CLOZAPINE Biogaran 100 mg, comprimé sécable

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

13-02-2020

Ingrédients actifs:
clozapine
Disponible depuis:
PANPHARMA
Code ATC:
N05AH02
DCI (Dénomination commune internationale):
clozapine
Dosage:
100 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > clozapine : 100 mg
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 30 comprimé(s)
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
pharmaco-thérapeutique agent antipsychotique Diazépines, Oxazépines et Thiazépines
Descriptif du produit:
561 008-0 ou 34009 561 008 0 4 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 30 comprimé(s) ( abrogée le 17/03/2016) - Déclaration de commercialisation:01/12/1998;357 708-8 ou 34009 357 708 8 2 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 7 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;357 709-4 ou 34009 357 709 4 3 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 14 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:19/09/2017;357 710-2 ou 34009 357 710 2 5 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:19/09/2017;34009 300 ou 7 4 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:03/10/2017;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
61491877
Date de l'autorisation:
1998-06-25

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 13/02/2020

Dénomination du médicament

CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable

Clozapine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations

importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait

leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou à votre pharmacien.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg,

comprimé sécable ?

3. Comment prendre CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable ET DANS QUELS CAS

EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique – code ATC : N05AH02.

La substance active de CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable est la clozapine qui

appartient à un groupe de médicaments appelé neuroleptiques (médicaments utilisés pour traiter certains

troubles mentaux tels que les psychoses).

CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable est utilisé dans le traitement de la schizophrénie

chez les patients pour lesquels d’autres médicaments n’ont pas été efficaces. La schizophrénie est une

maladie mentale qui modifie votre façon de penser, de percevoir les choses et de vous comporter. Vous ne

devez prendre ce médicament que si vous avez déjà essayé au moins deux autres neuroleptiques, incluant

un des neuroleptiques atypiques de dernière génération, pour le traitement de la schizophrénie et que ces

médicaments n’ont pas été efficaces ou ont entraîné des effets indésirables graves qui ne peuvent pas être

traités.

CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable est également utilisé dans le traitement des

troubles graves de la personnalité (pensées, émotions et comportement) chez les patients atteints de la

maladie de Parkinson lorsque d’autres médicaments n’ont pas été efficaces.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CLOZAPINE

BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable ?

Ne prenez jamais CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable :

si vous êtes allergique (hypersensible) à la clozapine ou à l'un des autres composants contenus dans

CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable (mentionnés à la rubrique 6),

si vous ne pouvez pas avoir des analyses de sang régulières,

si vous avez déjà eu un taux faible de globules blancs (par exemple leucopénie ou agranulocytose), en

particulier à cause de médicaments. Cela ne s’applique pas si vous avez présenté une diminution du

nombre de globules blancs due à une chimiothérapie,

si vous avez déjà dû arrêter de prendre CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable en

raison d’effets indésirables sévères (par exemple agranulocytose ou problèmes cardiaques),

si vous recevez ou si vous avez reçu des injections de neuroleptiques d’action prolongée («

neuroleptiques retard »),

si vous avez ou si vous avez eu une maladie de la moelle osseuse,

si vous avez une épilepsie non contrôlée (convulsions ou crises épileptiques),

si vous avez des troubles mentaux d'origine alcoolique ou causés par des drogues (stupéfiants par

exemple),

si vous présentez une diminution du niveau de conscience et une somnolence sévère,

si vous souffrez d’un collapsus circulatoire qui peut survenir suite à un choc grave,

si vous souffrez d’une maladie rénale sévère,

si vous présentez une myocardite (une inflammation du muscle cardiaque),

si vous souffrez d’une autre maladie cardiaque sévère,

si vous présentez des symptômes de maladie active du foie telle qu’un ictère (« jaunisse » ou coloration

jaune de la peau et des yeux), des sensations de mal au cœur et une perte d’appétit,

si vous souffrez d’une autre maladie de foie sévère,

si vous avez une occlusion intestinale (votre intestin ne fonctionne pas correctement et vous souffrez de

constipation sévère),

si vous prenez un médicament empêchant le fonctionnement normal de votre moelle osseuse,

si vous prenez en même temps des médicaments connus pour avoir un risque de baisse des globules

blancs.

Si l’un des cas ci-dessus vous concerne, parlez-en à votre médecin et ne prenez pas CLOZAPINE

BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable.

CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable ne doit pas être administré à une personne

inconsciente ou dans le coma.

Avertissements et précautions

Les mesures de précaution mentionnées dans cette rubrique sont très importantes. Vous devez les

respecter pour minimiser le risque d’effets indésirables graves pouvant parfois mettre votre vie en

danger.

Avant de commencer le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable, informez

votre médecin si vous avez ou si vous avez déjà présenté :

des caillots sanguins ou des antécédents familiaux de caillots sanguins ; en effet des médicaments

comme ceux-ci ont été associés à la formation de caillots sanguins,

un glaucome (augmentation de la pression dans les yeux),

du diabète. Des élévations (parfois très importantes) du taux de sucre dans le sang ont été observées

chez des patients avec ou sans antécédents de diabète (voir rubrique 4),

des troubles de la prostate ou des difficultés pour uriner,

une maladie du cœur, des reins ou du foie,

une constipation chronique ou si vous prenez des médicaments qui entraînent une constipation (tels que

les anticholinergiques),

une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du

glucose-galactose,

une épilepsie contrôlée,

une maladie du côlon (gros intestin),

si vous avez été opéré à l’abdomen,

une maladie cardiaque ou des antécédents familiaux de conduction anormale au niveau du cœur appelée

« allongement de l’intervalle QT »,

un risque d’avoir un accident vasculaire cérébral, par exemple si vous avez de l’hypertension, des

problèmes cardiovasculaires ou des problèmes au niveau des vaisseaux sanguins du cerveau.

Prévenez immédiatement votre médecin avant de prendre le prochain comprimé de CLOZAPINE

BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable :

si vous présentez des signes de rhume, de la fièvre, des signes de grippe, un mal de gorge ou toute

autre infection. Une analyse de sang devra être effectuée en urgence pour déterminer si vos symptômes

sont liés à votre médicament,

en cas d’augmentation très rapide de la température corporelle, de raideur musculaire pouvant entraîner

une perte de connaissance (syndrome malin des neuroleptiques) car vous pouvez présenter un effet

indésirable grave nécessitant un traitement immédiat,

si vous présentez des battements de cœur rapides et irréguliers, même au repos, des palpitations,

des difficultés pour respirer, une douleur dans la poitrine ou une fatigue inexpliquée. Votre médecin

devra contrôler votre cœur et si nécessaire, il vous adressera immédiatement à un cardiologue,

si vous présentez des nausées (sensations de mal au cœur), des vomissements et/ou une perte

d’appétit. Votre médecin devra contrôler votre foie,

si vous souffrez de constipation sévère. Votre médecin vous prescrira un traitement pour éviter des

complications ultérieures,

si vous souffrez de constipation, de douleur abdominale, de sensibilité abdominale, de fièvre, de

ballonnements et/ou de diarrhée sanglante. Votre médecin devra vous examiner.

