CEFTRIAXONE SODIQUE POUR INJECTION BP Poudre pour solution

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Ceftriaxone (Ceftriaxone sodique)
Disponible depuis:
PFIZER CANADA ULC
Code ATC:
J01DD04
DCI (Dénomination commune internationale):
CEFTRIAXONE
Dosage:
1G
forme pharmaceutique:
Poudre pour solution
Composition:
Ceftriaxone (Ceftriaxone sodique) 1G
Mode d'administration:
Intramusculaire
Unités en paquet:
10X10ML VIAL
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
THIRD GENERATION CEPHALOSPORINS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0117292003; AHFS: 08:12.06.12
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02250292
Date de l'autorisation:
2007-06-01

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Comprenant les renseignements sur le médicament destinés aux patients

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

Flacons de 250 mg, de 500 mg, de 1 g, de 2 g et de 10 g de ceftriaxone

Poudre stérile pour solution

Antibiotique

Pfizer Canada SRI

17300, autoroute Transcanadienne

Kirkland (Québec)

H9J 2M5

Date de rédaction :

21 octobre 2020

Numéro de contrôle :

244382

Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

Flacons de 250 mg, de 500 mg, de 1 g, de 2 g et de 10 g de ceftriaxone

Poudre stérile pour solution

Antibiotique

ACTION

Des études in vitro

indiquent que l'effet bactéricide de la ceftriaxone résulte de l’inhibition de la

synthèse de la paroi cellulaire. Dans le cas d'

E. coli

, la ceftriaxone a montré une grande affinité

pour les PBP (protéines fixatrices de pénicilline) 1a et 3 et une affinité moyenne pour les PBP 1b

et 2. Dans le cas de

H. influenzae

, la plus grande affinité s'est exercée à l'endroit des PBP 4 et 5.

L'affinité de liaison à la PBP 4 était 35 fois supérieure à l'affinité pour la PBP 3, 10 fois supérieure

à l'affinité pour la PBP 2 et environ 100 fois supérieure à l'affinité pour la PBP 1. Les modifications

morphologiques qui découlent de cette liaison comprennent la

formation de filaments ou

l'épaississement des cloisons et des parois cellulaires et, finalement, la lyse de la bactérie.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Traitement des infections suivantes lorsque celles-ci sont causées par des souches sensibles des

germes énumérés :

Infections des voies respiratoires inférieures causées par

E. coli, H. influenzae, K. pneumoniae

des espèces de

Klebsiella, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae

et des espèces de

Streptococcus

(à l'exception des entérocoques).

Infections urinaires (avec ou sans complications) causées par

E. coli

, des espèces de

Klebsiella,

P. mirabilis

P. vulgaris.

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Pr

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Septicémie bactérienne causée par

E. coli, H. influenzae, K. pneumoniae, Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

(à l'exception des entérocoques).

Infections de la peau et des structures cutanées causées par

K. pneumoniae

et des espèces de

Klebsiella, P. mirabilis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis

et des espèces de

Streptococcus

(à l'exception des entérocoques).

Infections osseuses et articulaires causées par

Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae

et des espèces de

Streptococcus

(à l'exception des entérocoques).

Infections intra-abdominales causées par

E. coli

K. pneumoniae.

Méningite causée par

H. influenzae, N. meningitidis

Streptococcus pneumoniae.

La ceftriaxone

sodique ne devrait pas être utilisée pour le traitement de la méningite due à

L. monocytogenes.

Gonorrhée (cervicale/urétrale, pharyngée et rectale) sans complications causée par

N. gonorrhoeae

(souches productrices de pénicillinases et souches non productrices de pénicillinases).

Tests de sensibilité : Les échantillons devant faire l'objet de cultures bactériologiques doivent être

prélevés avant le début du traitement afin d’identifier les microorganismes en cause et de

déterminer leur sensibilité à la ceftriaxone. Le traitement peut être instauré avant que les résultats

des tests de sensibilité soient obtenus. Il se peut toutefois que le traitement doive être modifié après

que ces résultats sont connus.

Prophylaxie : L'administration préopératoire d’une dose unique de 1 g de ceftriaxone sodique peut

réduire l'incidence d'infections postopératoires chez les malades subissant une hystérectomie

abdominale ou vaginale ou un pontage coronarien et chez les patients à risque d'infection subissant

une chirurgie biliaire. En présence de signes d’infection postopératoire, des échantillons doivent

être prélevés pour culture et identification des microorganismes responsables de l'infection afin que

le traitement approprié puisse être instauré.

Monographie de produit -

Pr

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Afin de limiter l’émergence de bactéries résistantes et de préserver l’efficacité de Ceftriaxone

sodique pour injection BP et des autres antibactériens, ce dernier ne doit être employé que pour le

traitement des infections indubitablement ou très probablement causées par des bactéries sensibles

à ce produit. Lorsque des cultures ou des antibiogrammes ont été réalisés, leurs résultats devraient

guider le choix ou l’ajustement de l’antibiothérapie. À défaut de tels résultats, les données

épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix d’un traitement

empirique.

CONTRE-INDICATIONS

Ceftriaxone sodique pour injection BP est contre-indiqué dans les cas connus d’hypersensibilité à

la ceftriaxone sodique ou à tout composant du contenant, à d’autres céphalosporines ou aux

pénicillines (voir

MISES EN GARDE

Les nouveau-nés et les bébés nés avant terme atteints d’hyperbilirubinémie ne doivent pas être

traités par la ceftriaxone. Des études in vitro

ont montré que la ceftriaxone peut déloger la bilirubine

de son site de liaison sur l’albumine sérique; entraînant ainsi un risque d’encéphalopathie

bilirubinique chez ces patients (voir

PRÉCAUTIONS

Ceftriaxone sodique pour injection BP est contre-indiqué chez les nouveau-nés (de 28 jours ou

moins) s’ils

ont (ou auront vraisemblablement) besoin d’un traitement avec des solutions

intraveineuses contenant du calcium, y compris des perfusions continues contenant du calcium,

comme une nutrition parentérale, en raison du risque de précipitation de la ceftriaxone avec les sels

calcium

(voir

MISES

EN

GARDE

EFFETS

INDÉSIRABLES

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION

RENSEIGNEMENTS

PHARMACEUTIQUES

PHARMACOLOGIE

Monographie de produit -

Pr

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MISES EN GARDE

Hypersensibilité

L'administration de Ceftriaxone sodique pour injection BP nécessite un

interrogatoire

préalable

minutieux

concernant

les

antécédents

de

réactions

d'hypersensibilité

à

la

ceftriaxone et autres céphalosporines, aux pénicillines ou à d'autres allergènes. Ceftriaxone

sodique pour injection BP doit être administré avec précaution chez tout patient ayant

manifesté une forme quelconque d’allergie, particulièrement aux médicaments. Comme pour

les autres céphalosporines, des réactions anaphylactiques à l’issue mortelle ont été signalées,

même

en

l’absence

de

réaction

allergique

ou

d’exposition

antérieures

connues

au

médicament. Ceftriaxone sodique pour injection BP doit être administré avec précaution

chez les patients présentant une hypersensibilité de type I aux pénicillines. L’hypersensibilité

croisée entre les antibiotiques de la classe de ß-lactamines a été amplement documentée et elle

peut se manifester chez jusqu’à 10 % des patients ayant des antécédents d’allergie à la

pénicilline. La survenue de toute réaction allergique impose l'arrêt de l'administration de

Ceftriaxone sodique pour injection BP et l'instauration d'un traitement approprié (voir

CONTRE-INDICATIONS et RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Anémie hémolytique

NE

PAS

ADMINISTRER

CEFTRIAXONE

SODIQUE

POUR

INJECTION

BP

EN

PRÉSENCE

D'ANTÉCÉDENTS

D'ANÉMIE

HÉMOLYTIQUE

ASSOCIÉE

AUX

CÉPHALOSPORINES, CAR UNE HÉMOLYSE RÉCIDIVANTE EST BEAUCOUP PLUS

SÉVÈRE.

Une anémie hémolytique à médiation immunitaire a été observée chez des patients recevant

des antibactériens de la classe des céphalosporines, y compris la ceftriaxone. Des cas sévères

d'anémie hémolytique, même mortels, ont été signalés chez des adultes et des enfants. Si un

patient développe une anémie pendant l'administration de la ceftriaxone ou dans les 2 à

3 semaines qui suivent, un diagnostic d'anémie associée aux céphalosporines est à envisager,

et le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que l'on détermine l'origine de cette anémie.

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Les patients qui reçoivent de la ceftriaxone souvent ou pendant longtemps devraient faire

l’objet d'une surveillance périodique des signes et des symptômes d'anémie hémolytique,

notamment par une mesure des paramètres hématologiques ou des anticorps induits par le

médicament, dans les cas appropriés (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères (p. ex. pustulose exanthémateuse aiguë généralisée [PEAG],

syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse [syndrome DRESS, de l’anglais

Drug Reaction with

Eosinophilia and Systemic Symptoms

], syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique

toxique) ont été signalées en association avec des bêta-lactamines. Si l’on soupçonne la survenue

d’une réaction cutanée sévère, il faut interrompre l’administration de Ceftriaxone sodique pour

injection BP et administrer un traitement et des mesures appropriés.

Maladie associée à Clostridium difficile

La maladie associée à

Clostridium difficile

(MACD)

a été signalée avec l'emploi de nombreux

agents antibactériens, y compris la ceftriaxone. Cette maladie se manifeste par des symptômes

allant d'une légère diarrhée à la colite mortelle. Il est important d'envisager un tel diagnostic en

présence de diarrhée, de symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon

toxique ou de perforation du côlon, consécutifs à l'administration de tout antibactérien. La MACD

a déjà été signalée plus de deux mois après l'administration d'antibactériens.

Le traitement par des agents antibactériens altère la flore normale du côlon, ce qui risque de

favoriser la surpopulation de

Clostridium difficile.

Cette bactérie produit des toxines A et B, qui

contribuent à l'évolution de la MACD. La MACD

peut entraîner une morbidité et une mortalité

considérables. Or, il arrive que la MACD soit réfractaire à l'antibiothérapie.

Lorsqu’un diagnostic de MACD

soupçonné ou confirmé, il

faut prendre les mesures

thérapeutiques

appropriées. Les

légers

résolvent

habituellement

après

l'arrêt

l'antibiothérapie non dirigée contre

Clostridium difficile.

Dans les cas modérés à sévères, il y a lieu

d'envisager une prise en charge hydro-électrolytique, des suppléments de protéines et une

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antibiothérapie par un agent cliniquement efficace contre

Clostridium difficile.

Selon la pertinence

clinique, une évaluation chirurgicale permettrait de déterminer si une intervention chirurgicale est

nécessaire dans certains cas sévères (voir

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

.

Interaction avec les produits contenant du calcium

Il faut éviter d’utiliser des diluants contenant du calcium, notamment la solution de Ringer ou la

solution de Hartmann, pour la reconstitution de Ceftriaxone sodique pour injection BP ou pour

diluer davantage la solution reconstituée en vue de son administration par voie intraveineuse, en

raison du risque de formation d’un précipité. Il y a aussi risque de précipitation de la ceftriaxone

avec les sels de calcium si l’on mélange Ceftriaxone sodique pour injection BP avec des solutions

contenant du calcium dans la même tubulure d’administration intraveineuse. L’administration

simultanée de Ceftriaxone sodique pour injection BP et de solutions intraveineuses contenant du

calcium, y compris les perfusions continues contenant du calcium telles que celles administrées

pour la nutrition parentérale au moyen d’un raccord en Y, est à proscrire. Cependant, chez des

patients autres que des nouveau-nés, on peut administrer Ceftriaxone sodique pour injection BP et

des solutions contenant du calcium de façon séquentielle à condition que les tubulures de perfusion

soient rincées à fond avec un liquide compatible entre les perfusions. Les résultats d’études in vitro

menées avec le plasma d’adultes et le plasma de nouveau-nés tiré du sang du cordon ombilical ont

démontré que le risque de précipitation de la ceftriaxone avec les sels de calcium est plus élevé

chez

nouveau-nés

(voir

CONTRE-INDICATIONS

EFFETS

INDÉSIRABLES

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

PHARMACOLOGIE

Bien qu’aucune présence intravasculaire de précipités de ceftriaxone calcique n’ait été signalée

chez des patients autres

que des nouveau-nés traités

ceftriaxone et

des solutions

intraveineuses contenant du calcium, la prudence est de mise lors d’un traitement par voie

intraveineuse (voir

INCOMPATIBILITÉ

On a rapporté des anomalies dans les échographies de la vésicule biliaire chez des patients traités

par la ceftriaxone sodique; certains de ces patients présentaient aussi des symptômes de trouble

vésiculaire. Les anomalies, telles que révélées par l'échographie, consistaient en un écho sans

ombre acoustique, suggérant une « boue biliaire », ou en un écho avec ombre acoustique, pouvant

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être interprété à tort comme des calculs. La nature chimique des substances détectées par

échographie a été identifiée comme étant principalement un sel de ceftriaxone calcique. L'affection

semble transitoire

réversible après l'arrêt

du traitement

ceftriaxone sodique et

l'établissement d'un traitement conservateur. L'emploi de Ceftriaxone sodique pour injection BP

devrait donc être arrêté chez les patients qui développent des signes et des symptômes suggérant

un trouble de la vésicule biliaire ou chez ceux qui présentent les anomalies échographiques

mentionnées ci-dessus. On ne connaît pas les effets d'un trouble de la vésicule biliaire préexistant.

On a signalé de rares cas de pancréatite, possiblement causée par une obstruction des canaux

biliaires, chez des patients traités par la ceftriaxone sodique. La plupart des patients présentaient

des facteurs de risque de stase biliaire et de boue biliaire comme, par exemple, avant un traitement

important, en présence d’une maladie sévère, et chez des patients recevant une nutrition parentérale

totale. On ne peut pas écarter la possibilité qu’une précipitation biliaire liée à la prise de la

ceftriaxone sodique soit un élément déclencheur ou un cofacteur.

La ceftriaxone peut entraîner une lithiase rénale par la formation de précipités de ceftriaxonate de

calcium. Avant d’utiliser le

produit chez des sujets atteints d’hypercalciurie ou ayant des

antécédents de lithiase rénale, il faut s’assurer que les avantages l’emportent sur les risques. On a

signalé très peu de cas de néphrolithiase (précipitation rénale), pour la plupart chez des enfants âgés

de plus de 3 ans qui ont été traités soit par des doses quotidiennes élevées (p. ex., ≥ 80 mg/kg/jour),

soit par des doses dépassant 10 g, et qui présentaient d’autres facteurs de risque (c.-à-d. restrictions

liquidiennes, alitement, etc.). Cette réaction peut être symptomatique, peut entraîner l’insuffisance

rénale et semble être réversible à l’arrêt du traitement par la ceftriaxone sodique.

En présence de douleurs à l’hypochondre ou à l’abdomen du côté droit, on recommande de procéder

à une échographie afin de vérifier la présence de boue biliaire ou d’une lithiase rénale. Il faut

interrompre le traitement par Ceftriaxone sodique pour injection BP jusqu’à la disparition des

signes et symptômes.

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Sensibilité/Résistance

Émergence de bactéries résistantes

En l’absence d’une infection bactérienne prouvée ou très fortement probable, la prescription de

Ceftriaxone sodique pour injection BP a peu de chances d’être bénéfique et risque d’entraîner

l’émergence de bactéries résistantes.

PRÉCAUTIONS

Généralités

variations

dans

temps

Quick

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES

hypoprothrombinémie se sont produites, quoique rarement, chez des patients traités par

ceftriaxone sodique. Pour les patients chez qui la synthèse de la vitamine K est entravée ou chez

qui les réserves en vitamine K sont faibles (p. ex. dans les cas d'affection hépatique chronique ou

de malnutrition), il peut être nécessaire de surveiller les paramètres d'hématologie et de coagulation

durant le traitement par Ceftriaxone sodique pour injection BP. L'administration de vitamine K (10

mg par semaine) peut se révéler nécessaire s'il y a allongement du temps de Quick avant ou pendant

le traitement.

L'emploi prolongé de Ceftriaxone sodique pour injection BP peut entraîner une prolifération de

microorganismes non sensibles et de microorganismes initialement sensibles au médicament. Au

cours d'essais cliniques, l'émergence de micro-organismes résistants durant le traitement par la

ceftriaxone sodique a été observée chez 6 % des 94 patients infectés par

P. aeruginosa

, 33 % des

3 patients infectés par des espèces de

Citrobacter

et 10 % des 10 patients infectés par des espèces

d'Enterobacter

. En cas de surinfection, interrompre l'administration et prendre les mesures qui

s'imposent.

Ceftriaxone sodique pour injection BP doit être administré avec précaution chez les personnes

ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale, particulièrement de colite.

