CLOPIDOGREL Wockhardt 75 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

11-01-2013

Ingrédients actifs:
clopidogrel
Disponible depuis:
WOCKHARDT UK LIMITED
Code ATC:
B01AC04
DCI (Dénomination commune internationale):
clopidogrel
Dosage:
75 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > clopidogrel : 75 mg . Sous forme de : chlorhydrate de clopidogrel
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
pharmaco-thérapeutique INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE A L'EXCLUSION DE L'HEPARINE.
Descriptif du produit:
498 796-0 ou 34009 498 796 0 1 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;498 797-7 ou 34009 498 797 7 9 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;498 798-3 ou 34009 498 798 3 0 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène de 84 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;498 800-8 ou 34009 498 800 8 9 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;498 801-4 ou 34009 498 801 4 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;498 802-0 ou 34009 498 802 0 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 84 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;419 614-1 ou 34009 419 614 1 0 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;419 615-8 ou 34009 419 615 8 8 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Archivée
Numéro d'autorisation:
63778744
Date de l'autorisation:
2011-01-24

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 11/01/2013

Dénomination du médicament

CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg, comprimé pelliculé

Clopidogrel

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg,

comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

CLOPIDOGREL WOCKHARDT appartient à une classe de médicaments appelés antiagrégants plaquettaires. Les

plaquettes sont de très petits éléments circulants dans le sang, de taille inférieure à celle des globules rouges et blancs, et

qui s'agrègent lors de la coagulation du sang. En empêchant cette agrégation, les antiagrégants plaquettaires réduisent le

risque de formation de caillots sanguins (phénomène appelé thrombose).

Indications thérapeutiques

CLOPIDOGREL WOCKHARDT est utilisé pour éviter la formation de caillots sanguins (thrombus) dans les vaisseaux

sanguins (artères) devenus rigides. Cette maladie également appelée athérothrombose peut conduire à la survenue

d'événements athérothrombotiques (tels que l'accident vasculaire cérébral, la crise cardiaque, ou le décès).

On vous a prescrit CLOPIDOGREL WOCKHARDT pour empêcher la formation de caillots sanguins et réduire le risque de

survenue de tels événements graves car:

vous avez des artères qui se sont rigidifiées (aussi connu sous le nom d'athérosclérose), et

vous avez déjà eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou vous avec une artériopathie des membres

inférieurs, ou

vous avez eu une douleur thoracique grave connue sous le nom « d'angor instable » ou « infarctus du myocarde » (crise

cardiaque). Pour cela, vous avez pu bénéficier d'une pose de stent dans l'artère bouchée ou rétrécie afin de rétablir une

circulation sanguine efficace. Votre médecin doit également vous prescrire de l'acide acétylsalicylique (substance présente

dans de nombreux médicaments utilisés pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre, mais aussi pour prévenir la

formation de caillots sanguins).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg,

comprimé pelliculé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg, comprimé pelliculé dans les cas suivants:

Si vous êtes allergique (hypersensible) au clopidogrel ou à l'un des autres composants contenus dans CLOPIDOGREL

WOCKHARDT.

Si vous avez une maladie actuellement responsable d'un saignement tel qu'un ulcère de l'estomac ou un saignement dans

le cerveau.

Si vous souffrez d'insuffisance hépatique sévère

Si vous pensez être dans l'un de ces cas ou en cas de doute, consultez votre médecin avant de prendre CLOPIDOGREL

WOCKHARDT.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg, comprimé pelliculé:

Si l'une des situations mentionnées ci-dessous s'applique à votre cas, vous devez avertir votre médecin avant de prendre

CLOPIDOGREL WOCKHARDT:

si vous avez un risque d'hémorragie tel que:

une maladie qui peut provoquer un saignement interne (comme un ulcère de l'estomac)

des troubles de la coagulation favorisant des hémorragies internes (saignement au sein d'un tissu, d'un organe ou d'une

articulation)

une blessure grave récente

une intervention chirurgicale récente (y compris dentaire)

une intervention chirurgicale (y compris dentaire) prévue dans les sept prochains jours

si vous avez eu un caillot dans une artère de votre cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique) au cours des sept

derniers jours

si vous souffrez d'une maladie du foie ou des reins

Pendant la prise de CLOPIDOGREL WOCKHARDT:

Vous devez avertir votre médecin si une intervention chirurgicale (y compris dentaire) est prévue

Vous devez immédiatement avertir votre médecin si vous présentez une maladie (appelée purpura thrombocytopénique

thrombotique ou PTT) incluant fièvre et bleus sous la peau, pouvant apparaître comme de petites têtes d'épingles rouges,

accompagnés ou non de fatigue extrême non expliquée, confusion, un jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse) (voir

paragraphe 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels »).

Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l'arrêt du saignement peut demander plus de temps que d'habitude. Cela est

lié au mode d'action de votre médicament qui empêche la formation de caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou

blessures superficielles (par exemple au cours du rasage), vous ne devriez généralement rien constater d'anormal.

Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous devez immédiatement en avertir votre médecin (voir paragraphe 4 «

Quels sont les effets indésirables éventuels »).

Votre médecin pourra vous demander de pratiquer des analyses de sang.

CLOPIDOGREL WOCKHARDT n'est pas destiné aux enfants ou aux adolescents.

Ce médicament contient de l'Huile de ricin et peut provoquer des troubles digestifs (effet laxatif léger, diarrhée).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments:

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment une autre médicament,

même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Certains médicaments peuvent exercer une influence sur l'utilisation CLOPIDOGREL WOCKHARDT ou vice-versa.