Bilans médicaux et analyses de sang

Avant que vous commenciez à prendre CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable, votre

médecin vous interrogera sur vos antécédents médicaux et demandera une analyse de sang pour vérifier si

votre nombre de globules blancs est normal. Il est important de le savoir, car votre organisme a besoin des

globules blancs pour lutter contre les infections.

Assurez-vous que des analyses de sang soient effectuées régulièrement avant de débuter le traitement par

CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable, pendant le traitement et après l’arrêt de celui-ci.

Votre médecin vous dira exactement quand et où les analyses doivent être pratiquées. Vous ne pouvez

prendre CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable que si vous avez une numération

sanguine normale.

CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable peut provoquer une diminution grave du

nombre de globules blancs dans le sang (agranulocytose). Ce n’est qu’en effectuant des analyses de sang

régulièrement que votre médecin pourra savoir si vous avez un risque de développer une agranulocytose.

Les analyses doivent être pratiquées une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de

traitement. Par la suite, les analyses doivent être faites au moins une fois par mois.

En cas de diminution du nombre de globules blancs, vous devrez arrêter immédiatement le traitement

par CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable. Votre taux de globules blancs devrait ensuite

redevenir normal.

Des analyses de sang devront être effectuées pendant 4 semaines de plus après la fin du traitement par

CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable.

Votre médecin effectuera également un examen clinique avant le début du traitement. Il pourra pratiquer

un électrocardiogramme (ECG) pour contrôler votre cœur, mais uniquement si cela est nécessaire ou si

vous avez des problèmes particuliers.

Si vous avez des troubles hépatiques, vous aurez régulièrement des tests de la fonction hépatique tant que

vous continuez à prendre CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable.

Si vous souffrez de niveau élevé de sucre dans le sang (diabète), votre médecin peut contrôler

régulièrement votre glycémie.

CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable peut entraîner une altération du niveau de lipides

dans le sang.

CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable peut entraîner une prise de poids. Votre médecin

peut contrôler régulièrement votre poids et votre lipidémie.

Si vous ressentez déjà ou si CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable entraîne chez vous

des étourdissements, des vertiges ou des évanouissements, faites attention en vous levant depuis la

position assise ou allongée car cela peut augmenter le risque de chute.

Si vous devez être opéré ou si pour une quelconque raison vous ne pouvez pas vous lever et marcher

pendant une longue période, prévenez votre médecin que vous prenez CLOZAPINE BIOGARAN 100

mg, comprimé sécable. Vous pourriez avoir un risque de thrombose (caillot de sang dans une veine).

Enfants et adolescents de moins de 16 ans

Si vous avez moins de 16 ans, vous ne devez pas utiliser CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé

sécable compte tenu du manque d’information concernant son utilisation dans ce groupe d’âge.

Personnes âgées (60 ans et plus)

Les personnes âgées (60 ans et plus) ont davantage de risque de présenter les effets indésirables suivants

pendant le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable : évanouissements ou

étourdissements en changeant de position, sensations vertigineuses, fréquence cardiaque rapide,

difficultés pour uriner et constipation.

Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez de démence.

Autres médicaments et CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre

tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. Cela inclut les remèdes à base

de plantes.

Vous devrez peut-être prendre des doses différentes de vos médicaments ou prendre des médicaments

différents.

Ne prenez pas CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable avec des médicaments qui

empêchent la moelle osseuse de fonctionner correctement et/ou qui diminuent le nombre de cellules

sanguines fabriquées par l’organisme, tels que :

la carbamazépine, un médicament utilisé dans le traitement de l’épilepsie,

certains antibiotiques : chloramphénicol, sulfamides tels que le cotrimoxazole,

certains antalgiques : antalgiques de la famille des pyrazolones tels que la phénylbutazone,

la pénicillamine, un médicament utilisé pour traiter l’inflammation articulaire (rhumatismes),

des agents cytotoxiques, médicaments utilisés en chimiothérapie,

des neuroleptiques injectables d’action prolongée.

Ces médicaments augmentent votre risque de développer une agranulocytose (manque de globules

blancs).

La prise de CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable en même temps qu’un autre

médicament peut modifier l’action de CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable et/ou

d’autres médicaments. Prévenez votre médecin si vous prévoyez de prendre, si vous prenez (même si la

fin du traitement est proche) ou si vous avez arrêté de prendre récemment un des médicaments suivants :

des médicaments utilisés pour traiter la dépression tels que le lithium, la fluvoxamine, les

antidépresseurs tricycliques, les IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase), le citalopram, la

paroxétine, la fluoxétine et la sertraline,

d’autres médicaments neuroleptiques utilisés pour traiter les maladies mentales tels que la pérazine,

des benzodiazépines et d’autres médicaments utilisés pour traiter l’anxiété ou les troubles du sommeil,

des stupéfiants et d’autres médicaments qui peuvent affecter votre fonction respiratoire,

des médicaments utilisés pour contrôler l’épilepsie tels que la phénytoïne et l’acide valproïque,

des médicaments utilisés pour traiter l’hypertension ou l’hypotension, tels que l’adrénaline et la

noradrénaline,

la warfarine, un médicament utilisé pour empêcher la formation de caillots sanguins,

des antihistaminiques, médicaments utilisés en cas de rhume ou d’allergies telles que le rhume des

foins,

des anticholinergiques, qui sont utilisés pour soulager les crampes d’estomac, les spasmes et le mal des

transports,

des médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson,

la digoxine, un médicament utilisé pour traiter les problèmes cardiaques,

des médicaments utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque (battements de cœur rapides ou

irréguliers),

certains médicaments utilisés pour traiter les ulcères gastriques, tels que l’oméprazole ou la cimétidine,

certains antibiotiques tels que l’érythromycine et la rifampicine,

certains médicaments utilisés pour traiter les mycoses (tels que le kétoconazole) ou les infections

virales (tels que les inhibiteurs de la protéase, utilisés dans le traitement du SIDA),

l’atropine, un médicament qui peut être utilisé dans certains collyres (gouttes dans les yeux) ou

préparations contre la toux et le rhume,

l’adrénaline, un médicament utilisé dans les situations d’urgence,

des contraceptifs hormonaux (pilule contraceptive).

