COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 02/08/2013

Dénomination du médicament

COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé

Candésartan cilexétil/Hydrochlorothiazide

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé ?

3. Comment prendre COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé ?

6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

Le nom de votre médicament est COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé. Il est utilisé pour traiter la pression artérielle élevée

(hypertension artérielle) chez les patients adultes. Il contient deux substances actives: le candésartan cilexétil et

l'hydrochlorothiazide. Ces deux substances contribuent à la réduction de la pression artérielle.

Le candésartan cilexétil appartient à un groupe de médicaments appelés antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Il

entraîne un relâchement et un élargissement des vaisseaux sanguins, ce qui contribue à diminuer la pression artérielle.

L'hydrochlorothiazide appartient à un groupe de médicaments appelé diurétiques. Il aide votre corps à se débarrasser de

l'eau et des sels tels que le sodium dans vos urines, ce qui contribue à diminuer la pression artérielle.

Votre médecin pourra vous prescrire COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé si votre pression artérielle n'est pas

suffisamment contrôlée par le candésartan cilexétil ou l'hydrochlorothiazide administrés seuls.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé dans les cas suivants :

si vous êtes allergique aux subsances actives ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés

dans al rubrique 6.

si vous êtes allergique aux sulfamides. Si vous n'êtes pas sûr que cela vous concerne, demandez à votre médecin.

si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d'éviter de prendre COANHYVA 8 mg/12,5 mg,

comprimé en début de grossesse) (voir rubrique « Grossesse »).

si vous avez de graves problèmes rénaux.

si vous souffrez d'une maladie sévère du foie ou d'une cholestase (problème d'obstruction des voies biliaires qui empêche

la bile de sortir de la vésicule biliaire).

si vous avez de manière persistante de faibles taux de potassium dans le sang.

si vous avez de manière persistante des taux élevés de calcium dans le sang.

si vous avez déjà eu une crise de goutte.

Si vous n'êtes pas certain(e) que l'une de ces situations vous concerne, parlez-en avec votre médecin ou votre pharmacien

avant de prendre COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé :

Adressez-vous à votre mèdecin avant de prendre COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé :

vous êtes diabétique.

vous avez des problèmes cardiaques, hépatiques ou rénaux.

vous avez récemment subi une transplantation rénale.

vous avez des vomissements, vous avez récemment eu des vomissements importants ou si vous avez de la diarrhée.

vous souffrez d'une maladie de la glande surrénale appelée syndrome de Conn (ou aussi appelé hyperaldostéronisme

primaire).

vous avez déjà eu une maladie appelée le lupus érythémateux disséminé (LED).

votre pression artérielle est basse.

vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral.

vous avez déjà eu une allergie ou de l'asthme.

vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. COANHYVA 8 mg/12,5 mg,

comprimé est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela

pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d'utilisation à partir de ce stade de la grossesse (voir rubrique Grossesse).

Il est possible que votre médecin veuille vous voir plus souvent et réaliser certains examens si vous souffrez de l'une de ces

pathologies.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale, informez votre médecin ou votre dentiste que vous prenez Coanhyva. En

effet, associé à certains médicaments anesthésiques, COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé peut provoquer une baisse de

votre pression artérielle.

COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé peut augmenter la sensibilité de votre peau au soleil.

Population pédiatrique

Il n'y pas d'expérience concernant l'administration de COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé chez les enfants (de moins de

18 ans). COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé ne doit donc pas être utilisé chez les enfants.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments :

Si vous prenez ou avez pris récemment d'autres médicaments, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-

en à votre médecin ou à votre pharmacien. COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé peut modifier l'action d'autres

médicaments et certains médicaments peuvent avoir un effet sur l'action de COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé. Si vous

prenez certains médicaments, votre médecin pourrait avoir besoin de réaliser des examens sanguins de temps en temps.

Veuillez informer votre médecin si vous utilisez en particulier l'un des médicaments suivants :

Autres médicaments qui aident à abaisser votre pression artérielle, tels que les bêta-bloquants, le diazoxide et les

inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), par exemple l'énalapril, le captopril, le lisinopril ou le ramipril.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tels que l'ibuprofène, le naproxène, le diclofénac, le célécoxib ou l'étoricoxib

(médicaments contre la douleur et l'inflammation).

Acide acétylsalicylique (si vous prenez plus de 3 g par jour) (médicament contre la douleur et l'inflammation).

Suppléments de potassium ou substituts du sel contenant du potassium (médicaments qui augmentent le taux de

potassium dans le sang).

Suppléments de calcium ou de vitamine D.

Médicaments pour diminuer le cholestérol, tels que colestipol ou colestyramine.

Médicaments contre le diabète (comprimés ou insuline).