Vous devez informer avec précision votre médecin si vous prenez:

des anticoagulants oraux (médicaments utilisés pour empêcher la coagulation du sang),

un anti-inflammatoire non-stéroïdien, médicament utilisé habituellement pour traiter la douleur et/ou les maladies

inflammatoires de muscles ou d'articulations,

de l'héparine ou tout autre médicament utilisé pour diminuer la coagulation du sang,

un inhibiteur de la pompe à protons (par ex.: oméprazole) pour les problèmes d'estomac,

du fluconazole, du voriconazole, de la ciprofloxacine ou du chloramphénicol, qui sont des médicaments utilisés pour traiter

les infections bactériennes ou fongiques,

de la cimétidine, un médicament destiné à traiter les problèmes d'estomac,

de la fluoxétine, de la fluvoxamine ou du moclobémide, des médicaments utilisés pour traiter la dépression,

de la carbamazépine ou de l'oxcarbazépine, des médicaments utilisés pour traiter certaines formes d'épilepsie,

de la ticlopidine, un autre antiagrégant plaquettaire.

Si vous eu une douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), CLOPIDOGREL WOCKHARDT peut vous être

prescrit en association avec de l'acide acétylsalicylique, substance présente dans de nombreux médicaments utilisés pour

soulager la douleur et faire baisser la fièvre. Une utilisation occasionnelle d'acide acétylsalicylique (pas plus de 1 000 mg

sur une période de 24 heures) ne devrait généralement pas poser de problèmes, mais une utilisation prolongée dans

d'autres circonstances doit être discutée avec votre médecin.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons:

CLOPIDOGREL WOCKHARDT peut être pris avec ou sans aliments.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Il préférable de ne pas utiliser ce médicament pendant la grossesse ou pendant l'allaitement.

Si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous êtes enceinte, vous devez en avertir votre médecin ou votre pharmacien

avant de prendre CLOPIDOGREL WOCKHARDT. Si vous débutez une grossesse pendant un traitement par

CLOPIDOGREL WOCKHARDT, consultez immédiatement votre médecin. Il est recommandé de ne pas prendre de

clopidogrel lorsque vous êtes enceinte.

Pendant le traitement par CLOPIDOGREL WOCKHARDT, consultez votre médecin au sujet de l'allaitement de votre enfant.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

CLOPIDOGREL WOCKHARDT ne devraient pas modifier votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg, comprimé

pelliculé:

Ce médicament contient de l'Huile de ricin et peut provoquer des troubles digestifs (effet laxatif léger, diarrhée).

3. COMMENT PRENDRE CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg, comprimé pelliculé ?

Instructions pour un bon usage

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre

pharmacien.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Si vous avez souffert d'une douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), votre médecin pourra vous

prescrire 300 mg de CLOPIDOGREL WOCKHARDT (un comprimé de 300 mg ou quatre comprimés de 75 mg) pour débuter

le traitement. Puis, la dose habituelle est de un comprimé de CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg par jour, à prendre par

voie orale pendant ou en dehors des repas, et chaque jour au même moment de la journée.

Vous devez prendre CLOPIDOGREL WOCKHARDT aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Contactez votre médecin ou le service d'urgences de l'hôpital le plus proche en raison du risque de saignement.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg, comprimé pelliculé:

Si vous oubliez de prendre un comprimé de CLOPIDOGREL WOCKHARDT, mais vous vous en apercevez dans les 12

heures suivantes, prenez votre comprimé immédiatement puis prenez le suivant à l'heure habituelle.

Si vous vous en apercevez au-delà des 12 heures, prenez simplement le comprimé suivant à l'heure habituelle.

Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous auriez oubliée de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg, comprimé pelliculé:

N'interrompez pas le traitement. Contactez votre médecin ou pharmacien avant d'arrêter votre traitement.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, CLOPIDOGREL WOCKHARDT est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout

le monde n'y soit pas sujet.

Prenez contact immédiatement avec votre médecin en cas de survenue de:

fièvre, signes d'infection ou fatigue importante qui pourraient être en rapports avec de rares diminutions de certaines

cellules sanguines.

signes de problèmes hépatiques tels que jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse), associés ou non à des

saignements apparaissant sous la peau sous forme de petites têtes d'épingles rouges et/ou une confusion (voir paragraphe

2 « Faites attention avec CLOPIDOGREL WOCKHARDT »).

gonflement de la bouche ou affections de la peau telles qu'éruptions ou démangeaisons cutanées, décollement de la peau.

Ces effets peuvent être les signes d'une réaction allergique.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (touchant 1 à 10 patients sur 100) avec CLOPIDOGREL

WOCKHARDT sont les saignements.

Ces saignements peuvent survenir sous forme saignement gastrique ou intestinale, ecchymose, hématomes (saignement

inhabituel ou contusions sous la peau), saignement de nez, sang dans les urines. Dans de rares cas, des saignements

oculaires, cérébraux, pulmonaires ou articulaires ont également été rapportés.

En cas de survenue de saignement prolongé sous CLOPIDOGREL WOCKHARDT

Si vous vous coupez ou vous vous blessez, l'arrêt du saignement peut demander plus de temps que d'habitude. Ceci est lié

au mode d'action de votre médicament qui empêche la formation de caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures

superficielles (par exemple au cours du rasage), vous ne devriez généralement rien constater d'anormal. Cependant, si ce

saignement vous préoccupe, vous en avertir immédiatement votre médecin (voir paragraphe 2 « Faites attention avec

CLOPIDOGREL WOCKHARDT »)

Les autres effets indésirables rapportés avec CLOPIDOGREL WOCKHARDT sont:

Effets indésirables fréquents (touchant 1 à 10 patients sur 100): diarrhée, douleur abdominale, digestion difficile ou brûlure

d'estomac.

Effets indésirables peu fréquents (touchant 1 à 10 patients sur 1 000): céphalée, ulcère de l'estomac, vomissement, nausée,

constipation, excès de gaz dans l'estomac ou l'intestin, éruptions, démangeaisons, étourdissement, sensation de

fourmillement et d'engourdissement.