Cette liste n’est pas complète. Votre médecin et votre pharmacien ont plus d’informations sur les

médicaments avec lesquels il faut être prudent ou qu’il faut éviter pendant le traitement par CLOZAPINE

BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable. Ils savent également si les médicaments que vous prenez font

partie des groupes indiqués ci-dessus. Parlez-en avec eux.

CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable avec des aliments, boissons et de l’alcool

Vous ne devez pas boire d’alcool pendant le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg,

comprimé sécable.

Dites à votre médecin si vous fumez et à quelle fréquence vous consommez des boissons contenant de la

caféine (café, thé, sodas à base de cola). Des modifications subites de vos habitudes en termes de

tabagisme ou de consommation de caféine peuvent également modifier les effets de CLOZAPINE

BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,

demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Votre médecin vous expliquera quels sont les bénéfices et les risques possibles de ce médicament pendant

la grossesse. Prévenez immédiatement votre médecin si vous débutez une grossesse pendant le traitement

par CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable.

Les symptômes suivants peuvent survenir chez les nouveau-nés, dont la mère a utilisé CLOZAPINE

BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable au cours du dernier trimestre (les trois derniers mois de la

grossesse) : tremblement, raideur et/ou faiblesse musculaires, somnolence, agitation, problèmes

respiratoires, et difficulté à s’alimenter. Si votre bébé développe l’un de ces symptômes vous pourrez

avoir besoin de contacter votre médecin.

Certaines femmes qui prennent des médicaments pour traiter les maladies mentales ont des règles

irrégulières ou n’ont pas de règles. Si vous avez présenté ces troubles, il est possible que vos règles

réapparaissent après le changement de médicament pour CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé

sécable. Cela signifie que vous devez utiliser une contraception efficace.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé

sécable. La clozapine, la substance active de CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable, peut

passer dans votre lait et avoir des effets nocifs pour votre enfant.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable peut provoquer une fatigue, une somnolence et

des convulsions, en particulier en début de traitement. Vous ne devez pas conduire ou utiliser des

machines lorsque vous présentez ces symptômes.

CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable contient du lactose.

Si votre médecin vous a informé d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce

médicament.

3. COMMENT PRENDRE CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable ?

Afin de minimiser le risque d’hypotension artérielle, de convulsions et de somnolence, il est nécessaire

que votre médecin augmente votre posologie progressivement.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou

votre pharmacien.

Il est important de ne pas modifier votre dose de traitement et de ne pas arrêter de prendre CLOZAPINE

BIOGARAN sans l’avis de votre médecin. Vous devez continuer à prendre les comprimés aussi

longtemps que votre médecin vous l’a prescrit. Si vous êtes âgé(e) de 60 ans ou plus, votre médecin

pourra vous prescrire une dose plus faible en début de traitement et l’augmenter progressivement car vous

êtes davantage à risque de présenter certains effets indésirables (voir rubrique 2 « Quelles sont les

informations à connaitre avant de prendre CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable ? »).

Si la dose qui vous est prescrite ne peut pas être obtenue avec le dosage de ce comprimé, d’autres dosages

de ce médicament sont disponibles.

Traitement de la schizophrénie

La dose initiale habituelle est de 12,5 mg (un demi-comprimé de 25 mg) une ou deux fois par jour le

premier jour, puis 25 mg une ou deux fois par jour le deuxième jour. Le comprimé doit être avalé avec de

l’eau. Si vous tolérez bien le médicament, votre médecin augmentera ensuite la dose par paliers de 25 mg

à 50 mg pendant les 2 à 3 semaines suivantes, jusqu’à ce que la dose de 300 mg par jour soit atteinte. Par

la suite si nécessaire, la dose quotidienne pourra être augmentée par paliers de 50 mg à 100 mg deux fois

par semaine ou, de préférence, une fois par semaine.

La dose quotidienne efficace est généralement comprise entre 200 mg et 450 mg, fractionnée en plusieurs

prises par jour. Certains patients peuvent avoir besoin d’une dose plus élevée. Une dose quotidienne allant

jusqu’à 900 mg peut être prescrite. Une augmentation des effets indésirables (en particulier des crises

d’épilepsie) est possible à des doses quotidiennes supérieures à 450 mg. Vous devez toujours prendre la

dose la plus faible qui est efficace pour vous. La plupart des patients prennent une partie de leur dose le

matin et une partie le soir.

Votre médecin vous dira exactement comment fractionner votre dose quotidienne. Si votre dose

quotidienne n’est que de 200 mg, vous pouvez la prendre en une seule fois le soir. Lorsque vous aurez

pris CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable pendant un certain temps avec des résultats

positifs, votre médecin pourra essayer de diminuer la dose. Vous devrez prendre CLOZAPINE

BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable pendant au moins 6 mois.

Traitement des troubles mentaux sévères chez les patients atteints de la maladie de Parkinson

La dose initiale habituelle est de 12,5 mg (un demi-comprimé de 25 mg) le soir. Le comprimé doit être

avalé avec de l’eau. Votre médecin augmentera ensuite progressivement la dose par paliers de 12,5 mg,

sans dépasser deux paliers par semaine, jusqu’à une dose maximale de 50 mg à la fin de la deuxième

semaine.

Les augmentations de la posologie doivent être arrêtées ou différées si vous présentez des

évanouissements, des étourdissements ou une confusion. Pour éviter ces symptômes, votre tension

artérielle sera surveillée pendant les premières semaines de traitement.

La dose quotidienne efficace est généralement comprise entre 25 mg et 37,5 mg, administrée en une prise

le soir. La posologie de 50 mg par jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels. La dose

quotidienne maximale est de 100 mg. Vous devez toujours prendre la dose la plus faible qui est efficace

pour vous.

Si vous avez pris plus de CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable que vous n’auriez dû :

Si vous pensez que vous avez pris trop de comprimés ou si une autre personne a pris un de vos

comprimés, contactez immédiatement un médecin ou appelez un service d’urgences médicales.

Les symptômes d’un surdosage sont :

Somnolence, fatigue, manque d’énergie, perte de conscience, coma, confusion, hallucinations, agitation,

discours incohérent, raideur des membres, tremblements des mains, crises d’épilepsie (convulsions),

augmentation de la production de salive, augmentation du diamètre de la pupille (la partie noire de l’œil),

vision trouble, hypotension, baisse rapide et importante de la pression artérielle (collapsus), battements de

cœur rapides ou irréguliers, respiration superficielle ou difficultés pour respirer.

Si vous oubliez de prendre CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable :

Si vous avez oublié de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Si c’est presque

le moment de prendre la prochaine dose, ne prenez pas les comprimés oubliés et prenez la prochaine dose

au moment habituel. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de

prendre. Si vous n’avez pas pris CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable pendant plus de

48 heures, contactez votre médecin le plus tôt possible.