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Insuffisance rénale et hépatique

Bien que des hausses transitoires d'azote uréique sanguin et de créatinine sérique aient été observées

au cours d'études cliniques, aucun autre signe n'indique que la ceftriaxone sodique, administrée en

monothérapie, soit néphrotoxique.

Dans les cas sévères d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 10 mL/min), on

recommande de surveiller régulièrement les concentrations sériques de ceftriaxone. La dose

maximale quotidienne ne devrait pas dépasser 2 g. Dans les cas sévères d'insuffisance rénale,

accompagnée d'insuffisance hépatique cliniquement importante, il est recommandé de surveiller de

près les concentrations sériques de ceftriaxone à intervalles réguliers. Si des signes d'accumulation

sont observés, la posologie doit être réduite en conséquence.

Interactions

Les interactions entre la ceftriaxone sodique et d'autres médicaments n'ont pas été complètement

évaluées.

Femmes enceintes

L'innocuité de Ceftriaxone sodique pour injection BP dans le traitement des infections chez la

femme enceinte n'a pas été établie. Ceftriaxone sodique pour injection BP ne devrait être utilisé

durant la grossesse que si les avantages escomptés l'emportent sur les risques possibles pour le

foetus ou la mère. On a détecté de la ceftriaxone dans le sang du cordon ombilical, le liquide

amniotique et le placenta. À l'accouchement, une heure après l'administration i.v. de 2 g de

ceftriaxone sodique, les concentrations moyennes de ceftriaxone dans le sérum maternel, le sérum

du cordon ombilical, le liquide amniotique et le placenta étaient respectivement de 106 ± 40

mcg/mL, 19,5 ± 11,5 mcg/mL, 3,8 ± 3,2 mcg/mL et 20,9 ± 4,4 mcg/g.

Femmes qui allaitent

La ceftriaxone passe dans le lait humain en faibles concentrations (les concentrations maximales

de médicament total dans le lait se situaient entre 0,45 et 0,65 mcg/mL, environ 5 heures après

l'administration i.v. ou i.m. d'une dose de 1 g). Comme on ne connaît pas l'importance clinique de

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ce phénomène, il faut faire preuve de prudence lorsque ce médicament est administré à des femmes

qui allaitent.

Nouveau-nés

L'innocuité de la ceftriaxone sodique chez le nouveau-né (de la naissance à 28 jours) n'a pas été

établie (voir

PHARMACOLOGIE HUMAINE

). Des études in vitro

ont montré que la ceftriaxone

peut déloger la bilirubine de l'albumine sérique. Ceftriaxone sodique pour injection BP ne doit pas

être administré à des nouveau-nés (surtout s’il

s’agit de prématurés) présentant un risque

d’encéphalopathie bilirubinique (voir

CONTRE-INDICATIONS

Personnes âgées

L'élimination de la ceftriaxone peut être réduite chez les personnes âgées probablement à cause

d'une

insuffisance à

fois

fonction rénale

fonction

hépatique (voir

PHARMACOLOGIE HUMAINE

Interactions au cours des tests de laboratoire

La ceftriaxone peut interférer avec les déterminations de glucose dans l'urine effectuées à l'aide du

test de réduction du cuivre (CLINITEST AMES), mais non avec celles effectuées à l'aide du test

utilisant la glucose-oxydase (DIASTIX AMES ou TES-TAPE LILLY). Chez des patients traités

par la ceftriaxone sodique, les résultats du test de Coombs ont été faussement positifs dans de rares

cas. Par ailleurs, avec la ceftriaxone sodique, comme avec les autres antibiotiques, les résultats des

tests pour la galactosémie peuvent être faussement positifs.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les essais cliniques sur la ceftriaxone sodique et l’expérience post-commercialisation ont montré

les effets indésirables suivants :

Manifestations cliniques

Dermatologiques : Éruptions cutanées (1,3 %); exanthème, eczéma allergique et prurit (0,1-1,0 %);

urticaire (rapports de post-commercialisation). On a aussi rapporté des cas isolés de réactions

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Pr

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cutanées sévères (érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell

[nécrolyse épidermique toxique]).

Hématologiques : Anémie (0,1-1,0 %) anémie hémolytique auto-immune et maladie sérique

(< 0,1 %); anémie hémolytique auto-immune (rapports de post-commercialisation - voir

MISES

EN GARDE

pour de plus amples renseignements sur l'anémie hémolytique); granulopénie

(rapports de post-commercialisation). On a aussi rapporté des cas isolés d’agranulocytose

(< 500/mm

), pour la plupart après 10 jours de traitement et une dose totale de 20 g ou plus.

Hépatiques : Ictère, ombres décelées par échographie suggérant la présence de précipités dans la

vésicule biliaire (chez des patients asymptomatiques et chez des patients symptomatiques) et boue

biliaire (< 0,1 %).

Génito-urinaires : Candidose et vaginite (0,1-1,0 %); oligurie et néphrolithiase (rapports de post-

commercialisation).

Digestives : Diarrhée (3,3 %); nausée, vomissements, dysgueusie et douleurs gastriques (0,1 -

1,0 %); douleurs abdominales, colite, flatulence, dyspepsie, colite pseudo -membraneuse et

stomatite

(< 0,1 %); glossite (rapports de post-commercialisation).

Neurologiques : Étourdissements et céphalées (0,1-1,0 %); ataxie et paresthésie (< 0,1 %).

Diverses : Fièvre, frissons, diaphorèse, malaise, langue brûlante, bouffées vasomotrices, oedème et

choc anaphylactique (0,1-1,0 %); bronchospasmes, palpitations et épistaxis (< 0,1 %); oedème

glottique/laryngé (rapports de post-commercialisation).

Réactions locales au point d'injection : Douleur (9,4 %)

, induration et sensibilité (1-2 %); réactions

phlébitiques (0,1-1,0 %); thrombophlébite (< 0,1 %).

La douleur ressentie lors de l’injection intramusculaire est habituellement légère et moins fréquente lorsque le

médicament est administré dans une solution stérile de lidocaïne à 1 %.

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Anomalies dans les valeurs biologiques

Hématologiques : Éosinophilie (4,6 %), thrombocytose (5,1 %), leucopénie (2,0 %); neutropénie,

lymphopénie, thrombopénie, augmentation ou diminution de l'hématocrite, allongement du temps

Quick et

baisse du

taux d'hémoglobine (0,1-1,0 %);

hyperleucocytose, lymphocytose,

monocytose, basophilie et abaissement du temps de Quick (< 0,1 %) (voir

PRÉCAUTIONS

pour

de plus amples renseignements sur les variations dans le temps de Quick).

Hépatiques : Hausse des taux d'AST (SGOT) (4,0 %)

et d'ALT (SGPT) (4,8 %)

, augmentation de

la phosphatase alcaline (1,0 %); hausse de la bilirubine (0,1-1,0 %).

Urinaires : Augmentation de l’azote uréique sanguine (1,1 %)

, hausse de la créatinine, hématurie,

protéinurie et présence de cylindres dans l'urine (0,1-1,0 %); glycosurie (< 0,1 %).

L'incidence est plus élevée chez les enfants de moins de un an.

L'incidence est plus élevée chez les enfants de moins de un an et les adultes de plus de 50 ans.

Effets indésirables observés après la commercialisation du médicament

Chez le petit nombre de nouveau-nés qui sont morts après avoir reçu de la ceftriaxone sodique et

des solutions contenant du calcium, l’autopsie a révélé la présence d’une substance cristalline dans

les poumons et les reins. Dans certains de ces cas, on avait utilisé la même tubulure pour

l’administration intraveineuse de la ceftriaxone sodique et de solutions contenant du calcium, et

l’on a observé un précipité dans la tubulure. On a signalé le décès d’au moins un nouveau-né auquel

la ceftriaxone sodique et des solutions contenant du calcium avaient été administrées à des moments

différents et avec des tubulures distinctes; aucune substance cristalline n’a été observée lors de

l’autopsie de ce nouveau-né. Aucun cas semblable n’a été signalé chez des patients autres que des

nouveau-nés.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Pour la prise en charge d’un surdosage potentiel, communiquez avec le centre antipoison de

votre région.

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Ceftriaxone sodique pour injection BP

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Des ombres échographiques suggérant la présence de précipités dans les reins, accompagnés d'un

précipité de ceftriaxone calcique dans l'urine, ont été observées chez un patient ayant reçu la

ceftriaxone sodique à raison de 10 g/jour (2,5 fois la dose maximale recommandée). Aucun autre

cas de surdosage n'a été signalé jusqu'à présent avec la ceftriaxone sodique. Aucune information

précise sur les symptômes ou le traitement n'est disponible. Une concentration sérique excessive

de ceftriaxone ne peut pas être réduite par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Le traitement devrait

être symptomatique.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Ceftriaxone sodique pour injection BP peut être administré par voie intraveineuse ou par voie

intramusculaire après reconstitution.

La posologie et la voie d'administration doivent être déterminées en fonction de la gravité de

l'infection, de la sensibilité de l'agent infectieux et de l'état du patient. La voie intraveineuse est

préférable chez les patients atteints de septicémie ou d'autres infections sévères menaçant le

pronostic vital.

POSOLOGIE

Adultes

Type d’infection

Voie

d’administration

Dose

Fréquence

Posologie

quotidienne totale

Infections moyennes et

sévères

i.v. ou i.m.

1 ou 2 g

aux 24 h

1 ou 2 g

0,5 ou 1 g

aux 12 h

1 ou 2 g

Peu d’essais ont été faits avec des posologies quotidiennes de 3 à 4 g administrées en une dose unique ou en deux

doses fractionnées égales. La posologie quotidienne totale ne devrait pas dépasser 4 g.

Gonorrhée sans

complications

i.m.

250 mg

dose unique

Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

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Nourrissons et enfants (de un mois à 12 ans)

Type d’infection

Voie

d’administration

Dose

Fréquence

Posologie

quotidienne totale

Infections graves

diverses

i.v. ou i.m.

37,5 mg/kg

aux 12 h

75 mg/kg

La posologie quotidienne totale ne devrait pas dépasser 2 g. Si le poids corporel est de 50 kg ou plus, utiliser la

posologie pour adultes.

Méningite

i.v. ou i.m.

50 mg/kg*

aux 12 h

100 mg/kg

*Avec ou sans une dose d’attaque de 75 mg/kg. La posologie quotidienne totale ne devrait pas dépasser 4 g.

À l'exception de la gonorrhée qui est traitée par une dose unique, l'administration de Ceftriaxone

sodique pour injection BP devrait se poursuivre pendant un minimum de 48 à 72 heures après la

défervescence ou après l'observation de signes d'éradication bactérienne, ce qui se produit

habituellement après 4 à 14 jours. Dans le cas d'infections des os et des articulations, la durée

moyenne du traitement lors des essais cliniques a été de 6 semaines, variant de 1 à 13 semaines

selon la gravité de l'infection.

Dans le cas d'infections dues à des streptococoques bêta-hémolytiques, il est recommandé de

poursuivre le traitement pendant au moins 10 jours. La durée moyenne du traitement pour les

infections associées à des streptocoques bêta-hémolytiques au cours des essais cliniques a été de

2 semaines, variant de 1 à 5 semaines selon le foyer d'infection et la gravité de l'infection.

Prophylaxie (hystérectomie abdominale ou vaginale, pontage coronarien, chirurgie biliaire) :

Comme prophylaxie avant une hystérectomie abdominale ou vaginale, un pontage coronarien ou

une chirurgie biliaire chez les patients à risque d'infection, on recommande une dose unique de 1 g

administrée 1/2 heure à 2 heures avant l'intervention chirurgicale.

Insuffisance rénale et/ou hépatique : En cas d'insuffisance rénale bénigne ou modérée, il n'est pas

nécessaire d'ajuster la

posologie

fonction hépatique n’est

pas altérée. Dans les cas

d'insuffisance rénale préterminale (clairance de la créatinine inférieure à 10 mL/min), il est

recommandé de surveiller régulièrement les concentrations sériques de ceftriaxone. La posologie

Monographie de produit -

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quotidienne doit être limitée à 2 g ou moins. Chez les patients présentant une dysfonction hépatique,

il n'est pas nécessaire de réduire la posologie si la fonction rénale n’est pas altérée. En cas

d'insuffisance rénale et d'insuffisance hépatique cliniquement importante, surveiller de près les

concentrations sériques de ceftriaxone à intervalles réguliers. S'il y a signe d'accumulation, réduire

la posologie en conséquence.

ADMINISTRATION

Intramusculaire : La solution reconstituée de Ceftriaxone sodique pour injection BP doit être

administrée profondément dans la région fessière. Il est recommandé de ne pas injecter plus de 1 g

au même endroit. La douleur ressentie lors de l’injection intramusculaire est généralement légère

et moins fréquente lorsque le produit est administré dans une solution stérile de lidocaïne à 1 %.

Injection intraveineuse (bolus) : La solution reconstituée doit être administrée sur une période

d'environ 5 minutes. Si l’on utilise le site d’injection distal d'un dispositif d’administration

intraveineuse, il faut interrompre l’écoulement de la solution principale, injecter la solution de

Ceftriaxone sodique pour injection BP reconstituée, puis reprendre l’administration de la solution

principale, cela afin d'éviter le mélange de Ceftriaxone sodique pour injection BP avec la solution

principale et les risques d'incompatibilité.

Perfusion intraveineuse de courte durée : La solution intraveineuse diluée doit être administrée sur

une période de 10 à 15 minutes chez les nourrissons et les enfants, et de 20 à 30 minutes chez les

adultes.

NOTA :

Les solutions de Ceftriaxone sodique pour injection BP ne doivent pas être mélangées

avec des

aminosides ni

administrées au

même endroit

pour éviter

risques

d'incompatibilité chimique. Des rapports d’incompatibilité physique entre la ceftriaxone

et la vancomycine, l’amsacrine ou le fluconazole ont été documentés.

Il faut éviter d’utiliser des diluants contenant du calcium, notamment la solution de Ringer ou la

solution de Hartmann, pour la reconstitution de Ceftriaxone sodique pour injection BP ou pour

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Pr

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Page 17 de 73

diluer davantage la solution reconstituée en vue de son administration par voie intraveineuse, en

raison du risque de formation d’un précipité. Il y a aussi risque de précipitation de la ceftriaxone

avec les sels de calcium si l’on mélange Ceftriaxone sodique pour injection BP avec des solutions

contenant du calcium dans la même tubulure d’administration intraveineuse. L’administration

simultanée de Ceftriaxone sodique pour injection BP et de solutions intraveineuses contenant du

calcium, y compris les perfusions continues contenant du calcium telles que celles administrées

pour la nutrition parentérale au moyen d’un raccord en Y, est à proscrire. Cependant, chez des

patients autres que des nouveau-nés, on peut administrer Ceftriaxone sodique pour injection BP et

des solutions contenant du calcium de façon séquentielle à condition que les tubulures de perfusion

soient

rincées à

fond avec un

liquide compatible entre

perfusions (voir

CONTRE-

INDICATIONS

MISES EN GARDE

Aucun cas d’interaction entre la ceftriaxone et les préparations orales contenant du calcium ni entre

la ceftriaxone pour administration par voie intramusculaire et les produits contenant du calcium

(pour administration intraveineuse ou orale) n’a été signalé.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Élimination des seringues et autres objets pointus ou tranchants

Se conformer strictement aux directives ci-dessous en ce qui a trait à l'utilisation et à l'élimination

des seringues et d'autres objets médicaux pointus ou tranchants :

Ne jamais réutiliser les seringues ni les aiguilles.

Mettre les aiguilles et les seringues dans un contenant à cet effet (jetable et à l'épreuve des

perforations).

Garder le contenant hors de la portée des enfants.

Éviter de jeter le contenant d'objets pointus dans les ordures ménagères.

Éliminer le contenant une fois plein conformément aux normes locales ou selon les

directives d'un professionnel de la santé.

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Pr

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Élimination de médicaments inutilisés ou expirés

La libération de produits pharmaceutiques dans l'environnement doit être réduite au minimum. Ne

pas jeter les médicaments dans les eaux usées et éviter de les jeter dans les ordures ménagères. Se

servir du système de collecte officiel de la région, le cas échéant.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

SUBSTANCE MÉDICAMENTEUSE

Dénomination commune :

ceftriaxone sodique

Dénomination chimique :

Acide (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)glyoxylamido]-8-oxo-3-

[[1,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]méthyl]-

5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, 7

-(Z)-(O-

méthyloxime), sel disodique, sesquaterhydrate.

Formule développée :

Formule moléculaire :

.-3.5H

Poids moléculaire :

661,58

Description :

La ceftriaxone sodique est une poudre cristalline de couleur blanche à

jaune pâle, soluble dans l’eau et dans le méthanol et insoluble dans les

autres solvants courants.

Point de fusion :

> 500

C (décomposition)

pH :

Le pH d’une solution aqueuse à 10 % se situe entre 6 et 8.

