CARVEDILOL Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Carvédilol
Disponible depuis:
SIVEM PHARMACEUTICALS ULC
Code ATC:
C07AG02
DCI (Dénomination commune internationale):
CARVEDILOL
Dosage:
25MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Carvédilol 25MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
BETA-ADRENERGIC BLOCKING AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122683001; AHFS: 24:24.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02248755
Date de l'autorisation:
2004-03-03

Documents dans d'autres langues

Lire le document complet

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 1 de 35

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

CARVEDILOL

Comprimés de carvédilol

3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg et 25 mg

Norme du fabricant

Traitement de l’insuffisance cardiaque congestive

Sivem Produits Pharmaceutiques ULC

4705 rue Dobrin

Saint-Laurent, Québec

H4R 2P7

www.sivem.ca

Date de préparation:

Le mars 6, 2018

Numéro de contrôle: 213193

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 2 de 35

Table des Matières

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ................ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................ 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE............................................................................ 3

CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................... 4

RÉACTIONS INDÉSIRABLES ....................................................................................... 10

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................... 16

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................ 19

SURDOSE ......................................................................................................................... 21

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................. 22

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE .................................................................................... 25

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................. 26

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................... 27

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................... 27

ÉTUDES CLINIQUES ..................................................................................................... 28

PHARMACOLOGIE ........................................................................................................ 31

TOXICOLOGIE ................................................................................................................ 31

RÉFÉRENCES .................................................................................................................. 32

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR………………………..

33

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 3 de 35

Pr

CARVEDILOL

Comprimés de carvédilol

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique / teneur

Ingrédients non médicinaux

d’importance clinique

Orale

Comprimés : 3,125 mg,

6,25 mg, 12,5 mg et 25 mg

Le noyau de comprimé contient :

Lactose monohydraté (Pharmatose 200M)

(Lactochem

Fine power), silice

colloïdale anhydre (Aerosil 200),

crospovidone (Type A) (Polyplasdone

XL), povidone (Kollidon 30), Sucrose

(60/200), crospovidone (Type B)

(Polyplasdone XL-10), stéarate de

magnésium.

Ingrédients d’enrobage :

Polyéthylène glycol 400 (Polyglycol 400),

polysorbate 80 (Tween 80), dioxyde de

titane, hypromellose (Methocel E5 LV

Premium).

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

CARVEDILOL

(carvédilol) est indiqué :

dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de

légère à grave, d’origine ischémique

non, afin d’augmenter la survie

pour réduire le risque combiné de mortalité de toute cause et d’hospitalisation pour raisons

cardiovasculaires ou non.

En général,

CARVEDILOL

est utilisé en association avec des diurétiques et un IECA,

avec

ou sans digitale.

CARVEDILOL

devrait être prescrit par un médecin ayant de l’expérience dans le traitement

de l’insuffisance cardiaque.

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 4 de 35

Les bêtabloquants

peuvent aggraver l’insuffisance cardiaque (Voir

MISES

EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS). CARVEDILOL

ayant des

propriétés bêtabloquantes, il faut user

de prudence

en débutant le traitement

et en augmentant

la posologie chez

les patients

atteints

d’insuffisance

cardiaque,

puisqu’on

observé

d’aggravation

l’insuffisance

cardiaque

cette

étape

traitement.

Afin

minimiser

risque

d’aggravation

l’insuffisance

cardiaque,

impératif

respecter

posologie

recommandée

pour

CARVEDILOL

chez les patients atteints d’insuffisance

cardiaque

(voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

CONTRE-INDICATIONS

CARVEDILOL

(carvédilol)

est contre-indiqué en cas de :

insuffisance cardiaque décompensée nécessitant un traitement inotrope intraveineux

sympathicomimétiques

asthme ou bronchospasme (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

bloc card iaque du 2

ou du 3

degré ou maladie du sinus (sauf en présence d’un

stimulateur cardiaque permanent)

choc cardiogénique

hypotension grave (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

bradycardie grave (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

maladie valvulaire obstructive primaire

insuffisance hépatique cliniquement manifeste (jaunisse, ascite, angiomes stellaires,

varices œsophagiennes, etc.)

atteinte des fonctions mentales (p. ex. : maladie d’Alzheimer grave, alcoolisme,

consommation de drogues) à moins de supervision étroite par un aidant approprié

hypersensibilité au carvédilol ou à tout ingrédient des comprimés

CARVEDILOL.