Effets indésirables rares (touchant 1 à 10 patients sur 10 000): vertige.

Effets indésirables très rares (touchant moins de 1 patient sur 10 000): jaunisse; douleur abdominale sévère avec ou sans

douleur dans le dos; fièvre, difficultés respiratoires, parfois associées à de la toux; réactions allergiques généralisées;

gonflement de la bouche; décollement de la peau; allergie cutanée; inflammation de la muqueuse buccale (stomatite);

baisse de tension; confusion; hallucinations; douleurs articulaires; douleurs musculaires; troubles du goût.

De plus, votre médecin identifiera peut-être des modifications dans vos examens sanguins ou urinaires.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Pas de précautions particulières de conservation.

Conditions de conservation

Les comprimés de CLOPIDOGREL WOCKHARDT ne doivent pas être utilisés après la date d'expiration figurant sur

l'emballage; la date d'expiration se réfère au dernier jour du mois.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est: le clopidogrel.

Chaque comprimé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme de chlorhydrate).

Les autres composants sont:

Noyau:

Macrogol 6000, Cellulose microcristalline, Hydroxypropylcellulose faiblement substituée, Dibéhénate de glycérol, Huile de

ricin hydrogénée.

Pelliculage:

Opadry II rose: oxyde de fer rouge (E 172), macrogol 4000, alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), talc.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

Les comprimés de clopidogrel sont ronds, de couleur rose et présentent des bords biseautés. Ils sont fournis dans des

plaquettes thermoformées placées dans un conteneur extérieur en carton dans des présentations de 28, 30, 50 et 84

comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

WOCKHARDT UK LTD

ASH ROAD NORTH

WREXHAM

LL 13 9UF

ROYAUME UNI

Exploitant

NEGMA - LABORATOIRE EUROPEEN POUR LA RECHERCHE ET SON APPLICATION DANS LE DEVELOPPEMENT

DE LA SANTE (NEGMA-LERADS)

10 RUE PAUL DAUTIER

78140 VELIZY-VILLACOUBLAY

Fabricant

CP PHARMACEUTICALS LTD

ASH ROAD NORTH

WREXHAM LL 13 9UF

ROYAUME UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 11/01/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLOPIDOGREL WOCKHARDT 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme de chlorhydrate).

Excipients: chaque comprimé contient 5,25 mg d'huile de ricin hydrogénée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés roses, ronds et biconvexes, à bords biseautés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le clopidogrel est indiqué chez l'adulte dans la prévention des événements liés à l'athérothrombose:

Chez les patients souffrant d'un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours), d'un accident

vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois) ou d'une artériopathie oblitérante des

membres inférieurs établie.

Chez les patients souffrant d'un syndrome coronaire aigu:

Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y

compris les patients bénéficiant d'une angioplastie coronaire avec pose de stent, en association à l'acide acétylsalicylique

(AAS).

Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à l'AAS chez les patients traités

médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.

Pour plus d'informations, se reporter à la rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte et chez le sujet âgé

1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne, administré au cours ou en dehors des repas.

Chez les patients souffrant d'un syndrome coronaire aigu:

Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q): le

traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge unique de 300 mg et doit ensuite être poursuivi par une

prise quotidienne de 1 comprimé de clopidogrel à 75 mg (en association à l'acide acétylsalicylique (AAS) à la dose

quotidienne de 75 mg à 325 mg). Les doses les plus élevées d'AAS ayant été associées à un risque plus élevé de

saignement, il est recommandé de ne pas dépasser la dose d'AAS de 100 mg. La durée optimale du traitement n'a pas été

formellement établie. Les données de l'essai clinique supportent son utilisation jusqu'à 12 mois et le bénéfice maximum a

été constaté à 3 mois (voir rubrique 5.1).

Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST: le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de

charge de 300 mg, associé ou non à un traitement thrombolytique, et poursuivi par une prise quotidienne d'un comprimé à 75

mg en association à l'AAS. Chez les patients de plus de 75 ans, le traitement par clopidogrel doit être initié sans dose de

charge. L'association médicamenteuse doit être débutée le plus tôt possible après le début des symptômes et poursuivie

pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l'association clopidogrel et AAS au-delà de 4 semaines n'a pas été étudié

dans ce contexte (voir rubrique 5.1).

Pharmacogénétique

Une faible métabolisation par le CYP2C19 est associé à une diminution de la réponse au clopidogrel. La posologie optimale

pour les métaboliseurs lents reste encore à être déterminée (voir section 5.1).

Chez l'enfant

La tolérance et l'efficacité du clopidogrel chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas encore été établies.

Chez l'insuffisant rénal

L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Chez l'insuffisant hépatique

L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible

d'entraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Insuffisance hépatique sévère.

Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Saignements troubles hématologiques

En raison du risque de saignement et d'effets indésirables hématologiques, une Numération-Formule Sanguine et/ou tout

autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de saignement

surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être

utilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une

intervention chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti-GPIIb/IIIa ou Anti-

Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la COX-2. Une recherche soigneuse de tout signe de

saignement, y compris de saignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement

et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie. L'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux

n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir rubrique 4.5).

Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effet antiagrégant plaquettaire n'est temporairement pas

souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention. Les patients doivent informer

leurs médecins et dentistes du traitement par le clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription

d'un nouveau médicament. Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les

patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastro-intestinales et intraoculaires).

Les patients doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec l'AAS) est

susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa

localisation ou sa durée).

Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT)

De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l'utilisation du clopidogrel, parfois

après un court délai d'exposition. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique

microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est

une affection d'évolution potentiellement fatale, qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.

Accident vasculaire cérébral ischémique récent

En l'absence de données, le clopidogrel n'est pas recommandé dans les 7 premiers jours qui suivent un accident vasculaire

cérébral ischémique aigu.