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PRODUIT MÉDICAMENTEUX

Composition :

Les flacons de Ceftriaxone sodique pour injection BP renferment

250 mg

ceftriaxone

sodique

(forme

acide

libre

anhydre)

correspondant à 298,25 mg de ceftriaxone sodique.3.5H

O, 500 mg de

ceftriaxone sodique (forme acide libre anhydre) correspondant à 596,55

mg de ceftriaxone sodique.3.5H

O, 1 g de ceftriaxone sodique (forme

acide

libre

anhydre)

correspondant

1,193

ceftriaxone

sodique.3.5H

O, 2 g de ceftriaxone sodique (forme acide libre anhydre)

correspondant à 2,386 g de ceftriaxone sodique.3.5H

O et 10 g de

ceftriaxone sodique (forme acide libre anhydre) correspondant à 11,93

g de ceftriaxone sodique.3.5H

La quantité de sodium contenue dans un gramme de Ceftriaxone

sodique pour injection BP est d’environ 83 mg (3,6 mEq d’ions

sodium). Le pH des solutions fraîchement reconstituées se situe entre 6

et 8. Les solutions sont jaunâtres.

RECONSTITUTION

Pour administration intramusculaire

Dissoudre la poudre Ceftriaxone sodique pour injection dans le solvant approprié :

Eau stérile pour préparations injectables

Chlorure de sodium à 0,9 % injectable

Dextrose à 5 % injectable

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Reconstituer de la façon suivante :

Reconstitution (i.m.) – volume ordinaire

Contenu du

flacon

Volume de diluant

à injecter dans le

flacon (mL)

Volume approximatif

du mélange obtenu

(mL)

Concentration

moyenne

approximative (g/mL)

0,25 g

0,5 g

1,0 g

2,0 g

0,25

0,25

0,25

0,25

Bien agiter jusqu’à dissolution complète.

Reconstitution (i.m.) – volume réduit

Contenu du

flacon

Volume de

diluant à injecter

dans le flacon

(mL)

Volume approximatif

du mélange obtenu

(mL)

Concentration

moyenne

approximative (g/mL)

0,25 g

Non recommandé pour cette quantité

0,5 g

1,0 g

2,0 g

0,35

0,35

0,35

Bien agiter jusqu’à dissolution complète.

NOTA :

NE JAMAIS ADMINISTRER PAR VOIE INTRAVEINEUSE LES SOLUTIONS

PRÉPARÉES

POUR

VOIE

INTRAMUSCULAIRE

SOLUTIONS

CONTENANT DE LA LIDOCAÏNE OU DE L’EAU BACTÉRIOSTATIQUE POUR

INJECTION.

Pour administration intraveineuse

Reconstituer uniquement avec de l’eau stérile pour préparations injectables

Reconstituer de la façon suivante :

Reconstitution (i.v.)

Contenu du

flacon

Volume de diluant à

injecter dans le

flacon (mL)

Volume approximatif

du mélange obtenu

(mL)

Concentration

moyenne

approximative (g/mL)

0,25 g

0,5 g

1,0 g

2,0 g

19,2

10,1

20,5

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Page 21 de 73

Bien agiter jusqu’à dissolution complète. On peut diluer la solution au volume désiré en y ajoutant

l’une des solutions pour perfusion intraveineuse énumérées ci-après.

Solutions pour perfusion intraveineuse

Chlorure de sodium à 0,9 % injectable

Dextrose à 5 % injectable

Reconstitution du contenu du flacon grand format pour pharmacie :

Préparation des solutions pour perfusion intraveineuse

On ne doit perforer le bouchon du flacon grand format pour pharmacie qu'une seule fois après

reconstitution. On doit utiliser un dispositif de transfert ou de distribution stérile convenable

permettant de distribuer des quantités mesurées du contenu.

Reconstitution du contenu du flacon grand format pour pharmacie

Contenu du flacon

Volume de diluant à

injecter dans le flacon

(mL)

Volume approximatif du

mélange obtenu (mL)

Concentration moyenne

approximative (g/mL)

10 g

Bien agiter jusqu'à dissolution complète. Retirer la quantité requise et diluer avec l'une des solutions

pour perfusion intraveineuse. Jeter toute solution non utilisée dans un délai de 8 heures.

Recommandations relatives à la stabilité et à l’entreposage

Ceftriaxone sodique pour injection BP doit être entreposé à une température ambiante contrôlée

(entre 15 et 30

C) et protégé de la lumière.

Solutions reconstituées – Recommandations relatives à la stabilité et à l’entreposage

Pour administration intramusculaire : Les solutions doivent être reconstituées immédiatement

avant d'être utilisées. Si un entreposage s'impose, elles doivent être réfrigérées et utilisées dans

un délai de 48 heures.

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Page 22 de 73

Pour injection intraveineuse bolus (sans dilution) : Les solutions reconstituées doivent être

administrées dans un délai de 24 heures si elles sont conservées à la température ambiante et

dans un délai de 72 heures si elles sont réfrigérées (2-8 °C).

Pour perfusion intraveineuse : Les solutions diluées doivent être administrées dans un délai de

24 heures si elles sont conservées à la température ambiante. Les solutions qui sont diluées soit

dans du chlorure de sodium à 0,9 % injectable, soit dans du dextrose à 5 % injectable doivent

être administrées dans un délai de 72 heures si elles sont réfrigérées (2-8 °C).

Prolongation du temps de conservation des mélanges intraveineux : Même si les mélanges de

solutions intraveineuses peuvent souvent être physiquement et chimiquement stables pendant

longues

périodes, POUR

RAISONS

D'ORDRE

MICROBIOLOGIQUE,

RECOMMANDE HABITUELLEMENT DE LES UTILISER DANS UN DÉLAI MAXIMAL

DE 24 HEURES LORSQU'ILS SONT CONSERVÉS À LA TEMPÉRATURE AMBIANTE

OU DE 72 HEURES LORSQU'ILS SONT RÉFRIGÉRÉS (2-8 °C). Les hôpitaux et les

établissements qui ont un programme reconnu de préparation des solutions pour administration

intraveineuse et qui utilisent des techniques aseptiques validées pour la préparation de ces

solutions peuvent prolonger jusqu'à 7 jours la

durée de conservation des mélanges de

Ceftriaxone sodique pour injection BP avec du chlorure de sodium à 0,9 % injectable ou du

dextrose à 5 % injectable, à des concentrations de 3 mg/mL à 40 mg/mL, lorsque ces mélanges

sont conservés au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) dans des contenants en verre ou en chlorure de

polyvinyle.

MISE EN GARDE : Comme pour tous les médicaments pour usage parentéral, dans la mesure

où la solution et le contenant le permettent, il faut examiner les mélanges intraveineux avant

leur administration. Les

solutions qui présentent un aspect trouble, des particules, un

changement de couleur ou des signes de précipitation ou de fuite ne doivent pas être utilisées.

Congélation des solutions pour perfusion intraveineuse : Les hôpitaux et les établissements qui

ont un programme reconnu de préparation de solutions pour administration intraveineuse et qui

utilisent des techniques aseptiques validées pour la préparation de ces solutions peuvent

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congeler et conserver les solutions pour perfusion intraveineuse de Ceftriaxone sodique pour

injection BP lorsque celles-ci sont préparées conformément aux instructions suivantes.

Les solutions pour perfusion intraveineuse préparées avec les solutions reconstituées de

Ceftriaxone sodique pour injection BP puis diluées avec du dextrose à 5 % injectable ou du

chlorure de sodium à 0,9 % injectable, dans des flacons de verre, à des concentrations ne

dépassant pas 40 mg de ceftriaxone par mL, peuvent être entreposées entre -10 °C et -20 °C

pendant une période de 3 mois.

Les solutions congelées peuvent être décongelées dans le réfrigérateur (2-8 °C) pendant la nuit

et doivent ensuite être administrées dans un délai de 24 heures lorsqu'elles sont conservées à la

température ambiante ou dans un délai de 7 jours lorsqu'elles sont réfrigérées (2-8 °C).

Une fois la solution décongelée, on doit vérifier l'absence de fuite en pressant fermement sur le

sac. S'il y a une fuite, il faut jeter le sac car la stérilité de la solution n'est plus garantie. On peut

utiliser la solution uniquement si elle est limpide et si le sac est étanche (orifice intact)

couleur des solutions de ceftriaxone va du jaune pâle à l'ambre. Si la nature de la solution et du

contenant le permet, il faut examiner les solutions parentérales avant de les administrer, afin de

s’assurer qu’elles ne renferment pas de particules et n’ont pas changé de couleur.

NE PAS RECONGELER les solutions pour perfusion intraveineuse de ceftriaxone si elles ont

déjà été congelées.

Incompatibilité

Ne pas ajouter Ceftriaxone sodique pour injection BP

aux solutions contenant du calcium,

comme la solution de Hartmann et la solution de Ringer (voir CONTRE-INDICATIONS et

MISES EN GARDE).

mélanger

physiquement

Ceftriaxone

sodique

pour

injection

avec

d'autres

antimicrobiens, la vancomycine, l’amsacrine ou le fluconazole.

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Page 24 de 73

Ceftriaxone sodique pour injection BP ne doit pas être ajouté aux produits sanguins, aux

hydrolysats de protéines ni aux acides aminés.

Présentation des formes pharmaceutiques

Ceftriaxone sodique pour injection BP est offert sous forme de poudre stérile équivalant à

250 mg, à 500 mg ou à 1 g de ceftriaxone en flacon de 10 mL, et à 2 g de ceftriaxone en flacon

de 50 mL - carton de 10 flacons.

Flacon de Ceftriaxone sodique pour injection BP grand format pour pharmacie contenant une

quantité de poudre stérile équivalant à 10 g dans un flacon en format de 100 mL de ceftriaxone

(non pour administration directe). La disponibilité des flacons grand format pour pharmacie est

restreinte aux hôpitaux ayant un programme reconnu de préparation des solutions pour

administration intraveineuse.

MICROBIOLOGIE

L'activité in vitro

de la ceftriaxone contre divers germes gram-positifs et gram-négatifs est

présentée au tableau 1.

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Tableau 1

Pourcentage cumulatif de souches isolées inhibées aux concentrations

< indiquées de ceftriaxone (mg/L)*

Microorganismes

(Nombre de souches)

0,0078

0,016

0,031

0,0625

0,125

0,25

0,50

1,0

2,0

4

8

16

32

64

128

Aérobies gram-positifs

Acinetobacter anitratum

(28)

Acinetobacter calcoaceticus

(50)

Acinetobacter lwoffi

(10)

Citrobacter freundii

(21)

Enterobacter aerogenes

(17)

Enterobacter cloacae

(40)

Escherichia coli

(47)

Haemophilus influenzae

(16)

Klebsiella oxytoca

(21)

Klebsiella

(espèces) (49)

Klebsiella pneumoniae

(56)

Neisseria gonorrhea

(10)**

Neisseria meningitidis

(22)**

Proteus inconstans

Proteus mirabilis

(40)

Proteus morganii

(40)

Proteus rettgeri

(12)

Proteus vulgaris

(29)

Pseudomonas aeruginosa

(64)

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Page 26 de 73

Microorganismes

(Nombre de souches)

0,0078

0,016

0,031

0,0625

0,125

0,25

0,50

1,0

2,0

4

8

16

32

64

128

Pseudomonas cepacia

Pseudomonas fluorescens

Pseudomonas maltophilia

Pseudomonas putida

Salmonella

(espèces) (18)

Salmonella typhi

(30)**

Shigella

(11)**

Serratia marcescens

(45)

Aérobies gram-positifs

Staphylococcus aureus

(34)

Staphylococcus epidermidis

(22)

Streptococcus agalacticae

(25)

Streptococcus pneumoniae

(88)

Streptococcus pyogenes

(15)

Anaérobies gram-négatifs

Bacteroides

(espèces) (56)

Fusobacterium

(espèces) (8)

Anaérobies gram-positifs

Clostridium

(espèces) (10)

Peptococcus

(espèces) (15)

Peptostreptococcus

(espèces) (8)

L’inoculum variait de 10

to 10

germes/mL.

** L’inoculum n’est pas connu.

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staphylocoques méthicillino-résistants

plupart

souches

d'entérocoques, de

Streptococcus faecalis

, de streptocoques du groupe D, de

Clostridium difficile

et de

Listeria

monocytogenes

sont résistants à la ceftriaxone.

Le tableau 2 représente le rapport CMB/CMI pour une sélection de microorganismes.

Tableau 2

Rapport CMB/CMI de la ceftriaxone pour

des souches sensibles choisies au hasard

Microorganismes

(Nombre de souches)

Rapport moyen CMB/CMI

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus morganii

Morganella morganii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

2,00

2,75

1,38

1,13

2,88

1,00

5,25

1,13

L'effet de

l'inoculum sur

l'activité

ceftriaxone a

varié

selon la

souche examinée.

L'augmentation de l'inoculum de 10

à 10

germes/mL n’a que peu ou pas influencé la CMI ou la

CMB pour un certain nombre de souches, y compris les souches productrices de bêta-lactamases.

Toutefois, l'augmentation de l'inoculum de 10

à 10

germes/mL a entraîné des CMI de 8 à 533 fois

plus élevées et des CMB de > 32 à 4 267 fois plus élevées dans le cas de

P. aeruginosa, S.

marcescens

P. vulgaris

et des CMI de 125 à 8 333 fois plus élevées et des CMB de > 8 à 8 333

fois plus élevées dans le cas des souches productrices de bêta-lactamases. En augmentant de 10

fois le volume de l'inoculum, soit de 10

à 10

germes/mL, les CMI pour

S. marcescens

P.

vulgaris

ont été de 64 à 1 000 fois plus élevées.

Les effets d'une variation du pH de 6 à 8 sont résumés au tableau 3.

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Page 28 de 73

Tableau 3

Effet du pH sur l’activité in vitro de la ceftriaxone

Organisme

(Nombre de souches)

CMI (mg/L) au pH indiqué

pH 8

pH 7

pH 6

S.

aureus

S. epidermidis

S. pyogenes

E. coli

K. pneumoniae

S. typhimurium

S. marcescens

E. cloacae

P. vulgaris

P. rettgeri

P. mirabilis

P. aeruginosa

3,13 – 6,25

1,56

0,025

< 0,012 – 0,10

0,05

0,025 – 0,100

1,56

1,56

< 0,012 – 0,025

0,025

< 0,012

3,13 – 12,5

3,13

3,13

< 0,012

0,025 – 0,10

0,05

0,05 – 0,20

0,78

12,5

< 0,012

0,10

0,025

3,13 – 12,5

0,78

1,56

< 0,012

< 0,012 – 0,20

0,05

0,05 – 0,20

0,20

25,0

< 0,012 – 0,025

1,56

< 0,012

6,25 – 12,5

Gélose infusion de coeur

Inoculum : 10

germes/mL

Les CMI pour les souches testées de

S. aureus, E. coli, P. mirabilis, P. vulgaris

S. marcescens

étaient situées à l'intérieur d'une dilution les unes par rapport aux autres lorsqu'on les a mesurées

dans les milieux suivants : gélose nutritive, DST agar, milieu pour antibiotiques n °

1, et gélose

Mueller-Hinton. Toutefois, dans le cas de

P. aeruginosa

, la ceftriaxone était de 2 à 8 fois plus active

dans la gélose nutritive que dans les autres milieux.

L'effet du sérum humain sur les CMI et les CMB pour diverses bactéries est illustré au tableau 4.

Tableau 4

Effet du sérum sur les CMI et les CMB de la ceftriaxone (mg/L)

Organisme

(Nombre de

souches)

Bouillon Isosensitest

Bouillon Isosensitest

+25 % sérum humain

Bouillon Isosensitest

+75 % sérum humain

CMI

CMB

CMI

CMB

CMI

CMB

E. coli

K. pneumoniae

P. mirabilis

P. vulgaris

P. aeruginosa

S. aureus

0,06

0,06

0,008

0,06

4,0-32,0

0,06

0,06

0,015

0,25

4,0-32,0

0,06-0,12

0,25

0,015

0,25

4,0-64,0

4,0-16,0

0,06-0,12

0,25

0,03

0,25

16,0-64,0

8,0-16,0

0,12-0,25

0,06

8,0-64,0

8,0-16,0

0,25

0,06

64,0-128,0

16,0-32,0

Les taux relatifs d'hydrolyse de la ceftriaxone par diverses bêta-lactamases sont indiqués au

tableau 5.

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Page 29 de 73

Tableau 5

Source de bêta-lactamase

Type de bêta-

lactamase

Classification de

Richmond-Sykes

Taux relatif

d’hydrolyse

2

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Enterobacter cloacae

Citrobacter freundii

Serratia marcescens

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Shigella sonnei

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa

Bacteroides fragilis

Staphylococcus aureus

Bacillus cereus

Cépha

Cépha

Cépha

Cépha

Cépha

Cépha

Cépha

Cépha

Les deux

111A

Pen = essentiellement substrat de pénicilline; Cépha = essentiellement substrat de céphalosporine; les deux = les

deux types.