Médicaments pour contrôler les battements de votre cœur (agents antiarythmiques), tels que digoxine et bêta-bloquants.

Médicaments pouvant être influencés par les taux de potassium dans le sang, tels que certains médicaments

antipsychotiques.

Héparine (médicament pour fluidifier le sang).

Diurétiques (médicament favorisant l'élimination de l'eau).

Laxatifs.

Pénicilline (antibiotique).

Amphotéricine (pour le traitement des infections fongiques).

Lithium (médicament pour les problèmes de santé mentale).

Corticoïdes tels que prednisolone.

Hormone hypophysaire (ACTH).

Médicaments pour traiter le cancer.

Amantadine (pour le traitement de la maladie de Parkinson ou d'infections graves dues à des virus).

Barbituriques (type de sédatifs également utilisés pour traiter l'épilepsie).

Carbenoxolone (pour le traitement des maladies de l'œsophage ou des ulcères de la bouche).

Agents anticholinergiques tels que l'atropine et le bipéridène.

Ciclosporine, médicament utilisé dans la transplantation d'organe pour éviter le rejet du greffon.

Autres médicaments qui peuvent augmenter l'effet antihypertenseur tels que le baclofène (médicament pour soulager la

spasticité), l'amifostine (utilisée dans le traitement du cancer) et certains médicaments antipsychotiques.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Vous pouvez prendre COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé avec ou sans aliments.

Lorsque vous prenez COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé, veuillez demander conseil à votre médecin avant de boire de

l'alcool. L'alcool peut vous provoquer des vertiges ou des étourdissements.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse, allaitement et fécondité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez de contracter une grossesse,

demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Votre médecin vous recommandera normalement d'arrêter de prendre Coanhyva avant d'être enceinte ou dès que vous

apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place de COANHYVA 8

mg/12,5 mg, comprimé. Coanhyva est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de

plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point de commencer à allaiter. COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé

est déconseillé chez les femmes qui allaitent et votre médecin pourrait choisir un autre traitement si vous souhaitez allaiter,

surtout si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.

Sportifs

Sportifs

Le diurétique contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors du contrôle

antidopage.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines :

Certaines personnes peuvent se sentir fatiguées ou avoir des vertiges lorsqu'elles prennent Coanhyva. Si c'est votre cas,

vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Prenez COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé en respectant strictement la prescription de votre médecin/Respecter toujours

la posologie indiquée par votre medecin.En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Il est important de

continuer à prendre Coanhyva chaque jour.

La dose habituelle de COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé est de un comprimé une fois par jour.

Le comprimé est à avaler avec un verre d'eau.

Essayez de le prendre tous les jours à la même heure. Cela vous aidera à ne pas l'oublier.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi doses égales.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé que vous n’auriez dû :

Si vous avez dépassé la dose de COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé prescrite par votre médecin, contactez

immédiatement un médecin ou un pharmacien pour lui demander conseil.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez la prochaine dose

normalement.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé :

Si vous arrêtez de prendre COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé, votre pression artérielle peut augmenter à nouveau. En

conséquence, vous ne devez pas arrêter de prendre Coanhyva sans en avoir parlé au préalable à votre médecin.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien

que tout le monde n’y soit pas sujet.

Certains effets indésirables de Coanhyva sont dus au candésartan cilexétil et certains sont dus à l'hydrochlorothiazide.

Arrêtez de prendre COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé et consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'une

des réactions allergiques suivantes :

difficultés à respirer, avec ou sans gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge.

gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge, susceptible de provoquer des difficultés à avaler.

démangeaisons cutanées sévères (accompagnées de boutons).

COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé peut entraîner une diminution du nombre de globules blancs. Votre résistance à

l'infection peut être diminuée et vous pouvez remarquer une fatigue, une infection ou une fièvre. Si vous présentez l'une de

ces réactions, contactez votre médecin. Votre médecin peut occasionnellement réaliser des examens sanguins destinés à

vérifier si Coanhyva a des effets sur votre sang (agranulocytose).

Autres effets indésirables possibles:

Fréquents (moins d'1 à 10 patients sur 100)

Modifications des résultats des examens de sang :

Quantité réduite de sodium dans votre sang. Si la réduction est très importante, vous pourriez ressentir une faiblesse, un

manque d'énergie ou des crampes musculaires.

Augmentation ou réduction de la quantité de potassium dans votre sang, notamment si vous avez déjà des problèmes

rénaux ou une insuffisance cardiaque. Si elle est importante, vous pourriez ressentir une fatigue, une faiblesse, des

battements irréguliers du cœur ou des fourmillements.

Augmentation de la quantité de cholestérol, de sucre ou d'acide urique dans votre sang.

