CELECOXIB Capsule

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Célécoxib
Disponible depuis:
PRO DOC LIMITEE
Code ATC:
M01AH01
DCI (Dénomination commune internationale):
CELECOXIB
Dosage:
100MG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Célécoxib 100MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
CYCLOOXYGENASE-2 (COX-2) INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0137043001; AHFS: 28:08.04.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02424371
Date de l'autorisation:
2014-11-17

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

CELECOXIB

Capsules de célécoxib

dosées à 100 et à 200 mg

Norme fabricant

Anti-inflammatoires et antirhumatismaux non

stéroïdiens

PRO DOC LTÉE

2925, boul. Industriel

Laval, Quebec

H7L 3W9

Date de Révision :

30 mars 2021

Numéro de contrôle : 249787

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ......................... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT.......................................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ..................................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ......................................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................. 5

EFFETS INDÉSIRABLES ...................................................................................................... 16

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................... 25

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................... 29

SURDOSAGE ....................................................................................................................... 30

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .......................................................... 31

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE ........................................................................................... 33

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................. 34

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .................................................................. 35

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 35

ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................. 36

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ........................................................................................... 48

TOXICOLOGIE ..................................................................................................................... 49

RÉFÉRENCES ...................................................................................................................... 53

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ............................................. 57

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Pr

CELECOXIB

Capsules de célécoxib

Norme fabricant

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme

posologique

et teneur

Tous les ingrédients non médicinaux

Orale

Capsules dosées à

100 et à 200 mg

Crospovidone, laurylsulfate de sodium,

polyvidone et stéarate de magnésium.

L’enveloppe des capsules est faite de

gélatine, de dioxyde de titane et d’encre

comestible (gomme laque,

propylèneglycol, hydroxyde d’ammonium

concentré, laque d’aluminium bleue FD&C

no 2 [capsules de 100 mg] et oxyde de

titane jaune [capsules de 200 mg]).

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

CELECOXIB est indiqué pour soulager les symptômes associés à :

l’arthrose;

la polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte;

la spondylarthrite ankylosante.

CELECOXIB est également indiqué chez l’adulte pour soulager à court terme (≤ 7 jours) la douleur

aiguë modérée ou grave causée par :

les traumas des tissus mous et les traumas musculosquelettiques, y compris les entorses;

la chirurgie orthopédique;

une extraction dentaire.

CELECOXIB, particulièrement à des doses supérieures à 200 mg/jour, est associé à un risque

accru de complications cardiovasculaires graves (comme un infarctus du myocarde, un

accident vasculaire cérébral ou des accidents thrombotiques) qui peuvent être mortels. Il ne

faut PAS utiliser CELECOXIB à des doses supérieures à 200 mg/jour en présence d’une

cardiopathie ischémique, d’une maladie vasculaire cérébrale, d’une insuffisance cardiaque

(classes II à IV de la NYHA) ou de facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. Chez les

patients présentant une vulnérabilité accrue aux effets indésirables cardiovasculaires,

d’autres stratégies de prise en charge QUI EXCLUENT l’utilisation des anti-inflammatoires non

stéroïdiens (AINS), en particulier le célécoxib, le diclofénac et l’ibuprofène, devraient être

envisagées en première intention (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

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Chez les patients présentant une vulnérabilité accrue aux effets indésirables cardiovasculaires

et/ou digestifs, d’autres stratégies de prise en charge QUI EXCLUENT l’utilisation des

anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) devraient être envisagées en première intention

(voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

CELECOXIB ne doit être utilisé qu’à la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement

la plus courte possible afin de réduire au minimum le risque potentiel d’effets indésirables

cardiovasculaires ou digestifs (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

CELECOXIB est un AINS et n’a par conséquent PAS D’EFFET sur la maladie ni sur son évolution.

CELECOXIB, en tant qu’AINS, n’a pour effet que de soulager les symptômes et de réduire

l’inflammation tant que le patient continue de le prendre.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Les données d’essais cliniques et de pharmacovigilance portent à croire que l’utilisation chez les

sujets âgés est associée à des différences sur le plan de l’innocuité (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité du célécoxib n’ont pas été établies chez cette population (voir

CONTRE-INDICATIONS).

CONTRE-INDICATIONS

CELECOXIB (célécoxib) est contre-indiqué dans les situations suivantes :

le contexte périopératoire d’un pontage aortocoronarien. Bien que CELECOXIB N’AIT PAS

FAIT l'objet d'études chez des patients ayant subi une telle intervention, l'emploi d'un autre

AINS du groupe des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 étudié dans ce contexte s'est

traduit par

une augmentation de la fréquence de complications cardiovasculaires ou thromboemboliques,

d'infections profondes de la plaie chirurgicale et de complications touchant la plaie sternale

(voir ESSAIS CLINIQUES, Innocuité cardiovasculaire);

le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal

artériel et d'inertie utérine (prolongation de l'accouchement);

les femmes qui allaitent en raison du risque d’effets indésirables graves auquel le nourrisson

est exposé;

la présence d’une insuffisance cardiaque grave non maîtrisée;

des antécédents d’hypersensibilité au célécoxib ou à l’un des excipients du produit;

des antécédents de réactions de type allergique aux sulfamides;

des antécédents de crise d’asthme, d’urticaire ou de réactions de type allergique après

la prise

d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’un autre anti-inflammatoire non stéroïdien (c.-à-d. la

survenue d’un syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS ─ rhinosinusite, urticaire ou

œdème angioneurotique, polypose nasale, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles

se sont produites chez des sujets qui présentaient les problèmes médicaux mentionnés ci-

dessus. Les personnes correspondant à ce profil sont exposées à un risque de réaction grave

même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable. On doit aussi tenir

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compte du risque de réaction croisée entre différents AINS (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Réactions d’hypersensibilité, Réactions anaphylactoïdes);

la présence d’un ulcère gastrique, duodénal ou gastroduodénal en poussée évolutive ou

d’hémorragie gastro-intestinale évolutive;

la présence d’une hémorragie vasculaire cérébrale;

la présence d’une maladie intestinale inflammatoire;

la présence d’une dysfonction hépatique grave ou d’une hépatopathie évolutive;

la présence d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/min ou

0,5 ml/sec) ou d’une néphropathie qui s’aggrave (la surveillance s’impose chez les sujets qui

présentent une atteinte rénale de gravité moindre en raison du risque de détérioration de leur

fonction rénale lorsqu’ils prennent des AINS) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Fonction rénale).

une hyperkaliémie avérée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale,

Équilibre hydro-électrolytique);

les personnes de moins de 18 ans, l’innocuité et l’efficacité de CELECOXIB n’ayant pas été

établies dans ce groupe d’âge.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Risque de manifestation cardiovasculaire indésirable : cardiopathie ischémique,

maladie vasculaire cérébrale, insuffisance cardiaque congestive (classes II à IV de la

NYHA ) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire et ESSAIS

CLINIQUES, Innocuité cardiovasculaire).

CELECOXIB (célécoxib) est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). CELECOXIB

(célécoxib), particulièrement à des doses supérieures à 200 mg/jour, est associée à une

fréquence accrue de manifestations indésirables cardiovasculaires (comme un infarctus du

myocarde, un accident vasculaire cérébral) qui peuvent être mortelles. Ce risque accru est

comparables à celle observée avec l’emploi de fortes doses de diclofénac (≥ 150 mg/jour) ou

d’ibuprofène (≥ 2400 mg/jour). Il ne faut PAS utiliser CELECOXIB à des doses supérieures à

200 mg/jour en présence d’une cardiopathie ischémique (comprenant, SANS s’y limiter :

infarctus aigu du myocarde, antécédents d’infarctus du myocarde et/ou angine de poitrine)

et/ou d’une maladie vasculaire cérébrale (comprenant, SANS s’y limiter : accident vasculaire

cérébral, accident ischémique transitoire et/ou cécité monoculaire transitoire) et/ou

d’insuffisance cardiaque congestive (classes II à IV de la NYHA) et/ou de facteurs de risque de

maladie cardiovasculaire.

D’après les résultats d’une méta-analyse d’essais à répartition aléatoire ayant comparé

différents AINS, CELECOXIB est associé à un risque cardiovasculaire plus important que celui

observé avec un placebo. Les résultats d’études d’observation menées auprès de vastes

populations corroborent aussi cette observation.

Le risque d’accidents thrombotiques cardiovasculaires pourrait augmenter en début de

traitement et s’intensifier avec la poursuite du traitement. Les patients atteints de maladie

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cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire et ceux qui prennent le

médicament pendant plus de 18 mois peuvent être exposés à un risque accru (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire). Pour réduire au minimum le risque de

manifestation cardiovasculaire indésirable, on recommande de prescrire la dose efficace la

plus faible pour la période de traitement la plus courte possible. Chez les patients qui

présentent un risque élevé de manifestation cardiovasculaire indésirable, d’autres stratégies

de prise en charge QUI EXCLUENT les AINS, en particulier le célécoxib, le diclofénac et

l’ibuprofène, doivent être envisagées en première intention.

Comme les autres AINS, CELECOXIB peut favoriser une rétention sodique proportionnelle à la

dose faisant intervenir un mécanisme rénal, ce qui peut provoquer l’élévation de la tension

artérielle et/ou l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive (voir également MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Équilibre hydro- électrolytique).

Risque de manifestations gastro-intestinales indésirables (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Appareil digestif)

Comme les autres AINS, CELECOXIB est associé à une fréquence accrue de manifestations

gastro-intestinales indésirables (telles les ulcérations, les perforations et les obstructions

gastroduodénales et les hémorragies gastro-intestinales).

Risque durant la grossesse : Il faut prescrire CELECOXIB avec prudence durant les

premier et deuxième trimestres de la grossesse. L’emploi de CELECOXIB est CONTRE-

INDIQUÉ au cours du troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de

fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (prolongation de

l’accouchement) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Généralités

Les patients fragiles ou affaiblis peuvent moins bien tolérer les effets indésirables; par conséquent,

une attention particulière devrait être apportée au traitement de cette population. Pour réduire au

minimum le risque potentiel de manifestations indésirables, la dose efficace la plus faible

devrait être utilisée pendant la durée de traitement la plus courte possible. Comme avec les

autres AINS, la prudence est recommandée dans le traitement des patients âgés, qui sont plus

sujets

l’insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque. Chez les patients à risque élevé, d’autres schémas de

traitement ne comportant pas d’AINS devraient être envisagés.

CELECOXIB N’EST PAS RECOMMANDÉ en association avec d’autres AINS, à l’exception de l’AAS à

faible dose en prophylaxie cardiovasculaire, en raison de l’absence d’effet synergique bénéfique

démontré résultant d’une telle association et du risque additionnel de manifestations indésirables que

celle-ci comporte (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-

médicament, L’acide acétylsalicylique [AAS] et les autres AINS).

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir la PARTIE II – RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, sous TOXICOLOGIE, Cancérogenèse et

Pouvoir mutagène.

Système cardiovasculaire

CELECOXIB est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). CELECOXIB, particulièrement à

des doses supérieures à 200 mg/jour, est associée à une fréquence accrue de manifestations

cardiovasculaires indésirables (comme un infarctus du myocarde, un accident vasculaire

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cérébral ou des accidents thrombotiques) qui peuvent être mortelles) comparable à celui

observé avec l’emploi de fortes doses de diclofénac (≥ 150 mg/jour) ou d’ibuprofène (≥ 2400

mg/jour). Certaines études d’observation ont révélé que le risque d’accidents thrombotiques

cardiovasculaires commençait à augmenter dès les premières semaines de traitement. Ce

risque augmentait avec la durée du traitement par un AINS.

L’augmentation relative du risque d’accidents thrombotiques cardiovasculaires graves au

cours du traitement par un AINS semble comparable chez les patients qui présentent une

maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque cardiovasculaire et chez ceux qui n’en

présentent pas. Cependant, chez ceux qui présentaient une maladie cardiovasculaire ou des

facteurs de risque cardiovasculaire durant le traitement, le risque absolu d’accidents

thrombotiques cardiovasculaires graves était plus élevé, compte tenu de leur taux initial plus

élevé.

Selon les résultats de certaines méta-analyses d’essais cliniques à répartition aléatoire et

d’études épidémiologiques, l’administration de doses supérieures à 200 mg/jour serait

associée à une augmentation du risque cardiovasculaire chez ces patients. Il ne faut PAS

utiliser CELECOXIB à des doses supérieures à 200 mg/jour en présence de cardiopathie

ischémique, de maladie vasculaire cérébrale, d’insuffisance cardiaque (classes II à IV de la

NYHA) ou de facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (p. ex., hypertension,

hyperlipidémie, diabète et tabagisme) (voir ESSAIS CLINIQUES, Innocuité cardiovasculaire –

Méta-analyse des études sur le traitement chronique).

Une étude d’innocuité à double insu et à répartition aléatoire intitulée Prospective Randomized

Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen or Naproxen (PRECISION) a été

réalisée pour comparer le célécoxib au naproxène et à l’ibuprofène chez des patients qui

présentaient une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé d’une telle maladie. Il s’est avéré

que le célécoxib administré à raison de 100 à 200 mg 2 f.p.j. (dose quotidienne totale moyenne

: 209 mg) était non inférieur au naproxène administré à raison de 375 à 500 mg 2 f.p.j. (dose

quotidienne totale moyenne : 852 mg) et à l’ibuprofène administré à raison de 600 à 800 mg 3

f.p.j. (dose quotidienne totale moyenne : 2045 mg) à l’égard de la première manifestation du

principal paramètre cardiovasculaire combiné de l’APTC (Antiplatelet Trialists Collaboration),

qui comprenait la mortalité d’origine cardiovasculaire (y compris la mortalité d’origine

hémorragique), l’infarctus du myocarde non mortel et l’accident vasculaire cérébral non

mortel. La dose moyenne d’ibuprofène évaluée dans cette étude dépassait la posologie

recommandée actuellement (soit une dose d’entretien quotidienne maximale de 1200 mg en

prises fractionnées) (voir ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales).

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit CELECOXIB à des patients présentant des

facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie vasculaire cérébrale ou de

néphropathie, tels que ceux qui sont mentionnés ci-après (liste NON exhaustive) :

hypertension

dyslipidémie/hyperlipidémie

diabète

insuffisance cardiaque congestive (classe I de la NYHA)

coronaropathie (athérosclérose)

artériopathie périphérique

tabagisme

clairance de la créatinine < 60 ml/min ou 1 ml/s

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infarctus aigu du myocarde, antécédents d’infarctus du myocarde et/ou angine

accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et/ou cécité monoculaire

transitoire

L’emploi d’un AINS tel que CELECOXIB peut provoquer de l’hypertension ou aggraver une

hypertension préexistante, ce qui peut, dans un cas comme dans l’autre, augmenter le risque

cardiovasculaire tel qu’il est décrit ci-dessus. Par conséquent, on doit mesurer régulièrement la

tension artérielle des patients. Il faut envisager de mettre fin au traitement par CELECOXIB si celui-ci

entraîne l’apparition ou l’aggravation d’une hypertension.

Comme les autres AINS, CELECOXIB peut provoquer de la rétention hydrique et de l’œdème, et

pourrait exacerber l’insuffisance cardiaque congestive par le jeu d’un mécanisme rénal (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Équilibre hydro-électrolytique).

Chez les patients qui présentent un risque élevé de manifestation indésirable cardiovasculaire,

d’autres stratégies de prise en charge QUI EXCLUENT l’utilisation des AINS en particulier le

célécoxib, le diclofénac et l’ibuprofène,devraient être envisagées en première intention. Pour réduire

au minimum le risque potentiel de manifestation cardiovasculaire indésirable, on

recommande de prescrire la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus

courte possible.

Parmi trois essais cliniques d’une durée approximative de trois ans menés après répartition aléatoire,

un essai a révélé une augmentation des complications cardiovasculaires graves (surtout des infarctus

du myocarde) par rapport au placebo; cette augmentation était liée à la dose de célécoxib et était

décelable aux doses égales ou supérieures à 200 mg, 2 f.p.j.

Fonction endocrinienne et métabolisme

Corticostéroïdes : CELECOXIB n’est pas un substitut des corticostéroïdes et il NE TRAITE PAS

l’insuffisance corticosurrénalienne. Le sevrage brusque des corticostéroïdes peut exacerber les

manifestations d’une maladie répondant à la corticothérapie. Si on doit interrompre la corticothérapie

chez un patient qui suit un traitement de longue durée, on doit prendre soin d’en diminuer

graduellement la dose (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-

médicament, Glucocorticoïdes).

Appareil digestif

Il existe un risque continu de manifestations toxiques digestives graves (parfois mortelles), comme

des ulcérations, de l’inflammation, des perforations, des obstructions et des hémorragies

gastroduodénales annoncées ou non par des symptômes avant-coureurs, chez les patients traités par

des AINS, y compris CELECOXIB. Des troubles digestifs bénins, comme de la dyspepsie, sont

courants et peuvent également se manifester en tout temps. Les professionnels de la santé doivent

donc être vigilants à l’égard des ulcérations et des saignements chez les patients traités par

CELECOXIB, même si ces personnes n’ont pas d’antécédents de symptomatologie digestive. La

plupart des cas de mortalité rapportés spontanément à la suite de manifestations digestives sont

survenus chez des sujets âgés ou affaiblis; par conséquent, une attention particulière devrait être

apportée au traitement de cette population. Pour réduire au minimum le risque potentiel de

manifestation digestive grave, on recommande de prescrire la dose efficace la plus faible pour

la durée de traitement la plus courte possible. Chez les patients à risque élevé, d’autres schémas

de traitement ne comportant pas d’AINS devraient être envisagés (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

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On recommande d’informer les patients des signes et des symptômes d’une réaction

toxique digestive

grave et de leur indiquer de cesser de prendre CELECOXIB et de consulter immédiatement un

médecin s’ils en observent l’apparition. La pertinence d’une surveillance périodique par des épreuves

de laboratoire N’A PAS ÉTÉ DÉMONTRÉE, pas plus qu’elle n’a fait l’objet d’une évaluation

appropriée. La plupart des patients éprouvant un effet indésirable grave touchant le tube digestif

supérieur en cours de traitement ne présentent pas de symptômes. On a établi qu’environ 1 % des

patients traités par les AINS durant 3 à 6 mois et environ 2 à 4 % de ceux traités durant 1 an

subissent des ulcères, des hémorragies macroscopiques ou des perforations du tube digestif

supérieur attribuables aux AINS. Cette tendance se maintient avec la poursuite du traitement; la

probabilité de manifestation digestive grave augmente donc avec la durée du traitement. Néanmoins,

le traitement de courte durée n’est pas pour autant dénué de risque de manifestation digestive grave.

On doit faire preuve de prudence en prescrivant CELECOXIB à des patients qui ont des antécédents

d’ulcère gastroduodénal ou d’hémorragies digestives. Les études ont en effet montré que, s’ils

prennent des AINS, ces patients sont exposés à un risque d’hémorragie digestive plus de 10 fois

supérieur à celui des patients qui n’ont ni l’un ni l’autre de ces facteurs de risque. Parmi les autres

facteurs de risque d’ulcération et d’hémorragie digestives, mentionnons également une infection à

Helicobacter pylori, le vieillissement, un traitement prolongé par un AINS, une consommation

excessive d’alcool, le tabagisme, un mauvais état de santé général et l’emploi concomitant d’un

médicament appartenant à l’une des classes suivantes :

anticoagulants (p. ex., la warfarine)

antiplaquettaires (p. ex., l’AAS, le clopidogrel)

corticostéroïdes pour administration orale (p. ex., la prednisone)

inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex., le citalopram, la paroxétine,

la fluoxétine, la sertraline)

Rien ne prouve de façon concluante que l’administration concomitante d’un antagoniste des

récepteurs

de l’histamine, d’un antiacide, ou des deux, prévienne l’apparition d’effets indésirables

digestifs ni qu'elle permette de poursuivre le traitement par CELECOXIB advenant de tels effets.

Au cours des essais cliniques, l’administration de célécoxib a été accompagnée d’une faible

fréquence d’ulcération gastroduodénale et d’effets indésirables graves sur le tube digestif (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables liés au médicament survenus au cours des

essais cliniques). Lors d’une étude prospective portant sur les résultats à long terme menée chez

des patients arthrosiques et polyarthritiques (étude CLASS ou Celecoxib Long-Term Arthritis Safety

Study), on n’a relevé aucune différence significative quant à la fréquence des complications

ulcéreuses entre les patients qui avaient reçu du célécoxib à une dose supérieure aux doses

thérapeutiques (400 mg, 2 f.p.j.) et qui prenaient concomitamment de l’AAS (n = 882), et les patients

des deux groupes de comparaison traités par 800 mg d’ibuprofène, 3 f.p.j., et 75 mg de diclofénac,

2 f.p.j., respectivement. La fréquence des complications ulcéreuses et des ulcères symptomatiques

était plus faible chez les patients du groupe célécoxib que chez les patients du groupe ibuprofène ne

prenant pas d’AAS. Au cours des essais de comparaison avec un agent actif, on a obtenu avec toutes

les doses de célécoxib un taux d’ulcération gastroduodénale vérifiée par endoscopie inférieur à celui

de l’AINS comparé. En ce qui a trait aux essais comparatifs avec placebo, les taux obtenus étaient

similaires (sous ESSAIS CLINIQUES, Études endoscopiques).