Taux par rapport à la céphaloridine (100 %), sauf

S. aureus

B. cereus

dont les taux sont basés sur l'hydrolyse

de la pénicilline G (100 %)

Par l’intermédiaire des plasmides.

Induite par la céphalotine.

Développement de la résistance

L'acquisition d'une résistance à la ceftriaxone a été étudiée in vitro

chez huit souches d'

E. coli

. Les

CMI ont été déterminées avant et après cinq passages dans des milieux contenant des doses

sublétales de ceftriaxone. Comme le montre le tableau 6, la résistance à la ceftriaxone a augmenté

de 2 à > 1024 fois.

Tableau 6

Effet de cinq passages dans des milieux de culture contenant

la ceftriaxone sur la sensibilité de souches d’E. coli sensibles

et résistantes aux bêta-lactamines

1 - S = sensible

2 - R = résistante

3 - (C) = résistance chromosomique

Souche

CMI (mg/L)

Augmentation

de la CMI

(nombre de

fois)

Sensibilité originale aux bêta-

lactamines

Avant le

transfert

Après le

transfert

Céfazoline

Ampicilline

NIHJ

IW431

0,025

0,39

IU586

IW432

0,05

25,0

R(C)

IW434

IV 57

IV 84

0,78

3,13

25,0

100,0

R(C)

R(C)

R(C)

IU581

>100,0

>1 024

R(R)

Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

Page 30 de 73

4 - (R) = résistance plasmidique (plasmides R)

Interaction avec d'autres antibiotiques

L'association de la ceftriaxone avec un aminoside a entraîné un effet synergique (c. -à-d. une

diminution des CMI des deux antibiotiques par un facteur de 4) contre de nombreuses souches de

Pseudomonas aeruginosa

et de

Streptococcus faecalis,

in vitro

(tableau 7), même dans les cas où

microorganismes étaient

résistants

chacun des

antibiotiques

pris

individuellement.

L'association de la ceftriaxone avec la céfoxitine a produit soit un effet synergique ou un effet

antagoniste dépendant de l'espèce et de la souche (tableau 8).

Dans les études in vivo, la synergie a été très rarement observée contre

Pseudomonas aeruginosa

avec la gentamicine (0 des 8 souches aux ratios ceftriaxone : aminoside de 1:1 ou 1:8), la

tobramycine (1 des 8 souches au ratio 1:1 et 0 des 8 souches au ratio 1:8) et l'amikacine (0 des 6

souches au ratio 1:1 et 2 des 6 souches au ratio 1:8). Aucune synergie n'a été observée contre

S.

faecalis

ni avec la gentamicine ni avec l'amikacine. Un antagonisme entre la ceftriaxone et la

céfoxitine a été observé pour 5 des 5 souches de

Pseudomonas aeruginosa

Tableau 7

Interaction in vitro entre la ceftriaxone et les aminosides

Nombre

d

(%) de souches au

ratio indiqué ceftriaxone :

aminoside

Aminoside

Organisme

Sensibilité

N

bre

de

souches

Ratio

optimal

Synergie

Ratio 8:1

Synergie

Gentamicine

P. aeruginosa

sens*

17(85)

11(55)

P. aeruginosa

résis

3(43)

1(14)

P. aeruginosa

résis

3(50)

P. aeruginosa

résis

2(67)

S. faecalis

résis

S. faecalis

résis

9(100)

E. coli

sens

S. typhimurium

sens

Prot. mirabilis

sens

Prot. vulgaris

sens

Prot. morganii

sens

Prot. rettgeri

sens

Klebs. pneum.

sens

Ent. cloacae

sens

Ent. cloacae

résis

S. marcescens

sens

2(67)

Staph. aureus

sens

Tobramycine

P. aeruginosa

sens

15(75)

5(25)

Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

Page 31 de 73

Nombre

d

(%) de souches au

ratio indiqué ceftriaxone :

aminoside

Aminoside

Organisme

Sensibilité

N

bre

de

souches

Ratio

optimal

Synergie

Ratio 8:1

Synergie

P. aeruginosa

résis

9(90)

9(20)

P. aeruginosa

résis

4(67)

S. faecalis

résis

S. faecalis

résis

9(100)

E. coli

sens

S. typhimurium

sens

Prot. mirabilis

sens

Prot. vulgaris

sens

Prot. morganii

sens

Prot. rettgeri

sens

Klebs. pneum.

sens

Ent. cloacae

sens

S. marcescens

sens

S. marcescens

résis

Staph. aureus

sens

Amikacine

P. aeruginosa

sens

16(70)

13(57)

P. aeruginosa

résis

11(85)

6(46)

E. coli

sens

S. typhimurium

sens

Prot. mirabilis

sens

Prot. vulgaris

sens

Prot. morganii

sens

Prot. rettgeri

sens

Klebs. pneum.

sens

Ent. cloacae

sens

Ent. cloacae

résis

S. marcescens

sens

Staph. aureus

sens

* sens : les microorganismes ont été classés soit comme sensibles, soit d'une sensibilité intermédiaire aux deux

antibiotiques. La concentration de l'antibiotique était ≤ 50 mg/L pour la ceftriaxone, ≤ 6,3 mg/L pour la gentamicine,

≤ 6,3 mg/L pour la tobramycine et ≤ 12,5 mg/L pour l'amikacine.

a : le(s) microorganisme(s) a(ont) résisté à la ceftriaxone

b : le(s) microorganisme(s) a(ont) résisté à l'aminoside utilisé

c : le(s) microorganisme(s) a(ont) résisté à la ceftriaxone et à l'aminoside

d : le nombre de souches indiqué ne correspond pas nécessairement au nombre de souches testées. En effet, dans le

cas de certaines souches, on n'a observé aucune interaction.

- : aucune donnée

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Page 32 de 73

Tableau 8

Interaction in vitro entre la ceftriaxone et la céfoxitine

Nombre* (%) de souches au ratio 1:1

Organisme

Nombre de souches

Synergie

Antagonisme

P. aeruginosa

11(92)

Enterob. cloacae

4(57)

P. morganii

1(100)

S. marcescens

2(67)

Citr. freundii

2(100)

Bact. fragilis

13(93)

Strep. faecalis

19(100)

* Le nombre de souches indiqué ne correspond pas nécessairement au nombre de souches testées.

En effet, dans le cas de certaines souches, on n'a observé aucune interaction.

Épreuve de sensibilité

Les résultats de l'antibiogramme (méthode de Kirby-Bauer modifiée) effectué à l'aide d'un disque

contenant 30 mcg de ceftriaxone sodique et des tests utilisant une méthode de dilution, doivent être

interprétés selon les critères indiqués au tableau 9.

Tableau 9

Diamètre de la zone (disque

contenant 30 mcg de ceftriaxone)

CMI approximative

Corrélation

Sensible

Modérément sensible

Résistant

> 18 mm

14 - 17 mm

< 13 mm

< 16 mg/L

32 mg/L

> 64 mg/L

Au cours de tests in vitro, la ceftriaxone s'est révélée active contre certaines souches qui se sont

montrées résistantes lorsque des disques contenant d'autres bêta-lactamines ont été utilisés. Il est

donc recommandé d'utiliser uniquement les disques de ceftriaxone (contenant 30

mcg de

ceftriaxone) pour effectuer les antibiogrammes. De la même façon, les disques Ceftriaxone sodique

pour injection BP

ne devraient pas être

utilisés pour déterminer la

sensibilité à

d'autres

céphalosporines.

Les diamètres de la zone d'inhibition produits par un disque imprégné de 30 mcg de ceftriaxone

ainsi que les CMI déterminées à l'aide d'une méthode de dilution pour des souches de référence

recommandées sont fournis au tableau 10.

Monographie de produit -

Pr

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Page 33 de 73

Tableau 10

Souche de référence

Diamètre de zone

CMI

E. coli

(ATCC 25922)

S. aureus

(ATCC 25923)

P. aeruginosa

(ATCC 27853)

29 - 35 mm

22 - 28 mm

17 - 23 mm

0,016 – 0,5 mg/L

1 - 2 mg/L

8 - 64 mg/L

La détermination de la sensibilité par la méthode des disques ou une méthode de dilution peut ne

pas être appropriée dans le cas des espèces de

Pseudomonas

, car respectivement 40 % et 31 % des

résultats indiquant une sensibilité sont faussement positifs.

PHARMACOLOGIE

Pharmacologie animale

La ceftriaxone, à une posologie maximale de 1 000 mg/kg, n'a exercé aucun effet notable sur :

le coeur, la circulation et le système nerveux autonome de chiens anesthésiés et non anesthésiés,

de chats anesthésiés et de rats conscients spontanément hypertendus;

la respiration chez des chiens non anesthésiés, des chats anesthésiés et des lapins conscients;

le tractus gastro-intestinal chez la souris;

le système nerveux central chez la souris et le rat.

La ceftriaxone, à une posologie maximale de 300 mg/kg, n'a exercé aucun effet sur l'élimination

urinaire chez le rat (durant une diurèse induite par une solution salée) et le chien, sauf dans une

étude où on a observé une rétention sodée chez une lignée de rats (ratio Na/K de 1,1-1,4).

Les études portant sur les interactions médicamenteuses chez le rat ont montré que la ceftriaxone,

administrée à des posologies de 200 mg/kg, potentialise l'activité immunosuppressive de la

dexaméthasone et du cyclophosphamide et s'oppose à l'effet diurétique du furosémide. Chez les

souris traitées par du pentétrazol (Leptazol), la ceftriaxone, administrée par voie s.c. à des

posologies de 200 mg/kg, a réduit de façon statistiquement significative l'effet anticonvulsivant du

diazépam à une posologie de 6 mg/kg i.p. mais non à des posologies de 0,75, 1,5 ou 3 mg/kg i.p.

Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

Page 34 de 73

La ceftriaxone n'a démontré aucune propriété immunomodulatrice chez la souris et aucune activité

antigénique chez le rat et le cobaye.

L'administration intraveineuse de ceftriaxone à des groupes de chiens à raison de 150 et de

400 mg/kg par jour a entraîné la formation de concrétions pierreuses et parfois grumelées dans la

vésicule biliaire. Ces concrétions étaient composées en grande partie d'un sel calcique de la

ceftriaxone (voir

TOXICOLOGIE

Pharmacologie humaine

Pharmacocinétique

certain nombre d’abréviations standard sont

utilisées dans

cette

section.

Voici leur

signification :

concentration plasmatique (max =

maximale, min =

minimale, moy =

moyenne à l’état d’équilibre)

aire sous la courbe des concentrations plasmatiques par rapport au temps

clairance systémique (plasmatique)

clairance rénale

(ß)

volume de distribution

(ß)

demi-vie d’élimination

fraction de la dose éliminée dans l’urine

médicament total (lié plus non lié)

médicament non lié ou libre

(indice d’)

rapport entre la concentration plasmatique minimale à l’état d’équilibre

Accumulation

mesurée 12

heures après l’administration de

dernière dose et

concentration

plasmatique

minimale

mesurée

heures

après

l’administration de la première dose

(indice d’)

calculé en fonction de la t

(ß)

Accumulation prévue

Unités

- mg/L équivaut à mcg/mL

Monographie de produit -

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Page 35 de 73

La pharmacocinétique de la ceftriaxone se caractérise par : 1) une liaison saturable aux protéines

plasmatiques à l'intérieur de la gamme thérapeutique (la fraction libre de ceftriaxone demeurant

relativement constante, soit d'environ 5 à 10 %, à des concentrations plasmatiques de moins de

200 mcg/mL et augmentant à environ 40 % à 650 mcg/mL, 2) l'absence de sécrétion active par les

tubules rénaux, et 3) une élimination d'environ 55 % par voie rénale et 45 % par voie biliaire.

La liaison de la ceftriaxone aux protéines plasmatiques est fonction de la concentration de

médicament total. À des concentrations de ceftriaxone totale de 4-68, 94-188 et 653 mcg/mL, la

fraction libre

de ceftriaxone est

respectivement de

4-5,

42 %.

conséquent, la

pharmacocinétique de la ceftriaxone plasmatique totale est non linéaire. En effet, l'aire sous la

courbe des concentrations plasmatiques [ASC

(0-∞)] augmente moins que proportionnellement à

la posologie, et l'augmentation du volume de distribution [Vd

(ß)], de la clairance plasmatique

systémique (Cl

de la

clairance rénale (Cl

varie en fonction de la

posologie. La

pharmacocinétique de la ceftriaxone libre, par contre, est linéaire.

clairance rénale de la ceftriaxone libre est légèrement inférieure au taux de filtration

glomérulaire. Le probénécide n'influence aucunement la

clairance de la ceftriaxone. À des

posologies de 500 mg ou plus, la clairance rénale basée sur la ceftriaxone totale (Cl

), diminue

avec le temps. Par contre, la clairance rénale basée sur la ceftriaxone libre (Cl

) demeure

relativement constante en fonction du temps, quelle que soit la posologie. Ce phénomène est

attribuable au fait que la liaison de la ceftriaxone aux protéines plasmatiques augmente à mesure

que la concentration plasmatique diminue au cours de l'élimination.

Suite à l'administration intraveineuse d'une dose unique de ceftriaxone marquée au

C à deux sujets

de sexe masculin (23 ans et 27 ans), les pourcentages suivants de radioactivité ont été éliminés dans

l'urine et dans les fèces :

Tableau 11

Intervalle (heures)

Pourcentage de la radioactivité totale administrée

Urine

Fèces

Total

0-24

0-48

0-100

53, 47

59, 51

61, 52

29, 14

39, 40

41, 49

82, 61

98, 91

102, 101

Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

Page 36 de 73

La radioactivité a mis 100 heures à s'éliminer complètement et 90 % de la dose a été éliminée

durant les 48 premières heures. Quatre-vingt-douze pour cent de la radioactivité a été récupérée

dans l'urine et environ 10 % de la radioactivité décelée dans les fèces était de la ceftriaxone sous

forme inchangée. Des taux relativement élevés de ceftriaxone sous forme inchangée ont été

retrouvés dans la bile, ce qui semble indiquer que la ceftriaxone est inactivée par la flore intestinale

plutôt que par le foie.

Lorsqu'on administre des doses multiples, la fraction de ceftriaxone éliminée dans l'urine sous

forme inchangée (fu) et la demi-vie d'élimination durant la phase terminale [t

½(β)

] demeurent

constantes, indépendamment de la posologie. Cependant, l'aire sous la courbe (ASC

) diminue de

12 et de 15 %, le volume de distribution augmente de 14 et de 20 % et la clairance systémique

) augmente de 12 et de 15 % suite à l'administration de doses multiples respectives de 1 000

et de 2 000 mg à intervalles de 12 heures. Des doses multiples de 500 mg administrées aux 12

heures ne modifient pas ces paramètres. ll est possible que les variations observées aux doses plus

élevées soient dues au profil non linéaire de la liaison de la ceftriaxone aux protéines plasmatiques.

Administration intraveineuse

Injection bolus pendant 5 minutes

Dose unique

On a administré à six volontaires sains de sexe masculin (moyenne d'âge de 25 ans) des doses

uniques de 150, 500, 1 500 et 3 000 mg de ceftriaxone reconstituée à l'aide d'une solution salée, par

injection bolus i.v. pendant 5 minutes. Les courbes de la concentration plasmatique de ceftriaxone

totale pour chacune des doses par rapport au temps, chez un seul sujet représentatif, apparaissent à

la figure 1. Chacune de ces courbes pourrait être représentée par une équation biexponentielle.

Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

Page 37 de 73

Les fractions moyennes de ceftriaxone récupérées dans l’urine sous forme inchangée sur une

période de 48 ou de 52 heures étaient de 58,6 ± 6,6 % pour la dose de 150 mg, de 64,3 ± 7,3 %

pour la dose de 500 mg, de 65,0 ± 4,3 % pour la dose de 1 500 mg et de 66,6 ± 9,0 % pour la dose

de 3 000 mg. Le

tableau 12 donne les concentrations urinaires moyennes de ceftriaxone

correspondant à divers intervalles de prélèvement.

Monographie de produit -

Pr

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Page 38 de 73

Tableau 12

Concentrations urinaires de ceftriaxone suite à l’injection

bolus de doses uniques

Concentrations urinaires moyennes de ceftriaxone (mcg/mL)*

Intervalle (heures)

Dose (mg)

150

500

1,500

8-10

10-12

12-24

189 + 89

113 + 64

102 + 40

84 + 11

47 + 19

43 + 20

28 + 10

894 + 421

453 + 249

360 + 119

329 + 76

195 + 66

117 + 41

82 + 30

3 483 + 951

1 530 + 680

1 093 + 150

833 + 263

314 + 188

323 + 175

158 + 50

* Les concentrations urinaires de ceftriaxone pour la dose de 3 000 mg n’ont pas été relevées.

Divers paramètres pharmacocinétiques ont été

déterminés.

valeurs moyennes de ces

paramètres sont consignées au tableau 13.