Sucre dans vos urines.

Etourdissements/sensations vertigineuses ou faiblesse.

Maux de tête.

Infection respiratoire.

Peu fréquents (moins de 1 patient sur 100)

Baisse de la pression artérielle. Vous pourriez ressentir une faiblesse ou des étourdissements.

Perte d'appétit, diarrhée, constipation, irritation gastrique.

Eruption cutanée, éruption en plaque (urticaire), éruption provoquée par une sensibilité au soleil.

Rares (moins de 1 patient sur 1000)

Jaunisse (jaunissement de la peau ou du blanc des yeux). Si cela se produit, contactez immédiatement votre médecin.

Effets sur le fonctionnement de vos reins, notamment si vous avez des problèmes aux reins ou une insuffisance cardiaque.

Difficultés à dormir, dépression, agitation.

Picotements ou fourmillements dans les bras ou les jambes.

Vision trouble temporaire.

Battements anormaux du cœur.

Difficultés à respirer (y compris inflammation des poumons et liquide dans les poumons).

Température élevée (fièvre).

Inflammation du pancréas. Elle provoque des douleurs modérées à sévères dans l'estomac.

Crampes musculaires.

Lésions des vaisseaux sanguins entraînant des taches rouges ou violettes sur la peau.

Réduction des nombres de globules rouges ou blancs et de plaquettes dans le sang. Vous pourriez remarquer une fatigue,

une infection, de la fièvre ou une tendance aux ecchymoses.

Eruption sévère, se développant rapidement, avec des vésicules ou un décollement de la peau et éventuellement des

vésicules dans la bouche.

Aggravation de réactions cutanées de type lupus érythémateux ou apparition de réactions cutanées inhabituelles.

Très rares (moins d'1 patient sur 10 000)

Gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge.

Démangeaisons.

Douleurs dans le dos, douleurs dans les articulations et dans les muscles.

Modifications du fonctionnement de votre foie, y compris inflammation du foie (hépatite). Vous pouvez vous sentir fatigué(e),

présenter un jaunissement de votre peau et du blanc de vos yeux ainsi que des symptômes pseudo-grippaux.

Toux.

Nausées.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Certaine myopie.

Des douleurs aux yeux subites (glaucome aigu à angle fermé).

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballge après EXP. La date de péremption fait

référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé ?

Les substances actives sont : candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide.

Chaque comprimé contient 8 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Les autres composants sont :

Mannitol, amidon de maïs, copovidone, glycérol, stéarate de magnésium.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu’est ce que COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur ?

Comprimé blanc à blanc cassé, ovale, biconvexe (~9.5 x 4.5 mm), portant une barre de cassure sur une face.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi doses égales.

COANHYVA 8 mg/12.5 mg comprimé est disponible sous plaquettes ; boîte de 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 98, 98x1 (dose

unitaire), 100 ou 300 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

ALFRED E. TIEFENBACHER (GMBH & CO. KG)

VAN DER SMISSEN-STR. 1

22767 HAMBURG

ALLEMAGNE

Exploitant

non déclaré/ à déclarer ultérieurement

Fabricant

Aegis Ltd

17, Athinon Street, Ergates Industrial Area

2943 Nicosia

Chypre

HBM Pharma s.r.o.

sklabinska 30

03680 Martin

République Tchèque

Pharmaceutical Works Polpharma S.A.

Production Solid Form Department

19, Pelinska Str.

83-200 Starogard Gdanski

Pologne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Ansm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.:

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 02/08/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COANHYVA 8 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 8 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg de hydrochlorothiazide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé, ovale, biconvexe (~9.5 x 4.5 mm) portant une barre de cassure sur une face.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

COANHYVA est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte dont la pression artérielle

n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexétil ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose recommandée de COANHYVA est d’un comprimé par jour.

Une titration de la dose de chaque composé (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) est recommandée. En fonction de

la situation clinique, un passage direct de la monothérapie à COANHYVA peut être envisagé. Un ajustement posologique

du candésartan cilexétil est recommandé en cas de passage de l'hydrochlorothiazide en monothérapie à COANHYVA.

COANHYVA peut être administré chez l'adulte dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le

candésartan cilexétil ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie ou COANHYVA à une dose inférieure.

L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semaines après le début du traitement.

Populations particulières

Patient âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Patient présentant une déplétion du volume intravasculaire

Une adaptation de dose est recommandée chez les patients à risque d'hypotension, tels que les patients susceptibles de

présenter une déplétion volémique (une dose initiale de 4 mg de candésartan cilexétil peut être envisagée chez ces

patients).

Patient insuffisant rénal

Les diurétiques de l'anse sont préférés aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique du candésartan

cilexétil est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30

ml/min/1,73 m2 de surface corporelle (SC)) avant le traitement par COANHYVA (la posologie initiale recommandée de

candésartan cilexétil est de 4 mg chez ces patients).