Pour

une liste complète, voir

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Les mises en garde et précautions sont énoncées ci-dessous par ordre alphabétique.

Généralités

Arrêt brutal du traitement

L’arrêt brutal du traitement, chez les insuffisants cardiaques sous

CARVEDILOL (

carvédilol)

à long terme, peut

causer une détérioration de leur état. Il faut donc interrompre le traitement

avec

CARVEDILOL

de façon graduelle

si possible.

patients

souffrant

maladie

cardiaque ischémique

doivent

être

avisés

interrompre brusquement un traitement aux

bêtabloquants. On a rapporté

exacerbations

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 5 de 35

graves d’angine, ainsi que des cas d’infarctus du myocarde et d’arythmies ventriculaires chez

des patients angineux, après l’arrêt brutal de bêtabloquants.

Les deux dernières complications mentionnées peuvent être précédées ou non d’exacerbation

d’angine. Par conséquent, lors d’interruption de

CARVEDILOL

chez des patients angineux,

posologie devrait être diminuée progressivement sur une période d’environ 2 semaines, le

patient étant suivi de près. Il

faut conserver

la même

fréquence

d’administration.

En cas

d’urgence,

faut

cesser

carvédilol

paliers,

sous

surveillance

étroite.

d’aggravation de l’angine

ou d’insuffisance cardiaque aigue, on recommande de réintroduire

le médicament rapidement, au moins temporairement.

Syndrome oculomucocutané

rapporté

diverses

éruptions

cutanées

sécheresse

conjonctives

sous

bêtabloquants.

syndrome

grave

syndrome

oculomucocutané),

dont

symptômes

comprennent conjonctivite

sèche, éruptions psoriasiformes, otites et sérosite sclérosante, s’est

produit sous traitement au long cours avec un bêtabloquant (le practolol). Ce syndrome n’a été

rapporté ni sous

carvédilol ni sous

aucun autre médicament de la même classe.

Néanmoins,

les médecins

doivent

être conscients

de l’apparition

possible

de telles réactions

doivent

mettre fin au traitement si elles se produisent

Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque

Il peut se produire une aggravation de l’insuffisance cardiaque au début du traitement ou lors

l’augmentation

dose

CARVEDILOL

stimulation

sympathique

composante

vitale

maintien

circulation sanguine

dans l’insuffisance

cardiaque.

L’inhibition de

cette stimulation par un bêtabloquant peut réduire encore plus la contractilité

myocardique.

L’insuffisance cardiaque devrait être maitrisée depuis au moins 4 semaines avant d’instaurer

un traitement avec

CARVEDILOL

. Dans les essais cliniques, les patients devaient être sous

dose

stable de diurétiques et d’IECA (si tolérés) avant de débuter le traitement au carvédilol.

Malgré

ces mesures

visant à s’assurer

de la stabilité de l’état

des patients,

l’insuffisance

cardiaque s’est aggravée chez un petit nombre d’entre eux. Au début du traitement (posologie

de 3,125 à 6,25 mg 2 f.p.j. sur 2-4 semaines) une aggravation de l’insuffisance cardiaque s’est

produite chez 6,0 % des patients. Durant la phase d’augmentation de la dose (12,5-50 mg 2

f.p.j sur 2-6 semaines), on a rapporté une aggravation de l’insuffisance cardiaque chez 5,1 %

des patients sous carvédilol et chez 4,1 % des patients du groupe témoin.