Tableau 13

Pharmacocinétique de la ceftriaxone suite à l’injection

bolus de doses uniques

Paramètres

pharmacocinétiques

Dose (mg)

150

500

1 500

3 000

(0-4)

(mcg∙h/mL)

(0-4)

(mcg∙h/mL)

(mL/min)*

(mL/min)*

(mL/min)**

(mL/min)**

(ß) (L)

(ß) (heures)*

(ß) (heures)*

268 ± 52

10,1 ± 2,0

9,7 ± 2

262 ± 47

6,5 ± 1,3

169 ± 29

7,0 ± 0,5

8,6 ± 1,7

8,6 ± 1,6

846 ± 179

35,6 ± 8,5

10,2 ± 21

253 ± 52

8,2 ± 1,1

174 ± 33

6,7 ± 1,1

7,7 ± 1,2

7,6 ± 1,2

1 980 ± 376

106 ± 16,0

13,0 ± 2,6

249 ± 36

13,2 ± 1,1

165 ± 28

8,6 ± 0,8

7,8 ± 1,0

7,6 ± 1,0

2 725 ± 293

196,6 ± 22,7

18,5 ± 2,1

258 ± 31

33,0 ± 2,6

189 ± 48

12,7 ± 0,9

8,0 ± 0,7

7,8 ± 0,3

0-48 heures pour les doses de 150, 500 et 1 500 mg et 0-52 heures pour la dose de 3 000 mg

0-2 heures pour les doses de 150, 500 et 1 500 mg et 0-1 heure pour la dose de 3 000 mg

Perfusion durant 30 minutes

Dose unique

On a administré par perfusion, à un débit constant pendant 30 minutes, des doses uniques de 500,

1 000 et 2 000 mg de ceftriaxone dans 100 mL de solution salée chez 12 volontaires sains (10 de

sexe masculin et 2 de sexe féminin, moyenne d'âge de 35 ans). Les courbes de la concentration

plasmatique totale moyenne pour chacune des doses par rapport au temps sont illustrées à la

Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

Page 39 de 73

figure 2. Ces courbes étaient biphasiques et elles ont été ajustées à un modèle linéaire à deux

compartiments.

Les fractions moyennes de ceftriaxone récupérées dans l’urine sous forme inchangée, sur une

période de 48 heures, étaient de 41 ± 8 % pour la dose de 500 mg, de 39 ± 5 % pour la dose de 1

000 mg et de 43 ± 10 % pour la dose de 2 000 mg. Le tableau 14 donne les concentrations urinaires

moyennes de ceftriaxone correspondant à divers intervalles de prélèvement.

Tableau 14

Concentrations urinaires de ceftriaxone suite à la

perfusion de doses uniques

Concentrations urinaires moyennes de ceftriaxone (mcg/mL)

Intervalle (heures)

Dose (mg)

500

1 000

2 000

8-12

12-24

526 + 303

366 + 203

142 + 63

87 + 45

70 + 25

995 + 734

855 + 615

293 + 163

147 + 66

132 + 47

2 692 + 1 403

1 976 + 1 047

757 + 437

274 + 119

198 + 93

Monographie de produit -

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Ceftriaxone sodique pour injection BP

Page 40 de 73

Divers paramètres pharmacocinétiques ont été

déterminés.

valeurs moyennes de ces

paramètres sont notées au tableau 15.

Tableau 15

Pharmacocinétique de la ceftriaxone suite à la

perfusion de doses uniques

Paramètres

pharmacocinétiques

Dose (mg)

500

1 000

2 000

(0-∞)

(mcg∙h/mL)

(ß) (L)

(ß) (heures)

(mL/min)

(mL/min) (0-2 h)

551 ± 91

8,8 ± 1,22

6,5 ± 0,72

15,5 ± 2,4

7,3 ± 1,3

1 006 ± 118

9,2 ± 1,05

6,2 ± 0,76

16,8 ± 2,1

9,0 ± 1,6

1 703 ± 203

10,3 ± 1,01

5,9 ± 0,69

19,8 ± 2,5

15,3 ± 3,9

Doses multiples

On a administré par perfusion, à un débit constant pendant 30 minutes, sept doses de 500, 1 000 ou

2 000 mg de ceftriaxone à intervalles de 12 heures, à des volontaires normaux. Les doses de 500 et

de 1 000 mg ont été administrées à 12 sujets de sexe masculin (moyenne d'âge respective de 29 et

de 31 ans) et les doses de 2 000 mg à 11 sujets de sexe masculin et un sujet de sexe f éminin

(moyenne d'âge de 33 ans). Les concentrations plasmatiques maximales, minimales et moyennes

de ceftriaxone totale sont indiquées au tableau 16.

Tableau 16

Valeurs des C

max

, C

min

et C

moy

de ceftriaxone totale suite à la

perfusion de doses multiples

Dose

(mg)

C

max

(mcg/mL)

C

min

(mcg/mL)

C

moy

(mcg/mL)

Première dose

Dernière dose

79 ± 11,5

101 ± 12,7

15 ± 4,5

20 ± 5,5

41 ± 7

1 000

Première dose

Dernière dose

145 ± 11

168 ± 25

30 ± 6

35 ± 9,2

72 ± 13

2 000

Première dose

Dernière dose

255 ± 41

280 ± 39

45 ± 11

59 ± 21

118 ± 19

Les concentrations plasmatiques du médicament avaient atteint un équilibre dynamique au jour 4.

L'accumulation de ceftriaxone dans le plasma était de 35 % après la dose de 500 mg, de 20 % après

la dose de 1 000 mg et de 21 % après la dose de 2 000 mg. L'accumulation prévue était de 40 %.

Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

Page 41 de 73

Administration intramusculaire

La biodisponibilité de la ceftriaxone administrée par voie intramusculaire est d’environ 100 %.

Dose unique

On a administré par voie intramusculaire une dose unique de 500 mg de ceftriaxone, reconstituée

soit dans de l'eau ou dans une solution à 1 % de lidocaïne, chez six volontaires normaux de sexe

masculin (moyenne d'âge de 36 ans). Les courbes de la concentration plasmatique moyenne de

ceftriaxone totale par rapport au temps sont illustrées à la figure 3.

Sur une période de 72 heures, 225 ± 40 mg de ceftriaxone sous forme inchangée ont été récupérés

dans l'urine après l'administration de la préparation reconstituée avec de l'eau et 229 ± 26 mg suite

à l'administration de la préparation reconstituée avec la

solution à 1 % de lidocaïne. Les

concentrations

urinaires

moyennes

ceftriaxone

correspondant

divers

intervalles

prélèvement sont indiquées au tableau 17.

Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

Page 42 de 73

Tableau 17

Concentrations urinaires de ceftriaxone suite à l’injection i.m.

d’une dose unique de 500 mg

Concentrations urinaires moyennes de ceftriaxone (mcg/mL)

Solvant

Intervalle (heures)

Eau

Solution de lidocaïne à 1 %

8-24

176 + 129

223 + 156

213 + 93

198 + 96

99 + 44

176 + 135

215 + 124

298 + 111

216 + 83

111 + 43

Divers paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés, dont les valeurs moyennes apparaissent

au tableau 18. On n'a observé aucune différence significative entre les valeurs moyennes des

paramètres pharmacocinétiques des deux préparations.

Tableau 18

Pharmacocinétique de la ceftriaxone suite à

l’administration i.m. d’une dose unique de 500 mg

Paramètres pharmacocinétiques

Solvant

Eau

Solution de lidocaïne à 1%

(mcg/mL)

(mcg∙h/mL)

(ß) (h)

R(0-8 h)

(mL/min)

67,0 ± 9,7

709 ± 58

8,5 ± 0,7

6,9 ± 0,5

55,8 ± 4,5

728 ± 63

8,4 ± 0,5

6,6 ± 0,5

Doses multiples

Sept doses de 500 ou de 1 000 mg de ceftriaxone, reconstituée dans une solution à 1 % de lidocaïne,

ont été administrées par voie intramusculaire à 12 volontaires sains (10 de sexe masculin et 2 de

sexe féminin, moyenne d'âge de 36 ans). Les concentrations plasmatiques maximales, minimales

et moyennes de ceftriaxone totale sont notées au tableau 19.

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Tableau 19

Valeurs des C

max

, C

min

et C

moy

de ceftriaxone totale

après l’administration i.m. de doses multiples

Dose

(mg)

C

max

(mcg/mL)

C

min

(mcg/mL)

C

moy

(mcg/mL)

Première dose

Dernière dose

49 ± 11

65 ± 8

16 ± 5

24 ± 6

46 ± 6

1 000

Première dose

Dernière dose

81 ± 12

114 ± 16

29 ± 7

39 ± 8

70 ± 10

Les concentrations plasmatiques de ceftriaxone ont atteint leur maximum de 0,75 à 3 heures

(moyenne de 1,7 heure) après l'administration du médicament. Les concentrations plasmatiques à

l'état d'équilibre ont été observées après la troisième dose aux deux posologies utilisées et les

concentrations plasmatiques minimales à l'état d'équilibre ont été maintenues. L'indice moyen

d'accumulation était de 1,36 après l'administration des doses multiples de 500 mg et de 1,29 après

l'administration des doses multiples de 1 000 mg de ceftriaxone. Ces valeurs ne sont pas

significativement différentes des indices moyens d'accumulation prévue de 1,40 et 1,36.

Effet de l’âge sur la pharmacocinétique

La figure 4 illustre de façon représentative la variation de la concentration plasmatique de

ceftriaxone totale en fonction du temps chez un nourrisson (de 7 mois) et un enfant (de 5,8 ans),

chacun ayant reçu une injection intraveineuse unique de 50 mg/kg de ceftriaxone sur une période

de 5 minutes.

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Page 44 de 73

Le tableau 20 résume les modifications dans la pharmacocinétique de la ceftriaxone reliées à l'âge.

Les fonctions rénale et hépatique des sujets étaient normales d'après les résultats des valeurs

biologiques enregistrées chez ces sujets. La ceftriaxone sodique a été administrée par injection

bolus intraveineuse sur une période de 2 à 5 minutes ou par perfusion durant 30 minutes. Il semble

que les fluctuations reliées à l'âge, observées dans la demi-vie, soient dues à des modifications de

la clairance systémique.

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Page 45 de 73

Tableau 20

Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± écart type) basés sur la concentration

plasmatique de ceftriaxone totale chez divers groupes d’âge

Sujets et affection sous-jacente

N

Posologie

moyenne de

ceftriaxone

(mg/kg)

Âge

t

1/2

(ß)

(h)

V

d

T

(ß)

(L/kg)

Cl

T

p

(mL/min/kg)

fu

(%)

NOUVEAU-NÉS

Syndrome de détresse respiratoire

(20)*, méningite ou bactériémie (4)*

1-8 jours

18,6 ± 6,9

0,50 ± 0,15

0,34 ± 0,13

72 ± 20

Méningite ou bactériémie

9-30 jours

9,7 ± 3,9

0,65 ± 0,28

0,93 ± 0,66

75 ± 21

NOURRISSONS

Méningite ou

bactériémie (9)*, infection virale ou

épilepsie (2)*

50 (2)* ou

95 (9)*

1-12 mois

7,2 ± 3,2

0,54 ± 0,25

0,93 ± 0,40

55 ± 20

ENFANTS

Infection virale ou épilepsie

2-6 ans

6,6 ± 0,6

0,40 ± 0,08

0,71 ± 0,15

52 ± 4,7

ADULTES

Volontaires sains

13, 14, 25 ou 27

18-49 ans

7,3 ± 1,6

0,16 ± 0,03

0,24 ± 0,06

44 ± 9,8

PERSONNES ÂGÉES

Volontaires sains

14 ou 27

50-74 ans

8,3 ± 2,2

0,15 ± 0,02

0,23 ± 0,07

39 ± 11

Volontaires sains (1)*,

bronchite (10)*

14 (1)* ou

24 (10)*

75-92 ans

14,2 ± 2,9

0,15 ± 0,03

0,14 ± 0,04

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Page 46 de 73

Effet d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique

On a administré à 12 patients anéphriques (6 hommes et 6 femmes, moyenne d'âge de 54 ans,

clairance de la créatine < 10 mL/min) des doses uniques de 150, 500 et 1 500 mg de ceftriaxone

sodique par voie intraveineuse pendant 5 minutes. Chez 10 de ces patients, la valeur de la clairance

non rénale du médicament libre

était

semblable à

celle de

sujets

sains. Les

paramètres

pharmacocinétiques mesurés chez ces 10 patients sont présentés au tableau 21. La valeur moyenne

de la demi-vie d'élimination était légèrement plus élevée que chez les sujets normaux.

Tableau 21

Paramètres pharmacocinétiques

150 mg

(N = 4)

500 mg

(N = 2)

1 500 mg

(N = 4)

(β) (h)

(β) (h)

(β) (L)

(β) (L)

(mL/min)

(mL/min)

12,4 ± 1,8

12,1 ± 1,8

9,9 ± 1,9

115,8 ± 35,2

9,3 ± 2,1

109,7 ± 22,4

7,7; 10,3

7,4; 10,0

9,7; 12,6

69,4; 136,9

14,5; 14,1

108,1; 158,8

11,8 ± 2,4

9,1 ± 1,0

13,0 ± 2,3

86,6 ± 17,7

12,9 ± 1,8

119,7 ± 32,5

Deux de ces patients ont présenté une baisse de la clairance non rénale indiquant une perturbation

de l'élimination biliaire, non évidente d'après les tests standard de la fonction hépatique. Les valeurs

des paramètres pharmacocinétiques déterminés chez ces deux patients sont indiquées au tableau

22. Chez ces patients, la demi-vie d'élimination était sensiblement plus longue et la clairance

corporelle totale plus faible.

Tableau 22

Paramètres

pharmacocinétiques

500 mg

(N = 2)

(ß) (h)

(ß) (h)

(ß) (L)

(ß) (L)

(mL/min)

(mL/min)

20,0; 34,8

18,4; 32,0

9,5; 13,3

79,0; 78,1

5,5; 4,4

49,3; 27,9

La dialyse péritonéale n'a pas réussi à éliminer la ceftriaxone et l'hémodialyse n'a pas été très

efficace non plus.

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Effet d'un dysfonctionnement hépatique sur la pharmacocinétique

On a étudié la pharmacocinétique de la ceftriaxone totale chez 8 patients (5 hommes et 3 femmes,

moyenne d'âge de 46 ans), atteints d'une maladie du foie, ayant reçu une dose unique de 1 000 mg

par voie intraveineuse. La demi-vie de la ceftriaxone était dans les limites de la normale, quelle que

soit la gravité de la maladie. Chez les deux patients souffrant de cirrhose décompensée avec ascite,

l'aire sous la courbe était réduite et la clairance corporelle totale de même que le volume de

distribution étaient significativement plus élevés (tableau 23). Chez les six autres patients, ces

paramètres étaient semblables à ceux des sujets normaux.

Tableau 23

Maladie du foie (N)

Stéatose du foie (2), cirrhose compensée (2),

fibrose du foie (1), lésions au foie avec

choléstase intra-hépatique (1)

Cirrhose décompensée

avec ascite (2)

Paramètres

pharmacocinétiques

(0-∞)

(mcg∙h/mL)

1 160 ± 217

597 ± 49

(mL/min)

14,9 ± 3,2

28,1 ± 2,3

(ß) (L)

10,9 ± 0,8

21,9 ± 3,7

(ß) (hr)

8,8 ± 2,1

9,0 ± 0,8

fu (%)

61,7 ± 16,9

74,8 ± 3,5

Concentration de ceftriaxone dans le liquide interstitiel et les liquides organiques

Liquide des bulles cutanées

La pénétration de la ceftriaxone dans le liquide des bulles cutanées est rapide. Les paramètres

pharmacocinétiques de la ceftriaxone totale dans le plasma et les bulles cutanées figurent au

tableau 24. La ceftriaxone s'élimine un peu moins rapidement à partir du liquide des bulles cutanées

qu'à partir du plasma.

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Page 48 de 73

Tableau 24

Paramètres pharmacocinétiques de la ceftriaxone totale dans le plasma et

le liquide de bulles cutanées

Sujets (volontaires

sains)

Posologie

(mg)

Voie

Plasma

Liquide des bulles cutanées

N

Sexe

Âge

ASC

T

(mcg∙h/mL)

t

T

½

(h)

C

max

(mcg/mL)

C

min

(mcg/mL)

ASC

T

(mcg∙h/mL)

t

T

½

(h)

21-37

Dose unique

i.v.

610 ± 122

8,8 ± 1,7

32,7 ± 7,0

569 ± 134

10,4 ± 2,7

19-24

Doses multiples

1 000 aux 12 h

pendant 5 jours.

Première dose

Dernière dose

1 218 ± 301

1 076 ± 169

6,3 ± 1,2

6,7 ± 1,1

36,0 ± 10,6

67,0 ± 22,0

13,6 ± 7,5

39,8 ± 14,2

448 ± 159

513 ± 213

8,3 ± 2,9

15,0 ± 4,1

2 000 aux 24 h

pendant 5 jours.