Si vous arrêtez de prendre CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable :

Vous ne devez pas arrêter de prendre CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable sans l’avis

de votre médecin, car vous pourriez présenter des réactions de sevrage. Ces réactions sont : sueurs

abondantes, maux de tête, nausées (sensations de mal au cœur), vomissements et diarrhées. Si vous

présentez l’un des signes ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre médecin. Ces signes peuvent

être suivis d’effets secondaires plus graves à moins d’être traité(e) immédiatement. Les signes de

votre maladie pourraient réapparaître.

Si vous devez arrêter le traitement, il est recommandé de diminuer progressivement la dose par paliers de

12,5 mg en une à deux semaines. Votre médecin vous expliquera comment diminuer votre dose

quotidienne. Si vous devez arrêter brutalement le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg,

comprimé sécable, vous devrez être surveillé(e) par votre médecin.

Si votre médecin décide de recommencer le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé

sécable et que vous avez pris votre dernière dose il y a plus de deux jours, le traitement par CLOZAPINE

BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable sera repris à la dose initiale de 12,5 mg.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre

médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux immédiats : Contactez

immédiatement votre médecin avant de prendre le prochain comprimé de CLOZAPINE BIOGARAN 100

mg, comprimé sécable si vous ressentez l’un des symptômes suivants :

Très fréquent (affectant plus de 1 patient sur 10) :

constipation sévère. Votre médecin vous prescrira un traitement pour éviter des complications

ultérieures.

battements cardiaques rapides.

Fréquent (affectant moins de 1 patient sur 10) :

signes de rhume, fièvre, signes de grippe, mal de gorge ou toute autre infection. Une analyse de

sang devra être effectuée en urgence pour déterminer si vos symptômes sont liés à votre médicament.

convulsions.

évanouissement ou perte de connaissance soudains avec faiblesse musculaire (syncope).

Peu fréquent (affectant moins de 1 patient sur 100) :

en cas d’augmentation très rapide de la température corporelle, de raideur musculaire pouvant entraîner

une perte de connaissance (syndrome malin des neuroleptiques) car vous pouvez présenter un effet

indésirable grave nécessitant un traitement immédiat.

étourdissements, vertiges ou évanouissements, en se levant d'une position assise ou couchée, car cela

peut augmenter la possibilité de tomber.

Rare (affectant moins de 1 patient sur 1000) :

signes d’infection du tractus respiratoire ou de pneumonie tels que de la fièvre, une toux, des difficultés

respiratoires, des sifflements.

douleur abdominale haute sévère avec sensation de brûlure s’étendant dans le dos accompagnée de

nausées et de vomissements dus à une inflammation du pancréas.

évanouissement et faiblesse musculaire dus à une chute significative de la pression artérielle (collapsus

circulatoire).

difficulté pour avaler (qui peut provoquer une fausse route alimentaire).

nausées (sensations de mal au cœur), vomissements et/ou perte d’appétit. Votre médecin devra

contrôler votre foie.

signes d’obésité débutante ou augmentation de l’obésité.

interruption de la respiration avec ou sans ronflement pendant le sommeil.

Rare (affectant moins de 1 patient sur 1000) ou très rare (affectant moins de 1 patient sur 10 000) :

battements de cœur rapides et irréguliers, même au repos, palpitations, difficultés pour respirer,

douleur dans la poitrine ou fatigue inexpliquée. Votre médecin devra contrôler votre cœur et si

nécessaire, il vous adressera immédiatement à un cardiologue.

Très rare (affectant moins de 1 patient sur 10 000) :

érection persistante et douloureuse, si vous êtes un homme. C’est ce qu’on appelle le priapisme. Si vous

avez une érection qui dure plus de 4 heures un traitement médical immédiat peut être nécessaire pour

éviter d’autres complications.

saignement spontané ou ecchymose, qui peuvent être le signe d’une diminution de plaquettes dans le

sang.

symptômes dus à un déséquilibre du sucre dans le sang (tels que nausées ou vomissements, douleur

abdominale, soif intense, envie d’uriner fréquente, désorientation ou confusion).

douleur abdominale, crampe, gonflement de l’abdomen, vomissements, constipation et difficulté à

avoir des gaz qui peuvent être le signe et les symptômes d’une obstruction intestinale.

perte d’appétit, gonflement de l’abdomen, douleur abdominale, jaunissement de la peau, faiblesse

importante et malaise. Ces symptômes peuvent être le signe d’un développement d’une maladie du foie

pouvant aller jusqu’à la nécrose fulminante du foie.

nausées, vomissements, fatigue, perte de poids qui peuvent être les symptômes d’une inflammation des

reins.

Fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles) :

douleur thoracique, sensation d’oppression thoracique, de pression ou de resserrement (douleur à la

poitrine pouvant irradier vers le bras gauche, la mâchoire, le cou et le haut de l’abdomen), essoufflement,

transpiration, faiblesse, étourdissements, nausées, vomissements et palpitations (symptômes d’une crise

cardiaque) pouvant entraîner la mort. Vous devez immédiatement demander des soins médicaux

d’urgence.

pression thoracique, sensation de lourdeur, d’oppression, de resserrement, de brûlure ou d’étouffement

(signes d’une circulation sanguine insuffisante et un manque d’oxygène vers le muscle cardiaque)

pouvant entraîner la mort. Votre médecin devra vérifier votre cœur.

sensation intermittente dans la poitrine de « percussion », « vibration » ou cœur qui bat fort

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 13/02/2020

CLOZAPINE BIOGARAN peut provoquer une agranulocytose. Son utilisation doit être

limitée aux patients:

atteints de schizophrénie, qui ne répondent pas ou qui sont intolérants au traitement par les

médicaments antipsychotiques et, aux patients parkinsoniens présentant des troubles

psychotiques lorsque d'autres stratégies thérapeutiques ont échoué (voir rubrique 4.1)

qui, initialement, présentent une numération - formule leucocytaire normale (nombre

de globules blancs ≥ 3500/mm

3

[3,5 x 10

9

/l] et un nombre absolu de polynucléaires

neutrophiles PNN ≥ 2000/mm

3

[2 x 10

9

/l]) et

chez lesquels le nombre de globules blancs (GB) et le nombre absolu de polynucléaires

neutrophiles (PNN) pourront être déterminés régulièrement aux intervalles suivants:

une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement et, ensuite, au

moins toutes les 4 semaines durant toute la durée du traitement. Cette surveillance doit

être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l'arrêt

complet de CLOZAPINE BIOGARAN (voir rubrique 4.4).

Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises. A

chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par CLOZAPINE

BIOGARAN qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection

quelle qu'elle soit, commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée

aux symptômes pseudo-grippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes

d'infection, qui peuvent être révélateurs d'une neutropénie (voir rubrique 4.4).

CLOZAPINE BIOGARAN doit être délivré sous strict contrôle médical selon les

recommandations officielles (voir rubrique 4.4).

Myocardite

La clozapine est associée à un risque accru de myocardite qui, dans de rares cas, a été fatale.

Le risque accru de myocardite est plus important pendant les deux premiers mois de

traitement. De rares cas de cardiomyopathie avec évolution fatale ont également été rapportés

(voir rubrique 4.4).

Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui

présentent une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois

de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres

signes et symptômes d'insuffisance cardiaque (ex: fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée),

ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde (voir rubrique 4.4).

Si une myocardite ou une cardiomyopathie sont suspectées, le traitement par CLOZAPINE

BIOGARAN doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé

immédiatement à un cardiologue.

Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la

clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLOZAPINE BIOGARAN 100 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Clozapine ........................................................................................................................... 100 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient(s) à effet notoire : lactose monohydraté (192 mg par comprimé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Les comprimés peuvent être divisés en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Schizophrénie résistante au traitement

CLOZAPINE BIOGARAN est indiquée chez les patients schizophrènes résistants au traitement et chez

les patients schizophrènes qui présentent avec les autres agents antipsychotiques, y compris les

antipsychotiques atypiques, des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger.

La résistance au traitement est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré

l'utilisation d'au moins deux antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique,

prescrits à posologie adéquate pendant une durée suffisante.

Psychose au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson

CLOZAPINE BIOGARAN est également indiquée pour le traitement des troubles psychotiques survenant

au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie doit être adaptée individuellement. Pour chaque patient, la dose efficace minimale sera

utilisée.

Pour des posologies non réalisables/adaptées à ce dosage, d’autres dosages de ce médicament sont

disponibles. Une titration prudente et un schéma posologique à doses fractionnées sont nécessaires pour

minimiser les risques d’hypotension, de convulsions et de sédation.

L'instauration d'un traitement par CLOZAPINE BIOGARAN doit être réservée aux patients ayant une

numération leucocytaire ≥ 3500/mm

(3,5 x 10

/l) et un nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm

(2 x 10

/l),

situés dans les limites normales standardisées.

Un ajustement de la posologie est indiqué en cas de traitement associé avec des médicaments ayant des

interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques avec CLOZAPINE BIOGARAN, comme les

benzodiazépines ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique 4.5).

Passage à CLOZAPINE BIOGARAN chez les patients qui étaient traités par un autre antipsychotique.

En règle générale, il est recommandé de ne pas administrer CLOZAPINE BIOGARAN en association

avec d'autres antipsychotiques. Si le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN doit être instauré chez un

sujet recevant déjà un traitement antipsychotique par voie orale, il est recommandé d’interrompre d’abord

celui-ci en réduisant progressivement sa posologie.

Les posologies recommandées sont les suivantes:

Patients schizophrènes résistants au traitement

Instauration du traitement

12,5 mg une ou deux fois le premier jour, puis 25 mg une ou deux fois le deuxième jour. Si la tolérance

est bonne, la dose journalière peut ensuite être augmentée lentement, par paliers de 25 à 50 mg, de façon à

atteindre au maximum 300 mg/jour en l'espace de 2 à 3 semaines. Par la suite, si nécessaire, la posologie

journalière peut être encore augmentée, par paliers de 50 à 100 mg, à raison de deux fois ou, de

préférence, une fois par semaine.

Posologie moyenne efficace

Chez la plupart des patients, la dose antipsychotique efficace se situe entre 200 et 450 mg/jour en prises

fractionnées. La posologie journalière totale peut être répartie de manière inégale, la dose la plus

importante devant être administrée au coucher.

Posologie maximale

Un petit nombre de patients peut nécessiter de plus fortes doses pour obtenir un plein effet thérapeutique.

Dans ce cas, des augmentations judicieuses (n'excédant pas 100 mg) sont autorisées jusqu'à un maximum

de 900 mg/jour. Cependant, il faut prendre en considération la possibilité d'une augmentation des effets

indésirables (en particulier de crises comitiales) qui surviennent à des doses dépassant 450 mg/jour.

Posologie d'entretien

Après avoir obtenu le bénéfice thérapeutique maximum, de nombreux patients peuvent être maintenus

efficacement avec des doses plus faibles. Il est donc recommandé de réduire prudemment la posologie. Le

traitement doit être poursuivi pendant au moins 6 mois. Si la dose journalière n'excède pas 200 mg, une

seule prise quotidienne le soir peut convenir.

Arrêt du traitement

Si l'on envisage d'arrêter le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN, une réduction progressive de la

dose sur une période de une à deux semaines est recommandée. Si un arrêt brutal du traitement s'impose,

le patient devra être étroitement surveillé quant à l'apparition de réactions de sevrage (voir rubrique 4.4).

Reprise du traitement après une interruption

Chez les patients dont l'intervalle de temps depuis la dernière prise de CLOZAPINE BIOGARAN est

supérieur à 2 jours, le traitement doit être réinstauré à la posologie de 12,5 mg, une ou deux fois le

premier jour. Si cette dose est bien tolérée, la posologie pourra être augmentée jusqu'au niveau

thérapeutique à un rythme plus rapide que celui recommandé pour un traitement initial. Néanmoins, cela

doit être réalisé avec une extrême prudence chez les patients qui avaient eu précédemment un arrêt

respiratoire ou cardiaque lors de l'ajustement posologique initial (voir rubrique 4.4) mais qui avaient tout

de même pu recevoir avec succès la dose thérapeutique.

Troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la

stratégie thérapeutique habituelle

Instauration du traitement

La posologie initiale ne doit pas excéder 12,5 mg/jour, administrés le soir. Par la suite, la posologie

journalière doit être augmentée par paliers de 12,5 mg, avec un maximum de deux augmentations par

semaine, pour atteindre un maximum de 50 mg par jour, dose à laquelle il ne faut pas parvenir avant la fin

de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit être administrée de préférence en une seule prise

vespérale.

Posologie moyenne efficace

La dose efficace moyenne se situe habituellement entre 25 et 37,5 mg/jour. Si le traitement pendant au

moins une semaine à la dose de 50 mg/jour ne procure pas une réponse thérapeutique satisfaisante, la

posologie peut être augmentée prudemment par paliers de 12,5 mg par semaine.

Posologie maximale

La posologie de 50 mg/jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels et la dose maximale de

100 mg/jour ne doit jamais être dépassée.