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmacogénétique: d'après des données de la littérature, les patients avec une réduction d'origine génétique de la fonction

du CYP2C19 ont une exposition plus faible au métabolite actif du clopidogrel, ont des réponses antiplaquettaires diminuées

et sont généralement exposés à un taux supérieur d'évènement cardiovasculaire après un infarctus du myocarde par rapport

aux patients avec une fonction du CYP2C19 normale (voir section 5.2).

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité

de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence

clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'association de médicaments inhibant le CYP2C19

doit être déconseillée (voir section 4.5 pour une liste des inhibiteurs du CYP2C19; voir aussi la section 5.2).

Insuffisance rénale

On ne dispose que de données limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc

utilisé avec prudence chez ce type de malade (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

De même, l'expérience avec le clopidogrel est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée

susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population

(voir rubrique 4.2).

Excipients

CLOPIDOGREL WOCKHARDT contient de l'Huile de ricin et peut provoquer des troubles digestifs (effet laxatif léger,

diarrhée).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Anticoagulants oraux: l'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, cette

association pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir rubrique 4.4).

Anti-GPIIb/IIIa: le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par anti-GPIIb/IIIa (voir rubrique 4.4).

Acide acétylsalicylique (AAS): l'AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire

induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l'AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le

collagène. Cependant, l'administration simultanée de 500 mg d'AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié

de façon significative l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction

pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'AAS est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement.

Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4).

Cependant, le clopidogrel et l'AAS ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu'à un an (voir rubrique

5.1).

Héparine: dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n'a pas été nécessaire de modifier la posologie de

l'héparine et l'activité de l'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée. L'administration simultanée d'héparine n'a pas

modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le

clopidogrel et l'héparine est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent,

l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4).

Thrombolytiques: la tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la

fibrine et d'héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu. La fréquence des

saignements cliniquement significatifs a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques

et d'héparine avec l'AAS (voir rubrique 4.8).

AINS: une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de clopidogrel et

de naproxène a augmenté la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d'études

d'interactions avec d'autres AINS, il n'est pas actuellement clairement établi si le risque d'augmentation de saignements

gastro-intestinaux existe avec tous les AINS. Par conséquent, l'association clopidogrel-AINS, y compris les inhibiteurs de la

COX-2, impose la prudence (voir rubrique 4.4).

Interaction avec d'autres médicaments concomitants: Le clopidogrel étant transformé en son métabolite actif en partie par le

CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du

taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution,

l'association de médicaments inhibant le CYP2C19 doit être déconseillée (voir sections 4.4 et 5.2).

Les médicaments inhibant le CYP2C19 sont notamment: oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine,

moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine et

chloramphénicol.

Inhibiteurs de la pompe à protons: dans une étude clinique en cross-over, le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie

de 75 mg/jour) a été administré seul ou en association avec l'oméprazole (80 mg en en prise simultanée avec le clopidogrel)

pendant cinq jours. Lors de l'administration concomitante de clopidogrel et d'oméprazole, l'exposition au métabolite actif du

clopidogrel a diminué de 45 % à J1 et de 40 % à J5 et l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire avec 5 µM d'ADP a

diminué de 39 % à J1 et de 21 % à J5. Une autre étude a montré que la prise de clopidogrel et de l'oméprazole à 12 heures

d'intervalle n'évite pas cette interaction qui est probablement liée par l'effet inhibiteur de l'oméprazole sur le CYP2C19. Une

interaction similaire est attendue avec l'ésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique

(PK)/pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d'évènements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans

des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l'association d'oméprazole ou d'ésoméprazole doit être

déconseillée (voir section 4.4). Il n'existe pas de donnée concluante sur une interaction pharmacodynamique entre le

clopidogrel et les autres IPP.

Il n'y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l'acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (à

l'exception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l'activité antiplaquettaire du

clopidogrel.

Autres médicaments: plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions

pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres médicaments administrés simultanément.

Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de

clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du

clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital ou d'estrogènes.

L'administration concomitante de clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de

la théophylline. Les antiacides n'ont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel.

Des études in vivo utilisant des microsomes de foie humain ont montré que le métabolite acide carboxylique du clopidogrel

peut inhiber l'activité enzymatique du Cytochrome P450 2C9. Cette inhibition peut éventuellement conduire à l'augmentation

des taux plasmatiques de produits tels que la phénytoïne, le tolbutamide et les AINS qui sont métabolisés par le cytochrome

P450 2C9. Les données de l'étude CAPRIE montrent que l'association du clopidogrel avec la phénytoïne et le tolbutamide

est bien tolérée.

En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude d'interaction entre le

clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique n'a été

réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments

associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs

coronariens, antidiabétiques (dont insuline), antiépileptiques et anti-GPIIb/IIIa, sans manifestation notable d'interaction

médicamenteuse cliniquement significative.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la grossesse, par mesure de

précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement

embryonnaire ou fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Dans l'espèce humaine, il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Les études

réalisées chez l'animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l'allaitement

ne devrait pas être continué en cas de traitement par CLOPIDOGREL WOCKHARDT.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le clopidogrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42 000 patients ayant participé aux études cliniques dont plus de

9000 ont été traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours

des études CAPRIE, CURE, CLARITY et COMMIT sont présentés ci-dessous.

Dans le cadre de l'étude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s'est montrée globalement comparable à celle de

l'AAS 325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de l'ethnie. En plus de l'expérience au cours des études cliniques,

des effets indésirables ont été spontanément rapportés.

Les saignements sont les effets indésirables le plus fréquemment rapportés, tant dans les études cliniques que depuis la

mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.

CAPRIE: chez des patients traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale des saignements a été de 9,3 %. La

fréquence des épisodes sévères était de 1,4 % sous clopidogrel et 1,6 % pour l'AAS.