Première dose

Dernière dose

1 987 ± 280

1 940 ± 253

6,5 ± 0,9

7,2 ± 1,0

38,6 ± 10,1

68,9 ± 19,7

14,5 ± 8,3

27,1 ± 7,9

767 ± 460

1 002 ± 285

11,5 ± 5,7

12,8 ± 8,0

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Liquide céphalorachidien

Sept nourrissons (4,5 à 15,6 mois) et un enfant (4,3 ans) ont reçu une dose de 50 mg/kg de

ceftriaxone, et huit nourrissons (3,1 à 9,8 mois) ont reçu une dose de 75 mg/kg, par injection

intraveineuse durant 5 minutes. Les sujets étaient atteints de méningite bactérienne ou de

ventriculite. En moyenne, trois heures après l'administration, les concentrations moyennes de

ceftriaxone dans le

liquide céphalorachidien (LCR)

étaient de

mcg/mL

après

l'administration de la dose de 50 mg/kg et de 6,0 ± 3,9 mcg/mL après l'administration de la dose

de 75 mg/kg.

On a administré la ceftriaxone sodique par injection intramusculaire unique à 108 patients atteints

de méningite purulente. Les sujets ont été répartis en trois groupes, selon la posologie. Les doses

moyennes (± écart type) administrées dans les trois groupes étaient de 21 ± 2,6 mg/kg, 36 ±

2,4 mg/kg et 52 ± 1,1 mg/kg. Soixante-deux patients étaient âgés entre 10 jours et 2 ans, 18 avaient

entre 2 et 9 ans, 9 avaient entre 10 et 19 ans et l'âge des 19 autres patients variait de 20 à 83 ans.

L'étude comprenait 61 sujets de sexe masculin et 47 sujets de sexe féminin. Les concentrations de

ceftriaxone dans le LCR étaient moins élevées que les concentrations sériques. Les concentrations

moyennes de ceftriaxone à différents intervalles sont indiquées au tableau 25. Les concentrations

déterminées dans les cas de méningite purulente sont divisées en deux catégories selon les résultats

des tests bactériologiques (positifs ou négatifs).

Aux doses égales ou supérieures à 35 mg/kg, les concentrations de ceftriaxone dans le LCR étaient

supérieures à 2 mcg/mL pendant les 24 heures suivant l'injection intramusculaire unique.

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Page 50 de 73

Tableau 25

Concentrations de ceftriaxone dans le LCR après une injection

intramusculaire chez 108 patients

Cultures

du LCR

Dose de ceftriaxone

mg/kg

(N

bre

de patients)

Concentrations de ceftriaxone dans le LCR (mcg/mL)

(Nombre de dosages)

Heure 2

Heure 6

Heure 12

Heure 24

Positives

21 ± 2,6

(23)

3,70 ± 1,78

(13)

3,17 ± 1,34

(13)

2,44 ± 1,33

(13)

1,70 ± 1,52

36 ± 2,4

(14)

3,36 ± 2,36

5,72 ± 3,25

(10)

2,68 ± 2,59

2,25 ± 1,54

(11)

52 ± 1,1

(49)

5,66 ± 2,60

(16)

6,80 ± 1,76

(26)

5,62 ± 6,48

2,65 ± 1,67

(18)

Négatives

41,7

(22)

2,94 ± 4,48

3,21 ± 2,25

(10)

4,55 ± 7,35

1,64 ± 1,45

(18)

Bile hépatique

Les concentrations de ceftriaxone ont été mesurées dans des échantillons de bile provenant de huit

patients (5 femmes et 3 hommes, âge moyen 64 ans) devant subir une intervention chirurgicale

pour cholécystite chronique avec cholélithiase (N = 5) ou une autre affection biliaire (N = 3). La

ceftriaxone sodique a été administrée à une posologie de 500 mg i.v. à intervalles de 12 heures

pendant 7 jours. Les échantillons de bile ont été prélevés tous les jours, à divers intervalles après

l'administration, à l'aide d'un drain en T. On a décelé de la ceftriaxone dans tous les échantillons.

Chez deux patients, les concentrations biliaires de ceftriaxone étaient constamment inférieures à

16 mcg/mL, tandis qu'elles variaient de 35 à 924 mcg/mL chez les six autres patients.

Les concentrations totales de calcium dans la bile hépatique ont également été mesurées. Les

produits ioniques du calcium et de la ceftriaxone variaient de 0,51 à 3,5 x 10

. La valeur-seuil pour

la précipitation du sel calcique de la ceftriaxone est de 3,16 x 10

Bile vésiculaire

On a administré à sept patients (4 femmes et 3 hommes, moyenne d'âge de 49 ± 16 ans) ayant des

taux d'enzymes hépatiques relativement normaux cinq doses (5 patients) ou trois doses (2 patients)

de ceftriaxone sodique i.v. à raison de 2 g aux 12 heures. La dernière injection a été administrée de

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Page 51 de 73

0,1 à 5,3 heures (moyenne 2,7) avant la cholécystectomie. Les concentrations de ceftriaxone dans

la bile vésiculaire des sept patients au moment de l'opération variaient de 2 970 à 5 884 mcg/mL.

La concentration totale moyenne de calcium dans la bile vésiculaire était de 5,1 ± 1,3 mmol/L. Le

produit ionique calculé variait de 2,4 x 10

à 6,2 x 10

Interaction entre la ceftriaxone et le calcium in vitro

Deux études in vitro, soit l’une avec du plasma d’adultes et l’autre avec du plasma de nouveau-nés

tiré du sang du cordon ombilical, ont été menées pour évaluer l’interaction entre la ceftriaxone et

le calcium. On a incubé la ceftriaxone à des concentrations de 0,1 à 1 mM (55 à 555 mcg/mL) avec

du calcium à des concentrations de 2 à 12 mM (80 à 480 mcg/mL) pendant 2 heures. La quantité

ceftriaxone récupérée du

plasma était

significativement moins élevée en

présence de

concentrations de calcium de 6 mM (240 mcg/mL) ou plus dans le cas du plasma d’adultes, et en

présence de concentrations de calcium de 4 mM (160 mcg/mL) ou plus dans le cas du plasma de

nouveau-nés. Ces mesures comprenaient les quantités totales de ceftriaxone et de calcium sous

forme libre et liées à des protéines. La différence observée dans ces analyses pourrait signaler la

présence de précipités de ceftriaxone calcique.

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Page 52 de 73

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de la ceftriaxone a été déterminée chez la souris, le rat et le lapin (tableau 26).

Tableau 26

Toxicité aiguë de la ceftriaxone

Voie

Espèce

Souche

Sexe

DL

50

mg/kg

(intervalle de confiance

de 95 %)

Signes

i.v.

Souris

1 840 (1 750-1 930)

2 150 (1 940-2 420)

Salivation, dépression

respiratoire, tremblements

ICR-SLC

3 000 (2 778-3 240)

2 800 (2 617-2 996)

Tremblements transitoires,

démarche titubante, respiration

irrégulière, accélération de la

respiration, sédation,

convulsions générales

Rats

Sprague

Dawley-

2 240 (2 040-2 500)

Ataxie, cyanose, dépression

respiratoire, salivation,

réaction de Straub, spasmes

des muscles extenseurs

Sprague

Dawley

2 175 (2 033-2 327)

Raideur générale, spasmes

toniques, dyspnée, démarche

titubante, respiration

irrégulière, sédation, démarche

ataxique, hypertrophie du

cæcum chez la plupart des

animaux

Rats*

(nouveau-

nés)

1 900 (1 600-3 100)

Perte du réflexe de

redressement, dépression

respiratoire, cyanose,

respiration pénible, agressivité

Lapins

Nouvelle-

Zélande

blancs

240 (69-700)

Diminution de l'activité

motrice, dépression

respiratoire, diarrhée, état de

faiblesse générale, irritation du

gros intestin, congestion du

thymus, pâleur myocardique

ou hémorragie

s.c.

Souris

IRC-SLC

> 5 000

Aucun signe rapporté

Rats

Sprague

Dawley

> 5 000

Sédation, anorexie, ataxie,

analgésie, respiration

irrégulière, convulsions,

hypertrophie du cæcum

p.o.

Souris

IRC-SLC

> 10 000

Aucun signe rapporté

Rats

Sprague

Dawley

> 10 000

Hypertrophie du caecum

i.p.

Rats**

(nouveau-

nés)

> 2 000

Pâleur

âgés de 14 jours

âgés de plus de 24 heures

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Page 53 de 73

Au cours d'une étude utilisant des doses pyramidales, on a administré à des beagles suisses (un de

chaque sexe) des doses intraveineuses de 100, 200, 400, 800, 1 600, 2 x 1 600 (intervalle de

12 heures entre les doses) et 3 x 1 600 (intervalle de 8 heures entre les doses) mg/kg de ceftriaxone

par jour. Les doses de 400 mg/kg et plus ont entraîné des gémissements, des halètements et des

hurlements transitoires; un des chiens a présenté quelques convulsions cloniques. On a pu éviter

en grande partie les symptômes en administrant lentement la ceftriaxone par voie i.v. Une

démarche titubante réversible, une certaine lassitude et des étourdissements ont été observés suite

à l'administration de toutes les doses de 1 600 mg/kg. On a également noté une hausse de la SGPT

(augmentation par un facteur de 12 chez un chien) et de la phosphatase alcaline dans certains cas.

L'autopsie a révélé que la vésicule biliaire des deux chiens était largement contractée mais elle ne

contenait pas de concrétions.

Dans le cadre d'une autre étude, des doses pyramidales de 3,6; 12; 36; 120; 360 et 1 200 mg/kg de

ceftriaxone ont été administrées par voie intraveineuse à quatre beagles (deux/sexe) à intervalles

de un à deux jours. Les signes et symptômes suivants, reliés à la posologie, ont été observés :

soulèvements de l'estomac, vomissements, tremblement de la tête, grattement des oreilles,

érythème, oedème autour des yeux et du museau ainsi que lèchement et halètements sporadiques.

La plupart de ces symptômes ont été observés chez un seul chien; il se peut que celui-ci ait répondu

au médicament de façon atypique. Suite à l'administration de la dose de 1 200 mg/kg, le taux de

SGPT a augmenté d'environ 10 fois chez un chien et 3,5 fois chez un autre. À l'autopsie, effectuée

25 jours après l'administration de la dernière dose, on a noté la présence d'un sédiment amorphe

gris-blanc, non pierreux, dans la vésicule biliaire de trois des quatre chiens.

Études de toxicité avec doses multiples

Rat

Au cours d'une étude de 2 semaines, des groupes de huit rats mâles Füllinsdorf ont reçu 0, 25 ou

60 mg/kg/jour de ceftriaxone par voie intraveineuse. Le gain de poids corporel a été légèrement

réduit de 9,2 % chez le groupe ayant reçu la posologie de 25 mg/kg/jour et de 20,1 % chez le groupe

ayant reçu 60 mg/kg/jour. Le poids moyen de la glande thyroïde était de 11 à 14 % plus élevé chez

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Page 54 de 73

les groupes traités que chez les rats témoins. On a signalé une baisse du taux plasmatique de

bilirubine de 50 % chez les rats traités, accompagnée d'une réduction du nombre de leucocytes.

Lors d'une étude de 4 semaines, on a administré par voie intraveineuse 0, 25, 125 ou 600 mg/kg/jour

de ceftriaxone à des groupes de vingt-quatre rats (douze/sexe). La tolérance locale et générale a été

bonne à part le fait que l'injection rapide de 600 mg/kg/jour ait provoqué des étourdissements

transitoires, de l'apathie, de la lassitude et une respiration profonde. On a noté une certaine alopécie

chez deux mâles et quatre femelles du groupe traité par la posologie élevée et chez un mâle du

groupe ayant reçu la posologie intermédiaire. Le gain de poids a été réduit d'environ 7 % chez les

mâles soumis au traitement par 600 mg/kg/jour. À la semaine 4 de l'étude, le volume d'urine était

respectivement 18,5 % et 40,0 % plus faible chez les rats traités par 125 mg/kg/jour et

600 mg/kg/jour que chez les rats témoins. À la semaine 4, deux rats (un de chaque sexe) du groupe

ayant reçu 600 mg/kg/jour ont été saisis de convulsions immédiatement après l'injection et sont

morts. L'autopsie a révélé une hypertrophie marquée du cæcum chez tous les rats ayant reçu 125

et 600 mg/kg/jour. Chez les rats soumis à la posologie la plus élevée, on a noté une augmentation

du poids absolu des glandes surrénales de 18 % chez les mâles et de 10 % chez les femelles. Le

poids absolu moyen du foie des mâles ayant reçu 125 mg/kg/jour a été réduit de 10 % et celui des

mâles soumis à 600 mg/kg/jour a été réduit de 17 %.

On a administré à des rats Sprague-Dawley (seize/sexe/dose) 0, 100, 350 ou 1 225 mg/kg de

ceftriaxone i.v. par jour pendant 13 semaines, puis on a observé six rats par sexe par dose pendant

une période de récupération de 5 semaines. À cause de sévères lésions au point d'injection, les rats

du groupe de la posologie élevée qui ont survécu ont été soit sacrifiés au jour 42, soit gardés en

observation pendant une période de récupération de 4 semaines. Dans le groupe soumis à la

posologie élevée, on a observé une démarche titubante transitoire et une respiration accélérée.

Deux femelles de ce groupe ont été atteintes de convulsions et de dyspnée après 31 et 35 jours de

traitement et sont décédées par la suite. Des modifications hématologiques et des fluctuations dans

le chimisme sanguin comparativement aux témoins ont été signalées uniquement chez le groupe

ayant reçu 1 225 mg/kg/jour et comprenaient : augmentation de 12 à 13 % du volume globulaire

moyen et augmentation de 14 % de la teneur moyenne des hématies en hémoglobine chez les deux

sexes de même que hausse de 2 % du taux sérique de sodium et baisse respective de 2; 2,5; 3,3 et

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14 % du taux d'hémoglobine, de l'hématocrite et de la numération érythrocytaire chez les femelles.

Toutes ces valeurs sont retournées à la normale durant la période de récu pération. L'autopsie a

révélé une occlusion vasculaire au point d'injection chez les groupes ayant reçu 350 et 1 225

mg/kg/jour. On a constaté une hypertrophie du cæcum chez la plupart des rats traités mais le

volume du cæcum est retourné à la normale au cours de la période de récupération. Chez le groupe

traité par la posologie de 1 225 mg/kg/jour, on a observé un léger saignement pétéchial dispersé au

niveau des parties sous-capsulaires du thymus chez la moitié des rats des deux sexes. Ce

phénomène n'a pas été noté chez les animaux faisant partie du groupe de récupération.

Chien

Dans le cadre d'une étude de deux semaines, des beagles mâles Füllinsdorf (deux/groupe) ont reçu

par voie intraveineuse 0, 25 ou 60 mg/kg/jour de ceftriaxone. On a enregistré un gain pondéral

moyen de 8 % chez les animaux témoins, de 4 % chez le groupe ayant reçu la faible posologie et

de 2% chez le groupe soumis à la posologie élevée. De légères baisses des taux sériques de gamma-

globuline et de potassium, accompagnées de légères hausses de bilirubine totale, d'albumine

sérique et du ratio albumine/globuline, ont été observées; ces modifications étaient fonction de la

dose.

Au cours d'une étude de quatre semaines, des groupes de beagles (deux ou trois/ sexe/dose) ont

reçu par voie intraveineuse 0, 25, 150 ou 400 mg/kg/jour de ceftriaxone. L'injection du médicament

a provoqué des vomissements chez un chien du groupe ayant reçu la posologie intermédiaire et

chez tous les chiens du groupe ayant reçu la posologie élevée, en début d e traitement. La

température rectale était légèrement élevée chez les chiens traités par la posologie de 400

mg/kg/jour à la fin de l'étude. Après quatre semaines de traitement, on a observé une réduction

d'environ 10 % du nombre de lymphocytes chez les groupes ayant reçu la posologie intermédiaire

et la posologie élevée. Quatre semaines après le début de l'administration, les taux de SGPT étaient

4,3; 6,4 et 29 fois plus élevés et les taux de phosphatase alcaline 2,7; 1,9 et 3,2 fois plus élevés

chez un chien du groupe intermédiaire et deux chiens du groupe traité par la posologie élevée,

respectivement. L'autopsie a révélé la présence de concrétions pierreuses et parfois grumelées dans

la vésicule biliaire de cinq des six chiens du groupe intermédiaire et chez tous les chiens du groupe

ayant reçu la posologie élevée; ces concrétions étaient composées principalement du sel calcique

de la ceftriaxone. La bile des chiens du groupe ayant reçu la posologie élevée était normale à part

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le fait qu'elle contenait presque deux fois plus d'acides biliaires et 50 % moins de fer. À l'examen

histologique, on a observé une hémorragie périvasculaire, une périartérite ou une périphlébite au

point d'injection. On a également noté une tendance légèrement plus élevée des cellules hépatiques

centrolobulaires à la

dégénérescence albumineuse et une certaine prolifération des canaux

pseudobiliaires chez le groupe ayant reçu la posologie élevée.