Les augmentations posologiques doivent être limitées ou différées en cas de survenue d'hypotension

orthostatique, de sédation excessive ou de confusion. La pression artérielle doit être surveillée pendant les

premières semaines de traitement.

Posologie d’entretien

Après l'obtention d'une rémission complète des symptômes psychotiques pendant au moins deux

semaines, une augmentation de la posologie du traitement antiparkinsonien peut être tentée si l'état

moteur du sujet le nécessite. Si cette tentative provoque la réapparition des symptômes psychotiques, la

posologie de CLOZAPINE BIOGARAN peut être augmentée par paliers de 12,5 mg par semaine, jusqu'à

atteindre un maximum de 100 mg/jour, administrés en une ou deux prises (voir plus haut).

Arrêt du traitement :

Une réduction progressive de la posologie par paliers de 12,5 mg, sur une période d'au moins une semaine

(de préférence deux) est recommandée.

Le traitement doit être arrêté immédiatement si une neutropénie ou une agranulocytose survient (voir

rubrique 4.4). Dans cette situation, une étroite surveillance psychiatrique du patient est indispensable car

les symptômes peuvent réapparaître rapidement.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique devraient recevoir CLOZAPINE BIOGARAN avec

précaution avec une surveillance régulière de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude pédiatrique n’a été réalisée. La sécurité et l’efficacité de CLOZAPINE BIOGARAN chez

les enfants et les adolescents en dessous de 16 ans n’ont pas été établies. Ce médicament ne doit pas être

prescrit à ce groupe de patients avant l'obtention de données supplémentaires.

Patients âgés de 60 et plus

Il est recommandé d'instaurer le traitement à une dose particulièrement faible (une prise de 12,5 mg le

premier jour), chaque palier d'augmentation posologique ultérieur étant limité à 25 mg/jour.

Mode d’administration

CLOZAPINE BIOGARAN est administré par voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières.

Antécédent de granulopénie ou d'agranulocytose toxique ou idiosyncrasique (sauf si elle résulte d'une

chimiothérapie antérieure).

Antécédent d'agranulocytose induite par CLOZAPINE BIOGARAN.

Un traitement par CLOZAPINE BIOGARAN ne doit pas être initié en même temps que des substances

connues pour avoir un fort potentiel d'induction d'une agranulocytose ; l'administration concomitante

d'antipsychotiques retard n'est pas recommandée.

Insuffisance médullaire fonctionnelle.

Epilepsie non contrôlée.

Psychose alcoolique ou induite par d'autres toxiques, intoxication médicamenteuse, états comateux.

Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC quelle que soit l'étiologie.

Troubles rénaux ou cardiaques sévères (ex.: myocardite).

Affection hépatique active accompagnée de nausées, anorexie ou ictère ; affection hépatique

progressive, insuffisance hépatique.

Iléus paralytique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Agranulocytose

Le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN peut entraîner une agranulocytose. L'incidence de

l'agranulocytose et le taux de mortalité chez les sujets développant une agranulocytose ont fortement

diminué depuis l'institution d'une surveillance régulière de la numération des globules blancs (GB) et du

nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN). Les mesures de précaution décrites ci-après sont

par conséquent obligatoires et doivent être réalisées conformément aux recommandations officielles.

En raison des risques associés à CLOZAPINE BIOGARAN, l'emploi de ce médicament est limité aux

patients pour lesquels le traitement est indiqué comme mentionné à la rubrique 4.1 et:

qui ont initialement une numération formule leucocytaire normale (nombre de GB ≥ 3500/mm

[3,5 x

/l] et nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm

[2 x 10

/l]) et,

chez lesquels les nombres de GB et de PNN pourront être déterminés régulièrement, c'est-à-dire : une

fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines au-delà. Cette

surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l'arrêt

complet de CLOZAPINE BIOGARAN.

Avant d'instaurer le traitement par la clozapine, il convient d'effectuer une numération formule sanguine

(voir "Agranulocytose"), un examen clinique et un recueil des antécédents du patient. Les patients ayant

des antécédents de maladie cardiaque ou d'anomalies cardiaques découvertes lors de l'examen clinique,

doivent être adressés à un spécialiste pour d'autres examens qui peuvent inclure un ECG. Le patient ne

doit être traité que si les bénéfices escomptés l'emportent clairement sur les risques (voir rubrique 4.3). Le

médecin traitant doit envisager de réaliser un ECG avant traitement.

Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises.

Avant l'instauration du traitement, les médecins doivent s'assurer, dans la mesure du possible, que,

le patient n'a pas présenté sous clozapine d'effet indésirable hématologique dans le passé ayant

imposé l'arrêt du traitement. CLOZAPINE BIOGARAN ne doit pas être prescrit pour une durée

supérieure à l'intervalle séparant deux numérations formules sanguines.

L'arrêt immédiat de CLOZAPINE BIOGARAN est impératif si le nombre de GB baisse à moins

de 3000/mm

(3 x 10

/l) ou le nombre absolu de PNN à moins de 1500/mm

(1,5 x 10

/l) à

quelque moment que ce soit durant un traitement par CLOZAPINE BIOGARAN.

Les patients chez lesquels CLOZAPINE BIOGARAN a été arrêtée suite à une baisse soit en GB

soit en PNN ne devront jamais être réexposés à CLOZAPINE BIOGARAN.

A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par CLOZAPINE BIOGARAN

qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu'elle soit

commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-

grippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d'infection, qui peuvent être

révélateurs d'une neutropénie. Il faut aussi informer les patients et leur entourage qu'en cas de

survenue de l'un de ces symptômes, une numération formule sanguine (NFS) doit être réalisée

immédiatement. Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats des NFS

de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir le sujet ne soit

accidentellement réexposé à la clozapine.

Les patients ayant des antécédents d'atteinte primitive de la moelle osseuse ne doivent être traités

que si les bénéfices attendus du traitement l'emportent sur les risques. Avant le début du traitement

par CLOZAPINE BIOGARAN, ils doivent être soigneusement évalués par un hématologue.

Les patients présentant une neutropénie bénigne d'origine ethnique doivent faire l'objet d'une

attention particulière et ne pourront être mis sous traitement par CLOZAPINE BIOGARAN

qu'avec l'accord d'un hématologue.

Surveillance du nombre de globules blancs (GB) et de polynucléaires neutrophiles (PNN)

Une numération formule leucocytaire doit être effectuée dans les 10 jours précédant l'instauration du

traitement par CLOZAPINE BIOGARAN pour s'assurer que seuls des patients ayant un nombre normal

de GB et de PNN (nombre de GB ≥ 3500/mm

[3,5 x 10

/l] et nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm

[2 x

/l]) recevront CLOZAPINE BIOGARAN. Après le début du traitement par CLOZAPINE

BIOGARAN, la numération de GB et de PNN doit être régulièrement effectuée et contrôlée une fois par

semaine pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les quatre semaines par la suite.