CURE: la fréquence des saignements majeurs dans le groupe clopidogrel + AAS était dépendante de la dose d'AAS (< 100

mg: 2,6 %, 100 à 200 mg: 3,5 %, > 200 mg: 4,9 %) de même que dans le groupe placebo + AAS (< 100 mg: 2,0 %, 100 à 200

mg: 2,3 %, > 200 mg: 4,0 %). Le risque de saignements (mettant en jeu le pronostic vital, majeurs, mineurs et autres) a

diminué au cours de l'étude: 0-1 mois (clopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1-3 mois (clopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %); 3-6

mois (clopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6-9 mois (clopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9-12 mois (clopidogrel: 1,9 %;

placebo: 1,0 %).

Il n'a pas été constaté d'augmentation des saignements majeurs avec l'association clopidogrel + AAS dans les 7 jours

suivant un pontage coronarien chez les patients qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie (4,4 %

clopidogrel + AAS vs 5,3 % placebo + AAS). Chez les patients qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette

fréquence a été de 9,6 % pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3 % pour le groupe placebo + AAS.

CLARITY: une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel + AAS (17,4 %) versus

placebo + AAS (12,9 %).La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les groupes (1,3 % versus 1,1 %

respectivement dans les groupes clopidogrel + AAS et placebo + AAS). Ceci était homogène dans les sous-groupes de

patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d'héparine.

COMMIT: le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et similaire

dans les 2 groupes (0,6 % versus 0,5 % respectivement dans les groupes clopidogrel + AAS et placebo + AAS).

Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés, sont présentés dans le

tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante: fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥

1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000). Pour chaque classe de système d'organes, les effets

indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de

système

d'organes

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Thrombocytopénie,

leucopénie,

éosinophilie

Neutropénie, y

compris

neutropénie

sévère

Purpura

thrombopénique

thrombotique

(PTT) (voir

rubrique 4.4),

aplasie médullaire,

pancytopénie,

agranulocytose,

thrombocytopénie

sévère,

granulocytopénie,

anémie

Affections du

système

immunitaire

Maladie sérique,

réactions

anaphylactoïdes

Affections

psychiatriques

Hallucinations,

confusion

Affections du

système nerveux

Hémorragie

intracrânienne

(quelques cas dont

l'issue a été fatale ont

été rapportés),

céphalée,

paresthésie,

étourdissement

Troubles du goût

Affections

oculaires

Saignement oculaire

(conjonctival,

intraoculaire, rétinien)

Affections de

l'oreille et du

labyrinthe

Vertige

Affections

vasculaires

Hématome

Hémorragie grave,

hémorragie d'une

plaie opératoire,

vascularite,

hypotension

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Epistaxis

Saignement des

voies respiratoires

(hémoptysie,

hémorragie

pulmonaire),

bronchospasme,

pneumopathie

interstitielle

Affections gastro-

Hémorragie

Ulcère gastrique et

Hémorragie

Hémorragie

intestinales

gastro-intestinale,

diarrhée, douleur

abdominale,

dyspepsie

ulcère duodénal,

gastrite, vomissement,

nausée, constipation,

flatulence

rétropéritonéale

gastro-intestinale

et rétropéritonéale

à issue fatale,

pancréatite, colite

(dont colite

ulcéreuse et colite

lymphocytaire),

stomatite

Affections

hépato-biliaires

Insuffisance

hépatique aiguë,

hépatite, anomalie

des tests de la

fonction hépatique

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Ecchymose

Rash, prurit,

saignement cutané

(purpura)

Eruption bulleuse

(syndrome de

Lyell, syndrome de

Stevens-Johnson,

érythème

polymorphe),

angio-œdème,

rash érythémateux,

urticaire, eczéma,

lichen plan

Affections

musculo-

squelettiques,

systémiques et

osseuses

Saignement

musculo-articulaire

(hémarthrose),

arthrite, arthralgie,

myalgie

Affections du rein

et des voies

urinaires

Hématurie

Glomérulonéphrite,

élévation de la

créatininémie

Troubles

généraux et

anomalies liées à

l'administration

Saignement au

point d'injection

Fièvre

Investigations

(examens

biologiques)

Allongement du temps

de saignement,

diminution du nombre

de neutrophiles,

diminution du nombre

des plaquettes

Classe de

système

d'organes

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Thrombocytopénie,

leucopénie,

éosinophilie

Neutropénie, y

compris

neutropénie

sévère

Purpura

thrombopénique

thrombotique

(PTT) (voir

rubrique 4.4),

aplasie médullaire,

pancytopénie,

agranulocytose,

thrombocytopénie

sévère,

granulocytopénie,

anémie

Affections du

système

immunitaire

Maladie sérique,

réactions

anaphylactoïdes

Affections

psychiatriques

Hallucinations,

confusion

Affections du

système nerveux

Hémorragie

intracrânienne

(quelques cas dont

l'issue a été fatale ont

été rapportés),

céphalée,

paresthésie,

étourdissement

Troubles du goût

Affections

oculaires

Saignement oculaire

(conjonctival,

intraoculaire, rétinien)

Affections de

l'oreille et du

labyrinthe

Vertige

Affections

vasculaires

Hématome

Hémorragie grave,

hémorragie d'une

plaie opératoire,

vascularite,

hypotension

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Epistaxis

Saignement des

voies respiratoires

(hémoptysie,

hémorragie

pulmonaire),

bronchospasme,

pneumopathie

interstitielle

Affections gastro-

intestinales

Hémorragie

gastro-intestinale,

diarrhée, douleur

abdominale,

dyspepsie

Ulcère gastrique et

ulcère duodénal,

gastrite, vomissement,

nausée, constipation,

flatulence

Hémorragie

rétropéritonéale

Hémorragie

gastro-intestinale

et rétropéritonéale

à issue fatale,

pancréatite, colite

(dont colite

ulcéreuse et colite

lymphocytaire),

stomatite

Affections

hépato-biliaires

Insuffisance

hépatique aiguë,

4.9. Surdosage

Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications hémorragiques.