Appareil génito-urinaire

Certains AINS peuvent causer des signes ou des symptômes urinaires persistants (douleur vésicale,

dysurie, pollakiurie), une hématurie ou une cystite. Ces symptômes peuvent se manifester à tout

moment du traitement. Si de tels symptômes se manifestent et ne s’expliquent pas autrement, on doit

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interrompre le traitement par CELECOXIB afin de vérifier si les symptômes disparaissent avant de

procéder à des examens urologiques ou à un traitement.

Hématologie

Les AINS qui inhibent la biosynthèse des prostaglandines perturbent la fonction plaquettaire à des

degrés variables. Par conséquent, les patients vulnérables aux effets d’une telle action – p. ex., les

patients qui prennent des anticoagulants ou qui sont atteints d’hémophilie ou d’un trouble de la

fonction plaquettaire – doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils reçoivent CELECOXIB.

À la posologie recommandée, CELECOXIB n’altère généralement pas la numération plaquettaire, le

temps de prothrombine ou temps de Quick (TQ), le temps de céphaline, ni l'agrégation plaquettaire

(voir ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales, Fonction plaquettaire).

Anticoagulants : L’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque

d’hémorragie et commande la prudence. L’administration concomitante de CELECOXIB et

d’anticoagulants exige une surveillance étroite du Rapport international normalisé (RIN) et de l’effet

anticoagulant (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

En dépit de la surveillance du RIN en vue de le maintenir dans un intervalle de valeurs

thérapeutiques, il est possible que les saignements augmentent.

Des rapports de pharmacovigilance font état de cas d’hémorragie grave (parfois fatale), surtout chez

des patients âgés, survenus dans le cadre d’un traitement concomitant par CELECOXIB et la

warfarine ou des médicaments similaires (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du

médicament signalés après la commercialisation du produit).

Effets antiplaquettaires : Les AINS inhibent l’agrégation des plaquettes et il a été démontré qu’ils

prolongent la durée du temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l’acide

acétylsalicylique (AAS), leur effet sur la fonction plaquettaire est réversible; cet effet est aussi

quantitativement moins important ou de moindre durée. À la posologie recommandée, le célécoxib ne

semble pas inhiber l’agrégation des plaquettes (voir ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales,

Fonction plaquettaire).

L’efficacité du célécoxib et des autres AINS en tant qu’agents antiplaquettaires n’a pas été

démontrée; par conséquent, ils NE DOIVENT PAS être substitués à l’AAS ni à d’autres agents

antiplaquettaires pour la prophylaxie des maladies thromboemboliques cardiovasculaires. Les

traitements antiplaquettaires (p. ex., l’AAS) NE DOIVENT PAS être interrompus. Certaines données

indiquent que l’emploi d’un AINS en concomitance avec l’AAS peut considérablement atténuer les

effets cardioprotecteurs de l’AAS (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions

médicament-médicament, L’acide acétylsalicylique [AAS] et les autres AINS).

La prise concomitante de CELECOXIB et de faibles doses d’AAS augmente le risque d’ulcération et

d’autres complications gastro-intestinales.

Dyscrasies sanguines : Bien que rares, les dyscrasies sanguines (telles que neutropénie,

leucopénie, thrombopénie, anémie aplasique et agranulocytose) associées à un traitement par les

anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS) risquent d'avoir de graves conséquences.

Les patients traités par des AINS, y compris celecoxib peuvent faire de l'anémie. Les facteurs en

cause peuvent être une rétention hydrique, un saignement digestif ou un effet sur l’érythropoïèse qui

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n’est pas encore parfaitement compris. On doit vérifier régulièrement l’hémoglobinémie et

l’hématocrite des patients qui suivent un traitement de longue durée par un AINS, y compris

celecoxib, au moindre signe ou symptôme d’anémie ou de perte sanguine.

Au cours des essais cliniques comparatifs, on a rapporté des cas d’anémie à une fréquence de 0,6 %

avec le célécoxib et de 0,5 % avec le placebo. Des hémorragies graves susceptibles d’entraîner la

mort ont été signalées chez des patients, surtout des personnes âgées, qui recevaient du célécoxib

en concomitance avec de la warfarine ou un agent semblable (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Des augmentations à la limite de la normale peuvent se produire dans les résultats d’une ou de

plusieurs épreuves de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines) chez jusqu’à 15 %

des patients traités par un AINS. Il peut arriver que ces anomalies s'accentuent, restent

essentiellement inchangées ou disparaissent avec la poursuite du traitement.

Au cours des essais cliniques comparatifs portant sur le célécoxib, la fréquence des hausses à la

limite de la normale dans les résultats des épreuves hépatiques s’est située à 6 % dans le cas de

CELECOXIB et à 5 % dans le cas du placebo. Environ 0,2 % des patients traités par le célécoxib et

0,3 % des témoins recevant un placebo ont présenté des hausses notables des taux d’ALAT et

d’ASAT.

Le patient qui présente des symptômes ou des signes d’insuffisance hépatique, ou dont les épreuves

révèlent des anomalies, devra être suivi étroitement afin de dépister toute réaction hépatique plus

grave qui pourrait survenir durant le traitement par CELECOXIB. On a rapporté des réactions

hépatiques graves associées au célécoxib, notamment des cas de nécrose hépatique et

d’insuffisance hépatique (ayant causé la mort ou nécessité une greffe de foie) ainsi que des cas

d’hépatite fulminante (ayant causé la mort), d’hépatite cholestatique (ayant causé la mort)

et d’ictère.

Bien que de telles réactions soient rares, on devra cesser le traitement par CELECOXIB si les

anomalies des résultats des épreuves hépatiques persistent ou s’aggravent, si des signes et des

symptômes évocateurs d’une hépatopathie (p. ex., ictère) se déclarent, ou encore, en cas de

manifestations générales (p. ex., éosinophilie associée à une éruption cutanée, etc.) (voir CONTRE-

INDICATIONS).

S’il est nécessaire de prescrire ce médicament en présence d’une altération de la fonction hépatique,

le traitement devra être administré sous étroite surveillance.

Réactions d'hypersensibilité

Allergies aux sulfamides : Voir CONTRE-INDICATIONS.

Réactions anaphylactoïdes : Comme c’est le cas en général avec les anti-inflammatoires non

stéroïdiens, des réactions anaphylactoïdes se sont produites chez des patients qui n’ont jamais

été

exposés au célécoxib. Selon les données obtenues depuis la mise en marché du produit, de très rares

cas de réactions

anaphylactiques/anaphylactoïdes

et d’œdème angioneurotique ont été signalés chez

des patients qui prenaient du célécoxib. On NE DOIT PAS administrer CELECOXIB aux patients qui

présentent la triade AAS. Ce complexe symptomatique se produit

habituellement chez

des patients

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asthmatiques qui font une rhinite, avec ou sans polypose nasale, et qui, après avoir pris de l’AAS ou

d’autres AINS, sont pris d'un bronchospasme grave pouvant être fatal (voir CONTRE-INDICATIONS).

Intolérance à l’acide acétylsalicylique (AAS) : On ne doit pas administrer CELECOXIB aux patients

qui présentent le syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS (rhinosinusite, urticaire ou œdème

angioneurotique, polypose nasale, asthme) chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire ou l’œdème

angioneurotique, la rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont déclenchés par l’AAS ou

d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez certains sujets qui

présentaient les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus. Les personnes correspondant à ce profil

sont exposées à un risque de réaction grave même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de

réaction indésirable (voir CONTRE-INDICATIONS).

Réaction croisée : Les patients allergiques à un anti-inflammatoire non stéroïdien peuvent l’être

également à n’importe quel autre.

Graves réactions cutanées : Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau.

Fonction immunitaire :

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infection, Méningite aseptique.

Infection

Comme les autres AINS, CELECOXIB peut masquer les signes et les symptômes d’une infection

sous-jacente.

Méningite aseptique : On a observé, dans de rares cas et avec certains AINS, des symptômes de

méningite aseptique (raideur cervicale, céphalées graves, nausées et vomissements, fièvre ou

obnubilation). Les patients qui souffrent d'une maladie auto-immune (lupus érythémateux disséminé,

collagénoses mixtes, etc.) semblent prédisposés à cette réaction. Le médecin doit donc être

particulièrement vigilant quant à la possibilité d'une telle complication chez ces patients.

Fonction neurologique

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, une vue brouillée, des

vertiges, des acouphènes, une perte d’audition, de l’insomnie ou des symptômes de dépression lors

d’un traitement par un AINS comme celecoxib. Les patients qui éprouvent ces symptômes doivent

faire preuve de prudence dans la conduite d’activités exigeant de la vigilance.

Ophtalmologie

On a signalé des cas de vue brouillée ou de baisse de l’acuité visuelle chez les patients traités par des

AINS. On doit cesser le traitement par CELECOXIB chez tout patient qui présente de tels symptômes

et le soumettre à un examen des yeux. Les patients qui suivent un traitement de longue durée par

CELECOXIB doivent subir des examens périodiques de la vue.

Considérations dans le contexte périopératoire

Contexte périopératoire d’un pontage aortocoronarien : Voir CONTRE-INDICATIONS.

Psychiatrie

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction neurologique.

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Fonction rénale

Chez l’animal, l’administration d’AINS pendant une période prolongée s'est accompagnée d'une

nécrose médullaire rénale et d’autres lésions rénales. Chez l’être humain, on a signalé des

manifestations telles qu’une néphrite interstitielle aiguë, une hématurie, une protéinurie légère ainsi

que des cas isolés de syndrome néphrotique et de glomérulonéphrite aiguë.

Une insuffisance rénale liée aux AINS peut survenir chez les patients qui présentent des états

précurseurs d’une affection rénale menant à une réduction du débit sanguin rénal ou du volume

sanguin. Dans ces situations, les prostaglandines rénales contribuent au maintien de l’irrigation rénale

et du débit de filtration glomérulaire (DFG). Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut

entraîner une réduction de la synthèse des prostaglandines qui se traduit par une altération de la

fonction rénale. Les patients les plus exposés à ce type de néphrotoxicité sont ceux qui présentent

déjà une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min ou 1 ml/s), les patients déshydratés, ceux

qui suivent

un régime hyposodé, les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive, de cirrhose ou

d’insuffisance hépatique, ceux qui prennent un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,

un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou un diurétique, ainsi que les

patients âgés. Chez ces patients, on doit exercer une surveillance de la fonction rénale. Des cas

d’insuffisance rénale grave ou menaçant le pronostic vital ont été signalés après un traitement de

courte durée par des AINS chez des patients dont la fonction rénale était normale ou altérée. Même

chez les patients à risque qui tolèrent les AINS dans des conditions stables, il peut se produire une

décompensation de la fonction rénale pendant les périodes où l’organisme subit un stress accru

(p. ex., déshydratation causée par une gastro-entérite). L’arrêt du traitement par les AINS est

généralement suivi du rétablissement de l’état préthérapeutique.

Les effets sur la fonction rénale observés au cours des essais cliniques comportant du célécoxib se

sont révélés similaires à ceux produits par les AINS qui lui étaient comparés (voir CONTRE-

INDICATIONS).

On doit faire preuve de prudence quand on amorce un traitement par un AINS, tel que CELECOXIB,

chez des patients gravement déshydratés. On recommande de rétablir l’hydratation du patient avant

d’amorcer le traitement par le célécoxib. La prudence est également recommandée en

présence d’une

affection rénale préexistante.

Néphropathie grave : On ne dispose d’aucune donnée tirée d’essais cliniques comparatifs

concernant l’usage de CELECOXIB chez des patients atteints d’une néphropathie grave. Après la

commercialisation de CELECOXIB, des cas d’insuffisance rénale grave, certains ayant nécessité une

dialyse et

d’autres ayant

entraîné la mort, ont été signalés chez des patients atteints d’insuffisance

rénale. Par conséquent, comme pour les autres AINS, on ne recommande pas le traitement par

CELECOXIB chez les patients atteints d’une néphropathie grave. On doit exercer une surveillance de

la fonction rénale, surtout chez les populations à risque élevé telles que les personnes âgées, les

personnes atteintes de maladie cardiovasculaire ou de diabète, de même que les patients faisant un

usage concomitant d’un

diurétique

ou d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine (ECA) (voir CONTRE- INDICATIONS).

Équilibre hydro-électrolytique : L’utilisation des AINS tels que CELECOXIB peut favoriser une

rétention sodique proportionnelle à la dose, ce qui peut provoquer une rétention hydrique et un

œdème pouvant conduire à une élévation de la tension artérielle et à une exacerbation de

l’insuffisance cardiaque congestive. La prudence est donc de rigueur quand on administre

CELECOXIB chez les personnes ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, les

hypertendus, les patients dont la fonction cardiaque est déficiente, les sujets âgés et ceux atteints de

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toute autre affection prédisposant à la rétention hydrique (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire).

Le traitement par des AINS, y compris CELECOXIB, peut augmenter le risque d’hyperkaliémie,

surtout chez les sujets atteints d’affections telles que le diabète sucré ou l’insuffisance rénale, de

même que chez les patients âgés ou qui reçoivent un traitement concomitant par des adrénolytiques,

des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II, de la cyclosporine ou certains diurétiques.

On recommande donc des dosages périodiques des électrolytes (voir CONTRE-INDICATIONS).

Au cours des essais cliniques, on a signalé de la rétention hydrique chez 2,1 % des patients traités

par le célécoxib (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables liés au médicament survenus

au cours des essais cliniques). Lors d’une étude prospective sur les résultats à long terme (étude

CLASS, pour Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study), les taux d’hypertension chez les patients

qui ont reçu 400 mg de célécoxib, 2 f.p.j. (N = 3 987), 800 mg d’ibuprofène, 3 f.p.j. (N = 1 985) ou

75 mg de diclofénac, 2 f.p.j. (N = 1 996) ont été de 2,0 %, 3,1 % et 2,0 %, respectivement. Les taux

d’œdème correspondants ont été de 3,7 %, 5,2 % et 3,5 %, respectivement (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables liés au médicament survenus au cours des essais

cliniques).

Appareil respiratoire

Bien que rares, les réactions asthmatiques à l’AAS sont un indice très important de sensibilité à l’AAS

et aux AINS. Elles surviennent plus fréquemment chez les patients asthmatiques présentant une

polypose nasale. Des cas de pneumonite, parfois graves, ont été signalés chez des patients recevant

du célécoxib.

Fonction sexuelle et reproductive

Comme avec tout autre médicament connu pour inhiber la synthèse de la cyclo-oxygénase/des

prostaglandines, CELECOXIB peut altérer la fertilité et n’est pas recommandé chez les femmes qui

tentent de concevoir. Par conséquent, on devrait envisager l’interruption du traitement par

CELECOXIB chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui font l’objet d’une évaluation

pour infertilité.

Peau

Dans de rares cas, des réactions cutanées graves (p. ex., syndrome de Stevens-Johnson,

érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, érythrodermie et érythème polymorphe) ont été associées

à l’utilisation de certains AINS. Comme la fréquence de ces réactions est faible, elles ont

habituellement été signalées après la commercialisation des produits chez des patients qui prenaient

d’autres médicaments également susceptibles de provoquer l’apparition de ces réactions cutanées

graves. La relation de causalité N’EST DONC PAS établie. Ces réactions peuvent menacer le

pronostic vital, mais elles peuvent être réversibles si l’on interrompt l’administration de l’agent causal

et si on instaure un traitement approprié. En cas d’éruption cutanée, on doit informer les patients de

cesser de prendre leur AINS et de consulter leur médecin afin que celui-ci évalue la réaction et leur

indique les mesures à prendre, y compris les autres traitements qu’ils devront peut-être interrompre.

De graves réactions cutanées, dont certaines ont été mortelles, notamment la toxidermie avec

éosinophilie et symptômes généraux (ou syndrome d’hypersensibilité), l’érythrodermie et

l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, ont été signalées en de très rares occasions dans le

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cadre de l’emploi de célécoxib (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament

signalés après la commercialisation du produit). Le risque de telles manifestations semble plus

élevé au début du traitement; en effet, dans la majorité des

cas, la

réaction cutanée s’est produite au

cours du premier mois de traitement. Il convient donc de cesser l’emploi de CELECOXIB dès les

premiers signes d’éruptions cutanées, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe

d’hypersensibilité.

Populations particulières

Femmes enceintes : CELECOXIB est CONTRE-INDIQUÉ au cours du troisième trimestre de la

grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine

(prolongation de l’accouchement) (voir TOXICOLOGIE). Il faut prescrire CELECOXIB avec

prudence durant le premier et le deuxième trimestres de la grossesse (voir TOXICOLOGIE).

Les AINS, y compris CELECOXIB, peuvent entraîner une diminution du volume de liquide

amniotique, voire un oligoamnios, De tels effets peuvent se produire dans les quelques jours suivant

la mise en route du traitement et sont généralement réversibles. Le taux d’oligoamnios recensé après

2 à 8 semaines de traitement par un AINS s’élevait à 38 %, et parfois plus. On a de plus observé que

les AINS causaient une importante réduction de la production d’urine par le foetus, phénomène qui

précédait la diminution du volume de liquide amniotique. Il faut surveiller attentivement le volume de

liquide amniotique des femmes enceintes qui reçoivent CELECOXIB.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet défavorable sur la grossesse et/ou

le développement de l’embryon ou du fœtus. Les données d’études épidémiologiques semblent

mettre en évidence un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque après l’utilisation

d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse.

Chez les animaux, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines a été

associée à

une augmentation des pertes pré et postimplantation et de la mortalité embryofœtale. En outre, on a

signalé une augmentation de la fréquence de diverses malformations, y compris cardiovasculaires,

chez les animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines durant la période de

l’organogenèse.

Femmes qui allaitent : Voir CONTRE-INDICATIONS.

Enfants (< 18 ans) : Voir CONTRE-INDICATIONS.

Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients de plus de 65 ans (groupe d’âge auquel correspondent

les expressions personnes âgées, patients âgés ou sujets âgés utilisées dans le présent document)

et les patients fragiles ou affaiblis sont plus susceptibles de présenter divers effets indésirables

causés par les AINS. La fréquence de ces effets indésirables augmente avec la dose et la durée du

traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien les ulcères et les hémorragies. La plupart des

manifestations gastro-intestinales mortelles surviennent au sein de cette population. Les patients âgés

sont en outre plus vulnérables aux lésions du bas œsophage, y compris les ulcères et les

hémorragies. Chez ces patients, on devrait amorcer le traitement à une dose plus faible que la dose

habituellement recommandée et ajuster la posologie au besoin, tout en exerçant une surveillance

attentive du patient.

La population âgée a fait l'objet d'études sur le célécoxib. Sur l’ensemble des patients traités par le

célécoxib au cours des essais cliniques, plus de 3 300 avaient de 65 à 74 ans (25 %), tandis

qu’environ 1 300 autres avaient 75 ans ou plus (10 %) (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Même si on a

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noté une tendance plus élevée aux réactions indésirables chez les personnes âgées, on n'a constaté

aucune différence importante en matière d’innocuité ou d'efficacité entre ces sujets et les plus jeunes

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif et EFFETS INDÉSIRABLES,

Aperçu des effets indésirables du médicament).

Carence en CYP 2C9 : On doit user de prudence si l’on prescrit le célécoxib à des patients dont on

soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu’ils métabolisent lentement les substrats de la

CYP 2C9. Chez ces patients, le traitement par CELECOXIB doit être amorcé avec la moitié de la

dose la plus faible recommandée et la dose maximale recommandée est de 100 mg par jour (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Système cardiovasculaire : (Hypertension) : On doit surveiller régulièrement la tension artérielle

durant le traitement par CELECOXIB

Système hématopoïétique : On doit vérifier régulièrement l’hémoglobinémie, l’hématocrite et la

numération globulaire des patients qui suivent un traitement de longue durée par un AINS, y compris

CELECOXIB, au moindre signe ou symptôme d’anémie ou de perte sanguine.

L’administration concomitante de CELECOXIB et d’anticoagulants commande une surveillance

étroite du Rapport international normalisé (RIN) et de l’effet anticoagulant.

Fonction hépatique : Les patients qui présentent des symptômes ou des signes d’insuffisance

hépatique, ou dont les épreuves de la fonction hépatique révèlent des anomalies, devront être suivis

étroitement afin de dépister toute réaction hépatique plus grave qui pourrait survenir durant le

traitement par CELECOXIB. On devra cesser le traitement par CELECOXIB si les anomalies des

résultats des épreuves de la fonction hépatique persistent ou s’aggravent.

Grossesse : Il faut surveiller attentivement le volume de liquide amniotique des femmes enceintes

qui reçoivent CELECOXIB, car CELECOXIB peut entraîner une diminution du volume de liquide

amniotique, voire un oligoamnios (voir Populations particulières). CELECOXIB est CONTRE-

INDIQUÉ au cours du troisième trimestre de la grossesse.

Fonction rénale : On doit surveiller la fonction rénale (créatininémie et teneur du sang en urée, etc.)

des patients à risque élevé, tels les sujets âgés, les patients atteints d’une néphropathie avancée, de

maladie cardiovasculaire ou de diabète, de même que chez les patients qui reçoivent

concomitamment des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA (voir CONTRE-INDICATIONS). On devra

cesser le traitement par CELECOXIB si les anomalies des résultats des épreuves de la fonction rénale

persistent ou s’aggravent.

