 3 traitements

COMBIVENT RESPIMAT 20/100 mcg qid + AD

CFC placebo qid (486 patients traités)

AD CFC COMBIVENT 36/206 mcg qid +

RESPIMAT placebo qid (491 patients traités)

Ipratropium RESPIMAT 20 mcg qid + AD CFC

placebo qid (483 patients traités)

Inhalation orale / 12 semaines

n=1 460

Âge : 64,1

Hommes : 955

Femmes : 505

Tableau 3 : Différences moyennes de l’ASC du VEMS (changement par rapport à la valeur

initiale au jour de test en litres) entre COMBIVENT RESPIMAT 20/100 mcg (A) et

l’aérosol-doseur à base de CFC COMBIVENT 36/206 mcg (B) aux jours de test 1, 29, 57 et

85 (essai 1012.56)

ASC

0-6

du VEMS

ASC

0-4

du VEMS

ASC

4-6

du VEMS

Jour

de test

Moy.

(ÉT)

(litres)

Moy.

(ÉT)

(litres)

IC 95 %

(litres)

Moy.

(ÉT)

(litres)

Moy.

(ÉT)

(litres)

Valeur p

IC 95 %

(litres)

Moy.

(ÉT)

(litres)

Moy.

(ÉT)

(litres)

IC 95 %

(litres)

0,173

(0,008)

0,189

(0,008)

-0,016

(0,010)

(-0,036,

0,004)

0,211

(0,008)

0,149

(0,008)

0,061

(0,011)

<0,0001

(0,040,

0,083)

0,100

(0,008)

0,074

(0,009)

0,026

(0,012)

(0,003,

0,049)

0,154

(0,007)

0,161

(0,007)

-0,007

(0,010)

(-0,026,

0,013)

0,197

(0,008)

0,153

(0,008)

0,044

(0,010)

<0,0001

(0,024,

0,065)

0,068

(0,008)

0,078

(0,008)

-0,010

(0,011)

(-0,032,

0,012)

0,146

(0,007)

0,160

(0,007)

-0,014

(0,010)

(-0,033,

0,005)

0,188

(0,007)

0,141

(0,007)

0,047

(0,010)

<0,0001

(0,027,

0,067)

0,063

(0,008)

0,073

(0,008)

-0,011

(0,011)

(-0,033,

0,011)

0,145

(0,007)

0,149

(0,007)

-0,003

(0,010)

(-0,022,

0,015)

0,189

(0,007)

0,142

(0,007)

0,047

(0,010)

<0,0001

(0,028,

0,066)

0,056

(0,008)

0,073

(0,008)

-0,017

(0,011)

(-0,039,

0,005)

Dans un essai de 12 semaines, à répartition aléatoire, multicentrique, à double insu, à double

placebo, à groupes parallèles mené auprès de 1 424 patients atteints de MPOC, on a comparé

l’efficacité bronchodilatatrice de la solution pour inhalation COMBIVENT RESPIMAT

(20/100 mcg) (474 patients) à celle de la suspension pressurisée pour inhalation COMBIVENT

(36/206 mcg) (482 patients) et du bromure d’ipratropium libéré par l’inhalateur COMBIVENT

RESPIMAT (20 mcg) (468 patients). L’étude incluait des patients ayant reçu un diagnostic

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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clinique de MPOC, âgés de 40 ans ou plus, ayant des antécédents de tabagisme supérieurs à

10 paquets-années, un VEMS inférieur ou égal à 65 % de la valeur prédite et un rapport

VEMS/CVF inférieur ou égal à 0,7. Les patients atteints de glaucome à angle fermé,

d’hypertrophie prostatique symptomatique ou d’une obstruction du col de la vessie étaient

exclus.

Des mesures en séries du VEMS (illustrées à la Figure 1 sous forme de changement du VEMS

par rapport à la valeur initiale au jour de test) effectuées aux jours de test 1 et 85 indiquent que la

solution pour inhalation COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg) était équivalent sur le plan

thérapeutique à la suspension pressurisée pour inhalation COMBIVENT (36/206 mcg), et que les

deux préparations avaient entraîné une amélioration significativement supérieure de la fonction

pulmonaire comparativement au bromure d’ipratropium administré séparément. Dans cette

étude, COMBIVENT RESPIMAT et l’aérosol-doseur COMBIVENT étaient aussi efficaces chez

les hommes et les femmes, ainsi que chez les patients âgés de 65 ans et plus et ceux âgés de

moins de 65 ans.

Le temps médian avant l’apparition de la réponse et la réponse maximale et la durée médiane de

la réponse étaient comparables pour la solution pour inhalation COMBIVENT RESPIMAT

(20/100 mcg) et la suspension pressurisée pour inhalation COMBIVENT (36/206 mcg).

Figure 1 : Profil en termes de temps du VEMS aux jours 1 et 85

Les moyennes sont ajustées en fonction de la valeur au début du traitement et du site de l’investigateur. Une analyse

ANCOVA séparée a été effectuée pour chaque point dans le temps.

La méthode d’imputation pour les données manquantes en raison du retrait du patient de l’essai était la dernière

visite reportée.

La méthode d’imputation pour les données manquantes à la fin des jours de test varie en fonction de la raison pour

laquelle les données sont manquantes.

Groupe d’analyse : groupe d’analyse complète de spirométrie clinique 1012.56 (n=1 424).

Valeur moyenne au début du traitement = 1,114 L

Une étude de longue durée, à répartition aléatoire, en mode ouvert visait à comparer l’innocuité

de la solution pour inhalation COMBIVENT RESPIMAT (n=157) à celle de l’aérosol-doseur à

CFC COMBIVENT (36/206 mcg) (n=154) et de l’association libre de l’aérosol pour inhalation

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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HFA de bromure d’ipratropium (34 mcg) et de l’aérosol pour inhalation HFA de salbutamol

(180 mcg) (n=154) chez des adultes atteints de MPOC. Après 48 semaines, tous les traitments à

l’étude étaient bien tolérés. Les manifestations indésirables correspondaient à ce qui était prévu

avec les bêta-agonistes et les anticholinergiques dans cette population de patients.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Mode d’action

COMBIVENT RESPIMAT

COMBIVENT RESPIMAT est l'association du bronchodilatateur anticholinergique bromure

d'ipratropium et du bronchodilatateur bêta

-adrénergique sulfate de salbutamol. Les modes

d’action de chaque composant décrits ci-dessous s’appliquent à COMBIVENT RESPIMAT. Les

deux médicaments font partie de la catégorie des bronchodilatateurs. La prise simultanée d’un

anticholinergique et d’un agent bêta

-sympathomimétique a pour but de produire un effet

bronchodilatateur plus prononcé que celui obtenu avec chaque agent pris seul à la posologie

recommandée. L’efficacité de COMBIVENT RESPIMAT est probablement due à un effet

localisé sur les récepteurs muscariniques et bêta

-adrénergiques dans les poumons.

Bromure d'ipratropium

Le bromure d'ipratropium administré sous forme d'aérosol, est un anticholinergique qui exerce

ses effets principalement sur l'arbre bronchique. Chez le cobaye et le chien, il inhibe le

bronchospasme provoqué par l’acétylcholine après l'administration intraveineuse d'une dose

efficace 50 de 0,15 et de à 0,40 mcg/kg en plus d'exercer un effet transitoire sur la tension

artérielle. En inhalation, environ 25 mcg de bromure d'ipratropium inhibe à 50 % le

bronchospasme provoqué par l'acétylcholine chez le chien, sans effet manifeste sur la tension

artérielle. Toutefois, la durée d'action est plus longue en comparaison de celle exercée par

l'administration intraveineuse. L'examen histologique de muqueuses bronchiques humaines, à la

suite d'inhalation chronique de bromure d'ipratropium, n'a révélé aucune modification des

cellules épithéliales, ciliées ou caliciformes. De même, tant chez les sujets normaux que chez les

bronchitiques, la capacité d'excrétion muco-ciliaire à court terme n'a pas été altérée par

l'inhalation d'une dose de 200 mcg de bromure d'ipratropium.