Cette surveillance hématologique doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines

suivant l'arrêt complet de CLOZAPINE BIOGARAN ou jusqu'à une normalisation hématologique (voir

"Baisse des nombres de GB et de PNN" ci-dessous). A chaque consultation, il convient de rappeler aux

patients qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant dès l'apparition d'une infection

quelle qu'elle soit, de fièvre, d'angine ou d'autres symptômes pseudo-grippaux. Une numération formule

leucocytaire doit être réalisée immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptôme d'infection.

Baisse des nombres de GB et de PNN

Si, au cours du traitement par CLOZAPINE BIOGARAN, le nombre de GB baisse jusqu'à une valeur

comprise entre 3500/mm

(3,5 x 10

/l) et 3000/mm

(3 x 10

/l) ou le nombre absolu de PNN entre 2000/

(2 x 10

/l) et 1500/mm

(1,5 x 10

/l), les analyses de sang doivent être effectuées au moins deux

fois par semaine jusqu'à ce que le nombre de GB se stabilise entre 3000 et 3500/mm

(3 et 3,5 x 10

/l) et

le nombre absolu de PNN entre 1500 et 2000/mm

(1,5 et 2 x 10

/l), ou plus.

L'arrêt immédiat du traitement par CLOZAPINE BIOGARAN est impératif si le nombre de GB baisse à

moins de 3000/mm

(3 x 10

/l) ou si le nombre absolu de PNN baisse à moins de 1500/mm

(1,5 x 10

à quelque moment que ce soit durant un traitement par CLOZAPINE BIOGARAN. Il convient alors

d'effectuer des numérations formules leucocytaires quotidiennes et de surveiller étroitement le patient à la

recherche de symptômes pseudo-grippaux ou d'autres symptômes évocateurs d'infection. Il est conseillé

de confirmer les valeurs hématologiques en réalisant deux numérations formules sanguines deux jours

consécutifs; cependant, le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN doit être arrêté après la première

numération.

Après l'arrêt du traitement par CLOZAPINE BIOGARAN, les analyses de sang doivent être poursuivies

jusqu'à la normalisation hématologique.

Tableau 1 :

Numération - formule leucocytaire

Conduite à tenir

GB/ mm

(/l)

PNN/ mm

(/l)

≥ 3500 (≥ 3,5 x 10

≥ 2000 (≥ 2 x 10

Continuer le traitement par CLOZAPINE

BIOGARAN

Entre ≥3000 et < 3500

(≥ 3 x 10

et < 3,5 x

Entre ≥ 1500 et < 2000

(≥ 1,5 x 10

et < 2 x 10

Continuer le traitement par CLOZAPINE

BIOGARAN et contrôler la NFS deux fois

par semaine jusqu'à ce que les numérations

se stabilisent ou augmentent

< 3000 (< 3 x 10

< 1500 (< 1,5 x 10

Arrêter immédiatement le traitement par

CLOZAPINE BIOGARAN, contrôler la

NFS tous les jours jusqu'à normalisation

hématologique et surveiller les signes

d'infection. Ne pas réexposer le patient à la

clozapine.

Si, malgré l'arrêt du traitement par CLOZAPINE BIOGARAN, le nombre de GB continue à baisser et

atteint moins de 2000/mm

(2 x 10

/l) ou le nombre absolu de PNN moins de 1000/mm

(1 x 10

/l), la

prise en charge doit être assurée par un hématologue expérimenté.

Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques

Les patients chez lesquels CLOZAPINE BIOGARAN a été arrêtée à cause d'une baisse en GB ou en

PNN (voir plus haut) ne doivent pas être réexposés à CLOZAPINE BIOGARAN.

Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats de NFS de leurs patients et à

prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir ils reçoivent accidentellement à nouveau

un traitement par clozapine.

Arrêt du traitement pour d'autres raisons

Chez les patients qui ont été traités par CLOZAPINE BIOGARAN pendant plus de 18 semaines et dont le

traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, les nombres de GB et de

PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune

anomalie hématologique n'est observée, les contrôles à intervalles n'excédant pas 4 semaines peuvent être

repris. Si le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN a été interrompu pendant 4 semaines ou plus, un

contrôle hebdomadaire est requis pendant les 18 semaines suivant la reprise à posologie progressive du

traitement (voir rubrique 4.2).

Autres précautions

Ce médicament contient du lactose monohydraté.

Les patients atteints de troubles héréditaires rares tels qu'une intolérance au galactose, un déficit en

lactase ou une malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

Eosinophilie

En cas d'éosinophilie, l'arrêt de CLOZAPINE BIOGARAN est recommandé si le nombre d'éosinophiles

augmente à plus de 3000/mm

(3 x 10

/l); le traitement ne doit être repris qu'après que le nombre

d'éosinophiles soit redescendu au-dessous de 1000/mm

(1 x 10

/l).

Thrombopénie

En cas de thrombopénie, il est recommandé d'arrêter le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN si le

nombre de plaquettes diminue au-dessous de 50000/mm

(50 x 10

/l).

Troubles cardiovasculaires

Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes peut survenir lors d'un traitement par

CLOZAPINE BIOGARAN. Rarement le collapsus circulatoire peut être sévère et être accompagné d'un

arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Ces manifestations sont davantage susceptibles de se produire en cas de

co-administration d’une benzodiazépine ou d'un autre psychotrope (voir rubrique 4.5) et en cas

d'augmentation rapide des doses pendant la phase d'ajustement initial de la posologie; en de très rares

occasions, elles peuvent même survenir après la première prise. Par conséquent, les patients qui débutent

un traitement par CLOZAPINE BIOGARAN doivent faire l'objet d'une étroite surveillance médicale.

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est nécessaire de contrôler la pression artérielle en

position orthostatique et en décubitus pendant les premières semaines de traitement.

L'analyse des bases de données de sécurité d'emploi suggère que l'utilisation de CLOZAPINE

BIOGARAN est associée à un risque accru de myocardite, en particulier, mais pas uniquement, pendant

les deux premiers mois de traitement. Certains cas de myocardite ont eu une issue fatale. Des cas de

péricardite/d'épanchement péricardique et de cardiomyopathie, dont certains d'évolution fatale, ont

également été rapportés en association avec CLOZAPINE BIOGARAN. Une myocardite ou une

cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au

repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies,

des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (ex: fatigue

inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. D'autres

symptômes peuvent également être présents tels des symptômes pseudo-grippaux. Si une myocardite ou

une cardiomyopathie est suspectée, le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN doit être interrompu

immédiatement et le patient doit être adressé d'urgence à un cardiologue.