L'instauration d'un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement.

Il n'existe aucun antidote connu à l'activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d'un temps de

saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique: INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE A L'EXCLUSION DE

L'HEPARINE.

Code ATC: B01AC04.

Le clopidogrel est une pro-drogue dont l'un des métabolites est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Le clopidogrel doit

être métabolisé par les enzymes du CYP450 pour que soit synthétisé son métabolite actif qui inhibe l'agrégation

plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de manière sélective la fixation de l'adénosine diphosphate (ADP) à

son récepteur plaquettaire P2Y

, et donc l'activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l'ADP, de sorte que l'agrégation

plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur

durée vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d'une fonction plaquettaire normale correspond à la période de

renouvellement des plaquettes. L'agrégation plaquettaire provoquée par d'autres agonistes de l'ADP est également inhibée

par la neutralisation de l'amplification de l'activation plaquettaire par l'ADP libérée.

Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du CYP450, dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d'autres

médicaments, tous les patients ne présenteront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

L'administration répétée de 75 mg/jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par

l'ADP à partir du 1

jour de traitement; cette inhibition augmentant progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre

entre le 3

ème

et le 7

ème

jour. A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg/jour a permis d'obtenir un taux moyen

d'inhibition de 40 à 60 %. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs

initiales, généralement dans les 5 jours suivant l'arrêt du traitement.

La tolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées au cours de 4 études menées en double aveugle chez plus de 80

000 patients: l'étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l'AAS et les études CURE, CLARITY et COMMIT qui ont

comparé le clopidogrel à un placebo, les 2 médicaments étant administrés en association à l'AAS et à d'autres traitements

conventionnels.

Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou artériopathie oblitérante des membres inférieurs

établie

L'étude CAPRIE a inclus 19 185 patients atteints d'athérothrombose qui s'est manifestée par un infarctus du myocarde

récent (< 35 jours), un accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une artériopathie

oblitérante des membres inférieurs (AOMI) établie. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 75 mg/jour de

clopidogrel, soit 325 mg/jour d'AAS, et ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans le sous-groupe des patients inclus pour

infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de l'AAS pendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë d'infarctus du

myocarde.

Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère

d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d'origine vasculaire)

par rapport à l'AAS. Dans l'analyse en intention de traiter, 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel

et 1020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7 %; [95 %, IC: 0,2 à 16,4]; p = 0,045).

Ceci permet, par rapport à l'AAS, d'éviter chez 10 patients supplémentaires (IC: 0 à 20), sur 1000 traités pendant 2 ans, la

survenue d'un nouvel événement ischémique. L'analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune

différence significative entre le clopidogrel (5,8 %) et l'AAS (6,0 %).

Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral

ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une

significativité statistique de p = 0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs,

(plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d'infarctus du myocarde) (RRR = 23,7 %; IC: 8,9 à 36,2) et

plus faible (non significativement différent de l'AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7,3

%; IC: - 5,7 à 18,7 [p = 0,258]). Chez les patients qui ont été inclus dans l'étude avec comme seul critère un infarctus du

myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous

AAS (RRR = - 4,0 %; IC: - 22,5 à 11,7 [p = 0,639]). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice

du clopidogrel chez les patients de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les patients âgés de 75 ans ou moins.

Puisque l'étude CAPRIE n'a pas été conçue pour avoir la puissance statistique nécessaire pour évaluer l'efficacité dans

chacun des sous-groupes, il n'est pas évident que les différences observées dans la réduction du risque relatif en fonction

de l'événement qualifiant soient réelles ou le résultat du hasard.

Syndrome coronaire aigu

L'étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable

ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor

ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un

nouvel épisode ischémique ou des enzymes cardiaques élevées, ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois

la limite supérieure de la normale. Les patients ont été randomisés pour recevoir du clopidogrel (dose de charge de 300 mg,

suivie de 75 mg/jour, N = 6259) ou du placebo (N = 6303); les deux groupes recevant en association de l'AAS (75 à 325

mg/jour) et d'autres traitements standards. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu'à un an. Dans l'étude

CURE, 823 patients (6,6 %) ont été traités de façon concomitante par des anti-GPIIb/IIIa. Un traitement par héparine a été

administré chez plus de 90 % des patients et le risque relatif de saignement entre le clopidogrel et le placebo n'a pas été

significativement influencé par le traitement concomitant par héparine.

Le nombre de patients présentant un des composants du critère de jugement principal [décès cardiovasculaire (CV),

infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculaire cérébral] a été de 582 (9,3 %) dans le groupe traité par clopidogrel et de

719 (11,4 %) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20 % (IC à 95 %:

10 à 28 %; p = 0,00009) en faveur du groupe traité par clopidogrel (RRR de 17 % chez les patients traités de façon

conservatrice, de 29 % lorsqu'ils bénéficiaient d'une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent et de 10 % lorsqu'ils

bénéficiaient d'un pontage aorto-coronarien ). De nouveaux événements cardiovasculaires (critère principal) ont été évités

avec une réduction du risque relatif de 22 % (IC: 8,6 à 33,4), 32 % (IC: 12,8 à 46,4), 4 % (IC: - 26,9 à 26,7), 6 % (IC: - 33,5 à

34,3) et 14 % (IC: - 31,6 à 44,2) durant les intervalles respectifs suivants: 0-1 mois, 1-3 mois, 3-6 mois, 6-9 mois et 9-12 mois.

Ainsi, au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n'a pas augmenté alors que le

risque hémorragique persistait (voir rubrique 4.4).