Les effets anticholinergiques du bromure d'ipratropium sur divers autres systèmes de l'organisme

suivant l'administration orale, sous-cutanée, intraveineuse et en inhalation ont été évalués. Chez

les chiens, une augmentation de 50 % de la fréquence cardiaque fut constatée à la suite de

l'administration sous-cutanée d'une dose d'environ 0,011 mg/kg d'ipratropium, équivalente à celle

d'atropine. Cependant, la dose d'ipratropium administrée par voie orale équi-efficace s'est avérée

58 fois supérieure. Suivant l’emploi en inhalation, aucune augmentation de la fréquence

cardiaque ni modification pathologique sur le tracé ECG n'a été enregistrée à des doses allant

jusqu'à 8 mg. Au cours d'une autre étude chez le chien, l'administration intraveineuse (i.v.) de

faibles doses d'ipratropium a produit certains changements de la tension artérielle et de la

fréquence cardiaque. Toutefois, il a fallu administrer 100 bouffées (40 mcg/bouffée) de la

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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substance, au moyen d'un aérosol-doseur, avant d'atteindre une augmentation de 11 % de la

fréquence cardiaque.

La sécrétion salivaire chez le rat, la souris et le chien a été inhibée efficacement par

l'administration parentérale de faibles doses de bromure d'ipratropium (0,001 à 0,032 mcg/kg),

mais par voie orale, la dose efficace augmentait de plus de 100 fois. Chez les chiens,

l'administration en aérosol d'environ 65 bouffées (40 mcg/bouffée) a réduit le débit salivaire de

50 %. Chez le rat, les effets sur la sécrétion gastrique ont révélé une différence d'au moins

100 fois entre les doses efficaces entériques et sous-cutanées.

Les effets mydriatiques du bromure d'ipratropium sur des souris ont été presque équivalents à

ceux de l'atropine à la suite d'une administration par voie sous-cutanée et de 10 à 20 fois

moindres après l'administration orale. Le bromure d'ipratropium administré à des lapins à des

doses allant jusqu'à 100 mg/kg n'a provoqué aucun effet sur le système nerveux central.

L'administration sous-cutanée du bromure d'ipratropium à des souris a inhibé les effets

sécrétoires de l'oxitropium, antagoniste cholinergique. On a constaté des effets spasmolytiques

sur l'intestin isolé de cobaye équivalents et même supérieurs à ceux de l'atropine. Des tests

in

vitro

effectués sur le rectum isolé de cobaye ont démontré que le bromure d'ipratropium pouvait

inhiber les effets spasmogéniques de l'acétylcholine et de la pilocarpine, mais demeurait

inefficace dans l'inhibition du spasme provoqué par l'histamine ou le chlorure de baryum. Le

bromure d'ipratropium a exercé des effets anticholinergiques

in situ

sur des préparations

biologiques de vessies et d'intestins de chien. Des doses intraveineuses de cette substance se sont

révélées 500 fois plus puissantes que celles administrées par voie orale ou intraduodénale.

Salbutamol

Des études pharmacologiques

in vitro

in vivo

ont montré que le salbutamol agit de préférence

sur les récepteurs bêta

-adrénergiques. Même s'il est reconnu que ces récepteurs sont les plus

nombreux dans le muscle lisse des bronches, de récents résultats indiquent que, dans le cœur

humain, il y en aurait entre 10 et 50 %, mais leur fonction précise n'est pas encore connue.

Les effets pharmacologiques des bêta-agonistes, dont le salbutamol, sont attribuables, du moins

en partie, à la stimulation par les récepteurs bêta-adrénergiques de l'adényl-cyclase, l’enzyme

intracellulaire qui catalyse la conversion de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine 3',5'-

monophosphate (AMP cyclique). Une augmentation du taux d'AMP cyclique est associée au

relâchement des fibres lisses des bronches et à l'inhibition de la libération par les cellules,

particulièrement les mastocytes, des médiateurs de l'hypersensibilité immédiate.

Comme le laissent entendre les résultats d'expériences effectuées sur des préparations de tissu

animal isolées, le salbutamol produit un effet bronchodilatateur important chez l'animal entier.

Chez le cobaye anesthésié, le salbutamol, à une dose i.v. de 100 mcg/kg, empêche complètement

la survenue du bronchospasme induit par l'acétylcholine. Chez les cobayes, la prise de

salbutamol en aérosol à une dose de 250 mcg/mL durant une minute a empêché l'induction d'un

bronchospasme par l'acétylcholine sans causer d'effet chronotrope. Après l'administration de

salbutamol par voie orale à des cobayes conscients, la bronchodilatation a duré plus longtemps

(en termes de temps moyen écoulé entre la provocation à l'acétylcholine et la dyspnée). L'effet

protecteur du salbutamol s'est prolongé jusqu'à six heures.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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Chez le chat et le chien anesthésiés, le salbutamol a empêché l'apparition du bronchospasme que

provoque la stimulation vagale, sans effet significatif sur la fréquence cardiaque et la tension

artérielle. Des tests effectués sur des préparations isolées de muscle papillaire de chien,

d'oreillette de cobaye et de muscle cardiaque humain ont révélé que le salbutamol a un effet

négligeable sur les récepteurs bêta

-adrénergiques du cœur.

Dans de nombreuses études sur des préparations isolées d'oreillette de cobaye, le salbutamol a

été, sur une base pondérale, de 2 000 à 2 500 fois moins inotrope et de 500 fois moins

chronotrope que l'isoprénaline. Comparé à l'orciprénaline, le salbutamol a été environ 40 fois

moins inotrope et 4 fois moins chronotrope. Le salbutamol a été 5 fois aussi puissant que

l'isoprénaline pour dilater les vaisseaux des muscles du squelette, comme l'ont montré des études

de débit sanguin effectuées sur le membre postérieur de chien anesthésié. Sur l'oreille de lapin

perfusée, le salbutamol s'est révélé 10 fois moins puissant que l'isoprénaline pour dilater les

vaisseaux. Chez le chien, le salbutamol a augmenté le débit coronarien, ce qui, plus tard, s'est

révélé être le résultat d'un effet vasodilatateur direct du salbutamol sur les coronaires.

Chez six chiens ayant eu un pontage cardiaque droit, le salbutamol, administré à raison de

25 mcg/kg, a amélioré l'efficacité du ventricule gauche et le débit coronarien.

Dans des études chez des miniporcs, des rongeurs et des chiens, des arythmies cardiaques et des

morts subites (présence de nécrose du myocarde à l'examen histopathologique) ont été observées

lorsque des bêta-agonistes et des méthylxanthines étaient administrés concuremment. La portée

de ces résultats chez l'homme n'est pas établie.

Des études menées chez l'animal ont montré que le salbutamol ne traverse pas la barrière

hémato-encéphalique.

TOXICOLOGIE

COMBIVENT

Études de doses uniques

La toxicité de COMBIVENT après une seule inhalation a été évaluée chez des rats et des chiens.

Après l’administration de la dose la plus élevée techniquement possible (rats : 887/5 397 mcg/kg

de bromure d’ipratropium/salbutamol, chiens : 164/861 mcg/kg de bromure

d’ipratropium/salbutamol), aucune indication d’effets toxiques systémiques n’a été observée et

cette association était bien tolérée sur le plan local. La DL

approximative suivant une

administration intraveineuse a été calculée pour chaque substance et était de 12 à 20 mg/kg pour

le bromure d’ipratropium et de 60 à 73 mg/kg pour le sulfate de salbutamol, selon l’espèce

(souris, rat et chien).

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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Études de doses multiples

Inhalation (voie nasale) :

Chez des rats, l'inhalation d'une association de bromure d'ipratropium et de sulfate de salbutamol

pendant 2 semaines, à raison de doses maximales moyennes de 298/1 876 mcg/kg/jour, n'a

produit aucune preuve de toxicité. L'augmentation du poids du cœur chez les mâles ayant reçu

des doses élevées, en l'absence de signes histopathologiques, indiquait une réponse d'adaptation

aux actions de stimulation cardiaque connues des agents sympathomimétiques, dont le sulfate de

salbutamol.