Dans une étude d'une durée de 4,5 semaines, on a administré à des groupes de quatre bea gles

Füllinsdorf (deux/sexe/groupe) de la ceftriaxone par voie intraveineuse à raison de 0 mg/kg/jour,

50 mg/kg/jour, 50 mg/kg deux fois par jour, 50 mg/kg trois fois par jour ou 75 mg/kg trois fois par

jour. On a observé des variations dans certains paramètres hématologiques et dans les tests de la

fonction hépatique, variations considérées comme étant situées dans les limites de la normale et

non reliées à la posologie bien que statistiquement significatives. À l'autopsie, des concrétions

contenant 30 à 40 % du sel calcique de la ceftriaxone ont été décelées dans la vésicule biliaire de

deux des quatre chiens du groupe ayant reçu 50 mg/kg deux fois par jour, de deux des quatre chiens

ayant reçu 50 mg/kg trois fois par jour et de trois des quatre chiens soumis à la posologie de 75

mg/kg trois fois par jour. Un précipité muqueux et floconneux contenant 3 % ou moins du sel

calcique de la ceftriaxone a été décelé dans la vésicule biliaire des chiens ayant reçu 50 mg/kg/jour

de même que dans celle d'un chien de chacun des autres groupes traités. L'examen histologique a

révélé un gonflement mineur des cellules hépatiques centrolobulaires et la présence de cristaux

polarisants dans la lumière de la vésicule biliaire d'un chien ayant reçu 50 mg/kg trois fois par jour

et de trois chiens ayant reçu 75 mg/kg trois fois par jour.

Au cours d'une étude d'une durée de cinq semaines, des groupes de huit chiens beagles

(quatre/sexe/groupe) ont reçu de la ceftriaxone par voie intraveineuse à raison de 0, 60, 120 ou

240 mg/kg/jour. On a laissé un animal par sexe par groupe récupérer pendant 4 semaines. Les

chiens ont été nourris trois fois par jour. Des vomissements occasionnels ont été observés chez tous

les groupes traités de même que chez les animaux témoins. Chez les groupes ayant reçu 120 et

240 mg/kg/jour, on a signalé une réduction statistiquement non significative, indépendante de la

posologie, de la numération plaquettaire moyenne (27 % chez les mâles et 41 % chez les femelles)

à la fin de la période de traitement de 5 semaines. Une hausse sporadique des taux de phosphatase

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alcaline et de transaminases a été observée chez certains animaux traités (taux augmentés par un

facteur de 1,5 à 2). On n'a signalé aucun signe de précipitation dans la vésicule biliaire.

Dans le cadre d'une autre étude de 5 semaines, la ceftriaxone a été administrée par voie

intraveineuse à raison de 200 ou 400 mg/kg/jour à des groupes de deux mâles et deux femelles

beagles. On a trouvé des précipités dans la bile de trois des quatre chiens qui ont été sacrifiés à la

fin du traitement, mais aucun précipité n'a été découvert dans la bile des quatre chiens qui ont été

sacrifiés après une période de récupération de 5 semaines. Le chien dont la bile ne contenait aucun

précipité après 5 semaines de traitement (à la posologie de 400 mg/kg/jour) avait mangé peu après

chaque injection. L'analyse a montré que les précipités contenaient de la ceftriaxone (0,32 -0,57

μmol/mg) et du calcium (0,25-0,47 μmol/mg). Les concentrations biliaires de calcium étaient

légèrement plus faibles chez les chiens traités (0,30-0,37 mg/mL) que chez les chiens non traités

(0,38-0,39 mg/mL).

Afin de déterminer s'il y avait une association entre la formation de précipités et les habitudes

alimentaires, on a administré des doses uniques i.v. de 200 ou de 450 mg/kg de ceftriaxone aux

beagles, 3 heures avant l'autopsie. Des précipités biliaires ont été trouvés chez tous les chiens ayant

reçu le médicament après un jeûne de 24 heures, mais aucun précipité n'a été décelé chez les chiens

nourris immédiatement avant ou immédiatement après l'injection. Le volume de bile et la

concentration de calcium dans la bile vésiculaire étaient presque deux fois plus élevés et la

concentration de ceftriaxone dans la bile vésiculaire (excluant les précipités) plus de cinq fois plus

élevée chez les chiens privés de nourriture que chez les chiens nourris.

Dans une étude in vitro, le mélange de la bile de chiens à jeun avec un volume égal d'une solution

de ceftriaxone soit à 10 % ou à 5 % dans du sérum de chien à 37 °C a occasionné une précipitation

dans des délais respectifs de 10 heures et de 24 heures. Dans le cas des chiens nourris, la même

expérience n'a donné lieu à la formation d'aucun précipité même en utilisant une concentration de

ceftriaxone de 10 %.

D'autres études intraveineuses à long terme menées chez des beagles ont montré que des doses de

60, 120 ou 240 mg/kg/jour de ceftriaxone administrées pendant 5 semaines à des chiens

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(trois/sexe/dose) nourris trois fois par jour n'étaient pas associées à la formation de précipités

biliaires. Toutefois, l'administration de ceftriaxone à des chiens pendant 13 semaines, dans les

mêmes conditions que l'étude précédente de 5 semaines, a entraîné la formation de précipités

biliaires chez les trois mâles et chez deux des trois femelles traitées par 240 mg/kg/jour. Presque

tous ces précipités avaient disparu de la vésicule biliaire après la période de récupération de 5

semaines. Aucun précipité ne s'est formé dans la vésicule biliaire des chiens ayant reçu 120 mg/kg

par jour ou moins.

Babouin

Au cours d'une étude de toxicité de 29 jours, des groupes de quatre babouins (deux/sexe/groupe)

ont reçu de la ceftriaxone par voie i.v. à raison de 0, 25, 150 ou 400 mg/kg/jour. La diarrhée était

fréquente parmi les animaux traités. Des vomissements occasionnels ont été observés. On a

enregistré une hausse statistiquement significative du taux urinaire de N-acétylglucosaminidase

chez les animaux traités par la posologie de 400 mg/kg/jour. Une augmentation statistiquement

significative de la concentration plasmatique d'urée a été notée chez ce groupe mais les valeurs

sont demeurées dans les limites de la normale. On n'a observé aucun changement histologique relié

à la dose et aucun précipité dans la vésicule biliaire.

Des groupes de babouins (trois/sexe/dose) ont reçu de la ceftriaxone par voie i.v. à raison de 0, 30,

150, 400 ou 700 mg/kg par jour pendant 26 semaines. Au début de l'étude, on a observé des

vomissements et des selles molles ou de la diarrhée, particulièrement chez les groupes ayant reçu

150 mg/kg/jour ou plus. Vers la fin de l'étude, on a noté chez certains animaux soumis aux

posologies de 400 et de 700 mg/kg/jour une sclérose des veines utilisées pour l'injection. Les autres

symptômes reliés au traitement, qui ont été observés chez certains animaux du groupe traité par la

posologie de 700 mg/kg/jour, sont : léthargie, diminution de l'activité, pâleur de la muqueuse

buccale ou de la face, apathie et aspect voûté, yeux enfoncés dans les orbites, plaies corporelles,

tremblements, perte de poids, déshydratation et odeur corporelle sucrée. Parmi les modifications

hématologiques associées au traitement, mentionnons une baisse de la numération plaquettaire,

surtout chez les femelles (jusqu'à 51 %) ainsi qu'une augmentation sporadique du nombre de

réticulocytes et un allongement transitoire du temps de coagulation. L'hématocrite, le taux

d'hémoglobine et la numération érythrocytaire, ayant diminué de moins de 15 % chez les animaux

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du groupe soumis à la posologie la plus élevée au début de l'étude, sont en grande partie retournés

à la normale avant la fin de l'étude. Les valeurs moyennes de SGPT (ALT sérique) étaient 2 à 3

fois plus élevées chez tous les mâles traités, à la semaine 4, mais sont revenues à la normale par la

suite. L'état d'un mâle du groupe 5 (700 mg/kg/jour) s'est détérioré graduellement; l'animal a

présenté des signes d'urémie et a été sacrifié à la 20

semaine. Tous les autres animaux ont été

autopsiés après 26 semaines de traitement. Le poids absolu des reins a augmenté de 12 % chez les

femelles ayant reçu la posologie de 400 mg/kg/jour, de 38 % chez les mâles soumis à la posologie

de 700 mg/kg/jour et de 42 % chez les femelles ayant reçu 700 mg/kg/jour. Les animaux des

groupes 3 (150 mg/kg/jour), 4

(400 mg/kg/jour) et

(700 mg/kg/jour)

ont présenté une

néphropathie. Chez les animaux ayant reçu 150 mg/kg /jour, elle était minime (pigment granuleux

brun verdâtre dans l'épithélium tubulaire en voie de régénération). Aux deux posologies les plus

élevées, la néphropathie variait de minime à moyennement sévère avec nécrose, microlithes et

régénération des tubules rénaux. Secondairement à la néphropathie, quatre animaux présentaient

une atrophie du thymus et deux une cellularité réduite de la moelle osseuse. La vésicule biliaire

des babouins ayant reçu 30 ou 150 mg/kg/jour ne contenait aucun précipité. Des dépôts mous ou

granuleux ont été trouvés dans la vésicule biliaire de certains babouins traités par 400 ou 700

mg/kg/jour. Des cholélithes microscopiques et/ou du matériel amorphe ont également été décelés

dans la lumière de la vésicule biliaire chez la plupart des mâles des groupes 4 et 5 (400 et 700

mg/kg/jour).

Étude sur la fertilité et la reproduction

On a administré à des groupes de rats Sprague-Dawley (vingt-deux/sexe/ posologie) de la

ceftriaxone par voie i.v. à raison de 0, 100, 350 ou 700 mg/kg/jour. Les mâles ont reçu la

ceftriaxone au moins 60 jours avant et pendant l'accouplement et les femelles au moins 14 jours

avant l'accouplement et durant toute la période de gestation et de lactation. Douze femelles par

groupe ont mis bas de façon naturelle et une césarienne a été pratiquée chez les autres. La

copulation, la fécondation et la gestation n'ont pas été perturbées. Le cæcum des rats de tous les

groupes traités avait tendance à être hypertrophié.

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Aucun effet indésirable n'a été observé au niveau du nombre ou des proportions relatives de corps

jaunes et d'implantations, du taux de résorption et du poids des foetus. Les foetus des animaux

témoins et des animaux traités ne présentaient aucune anomalie viscérale ou squelettique.

Chez les rates qui ont mis bas normalement, aucun effet indésirable n'a été noté au cours de la

période de lactation ni sur le nombre d'implantations et de ratons vivants à la naissance. Les indices

de gestation, de viabilité et de lactation n'ont pas été modifiés et le poids des ratons à la naissance

et pendant toute la période de lactation était normal. L'aspect général, le comportement et la

fonction sensorielle de toute la progéniture étaient normaux durant la période d'allaitement et lors

de l'autopsie.

Études tératologiques

Souris

Des groupes de 30 souris femelles albinos Füllinsdorf ont reçu par voie intraveineuse 0, 100, 250

ou 625 mg/kg/jour de ceftriaxone du 7

au 16

jour de la gestation. Environ 20 souris par groupe

ont été sacrifiées au 19

jour et les autres ont pu mettre bas normalement et élever leurs petits.

Chez les groupes qui ont été sacrifiés au jour 19, la présence de 14 côtes était beaucoup plus

fréquente chez le groupe ayant reçu la posologie élevée (18 petits d'une même litière) que chez le

groupe témoin (2 petits). Chez les groupes qui ont pu mettre bas normalement, il semble que le

taux de résorption par implantation était fonction de la posologie : 6,5 % à la posologie de 0

mg/kg/jour, 10,5 % à la posologie de 100 mg/kg/jour, 11,1 % à la posologie de 250 mg/kg/jour, et

17,8 % à la posologie de 625 mg/kg/jour. Le poids corporel des souriceaux a augmenté de façon

uniforme pendant la période de lactation. On n'a décelé aucun signe d'effet embryotoxique ou

tératogène (sauf un cas d'exencéphalie chez un souriceau dont la mère avait reçu la plus faible

posologie du médicament).

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Rat

On a administré par voie intraveineuse à des groupes de 30 rates Sprague-Dawley 0, 100, 350 ou

700 mg/kg/jour de ceftriaxone du 7

au 17

jour de la gestation. Vingt femelles par groupe ont été

sacrifiées au jour 21 et les dix autres ont pu mettre bas normalement.

Aucun décès n'a été enregistré chez les mères durant la gestation et la période de lactation. Aucune

différence reliée à la dose n'a été décelée entre les groupes témoins et les groupes traités en ce qui

concerne la taille moyenne des portées, le taux moyen de résorption et le poids moyen des foetus.

Le médicament n'a provoqué aucune anomalie externe, viscérale ou squelettique chez les foetus.

Lapin

On a administré à des groupes de 7 à 12 lapines de la ceftriaxone par voie intraveineuse à raison

de 0, 20 ou 100 mg/kg par jour du 7

au 19

jour de la gestation. Le médicament a été mal toléré

par les lapines; en effet, des taux de décès de 50 % et de 30 % ont été enregistrés respectivement

chez le groupe ayant reçu la posologie élevée et le groupe ayant reçu la faible posologie. De la

diarrhée est survenue chez la plupart des lapines (forte diarrhée chez toutes les lapines recevant la

forte dose). Tous les animaux ayant reçu la forte posologie ont présenté des saignements vaginaux.

Le taux de résorption était significativement plus élevé, soit 100 % des implantations à la posologie

élevée et 50,6 % à la faible posologie. L'examen des foetus ayant survécu (groupe soumis à la

faible posologie) n'a révélé aucun signe d'effet tératogène du médicament.

Singe

Une posologie quotidienne de 100 mg/kg de ceftriaxone a été administrée par voie intraveineuse à

10 singes cynomolgus (groupe A) du 21

au 31

jour de la gestation et à 9 macaques (groupe B) du

au 45

jour de la gestation. Un groupe témoin composé de 9 guenons a reçu l'excipient du 21

au 45

jour de la gestation. On a pratiqué une césarienne au jour 100 ± 1 de la gestation et les foetus

ont été immédiatement examinés pour vérifier s'ils présentaient des anomalies.

Deux guenons témoins ainsi qu'une guenon du groupe A et deux du groupe B ont avorté. Une

légère diarrhée est survenue chez deux guenons de chacun des groupes traités. Le poids des foetus

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des femelles du groupe B (moyenne d'environ 99 g) était inférieur à celui des témoins (moyenne

d'environ 108 g). Tous les autres résultats étaient normaux et aucune malformation foetale n'a été

observée.

Étude périnatale et postnatale

Des groupes de 20 rates Sprague-Dawley ont reçu de la ceftriaxone par voie intraveineuse à raison

de 0, 100, 350 et 700 mg/kg par jour à partir du 17

jour de la gestation jusqu'à la fin de la période

de lactation. Toutes les femelles ont pu mettre bas de façon naturelle.

On n'a enregistré aucun décès chez les mères. Le gain de poids et la consommation alimentaire ont

légèrement diminué chez toutes les rates traitées au cours de la gestation, mais non durant la

période de lactation. La parturition s'est déroulée normalement. À l'autopsie, on a observé une

hypertrophie du cæcum chez toutes les rates traitées. Le nombre moyen d'implantations ainsi que

le nombre de foetus vivants et de foetus morts à la naissance étaient similaires chez tous les

groupes. La viabilité, le poids corporel, l'aspect, le comportement et la fonction sensorielle des

nouveau-nés n'ont pas été influencés par le médicament. On n'a observé aucune anomalie externe,

viscérale ou squelettique notable.

Au cours de la période d'observation de 8 semaines suivant le sevrage, on n'a constaté aucun effet

notable sur le poids corporel moyen, le comportement émotionnel, les capacités d'apprentissage,

la fertilité et la capacité de reproduction des rats de la première génération.

Études sur la mutagenèse

Au cours du test d'Ames, la ceftriaxone à des concentrations atteignant 100 ng par plaque n'a induit

aucune mutation chez diverses souches de

Salmonella typhimurium

, avec ou sans activation par

une fraction d'homogénat de foie de rat. Des concentrations plus élevées ont été bactéricides pour

ces souches.

Pour le test des micronoyaux, on a administré à des groupes de souris (trois/sexe/posologie) de la

ceftriaxone par voie intraveineuse à raison de 18; 84,0 ou 420,0 mg/kg trente heures et six heures

avant de les sacrifier. On n'a constaté aucune augmentation du nombre de micronoyaux, reliée au

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médicament. Par conséquent, dans les conditions utilisées, le médicament ne provoque pas de

cassures chromosomiques et de non-disjonctions mitotiques dans les cellules de la moelle osseuse

des souris.