Dans l'étude CURE, l'utilisation du clopidogrel a été associée à une diminution du recours au traitement thrombolytique

(RRR = 43,3 %; IC: 24,3 à 57,5 %) et aux anti-GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %; IC: 6,5 à 28,3 %).

Le nombre de patients présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident

vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1035 (16,5 %) dans le groupe traité par le clopidogrel et de 1187 (18,8

%) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une réduction du risque relatif de 14 % (IC à 95 %: 6 à 21 %; p =

0,0005) en faveur du groupe traité par le clopidogrel. Ce bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative

de l'incidence des infarctus du myocarde [287 (4,6 %) dans le groupe traité par le clopidogrel et 363 (5,8 %) dans le groupe

placebo]. Il n'a pas été observé d'effet sur la fréquence des réhospitalisations pour angor instable.

Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel que angor instable ou

IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d'une revascularisation, âge, sexe, etc.) ont été

cohérents avec les résultats de l'analyse principale. En particulier, dans une analyse post-hoc portant sur 2172 patients (soit

17 % de la population totale de l'étude CURE) ayant bénéficié d'une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré

une réduction significative du risque relatif de 26,2 % en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le critère de jugement

principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral), ainsi qu'une réduction significative du risque relatif de 23,9 % sur le

second co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs,

le profil de tolérance du clopidogrel dans ce sous-groupe de patients n'a pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les

résultats de ce sous-groupe sont cohérents avec les résultats de l'ensemble de l'étude.

Le bénéfice observé avec le clopidogrel a été indépendant des autres traitements à visée cardiovasculaire administrés en

phase aiguë ou au long cours (tels que héparine/HBPM, anti-GPIIb/IIIa, hypolipémiants, bêtabloquants et IEC). L'efficacité du

clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d'AAS (75 à 325 mg/jour).

Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus-décalage du segment ST, la tolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été

évaluées dans 2 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo: CLARITY et COMMIT.

L'étude CLARITY a inclus 3491 patients se présentant dans les 12 premières heures d'un IDM avec sus-décalage du

segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé. Les patients ont reçu du clopidogrel (dose de

charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n = 1752) ou un placebo (n = 1739), en association pour les 2 groupes à l'AAS (150 à

325 mg en dose de charge puis 75 à 162 mg/jour), à un agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine. Les patients ont été

suivis pendant 30 jours. Le critère principal d'évaluation était défini par la survenue du critère combiné associant l'occlusion

de l'artère responsable de l'infarctus vue à la coronarographie réalisée avant la sortie de l'hôpital, le décès ou la récidive

d'un IDM avant la coronarographie. Pour les patients n'ayant pas eu de coronarographie, le critère principal d'évaluation était

le décès ou une récidive d'IDM avant le 8e jour ou avant la sortie de l'hôpital. Dans la population de l'étude, 19,7 % des

patients inclus étaient des femmes et 29,2 % des patients avaient 65 ans ou plus. Au total, 99,7 % des patients ont reçu des

fibrinolytiques (spécifiques de la fibrine: 68,7 %, non spécifiques de la fibrine: 31,1 %), 89,5 % une héparine, 78,7 % des

bêtabloquants, 54,7 % des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et 63 % des statines.

Quinze pour cent (15 %) des patients du groupe clopidogrel et 21,7 % du groupe placebo ont présenté un événement du

critère principal, ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7 % et une réduction du risque relatif approché (odds

ratio) de 36 % en faveur du clopidogrel (IC 95 %: 24 à 47 %; p < 0,001), essentiellement due à une diminution du taux

d'occlusion de l'artère responsable de l'infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant

l'âge et le sexe des patients, la localisation de l'infarctus et le type de fibrinolytique ou d'héparine utilisé.

L'étude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2 x 2 et a inclus 45 852 patients présentant une suspicion d'IDM, dans

les 24 heures après le début des symptômes associés à des anomalies à l'ECG (c.-à-d. sus-décalage du segment ST, sous-

décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Les patients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n = 22 961) ou un

placebo (n = 22 891) en association à l'AAS (162 mg/jour) pendant 28 jours ou jusqu'à la sortie de l'hôpital. Les deux critères

principaux d'évaluation étaient les décès de toutes causes et la 1

ère

survenue d'un événement du critère combiné associant

récidive d'infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès. Dans la population de l'étude, 27,8 % des patients inclus étaient

des femmes, 58,4 % des patients avaient 60 ans ou plus (26 % avaient 70 ans ou plus) et 54,5 % des patients ont reçu un

traitement fibrinolytique.

Le clopidogrel a réduit significativement le risque relatif de décès toutes causes confondues de 7 % (p = 0,029) et le risque

relatif du critère combiné associant récidive d'infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de 9 % (p = 0,002), ce qui

représente une réduction du risque absolu de 0,5 % et 0,9 % respectivement. Ce bénéfice était homogène quel que soit

l'âge, le sexe et la présence ou non d'un traitement fibrinolytique et ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d'une dose unique ou de doses répétées de 75 mg par

jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après

l'administration d'une dose unique de 75 mg par voie orale) sont obtenues environ 45 minutes après l'administration. Les

données d'élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50 %.

Distribution

In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de manière réversible aux protéines plasmatiques

humaines (taux de liaison respectifs de 98 % et 94 %). Cette liaison aux protéines n'est pas saturable in vitro sur une large

gamme de concentrations.

Métabolisme

Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique.

In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux principales voies métaboliques: la première par le biais des

estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspond à 85 % de métabolites circulants), et

la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est d'abord transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-

clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif,

un dérivé thiol du clopidogrel. In vitro, cette voie métabolique passe par les CYP3A4, le CYP2C19, le CYP1A2 et le

CYP2B6. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs

plaquettaires, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire.