Inhalation (voie orale) :

Lors d'une étude de 14 jours, des chiens ont reçu une dose maximum de 110/575 mcg/kg/jour

d'une association de bromure d'ipratropium et de sulfate de salbutamol par inhalation, entraînant

une tachycardie sinusale et des changements exagérés des ondes T (secondaires à la tachycardie)

dans tous les groupes traités. L'incidence et l'ampleur de ces effets, constatés le premier jour

d’administration, n'ont pas été remarquées ni grandement diminuées à la fin de la deuxième

semaine de traitement. Cinq des six chiens du groupe ayant reçu la dose moyenne

(55/287 mcg/kg) ont présenté une fibrose interstitielle du muscle papillaire du ventricule gauche

du cœur; cet effet n'a pas été constaté dans les groupes ayant reçu les doses faibles ou élevées.

Une accumulation de glycogène dans le foie a été remarquée pour tous les niveaux de doses,

mais son importance du point de vue toxicologique n'était pas certaine.

Lors d'une autre étude de doses multiples sur l'inhalation, des chiens beagle ont été exposés

pendant 14 jours à des doses d'une association de bromure d'ipratropium et de sulfate de

salbutamol pouvant atteindre 56/348 mcg/kg dans le but d'évaluer la cardiotoxicité de cette

association par rapport à chaque composé séparément. Cette étude n'a révélé aucune preuve

d'interaction entre le bromure d'ipratropium et le sulfate de salbutamol. Les changements

cardiaques constatés au cours de cette étude (fréquence cardiaque accrue et changements des

tracés électrocardiographiques) étaient pratiquement identiques chez les groupes ayant reçu

l'association de bromure d'ipratropium et de salbutamol et chez ceux ayant reçu la même dose de

sulfate de salbutamol seulement.

Deux études de 13 semaines sur la toxicité relative à l’inhalation d’une association de bromure

d’ipratropium et de sulfate de salbutamol ont été menées chez des rats et des chiens. Ces études

ont révélé que le cœur était l’organe cible. Chez les rats, l'administration de doses de 34/197 à

354,5/2 604 mcg/kg/jour d'une association de bromure d'ipratropium et de sulfate de salbutamol

a produit une augmentation du poids du cœur non fonction de la dose (sans corrélation

histologique). Chez les chiens, l’administration de doses de 32/198 à 129/790 mcg/kg/jour d’une

association de bromure d'ipratropium et de sulfate de salbutamol a entraîné une légère

augmentation de la fréquence cardiaque et, aux doses plus élevées, des cicatrices pouvant être

décelées à l’histopathologie et/ou une fibrose du muscle papillaire du ventricule gauche, parfois

accompagnée de minéralisation.

Les données cardiovasculaires obtenues dans les études susmentionnées doivent être considérées

comme étant des effets bien connus des bêta-adrénergiques, notamment le salbutamol. Le profil

toxicologique du bromure d’ipratropium est également connu depuis longtemps et est caractérisé

par des effets anticholinergiques typiques, dont une sécheresse des muqueuses de la tête, une

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

Page 33 de 49

mydriase, une kératoconjonctivite sèche (sécheresse des yeux) chez les chiens seulement, une

diminution du tonus et une inhibition de la motilité gastro-intestinale (rats).

Génotoxicité

COMBIVENT n’a démontré aucune activité génotoxique lors de tests

in vitro

Immunotoxicité

Aucun signe d’effet immunotoxicologique causé par COMBIVENT ou l’un ou l’autre de ses

ingrédients actifs n’a été observé.

BROMURE D’IPRATROPIUM

Études de doses uniques

VALEUR DE DL

50

POUR L'IPRATROPIUM

Espèces

Sexe

Voie

DL

50

(mg/kg)

Souris

i.v.

13,5

Souris

i.v.

12,3

Souris

i.v.

15,0

Souris

s.c.

Souris

s.c.

Souris

orale

2 010

Souris

orale

1 038

i.v.

15,8

s.c.

1 500

orale

>4 000

orale

1722

Les signes de toxicité ont été l'apathie, une mobilité réduite, l'ataxie, une paralysie du muscle

squelettique, des convulsions cloniques et des décès causés par une insuffisance respiratoire. Les

signes toxiques ont persisté pendant 3 heures à la suite de l'administration intraveineuse et

pendant 8 jours suivant la prise orale.

Des études sur la tolérance de doses uniques ont été effectuées chez des chiens. Aucun décès n'a

été constaté pour des doses orales allant jusqu'à 400 mg/kg ou jusqu'à 50 mg/kg par voie sous-

cutanée. Les signes de toxicité ont été la mydriase, une sécheresse des muqueuses buccale,

nasale et optique, des vomissements, l'ataxie, une accélération de la fréquence cardiaque, une

baisse de la température corporelle et le décès par insuffisance respiratoire.

Dans une étude sur la toxicité de doses uniques par inhalation, une solution de bromure

d'ipratropium à 4 et à 8 % a été administrée par inhalation à des cobayes. Aucun signe toxique ne

s'est manifesté avec la solution à 4 %. Toutefois, la solution à 8 % (environ 200 mg/kg de

bromure d'ipratropium) a provoqué la mort 5 heures après l'administration.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

Page 34 de 49

Des chiens normaux anesthésiés et hypoventilés ont toléré des doses allant jusqu'à 200 bouffées

(4 mg) de bromure d'ipratropium sans changement sur l'ECG et sans provoquer d'insuffisance

cardiaque. Des diminutions de la fréquence cardiaque ont toutefois été observées. Des résultats

semblables ont été notés chez des chiens recevant du bromure d'ipratropium en perfusion

intraveineuse (10 mg/kg/minute) allant jusqu'à 1 550 mg/kg ou 1 000 mg/kg en plus de

200 bouffées de placebo en inhalateur. Des baisses de la tension artérielle ont été également

observées au cours de ces expériences.

Une étude sur la tolérance de doses uniques par inhalation a été effectuée chez des rats avec des

doses allant jusqu'à 160 bouffées (3,2 mg) de bromure d'ipratropium en inhalateur. Aucun décès

n'a été constaté.

Études de doses multiples

Voie orale :

Une étude sur la toxicité de doses multiples d'une durée de 9 semaines a été effectuée chez des

rats. L'administration de 10, 100 et 500 mg/kg n'a donné aucune découverte pathologique sauf

une baisse dans l'ingestion de nourriture et dans celle du taux de croissance en fonction de la

dose administrée.

Dans une étude d'une durée de 4 semaines, on a donné à des chiens des doses de 3, 30 et

150 mg/kg (pendant 3 semaines), et 300 mg/kg durant la quatrième semaine. Les effets suivants

ont été constatés aux doses moyennes et aux des doses élevées : mydriase, inhibition de la

sécrétion lacrymale et salivaire, inflammation trachéale et oculaire, réduction dans la

consommation alimentaire et perte de poids. Trois des six chiens sont décédés lorsque la dose a

été portée de 150 à 300 mg/kg.

Une étude complémentaire d'une durée de 13 semaines, au cours de laquelle on a administré des

doses de 1,5, 3,0 et 15 mg/kg, n'a révélé aucune modification pathologique sauf une inhibition de

la sécrétion lacrymale associée à une kératoconjonctivite et à une sécheresse buccale. Ces effets

étaient reliés à la dose administrée.

Voie sous-cutanée :

Des rats ont reçu en injection sous-cutanée des doses de 1, 10 et 100 mg/kg. Un décès a été

constaté à la suite d’un iléus paralytique parmi le groupe recevant la dose de 10 mg/kg. Des

modifications de type inflammatoire ont été observées au point d'injection. Une étude de

4 semaines chez des chiens recevant des doses de 10, 20 et 30 mg/kg (40 mg/kg durant les

5 derniers jours) a révélé les effets suivants : sécheresse des muqueuses buccale et nasale,

mydriase, conjonctivite et kératite associées à une diminution des sécrétions lacrymales. Une

réduction dans la consommation alimentaire et une perte de poids ont également été observées.