COANHYVA est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30

ml/min/1,73 m2 SC) (voir rubrique 4.3).

Patient insuffisant hépatique

Un ajustement posologique du candésartan cilexétil est recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique

légère à modérée avant le traitement par COANHYVA (la posologie initiale recommandée de candésartan cilexétil est de 4

mg chez ces patients).

COANHYVA est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et/ou une cholestase (voir

rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de COANHYVA chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été évaluées. Aucune

donnée n'est disponible.

Mode d’administration

Administration orale.

COANHYVA peut être administré pendant ou en dehors des repas.

La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiée par l'alimentation.

Il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entre l'hydrochlorothiazide et la nourriture.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à sulfonamide.

L’hydrochlorothiazide est un dérivé actif du sulfonamide.

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m2 SC).

Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

Hypokaliémie réfractaire et hypercalcémie.

Goutte.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance rénale/transplantation rénale

Les diurétiques de l'anse sont préférés aux thiazidiques dans cette population. Quand COANHYVA est utilisé chez les

patients hypertendus présentant une insuffisance rénale, une surveillance périodique des taux sériques de potassium, de

créatinine et d'acide urique est recommandée.

Il n'y a pas d'expérience concernant l'administration de COANHYVA chez les patients ayant récemment subi une

transplantation rénale.

Sténose des artères rénales

Les médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs

de l'angiotensine II (ARAII), peuvent accroître l'urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant une

sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique.

Réduction volémique intravasculaire

Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire et/ou

une déplétion sodée, comme il a été décrit avec d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-

aldostérone. Ces anomalies devront par conséquent être corrigées avant l'administration de COANHYVA.

Anesthésie et intervention chirurgicale

Chez des patients traités par un ARAII, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie ou d'une intervention

chirurgicale, en raison d'un blocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère et

nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substances vasopressives.

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou

une atteinte hépatique évolutive, car des altérations même discrètes de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent accélérer la

survenue d'un coma hépatique. Aucune expérience clinique n'est disponible avec COANHYVA chez les patients insuffisants

hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructive hypertrophique)

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose

aortique ou mitrale hémodynamiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments

antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence,

l'utilisation de COANHYVA n'est pas recommandée pour cette population.

Equilibre électrolytique

Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doit être effectuée à intervalles réguliers. Les diurétiques

thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (hypercalcémie,

hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie et alcalose hypochlorémique).

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'élimination urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et

transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue.

Interrompre le traitement par diurétiques thiazidiques avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

L'hydrochlorothiazide provoque une élimination rénale de potassium dose-dépendante pouvant causer une hypokaliémie.

Cet effet de l'hydrochlorothiazide semble être moins important en association avec le candésartan cilexétil. Le risque

d'hypokaliémie peut être accru chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avec une diurèse excessive, les

patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et les patients prenant en même temps des corticoïdes ou de

l'hormone corticotrope (ACTH).

Le traitement par le candésartan cilexétil peut provoquer une hyperkaliémie, spécialement en présence d'insuffisance

cardiaque et/ou d'insuffisance rénale. L'administration concomitante de COANHYVA et de diurétiques d'épargne potassique,

d'une supplémentation en potassium, de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent

augmenter les taux de potassium plasmatiques (tels que héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie.

Une surveillance adéquate de la kaliémie est recommandée.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été démontrée avec les thiazidiques et peut entraîner une

hypomagnésémie.

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la

posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut se manifester pendant un

traitement par un dérivé thiazidique. Une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides a été observée au cours

d'un traitement par des diurétiques thiazidiques. Cependant, aux doses de COANHYVA, seuls des effets minimes ont été

observés. Les diurétiques thiazidiques augmentent l'uricémie et peuvent favoriser la survenue d'une crise de goutte chez les

patients à risque.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles

réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé de l'arrêter. Si une réadministration du traitement par diurétique

est nécessaire, il est recommandé de protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

En général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système

rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une

maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par des médicaments, agissant sur ce

système, y compris les ARAII a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à une

insuffisance rénale aiguë. Comme avec les autres médicaments antihypertenseurs, une chute excessive de la pression

artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébro-vasculaire athéroscléreuse peut

entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents

d'allergie ou d'asthme bronchique mais sont plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques

thiazidiques.

L'effet antihypertenseur du candésartan peut être renforcé par d'autres médicaments antihypertenseurs.

Ce médicament contient du lactose, comme excipient, et les patients présentant des problèmes héréditaires rares

d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp, de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas

prendre ce médicament.