On doit mesurer régulièrement le taux des électrolytes, comme la kaliémie, chez les patients qui

suivent un traitement de longue durée par un AINS, y compris CELECOXIB, au moindre signe ou

symptôme de néphropathie.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Parmi les patients traités par le célécoxib au cours des essais comparatifs, environ 4 250 l’ont reçu

pour de l’arthrose, environ 2 100 pour de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et 1 050 comme analgésique

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postopératoire. Plus de 8 500 patients ont reçu une dose quotidienne totale d’au moins 200 mg

(100 mg, 2 f.p.j. ou 200 mg, 1 f.p.j.), dont plus de 400, une dose de 800 mg (400 mg, 2 f.p.j.). Environ

3 900 patients ont pris ces doses durant 6 mois ou plus, environ 2 300 les ont prises durant 1 an ou

plus et 124 patients les ont reçues pendant 2 ans ou plus.

La population âgée a fait l'objet d'études sur le célécoxib. Sur l’ensemble des patients traités par du

célécoxib au cours des essais cliniques, plus de 3 300 avaient de 65 à 74 ans, tandis qu’environ

1 300 autres avaient 75 ans ou plus. Même si on a noté une tendance plus élevée aux réactions

indésirables chez les personnes âgées, on n'a constaté aucune différence importante en matière

d’innocuité ou d'efficacité entre ces sujets et les plus jeunes. Dans les études endoscopiques qui ont

porté sur plus de 800 patients âgés, le taux d’ulcération gastroduodénale n’a pas été différent de celui

obtenu pour les patients plus jeunes. D’autres données cliniques n’ont pas davantage fait ressortir de

différence de la réponse clinique entre les sujets âgés et les plus jeunes, bien que l’on ne puisse pas

écarter la plus grande vulnérabilité de certains patients âgés.

Les essais cliniques qui comportaient une évaluation de la fonction rénale, d’après le débit de filtration

glomérulaire, le taux d’AUS et la créatininémie, de même que de la fonction plaquettaire, par la

mesure du temps de saignement et de l’agrégation plaquettaire, n’ont pas fait ressortir de différence

entre les volontaires âgés et les plus jeunes.

Effets indésirables liés au médicament survenus au cours des essais cliniques sur l’arthrite,

présentés dans la demande d’homologation

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique

courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant

sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un medicament

qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables lies aux

médicaments et pour l’approximation des taux.

On trouvera au tableau 1 tous les effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité,

survenus à une fréquence ≥ 2 % chez les patients traités par du célécoxib pour de l’arthrose ou de la

polyarthrite rhumatoïde, dans le cadre des 12 essais comparant le célécoxib à un placebo, à un

médicament de comparaison, ou aux deux à la fois.

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Tableau 1. Effets indésirables survenus chez ≥ 2 % des patients traités par du célécoxib

durant les essais sur l’arthrite présentés dans la demande d’homologation initiale

Célécoxib

100-

200 mg,

2 f.p.j. et

200 mg,

1 f.p.j.

Placebo

Naproxène

500 mg,

2 f.p.j.

Ibuprofène

800 mg, 3

f.p.j.

Diclofénac

75 mg, 2

f.p.j.

(n = 4 146)

(n = 1 864)

(n = 1 366)

(n = 387)

(n = 345)

Appareil digestif

Douleur

abdominale

4,1 %

2,8 %

7,7 %

9,0 %

9,0 %

Diarrhée

5,6 %

3,8 %

5,3 %

9,3 %

5,8 %

Dyspepsie

8,8 %

6,2 %

12,2 %

10,9 %

12,8 %

Flatulences

2,2 %

1,0 %

3,6 %

4,1 %

3,5 %

Nausées

3,5 %

4,2 %

6,0 %

3,4 %

6,7 %

Troubles

généraux

Dorsalgie

2,8 %

3,6 %

2,2 %

2,6 %

0,9 %

Œdème

périphérique

2,1 %

1,1 %

2,1 %

1,0 %

3,5 %

Blessure

accidentelle

2,9 %

2,3 %

3,0 %

2,6 %

3,2 %

Systèmes nerveux central et périphérique

Étourdisse-ments

2,0 %

1,7 %

2,6 %

1,3 %

2,3 %

Céphalées

15,8 %

20,2 %

14,5 %

15,5 %

15,4 %

Psychiatrie

Insomnie

2,3 %

2,3 %

2,9 %

1,3 %

1,4 %

Appareil respiratoire

Pharyngite

2,3 %

1,1 %

1,7 %

1,6 %

2,6 %

Rhinite

2,0 %

1,3 %

2,4 %

2,3 %

0,6 %

Sinusite

5,0 %

4,3 %

4,0 %

5,4 %

5,8 %

Infection des voies

resp. sup.

8,1 %

6,7 %

9,9 %

9,8 %

9,9 %

Peau

Éruption cutanée

2,2 %

2,1 %

2,1 %

1,3 %

1,2 %

Au cours des essais cliniques comparant le célécoxib à un placebo ou à un traitement de

comparaison, le taux d’abandon attribuable à des effets indésirables s’est élevé à 7,1 % chez les

patients traités par le célécoxib et à 6,1 % chez ceux recevant un placebo. La dyspepsie et la douleur

abdominale ont été les motifs les plus fréquents d’abandon dans les groupes de traitement par le

célécoxib (0,8 % et 0,7 % des patients les ayant respectivement invoqués). Parmi les témoins

recevant un placebo, 0,6 % des sujets ont abandonné le traitement en raison de dyspepsie et 0,6 %,

raison de douleur abdominale.

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Les effets indésirables observés lors de l’étude portant sur les résultats à long terme (où des doses

célécoxib quatre fois et deux fois supérieures aux doses recommandées ont été administrées pour

l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, respectivement) sont comparables à ceux signalés lors des

essais comparatifs sur l’arthrite. Durant ces derniers, le taux d’ulcération

gastroduodénale objectivée

par endoscopie et associé au célécoxib a été constamment inférieur à celui

observé avec

les AINS de

comparaison. Cependant, lors de l’essai sur les résultats à long terme, on n’a observé aucune

différence statistiquement significative en ce qui concerne la fréquence des complications ulcéreuses

(perforation, obstruction et hémorragie) entre les patients du groupe célécoxib (400 mg, 2 f.p.j.) et

ceux des groupes de comparaison (voir ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales). Des différences

importantes en ce qui a trait au protocole de l’étude et aux populations étudiées empêchent toute

comparaison directe entre l’essai sur l’arthrite et celui sur les résultats à long terme pour ce qui est

des paramètres gastro-intestinaux.

Le tableau 2 présente les taux d’abandon en raison d’effets indésirables et la fréquence de certains

effets indésirables graves (c’est-à-dire ceux ayant nécessité une hospitalisation, ayant mis la vie du

patient en danger ou étant jugés notables sur le plan médical) observés lors de cette étude. On n’a

constaté aucune différence notable entre les groupes de traitement quant à la fréquence d’effets

indésirables graves.

Tableau 2. Résumé des taux d’abandon et d’effets cardiovasculaires indésirables graves

observés durant l’essai CLASS. Fréquence (%) chez tous les patients arthrosiques et

polyarthritiques et chez les patients ne prenant pas d’AAS

Célécoxib

400 mg, 2

f.p.j.

Diclofénac

75 mg, 2 f.p.j.

Ibuprofène

800 mg, 3

f.p.j.

Tous les patients

(n = 3 987)

(n = 1 996)

(n = 1 985)

Tous les abandons

22,4

26,5*

23,0

Abandons en raison de symptômes gastro-

intestinaux

12,2

16,6*

13,4

Effets indésirables graves

Infarctus du myocarde (mortel et non mortel)

Thrombose veineuse profonde

Insuffisance cardiaque

Angine de poitrine instable

Trouble vasculaire cérébral

Patients ne prenant pas d’AAS

(n = 3 105)

(n = 1 551)

(n = 1 573)

Tous les abandons

21,2

25,4*

22,5

Abandons en raison de symptômes gastro-

intestinaux

11,5

15,4*

13,2

Effets indésirables graves

Infarctus du myocarde (mortel et non mortel)

Thrombose veineuse profonde

Insuffisance cardiaque

< 0,1

Angine de poitrine instable

< 0,1

Trouble vasculaire cérébral

< 0,1

* p < 0,05 vs le célécoxib

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Voici les effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité, survenus à une fréquence située

entre 0,1 et 1,9 % :

Célécoxib (100 – 200 mg, 2 f.p.j. ou 200 mg 1 f.p.j.)

Appareil digestif :

constipation, diverticulite, dysphagie, œsophagite, éructations,

gastrite, gastro-entérite, hémorroïdes, hernie hiatale, méléna, reflux

gastro-œsophagien, sécheresse de la bouche, stomatite, ténesme,

troubles dentaires et vomissements

Appareil cardiovasculaire :

aggravation de l’hypertension, angine de poitrine, infarctus du

myocarde et troubles coronariens

D’ordre général :

aggravation des allergies, asthénie, bouffées vasomotrices, douleur,

douleur périphérique, douleur thoracique, fatigue, fièvre, kyste (sans

autre indication), œdème facial, œdème généralisé, réaction

allergique et symptômes pseudo-grippaux

Troubles des mécanismes

de défense :

candidose, candidose génitale, herpès, infection bactérienne,

infection des tissus mous, infection virale, mycose, otite moyenne et

zona

Systèmes nerveux central

et périphérique :

crampes dans les jambes, hypertonie, hypoesthésie, migraine,

névralgie, neuropathie, paresthésie et vertiges

Appareil reproducteur chez

la femme :

adénomatose du sein, cancer du sein, douleur mammaire,

dysménorrhée, hémorragie vaginale, troubles menstruels et vaginite

Appareil reproducteur chez

l’homme :

troubles de la prostate

Organes de l’audition et de

l’équilibre :

acouphènes, anomalies auditives, mal d’oreille et surdité

Fréquence et rythme

cardiaques :

palpitations et tachycardie

Foie et voies biliaires :

anomalies de la fonction hépatique, hausse de l’ALAT et hausse de

l’ASAT

Métabolisme et nutrition :

augmentation du taux de la phosphatase alcaline, diabète sucré,

hausse de l’azotémie, hausse de la créatinine, hausse de la CPK,

hausse de la teneur du sang en urée, hypercholestérolémie,

hyperglycémie, hypokaliémie et gain pondéral

Appareil locomoteur :

affections osseuses, arthralgie, arthrose, fractures accidentelles,

myalgies, raideur de la nuque, synovite et tendinite

Hémostase :

ecchymoses, épistaxis et thrombocytémie

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Psychiatrie :

anorexie, anxiété, augmentation de l’appétit, dépression, nervosité et

somnolence

Système hématopoïétique :

anémie

Appareil respiratoire :

aggravation du bronchospasme, bronchite, bronchospasme,

dyspnée, laryngite, pneumonie et toux

Peau et annexes :

affections cutanées, alopécie, dermatite, éruption érythémateuse,

éruption maculopapuleuse, hausse de la sudation, prurit, réaction

phototoxique, sécheresse de la peau, troubles unguéaux et urticaire

Réaction au point

d’application :

cellulite, eczéma de contact, nodules cutanés et réaction au point

d’injection

Organes des sens :

dysgueusie

Appareil urinaire :

albuminurie, calculs rénaux, cystite, dysurie, hématurie, incontinence

urinaire, infection urinaire et pollakiurie

Organe de la vue :

cataracte, conjonctivite, douleur oculaire, glaucome et vision

brouillée

Effets indésirables signalés durant les essais sur la spondylarthrite ankylosante

En tout, 896 patients ont été traités par du célécoxib durant des essais comparatifs contre placebo et

agents actifs sur la spondylarthrite ankylosante d’une durée maximale de 12 semaines. Le célécoxib

également fait l’objet d’une étude de prolongation ouverte de longue durée (d’au plus 2 ans) auprès

de 215 patients atteints de spondylarthrite ankylosante. La dose quotidienne moyenne administrée

était de 200 mg. Dans l’ensemble, les effets indésirables signalés pendant les essais sur la

spondylarthrite ankylosante ont été les mêmes que ceux signalés durant les essais sur l’arthrite. Le

pourcentage de patients faisant de l’hypertension (6,1 %) et ayant éprouvé des manifestations gastro-

intestinales graves (3,7 %) a été plus élevé lors de l’étude de prolongation que durant les essais de

12 semaines (0,7 % et 0,0 %, respectivement). Les troubles gastro-intestinaux le plus souvent

signalés durant l’étude de prolongation et les essais de 12 semaines ont été la diarrhée (15,0 % vs

4,5 %, respectivement), la douleur épigastrique (13,6 % vs 3,8 %), la dyspepsie (9,8 % vs 3,7 %), la

nausée (5,6 % vs 2,8 %) et la douleur abdominale (5,6 % vs 1,5 %). Le pourcentage de patients ayant

éprouvé des troubles cardiovasculaires (1,4 %) durant l’étude de prolongation a été semblable à celui

observé lors de l’essai CLASS.

Effets indésirables signalés durant les essais sur l’analgésie et la dysménorrhée

Environ 1 700 patients ont été traités par du célécoxib durant des essais sur l’analgésie et la

dysménorrhée. Les patients ayant subi une chirurgie buccale ont reçu une dose unique (pouvant aller

jusqu’à 400 mg) du médicament à l’étude. Au cours d’essais sur la douleur associée à la

dysménorrhée primaire et la douleur consécutive à une chirurgie orthopédique, on a évalué l’effet de

doses de célécoxib allant jusqu’à 600 mg par jour. Les effets indésirables signalés ont été semblables

à ceux observés durant les essais sur l’arthrite. L’ostéite alvéolaire (alvéolite) est le seul nouvel effet

indésirable rapporté à l'issue des essais sur la douleur causée par une chirurgie buccale.

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Les nausées, les vomissements, les céphalées, les étourdissements et la fièvre ont été les effets

indésirables le plus souvent signalés par les quelque 700 patients traités par le célécoxib lors des

essais sur la douleur consécutive à une chirurgie générale et à une chirurgie orthopédique.

Dans de rares cas (estimés à < 0,1 %), d’autres réactions indésirables graves peuvent survenir, sans

présumer de leur lien de causalité. Les effets indésirables suivants sont survenus, quoique rarement,

chez des patients traités par du célécoxib.

Appareil

cardiovasculaire :

accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire, fibrillation

ventriculaire, gangrène périphérique, insuffisance cardiaque

congestive, syncope et thrombophlébite

Appareil digestif :

cholélithiase, colite avec hémorragie, hémorragie digestive, iléus,

occlusion intestinale, pancréatite, perforation intestinale et perforation

œsophagienne

Système hématopoïétique

et lymphatique :

thrombopénie

Foie et voies biliaires :

cholélithiase, hépatite, ictère et insuffisance hépatique

Métabolisme :

hypoglycémie

Système nerveux :

ataxie

Appareil rénal :

insuffisance rénale aiguë

D’ordre général :

mort subite et septicémie

Effets indésirables graves de nature cardiovasculaire : essais portant sur un traitement de

longue durée chez des patients atteints de polypose adénomateuse sporadique

Deux essais ont été menés chez des patients atteints de polypose adénomateuse sporadique traités

par du célécoxib : l’essai APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) et l’essai PreSAP (Prevention of

Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps). Dans l’essai APC, on a observé une augmentation

fonction de la dose de l’incidence du paramètre d’évaluation composé de la mort d’origine

cardiovasculaire, de l’infarctus du myocarde et de l’accident vasculaire cérébral (évalués de façon

indépendante) dans le groupe célécoxib comparativement au groupe placebo, au cours d’un

traitement de trois ans. Les résultats de l’essai PreSAP n’ont pas révélé d’augmentation

statistiquement significative du risque associé aux manifestations cardiovasculaires composant ce

même paramètre d’évaluation, comme on peut le voir dans le tableau ci-après.

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Effets indésirables graves de nature cardiovasculaire signalés lors des essais APC et PreSAP

Nombre de sujets (%) [rapport des risques instantanés

a

(intervalle de confiance à

95 %) comparativement au placebo]

Paramètre d’évaluation

soumis à l’arbitrage

d’un

comité

b

Essai APC

Essai PreSAP

Placebo

n = 679

Célécoxib

200 mg 2 f.p.j.

n = 685

Célécoxib

400 mg

2 f.p.j

n = 671

Placebo

n = 628

Célécoxib

400 mg 1 f.p.j.

n = 933

Mort d’origine CV

1 (0,1)

5 (0,7)

[4,9 (0,6-

42,2)]

6 (0,9)

[6,2 (0,7-

51,4)]

4 (0,6)

4 (0,4)

[0,7 (0,2-2,7)]

Mort d’origine CV

ou IM

4 (0,6)

14 (2,0)

[3,5 (1,1-

10,6)]

15 (2,2)

[3,9 (1,3-

11,7)]

7 (1,1)

13 (1,4)

[1,3 (0,5-3,2)]

Mort d’origine CV, IM

ou AVC (paramètre de

l’APTC)

6 (0,9)

17 (2,5)

[2,8 (1,1-7,2)]

20 (3,0)

[3,4 (1,4-8,5)]

12 (1,9)

21 (2,3)

[1,2 (0,6-2,4)]

2 f.p.j. = deux fois par jour; 1 f.p.j. = une fois par jour; n = nombre de sujets traités;

CV = cardiovasculaire; IM = infarctus du myocarde; APTC = Antiplatelet Trialists’ Collaboration;

AVC = accident vasculaire cérébral.

Le calcul du rapport des risques instantanés se fonde sur le taux de manifestations par

année-sujet d’exposition au médicament à l’étude.

Comprend uniquement les effets indésirables graves signalés par l’ensemble des sujets

répartis

façon aléatoire, soumis à l’arbitrage d’un comité et classés selon un schéma prédéterminé

par un comité indépendant spécialisé en matière d’innocuité cardiovasculaire, qui ignorait le

traitement suivi par chaque patient.

Rapports des investigateurs sur les manifestations indésirables signalés lors d’essais

comparatifs avec placebo de longue durée portant sur la prévention de la polypose

adénomateuse

Les indications et les doses utilisées dans les essais PreSAP et APC ne sont pas homologuées au

Canada. Dans ces essais, les patients ont été exposés à des doses quotidiennes de célécoxib variant

entre 400 et 800 mg, durant une période pouvant aller jusqu’à 3 ans. Parmi les manifestations

indésirables survenues chez une proportion de patients plus importante que celle observée dans les

essais sur l’arthrite réalisés avant la commercialisation du produit, lors desquelles la durée du

traitement pouvait atteindre 12 semaines (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables liés au

médicament survenus au cours des essais cliniques), l’hypertension a été signalée à une

fréquence de 12,5 % dans le groupe célécoxib (400-800 mg par jour) comparativement à 9,8 % dans

le groupe placebo.

Anomalies des données biologiques et hématologiques

Au cours des essais cliniques comparatifs, on a rapporté une fréquence plus élevée d’hyperchlorémie

chez les sujets traités par le célécoxib par rapport aux patients recevant un placebo. Parmi les autres

anomalies survenues plus souvent chez les patients traités par le célécoxib, on a relevé une

hypophosphatémie et une hausse de la teneur du sang en urée. On n’a pas établi la portée clinique

de ces anomalies, qui se sont également produites chez les patients traités par les AINS de

comparaison dans ces mêmes essais.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Sont énumérées ci-après d’autres manifestations défavorables graves associées au célécoxib de

façon temporelle qui ont été signalées dans le monde depuis sa mise sur le marché. Comme ces

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manifestations sont déclarées spontanément au sein d’une population de taille indéterminée, il n’est

pas toujours possible d’en estimer la fréquence avec certitude ou d’établir clairement un lien de

causalité avec le célécoxib.

Système hématopoïétique et

lymphatique :

agranulocytose, aplasie médullaire, leucopénie* et pancytopénie

Des cas d’hémorragie grave (parfois fatale) ont été signalés,

surtout chez des patients âgés, associés à une prolongation du

temps de Quick chez des patients traités par celecoxib et la

warfarine ou des médicaments similaires en concomitance (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Système immunitaire :

choc anaphylactique et réactions allergiques graves

Psychiatrie :

confusion* et hallucinations

Système nerveux :

aggravation de l’épilepsie, agueusie, anosmie et méningite

aseptique

Organes de l’audition et de

l’équilibre :

baisse de l’acuité auditive

Yeux :

conjonctivite

Cœur :

infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque et insuffisance

cardiaque congestive, arythmie** et syncope**, manifestations

thrombotiques artérielles

Vaisseaux sanguins :

vasculite, hémorragie cérébrale, embolie pulmonaire (parfois

mortelle) et bouffées vasomotrices**

Poumons, thorax et

médiastin :

Bronchospasme, pneumonite

Appareil digestif :

hémorragie gastro-intestinale et pancréatite aiguë, ulcère

gastrique**, ulcère duodénal** et ulcère œsophagien**

Foie et voies biliaires :

insuffisance hépatique (ayant causé la mort), hépatite fulminante

(ayant causé la mort), nécrose hépatique, cholestase, hépatite

cholestatique (ayant causé la mort), hépatite et ictère

Peau et tissus sous-cutanés :

œdème angioneurotique et cas isolés d’exfoliation cutanée,

notamment : syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie

bulleuse avec épidermolyse, érythème polymorphe et toxidermie

avec éosinophilie et symptômes généraux (ou syndrome

d’hypersensibilité), pustulose exanthématique aiguë généralisée,

éruption bulleuse et dermatite bulleuse**

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Système reproducteur et

seins :

troubles menstruels, baisse de fertilité chez la femme (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction sexuelle et

reproductive), réduction du volume de liquide amniotique,

réduction de la production d’urine par le foetus

Appareil locomoteur et tissus

conjonctifs :

myosite

Reins et appareil urinaire :

insuffisance rénale aiguë, néphrite interstitielle, syndrome

néphrotique, glomérulonéphrite aiguë, néphrose lipoïdique et

hyponatrémie

Troubles généraux et

réactions au point

d’administration :

douleur thoracique

Effets indésirables

graves de nature

cardiovasculaire :

Les résultats de méta-analyses et de données

pharmacoépidémiologiques indiquent que l’emploi de celecoxib,

particulièrement à des doses supérieures à 200 mg/jour, est

associé à un risque accru de manifestations thrombotiques

artérielles (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Mises en

garde et précautions importantes).