Elimination

Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au

C chez l'homme, 50 % environ de la dose sont

éliminés dans les urines et 46 % environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l'administration. Après

l'administration d'une dose unique de 75 mg de clopidogrel, la demi-vie d'élimination du clopidogrel est de 6 heures environ.

La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant a été de 8 heures tant après l'administration d'une dose unique

qu'après l'administration répétée.

Pharmacogénétique

Plusieurs enzymes polymorphes du CYP450 activent le clopidogrel. Le CYP2C19 est à la fois impliqué dans la synthèse du

métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Selon des études d'agrégation plaquettaire réalisées ex-

vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiplaquettaires du métabolite actif du clopidogrel diffèrent en selon le génotype

du CYP2C19. L'allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles CYP2C19*2 et

CYP2C19*3 correspondent à un métabolisme réduit. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent 85 % des allèles

à fonction réduite chez les sujets caucasiens et 99 % chez les sujets asiatiques. Les autres allèles associés à un

métabolisme réduit incluent sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8, mais ils sont moins fréquents dans la

population générale. Les fréquences publiées des phénotypes et génotypes CYP2C19 communs sont énumérées dans le

tableau ci-dessous.

Fréquence des phénotypes et génotypes CYP2C19

Fréquence (%)

Sujets

Sujets

Sujets

Caucasiens

Noirs

Chinois

(n=1356)

(n=966)

(n=573)

Métabolisme complet: CYP2C19*1/*1 74

Métabolisme intermédiaire:

CYP2C19*1/*2 ou *1/*3

Métabolisme faible: CYP2C19*2/*2,

*2/*3 ou *3/*3

A ce jour, l'impact du génotype CYP2C19 sur la pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel a été évalué chez 227

sujets de 7 études rapportées. Une réduction du métabolisme du CYP2C19 chez les métaboliseurs intermédiaires et lents a

entraîné une diminution de la C

et de l'aire sous la courbe du métabolite actif de 30 à 50 %, après une dose de charge de

300 ou de 600 mg et des doses d'entretien de 75 mg. Cette plus faible exposition au métabolite actif entraîne une plus faible

inhibition de l'agrégation plaquettaire ou une augmentation de la réactivité plaquettaire résiduelle. A ce jour, une réduction

des réponses antiplaquettaires induites par le clopidogrel a été décrite chez les métaboliseurs intermédiaires et lents dans

21 études incluant 4 520 sujets. La différence relative dans la réponse antiplaquettaire entre les groupes de génotypes varie

en fonction des études, selon la méthode utilisée pour évaluer la réponse, mais est généralement supérieure à 30 %.

Les résultats de l'association entre le génotype CYP2C19 et le traitement par clopidogrel ont été évalués dans 2 analyses

post-hoc d'essais cliniques (sous-études de CLARITY [n=465] et TRITON-TIMI 38 [n=1 477]) et 5 études de cohorte (total

n=6 489). Dans l'étude CLARITY et une des études de cohorte (n=765; Trenk), le taux d'évènements cardiovasculaires n'a

pas différé selon le génotype. Dans l'étude TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (n=3 516; Collet, Sibbing,

Giusti), les patients avec une métabolisation réduite (métaboliseurs intermédiaires et lents) ont eu un taux d'évènements

cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose d'endoprothèse supérieur, par rapport aux

métaboliseurs rapides.

Dans la cinquième étude de cohorte (n=2 208; Simon), l'augmentation du taux d'évènements n'a été observé que chez les

métaboliseurs lents.

Un test pharmacogénétique peut permettre de déterminer les génotypes associés à la variabilité de l'activité du CYP2C19.

Des variantes génétiques d'autres enzymes du CYP450 pourraient avoir des effets sur la biotransformation du clopidogrel en

métabolite actif.

Populations particulières

Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces populations

particulières.

Chez l'insuffisant rénal

Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la

créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25 %) que celle

observée chez les sujets sains. Cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté

chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les

patients.

Chez l'insuffisant hépatique

Après l'administration de doses répétées de 75 mg de clopidogrel par jour pendant 10 jours chez des patients présentant

une insuffisance hépatique sévère, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été similaire à celle observée

chez les sujets sains. L'allongement du temps de saignement moyen a également été similaire dans les deux groupes.

Appartenance ethnique

La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l'origine d'un métabolisme intermédiaire et faible varie en fonction de

l'appartenance ethnique (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant d'évaluer les conséquences

cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets le plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin ont été des

modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à

celle observée chez l'homme recevant la dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l'effet sur les

enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n'a été observé chez l'homme

recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.

A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions gastriques et/ou

vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.

Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats

pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 fois l'exposition chez un être

humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).

Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n'a pas montré d'activité génotoxique.

Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles et n'a présenté de tératogénicité ni chez

le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a été responsable d'un léger retard dans le

développement de la progéniture. Des études de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué

ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère

toxicité) ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau:

Macrogol 6000, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, dibéhénate de glycérol, huile de

ricin hydrogénée.

Pelliculage:

Opadry II rose: oxyde de fer rouge (E172), macrogol 4000, alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), talc.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50 ou 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar).

28, 30, 50 ou 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

WOCKHARDT UK LTD

ASH ROAD NORTH

WREXHAM

LL 13 9UF

ROYAUME UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

498 796-0 ou 34009 498 796 0 1: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar).

419 614-1 ou 34009 419 614 1 0: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar).

498 797-7 ou 34009 498 797 7 9: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar).

498 798-3 ou 34009 498 798 3 0: 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar).

498 800-8 ou 34009 498 800 8 9: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/aluminium).

419 615-8 ou 34009 419 615 8 8: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/aluminium).

498 801-4 ou 34009 498 801 4 0: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/aluminium).

498 802-0 ou 34009 498 802 0 1: 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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