Grossesse

Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré

comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement

antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de

grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir

rubriques 4.3 et 4.6).

Test antidopage

Cette spécialité contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors

des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les composés ayant été évalués dans les études de pharmacocinétique clinique sont la warfarine, la digoxine, des

contraceptifs oraux (éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide et la nifédipine. Aucune interaction pharmacocinétique

cliniquement significative avec ces médicaments n'a été identifiée dans ces études.

L'effet de déplétion potassique de l'hydrochlorothiazide peut être potentialisé par d'autres médicaments qui induisent une

perte potassique et une hypokaliémie (tels que les autres diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine, le

carbenoxolone, la pénicilline G sodique, les dérivés de l'acide salicylique, les corticoïdes, l'ACTH).

L'administration concomitante de COANHYVA et de diurétiques d'épargne potassique, d'une supplémentation en potassium,

de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments (par exemple l'héparine sodique) peuvent augmenter

les taux de potassium. Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée le cas échéant (voir rubrique 4.4).

L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les diurétiques favorise l'apparition des effets cardiotoxiques potentiels des

digitaliques et des antiarythmiques. Une surveillance périodique de la kaliémie est recommandée en cas d'administration de

COANHYVA avec ces médicaments ainsi qu'avec les médicaments suivants susceptibles d'induire des torsades de pointes:

Antiarythmiques de classe Ia (tels que quinidine, hydroquinidine, disopyramide).

Antiarythmiques de classe III (tels qu'amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide).

Certains antipsychotiques (tels que thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine,

sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).

Autres (tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine,

sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été observées au cours de

l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou d'hydrochlorothiazide. Un effet

similaire a aussi été rapporté avec les ARAII. L'utilisation du candésartan et de l'hydrochlorothiazide avec du lithium n'est

pas recommandée. Si l'association est indispensable, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est

recommandée.

Lorsque des ARAII sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (par ex des

inhibiteurs sélectifs de la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et des AINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur

peut être atténué.

Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d'antagonistes d'ARAII et d'AINS peut augmenter le risque d'altération de la

fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des taux sériques de potassium, en

particulier chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, en

particulier chez les patients âgés. Les patients doivent être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale

sera mise en place à l'initiation du traitement concomitant, puis périodiquement par la suite.

L'administration d'un AINS réduit les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs de l'hydrochlorothiazide.

L'absorption de l'hydrochlorothiazide est réduite en présence de colestipol ou de colestyramine.

L'effet des myorelaxants non dépolarisants (tels que tubocurarine) peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide.

En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une

supplémentation calcique ou de vitamine D doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et

d'adapter la posologie en fonction des résultats.

L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques.

Les agents anticholinergiques (tels que atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques

thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'élimination rénale des médicaments cytotoxiques (tels que

cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

Une hypotension orthostatique peut être aggravée par la prise simultanée d'alcool, de barbituriques ou d'anesthésiques.

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la

posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. La metformine doit être utilisée avec prudence en

raison du risque d'acidose lactique déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à

l'hydrochlorothiazide.

L'hydrochlorothiazide peut réduire la réponse artérielle aux amines vasopressives (ex.: l'adrénaline) mais pas suffisamment

pour exclure un effet vasopresseur.

L'hydrochlorothiazide peut augmenter le risque d'insuffisance rénale aiguë, particulièrement en cas d'administration de fortes

doses de produits de contraste iodés.

Le traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications liées à la goutte.

Le traitement concomitant par le baclofène, l'amifostine, des antidépresseurs tricycliques ou des neuroleptiques peut

renforcer l'effet antihypertenseur et induire une hypotension artérielle.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) :

L'utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique

4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée au 2ème et 3ème trimestre de la grossesse

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre

de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peut être exclue. Il n'existe

pas de données épidémiologiques contrôlées disponibles concernant le risque d'utilisation des ARAII, cependant un risque

similaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré

comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une

grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,

le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité

(diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né

(insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la

grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du

crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide :

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er

trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu du mécanisme d'action pharmacologique de

l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-

placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-

éclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur

l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf

dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Allaitement

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) :

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de COANHYVA au cours de l'allaitement, COANHYVA est

déconseillé; il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, en

particulier chez le nouveau-né ou le prématuré.

Hydrochlorothiazide :

L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à des

doses fortes produisent une diurèse intensive; ils peuvent inhiber la sécrétion de lait. L'utilisation de COANHYVA pendant

l'allaitement n’est pas recommandée. Si CONANHYVA est administré au cours de l'allaitement, la dose doit être maintenue

aussi basse que possible

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets du candésartan sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines. Toutefois, lors de la conduite ou l'utilisation de machines, la survenue occasionnelle de vertiges ou de fatigue au

cours du traitement avec COANHYVA doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés avec candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, les événements indésirables ont été

transitoires et d'intensité légère. Les arrêts de traitement dus à des événements indésirables ont été comparables sous

candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (2,3-3,3 %) ou placebo (2,7-4,3 %).