Dans une troisième étude, des lymphoblastes provenant de lymphocytes de sang périphérique

humain ont été exposés in vitro

à la ceftriaxone à des concentrations de 0,2; 2 ou 20 mg par mL de

milieu de culture pendant 24 heures. Les deux premières concentrations n'ont entraîné aucune

augmentation d'aberrations chromosomiques. L'effet de la concentration la plus élevée n'a pu être

évalué puisque cette concentration était cytotoxique.

Autres études

Études sur la tolérance

Administration intramusculaire

On a injecté à des rates albinos 0,2 mL d'une solution aqueuse de ceftriaxone fraîchement préparée

dans le muscle fémoral droit d'une patte de derrière. L'augmentation des taux de SGOT vingt-

quatre heures après l'administration était de 44 % dans le cas des solutions de 119 mg/mL et de

58 % pour les solutions de 289 mg/mL.

Des lapins blancs de Nouvelle-Zélande ont reçu des injections de 0,1 ou de 1,0 mL d'une solution

de ceftriaxone (dans de l'eau ou dans de l'eau distillée) à faible concentration (10 mg/mL) ou à

forte concentration (600 mg ajoutés à 1,7 mL) dans le muscle spinal. L'injection de 0,1 mL de la

solution à faible concentration n'a pas entraîné plus d'irritation que l'excipient. Cependant, les

injections de 0,1 mL de la solution à concentration élevée et de 1,0 mL des solutions aux deux

concentrations ont provoqué une augmentation significative de l'irritation musculaire se traduisant

par de la tuméfaction, de l'oedème, des hémorragies et de la nécrose. L'irritation semblait être

fonction à la fois du volume et de la posologie.

L'injection intramusculaire d'une solution de 100 mg/mL de ceftriaxone à une posologie de

100 mg/kg a entraîné une hausse du taux plasmatique de SGOT de 300 % chez un chien et de 47 %

chez un autre chien. De légères douleurs se sont manifestées durant l'injection chez les deux

animaux.

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Administration intraveineuse

Une solution aqueuse contenant 100 mg/mL de ceftriaxone a été diluée 1 fois, 3 fois ou 7 fois dans

une solution physiologique salée puis incubée avec du sang entier citraté (chien) pendant 5 minutes.

Aucune hémolyse n'est survenue.

L'injection de 0,5 mL d'une solution aqueuse de ceftriaxone disodique (100 mg/mL) dans la veine

de l'oreille d'un lapin a été bien tolérée.

On a administré à des chiens 0,4 mL/kg d'une solution aqueuse de 10 mg/mL de ceftriaxone par

perfusion i.v. à un débit de 1,25 mL/min. L'analyse du plasma pour le dosage de l'hémoglobine,

effectuée immédiatement avant et une minute après la perfusion, n'a indiqué aucune hémolyse

perceptible. L'examen macroscopique des points d'injection 24 heures plus tard n'a révélé aucune

irritation veineuse. Dans une autre étude effectuée chez des chiens, on a administré par perfusion

i.v. une solution de 40 mg/mL de ceftriaxone diluée dans une solution de dextrose à 5 % au même

débit pour atteindre une posologie de 16 mg/kg (0,4 mL/kg). On n'a observé aucune hémolyse

notable et aucune irritation veineuse.

Administration intrathécale

Du liquide céphalorachidien (3 mL chez un chien et 2 mL chez 7 chiens) a été prélevé de chiens

beagles suisses (quatre mâles et quatre femelles) anesthésiés avec du pentobarbital et a été remplacé

par une solution de ceftriaxone (100 mg/mL) ou une solution physiologique salée isotonique. La

dose substituée de 3 mL s'est révélée trop toxique. L'injection de ceftriaxone (2 mL) a provoqué

immédiatement une dépression respiratoire suivie d'une apnée temporaire (2 à 3 min), une

tachycardie importante, des opisthotonos et des convulsions tétaniques. Vingt-quatre heures plus

tard, les convulsions et les troubles du système nerveux central étaient toujours présents et le LCR

contenait plus de protéines, de mononucléaires et de polynucléaires. À l'autopsie, le cerveau était

normal mais l'espace sous-arachnoïdien était dilaté et il y avait infiltration de granulocytes et

oedème. Aucune anomalie n'a été observée chez les chiens témoins ayant reçu la solution

physiologique salée.

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Néphrotoxicité

Des groupes de lapins mâles (trois/dose) ont reçu une injection unique de 100, 200 ou 400 mg/kg

de ceftriaxone par voie s.c. Aucune modification rénale reliée au médicament n'a été signalée mais

on a observé une perte de poids corporel de 4 à 5 %.

Une autre étude comparant la ceftriaxone, la céphaloridine et la céfoxitine, à des doses uniques de

30, 300 ou 1 000 mg/kg a été effectuée chez des lapins. On a observé une nécrose focale ou

multifocale de l'épithélium des tubules rénaux chez les lapins soumis à la posologie de 1 000 mg/kg

de ceftriaxone. Cette nécrose variait de légère à modérée.

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Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

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Giamarellou H, Poulopoulos B, Avlami A, et al. Prospective comparative evaluation of

ceftriaxone (ROCEPHIN Ro 13-9904) versus gentamicin and cefotaxime in chronic urinary

tract infections. In Periti P, Grassi GG eds. Current chemotherapy and immunotherapy Vol. 1

Washington. Am Soc Microbiol 1982:467-8.

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Stoeckel

Age-associated

changes

ceftriaxone pharmaco-kinetics.

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Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

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23. Monographie de Ceftriaxone sodique pour injection, Teva Canada Limitée, numéro de

contrôle 234479. Date de révision : 20 avril 2020.

Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

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VEUILLEZ LIRE LES RENSEIGNEMENTS CI-APRÈS, AFIN DE SAVOIR COMMENT

UTILISER CE MÉDICAMENT DE MANIÈRE EFFICACE ET SANS DANGER

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT DESTINÉS AUX PATIENTS

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

Fioles de 250 mg, de 500 mg, de 1 g, de 2 g ou de 10 g de ceftriaxone

Poudre stérile pour injection

Antibiotique

Veuillez lire le présent dépliant attentivement avant de commencer à prendre Ceftriaxone sodique

pour injection BP, puis chaque fois que vous faites renouveler votre ordonnance. Comme il ne

s’agit que d’un résumé, ce dépliant ne contient pas tous les renseignements au sujet de ce

médicament. Discutez de votre maladie et de son traitement avec votre professionnel de la santé,

et demandez-lui s’il existe de nouveaux renseignements sur Ceftriaxone sodique pour injection

À quoi Ceftriaxone sodique pour injection BP sert-il?

Ceftriaxone sodique pour injection BP

est utilisé pour traiter les infections :

du cerveau (méningite)

du poumon

de l’abdomen et de la paroi abdominale (péritonite)

des voies urinaires et du rein

des os et des articulations

de la peau ou des tissus mous

du sang

du cœur

Il est également employé pour :

le traitement de la gonorrhée, qui est une infection transmise sexuellement;

le traitement de la bronchite, qui est une infection pulmonaire;

prévenir les infections durant la chirurgie.

Les antibactériens tels que Ceftriaxone sodique pour injection BP ne traitent que les infections

bactériennes. Ils sont sans effet sur les infections virales, comme le rhume ordinaire.

Comment Ceftriaxone sodique pour injection BP agit-il?

Ceftriaxone sodique pour injection BP est un antibiotique qui fait partie d’un groupe d’agents

appelés céphalosporines et qui agit en tuant les bactéries qui causent les infections. Pour ce faire,

il les empêche de fabriquer leur paroi cellulaire.

Quels sont les ingrédients de Ceftriaxone sodique pour injection BP?

Ingrédient médicinal : ceftriaxone sodique

Ingrédients non médicinaux : aucun

Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

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Ceftriaxone sodique pour injection BP est offert sous la forme pharmaceutique suivante :

Poudre pour solution. Fioles de 250 mg, de 500 mg, de 1 g ou de 10 g de ceftriaxone

(sous forme de ceftriaxone sodique).

Vous ne devez pas employer Ceftriaxone sodique pour injection BP si :

Vous êtes allergique à la ceftriaxone sodique, aux constituants du contenant ou à toute

autre céphalosporine ou pénicilline.

Ceftriaxone sodique pour injection BP ne doit pas être administré aux nouveau-nés

souffrant de certains problèmes de santé.

Ceftriaxone sodique pour injection BP ne doit pas être administré en même temps que des

solutions intraveineuses (pour administration dans une veine) contenant du calcium.

Si l’une des situations ci-dessous s’applique à vous, mentionnez-le à votre médecin ou à

votre infirmière avant l’administration de Ceftriaxone sodique pour injection BP.

Vous avez déjà eu une réaction allergique, notamment à un médicament.

Vous souffrez ou avez déjà souffert d’asthme.

Vous avez déjà fait de l’anémie hémolytique (perte des globules rouges) après avoir pris

un antibiotique.

Vous avez des problèmes de reins.

Vous avez des problèmes de foie.

Vous souffrez ou avez déjà souffert d’une maladie gastro-intestinale (maladie affectant

l’estomac ou les intestins) ou de colite (inflammation des intestins).

Vous suivez un régime alimentaire hyposodé (faible en sel).

Vous êtes enceinte.

Vous allaitez.

Autres mises en garde à connaître

Surinfections

Si de nouveaux symptômes apparaissent pendant le traitement par Ceftriaxone sodique pour

injection BP, mentionnez-le à votre professionnel de la santé, car vous pourriez avoir une

surinfection (infection secondaire).

Autres médicaments et fonction rénale

Si vous prenez déjà d’autres médicaments, mentionnez-le à votre professionnel de la santé avant

de recevoir Ceftriaxone sodique pour injection BP, car celui-ci peut interagir avec des agents qui

ont un effet sur les reins.

Informez votre professionnel de la santé de tous les médicaments que vous prenez, qu’il

s’agisse de produits d’ordonnance ou non, de vitamines, de minéraux, de suppléments

naturels ou de produits de médecine douce.

Comment prendre Ceftriaxone sodique pour injection BP

Ceftriaxone sodique pour injection BP vous sera administré par un professionnel de la

santé de l’une des manières suivantes :

injection intraveineuse lente;

Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

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perfusion intraveineuse (à travers un petit tube introduit dans une veine);

injection dans un gros muscle (muscle du bras par exemple).

Même si vous vous sentez mieux dès le début du traitement, Ceftriaxone sodique pour

injection BP doit être utilisé exactement selon les directives.

Le mésusage ou l’utilisation excessive de Ceftriaxone sodique pour injection BP pourrait

entraîner la prolifération de bactéries résistantes, c’est-à-dire de bactéries que la

ceftriaxone sodique n’arrivera pas à tuer. Le cas échéant, il se pourrait que Ceftriaxone

sodique pour injection BP n’ait plus d’effet chez vous à l’avenir.

Ce médicament ne doit pas être partagé avec quiconque.

Dose habituelle

La quantité de Ceftriaxone sodique pour injection BP que vous recevrez et la durée du

traitement seront déterminées par votre professionnel de la santé.

Effets secondaires possibles de Ceftriaxone sodique pour injection BP

Les effets secondaires ci-après ne sont que quelques-uns de ceux que vous pourriez ressentir à la

prise de Ceftriaxone sodique pour injection BP. Si vous en éprouvez un qui ne figure pas dans

cette liste, communiquez avec votre professionnel de la santé.

Effets secondaires possibles :

Courants :

diarrhée

douleur ou sensibilité au point d’injection

Peu courants :

nausées

vomissements

perturbation du goût

étourdissements

maux de tête

transpiration

malaise

bouffées de chaleur

enflure des mains ou des pieds

sensation de fourmillement, de picotement ou d’engourdissement des mains ou des pieds

troubles de la coordination

Rares :

douleurs gastriques et crampes d’estomac

flatulence

brûlures d’estomac

brûlure de la langue

saignement de nez

Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

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Effets secondaires graves : Fréquence et mesures à prendre

Symptôme/Effet

Consultez votre

professionnel de la

santé

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

immédiate-

ment une

assistance

médicale

Dans les

cas sévères

seulement

Dans

tous

PEU FRÉQUENT

Réactions anaphylactiques

(réactions allergiques) : Difficulté

à respirer, fièvre, urticaire, démangeaisons, éruption cutanée,

enflure de la langue ou de la gorge

Anémie

(diminution du nombre de globules rouges) :

Étourdissements, fatigue, manque d’énergie, essoufflement,

faiblesse

Candidose buccale

(infection à levures touchant la bouche) :

Goût désagréable dans la bouche, bosses d’un blanc crémeux

siégeant sur la langue, les joues, les gencives ou dans la gorge

et qui saignent lorsqu’on les gratte, douleur, trouble de

déglutition

Fièvre ou frissons

Phlébite

(enflure d’une veine) : Douleur, sensibilité,

rougeur ou enflure affectant une partie du corps

Réaction cutanée : Réactions cutanées sévères telles que le

syndrome de Stevens- Johnson, l’érythrodermie bulleuse

avec épidermolyse et l’érythème polymorphe :

Ampoules,

urticaire, formation d’ampoules qui

démangent, nécrose et

rougeur cutanées,

inflammation et desquamation de la peau,

éruption cutanée sévère.

Mycose vaginale (infection à levures) ou autre infection du

vagin :

Sensation de

brûlure lors des rapports sexuels ou de la

miction, écoulement, douleur, rougeur, enflure,

démangeaison

du vagin

RARE

Neutropénie

(diminution du nombre de globules blancs) :

Courbatures, saignement des gencives, fatigue, fièvre,

symptômes pseudogrippaux, infections, douleur à la

bouche et aux gencives, ulcères buccaux, éruption cutanée

Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

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Effets secondaires graves : Fréquence et mesures à prendre

Symptôme/Effet

Consultez votre

professionnel de la

santé

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

immédiate-

ment une

assistance

médicale

Dans les

cas sévères

seulement

Dans

tous

Colite à Clostridium difficile

(inflammation

intestinale) : Diarrhée sévère (sanglante ou aqueuse)

avec ou sans fièvre, douleur ou sensibilité abdominale

Troubles rénaux :

Douleur abdominale ou dorsale,

modifications des urines, confusion, fatigue, battements

cardiaques irréguliers, nausées, essoufflement, enflure,

faiblesse

Troubles hépatiques :

Douleur abdominale, urines

foncées, fatigue, perte d’appétit, nausées, vomissements,

jaunissement des yeux ou de la peau (jaunisse)

Palpitations

Plaies dans la bouche

Thrombocytopénie

(diminution du nombre de plaquettes

dans le sang) : Saignements, contusions (bleus), fatigue,

faiblesse

Réactions cutanées sévères

(pouvant toucher d’autres

organes) :

Desquamation de la peau ou apparition de cloques sur

la peau (avec ou sans pus) qui peuvent aussi toucher

les yeux, la bouche, le nez ou les organes génitaux,

démangeaisons, éruption cutanée sévère, bosses sous

la peau, douleur cutanée, changements de couleur de la

peau (rougeâtre, jaunâtre ou bleuâtre);

Enflure ou rougeur des yeux ou du visage;

Symptômes pseudogrippaux, fièvre, frissons,

courbatures, enflure des glandes, toux;

Essoufflement, douleur thoracique ou malaise.

Monographie de produit -

Pr

Ceftriaxone sodique pour injection BP

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Si vous éprouvez un symptôme ou un effet secondaire qui ne figure pas dans cette liste ou qui

devient gênant au point de vous empêcher de vaquer à vos occupations quotidiennes, parlez-en à

votre professionnel de la santé.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés associés à l’utilisation d’un produit de

santé de l’une des deux façons suivantes :

en visitant le site Web consacré à la déclaration des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffetcanada/declaration-effets-indesirables.html) pour savoir comment faire

une déclaration en ligne, par la poste ou par télécopieur;

en composant sans frais le 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de

renseignements sur le traitement des effets secondaires. Le programme Canada Vigilance ne

donne pas de conseils médicaux.

Conservation

Ce médicament doit être conservé à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C), à l’abri de la

lumière.

Ce médicament doit être gardé hors de la portée et de la vue des enfants.

Pour de plus amples renseignements au sujet de Ceftriaxone sodique pour injection BP :

Communiquez avec votre professionnel de la santé.

Consultez la monographie complète de ce produit, rédigée à l’intention des professionnels

de la santé et comprenant le présent feuillet de renseignements destinés aux patients, en

visitant le site Web de Santé Canada (https://produits-sante.canada.ca/dpd-

bdpp/indexfra.jsp) ou celui du fabricant (www.pfizer.ca), ou en composant

le 1-800-463-6001.

Dernière révision : 21 octobre 2020

Pfizer Canada SRI

Kirkland (Québec) H9J 2M5

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