* Remarqués lors de la revue cumulative des données d’essais cliniques et des effets indésirables

survenus après la commercialisation.

** Relevés lors de la revue cumulative des données d’essais cliniques.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

D’ordre général : La biotransformation du célécoxib s’exerce principalement sous la médiation de

l’enzyme 2C9 du cytochrome P450 dans le foie (parmi les médicaments d’usage courant qui sont

également des substrats ou des inhibiteurs de l’enzyme 2C9 du cytochrome P450, on trouve la

warfarine, la fluoxétine, le fluconazole, la phénytoïne et le tolbutamide). Compte tenu du risque

d’augmentation de la concentration plasmatique du célécoxib, on doit faire preuve de prudence en

cas d’administration concomitante de médicaments dont on sait qu’ils inhibent cette enzyme. Par

conséquent, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de célécoxib lorsqu’il est administré avec

des inhibiteurs de la CYP 2C9. De plus, on doit amorcer le traitement par le célécoxib avec la moitié

de la dose la plus faible recommandée chez les patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs

antécédents qu’ils métabolisent lentement les substrats de la CYP 2C9, puisque la clairance

métabolique plus lente chez ces patients risque d’augmenter anormalement la concentration du

médicament dans le plasma. La dose maximale recommandée de célécoxib chez les patients qui

métabolisent lentement les substrats de la CYP 2C9 est de 100 mg par jour.

L’administration concomitante de célécoxib et d’inducteurs de la CYP 2C9, comme la rifampicine, la

carbamazépine et les barbituriques, peut entraîner une baisse de la concentration plasmatique du

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célécoxib. Il peut donc s’avérer nécessaire d’augmenter la dose de célécoxib lorsque des inducteurs

de la CYP 2C9 sont administrés en concomitance.

Les résultats d’un essai clinique sur la pharmacocinétique et d’études in vitro révèlent que le

célécoxib, bien qu’il ne soit pas un substrat, est un inhibiteur de la CYP 2D6. Certaines interactions in

vivo avec les médicaments dont la biotransformation dépend de cette même enzyme sont donc

possibles. Il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments au début du traitement par

le célécoxib et d’en augmenter la dose une fois l’administration du célécoxib terminée.

Les études in vitro indiquent que le célécoxib n’est pas un inhibiteur des enzymes 2C9, 2C19 ni

3A4 du cytochrome P450.

Interactions médicament-médicament

L’acide acétylsalicylique (AAS) et les autres AINS : L’utilisation concomitante de CELECOXIB

(célécoxib) et de tout autre AINS, y compris les produits en vente libre (tels que l’AAS et l’ibuprofène),

pour leurs effets analgésiques et/ou anti-inflammatoires N’EST PAS RECOMMANDÉE en raison de

l’absence d’effet synergique bénéfique démontré résultant d’une telle association et du risque

additionnel d’effets indésirables que celle-ci comporte.

L’utilisation de l’AAS à faible dose en prophylaxie cardiovasculaire lorsqu’un autre AINS est employé

pour ses effets analgésiques ou anti-inflammatoires fait cependant exception à cette mise en garde;

néanmoins, il ne faut pas oublier que l’utilisation concomitante d’AAS et d’un AINS est associée à des

effets indésirables additionnels.

Certains AINS (p. ex., l’ibuprofène) pourraient entraver les effets antiplaquettaires de l’AAS à faible

dose, ce qui, selon une hypothèse, s’expliquerait par la compétition avec l’AAS pour la liaison au site

actif de la cyclo-oxygénase-1.

Comme c’est le cas pour les autres AINS, l’administration concomitante d’AAS et de célécoxib

entraîne une augmentation du taux d’ulcération et d’autres complications gastro-intestinales,

comparativement au traitement par le célécoxib seul (voir ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales).

Durant l’étude portant sur les résultats à long terme (où des doses quatre et deux fois supérieures

aux doses recommandées ont été administrées pour l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde,

respectivement), on n’a observé aucune différence statistiquement significative en ce qui concerne la

fréquence des complications ulcéreuses entre les patients du groupe célécoxib et ceux des groupes

de comparaison, lorsqu’il y avait prise concomitante d’AAS. La prise concomitante d’AAS à faibles

doses a multiplié par quatre le taux de complications ulcéreuses. Cette fréquence s’élevait à 1,02 %

chez les patients prenant du célécoxib et de l’AAS.

Les antiacides : L’administration concomitante de célécoxib et d’antiacides renfermant de

l’aluminium ou du magnésium diminue la C

du célécoxib de 37 % et son ASC de 10 %.

Les paramètres pharmacocinétiques tels que l’ASC et la Cmax du célécoxib et de l’oméprazole se

sont avérés comparables à l’état d’équilibre, que les médicaments aient été administrés seuls ou

ensemble à des volontaires en bonne santé (n = 36).

On a toutefois noté une plus grande fréquence d’effets indésirables d’ordre gastro-intestinal ou

cutané comme la diarrhée, la douleur abdominale, le prurit et l’éruption cutanée chez les sujets qui

ont reçu les deux médicaments.

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Les anticoagulants : Après avoir amorcé ou modifié le traitement par CELECOXIB chez les patients

qui prennent des anticoagulants, on doit surveiller l’effet anticoagulant/le RIN, surtout durant les

premiers jours du traitement, car ces patients sont exposés à un risque plus élevé de complications

de nature hémorragique.

L'action du célécoxib sur l’effet anticoagulant de la warfarine a fait l’objet d’une étude dans un groupe

de sujets sains qui recevaient une dose quotidienne de 2 à 5 mg de warfarine (dose suffisante pour

prolonger le temps de prothrombine de 1,2 à 1,7 fois par rapport aux chiffres préthérapeutiques).

Chez ces sujets, le célécoxib n’a pas altéré l’effet anticoagulant de la warfarine, comme l’a confirmé

le temps de prothrombine. Cependant, des rapports de pharmacovigilance font mention de cas

d’hémorragie grave (parfois fatale), surtout chez des patients âgés, associée à une prolongation du

temps de prothrombine chez des patients traités par célécoxib et la warfarine ou des médicaments

similaires en concomitance. (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament

signalés après la commercialisation du produit).

Les antihypertenseurs : Les AINS peuvent diminuer les effets antihypertenseurs des inhibiteurs de

l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine,

des diurétiques et des bêtabloquants. La prise concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes

des récepteurs de l’angiotensine II ou de diurétiques avec des AINS pourrait entraîner une

détérioration de la fonction rénale, y compris une hausse du risque d’insuffisance rénale aiguë et

d’hyperkaliémie, surtout chez les patients âgés, les patients hypovolémiques (y compris ceux qui

prennent des diurétiques) et les patients ayant une atteinte rénale. La tension artérielle et la fonction

rénale (y compris le dosage des électrolytes) devraient donc être plus étroitement surveillées chez

les patients recevant concomitamment ces médicaments, car il peut parfois survenir une

augmentation importante de la tension artérielle.

Le lisinopril : Au cours d’une étude clinique de 28 jours réalisée auprès de patients dont

l’hypertension de stade I ou de stade II était maîtrisée par le lisinopril, l’administration de 200 mg de

célécoxib 2 f.p.j. n’a pas entraîné d’élévation d’importance clinique, par rapport au placebo, de la

moyenne quotidienne de la tension artérielle systolique ou diastolique, déterminée par mesures

ambulatoires durant 24 heures. Parmi les patients traités par le célécoxib, on a considéré que 48 %

ne répondaient pas au lisinopril à la dernière visite en clinique (critère utilisé : tension diastolique

> 90 mmHg ou accrue de > 10 % par rapport à la valeur initiale, le tout déterminé au moyen d’un

sphygmomanomètre), comparativement à 27 % des patients sous placebo; cette différence était

statistiquement significative.

Les antiplaquettaires : L’association d’un antiplaquettaire avec un AINS comporte un risque accru

d’hémorragie lié à l’inhibition de la fonction plaquettaire. À la posologie recommandée, le célécoxib

n’altère généralement pas la numération plaquettaire, le temps de prothrombine ni le temps de

céphaline, et il ne semble pas inhiber non plus l’agrégation plaquettaire (voir ESSAIS CLINIQUES,

Études spéciales, Fonction plaquettaire et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie,

Effets antiplaquettaires).

La cyclosporine et le tacrolimus : Bien que l’interaction de ces agents avec le célécoxib n’ait pas

été étudiée, l’administration concomitante de la cyclosporine ou du tacrolimus avec n’importe quel

AINS peut accroître l’effet néphrotoxique de ces immunomodulateurs en raison de l’effet de l’AINS

sur les prostaglandines rénales. On doit donc surveiller la fonction rénale lorsque le célécoxib et l’un

ou l’autre de ces agents sont administrés en concomitance.

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Le dextrométhorphane et le métoprolol : L’administration concomitante de célécoxib à 200 mg

deux fois par jour a fait augmenter de 2,6 fois et de 1,5 fois la concentration plasmatique du

dextrométhorphane et du métoprolol (substrats de la CYP 2D6), respectivement. Ces augmentations

sont attribuables à l’inhibition par le célécoxib de leur biotransformation par la CYP 2D6. Il peut donc

s’avérer nécessaire de réduire la dose de ces médicaments au début du traitement par le célécoxib

et d’en augmenter la dose une fois l’administration du célécoxib terminée.

La digoxine : On ne possède aucune donnée sur les interactions pouvant découler de

l’administration concomitante du célécoxib et de la digoxine. Toutefois, une augmentation du taux

sérique de digoxine a été observée lorsque cet agent a été administré conjointement avec certains

AINS.

Les diurétiques : Les essais cliniques, de même que les données de pharmacovigilance après la

mise en marché, indiquent que les AINS peuvent diminuer les effets des diurétiques. Ce phénomène

est attribuable à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales. Même si l’on n’a pas

entrepris d’études prospectives sur l’administration de célécoxib avec des diurétiques, aucun effet

indésirable évocateur d’une hausse de la tension artérielle n’a été relevé au cours des essais

cliniques menés auprès de sujets arthritiques traités par celecoxib et suivant en concomitance un

traitement par des diurétiques (n = 485). On n’a pas davantage observé d’effet indésirable révélateur

d’une rétention sodée ou d’une insuffisance rénale au cours des essais cliniques menés chez des

patients traités par du célécoxib et par un diurétique en concomitance.

Le fluconazole : L’administration concomitante de fluconazole à la dose de 200 mg par jour a doublé

la concentration plasmatique du célécoxib. Cette hausse est imputable à l’inhibition par le fluconazole

de la biotransformation du célécoxib par l’enzyme 2C9 du cytochrome P450 (voir MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Biotransformation). Chez les patients

traités par le fluconazole, on doit donc amorcer le traitement par célécoxib avec la moitié de la plus

faible dose recommandée, et la dose maximale recommandée est de 100 mg par jour.

Les glucocorticoïdes : Certaines études ont montré que l’utilisation concomitante d’AINS et de

glucocorticoïdes oraux augmente le risque d’effets indésirables digestifs, comme l’ulcération et les

hémorragies. Cette mise en garde s’applique tout particulièrement aux personnes âgées (> 65 ans).

Le kétoconazole : Le célécoxib n’a pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique du kétoconazole.

Le lithium : Dans le cadre d’une étude menée auprès de sujets en bonne santé, les sujets recevant

une dose de 450 mg de lithium 2 f.p.j. et une dose de 200 mg de célécoxib 2 f.p.j. ont vu leur

concentration plasmatique moyenne de lithium à l’état d’équilibre augmenter d’environ 17 % par

rapport à ceux prenant uniquement du lithium. On doit donc surveiller étroitement les patients traités

par le lithium au moment d’amorcer ou de mettre fin à un traitement par CELECOXIB.

Le méthotrexate : Le célécoxib n’a pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique du méthotrexate.

Les contraceptifs oraux : Selon les résultats d’une étude portant sur les interactions, le célécoxib

n’a pas eu d’effet d’importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques d’un prototype de

contraceptif oral renfermant 1 mg de noréthindrone et 0,035 mg d’éthinylestradiol.

Les hypoglycémiants oraux : L’étude des effets du célécoxib sur la pharmacocinétique et la

pharmacodynamie du glyburide et du tolbutamide n’a mis en évidence aucune interaction

d’importance clinique.

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La phénytoïne : Le célécoxib n’a pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique de la phénytoïne.

Autres interactions médicamenteuses : On ne dispose d’aucune donnée sur les interactions

médicamenteuses entre le célécoxib et les agents suivants : acétaminophène, acide valproïque,

agents myélosuppresseurs, agents néphrotoxiques, alcool, aminosides, anti-inflammatoires non

stéroïdiens, butémide, cholestyramine, colchicine, corticostéroïdes, indapamide, insuline,

probénécide, sels d’or, suppléments potassiques et zidovudine (AZT).

Interactions médicament-aliment

La prise de capsules de célécoxib avec un repas à forte teneur en gras retarde l’atteinte de la

concentration plasmatique maximale d’environ 1 à 2 heures et entraîne une hausse de l’absorption

totale (ASC) de 10 à 20 %. Chez le sujet à jeun, l’administration de doses supérieures à 200 mg est

suivie d’une hausse de la C

et de l’ASC qui n’est plus proportionnelle à la dose; ce phénomène

serait attribuable à la faible hydrosolubilité du composé.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune étude n’a été faite sur les interactions entre le célécoxib et les remèdes ou suppléments à

base de plantes médicinales.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

L’existence d’interactions avec des épreuves de laboratoire n’a pas été établie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Maladie cardiovasculaire ou facteurs de risque cardiovasculaire : Il ne faut PAS instaurer de

traitement parCELECOXIB, en particulier à des doses supérieures à 200 mg/jour, en présence d’une

maladie cardiovasculaire (insuffisance cardiaque [classes II à IV de la NYHA], cardiopathie

ischémique) ou d’une maladie vasculaire cérébrale préexistante, ou de facteurs de risque de maladie

cardiovasculaire (p. ex., hypertension, hyperlipidémie, diabète et tabagisme) (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Mises en garde et précautions importantes).

Insuffisance hépatique : Chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère (score de

Child-Pugh de 5 à 6), on doit amorcer le traitement par les capsules CELECOXIB à la dose la plus

faible. Chez les patients présentant un degré modéré de dysfonction hépatique (score de Child-Pugh

de 7 à 9), la dose quotidienne recommandée doit être réduite de 50 % et ne pas dépasser 100 mg,

1 f.p.j. (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et

états pathologiques). CELECOXIB est contre-indiqué chez les patients atteints d’une dysfonction

hépatique grave (score de Child-Pugh > 9) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une

clairance de la créatinine > 30 ml/min (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Populations particulières et états pathologiques). CELECOXIB est contre-indiqué chez les

patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir CONTRE-

INDICATIONS).

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Personnes âgées (> 65 ans) : Chez les sujets âgés, fragiles et affaiblis, on doit réduire la posologie

au niveau le plus faible permettant de maîtriser les symptômes, et ajuster celle-ci au besoin (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

Carence en CYP 2C9 : On doit user de prudence si l’on prescrit le célécoxib à des patients dont on

soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu’ils métabolisent lentement les substrats de la

CYP 2C9. Chez ces patients, on doit amorcer le traitement par le célécoxib avec la moitié de la plus

faible dose recommandée, et la dose maximale recommandée est de 100 mg par jour (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières).

Posologie recommandée et ajustement posologique – Chez l’adulte de 18 ans ou plus

CELECOXIB ne doit être utilisé qu’à la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus

courte possible (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Arthrose : La dose quotidienne recommandée de CELECOXIB est de 200 mg administrés en une

dose unique ou fractionnés en 2 prises (100 mg, 2 f.p.j.). La dose maximale est de 200 mg par jour.

Polyarthrite rhumatoïde : La dose initiale recommandée de CELECOXIB est de 100 mg, 2 f.p.j.,

laquelle peut ensuite passer à 200 mg, 2 f.p.j., au besoin. La dose maximale est de 200 mg, 2 f.p.j.

Spondylarthrite ankylosante : La dose quotidienne recommandée de CELECOXIB est de 200 mg

administrés en une dose unique ou fractionnés en deux prises (100 mg, 2 f.p.j.). La dose maximale

est de 200 mg par jour.

Douleur aiguë : La dose recommandée de CELECOXIB est de 400 mg en une seule prise le premier

jour, suivis de 200 mg, 1 f.p.j., les jours suivants, durant 7 jours au maximum. On peut indiquer aux

patients de prendre une dose additionnelle de 200 mg par jour, au besoin. La dose maximale est de

400 mg par jour pendant 7 jours tout au plus.

Administration

CELECOXIB peut être pris avec ou sans aliments.

Dose oubliée

Les patients qui oublient une ou plusieurs doses de CELECOXIB (célécoxib) ne doivent pas prendre

une dose plus forte pour compenser la ou les doses oubliées, mais plutôt prendre la dose oubliée

aussitôt que possible, puis prendre la dose suivante à l’heure habituelle.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n’a été signalé avec le célécoxib durant les essais cliniques. Chez

12 patients, l’administration de doses allant jusqu’à 2 400 mg/jour pendant une période pouvant

atteindre 10 jours n’a entraîné aucune toxicité grave.

Les symptômes d’un surdosage aigu par les AINS se limitent habituellement à de la léthargie, de la

somnolence, des nausées, des vomissements et des douleurs épigastriques. Ces symptômes sont

en général corrigés par des mesures de soutien appropriées. Des hémorragies digestives peuvent

survenir. Des cas d’hypertension, d’insuffisance rénale aiguë, d’insuffisance respiratoire et de coma

Page 31 de 61

sont possibles, mais rares. Des réactions anaphylactoïdes s’étant produites à la suite de l’ingestion

de doses thérapeutiques d’AINS, elles peuvent également se manifester en cas de surdose.

En cas de surdose par un AINS, on doit mettre en œuvre les mesures symptomatiques et de soutien

appropriées. Il n’existe pas d’antidote spécifique. On ne dispose d’aucune donnée sur l’élimination du

célécoxib par hémodialyse, mais compte tenu qu’il se lie fortement aux protéines plasmatiques

(> 97 %), il est peu probable que la dialyse soit utile en cas de surdose. Chez les patients traités dans

les 4 heures qui sont symptomatiques ou qui ont pris une surdose massive, on peut provoquer des

vomissements ou administrer du charbon activé (60 à 100 g chez l’adulte; 1 à 2 g/kg chez l’enfant) ou

un purgatif osmotique, ou tenter toutes ces mesures. En raison du fort pourcentage de liaison aux

protéines plasmatiques, la diurèse forcée, l’alcalinisation de l’urine, l’hémodialyse ou l’hémoperfusion

risquent de ne pas être efficaces.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région

immédiatement.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le célécoxib est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) qui a démontré son action anti-

inflammatoire, analgésique et antipyrétique chez l’animal. On croit que le mode d’action du célécoxib

serait attribuable à l’inhibition de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2). Dans les tissus enflammés, il se

produit un taux élevé de synthèse de la COX-2 par l’intermédiaire de médiateurs de l’inflammation.

La COX-2 exerce également une activité physiologique dans un nombre limité de tissus, notamment

ceux de l’appareil reproducteur féminin, les reins et, probablement, l’endothélium vasculaire. La COX-

2 exerce la même action catalytique que la COX-1. La COX-1 est exprimée sous forme d’enzyme

constitutive dans la plupart des tissus, y compris le tube digestif, les reins, les poumons, l’encéphale

et les plaquettes. Les prostaglandines synthétisées par la COX-1 jouent un rôle essentiel dans le

maintien des fonctions physiologiques telles que l’agrégation plaquettaire et sont au nombre des

facteurs assurant le maintien de la barrière muqueuse protectrice du tube digestif. Aux concentrations

thérapeutiques (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION), le célécoxib inhibe la COX-2, mais pas la

COX-1.

Pharmacocinétique

On a étudié la pharmacocinétique du célécoxib sur une population d’environ 1 500 sujets. Les

paramètres pharmacocinétiques ont été mesurés chez des volontaires (hommes et femmes) en

bonne santé, jeunes et âgés, mais aussi chez des malades et chez des populations particulières,

notamment chez des sujets atteints de dysfonction rénale ou hépatique.