Dans les essais cliniques avec candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, les effets indésirables étaient limités à ceux

rapportés précédemment avec candésartan cilexétil et/ou hydrochlorothiazide.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables avec le candésartan cilexétil au cours des essais cliniques et après

commercialisation. Dans une analyse groupée de données d'essais cliniques menée chez des patients hypertendus, les

effets indésirables avec le candésartan cilexétil ont été définis par une incidence d'événements supérieure d'au moins 1 % à

celle observée avec un placebo.

Les fréquences utilisées dans les tableaux de la rubrique 4.8 sont les suivantes: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <

1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne

peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de système d'organe

Fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Fréquent

Infection respiratoire

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Très rare

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Affection du métabolisme et de la

nutrition

Très rare

Hyperkaliémie, hyponatrémie

Affections du système nerveux

Fréquent

Etourdissement/vertiges, céphalées

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Très rare

Toux

Affections gastro-intestinales

Très rare

Nausées

Affections hépato-biliaires

Très rare

Elévation des enzymes hépatiques,

anomalies de la fonction hépatique ou

hépatite

Affections cutanées et du tissu

sous-cutané

Très rare

Angio-œdème, éruption cutanée, urticaire,

prurit

Affections musculo-

squelettiques, des tissus

conjonctif

Très rare

Dorsalgies, arthralgies, myalgies

Affections rénales et urinaires

Très rare

Altération de la fonction rénale, incluant des

cas d'insuffisance rénale chez des patients à

risque (voir rubrique 4.4)

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avec l'hydrochlorothiazide en monothérapie à des doses

habituellement supérieures ou égales à 25 mg.

Classe de systèmes d'organes

Fréquence

Effets indésirables

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Rare

Leucopénie,

neutropénie/agranulocytose,

thrombopénie, aplasie et dépression

médullaire, anémie hémolytique

Affections du système

immunitaire

Rare

Réactions anaphylactiques

Affections du métabolisme et de

la nutrition

Fréquent

Hyperglycémie, hyperuricémie,

déséquilibre électrolytique (notamment

hyponatrémie et hypokaliémie)

Affections psychiatriques

Rare

Troubles du sommeil, dépression,

agitation

Affections du système nerveux

Fréquent

Sensation de tête vide, vertiges

Rare

Paresthésies

Affections oculaires

Rare

Vision trouble temporaire

Indéterminée

Myopie aigue, glaucome aigu à angle

fermé

Affections cardiaques

Rare

Arythmies

Affections vasculaires

Peu fréquent

Hypotension orthostatique

Rare

Angéite nécrosante (vascularité,

vascularité cutanée)

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Rare

Détresse respiratoire (notamment

pneumopathie et œdème pulmonaire)

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

Anorexie, perte d'appétit, irritation

gastrique, diarrhée, constipation

Rare

Pancréatite

Affections hépatobiliaires

Rare

Ictère (ictère intrahépatique

cholestasique)

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Peu fréquent

Eruption, urticaire, réactions de

photosensibilité

Rare

Nécrolyse épidermique toxique,

réactions cutanées de type lupus

érythémateux, réactivation d'un lupus

érythémateux cutané

Affections musculo-

squelettiques et systémiques

Rare

Spasme musculaire

Affections du rein et des voies

urinaires

Fréquent

Glycosurie

Rare

Dysfonctionnement rénal et néphrite

interstitielle

Troubles généraux et anomalies

au site d'administration

Fréquent

Faiblesse

Rare

Fièvre

Investigations

Fréquent

Augmentations des taux de cholestérol

et de triglycérides

Rare

Augmentations des taux d'urée et de

créatinine

4.9. Surdosage

Symptômes

Les manifestations attendues d'un surdosage avec le candésartan cilexétil sont une hypotension symptomatique et des

vertiges, en rapport avec l'activité pharmacologique. Des cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartan

cilexétil) indiquent que les patients se sont rétablis sans incident particulier.

La principale manifestation d'un surdosage en hydrochlorothiazide est une perte aiguë de fluides et électrolytes. Des

symptômes tels qu'étourdissements, hypotension artérielle, soif, tachycardie, arythmies ventriculaires, sédation/altération de

la conscience et crampes musculaires peuvent également être observés.

Conduite à tenir

Aucune information spécifique n'est disponible à propos du traitement d'un surdosage avec COANHYVA. Cependant, les

mesures suivantes sont suggérées.