Au cours d’une étude contrô1ée sous placebo portant sur des patients en insuffisance cardiaque

grave (l’essai COPERNICUS), il s’est produit des cas d’aggravation de l’insuffisance cardiaque

durant la phase d’augmentation de la dose, mais la fréquence rapportée durant les 3 premiers

mois était similaire sous carvédilol (15,4 %) et sous placebo (14,8 %). Lorsque le traitement se

poursuivait

pendant

plus

mois,

rapportait

moins

d’aggravation

l’insuffisance

cardiaque sous carvédilol que sous placebo. L’aggravation de l’insuffisance cardiaque durant un

traitement au long cours à plus de chances d’être liée à la

maladie sous-jacente du patient qu’au

traitement par le carvédilol.

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 6 de 35

L’administration

CARVEDILOL

à des

patients atteints d’insuffisance

cardiaque

stable

doit se

faire sous supervision attentive. Si des symptômes apparaissent, il faut augmenter les

diurétiques

modifier

dose

carvédilol

l’augmenter, ni même

diminuer)

jusqu’au

retour

stabilité

clinique

(voir

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION

Toutefois,

peut

être

nécessaire

cesser

traitement

avec

CARVEDILOL

. De tels épisodes ne

rendent pas impensable une augmentation subséquente

de la posologie de carvédilol ou une

réponse favorable au médicament.

Hypotension

L’hypotension et l’hypotension

posturale

se produisent

fréquence

plus

élevée

chez

patients

insuffisance

cardiaque congestive

recevant du

carvédilol que chez les patients

recevant

un placebo

(voir

RÉACTIONS

INDÉSIRABLES

). Le risque

est plus

élevé

début

traitement

cours

premiers jours,

correspond

phase

d’augmentation

de la dose. Il est donc impératif de suivre les recommandations quant à la

posologie (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Maladie vasculaire périphérique

Les bêtabloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes d’insuffisance artérielle

chez

les patients atteints de maladie artérielle périphérique. Il faut user de prudence chez de

tels

patients.

Valvulopathie primaire avec régurgitation

faut

user

prudence

utilisant

CARVEDILOL

chez

patients

atteints

valvulopathie

primaire avec régurgitation, car l’expérience clinique chez de tels patients est

limitée.

Angine de Prinzmetal

Les bêtabloquants peuvent provoquer des douleurs thoraciques en cas d’angine de Prinzmetal. Il

n’existe pas d’expérience clinique avec le carvédilol chez ces patients. Il faut user de prudence si

l’on

administre

CARVEDILOL

patients

chez

l’on

soupçonne

angine

Prinzmetal.

Bradycardie sinusale

Une bradycardie sinusale grave peut se produire sous carvédilol. En pareil cas, il faut mettre

fin au

traitement. Au cours

des essais

cliniques,

les patients

dont

le pouls

au repos était

inférieur à 68

battements/minute avant de recevoir le carvédilol n’ont pas été étudiés.

Endocrinologie et Métabolisme

Patients atteints de diabète

CARVEDILOL

doit être administré avec prudence chez les patients sujets à l’hypoglycémie

spontanée ou atteints de diabète (surtout de diabète instable) qui reçoivent de l’insuline ou des

hypoglycémiants oraux.

Les bêtabloquants peuvent augmenter l’hypoglycémie chez les

patients à risque. De plus, les

diabétiques sous insuline ou hypoglycémiants oraux peuvent

présenter une tendance accrue à

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 7 de 35

l’hypoglycémie

lorsqu’ils

prennent

médicaments.

peut

également

être

nécessaire

d’ajuster la posologie des hypoglycémiants oraux ou de l’insuline.

Les signes précurseurs de

l’hypoglycémie aigue, et particulièrement la tachycardie, peuvent

être masqués ou atténués.

recommande

donc

surveillance

régulière

glycémie

en cas

démarrage,

d’ajustement ou d’arrêt d’un traitement au carvédilol.

Hyperthyroïdie

On ignore les effets nocifs possibles d’un traitement au long cours au carvédilol dans les cas

de thyrotoxicose.

De façon générale, les bêtabloquants peuvent masquer les signes cliniques

l’hyperthyroïdie persistante et

complications,

donner

fausse

impression

d’amélioration. Par conséquent, un arrêt brutal du carvédilol pourrait être suivi d’exacerbation

des symptômes d’hyperthyroïdie, et notamment de crise thyréotoxique.