Absorption : La concentration plasmatique maximale du célécoxib est atteinte trois heures environ

après son administration par voie orale. La concentration plasmatique maximale (C

) et l’aire sous

la courbe (ASC) sont à peu près proportionnelles à la dose dans la gamme posologique étudiée

allant de 100 à 200 mg. Cependant, l’administration de plus fortes doses chez le sujet à jeun est

suivie d’une hausse de la C

et de l’ASC, mais qui n’est plus proportionnelle à la dose; ce

phénomène serait attribuable à la faible hydrosolubilité du composé. En raison de cette faible

solubilité, on n’a pas entrepris d’étude de biodisponibilité absolue. L’état d’équilibre du célécoxib à la

suite de son administration répétée est atteint en cinq jours ou moins.

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Le tableau 3 présente les paramètres pharmacocinétiques du célécoxib dans un groupe de sujets

sains.

Tableau 3. Résumé de la pharmacocinétique du célécoxib après son administration en une

dose unique de 200 mg à des sujets sains

1

Paramètres pharmacocinétiques du célécoxib (moyenne [CV %])

(intervalle de confiance à 95 %)

C

max

(ng/ml)

T

max

(h)

t

1/2

(h)

V

éq

/F (l)

CL/F (l/h)

705 (38)

(484,2 - 925,0)

2,8 (37)

(1,95 - 3,71)

11,2 (31)

(8,3 - 14,0)

429 (34)

(307,2 - 551,5)

27,7 (28)

(21,3 - 34,1)

Sujets à jeun (n = 36; 19-52 ans)

Effets des aliments : La prise des capsules de célécoxib avec un repas à forte teneur en gras

retarde l’atteinte de la concentration plasmatique maximale d’environ 1 à 2 heures et entraîne une

hausse de l’absorption totale (ASC) de 10 à 20 %. La prise concomitante d’antiacides renfermant de

l’aluminium ou du magnésium diminue la concentration plasmatique du célécoxib, ce qui se traduit par

une réduction de 37 % de la C

et de 10 % de l’ASC. On peut prendre les

capsules

CELECOXIB

sans tenir compte de l’heure des repas.

Distribution : Chez les sujets sains, le célécoxib se lie en très forte proportion aux protéines

plasmatiques (~ 97 %) après son administration aux doses recommandées. Des études in vitro

montrent qu’il se lie principalement à l’albumine et, à un moindre degré, à l’α

-glycoprotéine acide. Le

volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (V

/F) est d’environ 400 l, ce qui indique la

distribution étendue du composé dans les tissus. Le célécoxib n’a pas d’affinité particulière pour les

globules rouges.

Biotransformation : La biotransformation du célécoxib se fait principalement sous la médiation de

l’enzyme 2C9 du cytochrome P450 dans le foie. On retrouve trois métabolites dans le plasma chez

l’humain : un alcool primaire, son acide carboxylique et son glucuronide correspondants. Les

métabolites sont dénués d’action inhibitrice à l’égard de la COX-1 et de la COX-2. L’activité de

l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 est réduite chez les patients porteurs d’un polymorphisme

génétique, comme les personnes homozygotes pour l’allèle CYP2C9*3. On doit user de prudence si

l’on prescrit le célécoxib à des patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu’ils

présentent une carence en CYP 2C9, puisque la clairance métabolique plus lente chez ces patients

risque d’augmenter anormalement la concentration du médicament dans le plasma. Chez les

métaboliseurs lents des médicaments biotransformés par la CYP 2C9, la dose maximale

recommandée est de 100 mg par jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations

particulières, Carence en CYP 2C9 et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains porteurs des allèles CYP

2C9*1/*1, CYP 2C9*1/*3 ou CYP 2C9*3/*3 à qui on a administré du célécoxib à 200 mg 1 f.p.j., la

médiane de la C

a été environ 4 fois plus élevée et celle de l'ASC (0 à 24 heures), environ 7 fois

plus élevée, chez les sujets porteurs de l’allèle CYP 2C9*3/*3 que chez ceux porteurs des autres

variantes alléliques. Dans trois études distinctes portant sur l’évaluation d’une dose unique menées

auprès de 5 sujets porteurs de l’allèle CYP 2C9*3/*3, on a observé une augmentation de l'ASC (0 à

24 heures) environ 3 fois plus élevée chez ces derniers que chez les sujets dont

l’activité

enzymatique

était normale (bons métaboliseurs). On estime que la fréquence de personnes homozygotes

porteuses de l’allèle CYP 2C9*3/*3 varie entre 0,3 et 1,0 % dans les différents groupes ethniques.

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Excrétion : Le célécoxib est principalement éliminé par biotransformation hépatique; la molécule sous

forme inchangée se retrouve en très faible quantité (< 3 %) dans l’urine et dans les fèces. À la suite

de l’administration par voie orale d’une dose unique de célécoxib radiomarqué, on a retrouvé 57 %

environ de la dose dans les fèces et 27 %, dans l’urine. Le métabolite carboxylique est le principal

métabolite retrouvé dans l’urine et dans les fèces (73 % de la dose), le glucuronide se retrouvant

également en faible quantité dans l’urine. La faible solubilité du composé en prolonge la phase

d’absorption ce qui rend plus difficile la détermination de la demi-vie terminale (t

). La demi-vie du

célécoxib est d’environ 11 heures à la suite de la prise du médicament à jeun. La clairance

plasmatique apparente (CL/F) est d’environ 500 ml/min.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées : Chez les personnes âgées (plus de 65 ans), on note une hausse de la C

de l’ASC à l’état d’équilibre respectivement de 40 et de 50 % par rapport à celles des sujets

jeunes. Par ailleurs, la C

et l’ASC du célécoxib sont plus élevées chez les femmes âgées que

chez les hommes âgés, mais ces différences relèvent principalement du plus faible poids corporel

des femmes. En règle générale, il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie. Cependant, chez les

patients âgés pesant moins de 50 kg, on devrait amorcer le traitement avec la plus faible dose

recommandée, et comme avec tout autre AINS, faire montre de prudence lorsqu’on prescrit des

doses plus élevées.

Race : Une méta-analyse des études de pharmacocinétique a mis en évidence une ASC du

célécoxib

supérieure d’environ 40 % chez les Noirs par rapport aux Blancs. On ne connaît pas

l’origine ni la portée clinique de cette observation.

Insuffisance hépatique : Chez des sujets présentant une dysfonction hépatique légère (score de

Child-Pugh de 5 à 6) ou modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), une étude de pharmacocinétique

a montré que l’ASC du célécoxib à l’état d’équilibre est accrue respectivement d’environ 40 et

180 % par rapport à celle de volontaires sains appariés. Chez les patients présentant un degré

modéré de dysfonction hépatique, on doit donc amorcer le traitement avec une dose réduite. On ne

recommande

pas l’usage de CELECOXIB chez les patients atteints d’une dysfonction hépatique

grave, car l’administration du produit chez cette population n’a pas fait l’objet d’études (voir

CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale : Dans le cadre d’une étude comparative en mode croisé, les patients atteints

d’une insuffisance rénale chronique (DFG : 35 - 60 ml/min) ont présenté une ASC inférieure de 40 %

environ à celle des sujets dont la fonction rénale était normale. On n’a pas établi de corrélation entre

le débit de filtration glomérulaire et la clairance du célécoxib. On n’a pas étudié la pharmacocinétique

du célécoxib chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (voir CONTRE-

INDICATIONS).

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Conserver à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).

Conserver dans un endroit sûr hors de la portée des enfants et des animaux domestiques.

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FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

CELECOXIB en capsules à 100 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée d’un corps opaque

de couleur blanche et d’une coiffe opaque de couleur blanche, portant l’inscription « APO C100 » à

l’encre bleue et remplie de poudre granuleuse blanche ou blanc cassé, contient 100 mg de célécoxib.

Offerte en bouteilles de 100 et de 500 capsules.

CELECOXIB en capsules à 200 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée d’un corps opaque

de couleur blanche et d’une coiffe opaque de couleur blanche, portant l’inscription « APO C200 » à

l’encre jaune et remplie de poudre granuleuse blanche ou blanc cassé, contient 200 mg de célécoxib.

Offerte en bouteilles de 100 et de 500 capsules.

En plus de l’ingrédient actif, le célécoxib, chaque capsule contient également les excipients suivants :

crospovidone, laurylsulfate de sodium, polyvidone et stéarate de magnésium.

L’enveloppe des capsules est faite de gélatine, de dioxyde de titane et d’encre comestible (gomme

laque, propylèneglycol, hydroxyde d’ammonium concentré, laque d’aluminium bleue FD&C no 2

[capsules de 100 mg] et oxyde de titane jaune [capsules de 200 mg]).

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

célécoxib USP

Nom chimique :

4-[5-(4-méthylphényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-1-yl]

benzènesulfonamide

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

381,37 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description :

poudre blanche à jaune pâle

Solubilité :

Soluble dans le méthanol, l’acétone, l’éthanol, le DMSO, l’acétate

d'éthyle et le chlorure de méthylène

Constante de dissociation

: pK

11,1

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ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Étude comparative de biodisponibilité à dose unique, avec permutation double et répartition aléatoire

menée chez des hommes volontaires en bonne santé et à jeun. Le tableau ci-dessous présente un

résumé des résultats obtenus auprès de 20 volontaires qui ont terminé l’étude. La vitesse et le

niveau d’absorption du célécoxib ont été évalués et comparés après la prise d’une dose unique par

voie orale (1 capsule à 200 mg) de CELECOXIB (célécoxib) (Pro Doc Ltée) ou de CELEBREX

(célécoxib) (Pfizer Canada inc.).

Résumé des données de l’étude comparative de biodisponibilité

Célécoxib

(1 x 200 mg)

Données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test*

Référence†

Rapport entre les

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à

90 %

ASCt

(ngh/ml)

6 902,3

8 204,3 (70)

7 371,1

8 654,1 (71)

93,6

87,7 – 100,0

ASCinf

(ngh/ml)

7 187,9

8 509,3 (69)

7 689,7

9 671,7 (68)

93,5

87,3 – 100,1

Cmax

(ng/ml)

649,2

766,0 (63)

660,4

751,8 (67)

98,3

85,7 – 112,8

Tmax

2,67 (1,00 – 5,00)

2,33 (0,75 – 4,50)

8,73 (25)

9,84 (46)

* Capsules CELECOXIB (célécoxib) à 200 mg (Pro Doc Ltée).

† Capsules CELEBREX

(célécoxib) à 200 mg (Pfizer Canada inc.) achetées au Canada.

€ Valeurs de Tmax exprimées sous forme de médiane (intervalle) seulement.

Valeurs exprimées uniquement sous forme de moyennes arithmétiques (CV %).

Les essais cliniques à répartition aléatoire menés sur le célécoxib n’étaient PAS conçus pour déceler

des différences au chapitre des effets indésirables cardiovasculaires dans le contexte d’un traitement

prolongé.

Arthrose : On a évalué l’efficacité clinique du célécoxib pour le traitement des signes et des

symptômes de la gonarthrose et de la coxarthrose au cours d’essais cliniques le comparant à un

placebo et à des médicaments d’usage courant. Ces essais, qui ont réuni une population d’environ

4 200 patients, ont duré jusqu’à 12 semaines. Par rapport au placebo, l’administration de célécoxib

s’est accompagnée d’une diminution marquée de l’arthralgie et de l’intensité de la maladie, de même

que d’une amélioration de la capacité fonctionnelle du patient et des paramètres de qualité de vie liés

à la santé. On a observé des effets cliniques notables au chapitre de l’arthralgie 24 heures à peine

après la prise de la première dose de célécoxib. La dose de 200 mg, 2 f.p.j., n’a pas été plus efficace

que la dose de 100 mg, 2 f.p.j. Au cours des essais portant sur l’administration répétée de doses de

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g, 2 f.p.j., de célécoxib pour le traitement de l’arthrose, on a observé un soulagement important

de la douleur dès la fin du premier jour de traitement. Cet effet analgésique, qui s’est maintenu par

rapport au placebo, s’est révélé comparable à celui du naproxène, administré à la dose de 500 mg,

2 f.p.j., du diclofénac, administré à la dose de 75 mg, 2 f.p.j., et de l’ibuprofène, administré à la dose

de 800 mg, 3 f.p.j.

La dose quotidienne totale de 200 mg a montré la même efficacité, qu’elle soit fractionnée en 2 doses

de 100 mg ou administrée en une seule prise de 200 mg. L’âge, le sexe, la gravité ou la durée de

l’arthrose n’ont pas eu d’incidence sur la réponse au célécoxib. Un essai en mode sans insu de

longue durée (jusqu’à 12 mois), regroupant 2 500 patients recevant des doses allant jusqu’à 400 mg

par jour, a permis de confirmer la persistance de l’efficacité du célécoxib.

Les patients arthrosiques suivant le traitement par le célécoxib, à la dose de 100 mg, 2 f.p.j., ou de

200 mg, 1 f.p.j., ont vu leur capacité fonctionnelle s’améliorer, comme l’ont corroboré les scores

mesurant la douleur, la raideur articulaire et la gêne fonctionnelle ainsi que l’indice de WOMAC

(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index). Le questionnaire MOS-SF-36

(Short Form 36 Item Health Survey), dont les paramètres mesurent la qualité de vie, a fait ressortir

des améliorations dans les domaines de la capacité physique fonctionnelle, de la capacité physique

d’accomplir ses tâches (Role-physical), de la douleur générale, de la vitalité et du fonctionnement

social.

Polyarthrite rhumatoïde : On a démontré l’efficacité clinique du célécoxib pour le traitement des

signes et des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde (PR) au cours d’essais le comparant à un

placebo et à des médicaments d’usage courant. Ces essais, qui ont porté sur une population

d’environ 2 100 patients, ont duré jusqu’à 24 semaines. Par rapport au placebo, l’administration de

célécoxib s’est accompagnée d’une diminution marquée de la douleur, de la sensibilité et de la

tuméfaction articulaires, de l’intensité de la maladie et de la raideur matinale. L’indice ACR 20

(American College of Rheumatology 20% Responder Index) pour la PR a mis en évidence une

amélioration au chapitre de la capacité fonctionnelle du patient et des paramètres de la qualité de vie

liés à la santé. Les doses de 100 mg et de 200 mg administrées toutes deux 2 f.p.j. ont eu la même

efficacité et leurs effets ont été équivalents à ceux du naproxène administré à la dose de 500 mg,

2 f.p.j. Même si les doses de 100 mg, 2 f.p.j., et de 200 mg, 2 f.p.j., ont été d’une efficacité globale

similaire, certains patients ont bénéficié d’avantages additionnels en suivant le schéma posologique à

200 mg, 2 f.p.j. Par contre, on n’a pas observé d’amélioration de l’efficacité par la prise d’une dose de

400 mg plutôt que de 100 ou de 200 mg, 2 f.p.j.

À l’issue d’autres études, on a conclu que l’efficacité du célécoxib administré à la dose de 200 mg,

2 f.p.j., était comparable à celle du diclofénac (75 mg, 2 f.p.j.) et de l’ibuprofène (800 mg, 3 f.p.j.).

L’âge et le sexe du patient, pas plus que la gravité et la durée de la PR, n’ont modifié la réponse au

célécoxib. Un essai en mode sans insu allant jusqu’à 12 mois et regroupant environ 1 900 patients

atteints de PR a permis de confirmer la persistance de l’efficacité du célécoxib.

Les patients atteints de PR traités par le célécoxib à la dose de 200 mg, 2 f.p.j., ont vu leur capacité

fonctionnelle s’améliorer, comme l’a corroboré leur score à l’indice d’invalidité fonctionnelle du HAQ

(Health Assessment Questionnaire). L’indice MOS-SF-36, dont les paramètres mesurent la qualité de

vie, a mis en évidence une amélioration dans les domaines de la capacité physique fonctionnelle, de

la capacité physique d’accomplir ses tâches (Role-physical), de la douleur générale, de la vitalité et

du fonctionnement social. La dose de 200 mg de célécoxib 2 f.p.j. a procuré une amélioration

supérieure à celle de la dose de 100 mg, 2 f.p.j., selon l’indice d’invalidité du HAQ et les scores du

MOS-SF-36 dans les domaines de la capacité physique fonctionnelle et de la douleur générale.

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Spondylarthrite ankylosante : L’emploi du célécoxib pour le traitement symptomatique de la

spondylarthrite ankylosante a été étudié auprès de 896 patients lors d’essais cliniques comparatifs

contre placebo et agents actifs (diclofénac, naproxène ou kétoprofène), dont un essai de 6 semaines

et trois essais de 12 semaines. Administré à raison de 100 mg 2 f.p.j., de 200 mg 1 f.p.j., et de

400 mg 1 f.p.j., le célécoxib s’est révélé statistiquement supérieur au placebo pour tous les

paramètres d’efficacité, y compris l’intensité de la douleur globale (échelle visuelle analogique –

EVA), l’évolutivité globale de la maladie (EVA) et l’atteinte fonctionnelle (indice fonctionnel de Bath).

Le tableau 4 présente les résultats obtenus pour chacun des paramètres d’efficacité retenus.

Tableau 4 : Paramètres d’évaluation de l’efficacité clinique du célécoxib lors d’essai sur la

spondylarthrite ankylosante

Placebo

Célécoxib

200 mg (dose

totale

quotidienne)

b

Célécoxib

400 mg

¥

(dose totale

quotidienne

)

c

Kétoprofèn

e

100 mg

2 f.p.j.

Naproxène

500 mg

2 f.p.j.

Diclofénac

150 mg

(dose totale

quotidienne)

d

Étude 193

n = 156

n = 137

n = 161

--

n = 157

Intensité de la douleur globale

a

semaine

-9,9

-30,0*

-30,4*

-36,3*

Scores à l’indice fonctionnel de Bath lié à la spondylarthrite ankylosante (BASFI)

Variation

moyenne à la

semaine

-8,6*

-12,5*

-16,1*

, Ω

Évolutivité globale de la maladie (EVA)

Variation

moyenne à la

semaine

-6,0

-21,5*

-22,7*

-27,8*

, Ω

Analyse du taux de réponse (critères ASAS-20)

Réponse à la

semaine,

n (%)

41 (26)

60 (44)*

86 (53)*

98 (62)*

, Ω

Étude 137

n = 76

n = 80

n = 90

Intensité de la douleur globale

a

semaine

-11,9

-25,7*

-22,5

Scores à l’indice fonctionnel de Bath lié à la spondylarthrite ankylosante (BASFI)

Variation

moyenne à la

semaine

-11,9*

-6.0*

Étude 243

(FAS)

--

n = 126

(n = 151)

n = 124

(n = 147)

--

--

n = 123

(n = 154)

Intensité de la douleur globale

a

semaine

-29,1**

-31,7**

-32,7

Scores à l’indice fonctionnel de Bath lié à la spondylarthrite ankylosante (BASFI)

(population en intention de traiter)

Variation

moyenne à la

semaine

-0,8

-0,9

-0,9

Analyse du taux de réponse (critères ASAS-20)

Réponse à la

69 (45,4)

79 (53,4)

90 (58,4)

Page 39 de 61

Tableau 4 : Paramètres d’évaluation de l’efficacité clinique du célécoxib lors d’essai sur la

spondylarthrite ankylosante

Placebo

Célécoxib

200 mg (dose

totale

quotidienne)

b

Célécoxib

400 mg

¥

(dose totale

quotidienne

)

c

Kétoprofèn

e

100 mg

2 f.p.j.

Naproxène

500 mg

2 f.p.j.

Diclofénac

150 mg

(dose totale

quotidienne)

d

semaine,

n (%)

Etude 247

--

n = 107

n = 108

--

--

n = 115

Intensité de la douleur globale

a

semaine

-25,8**

-30,6**

-28,2

Scores à l’indice fonctionnel de Bath lié à la spondylarthrite ankylosante (BASFI)

Variation

moyenne à la

semaine

-14,1

-16,1

-17,1

Analyse du taux de réponse (critères ASAS-20)

Réponse à la

semaine,

n (%)

55 (51,4)

65 (60,2)

66 (57,4)

La dose totale quotidienne de 400 mg n’est pas approuvée au Canada pour cette indication.

* Variation statistiquement significative par rapport au placebo (p < 0,05), selon une

analyse de covariance en fonction des variables suivantes : effets du traitement et du

centre, et valeurs initiales.

** Les écarts par rapport au diclofénac n’étaient pas statistiquement significatifs (p > 0,50), selon

une analyse de covariance (pour l’étude 243, les variables étaient la valeur initiale et l’âge, et

les facteurs étaient le traitement, le sexe et les centres; pour l’étude 247, la variable était la

valeur initiale, et les facteurs étaient le traitement et les centres).

Variation statistiquement significative comparativement au célécoxib à 200 mg, 1 f.p.j. (p < 0,05).

Aucune différence significative entre les groupes de traitement.

Mesurée au moyen de l’échelle visuelle analogique de 100 mm (évaluation du patient). Toutes les

valeurs représentent la variation de la

moyenne des moindres carrés entre le début et la fin du

traitement, avec report en aval de la dernière observation dans le cas des patients qui ont

abandonné le traitement avant la fin.

Célécoxib à 100 mg 2 f.p.j. dans l’étude 137, ou à 200 mg 1 f.p.j. dans les études 193, 243 et 247.

Célécoxib à 200 mg 2 f.p.j. (études 243 et 247) ou à 400 mg 1 f.p.j. (étude 193).

Diclofénac à libération prolongée, 75 mg 2 f.p.j. dans l’étude 243, ou diclofénac à 50 mg 3 f.p.j.

dans l’étude 247.