Un des chiens dans le groupe recevant la forte dose est décédé. Des signes de lésions hépatiques

ont été notés chez deux chiens ayant reçu la dose élevée, ainsi qu'une réduction du poids de leurs

testicules. Ce dernier phénomène n'a pas été constaté lors d'études subséquentes.

Inhalation :

Douze rats ont été exposés à du bromure d'ipratropium en aérosol à une concentration de

11,5 mcg/L pendant 1 heure, 4 fois par jour durant une période de 7 jours. Aucun signe de

toxicité médicamenteuse n'a été constaté.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

Page 35 de 49

Dans une autre étude, l'administration du bromure d'ipratropium à des doses de 128, 256 et

384 mcg par rat par jour pendant 30 jours n'a montré aucun signe de toxicité, sauf une réaction

inflammatoire de faible intensité et des zones de fibrose et d'hémorragie localisées au

mésométrium chez 2 des 9 femelles du groupe recevant la dose élevée. Ce phénomène n'a pas été

observé au cours d'études subséquentes.

Quatre singes rhésus ont reçu en inhalation 500 mcg de bromure d'ipratropium, deux fois par

jour (dose totale de 1 mg/jour) pendant 7 jours. Aucun signe de toxicité provoquée par le

médicament n'a été constaté.

Dans une autre étude, un groupe de singes rhésus a reçu en inhalation des doses de bromure

d'ipratropium de 200, 400 et 800 mcg/jour pendant 6 semaines. Les tests comprenaient des

mesures du taux de transport muco-ciliaire et la fréquence des battements ciliaires. Aucun signe

de toxicité médicamenteuse n'a été constaté.

Voie orale :

Deux études, l'une d'une durée de 6 mois et l'autre de 12 mois, ont été effectuées chez des rats

recevant des doses de 6, 30 et 150 mg/kg. Cette dernière dose a été augmentée subséquemment à

200 mg/kg après la 14

semaine. Des diminutions de la consommation alimentaire et des taux de

croissance ont été observées chez le groupe recevant la dose la plus élevée. Dans ce même

groupe, on a constaté une certaine constipation, directement reliée à la dose administrée et ayant

même causée une coprostase grave et une dilatation des intestins. Une hépatose toxique a

également été observée chez quelques animaux du groupe recevant la dose la plus élevée.

Du bromure d'ipratropium a été administré à des chiens aux doses de 1,5, 3,0, 15,0 et 75,0 mg/kg

pendant un an. Une diminution de la croissance du poids corporel a été constatée chez les

animaux recevant la dose la plus élevée. Une consommation alimentaire réduite a été notée chez

les chiens recevant une dose de 3 mg/kg et plus. Des vomissements ont été observés dans tous les

groupes traités. On a observé une réduction en fonction de la dose (3 mg/kg et plus) des

sécrétions nasale, buccale et lacrymale, cette dernière dégénérant en kératoconjonctivite. Des

taux plus élevés de SGPT et de SGOT (15 et 75 mg/kg) ainsi que de phosphatase alcaline

(75 mg/kg) ont été enregistrés. Une nécrose gastrique localisée a été constatée chez 2 chiens

recevant la dose la plus élevée. On a également observé une dégénérescence graisseuse du foie,

non proportionnelle à la dose administrée et variant d'un animal à l'autre.

Inhalation :

Une étude d'une durée de 6 mois a été effectuée chez des rats recevant des doses de 128, 256 et

384 mcg par jour. On a effectué des mesures de la fréquence du battement ciliaire, la mécanique

respiratoire et des gaz du sang. La seule donnée manifeste a été une diminution du taux de

croissance reliée à la dose administrée chez les animaux mâles.

Une étude d'une durée de 6 mois sur la toxicité a été effectuée chez des singes rhésus suivant

l'administration par inhalation de doses quotidiennes de 20, 800 et 1 600 mcg. Tous les résultats

ont été négatifs, y compris les mesures de la mécanique respiratoire, de la fréquence du

battement ciliaire et des gaz du sang.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

Page 36 de 49

Mutagénicité

Afin de déterminer tout effet mutagène possible du bromure d'ipratropium, trois tests d'Ames, un

test sur le micronucléus chez les souris, une étude cytogénétique chez des hamsters chinois et

une épreuve létale dominante chez des souris ont été effectués. Deux de ces tests ont été positifs

(un test d'Ames et l'étude sur le micronucléus). Cependant, ils ont apparemment été jugés faux

puisqu'il a été impossible de retrouver les mêmes résultats à la suite d'une expérimentation

subséquente poussée. L'étude cytogénétique a révélé une augmentation du nombre des divisions

des chromatides, reliée à la dose administrée. Néanmoins, aucune autre aberration n'a été

observée. La véritable signification de ce phénomène n'est pas connue. Tous les autres tests

étaient négatifs.

Pouvoir carcinogène

Le bromure d’ipratropium a été évalué séparément pour en déterminer les propriétés

néoplasiques dans le cadre de plusieurs études sur le pouvoir carcinogène. Des études sur le

pouvoir carcinogène ont été effectuées chez des souris (pendant 107 semaines) et chez des rats

(pendant 114 semaines) avec des doses orales allant jusqu'à 6 mg/kg. Ces études ont démontré

que l’administration de doses orales de bromure d'ipratropium ne provoque aucun effet

carcinogène chez les souris et les rats.

Génotoxicité

Le bromure d’ipratropium a fait l’objet de nombreux tests

in vivo

in vitro

sur la génotoxicité

qui n’ont révélé aucun signe de propriétés mutagènes.

Études sur la reproduction

Trois études tératologiques ont été effectuées, la première chez des souris avec des doses orales

de 2 et 10 mg/kg et les deux autres chez des rats avec des doses de 2 et 10 mg/kg et de 10 et

20 mg/kg. Aucune étude n’a révélé d'anomalies fœtales imputables au médicament.

Une étude semblable a été effectuée chez des lapins recevant du bromure d'ipratropium par voie

orale à des doses de 2 et 10 mg/kg. Aucun effet tératogène ni embryotoxique n'a été constaté.

Une étude tératologique chez des lapins recevant en inhalation des doses de 0,3, 0,9 et 1,8 mg/kg

n'a révélé aucun effet sur les paramètres relatifs aux portées ni aucun effet embryotoxique ou

tératogène.

Une étude sur la fertilité a été effectuée chez des rats recevant des doses orales de 5, 10 et

500 mg/kg administrées au cours des 60 jours précédant la gestation et au début de la gestation.

Chez 8 des 20 couples, il y a eu un retard de fertilité suivant l'administration d'une dose de

500 mg/kg. Cette dose a provoqué une fausse grossesse chez 5 des 20 femelles. En outre, le taux

de conception a été réduit chez 75 % des femelles recevant cette même dose. Aucun effet

embryotoxique ni tératogène n'a été observé.

Outre ces observations, les études menées avec le sulfate de salbutamol et le bromure

d’ipratropium n’ont révélé que des effets marginaux sur les embryons, les fœtus et les nouveau-

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

Page 37 de 49

nés, et ce, seulement dans la marge de toxicité maternelle. Le bromure d’ipratropium n’a pas

influencé la fertilité de rats mâles ou femelles à des doses orales pouvant atteindre 50 mg/kg

(environ 3 400 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain en mg/m

). Des

études sur la reproduction, menées avec le salbutamol sur des rats n’a révélé aucun signe de

fertilité anormale.

SALBUTAMOL

Études de doses uniques

ESPÈCES

(n)

DL

50

ORALE

ESPÈCES

(n)

DL

50

I.V.