Chez les patients présentant une cardiomyopathie diagnostiquée lors d’un traitement par CLOZAPINE

BIOGARAN, il existe une potentialité de développer une insuffisance de la valve mitrale. Une

insuffisance mitrale a été rapportée dans des cas de cardiomyopathie liée à un traitement par

CLOZAPINE BIOGARAN. Ces cas d’insuffisance de la valve mitrale présentaient une régurgitation

mitrale légère ou modérée lors d’échographie cardiaque bidimensionnelle (2DEcho) (voir rubrique 4.8).

Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent

pas être réexposés à CLOZAPINE BIOGARAN.

Infarctus du myocarde

Des cas d’infarctus du myocarde incluant des cas fatals ont été rapportés après la commercialisation.

L’évaluation de la causalité était difficile à réaliser dans la majorité des cas en raison de maladies

cardiaques préexistantes et d’autres causes plausibles.

Allongement de l’intervalle QT

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée chez les patients présentant une

maladie cardiovasculaire connue ou ayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT.

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas d’administration

concomitante de clozapine avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l’intervalle

QTc.

Evènements indésirables cérébro-vasculaires

Une augmentation par 3 du risque d’accident vasculaire cérébral a été observé lors d’essais cliniques

randomisés, contrôlés versus placebo chez des patients présentant une démence et traités par des

antipsychotiques atypiques. Le mécanisme d’augmentation de ce risque n’est pas connu. Une

augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral avec d’autres antipsychotiques ou chez d’autres

patients ne peut être exclue. La clozapine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant des

facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Risque de thromboembolie

Le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN peut être associé à des troubles thrombo-emboliques,

ainsi l'immobilisation des patients doit être évitée. Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été

rapportés avec les médicaments antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par

antipsychotiques présentent souvent des facteurs de

risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque

possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN et

des mesures préventives doivent être mises en place.

Convulsions

Les patients ayant un antécédent d'épilepsie doivent être surveillés étroitement au cours du traitement par

CLOZAPINE BIOGARAN, car des convulsions dose-dépendantes ont été rapportées sous clozapine.

Dans ce cas, il convient de réduire la posologie (voir rubrique 4.2) et, si nécessaire, d'instaurer un

traitement anticonvulsivant.

Effets anticholinergiques

CLOZAPINE BIOGARAN a une activité anticholinergique qui peut induire des effets indésirables. Une

surveillance attentive s'impose en présence d'une hypertrophie de la prostate et d'un glaucome à angle

fermé. Probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques, CLOZAPINE BIOGARAN a été

associé à des perturbations variables du péristaltisme intestinal, allant de la constipation à l'occlusion

intestinale, le fécalome, l'iléus paralytique, un mégacôlon et un infarctus/ischémie intestinal (voir

rubrique 4.8). Ces cas ont eu une issue fatale dans de rares occasions. Une vigilance particulière est

nécessaire chez les patients recevant parallèlement des médicaments connus pour provoquer une

constipation (en particulier les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques comme certains

antipsychotiques, certains antidépresseurs et certains antiparkinsoniens) et chez les patients ayant des

antécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse, qui risquerait d'aggraver la

situation. Il est vital de dépister et de traiter activement la constipation.

Fièvre

Au cours du traitement par CLOZAPINE BIOGARAN, les patients peuvent présenter des élévations

transitoires de la température à plus de 38°C, particulièrement pendant les trois premières semaines de

traitement. Cette fièvre est généralement bénigne. Occasionnellement, elle peut être associée à une

augmentation ou une diminution du nombre de GB. Les patients fébriles doivent être évalués

attentivement pour éliminer la possibilité d'une infection sous-jacente ou le développement d'une

agranulocytose. En présence d'une fièvre élevée, l'éventualité d'un syndrome malin des neuroleptiques

(SMN) doit être envisagée. Si le diagnostic d’un SMN est confirmé, CLOZAPINE BIOGARAN doit être

interrompu immédiatement et des mesures médicales appropriées doivent être réalisées.

Chutes

CLOZAPINE BIOGARAN peut provoquer des convulsions, de la somnolence, de l'hypotension

orthostatique, une instabilité motrice et sensorielle pouvant entraîner des chutes et, par conséquent, des

fractures ou d'autres blessures. Pour les patients atteints de maladies, d'affections ou prenant des

médicaments susceptibles d'aggraver ces effets, une évaluation complète du risque de chute doit être

réalisée lors de l'instauration d'un traitement antipsychotique et de façon récurrente chez les patients sous

traitement antipsychotique à long terme.

Troubles métaboliques

Les antipsychotiques atypiques, y compris CLOZAPINE BIOGARAN, ont été associés à des troubles

métaboliques qui peuvent augmenter les risques cardiovasculaires/cérébrovasculaires. Ces troubles

métaboliques peuvent inclure une hyperglycémie, une dyslipidémie et une prise de poids. Bien que les

antipsychotiques atypiques puissent induire certains troubles métaboliques, chaque médicament de la

classe a sa propre spécificité.

Hyperglycémie

De rares cas de diminution de la tolérance au glucose et/ou de développement ou d'exacerbation d'un

diabète sucré ont été rapportés sous traitement par la clozapine. Le mécanisme de cette association

possible n'a pas encore été déterminé. La survenue d'une hyperglycémie sévère avec acido-cétose ou

coma hyperosmolaire, ayant parfois conduit au décès, a été observée très rarement chez des patients sans

antécédent d’hyperglycémie. Dans les cas où des données relatives à l'évolution étaient disponibles, l'arrêt

de la prise de clozapine a le plus souvent permis une résolution de l’intolérance au glucose et la

réintroduction du médicament l'a fait réapparaître. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez les

patients ayant commencé un traitement par antipsychotiques atypiques et présentant un diagnostic

confirmé de diabète sucré. Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé en début de traitement et

périodiquement durant le traitement chez les patients ayant commencé un traitement par un

antipsychotique atypique et présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple obésité,

antécédents familiaux de diabète). Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé chez les patients

développant des symptômes d’hyperglycémie durant le traitement avec un antipsychotique atypique.

Dans certains cas, l’hyperglycémie s’est résolue à l’arrêt de l’antipsychotique atypique ; cependant, un

traitement antidiabétique a été nécessaire chez certains patients malgré l’interruption du traitement

suspecté. L’arrêt du traitement par la clozapine doit être envisagé en cas d’échec de la prise en charge

médicale active de l’hyperglycémie.

Dyslipidémie

Des anomalies lipidiques ont été observées chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y

compris CLOZAPINE BIOGARAN. Une surveillance clinique, incluant un bilan lipidique à l’initiation

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