Analgésie : Dans des modèles de douleur aiguë consécutive à une chirurgie buccale ou

orthopédique,

le célécoxib a soulagé la douleur qualifiée de modérée à grave par les patients. Des

doses uniques de célécoxib ont soulagé la douleur en 30 à 60 minutes. Lors d’études répétées où on

a administré des doses multiples de célécoxib contre la douleur causée par une chirurgie

orthopédique, celui-ci s’est révélé efficace pour réduire la douleur, sans ajout d’autres analgésiques.

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Études spéciales

Étude PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety

vsIbuprofen or Naproxen)

Plan de l’étude

Il s’agissait d’une étude à double insu comparant l’innocuité cardiovasculaire du célécoxib à celle du

naproxène et de l’ibuprofène chez des sujets atteints d’arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde

présentant une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé d’une telle maladie. Deux populations

ont été définies aux fins d’analyse :

la population en intention de traiter (ITT), formée de tous les sujets soumis à la répartition

aléatoire et suivis pendant une période maximale de 30 mois

la population en intention de traiter modifiée (ITT

), formée de tous les sujets soumis à la

répartition aléatoire qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude, se sont rendus

à au moins une visite après le début de l’étude et ont été suivis pendant 30 jours après la fin

du traitement ou 43 mois, selon la première éventualité.

Le paramètre d’évaluation principal était la première manifestation du paramètre cardiovasculaire

combiné de l’Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), qui comprenait la mortalité d’origine

cardiovasculaire (y compris la mortalité d’origine hémorragique), l’infarctus du myocarde non mortel

et l’accident vasculaire cérébral non mortel, dans les populations en ITT et en ITTm. L’étude avait

été dotée lors de sa conception d’une puissance de 80 % pour déceler la noninfériorité. De

l’ésoméprazole a été prescrit (20-40 mg) sans insu à tous les patients aux fins de gastroprotection.

La répartition aléatoire des patients a été stratifiée en fonction de l’emploi d’acide acétylsalicylique à

faible dose au début de l’étude.

Résultats

En tout, 24 081 sujets ont été soumis à la répartition aléatoire. Les moyennes de la durée du

traitement et de la durée totale de la participation à l’étude se sont respectivement établies à 20,3 ±

16,0 et à 34,1 ± 13,4 mois pour l’ensemble des sujets.

Après répartition aléatoire, les patients recevaient l’une des doses initiales prévues (100 mg de

célécoxib 2 f.p.j., 375 mg de naproxène 2 f.p.j. ou 600 mg d’ibuprofène 3 f.p.j.) et pouvaient au

besoin passer à une dose plus élevée pour une meilleure maîtrise de la douleur. Pour les besoins de

l’étude, les doses initiales de naproxène et d’ibuprofène étaient supérieures aux posologies

recommandées actuellement pour le traitement de l’arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde (soit

des doses initiales de 250 mg 2 f.p.j. pour le naproxène et de 1200 mg/jour en prises fractionnées

pour l’ibuprofène). Compte tenu de la posologie homologuée, la dose des patients atteints d’arthrose

du groupe célécoxib ne pouvait être augmentée. La dose moyenne de célécoxib administrée durant

cette étude s’est établie à 104 mg 2 f.p.j., tandis que celles de naproxène et d’ibuprofène étaient

respectivement de 426 mg 2 f.p.j. et de 682 mg 3 f.p.j. La dose moyenne d’ibuprofène évaluée dans

le cadre de l’étude dépassait la posologie recommandée actuellement (soit une dose d’entretien

quotidienne maximale de 1200 mg, en prises fractionnées).

Page 41 de 61

Tableau 5 : Population et dose administrée

Ensemble

d’analyse

Célécoxib

100-200 mg

2 f.p.j.

Ibuprofène

600-800 mg

3 f.p.j.

Naproxène

375-500 mg

2 f.p.j.

Total

Soumis à la

repartition aléatoire

(ITT)

8072

8040

7969

24 081

Sous traitement

(ITTm)

8030

7990

7933

23 953

Dose moyenne1

(mg/jour)

209 ± 37

2045 ± 246

852 ± 103

Sans objet

Dose moyenne administrée

ITT (intention de traiter) : Tous les sujets soumis à la répartition aléatoire

ITTm (intention de traiter modifiée) : Tous les sujets soumis à la répartition aléatoire ayant reçu au

moins une dose du traitement à l’étude et s’étant rendus à au moins une visite après le début de

l’étude

Parmi les patients atteints d’arthrose, seuls 0,2 % (17/7259) sont passés à la dose de célécoxib de

200 mg 2 f.p.j., tandis que 54,8 % (3937/7178) sont passés à la dose de naproxène de 500 mg 2

f.p.j. et 54,7 % (3946/7208), à la dose d’ibuprofène de 800 mg 3 f.p.j. Parmi les patients atteints de

polyarthrite rhumatoïde (soit 10 % de l’effectif total de l’étude), 55,7 % (453/813) sont passés à la

dose de célécoxib de 200 mg 2 f.p.j., 54,6 % (432/791), à la dose de naproxène de 500 mg 2 f.p.j. et

56,5 % (470/832), à la dose d’ibuprofène de 800 mg 3 f.p.j. Étant donné que relativement peu de

patients du groupe célécoxib (5,8 % [470/8072]) sont passés à la dose de 200 mg 2 f.p.j., les

résultats de l’étude PRECISION ne permettent pas de déterminer l’innocuité cardiovasculaire relative

du célécoxib à 200 mg 2 f.p.j. par rapport à celle de l’ibuprofène et du naproxène aux doses

administrées. Par comparaison à l’ibuprofène et au naproxène aux doses administrées, le célécoxib

a respecté les quatre critères de non-infériorité prédéterminés (p < 0,001 pour la non-infériorité pour

les deux comparaisons) en ce qui concerne le paramètre principal, soit la première manifestation du

paramètre cardiovasculaire combiné de l’APTC. Il avait été établi au préalable que la non-infériorité

correspondait à un rapport des risques instantanés (RRI) ≤ 1,12 dans les analyses en ITT et en

ITTm, ainsi qu’à une borne supérieure de l’intervalle de confiance (IC) à 95 % ≤ 1,33 pour l’analyse

en ITT et ≤ 1,40 pour l’analyse en ITTm.

L’analyse principale en ITT et en ITTm est décrite au tableau 6.

Tableau 6 : Analyse principale du paramètre combiné de l’APTC (évaluation indépendante)

dans l’analyse en intention de traiter (ITT, jusqu’au 30e mois)

Célécoxib

Ibuprofène

Naproxène

8072

8040

7969

Nombre de sujets

ayant subi une

manifestation

188 (2,3 %)

218 (2,7 %)

201 (2,5 %)

Comparaison par

paires

Célécoxib vs

naproxène

Célécoxib vs

ibuprofène

Ibuprofène vs

naproxène

RRI (IC à 95 %)

0,93 (0,76-1,13)

0,86 (0,70-1,04)

1,08 (0,89-1,31)

Les résultats obtenus au moyen de l’analyse en ITTm étaient semblables.

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Tableau 7 : Résumé des composantes du paramètre de l’APTC (évaluation indépendante)

dans l’analyse en intention de traiter (ITT, jusqu’au 30

e

mois)

1

Célécoxib

Ibuprofène

Naproxène

N

8072

8040

7969

Mort d’origine

cardiovasculaire

68 (0,8 %)

80 (1,0 %)

86 (1,1 %)

Infarctus du myocarde

non mortel

76 (0,9 %)

92 (1,1 %)

66 (0,8 %)

Accident vasculaire

cérébral non mortel

51 (0,6 %)

53 (0,7 %)

57 (0,7 %)

Les patients ont pu manifester plus d’une composante; en conséquence, la somme des

composantes est supérieure au nombre de patients qui ont subi la manifestation.

Les résultats obtenus au moyen de l’analyse en ITTm étaient semblables.

Dans l’analyse de la population en intention de traiter, jusqu’au 30e mois, le taux de mortalité

toutes causes confondues a été de 1,6 % dans le groupe célécoxib, de 1,8 % dans le groupe

ibuprofène et de 2,0 % dans le groupe naproxène.

Sous-étude sur la surveillance ambulatoire de la tension artérielle

Dans le volet de surveillance ambulatoire de la tension artérielle de l’étude PRECISION, le célécoxib

a été administré à une dose moyenne de 104 mg 2 f.p.j. Après 4 mois, la moyenne (méthode des

moindres carrés) de la variation (erreur type) de la tension artérielle systolique ambulatoire sur 24

heures se chiffrait à −0,3 (1,0) mmHg pour l’ensemble des patients traités par le célécoxib (N = 146),

à −0,3 (1,1) mmHg dans le sous-groupe de patients qui recevaient 100 mg 2 f.p.j. (N = 137) et à 3,3

(3,8) mmHg dans le sous-groupe de patients qui étaient passés à la dose de 200 mg 2 f.p.j. (N = 9).

Expérience clinique avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques pour l’arthrose et

la polyarthrite rhumatoïde (800 mg/jour), administrées en concomitance avec de l’AAS : étude

CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study)

Modèle de l’étude : Une étude prospective portant sur les résultats à long terme a été menée chez

environ 5 800 patients atteints d’arthrose et 2 200 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les

patients ont reçu 400 mg de célécoxib, 2 f.p.j. (ce qui représente des doses 4 fois et 2 fois

supérieures aux doses quotidiennes recommandées pour l’arthrose [200 mg] et la polyarthrite

rhumatoïde [400 mg], respectivement), 800 mg d’ibuprofène, 3 f.p.j. ou 75 mg de diclofénac, 2 f.p.j.

(soit les doses thérapeutiques courantes pour l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde), durant une

période médiane de 9 mois dans le cas du célécoxib et du diclofénac, et de 6 mois en ce qui

concerne l’ibuprofène. Le principal paramètre évalué était la fréquence des complications ulcéreuses

(hémorragie gastro-intestinale, perforation ou obstruction). Parmi les paramètres également prévus

au protocole, on retrouve la fréquence des ulcères symptomatiques (ulcères gastroduodénaux

dépistés par la présence de symptômes touchant le tube digestif supérieur tels que les douleurs

abdominales, la dyspepsie, les nausées, la diarrhée ou les vomissements) et les baisses

d’importance clinique du taux d’hémoglobine (> 2 g/dl) et/ou de l’hématocrite (≥ 10 points). Les

patients pouvaient prendre en concomitance de faibles doses d’AAS (≤ 325 mg), principalement en

prophylaxie cardiovasculaire.

Page 43 de 61

Résultats de l’étude : Aucune différence statistiquement significative n’a été démontrée entre les

trois groupes au chapitre de la fréquence des complications ulcéreuses, pour l’ensemble des patients.

Les résultats pour toute la durée de l’étude sont présentés au tableau 8.

L’analyse secondaire a révélé que la fréquence des complications ulcéreuses et des ulcères

symptomatiques était plus faible chez les patients du groupe célécoxib que chez l’ensemble des

patients du groupe ibuprofène et chez ceux ne prenant pas d’AAS. Environ 22 % des patients

prenaient de faibles doses d’AAS.

Dans les groupes recevant en concomitance de l’AAS à faibles doses, les taux de complications

ulcéreuses et d’ulcères symptomatiques ont été quatre fois plus élevés que chez les patients ne

prenant pas d’AAS (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interaction médicament-

médicament, L’acide acétylsalicylique [AAS] et les autres AINS).

Les doses de célécoxib évaluées ont été associées à une fréquence significativement moindre

d’intolérabilité gastro-intestinale comparativement au diclofénac, mais pas à l’ibuprofène (voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

Tableau 8 Complications ulcéreuses et ulcères symptomatiques chez les patients

arthrosiques et polyarthritiques (taux après 12 mois [%], manifestations/nombre de

patients)

Doses supérieures aux

doses thérapeutiques

(arthrose : 4 X; PR :

2 X)

Doses thérapeutiques courantes

Célécoxib 400 mg,

2 f.p.j

Ibuprofène

800 mg, 3 f.p.j.

Diclofénac

75 mg, 2 f.p.j.

Tous les patients

(exposition)

2 320 années-patients

1 112 années-

patients

1 081 années-patients

Complications

ulcéreuses

0,43

(17/3 987)

0,55

(11/1 985)

0,50

(10/1 996)

Complications

ulcéreuses et ulcères

symptomatiques

1,05*

(42/3 987)

1,76

(35/1 985)

1,30

(26/1 996)

Patients ne prenant

pas d’AAS

(exposition)

1 803 années-patients

874 années-

patients

841 années-patients

Complications

ulcéreuses

0,26

(8/3 105)

0,64

(10/1 573)

0,26

(4/1 551)

Complications

ulcéreuses et ulcères

symptomatiques

0,68

(21/3 105)

1,72

(27/1 573)

0,64

(10/1 551)

Patients prenant de

l’AAS (exposition)

517 années-patients

248 années-

patients

240 années-patients

Complications

ulcéreuses

1,02

(9/882)

0,24

(1/412)

1,35

(6/445)

Complications

ulcéreuses et ulcères

symptomatiques

2,38

(21/882)

1,94

(8/412)

3,60

(16/445)

* p = 0,017 vs l’ibuprofène

p = 0,037 vs l’ibuprofène

p < 0,001 vs l’ibuprofène

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Durant une étude prospective à long terme, le célécoxib (à des doses 4 fois et 2 fois supérieures aux

doses recommandées pour l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, respectivement) a également été

associé à une fréquence significativement moindre des cas de baisse d’importance clinique du taux

d’hémoglobine (> 2 g/dl) ou de l’hématocrite (≥ 10 points) que l’ibuprofène et le diclofénac (voir la

figure 1), sans égard à l’usage d’AAS. Les taux correspondants obtenus lors des essais cliniques

comparatifs sur l’arthrite (d’une durée de 1 à 6 mois, la plupart ayant duré 3 mois) ont été de 0,4 %

avec le placebo, de 0,9 % avec le célécoxib, et de 1,7 %, 3,3 % et 5,2 % avec le naproxène, le

diclofénac et l’ibuprofène, respectivement. Les doses de célécoxib administrées durant ces essais

allaient jusqu’à 400 m g, 2 f.p.j. Des différences significatives semblables ont été observées en

l’absence d’ulcère hémorragique, chez les patients ne prenant pas d’AAS et chez les patients

arthrosiques et polyarthritiques.

* p < 0,05 vs l’ibuprofène et le diclofénac

Essai CONDOR (Celecoxib versus Omeprazole and Diclofenac for at-risk Osteoarthritis and

Rheumatoid arthritis patients) mené chez les patients atteints d’arthrose ou de polyarthrite

rhumatoïde présentant un risque accru de complications gastro-intestinales

Dans le cadre d’une étude prospective de 24 semaines sur l’innocuité menée avec répartition

aléatoire chez des patients âgés de 60 ans et plus ou ayant des antécédents d’ulcères

gastroduodénaux (ne prenant pas d’AAS), le pourcentage de patients qui présentaient des

diminutions du taux d’hémoglobine (≥ 2 g/dl) et/ou de l’hématocrite (≥ 10 %), d’origine gastro-

intestinale présumée ou confirmée, était moins élevé dans le groupe traité par le célécoxib à 200 mg

2 f.p.j. (n = 2 238) que dans le groupe de patients recevant en concomitance du diclofénac SR à

75 mg 2 f.p.j. et de l’oméprazole à 20 mg 1 f.p.j. (n = 2 246) [0,2 % vs 1,1 % – origine gastro-

intestinale confirmée, p = 0,004; 0,4 % vs 2,4 % – origine gastro-intestinale présumée, p = 0,0001].

La fréquence des complications digestives observées à l'examen clinique, telles que la perforation,

l’obstruction et l’hémorragie, était très faible, et il n’y avait pas de différence significative entre les

groupes traités (4 à 5 par groupe).

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Études endoscopiques : Des explorations endoscopiques du tube digestif supérieur prévues au

protocole ont été effectuées chez plus de 4 500 patients arthritiques participant à 5 essais à

répartition aléatoire, d’une durée de 12 à 24 semaines, comparant le célécoxib à d’autres

médicaments d’usage courant, ainsi qu’à un placebo dans 2 cas. Pour environ 1 400 des patients

ayant reçu du célécoxib à des doses allant de 50 à 400 mg, 2 f.p.j., on dispose de données

endoscopiques obtenues après 12 semaines de traitement; pour 184 patients, les données ont été

obtenues après 24 semaines de traitement. Les AINS de comparaison comprenaient le naproxène

(500 mg, 2 f.p.j.), le diclofénac (75 mg, 2 f.p.j.) et l’ibuprofène (800 mg, 3 f.p.j.).

Au cours de tous les essais comparant le célécoxib à un AINS, on a obtenu avec le célécoxib un taux

d’ulcération gastroduodénale vérifiée par endoscopie inférieur à celui de l’AINS comparé, cela pour

toutes les doses de célécoxib (voir les tableaux 6, 7 et 8). En ce qui a trait aux essais comparatifs

avec placebo, les taux obtenus ont été similaires (voir le tableau 6). Les études ont été conçues pour

déceler les différences entre le célécoxib et les AINS de comparaison, par conséquent, elles n’étaient

pas assez puissantes pour déceler les petites différences par rapport au placebo. Dans

cadre de

ces essais, on a également étudié des doses de célécoxib supérieures à la dose thérapeutique

maximale recommandée de 200 mg, 2 f.p.j. La fréquence d’ulcères vérifiés par endoscopie avec ces

doses (2 à 4 fois la dose maximale recommandée) est restée semblable à celle associée au placebo.

Le délai d’observation n’a pas eu d’incidence sur le taux d’ulcération gastroduodénale vérifiée par

endoscopie, comme le montre l’essai d’une durée de 24 semaines dans lequel le taux rapporté avec

le célécoxib a été nettement inférieur à celui du diclofénac SR et du même ordre que ceux observés

avec le placebo dans d’autres études.

Au cours des 3 essais comparatifs avec le naproxène administré à la dose de 500 mg, 2 f.p.j., tout

comme dans l’essai comparatif avec l’ibuprofène à la dose de 800 mg, 3 f.p.j., le traitement par le

célécoxib s’est accompagné d’une fréquence moins élevée d’ulcères à l’endoscopie pendant toute la

durée de l’étude, la différence étant statistiquement significative. On a mené 2 essais comparatifs

avec le diclofénac administré à la dose de 75 mg, 2 f.p.j. Dans l’un d’entre eux, on a constaté une

différence statistiquement significative, le taux d’ulcères à l’endoscopie étant plus élevé dans le

groupe traité par le diclofénac au moment de l’évaluation (après 6 mois de traitement). Dans l’autre,

on n’a pas observé de différence statistiquement significative entre les 2 groupes au chapitre des

taux cumulatifs d’ulcères après 1, 2 et 3 mois de traitement. On n’a pas établi de corrélation entre la

fréquence d’ulcération et la dose de célécoxib pour la gamme posologique étudiée.

Le tableau 9 indique les taux d’ulcères vérifiés par endoscopie dans 2 études de 12 semaines

effectuées chez des patients dont les endoscopies préthérapeutiques avaient donné un résultat

négatif.

Tableau 9. Fréquence d’ulcère gastroduodénal vérifié par endoscopie chez des patients

souffrant d’arthrose ou de PR

Études de 3 mois

Étude n° 1 (n = 1 108)

Étude n° 2 (n = 1 049)

Placebo

2,3 % (5/217)

2,0 % (4/200)

Célécoxib 50 mg, 2 f.p.j.

3,4 % (8/233)

Célécoxib 100 mg, 2 f.p.j.

3,1 % (7/227)

4,0 % (9/223)

Célécoxib 200 mg, 2 f.p.j.

5,9 % (13/221)

2,7 % (6/219)

Célécoxib 400 mg, 2 f.p.j.

4,1 % (8/197)

Naproxène 500 mg, 2 f.p.j.

16,2 % (34/210)*

17,6 % (37/210)*

* p ≤ 0,05 par rapport à tous les autres traitements

Page 46 de 61

Remarque : Les études statistiques n’ont été conçues que pour déceler les différences entre le

célécoxib et les AINS de comparaison, par conséquent, elles n’étaient pas assez puissantes pour

déceler les petites différences par rapport au placebo.

Le tableau 10 résume les données de 2 essais de 12 semaines réalisés auprès de patients

présentant une endoscopie préthérapeutique négative et qui ont subi des endoscopies à intervalles

de 4 semaines pour déterminer le risque d’ulcération en fonction du temps.

Tableau 10. Fréquence d’ulcère gastroduodénal vérifié par endoscopie lors d’études de

3 mois en série chez des patients atteints d’arthrose ou de PR

4

e

semaine

8

e

semaine

12

e

semaine

Fin de l’étude

Étude n° 3 (n = 523)

Célécoxib : 200 mg,

2 f.p.j

4,0 % (10/252)*

2,2 % (5/227)*

1,5 % (3/196)*

7,5 %

(20/266)*

Naproxène : 500 mg,

2 f.p.j.

19,0 % (47/247)

14,2 %

(26/182)

9,9 % (14/141)

34,6 %

(89/257)

Étude n° 4 (n = 1 062)

Célécoxib : 200 mg,

2 f.p.j

3,9 % (13/337)

2,4 % (7/296)

1,8 % (5/274)

7,0 %

(25/356)

Diclofénac : 75 mg,

2 f.p.j

5,1 % (18/350)

3,3 % (10/306)

2,9 % (8/278)

9,7 % (36/372)

Ibuprofène : 800 mg,

3 f.p.j.