Souris

(10)

>2 000 mg/kg

Souris

(10)

72 mg/kg

(10)

>2 000 mg/ kg

(10)

60 mg/kg

(n)

INTRAPÉRITONÉALE CHEZ LE RAT

Nouveau-né (155)

216 mg/kg

Nouvellement sevré (100)

524 mg/kg

Âgés de 2 semaines (90)

437 mg/kg

Légende : (n) - Nombre d'animaux

La fréquence respiratoire chez les animaux traités a d'abord augmenté, puis la respiration est

devenue anormalement lente et profonde. La mort, précédée de convulsions et de cyanose, est

généralement survenue dans les quatre heures qui ont suivi l'administration du médicament.

Lapins, chats et chiens ont tous survécu à une dose orale unique de 50 mg/kg de salbutamol.

Études de doses multiples

Toxicité à moyen terme (quatre mois)

Des rats ont reçu, deux fois par jour, des doses de salbutamol par voie orale croissant de

0,5 mg/kg jusqu'à 25 mg/kg. Aucune modification hématologique significative n'a été

enregistrée, sauf une légère augmentation du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite. Les valeurs

de l'azote uréique sanguin et de l'activité SGOT étaient élevées; celles du glucose sanguin et des

protéines plasmatiques sont demeurées inchangées. Aux doses plus élevées, les hypophyses

contenaient une plus grande quantité de matériel PAS-positif dans la fente hypophysaire.

Des chiens ont reçu, deux fois par jour, des doses de salbutamol par voie orale croissant de

0,05 mg/kg jusqu'à 12,5 mg/kg. La vitesse d'augmentation du taux d'hémoglobine et de

l'hématocrite a diminué, particulièrement aux doses plus élevées. Le nombre de leucocytes a

diminué après seize semaines de traitement, quelle que soit la dose. Le nombre de plaquettes a

augmenté après huit semaines, à la plus forte dose. Aucun des paramètres biochimiques n'a été

modifié. Le seul changement histologique significatif a été l'apparition de corps amylacés dans

l'estomac, attribuable à un trouble de sécrétion du mucus. L'inhalation de 1 000 mcg de

salbutamol en aérosol deux fois par jour pendant 3 mois n'a entraîné aucune modification

morphologique des poumons, de la trachée, des ganglions lymphatiques, du foie ou du cœur.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

Page 38 de 49

Toxicité à long terme

Cinquante rates Charles River CD albinos ont reçu, per voie orale, 2, 10 et 50 mg/kg/jour de

salbutamol, pendant 104 semaines; cinquante rates Charles River CD Sprague-Dawley, ont reçu

20 mg/kg/jour pendant 50 semaines, et cinquante rates Charles River Long-Evans ont reçu

20 mg/kg/jour pendant 96 semaines. Ces études ont révélé que l'incidence du léiomyome du

mésovarium est liée à la dose chez la rate. Chez la souris, aucune tumeur de ce genre n'a été

observée.

Mutagénicité

Des tests

in vitro

utilisant quatre microorganismes différents n'ont révélé aucun pouvoir

mutagène.

Pouvoir carcinogène

Les propriétés néoplasiques du sulfate de salbutamol et du bromure d’ipratropium ont fait l’objet

de plusieurs études sur le pouvoir carcinogène. L’administration orale de sulfate de salbutamol à

des doses plus de 20 fois la dose quotidienne maximale par inhalation recommandée chez les

humains a entraîné une augmentation de l’incidence de léiomyome du mésovarium chez la rate,

mais pas chez la souris, les hamsters femelles ni les chiennes. L’apparition de léiomyomes

pouvait être évitée avec l’administration simultanée de bêta-bloquants. Ces effets ont été

observés chez certaines espèces seulement et n’ont donc aucune pertinence clinique et ne

justifient ainsi aucune restriction de l’emploi clinique du sulfate de salbutamol.

Études sur la reproduction

Le salbutamol s'est révélé tératogène chez les souris après l'administration de doses

correspondant à 14 fois la dose en aérosol pour les humains; après l'administration de doses sous-

cutanées correspondant à 0,2 fois la dose orale maximum pour les humains (enfant d'un poids de

21 kg); et après l'administration de doses sous-cutanées correspondant à 0,4 fois la dose orale

maximum pour les humains.

L’administration sous-cutanée de doses élevées de sulfate de salbutamol a provoqué des fissures

palatines chez des souris à des doses correspondant à la dose quotidienne maximale par

inhalation recommandée chez l’humain (mg/m

). Cependant, ce phénomène est bien connu et se

manifeste aussi après l’administration d’autres agents bêta-adrénergiques. On suppose dès lors

que cet effet est causé par une augmentation du taux de corticostérone chez la mère et peut être

considéré comme une conséquence du stress généralisé et n’ayant aucune pertinence pour les

autres espèces. Outre ces observations, les études menées avec le sulfate de salbutamol n’ont

révélé que des effets marginaux sur les embryons, les fœtus et les nouveau-nés, et ce, seulement

dans la marge de toxicité maternelle.

Chez le rat, l'administration, par voie orale, de 0,5, 2,32, 10,75 et 50 mg/kg/jour pendant toute la

période de gestation n'a provoqué aucune anomalie significative chez les fœtus. À la plus forte

dose, cependant, il y a eu augmentation de la mortalité néonatale. Des études sur la fonction

reproductrice des rats n'ont révélé aucune atteinte à la fertilité.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

Page 39 de 49

Le salbutamol n'a occasionné aucun effet indésirable chez des lapines Stride Dutch qui ont reçu,

per voie orale, pendant toute leur gestation, des doses de 0,5, 2,32 et 10,75 mg/kg/jour. À la dose

de 50 mg/kg/jour, soit l'équivalent de 2 800 fois la dose maximale par inhalation, un

cranioschisis a été observé chez 7 des 19 fœtus (soit 37 %).

Génotoxicité

Le sulfate de salbutamol a fait l’objet de nombreux tests

in vivo

in vitro

sur la génotoxicité qui

n’ont révélé aucun signe de propriétés mutagènes.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

Page 40 de 49

RÉFÉRENCES

Brown I.G., Chan C.S., Kelly C.A.,

et al.

Assessment of the Clinical Usefulness of Nebulised

Ipratropium Bromide in Patients with Chronic Airflow Limitation.

Thorax

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276.

Leitch AG

et al.

Effect of intravenous infusion of salbutamol on ventilatory response to

carbon dioxide and hypoxia and on heart rate and plasma potassium in normal men.

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1976; 1: 365-7.

Ipratropium bromide. In: Martindale: the complete drug reference. 34th ed. London:

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Ensing K, Zeeuw RA de, Nossent GD, Koeter GH, Cornelissen PJG. Pharmacokinetics of

ipratropium bromide after single dose inhalation and oral and intravenous administration..

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Ensinger HA, Wahl D, Brantl V. Radioreceptor assay for determination of the antimuscarinic

drug ipratropium bromide in man.

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Morgan DJ, Paull JD, Richmond BH, Wilson-Evered E, Ziccone SP. Pharmacokinetics of

intravenous and oral salbutamol and its sulphate conjugate.

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22 (5), 587

- 593 (1986).

Boulton DW, Fawcett JP. Enantioselective disposition of salbutamol in man following oral

and intravenous administration.

Br J Clin Pharmacol

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Libretto SE. A review of the toxicology of salbutamol (albuterol).

Arch Toxicol

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Iida H, Kast A, Tsunenari Y, Asakura M. Corticosterone induction of cleft palate in mice

dosed with orciprenaline sulfate.

Teratology

1988;38:15-27.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

Page 41 de 49

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS AUX

CONSOMMATEURS

Pr

Combivent

®

Respimat

®

Bromure d’ipratropium (monohydraté)/Salbutamol (sous forme de

sulfate de salbutamol) Solution pour inhalation

Veuillez lire attentivement ce dépliant avant de commencer à

prendre COMBIVENT RESPIMAT et chaque fois que vous

renouvelez votre ordonnance. Ce dépliant sert de résumé et,

par conséquent, ne contient pas tous les renseignements

disponibles au sujet de COMBIVENT RESPIMAT. Veuillez

discuter de votre affection médicale et de votre traitement avec

votre professionnel de la santé, et demandez-lui si de nouveaux

renseignements sont disponibles au sujet de COMBIVENT

RESPIMAT.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

À quoi sert ce médicament :

COMBIVENT RESPIMAT est utilisé pour traiter la respiration

sifflante ou l'essoufflement qui sont causés par la MPOC (maladie

pulmonaire obstructive chronique qui comprend la bronchite

chronique et l'emphysème).