Phéochromocytome

Les effets du carvédilol n’ont pas été étudiés chez les patients atteints de phéochromocytome.

Sachant

quelques

d’augmentation

paradoxale

pression

artérielle

été

rapportés sous bêtabloquants, chez de tels patients, les médecins doivent user de prudence en

administrant du carvédilol aux patients atteints de phéochromocytome.

Lésion hépatique

De rares cas de lésion hépatocellulaire,

confirmées

par la réintroduction du médicament, se

sont

produits

sous

carvédilol. Lors de

traitements

à court

long

terme, les

lésions

hépatiques

étaient

réversibles

causaient

qu’une

symptomatologie

clinique

minime.

Aucun décès lié à des lésions hépatiques

n’a été rapporté sous carvédilol.

Au premier signe/symptôme de dysfonction hépatique (p. ex. : prurit, urine foncée, anorexie

persistante, jaunisse, douleur au quadrant supérieur droit ou symptômes grippaux

inexpliqués),

il faut effectuer des examens de laboratoire. Si les résultats d’examens du patient

démontrent

lésion

hépatique ou une jaunisse, il

faut mettre fin

définitivement au

traitement avec

CARVEDILOL

Atteinte hépatique

Puisque

CARVEDILOL

subit un effet de premier passage

hépatique, le ralentissement

métabolisme

hépatique

pourrait

conduire

plus

grande

biodisponibilité

ARVEDILOL

chez

les patients présentant une atteinte hépatique. Il faut user de prudence

dans l’établissement de

la posologie chez de tels patients (voir

CONTRE-INDICATIONS

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

). Les

médecins doivent être

conscients du

risque

d’augmentation des

manifestations de vasodilatation (étourdissements, hypotension posturale,

hypotension,

syncope)

ou d’effet

bêtabloquant

(bradycardie,

bloc

chez

les patients

présentant une

légère atteinte hépatique recevant

CARVEDILOL

(voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 8 de 35

Système immunitaire

Réaction allergique

traitement

réactions

allergiques

peut

être

plus

difficile

chez

patients

sous

bêtabloquants.

effet,

réaction

peut

être

plus

grave,

raison

effets

pharmacologiques

bêtabloquants

problèmes

liés

changements

liquidiens.

L’adrénaline

doit être

administrée

avec prudence

puisqu’elle

peut ne pas avoir ses effets

habituels dans le traitement de l’anaphylaxie.

D’un côté, des doses plus élevées d’adrénaline

peuvent être nécessaires

pour renverser

bronchospasme mais, d’un

autre côté, ces doses

pourraient être associées avec une

stimulation alpha-adrénergique excessive résultant en hypertension, bradycardie réflexe, bloc

cardiaque et

aggravation possible du

bronchospasme.

Les alternatives aux fortes doses

d’adrénaline comprennent traitement de soutien vigoureux (p. ex. : administration de liquides)

et utilisation de beta-agonistes tels que le salbutamol ou l’isoprotérénol par voie parentérale

pour renverser le bronchospasme,

ainsi

noradrénaline par voie

parentérale pour

renverser l’hypotension

Ophtalmologique

Lentilles cornéennes

Les porteurs de lentilles cornéennes doivent garder à l’esprit la possibilité d’une réduction de

la production de larmes.

Fixation à l’uvée

Des études chez

l’animal ont

montré que

le carvédilol se

fixe à la mélanine de

l’uvée.

portée

cette constatation

chez l’humain

est inconnue mais on

recommande

examen

ophtalmologique périodique chez les patients sous carvédilol

Les patients et la chirurgie générale

Les effets inotropes négatifs et

vasodilatateurs

carvédilol et

des anesthésiques

généraux

étant synergiques, il en résulte un risque d’hypotension prononcée sous anesthésie. S’il faut

continuer un traitement par

CARVEDILOL

en phase périopératoire, il faut user de prudence

en cas d’utilisation d’anesthésiants dépresseurs de la fonction myocardique.