13,0 % (42/323)

6,2 % (15/241)

9,6 % (21/219)

23,3 %

(78/334)

* p ≤ 0,05 à l’issue des analyses intermédiaires et cumulatives entre le célécoxib et le naproxène

p ≤ 0,05 à l’issue des analyses intermédiaires et cumulatives entre le célécoxib et l’ibuprofène

Le tableau 11 résume les résultats d’une étude de 6 mois à double insu après répartition aléatoire

430 patients atteints de PR qui comportait un examen endoscopique après 6 mois de traitement.

Tableau 11. Fréquence d’ulcère gastroduodénal vérifié par endoscopie dans

une étude de 6 mois chez des patients atteints de PR

6

e

mois

Étude n° 5 (n = 430)

Célécoxib : 200 mg, 2 f.p.j.

4 % (8/212)

Diclofénac : 75 mg, 2 f.p.j.

15 % (33/218)*

* Différence statistiquement significative par rapport au célécoxib; p < 0,001

La corrélation entre les résultats des examens endoscopiques et la fréquence relative de réactions

indésirables graves du tube digestif supérieur survenant avec différents agents reste à définir (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif).

Emploi avec l’acide acétylsalicylique (AAS) : Les patients exposés à des facteurs de risque

cardiovasculaire, y compris ceux ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde ou

d’accident vasculaire cérébral et les patients dont l’état nécessitait de faibles doses d’AAS en

prophylaxie cardiovasculaire, ont été admis à l’étude portant sur les résultats à long terme (voir

EFFETS INDÉSIRABLES). Ainsi, approximativement 22 % des patients participant à cette étude

prenaient de l’AAS (≤ 325 mg/jour). Comme c’est le cas pour les AINS de comparaison, le taux

d’ulcères et de complications ulcéreuses (perforation, obstruction et hémorragie) chez les patients

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traités par le célécoxib a été plus élevé chez les utilisateurs d’AAS que chez les non-utilisateurs (voir

ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales).

Environ 11 % des patients (440/4 000) participant à 4 des 5 études endoscopiques prenaient de

l’AAS (325 mg/jour). Dans les groupes de traitement par le célécoxib, on a observé un taux plus

élevé d’ulcères à l’endoscopie chez ceux qui prenaient à la fois de l’AAS et du célécoxib que chez

ceux traités uniquement par le célécoxib. Toutefois, ce taux accru d’ulcères chez les personnes

prenant de l’AAS est demeuré inférieur à ceux observés dans les groupes recevant un médicament

de comparaison, que celui-ci soit associé ou non à de l’AAS.

Fonction plaquettaire : Au terme de 4 essais réalisés auprès de 118 sujets, on a conclu que le

célécoxib est dénué d’effet sur la fonction plaquettaire. Ainsi, une dose unique allant jusqu’à 800 mg

et des doses répétées de 600 mg, 2 f.p.j. (soit 3 fois la plus forte dose recommandée) administrées

durant une période pouvant aller jusqu’à 7 jours, n’ont pas eu d’effet sur l’agrégation plaquettaire ni

sur le temps de saignement par rapport au placebo. Par contre, on a relevé une importante réduction

de l’agrégation plaquettaire et une prolongation du temps de saignement à la suite de l’administration

du naproxène (500 mg, 2 f.p.j.), de l’ibuprofène (800 mg, 3 f.p.j.) et du diclofénac (75 mg, 2 f.p.j.).

Innocuité cardiovasculaire – Méta-analyse des études sur le traitement chronique : Les

résultats de méta-analyses d’essais cliniques de grande envergure révèlent que, comparativement au

placebo, l’administration de CELECOXIB à des doses élevées (> 200 mg/jour) est associée à une

tendance à la hausse du risque d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, de mortalité

d’origine cardiovasculaire et de mortalité toutes causes confondues (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Mises en garde et précautions importantes).

On a mené une méta-analyse des données sur l’innocuité tirées de 41 essais cliniques maintenant

terminés et dont la durée allait jusqu’à 1 an, ce qui représente un total de 44 308 patients

(24 933 patients [56,3 %] ayant reçu celecoxib, 13 990 patients [31,6 %] ayant reçu un AINS,

4 057 patients [9,2 %] ayant reçu un placebo et 1 328 patients [3,0 %] ayant reçu du rofécoxib).

Dans le cadre de cette analyse, la fréquence du paramètre d’évaluation combiné (mortalité

cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel et accident vasculaire cérébral non mortel) s’est

révélée semblable pour le traitement par du célécoxib (n = 19 773) et pour celui par un AINS non

sélectif (n = 13 990) (RR = 0,86, IC à 95 % : 0,59 - 1,26). Ce schéma de manifestations s’est

maintenu, que les patients aient utilisé ou non de l’AAS (à 325 mg). Par rapport aux AINS non

sélectifs combinés, la fréquence des infarctus du myocarde non mortels a cependant affiché une

tendance à la hausse (RR = 1,49, IC à 95 % : 0,82 - 2,70) pour le célécoxib, mais celle des

accidents

vasculaires cérébraux a été significativement plus faible (RR = 0,33, IC à 95 % : 0,14 - 0,78) et celle

de la mortalité cardiovasculaire, comparable (RR = 0,72, IC à 95 % : 0,37 - 1,39).

En outre, la fréquence du paramètre d’évaluation combiné (mortalité cardiovasculaire, infarctus du

myocarde non mortel et accident vasculaire cérébral non mortel) s’est chiffrée à 0,31 % pour le

célécoxib (N = 7 462) et à 0,20 % pour le placebo (N = 4 057) (RR = 1,26, IC à 95 % : 0,57 - 2,80).

Ce schéma de manifestations s’est maintenu que les patients aient utilisé ou non de l’AAS (à

325 mg). Par rapport au placebo, la fréquence des infarctus du myocarde non mortels a affiché une

tendance à la hausse (RR = 1,24, IC à 95 % : 0,27 - 5,76) pour le célécoxib, tout comme celle de la

mortalité cardiovasculaire (RR = 1,74, IC à 95 % : 0,49 - 6,17), tandis que celle des accidents

vasculaires cérébraux a été semblable (RR = 0,80, IC à 95 % : 0,19 - 3,31).

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PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie chez l’animal

Le célécoxib a fait l’objet d’une série d’études pharmacologiques précliniques chez l’animal visant : 1) à

examiner sa cinétique et son mode d’action inhibiteurs; 2) à déterminer ses effets anti-

inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques in vivo; 3) à évaluer son pouvoir cytotoxique digestif

en particulier, et ses effets potentiels sur différents systèmes physiologiques ciblés par l’action des

AINS, en général. Un des principaux buts de ces études était de comprendre l’action

pharmacologique du célécoxib au chapitre de sa capacité à exercer une inhibition sélective des

isoenzymes de la COX in vivo, ex vivo et in vitro. On a effectivement démontré qu’il exerce une

inhibition sélective à l’endroit de la COX-2 par rapport à la COX-1 dans plusieurs systèmes tant

in vivo qu’in vitro, ce qui étaye les caractéristiques pharmacodynamiques novatrices de cet agent. À

l’issue de ces études, on s’attend à ce que le célécoxib soit un agent

anti-inflammatoire, analgésique,

antipyrétique et antiprolifératif efficace et doté d’un potentiel moindre d’effets indésirables sur les

fonctions digestive, rénale et plaquettaire chez l’humain.

On a démontré l’action analgésique du célécoxib en se servant du modèle d’hyperalgésie du

coussinet plantaire chez le rat avec injection de carrhagénine et stimulation thermique. On a

également constaté une action analgésique à l’aide du modèle de dorsiflexion chez la souris avec

l’emploi de deux irritants, mais le célécoxib n’a eu aucun effet sur la composante du SNC de la

réponse douloureuse à la dorsiflexion. La naloxone n’a pas supprimé les effets analgésiques du

célécoxib, ce qui permet de conclure que le mode d’action analgésique du célécoxib ne fait pas

intervenir les récepteurs opiacés. C’est le modèle de pincement de la queue chez la souris – où l’on

n’observe habituellement de réponse qu’aux opiacés, comme la morphine, ou aux anesthésiques

locaux – qui a permis de conclure à un mode d’action non dépendant des récepteurs opiacés en

raison de l’absence d’effet du célécoxib dans ce modèle. Le célécoxib a atteint une concentration

dans les tissus cérébraux qui était plus du double de celle du plasma aux intervalles de temps choisis

pour évaluer l’analgésie, ce qui montre la pénétration de cet agent dans le SNC. Administré par voie

intrathécale (dans la moelle épinière lombaire) à des rats avant l’injection de carraghénine dans le

coussinet plantaire, le célécoxib a empêché la hausse des PGE

dans le

liquide céphalo-

rachidien (LCR), a

diminué l’œdème plantaire inflammatoire et a procuré une analgésie au stimulus

thermique, indiquant qu’une partie de son efficacité analgésique pourrait s’exercer sur la moelle

épinière.

Pharmacologie chez l’humain

Effet sur la muqueuse du tube digestif supérieur : Voir ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales.

Fonction plaquettaire : On a évalué les effets du célécoxib sur la fonction plaquettaire au cours de

quatre études dont l’une des principales caractéristiques vient du fait que l’on a administré le

célécoxib à des doses supérieures à celles recommandées pour leurs effets anti-inflammatoires et

analgésiques.

L’agrégation plaquettaire, le temps de saignement et les taux de thromboxane sérique et sanguin

sont les paramètres qui ont servi à mesurer les effets du composé sur la fonction plaquettaire. Au

terme de ces études, on a conclu que le célécoxib, administré en une dose unique ou en doses

répétées jusqu’à trois fois supérieures à la plus forte dose recommandée, n’a pas produit de

réduction, ni notable, ni constante, de l’agrégation plaquettaire en présence de collagène ou

d’arachidonate. Par contre, les AINS comme le naproxène, l’ibuprofène, le diclofénac et l’AAS ont

tous réduit de façon marquée l’agrégation plaquettaire.

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Le temps de saignement faisait également partie des paramètres étudiés. Les résultats obtenus ont

corroboré ceux des analyses sur l’agrégation plaquettaire. En effet, le célécoxib n’a pas modifié de

façon notable le temps de saignement par rapport au placebo, contrairement aux AINS étudiés, qui

l’ont prolongé.

Le taux sérique de TxB

a été réduit par les AINS de comparaison mentionnés ci-dessus, ce qui n’a

pas été le cas de façon constante avec le célécoxib. D’autre part, les baisses observées avec le

célécoxib étaient insuffisantes pour affecter la fonction plaquettaire. Dans ces études, l’analyse de

régression linéaire des concentrations plasmatiques de célécoxib n’a pas fait ressortir de corrélation

entre celles-ci et la fonction plaquettaire.

Fonction rénale : On a entrepris des études spéciales afin d’évaluer les effets du célécoxib sur la

fonction rénale chez des groupes plus exposés aux effets hémodynamiques rénaux indésirables des

AINS. On a donc évalué les effets du célécoxib sur la fonction rénale de sujets âgés en bonne santé,

de patients présentant une insuffisance rénale chronique stable et de patients suivant un régime

hyposodé avec restriction de liquide. Le célécoxib n’a pas eu d’effets nocifs sur le débit de filtration

glomérulaire (DFG) chez les sous-groupes considérés comme particulièrement exposés aux effets

hémodynamiques rénaux indésirables des AINS. Des doses de 200 et de 400 mg, 2 f.p.j., n’ont pas

eu d’effet perceptible sur le DFG, ni chez les sujets âgés en bonne santé, ni chez ceux présentant

une dysfonction rénale modérée ou une déplétion sodée légère. L’administration du célécoxib s’est

accompagnée de réductions transitoires de la natriurie. Toutefois, on n’a pas observé cet effet de

façon constante et les variations, de faible amplitude, se sont produites chez des patients dont

l’apport en sodium alimentaire était rarement rigoureusement contrôlé.

L’administration du célécoxib s’est accompagnée d’une diminution de l’excrétion urinaire de la 6-céto-

et de la PGE

, mais, contrairement à celle du naproxène, elle n’a pas eu d’effet notable sur le

taux sérique du TxB

ni sur l’excrétion urinaire du 11-déhydroTxB

. Ces résultats concordent avec

l’absence d’effet inhibiteur du célécoxib sur la COX-1, par opposition à l’action non spécifique

qu’exerce le naproxène sur la COX.

Action analgésique : Voir ESSAIS CLINIQUES, Arthrose et Polyarthrite rhumatoïde.

TOXICOLOGIE

Toutes les manifestations observées au cours des études sur le célécoxib pratiquées chez l’animal

concordent avec l’action pharmacodynamique du composé (soit l’inhibition de la synthèse des PG)

et sont survenues à la suite d’expositions et de concentrations plasmatiques maximales du composé

actif (c’est-à-dire le célécoxib) dépassant celles requises pour obtenir l’effet thérapeutique escompté.

Le célécoxib n’est pas mutagène ni cancérogène chez les rongeurs. Les lésions digestives ne sont

observables qu’à la suite d’une exposition supérieure à celle requise aux fins thérapeutiques. Les

études chez l’animal ont fait ressortir des différences majeures entre le célécoxib et les AINS

comparés notamment : 1) une marge d’innocuité supérieure au chapitre des lésions digestives chez

les espèces vulnérables; 2) l’absence de lésion du fundus gastrique et du gros intestin après

l’administration par gavage ou en capsules; 3) l’absence d’effet sur l’hémostase; 4) l’absence de

nécrose médullaire rénale dans les études de toxicité chronique chez les rongeurs et 5) l’absence de

dystocie. Toutes ces observations permettent d’affirmer que le célécoxib est sans danger chez

l’humain.

Page 50 de 61

Pour les expositions et les concentrations plasmatiques maximales prévues à la suite de

l’administration des doses thérapeutiques (200 et 400 mg/jour), on n’a observé aucun signe de

toxicité ni aucun effet pharmacodynamique nocif imputables au célécoxib chez l’animal.

Au cours des études de toxicité chronique de 6 mois chez le rat, on n’a observé aucun signe de

lésion des voies digestives avec une exposition ou une concentration plasmatique maximale 3 à

6 fois supérieures à celles prévues à la suite de l’administration des doses thérapeutiques. Il en a

été de même chez le chien après 12 mois d’administration, avec des expositions et des

concentrations plasmatiques maximales moyennes de 2 à 5 fois supérieures à celles prévues à la

suite de l’administration des doses thérapeutiques.

Des taux d’exposition plus élevés ont produit des lésions des voies digestives limitant les doses chez

le rat et chez le chien. La lésion digestive causée par le célécoxib a une morphologie similaire à celle

observée avec les AINS courants et ne constitue donc pas un nouveau type de lésion. Dans l’étude

de toxicité chronique chez le rat, on a observé des lésions digestives et des mortalités à la suite

d’une exposition à une concentration du composé 6 à 12 fois supérieure à celle prévue après

l’administration des doses thérapeutiques. Les lésions ont davantage affecté les femelles en raison

d’un degré d’exposition plus élevé relevant du dimorphisme propre à l’espèce. Au cours d’une étude

de toxicité subaiguë d’une durée de 4 semaines chez le chien, on a constaté des lésions digestives

et des mortalités à la suite d’une exposition environ 4 à 9 fois supérieure à celle prévue après

l’administration des doses thérapeutiques. Chez le chien, la lésion de la muqueuse digestive, qui est

une conséquence prévue de l’inhibition de la COX-1, s’est révélée réversible à l’arrêt de

l’administration du célécoxib. Toutefois, le fort taux d’exposition requis pour produire de telles lésions

concorde avec la théorie pharmacologique de l’inhibition spécifique de la COX-2 par le célécoxib

dans la gamme posologique thérapeutique.

Le célécoxib n’a pas entraîné d’effet pharmacodynamique indésirable sur le système nerveux central

ni sur la fonction respiratoire à des concentrations plasmatiques respectivement 2 à 5 fois, et 3 à

6 fois plus élevées que celles prévues à la suite de l’administration des doses thérapeutiques. Chez

le chien, des doses suffisantes pour causer des lésions digestives et la mort n’ont pas altéré le

temps de saignement dans le modèle étudié. On a observé certains effets cardiovasculaires chez

des animaux anesthésiés recevant du célécoxib par voie intraveineuse. Ainsi, des hausses légères

et sporadiques de la pression télédiastolique ventriculaire gauche se sont produites chez le chien et

des hausses de la tension artérielle systolique et diastolique moyenne sont survenues chez le

cobaye. Ces effets se sont manifestés à des concentrations plasmatiques respectivement 3 à 7 fois,

et 3 à 6 fois supérieures à la C

prévue à la suite de l’administration des doses thérapeutiques.

Ces variations ne sont nullement indicatrices d’un effet pouvant avoir une portée clinique et on ne

s’attend pas à les voir chez les patients traités aux doses usuelles.

Chez des rats mâles et femelles, on a observé une baisse de la natriurie (effet anti-natriurétique) à

des concentrations plasmatiques de célécoxib dépassant au moins de 3 fois la C

obtenue après

l’administration des doses thérapeutiques. Cet effet anti-natriurétique est une conséquence

pharmacodynamique prévisible de l’inhibition des prostaglandines rénales. Au cours des études de

toxicité chronique chez le rat, l’effet anti-natriurétique s’est manifesté après 6 semaines

d’administration exposant l’animal à des concentrations 2 à 4 fois supérieures à celles attendues à la

suite de l’administration des doses thérapeutiques. Par contre, on n’a pas observé d’effet anti-

natriurétique après 13 ou 26 semaines d’exposition à un taux respectivement 6 et 9 fois plus élevé

que celui produit par la dose thérapeutique quotidienne maximale (400 mg/jour).

Cancérogenèse : Les études menées chez le rat et la souris afin d’évaluer le pouvoir cancérogène

du célécoxib n’ont pas mis en évidence de signe de cancérogenèse ni d’augmentation de la

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fréquence des tumeurs propres à ces espèces après une durée minimale d’administration du

composé de 104 semaines. Cette évaluation a porté sur des rats dont le taux d’exposition moyen

tout au long de l’étude dépassait celui prévu après l’administration des doses thérapeutiques de 4 à

9 fois dans le cas des mâles, et de 5 à 10 fois, dans celui des femelles. Des lésions digestives et des

mortalités sont venues confirmer le dépassement de la dose maximale tolérable (DMT) chez les

mâles comme chez les femelles. Les lésions se sont révélées plus fréquentes chez les femelles

exposées aux fortes doses de célécoxib en raison du dimorphisme propre à l’espèce. Elles ont

considérablement abaissé le taux de survie des mâles dans les groupes recevant les deux doses les

plus fortes, et des femelles à toutes les doses. Chez les mâles, on a établi la DSENO (dose sans

effet nocif observable) sur l’appareil digestif à un taux d’exposition excédant de 1 à 2 fois celui prévu

à la suite de l’administration des doses thérapeutiques. Comme le degré d’exposition des femelles

tout au long de l’étude était en général supérieur à celui exempt d’effet chez les mâles, on n’a pas pu

établir de DSENO dans leur cas.

L’évaluation de la cancérogenèse a porté sur des souris exposées en moyenne à un taux dépassant

celui prévu après l’administration des doses thérapeutiques de 1 à 2,5 fois dans le cas des mâles, et

de 1 à 2 fois dans celui des femelles. On a constaté le dépassement de la DMT dans tous les

groupes de doses par la présence de lésions touchant tous les segments des voies digestives. Ces

lésions ont concouru à une diminution considérable du taux de survie dans tous les groupes de

doses à l’exception du groupe de la plus faible dose. La fréquence des lésions s’est révélée

comparable chez les mâles et chez les femelles parce qu’on a suivi des posologies différentes pour

compenser le dimorphisme de l’espèce. L’ajout du célécoxib à la nourriture des animaux a peut-être

causé une exposition topique directe des voies digestives, ce qui expliquerait d’une part, la présence

de lésions tout le long des voies digestives, et d’autre part, le plus faible taux d’exposition

provoquant des lésions chez la souris.

Aucune autre forme de toxicité ou de lésion irréversible n’a été mise en évidence chez le rat, la

souris ou le chien recevant du célécoxib. On n’a relevé aucun cas de nécrose médullaire rénale chez

le rat et la souris, mais on a observé cet effet chez deux chiens, en association avec des lésions et

des hémorragies digestives graves. Les lésions digestives survenues chez ces deux chiens ont

entraîné une septicémie, une embolie bactérienne et une hypovolémie (secondaire à l’hémorragie)

qui sont des facteurs prédisposant la médullaire rénale aux lésions.

Reproduction et tératologie : Chez le rat, le célécoxib n’a produit aucun effet sur la fertilité des

mâles et des femelles, ni sur la fonction reproductrice des mâles à la suite d’un taux d’exposition 3,5

à 7 fois plus élevé chez les mâles, et 19 à 38 fois plus élevé chez les femelles, que celui prévu à la

suite de l’administration des doses thérapeutiques. On n’a observé aucun effet reproductible sur

l’ovulation. Par contre, chez les femelles exposées au célécoxib à un taux 5 à 11 fois supérieur à

celui prévu à la suite de l’administration des doses thérapeutiques, on a noté une diminution de la

viabilité embryonnaire reflétée par l’expulsion d’embryons avant et après l’implantation. Cet effet

n’était plus perceptible après une période de rétablissement et l’arrêt de l’administration du

composé. On peut donc probablement l’imputer à l’interruption de processus physiologiques

essentiels à l’implantation et au maintien de la gravidité et qui sont sous la dépendance des

prostaglandines, et non pas à la conséquence d’altérations permanentes de la fonction

reproductrice chez la femelle. En ce qui a trait aux effets sur les premiers stades de la reproduction,

on a établi la DSENO à un taux d’exposition de 4 à 8 fois supérieur à celui prévu après

l’administration des doses thérapeutiques.