Comment agit ce médicament :

COMBIVENT RESPIMAT est l’association de deux

bronchodilatateurs : le bromure d’ipratropium (un

anticholinergique) et le salbutamol (un bêta-agoniste).

COMBIVENT RESPIMAT agit en décontractant les muscles

entourant les bronches (voies respiratoires menant aux poumons)

et vous permettant ainsi de mieux respirer.

Vous connaissez peut-être déjà un de ces bronchodilatateurs, ou

peut-être même les deux, étant donné qu'ils sont déjà offerts

séparément, sur ordonnance, sous le nom de bromure d'ipratropium

et de salbutamol.

Quand ne devrait-on pas utiliser ce médicament :

Vous ne devriez pas prendre COMBIVENT RESPIMAT si :

vous êtes allergique au bromure d’ipratropium ou à d’autres

médicaments anticholinergiques (qui renferment de l’atropine

ou des dérivés de l’atropine), au sulfate de salbutamol ou à tout

autre composant de COMBIVENT RESPIMAT (voir

« Ingrédients non médicinaux »

votre cœur bat rapidement ou de façon irrégulière ou si le

volume de votre cœur est plus gros en raison de diverses

affections;

vous êtes âgé de moins de 18 ans.

Ingrédients médicinaux :

Bromure d’ipratropium monohydraté et sulfate de salbutamol

Ingrédients non médicinaux :

Chlorure de benzalkonium, édétate disodique, acide chlorhydrique

et eau purifiée

Présentation :

Solution pour inhalation.

Chaque bouffée libère 20 mcg de bromure d’ipratropium

(monohydraté) et 100 mcg de salbutamol (sous forme de sulfate

de salbutamol) dans l’embout buccal.

L’inhalateur permet d’inhaler le médicament contenu dans la

cartouche. La cartouche contient 120 bouffées ou 60 bouffées

(équivalant à 120 doses de médicament ou à 60 doses de

médicament) pouvant être inhalées une fois l’inhalateur prêt à

l’emploi. L’inhalateur contient suffisamment de médicament pour

un traitement de 30 jours ou de 15 jours, à raison d’une bouffée

prise quatre fois par jour.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

La solution est destinée à l’inhalation seulement.

Évitez de vaporiser le médicament dans les yeux. Un tel contact

pourrait causer une douleur et/ou un malaise oculaire, une vision

trouble temporaire et/ou des images colorées accompagnées

d’yeux rouges. Si vous présentez ces symptômes, consultez

immédiatement un médecin.

AVANT d’utiliser COMBIVENT RESPIMAT, vous devriez

informer votre médecin ou votre pharmacien si :

vous êtes enceinte ou désirez le devenir;

vous allaitez;

vous recevez un traitement pour une affection thyroïdienne ou

surrénale;

vous recevez un traitement pour une tension artérielle élevée,

une angine ou un problème cardiaque;

vous êtes atteint de diabète;

vous avez une faible concentration de potassium dans le

sang (hypokaliémie), surtout si vous prenez les médicaments

suivants :

dérivés de la xanthine, tels que la théophylline;

stéroïdes pour traiter l’asthme;

diurétiques (médicaments favorisant l’élimination d’eau);

vous avez des problèmes oculaires tels que le glaucome ou

une douleur oculaire;

vous prenez d'autres médicaments, y compris des gouttes pour

les yeux ou tout médicament vendu sans ordonnance;

vous avez de la difficulté à uriner;

vous avez une hypertrophie (élargissement) de la prostate;

vous avez des réactions allergiques ou des allergies

alimentaires ou médicamenteuses;

vous avez des antécédents de convulsions (tremblements

incontrôlables ou crises épileptiques);

vous êtes atteint d’une maladie du foie ou du rein.

Communiquez immédiatement avec votre médecin si :

vous avez besoin de plus d’une dose quotidienne (4 bouffées);

la dose quotidienne maximale est de 6 bouffées;

votre essoufflement s’aggrave;

le médicament ne parvient pas à soulager vos symptômes

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

Page 42 de 49

aussi efficacement qu’auparavant;

vous avez de la difficulté à respirer et une douleur dans la

poitrine;

vous avez de la difficulté à uriner.

COMBIVENT RESPIMAT peut causer des étourdissements, une

difficulté d’accommodation visuelle, une dilatation des pupilles et

une vision trouble. Le cas échéant, vous ne devez pas conduire ni

faire fonctionner de la machinerie.

L’utilisation de COMBIVENT RESPIMAT peut entraîner un

résultat positif à des tests de dépistage de substances destinées à

augmenter le rendement sportif (test de dopage).

Le chlorure de benzalkonium peut causer une respiration sifflante

et des difficultés respiratoires (bronchospasme), particulièrement si

vous souffrez d’asthme.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Comme la plupart des médicaments, des interactions avec d’autres

médicaments peuvent survenir. Mentionnez à votre médecin, votre

infirmière ou votre pharmacien tous les autres médicaments que

vous prenez, y compris les médicaments prescrits par d’autres

médecins, les vitamines, les minéraux, les suppléments naturels ou

les produits de médecine douce.

Les médicaments suivants peuvent causer des interactions avec

COMBIVENT RESPIMAT :

digitale;

autres anticholinergiques comme le bromure d’ipratropium, et

d’autres bêta

-agonistes comme le salbutamol, ingrédients

actifs de COMBIVENT RESPIMAT;

bêta-bloquants, comme le propranolol;

dérivés de la xanthine tels que la théophylline;

inhibiteurs de la monoamine-oxydase tels que l’isocarboxazide;

antidépresseurs tricycliques tels que l’amitriptyline;

épinéphrine;

certains diurétiques (médicaments favorisant l’élimination

d’eau), tels que le furosémide et l’hydrochlorothiazide.

UTILISATION ADÉQUATE DU MÉDICAMENT

COMBIVENT RESPIMAT a été prescrit pour traiter votre

affection. NE donnez PAS ce médicament à une autre personne.

Utilisez toujours COMBIVENT RESPIMAT conformément aux

directives de votre médecin. En cas de doute, consultez votre

médecin ou votre pharmacien.

L’utilisation appropriée de COMBIVENT RESPIMAT suppose la

compréhension de son mode d’administration. Il est donc

important que vous lisiez et compreniez le mode d’emploi de

l’inhalateur avant de commencer le traitement par COMBIVENT

RESPIMAT.

La posologie devrait être individualisée.

Non recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de

moins de 18 ans.

POUR INHALATION ORALE SEULEMENT.

Évitez de vaporiser COMBIVENT RESPIMAT dans les yeux.

Dose habituelle pour les adultes :

1 bouffée quatre fois par jour.

Les patients peuvent prendre des inhalations additionnelles au

besoin, mais le nombre total d’inhalations ne devrait pas dépasser

six sur une période de 24 heures.

Surdosage :

Si vous pensez avoir pris une dose trop élevée de COMBIVENT

RESPIMAT, communiquez immédiatement avec votre

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou

le centre antipoison régional, et ce, même en l’absence de

symptômes.

Omission de dose :

Si vous oubliez de prendre une dose et ne présentez aucun

symptôme, veuillez prendre la prochaine dose régulière comme

d’habitude. Si vous oubliez de prendre une dose et présentez des

symptômes respiratoires, veuillez prendre la dose omise et

reprendre par la suite l’horaire de traitement habituel.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Les effets secondaires peuvent comprendre :

respiration sifflante après l’inhalation;

mal de tête, étourdissements;

nausées (mal de cœur), problèmes digestifs comme la

constipation, la diarrhée et les vomissements;

troubles musculaires tels que crampes, faiblesse, douleur,

sensation de faiblesse, tremblements;

nervosité;

trouble mental;

anomalies au niveau du timbre de la voix;

augmentation de la transpiration;

bronchite et infection des voies respiratoires supérieures

(rhume);

irritation de la gorge, toux, sécheresse de la bouche ou de la

gorge, mauvais goût dans la bouche (vous pouvez sucer un

bonbon ou vous rincer la bouche).