L'induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagés dans certains cas. En cas d'hypotension

symptomatique, un traitement symptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit être

placé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté en

perfusant une solution saline isotonique. L'équilibre acide et électrolytique doit être vérifié et corrigé si besoin. Des

médicaments sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.

Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. La quantité d'hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse est

inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II + Diurétiques, Code ATC C09DA06.

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la

physiopathologie de l'hypertension et d'autres affections cardio-vasculaires. Elle participe également à la pathogénèse de

l'hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels que la

vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydro-sodée et la stimulation de la croissance

cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).

Le candésartan cilexétil est une prodrogue rapidement transformé, après administration orale, en candésartan, le principe

actif, par hydrolyse d'un groupement ester au cours de l'absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un ARAII, sélectif

des récepteurs AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.

Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autres systèmes enzymatiques habituellement associés

à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Comme il n'y a aucun effet sur la dégradation des kinines, ou sur le

métabolisme d'autres substances, telle la substance P, il est peu probable que la prise d'ARA II soit associée à une toux.

Dans des essais cliniques contrôlés comparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la

toux était plus faible chez les patients traités par candésartan cilexétil. Le candésartan cilexétil n'agit sur aucun autre

récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardio-vasculaire. L'antagonisme des

récepteurs de l'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine,

d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.

Les effets du candésartan cilexétil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de 12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité

cardio-vasculaire étaient évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés (de 70 à 89 ans; 21 % âgés de

80 ans ou plus) présentant une hypertension légère à modérée ont été suivis pendant une durée moyenne de 3,7 ans (Study

on COgnition and Prognosis in the Elderly). Les patients recevaient du candésartan cilexétil ou un placebo en addition à un

autre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle était réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe

candésartan, et de 167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquement significative n'a été

observée pour le critère principal d'évaluation, les événements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardio-vasculaire,

accident vasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel). 26,7 événements pour 1 000 patients-années

ont été mis en évidence dans le groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1 000 patients-années dans le groupe

témoin (risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06, p=0,19).

L'hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium principalement au niveau du tubule distal; il stimule l'excrétion

de sodium, de chlorure et d'eau. L'élimination rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dose-dépendante,

alors que la réabsorption du calcium s'élève. L'hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du

liquide extracellulaire, réduisant ainsi le débit cardiaque et la pression artérielle. La réduction des résistances périphériques

contribue à diminuer la pression artérielle au cours d'un traitement au long cours.

De vastes études cliniques ont montré que le traitement au long cours par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de morbidité

et de mortalité cardiovasculaires.

Le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont des effets antihypertenseurs additifs.

Chez les patients hypertendus, COANHYVA entraîne une diminution dose-dépendante prolongée de la pression artérielle,

sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'argument en faveur d'une hypotension importante ou

exagérée après administration de la première dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement. Après administration d'une dose

unique de COANHYVA, l'effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures. En traitement continu, la réduction

maximale de la pression artérielle est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement

prolongé. COANHYVA, administré une fois par jour, entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle au

cours des 24 heures avec peu d'écart entre les effets maxima et minima dans l'intervalle de doses. Dans une étude

randomisée en double aveugle, COANHYVA 16 mg/12,5 mg une fois par jour a entraîné une réduction significativement

supérieure de la pression artérielle et contrôlé significativement plus de patients que l'association

losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12,5 mg une fois par jour.

Dans les études randomisées en double aveugle, l'incidence d'événements indésirables, et notamment de toux, était plus

faible pendant le traitement par COANHYVA que pendant le traitement par des associations d'IEC et d'hydrochlorothiazide.

Dans deux études cliniques (randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles) conduites

chez respectivement 275 et 1524 patients randomisés, les associations candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide 32 mg/12,5

mg et 32 mg/25 mg ont entraîné des réductions de la pression artérielle respectives de 22/15 mm Hg et 21/14 mm Hg et elles

étaient significativement plus efficaces que les composants individuels respectifs.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, conduite chez 1975 patients randomisés

insuffisamment contrôlés sous 32 mg de candésartan cilexétil une fois par jour, l'adjonction de 12,5 mg ou de 25 mg

d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions supplémentaires de la pression artérielle. L'association candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide 32 mg/25 mg était significativement plus efficace que l'association 32 mg/12,5 mg et les

réductions globales moyennes de la pression artérielle étaient respectivement de 16/10 mm Hg et de 13/9 mm Hg.

L'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide a une efficacité similaire, quels que soient l'âge et le sexe des

patients.

Il n'existe pas actuellement de données sur l'utilisation de l'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez les

patients présentant une maladie rénale/néphropathie, une réduction de la fonction ventriculaire gauche/insuffisance

cardiaque congestive ou en post-infarctus du myocarde.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'administration concomitante de candésartan cilexétil et d'hydrochlorothiazide n'a aucun impact cliniquement significatif sur

la pharmacocinétique de ces deux agents actifs.