Les études de tératologie effectuées chez le rat et le lapin avec le célécoxib n’ont mis en évidence

aucun signe de tératogenèse à un taux d’exposition environ 3 fois plus élevé que celui prévu après

l’administration des doses thérapeutiques. À l’issue de 3 études de tératologie sur 4 chez le rat, on a

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constaté des hernies diaphragmatiques aux doses exposant les animaux à un taux 6 à 12 fois

supérieur à celui qu’on obtient après l’administration des doses thérapeutiques. On a également

relevé cette malformation, mais à une fréquence moindre, au cours de l’évaluation périnatale de la

progéniture en vie. On a observé une augmentation du taux de côtes ondulées dans une étude de

tératologie chez le rat, que l’on n’a pas relevée dans une deuxième étude. Ce phénomène est

réversible, et on ne considère pas qu’il s’agit d’un effet indésirable pouvant avoir une portée clinique

chez l’humain. Au cours des études de tératologie chez le lapin, on a observé un faible taux de

malformations du septum interventriculaire (MSI) et d’autres anomalies du genre, y compris une

dilatation aortique et une sténose de l’artère pulmonaire après l’absorption de doses près de 5 fois

supérieures aux doses thérapeutiques. Étant donné que le faible taux de MSI observé à l’issue des

études sur le célécoxib ne peut être clairement différencié du taux généralement observé chez les

animaux témoins, la relation de cause à effet avec le célécoxib est incertaine. Au cours des études

de tératologie, on a établi que les DSENO chez le rat (10 mg/kg/j) et chez le lapin (60 mg/kg/j) se

situent à un taux d’exposition environ 3 fois supérieur à celui prévu à la suite de l’administration des

doses thérapeutiques.

L’évaluation périnatale a fait ressortir une durée de gestation légèrement prolongée chez les rates

recevant du célécoxib, mais ce phénomène n’était pas proportionnel à la dose et il est resté dans les

limites observées avec des témoins d’études antérieures. On n’a observé aucun cas de dystocie ni

aucun prolongement de la parturition dans cette étude. On n’a pas davantage relevé d’effets du

célécoxib sur l’apparence physique des ratons à l’exception des hernies diaphragmatiques

mentionnées précédemment. À la suite de l’administration de célécoxib aux femelles F

, on n’a

observé aucun effet indésirable au chapitre de la survie, du développement physique, du

comportement et de la capacité reproductrice de la génération F

, ou du développement et de la

survie de la progéniture F

. Les concentrations plasmatiques les plus élevées mesurées chez les

femelles traitées et chez les nouveau-nés sont respectivement à peu près 1 à 2 fois, et 5 à 10 fois

supérieures à la C

prévue après l’administration des doses thérapeutiques.

Pouvoir mutagène : Le célécoxib ne s’est pas révélé mutagène à l’issue de l’épreuve d’Ames sur

les bactéries; il ne s’est pas révélé mutagène non plus sur les cellules mammaliennes. On n’a pas

observé de signe d’effet clastogène, c’est-à-dire de cassure chromosomique durant la mitose

in vitro, ni in vivo chez le rat exposé à un taux dépassant celui prévu après l’administration des

doses thérapeutiques de 6 à 12 fois dans le cas des mâles, et de 16 à 33 fois, dans celui des

femelles. Ces résultats concordent avec l’absence de pouvoir cancérogène du célécoxib constaté à

l’issue des études de cancérogenèse.

Page 53 de 61

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Monographie de Celebrex

(célécoxib) 100 mg et 200 mg. Upjohn Canada SRI. Date de

révision : 11 mai 2020, Numéro de contrôle : 236661.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 57 de 61

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

CELECOXIB

Capsules de célécoxib

Norme fabricant

Veuillez relire le présent dépliant chaque fois que

vous faites renouveler votre ordonnance, car il

pourrait contenir de nouveaux renseignements.

Ce dépliant est un résumé préparé à votre

intention; vous N’Y TROUVEREZ DONC PAS tous

les renseignements pertinents au sujet de

CELECOXIB. Consultez régulièrement votre médecin

et votre pharmacien si vous avez des questions au

sujet de votre santé et des médicaments que vous

prenez, quels qu’ils soient.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Votre médecin vous a prescrit CELECOXIB pour au

moins une des raisons suivantes :

soulager la douleur causée par l’arthrose;

soulager la douleur articulaire et réduire

l’enflure causées par la polyarthrite

rhumatoïde;

soulager la douleur causée par la

spondylarthrite ankylosante;

soulager la douleur causée par une entorse,

une chirurgie orthopédique (intervention sur

un os ou une articulation) (MAIS PAS une

opération à cœur ouvert) ou une extraction

dentaire, pendant une courte période

(7 jours, au maximum).

Les effets de ce médicament :

CELECOXIB (célécoxib) est un anti-inflammatoire

non stéroïdien (AINS) et peut, par conséquent,

diminuer le taux de certaines prostaglandines

(substances chimiques produites par l’organisme) qui

causent l’enflure, la rougeur et la douleur. Pris à la

dose prescrite, CELECOXIB n’affecte pas les

prostaglandines qui favorisent le maintien de la

couche protectrice interne de l’estomac, réduisant

ainsi le risque d’hémorragie gastrique.

CELECOXIB, un anti-inflammatoire non stéroïdien

(AINS), NE GUÉRIT PAS la maladie et ne l’empêche

pas de s’aggraver. Ce médicament n’a pour effet que

de réduire la douleur et l’enflure tant que vous

continuez de le prendre.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser

ce médicament :

Ne prenez pas CELECOXIB si l’un des cas

suivants s’applique à vous :

pontage coronarien (prévu ou récent);

insuffisance cardiaque grave non

maîtrisée;

allergie au célécoxib ou à tout autre

ingrédient contenu dans CELECOXIB;

allergie aux sulfamides;

allergie à l’aspirine (acide

acétylsalicylique [AAS]) ou à un autre

AINS (anti-inflammatoire non stéroïdien);

grossesse de plus de 28 semaines (au

troisième trimestre);

allaitement (prévu ou en cours);

ulcère actif;

saignements de l’estomac ou des

intestins (en cours);

hémorragie cérébrale;

maladie inflammatoire des intestins

(maladie de Crohn ou colite ulcéreuse);

maladie du foie (évolutive ou grave);

maladie du rein (grave ou en

aggravation);

taux élevé de potassium dans le sang.

La sûreté d’emploi et l’efficacité de CELECOXIB

NE SONT PAS établies chez les personnes de

moins de 18 ans. Par conséquent, l’emploi de de

CELECOXIB n’est pas

recommandé chez ces patients.

Les patients qui prenaient un médicament de la

même classe que CELECOXIB à la suite d’une

chirurgie du cœur (comme un pontage

aortocoronarien) étaient plus exposés à une crise

cardiaque, à un accident vasculaire cérébral

(AVC), à la formation de caillots dans les jambes

ou les poumons, aux infections ou à d’autres

complications que ceux qui N’EN PRENAIENT

PAS.

L’ingrédient médicinal :

le célécoxib

Les ingrédients non médicinaux sont :

Crospovidone

Stéarate de magnésium

Povidone

Sulfate sodique de lauryle

Dioxyde de titane

Gélatine

Gomme laque

Propylèneglycol

Hydroxyde d’ammonium concentré

Laque

d’aluminium

bleue FD&C

(capsules de 100 mg)

Oxyde de fer jaune (capsules de 200 mg)

La forme posologique :

Capsules dosées à 100 et à 200 mg de célécoxib.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Consultez votre médecin pour discuter des autres

possibilités de traitement que CELECOXIB, si l’un

des cas suivants s’applique, ou s’est déjà

appliqué, à vous :

crise cardiaque ou angine;

AVC ou mini-AVC;

perte de la vision;

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 58 de 61

grossesse en cours (moins de

28 semaines);

insuffisance cardiaque congestive

ulcère ou hémorragie aux intestins.

Consultez également votre médecin si vous

prenez une dose de CELECOXIB supérieure à 200

mg/jour ou si vous avez pris CELECOXIB

régulièrement au cours des 18 derniers mois. Le

risque d’effets indésirables de nature

cardiovasculaire tels que ceux qui ont été décrits

ci-dessus augmente dans ces deux cas.

Avant de prendre CELECOXIB, consultez votre

médecin ou votre pharmacien si l’un des cas

suivants s’applique à vous :

maladie du coeur ou des vaisseaux

sanguins (qu’on appelle aussi maladie

cardiovasculaire), y compris une

hypertension non maîtrisée, une

insuffisance cardiaque, une

cardiopathieischémique établie ou une

artériopathie périphérique;

facteurs de risque de maladie

cardiovasculaire (voir ci-dessus), tels que

: hypertension, taux anormalement élevés

de gras (cholestérol, triglycérides) dans

le sang;

diabète ou nécessité de suivre un régime

faible en sucre;

athérosclérose;

mauvaise circulation sanguine dans les

membres;

tabagisme présent ou passé;

maladie du rein ou troubles urinaires;

antécédents d’ulcère ou de saignements

de l’estomac ou des intestins;

antécédents d’hémorragie cérébrale;

troubles hémorragiques;

antécédents familiaux d’allergie aux

sulfamides;

antécédents familiaux d’allergie aux

AINS, comme l’aspirine (AAS), le

célécoxib, le diclofénac, le diflunisal,

l’étodolac, le fénoprofène, le

flurbiprofène, l’ibuprofène,

l’indométhacine, le kétoprofène, le

kétorolac, l’acide méfénamique, le

méloxicam, la nabumétone, le naproxène,

l’oxaprozine, le piroxicam, le rofécoxib, le

sulindac, le ténoxicam, l’acide

tiaprofénique, la tolmétine ou le

valdécoxib (liste incomplète);

antécédents familiaux d’asthme, de

polypose nasale, d’une inflammation

prolongée des sinus (sinusite chronique)

ou d’urticaire;

troubles digestifs (troubles de l’estomac

ou des intestins);

antécédents de réaction

d’hypersensibilité sévère au médicament,

se manifestant notamment par des

problèmes de peau;

grossesse en cours;

tout autre problème médical.

CELECOXIB pourrait diminuer la fertilité; par

conséquent, son emploi n’est pas recommandé

chez les femmes ayant des difficultés à devenir

enceintes.

De plus, avant de prendre ce médicament, vous

devez avertir votre médecin si vous planifiez une

grossesse.

Durant le traitement :

Si vous devez consulter un autre médecin,

un dentiste, un pharmacien ou un autre

professionnel de la santé, dites-lui que vous

prenez CELECOXIB, surtout si vous

prévoyez subir une chirurgie cardiaque;

NE BUVEZ PAS de boissons alcoolisées,

car vous risquez davantage d’avoir des

maux d’estomac.

Si vous êtes atteint d’une maladie

cardiovasculaire ou que vous présentez des

risques de maladie cardiovasculaire, votre

médecin réévaluera régulièrement la

nécessité de poursuivre le traitement par

CELECOXIB. Les personnes qui présentent

ces caractéristiques ne doivent pas recevoir

de doses de CELECOXIB supérieures à 200

mg/jour.

Cherchez à obtenir immédiatement un traitement

médical d’urgence si, à quelque moment que ce soit,

vous présentez des signes ou des symptômes de

problèmes touchant le cœur ou les vaisseaux

sanguins, tels qu’une douleur dans la poitrine, de

l’essoufflement ou des troubles de la parole.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Consultez votre médecin ou votre pharmacien si vous

prenez aussi un médicament (sur ordonnance ou en

vente libre) appartenant à l’une des catégories

suivantes (liste incomplète) :

aspirine (AAS) ou autres AINS (p. ex.,

diclofénac, ibuprofène, indométhacine,

kétorolac, méloxicam, naproxène);

antiacides ou inhibiteurs de la pompe à protons

(oméprazole);

antidépresseurs (inhibiteurs sélectifs du

recaptage de la sérotonine [ISRS]; p. ex.,

citalopram, paroxétine, fluoxétine ou sertraline);

médicaments pour la pression artérielle, comme

les inhibiteurs de l’ECA (enzyme de conversion

de l’angiotensine), p. ex., énalapril, lisinopril,

périndopril ou ramipril; les ARA (antagonistes

des récepteurs de l’angiotensine II), p. ex.,

candésartan, irbésartan, losartan ou valsartan;

et les bêtabloquants, p. ex., métoprolol;

anticoagulants (pour prévenir les caillots

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 59 de 61

sanguins), comme la warfarine, l’apixaban, le

rivaroxaban, le dabigatran, l’AAS ou le

clopidogrel;

corticostéroïdes (y compris les

glucocorticoïdes), p. ex.,la prednisone;

cyclosporine;

digoxine;

diurétiques, comme le furosémide ou

l’hydrochlorothiazide;

fluconazole;

lithium;

dextrométhorphane (ingrédient de certains

médicaments contre la toux);

tacrolimus.

La prise de CELECOXIB avec un anticoagulant

augmente le risque d’hémorragie, qui peut être

fatale, en particulier chez les personnes âgées.

Même si vous prenez CELECOXIB, votre médecin

peut vous prescrire de faibles doses d’aspirine (acide

acétylsalicylique [AAS]) pour éclaircir votre sang en

vue de prévenir une crise cardiaque ou un AVC. Ne

prenez que la quantité prescrite par votre médecin.

Vous risquez davantage d’avoir des maux d’estomac

et des lésions à l’estomac si vous prenez à la fois

CELECOXIB et de l’aspirine que si vous prenez

CELECOXIB seulement.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Posologie : Chez l’adulte de 18 ans ou plus

seulement

Problème

médical

Dose de

départ

Dose

maximal

e

(par

jour)

Durée

maximale

du

traitement

(jours)

Arthrose

(18 ans ou

plus)

200 mg,

1 fois par

jour, ou

100 mg,

2 fois par

jour

200 mg

précisée

Polyarthrit

e

rhumatoïd

e

(18 ans ou

plus)

100 mg,

2 fois par

jour

400 mg

précisée

Spondyl-

arthrite

ankylosant

e

(18 ans ou

plus)

200 mg,

1 fois par

jour, ou

100 mg,

2 fois par

jour

200 mg

précisée

Douleur

(18 ans ou

plus)

400 mg le

jour,

suivis de

200 mg,

1 fois par

jour

400 mg

7 jours

Lorsque vous prenez CELECOXIB, suivez les

directives de votre médecin. NE PRENEZ PAS de

doses plus fortes NI plus fréquentes que celles

qu’il vous a prescrites, et NE POURSUIVEZ PAS le

traitement au-delà de la période recommandée.

Idéalement, prenez la dose la plus faible pendant

la durée la plus courte possible. Le fait de prendre

CELECOXIB en quantité excessive peut augmenter le

risque d’effets indésirables (et parfois dangereux),

surtout chez les personnes âgées, les personnes

atteintes de plusieurs maladies et celles qui prennent

d’autres médicaments.

Si vous devez prendre CELECOXIB pendant plus de

7 jours, consultez votre médecin régulièrement, afin

qu’il puisse déterminer si ce médicament vous est

utile et s’il est la cause d’effets indésirables.

Ce médicament a été prescrit pour l’affection dont

vous êtes atteint. N’EN DONNEZ PAS à une autre

personne, car cela pourrait lui faire du tort même

si ses symptômes sont semblables aux vôtres.

CELECOXIB N’EST PAS recommandé chez les

personnes de moins de 18 ans, puisqu’on N’A

PAS évalué sa sûreté d’emploi ni son efficacité

dans ce groupe d’âge.

CELECOXIB peut être pris avec ou sans aliments.

Dose oubliée :

Prenez-la aussitôt que vous y pensez, puis prenez la

dose suivante à l’heure habituelle.

Surdose :

Si vous avez pris plus que la dose prescrite, appelez

votre médecin ou votre pharmacien immédiatement.

Si vous croyez avoir pris trop de CELECOXIB,

communiquez immédiatement avec votre

professionnel de la santé, le service des urgences

d’un hôpital ou votre centre antipoison régional,

même si vous ne présentez pas de symptômes.

EFFETS SECONDAIRES ET MEAUSRES À

PRENDRE

CELECOXIB peut causer des effets secondaires,

surtout si son usage est prolongé ou si la dose est

élevée. Si de tels effets indésirables se produisent, il

peut être nécessaire de consulter un médecin.

Signalez tous les symptômes ou effets secondaires à

votre médecin ou à votre pharmacien.

CELECOXIB peut causer de la somnolence ou de la

fatigue. Soyez vigilant lorsque vous devez conduire

ou participer à des activités qui demandent beaucoup

d’attention. Si vous éprouvez de la somnolence, des

étourdissements ou une sensation de tête légère

après avoir pris CELECOXIB, NE CONDUISEZ PAS

et NE FAITES PAS fonctionner de machinerie.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 60 de 61

CELECOXIB pourrait vous rendre plus sensible au

soleil; toute exposition à la lumière du soleil ou d’une

lampe solaire peut causer un coup de soleil, des

ampoules sur la peau, une éruption cutanée, de la

rougeur, des démangeaisons, une altération de la

coloration de la peau ou des troubles de la vision. Si

vous éprouvez ce genre de réaction, consultez votre

médecin ou votre pharmacien.

Comme CELECOXIB peut fausser les résultats des

analyses de laboratoire, votre médecin déterminera

quand se feront ces analyses et en interprétera les

résultats. Elles pourraient servir à vérifier le

fonctionnement de vos reins ou de votre foie, la

quantité de cellules dans votre sang et d’autres

fonctions.

Votre médecin peut décider du moment de la

grossesse où il faudra mesurer la quantité de liquide

amniotique.

Consultez IMMÉDIATEMENT votre médecin ou votre

pharmacien si vous avez des frissons, de la fièvre,

des douleurs musculaires ou d’autres symptômes

évoquant une grippe, surtout s’ils s’accompagnent, ou

sont suivis peu après, d’une éruption cutanée. Il

pourrait s’agir des signes avant-coureurs d’une

GRAVE RÉACTION ALLERGIQUE au médicament.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

CESSEZ de

prendre ce

médicament

et consultez

un médecin

SUR-LE-

CHAMP

CESSEZ de

prendre ce

médicament

et consultez

votre

médecin ou

votre

pharmacien

Selles sanglantes ou

noires

Essoufflement,

respiration sifflante,

difficulté à respirer ou

impression de

serrement dans la

poitrine

Éruption cutanée,

urticaire, enflure ou

démangeaisons

Vision brouillée ou

autres troubles de la

Sudden severe

headache or

worsening of

headache, vomiting,

dizziness, fainting,

disturbance of vision or

speech, or weakness

or numbness in the

face, arm or leg

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

CESSEZ de

prendre ce

médicament

et consultez

un médecin

SUR-LE-

CHAMP

CESSEZ de

prendre ce

médicament

et consultez

votre

médecin ou

votre

pharmacien

Réactions cutanées

graves : éruption

cutanée, ampoules ou

ruptures de la peau,

fièvre, gonflement des

ganglions

Changement dans la

quantité ou la couleur

de l’urine (rouge foncé

ou brunâtre)

Douleur ou difficulté à

uriner

Enflure des pieds ou

des chevilles; gain de

poids

Vomissements ou

indigestion prolongés,

nausées, maux

d’estomac ou diarrhée

Coloration jaunâtre de

la peau ou des yeux,

avec ou sans

démangeaisons de la

peau

Malaise, fatigue ou

perte d’appétit

Maux de tête, raideur

de la nuque

Confusion ou

dépression

Étourdissements ou

sensation de tête

légère

Troubles de l’audition

Pneumonite (les

symptômes

comprennent des

difficultés respiratoires,

une toux sèche et la

fatigue)

Il ne S’AGIT PAS d’une liste complète des effets

secondaires. Si vous présentez tout autre symptôme

inattendu pendant votre traitement par CELECOXIB,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre

pharmacien.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 61 de 61

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires

soupçonnées d'être associé avec l'utilisation d'un

produit de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour vous informer sur

comment faire une déclaration en ligne, par

courrier, ou par télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la

santé si vous avez besoin de renseignements sur

le traitement des effets secondaires. Le

Programme Canada Vigilance ne donne pas de

conseils médicaux.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez ce médicament à la température

ambiante, c’est-à-dire entre 15°C et 30 °C.

NE GARDEZ PAS de médicaments périmés ni de

médicaments dont vous n’avez plus besoin. Les

médicaments périmés ou inutilisés doivent être

retournés au pharmacien.

Gardez le médicament hors de la portée et de la

vue des enfants.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour en savoir davantage au sujet de CELECOXIB :

communiquez avec votre professionnel de la

santé;

Vous pouvez obtenir la monographie de

produit complète préparée à l’intention des

professionnels de la santé (qui contient

l'information du consommateur), en visitant le

site Web de Santé Canada (https://health-

products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.rec

herche ou en communiquant avec Pro Doc

Ltée au 1-800-361-8559, www.prodoc.qc.ca ou

info@prodoc.qc.ca.

Le présent feuillet a été préparé par

Pro Doc Ltée, Laval, Québec, H7L 3W9

Dernière révision : 30 mars 2021

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