Fonction rénale

Rarement, l’utilisation de carvédilol dans l’insuffisance cardiaque a provoqué une insuffisance

rénale aigue et une détérioration de la fonction rénale, probablement à cause de facteurs pré-

rénaux. Les patients à risque

semblent être ceux qui présentent une pression artérielle basse

(TA systolique <100 mm

Hg), une maladie cardiaque ischémique accompagnée de maladie

vasculaire générale, et/ou

une insuffisance rénale sous-jacente. La fonction rénale revenait à

normale

après

l’arrêt

traitement

carvédilol.

Chez

type

patients,

recommande

fonction

rénale

soit

surveillée

durant

l’augmentation

de la dose

ARVEDILOL

et qu’on mette fin au traitement

ou que

posologie soit réduite en

d’aggravation de la fonction rénale

(voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 9 de 35

Fonction Respiratoire

Bronchospasme (p.ex. : bronchite chronique et emphysème)

Les patients atteints de maladies associées au bronchospasme ne devraient pas, en général,

recevoir de bêtabloquants (voir

CONTRE-INDICATIONS

Au cours des

essais cliniques menés chez

patients atteints

d’insuffisance cardiaque, les

patients présentant des maladies associées au bronchospasme étaient

enrôlés si leur maladie

respiratoire

nécessitait

aucun

traitement

oral

inhalé.

Chez

tels

patients,

recommande

d’utiliser

carvédilol

avec

prudence.

recommandations

posologiques

doivent

être

suivies

près

posologie

doit

être

réduite

d’apparition

bronchospasme durant l’augmentation de la dose.

Populations particulières

Usage chez les personnes âgées :

Les études de pharmacocinétique indiquent que les valeurs

d’ASC et de C

sont

augmentées chez

les patients âgés.

La concentration plasmatique de

carvédilol était environ

38 % plus élevée que chez les sujets jeunes. Par conséquent, il faut être

particulièrement prudent

lors

l’augmentation

posologie

(voir

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION

Usage lors de l’allaitement :

Le carvédilol

et/ou ses métabolites

sont excrétés

dans le lait

maternel.

conséquent,

l’allaitement

n’est

recommandé

durant

l’administration

ARVEDILOL.

Usage chez les enfants :

L’efficacité

et l’innocuité

du carvédilol en pédiatrie n’ont pas été

démontrées.

Usage lors de la grossesse :

Aucune étude clinique n’a porté spécifiquement sur l’utilisation

carvédilol

durant

grossesse.

bêtabloquants

réduisent

l’irrigation

sanguine

placenta, ce qui peut

provoquer mortalité fœtale intra-utérine, avortements et accouchements

prématurés. De plus,

des réactions indésirables (particulièrement hypoglycémie et bradycardie)

peuvent

produire

chez

fœtus

nouveau-né.

existe

risque

accru

complications cardiaques et

pulmonaires chez le nouveau-né dans la phase post-natale.

Les études de reproduction chez l’animal n’ont révélé aucun potentiel tératogène du carvédilol.

n’a

observé

toxicité

embryonnaire

qu’après

fortes

doses

chez

lapin.

pertinence de ces constatations chez l’humain est incertaine.

CARVEDILOL

devrait

être

utilisé

durant

la grossesse

si les avantages

potentiels

justifient le risque potentiel pour le fœtus

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 10 de 35

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu

Insuffisance cardiaque légère ou modérée - Essais cliniques contrôlés

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées, durant la phase à double insu des

essais cliniques sur le carvédilol aux États-Unis (voir

Tableau 1

) comprenaient étourdissements

(32,4 %),

fatigue (23,9 % ), dyspnée (21,3 % ), infections des voies respiratoires supérieures

(18,3 % ),

insuffisance cardiaque (15,3 %) et douleurs thoraciques (14,4 %).