Absorption et distribution

Candésartan cilexétil

Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, la substance active. La biodisponibilité

absolue du candésartan est d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartan cilexétil. La

biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport à celle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très

faible variabilité. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après la prise du comprimé.

Les concentrations sériques de candésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses.

Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous courbe (AUC) des

concentrations sériques de candésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par la prise de repas.

Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99 %). Le volume de distribution apparent du

candésartan est de 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ

70 %. La prise concomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %. La biodisponibilité diminue chez les

patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou d'importants œdèmes.

La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'environ 60 %, le volume apparent de distribution

d'environ 0,8 l/kg.

Biotransformation et élimination

Candésartan cilexétil

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par

métabolisme hépatique - (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni

sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on ne s'attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le

métabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 du

cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées.

La demi-vie du candésartan reste inchangée (environ 9 h) après administration du candésartan cilexétil en association avec

l'hydrochlorothiazide. Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire de candésartan après administration répétée de

l'association versus la monothérapie.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19

ml/min/kg. L'élimination rénale du candésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après

une dose orale de candésartan cilexétil marqué au C14, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de

candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 % de la dose est retrouvée dans les fèces sous

forme de candésartan et 10 % sous forme de métabolite inactif.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé; il est excrété pratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration

glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures. Environ 70

% de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans les urines en 48 heures. La demi-vie de l'hydrochlorothiazide

reste inchangée (environ 8 h) après administration de l'hydrochlorothiazide en association avec le candésartan cilexétil. Il n'y

a pas d'accumulation supplémentaire d'hydrochlorothiazide après administration répétée de l'association versus la

monothérapie.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Candésartan cilexétil

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'AUC du candésartan sont augmentées respectivement d'environ 50

% et 80 % comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelle et l'incidence d'événements

indésirables sont similaires après l'administration d'une dose donnée de Coanhyva chez les patients jeunes et les patients

âgés (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la Cmax et l'AUC du candésartan augmentent après

administration répétée d'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t1/2 n'est pas modifiée par

rapport à celle des patients dont la fonction rénale est normale. Les modifications correspondantes chez les patients en

insuffisance rénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t1/2 terminale du candésartan est

approximativement doublée chez les patients en insuffisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques du

candésartan des patients hémodialysés est similaire à celle des patients en insuffisance rénale sévère.

Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une

augmentation de l'AUC moyenne du candésartan d'approximativement 20 % pour une étude et de 80 % pour l'autre étude a

été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il n'y a pas d'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatique

sévère.

Hydrochlorothiazide

La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction

rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune nouvelle donnée de toxicologie n'a été mise en évidence avec l'association candésartan cilexétil/

hydrochlorothiazide qui ne soit déjà connue pour les substances seules. Dans les études de sécurité préclinique, le

candésartan a eu des effets sur les reins et sur les paramètres érythrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat, le

chien et le singe.

Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine,

hématocrite). Le candésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellement, agrandissement et basophilie

des tubules; augmentation des concentrations plasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient être

secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de la circulation rénale. L'adjonction de

l'hydrochlorothiazide potentialise la néphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné une hyperplasie/une

hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique

du candésartan et que leur pertinence clinique est faible.

Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse avec le candésartan.

Les résultats des études de développement fœtal menées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas été influencés de

manière significative par l'adjonction d'hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.6).

A des concentrations/doses très hautes, le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont montré une activité génotoxique. Les

données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan et l'hydrochlorothiazide n'exercent

probablement aucune activité mutagène ou clastogène dans des conditions d'utilisation clinique.

Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité pour les deux composés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, amidon de maïs, copovidone, glycérol, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 98, 98x1 (dose unitaire), 100 et 300 comprimés sous plaquettes

(OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALFRED E. TIEFENBACHER (GMBH & CO. KG)

VAN DER SMISSEN-STR. 1

22767 HAMBURG

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

274 304-7 ou 34009 274 304 7 3 : 7 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

274 305-3 ou 34009 274 305 3 4 : 10 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

274 307-6 ou 34009 274 307 6 3 : 14 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

274 308-2 ou 34009 274 308 2 4 : 15 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

274 309-9 ou 34009 274 309 9 2 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

274 310-7 ou 34009 274 310 7 4 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

274 311-3 ou 34009 274 311 3 5 : 50 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

274 313-6 ou 34009 274 313 6 4 : 56 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

585 123-4 ou 34009 585 123 4 6 : 98 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

585 124-0 ou 34009 585 124 0 7 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

585 125-7 ou 34009 585 125 7 5 : 300 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.