Consultez votre médecin si la sécheresse de la bouche ou le

mauvais goût persiste, ou si vous êtes constipé pendant une

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

Page 43 de 49

période prolongée.

COMBIVENT RESPIMAT contient un bêta-agoniste et la prise

d'un autre bêta-agoniste (fénotérol, salbutamol, etc.) pourrait avoir

des effets indésirables sur le cœur, les poumons et le système

circulatoire. Par conséquent, ne prenez pas d'autres

bronchodilatateurs pour inhalation avec COMBIVENT

RESPIMAT, à moins d'avis contraire de votre médecin ou de votre

pharmacien.

Cessez de prendre le médicament et communiquez immédiatement

avec votre médecin si :

vous avez une respiration sifflante ou toute autre difficulté

respiratoire;

vous avez une réaction allergique, pouvant se manifester par

une éruption cutanée, des démangeaisons et des urticaires.

Dans les cas graves, les signes incluent une enflure de la

langue, des lèvres et du visage, une difficulté soudaine à

respirer et une baisse de la tension artérielle.

COMBIVENT RESPIMAT peut causer des résultats anormaux à

des tests sanguins visant à détecter une hypokaliémie et/ou une

acidocétose. Votre médecin décidera si des tests sanguins doivent

être effectués et en interprétera les résultats.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, INCIDENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Parlez-en avec

votre médecin

ou

pharmacien

Cessez de

prendre le

médica-

ment et

obtenez

immédiate-

ment des

soins

médicaux

Si grave

seule-

ment

Dans

tous

les

cas

Peu

fréquent

Bronchospasme :

respiration sifflante plus

prononcée ou oppression

dans la poitrine,

difficulté à respirer,

quintes de toux

Essoufflement

Hypotension ou

hypertension,

changements de la

tension artérielle :

étourdissements,

évanouissement,

sensation de tête légère

Éruption cutanée

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, INCIDENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Parlez-en avec

votre médecin

ou

pharmacien

Cessez de

prendre le

médica-

ment et

obtenez

immédiate-

ment des

soins

médicaux

Si grave

seule-

ment

Dans

tous

les

cas

Rare

Réaction allergique :

éruption cutanée,

urticaires, enflure du

visage, des lèvres, de la

bouche, de la langue ou

de la gorge, difficulté à

avaler ou à respirer,

sensation

d’étranglement due à

l’enflure des muscles

entourant les cordes

vocales

Battements de cœur

rapides ou irréguliers/

douleur dans la

poitrine

Troubles oculaires :

apparition ou

aggravation d’une

pression intra-oculaire,

douleur ou inconfort

oculaire, vision trouble,

halos ou images

colorées, ou rougeur

des yeux

Rétention urinaire :

difficulté à uriner,

douleur en urinant,

besoin fréquent

d’uriner, jet d’urine

faible ou goutte à

goutte

Douleur, faiblesse, ou

spasmes musculaires;

paralysie

Ischémie

myocardique :

diminution de

l’irrigation sanguine

dans le muscle

cardiaque causant une

angine (douleur dans la

poitrine), un

essoufflement ou une

crise cardiaque

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

Page 44 de 49

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, INCIDENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Parlez-en avec

votre médecin

ou

pharmacien

Cessez de

prendre le

médica-

ment et

obtenez

immédiate-

ment des

soins

médicaux

Si grave

seule-

ment

Dans

tous

les

cas

Angine :

douleur à la

poitrine

Baisse de la

concentration de

potassium dans le

sang :

battements de

cœur irréguliers,

faiblesse musculaire et

sensation généralisée

de malaise

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Si vous

éprouvez des effets inattendus pendant votre traitement par

COMBIVENT RESPIMAT, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

ENTREPOSAGE

Conserver à la température de la pièce (25

); variations de

température de 15 à 30

C permises. Ne pas congeler.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

COMBIVENT RESPIMAT devrait être remplacé, selon la

première des éventualités suivantes :

au plus tard trois mois après la première utilisation (même s’il

reste encore de la solution dans la cartouche);

lorsque l’inhalateur est verrouillé.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer à Santé Canada les effets secondaires

soupçonnés associés à l’utilisation des produits de santé :

En consultant la page Web sur la déclaration des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada.html) pour savoir comment déclarer un effet

indésirable en ligne, par courrier ou par télécopieur; ou

En composant le numéro sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Si vous désirez obtenir des renseignements sur

la prise en charge des effets secondaires, veuillez

communiquer avec votre professionnel de la santé. Le

Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils

médicaux.

POUR OBTENIR DE PLUS AMPLES

RENSEIGNEMENTS

Pour en savoir plus sur COMBIVENT RESPIMAT :

Communiquez avec votre professionnel de la santé.

Lisez la monographie intégrale, rédigée à l’intention des

professionnels de la santé. Celle-ci renferme également les

Renseignements aux consommateurs. Vous pouvez les obtenir

sur le site Web de Santé Canada (https://produits-

sante.canada.ca/dpd-bdpp/index-fra.jsp), sur le site Web du

fabricant (https://www.boehringer-ingelheim.ca) ou en

communiquant avec le fabricant, Boehringer Ingelheim

(Canada) Ltée, au 1-800-263-5103, poste 84633.

Le présent feuillet a été rédigé par Boehringer Ingelheim

(Canada) Ltée. Ces renseignements étaient à jour à la date de

révision indiquée ci-dessous. Toutefois, le fabricant peut disposer

de renseignements plus récents.

Dernière révision : 7 novembre 2019

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

Page 45 de 49

MODE D’EMPLOI

Introduction

Veuillez lire ce

mode d’emploi

avant d’utiliser COMBIVENT

RESPIMAT pour la première fois.

Vous devez utiliser l’inhalateur QUATRE FOIS PAR JOUR et

prendre 1 BOUFFÉE chaque fois.

Chaque boîte contient :

1 inhalateur RESPIMAT

1 cartouche

Chaque cartouche renferme 120 bouffées (120 doses). Le format

échantillon renferme 60 bouffées (60 doses).

La couleur du capuchon de l’inhalateur RESPIMAT correspond à la

couleur sur la cartouche.

Comment entreposer votre inhalateur COMBIVENT

RESPIMAT

Conservez COMBIVENT RESPIMAT (la cartouche et l’inhalateur)

à une température entre 15 et 30

C. Ne pas congeler.

Gardez hors de la portée et de la vue des enfants.

N’utilisez pas votre inhalateur après la date d’expiration.

Ne touchez pas le dispositif de perforation situé au fond de la base

transparente.

Si vous n’avez pas utilisé votre inhalateur depuis plus de :

3 jours : libérez 1 bouffée de médicament en pointant

l’inhalateur vers le sol

21 jours : répétez les étapes 4 à 6 de la section « Préparation

avant la première utilisation » jusqu’à ce qu’un nuage de

médicament apparaisse. Par la suite, répétez les étapes 4 à 6 à

trois autres reprises.

Comment entretenir votre inhalateur COMBIVENT

RESPIMAT

Nettoyez l’embout buccal, y compris la partie métallique à

l’intérieur de l’embout buccal, uniquement avec un linge humide ou

un mouchoir, au moins une fois par semaine. Une légère

Quand doit-on remplacer l’inhalateur COMBIVENT

RESPIMAT

L’inhalateur COMBIVENT RESPIMAT contient soit

120 bouffées (120 doses) ou 60 bouffées (60 doses) lorsqu’il est

utilisé conformément aux directives (1 bouffée, quatre fois par

jour). L’inhalateur contenant 60 bouffées (60 doses) est réservé

au format échantillon.