Au cours de la phase à double insu de ces essais cliniques, des réactions indésirables évaluées

comme graves ont été rapportées chez 22,4% des patients sous carvédilol et chez 31,8%

patients

groupe

témoin.

réactions

plus

graves

rapportées

sous

carvédilol

comprenaient

insuffisance

cardiaque

(5,6 % ),

syncope

(1,8 %),

bradycardie

(1,6 %),

hypotension (1,3 %), infarctus du myocarde (0,9 %), insuffisance rénale aigue (0,8 %) et bloc

AV (0,7 %).

Parmi les 1 202 patients affectés aux groupes de traitements dans ces essais cliniques, 5,4 %

de ceux qui recevaient du carvédilol se sont retirés de l’étude en raison d’effets

indésirables,

comparaison

avec

8,0 %

groupe

témoin.

Bradycardie,

fatigue,

hypotension,

étourdissements

dyspnée constituaient les expériences

indésirables ayant le

plus souvent

conduit à un retrait de l’étude de patients recevant du carvédilol (voir

tableau 1

décès sont survenus chez les 1 319

patients enrôlés durant la

phase de

sélection (3-4

semaines), et 11 décès chez 1 313 patients sous carvédilol (2-4 semaines). Il s’est produit 8

décès (3/765 sous carvédilol et 5/437 sous placebo) durant la phase d’augmentation de la dose

(2-4 semaines) et 47 décès (20/765 sous carvédilol et 27/437 sous placebo) durant la

phase

d’entretien (jusqu’à 12 mois) des études.

retraits

motivés

par une

aggravation de

l’insuffisance

cardiaque dans

essais

cliniques

contrôlés

placebo

États-Unis s’établissent comme

suit :

durant

traitement 1,4 %

des patients

(

18/1 313 durant 24 semaines); durant l ‘augmentation de la

dose (2-6 semaines)

0,9 % (7/765) sous carvédilol et 0 % (0/437) sous placebo; durant la

phase d’entretien

(jusqu’à 12 mois) 0,7 % (5/765) sous carvédilol et 2,3 % (10/437) sous

placebo.

des cas de

détérioration de

fonction rénale, dont des cas d’insuffisance rénale

aiguë (voir

tableau 1

), chez certains patients (9,5 % sous carvédilol,

7,6 % sous placebo).

patients le plus à risque comprenaient ceux qui présentaient,

déjà avant le traitement,

insuffisance rénale, hypotension,

cardiomyopathie ischémique, insuffisance rénale causée

les IECA, maladie vasculaire diffuse ou sténose de l’artère rénale.

Insuffisance cardiaque grave - Essai clinique contrôlé

réactions indésirables les

plus

fréquentes sous

carvédilol comprenaient étourdissements

(24,1 % ), hypotension (13,9 % )

infection

voies

respiratoires supérieures (13,6 %)

(voir

tableau

2

). La durée moyenne d’exposition au médicament durant l’étude était de 10,4

mois pour les patients sous carvédilol et sous placebo.

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 11 de 35

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets

indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et

ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant

sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui

sont tirés

d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations

indésirables liées aux

médicaments et pour l’estimation des taux.

Insuffisance cardiaque légère ou modérée - Essais cliniques contrôlés

Au cours de 6 essais cliniques contrôlés aux États-Unis, 1 313 patients ont reçu du carvédilol

durant 2 - 4 semaines. Parmi ces patients, 1 202 ont été affectés au hasard, à double insu, à

recevoir du carvédilol (n = 765) ou un placebo (n = 437). Parmi les patients traités au carvédilol,

92,5 % ont rapporté au moins une réaction indésirable.

Des réactions indésirables évaluées comme étant de forte intensité ont été rapportées chez 24,3 %

des patients sous carvédilol durant la phase à double insu de ces essais cliniques. Les réactions

indésirables

forte

intensité

plus

fréquemment

rapportées

comprenaient

insuffisance

cardiaque (2,9 %), fatigue (2,2 %), étourdissements (2,0 %), dyspnée (1,8 %) et syncope (1,7 %).

tableau 1

résume les événements indésirables rapportés chez les patients en insuffisance

cardiaque légère ou modérée enrôlés dans les essais cliniques contrôlés par placebo aux États-

Unis. Le tableau montre les réactions indésirables qui se sont produites plus fréquemment sous

carvédilol que sous placebo, et dont l’incidence dépassait 1 %, sans égard à la cause. La durée

médiane d’exposition au médicament au cours de l’étude était de 6,3 mois sous carvédilol et sous

placebo.