L’indicateur de doses donne la quantité approximative de

bouffées qui reste dans l’inhalateur.

Lorsque le pointeur

atteint

la partie rouge de l’échelle, il reste

environ assez de médicament dans l’inhalateur pour :

7 jours (format de 120 bouffées);

3 jours (format de 60 bouffées).

C’est à ce moment que vous devez obtenir une nouvelle

ordonnance ou renouveler votre ordonnance.

Lorsque l’indicateur de doses se trouve à l’

extrémité

rouge de

l’échelle :

toutes les bouffées ont été utilisées et l’inhalateur se

verrouille automatiquement. Il sera alors impossible de

tourner la base.

Il faut remplacer l’inhalateur COMBIVENT RESPIMAT dans

la première des éventualités suivantes :

3 mois après la première utilisation, et ce, même s’il reste

encore de la solution dans le dispositif; ou

si l’inhalateur se verrouille automatiquement.

1

BOUFFÉE

QUATRE

FOIS

PAR JOUR

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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décoloration de l’embout buccal n’a aucun effet sur le

fonctionnement de votre inhalateur COMBIVENT RESPIMAT.

Préparation avant la première utilisation

1

Retirer la base transparente

Assurez-vous que le capuchon est fermé.

Appuyez sur le cran de sécurité tout en tirant

sur la base transparente avec l’autre main.

2

Insérer la cartouche

Insérez l’extrémité

étroite

de la cartouche dans

l’inhalateur.

Appuyez la cartouche sur une surface solide

pour qu’elle s’enfonce bien.

Vous devriez entendre un

déclic

indiquant que

la cartouche est bien enfoncée.

3

Remettre la base transparente

Remettez la base transparente jusqu’à ce qu’un

déclic

se fasse entendre.

Vous ne devriez plus retirer la base

transparente.

4

Tourner

Assurez-vous que le capuchon est fermé.

Tournez la base transparente dans la direction

des flèches sur l’étiquette jusqu’à ce qu’un

déclic

se fasse entendre (un demi-tour).

5

Ouvrir

Ouvrez complètement le capuchon.

6

Presser

Pointez l’inhalateur vers le sol.

Appuyez sur le bouton d’activation.

Refermez le capuchon.

Répétez les étapes 4 à 6

jusqu’à ce qu’

nuage de médicament apparaisse.

Dès qu’un nuage de médicament est visible

répétez les étapes 4 à 6 trois autres fois.

Votre inhalateur est maintenant prêt à l’emploi.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

Page 47 de 49

Utilisation quotidienne

TOURNER

Assurez-vous que le capuchon est fermé.

TOURNEZ

la base transparente dans la direction des flèches

sur l’étiquette jusqu’à ce qu’un

déclic

se fasse entendre (un

demi-tour).

OUVRIR

OUVREZ

complètement le capuchon.

PRESSER

Expirez lentement et complètement.

Placez vos lèvres autour de l’extrémité de l’embout buccal en

prenant soin de ne pas couvrir les prises d’air.

Tout en inspirant lentement et profondément par la bouche,

PRESSEZ

sur le bouton d’activation et continuez à inspirer.

Retenez votre souffle pendant 10 secondes ou aussi longtemps

que vous le pouvez.

Fermez le capuchon.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

Page 48 de 49

Réponses aux questions fréquentes

La cartouche n’est pas suffisamment enfoncée dans

l’inhalateur :

L’indicateur de doses sur l’inhalateur COMBIVENT RESPIMAT arrive

trop rapidement à zéro :

Avez-vous accidentellement tourné la base transparente

avant d’insérer la cartouche?

Ouvrez le capuchon, appuyez

sur le bouton d’activation, puis insérez la cartouche.

Avez-vous utilisé COMBIVENT RESPIMAT conformément aux

directives (1 bouffée quatre fois par jour)?

Votre inhalateur

COMBIVENT RESPIMAT devrait durer 30 jours si vous prenez

1 bouffée quatre fois par jour. Le format échantillon devrait durer

15 jours si vous prenez 1 bouffée quatre fois par jour.

Avez-vous inséré l’extrémité plus large de la cartouche en

premier?

Insérez l’extrémité étroite de la cartouche en premier.

Avez-vous tourné la base transparente avant d’insérer la cartouche?

L’indicateur de doses compte une dose chaque fois que la base

transparente est tournée, peu importe si la cartouche est insérée ou non.

Avez-vous souvent vaporisé la bruine dans l’air pour vérifier si

l’inhalateur COMBIVENT RESPIMAT fonctionnait?

Une fois que

vous avez préparé votre inhalateur COMBIVENT RESPIMAT, il n’est

plus nécessaire de libérer des doses dans l’air si vous l’utilisez tous les

jours.

Avez-vous inséré la cartouche dans un inhalateur COMBIVENT

RESPIMAT usagé?

Vous devez toujours insérer une nouvelle cartouche

dans un

NOUVEL

inhalateur COMBIVENT RESPIMAT.

Le bouton d’activation ne peut pas être enfoncé :

Mon inhalateur COMBIVENT RESPIMAT ne vaporise pas de bruine :

Avez-vous tourné la base transparente?

Si vous ne l’avez pas

fait, tournez la base transparente d’un mouvement continu

jusqu’à ce qu’un déclic se fasse entendre (un demi-tour).

Avez-vous inséré la cartouche?

Si vous ne l’avez pas fait, insérez la

cartouche.

L’indicateur de doses sur l’inhalateur COMBIVENT

RESPIMAT indique-t-il zéro?

L’inhalateur COMBIVENT

RESPIMAT se verrouille une fois que 120 bouffées (120 doses)

ont été prises. Le format échantillon de l’inhalateur se

verrouille une fois que 60 bouffées (60 doses) ont été prises.

Vous devez alors préparer et utiliser un nouvel inhalateur

COMBIVENT RESPIMAT.

Avez-vous répété les étapes Tourner, Ouvrir, Presser (TOP) moins

de trois fois après avoir inséré la cartouche?

Répétez les étapes TOP

(Tourner, Ouvrir, Presser) à trois reprises après avoir inséré la cartouche,

conformément aux étapes 4 à 6 dans la section « Préparation avant la

première utilisation ».

L’indicateur de doses sur l’inhalateur COMBIVENT RESPIMAT

indique-t-il 0?

Si l’indicateur indique 0, vous avez utilisé toutes les

doses du médicament et l’inhalateur est verrouillé.

Une fois que votre inhalateur COMBIVENT RESPIMAT est assemblé,

ne retirez pas la base transparente ni la cartouche. Vous devez toujours

insérer une nouvelle cartouche dans un

NOUVEL

inhalateur

COMBIVENT RESPIMAT.

La base transparente ne tourne pas :

Mon inhalateur COMBIVENT RESPIMAT vaporise la bruine

automatiquement :

Avez-vous déjà tourné la base transparente?

Si la base

transparente a déjà été tournée, suivez les étapes « OUVRIR »

et « PRESSER » dans la section « Utilisation quotidienne »

pour prendre votre dose.

Le capuchon était-il ouvert lorsque vous avez tourné la base

transparente?

Fermez le capuchon, puis tournez la base transparente.

L’indicateur de doses sur l’inhalateur COMBIVENT

RESPIMAT indique-t-il zéro?

L’inhalateur COMBIVENT

RESPIMAT se verrouille une fois que 120 bouffées (120 doses)

Avez-vous appuyé sur le bouton d’activation en tournant la base

transparente?

Fermez le capuchon de façon à couvrir le bouton

d’activation, puis tournez la base transparente.

Monographie de COMBIVENT RESPIMAT 7 novembre 2019

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ont été prises. Le format échantillon de l’inhalateur se

verrouille une fois que 60 bouffées (60 doses) ont été prises.

Vous devez alors préparer et utiliser un nouvel inhalateur

COMBIVENT RESPIMAT.

Avez-vous cessé de tourner la base transparente avant d’entendre le

déclic?

Tournez la base transparente d’un mouvement continu jusqu’à ce

qu’un déclic se fasse entendre (un demi-tour).

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