Tableau 1 :

Réactions indésirables (en % d’incidence et % de retrait) s’étant produites plus

fréquemment sous carvédilol que sous placebo, chez des patients atteints d’insuffisance

cardiaque légère ou modérée enrôlés dans des essais cliniques sur l’insuffisance cardiaque

aux États-Unis (Incidence > 1 %, sans égard à la cause : taux de retrait motivé par réaction

indésirable)

Réactions indésirables

Retraits

Carvédilol

(n = 765)

% incidence

Placebo

(n = 437)

%

incidence

Carvédilol

(n = 765)

% retrait

Placebo

(n = 437)

% retrait

Système nerveux autonome

Transpiration augmentée

Organisme entier

Fatigue

23,9

22,4

Douleurs thoraciques

14,4

14,2

Douleur

Blessures

Concentration sérique augmentée

Œdème généralisé

Œdème des parties déclives

Fièvre

Œdème des jambes

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 12 de 35

Réactions indésirables

Retraits

Carvédilol

(n = 765)

% incidence

Placebo

(n = 437)

%

incidence

Carvédilol

(n = 765)

% retrait

Placebo

(n = 437)

% retrait

Œdème périphérique

Allergie

Mort subite

Malaise

Hypovolémie

Appareil cardiovasculaire

Bradycardie

Hypotension

Syncope

Hypertension

Bloc AV

Angine de poitrine aggravée

Surcharge liquidienne

Hypotension posturale

Système nerveux central

Étourdissements

32,4

19,2

Céphalées

Paresthésies

Hypoesthésie

Vertiges

Confusion

Somnolence

Appareil digestif

Diarrhée

11,8

Nausée

Douleurs abdominales

Vomissements

Méléna

Périodontie

Hématologie

Thrombocytopénie

Diminution de la prothrombine

Purpura

Métabolisme

Hyperglycémie

12,2

Gain de poids

Goutte

Augmentation azote uréique

(urée)

Augmentation azote non

protéique

Hypocholestérolémie

Déshydratation

Hypervolémie

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 13 de 35

Réactions indésirables

Retraits

Carvédilol

(n = 765)

% incidence

Placebo

(n = 437)

%

incidence

Carvédilol

(n = 765)

% retrait

Placebo

(n = 437)

% retrait

Hyperuricémie

Hypoglycémie

Augmentation SGPT

Hyponatrémie

Augmentation phosphatase alcaline

Augmentation SGOT

Glycosurie

Appareil locomoteur

Maux de dos

Arthralgies

Myalgie

Mécanismes de résistance

Infection des voies respiratoires

supérieures

Infection

18,3

17,6

Appareil reproducteur mâle

Impuissance

Appareil respiratoire

Sinusite

Bronchite

Pharyngite

Reins et voies urinaires

Infection urinaire

Hématurie

Bilan rénal anormal

Albuminurie

Insuffisance rénale aiguë

Vision

Vision anormale

En plus des événements retrouvés au

tableau 1

, les événements suivants se sont produits chez plus

de 1 % des patients sous carvédilol mais leur fréquence était soit égale soit supérieure sous

placebo :

asthénie,

insuffisance

cardiaque,

flatulence,

anorexie,

dyspepsie,

palpitations,

tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, extrasystoles, hyperbilirubinémie, hyperkaliémie,

arthrite, angine de poitrine, insomnie, dépression, amnésie, anémie, infection virale, dyspnée, toux,

troubles respiratoires, pneumonie, rhinite, éruption cutanée, prurit et crampes dans les jambes.

Les réactions indésirables en relation avec des paramètres de laboratoires rapportées chez plus de

1 % des patients sont résumées au

tableau 1

. Les réactions indésirables en relation avec des

paramètres de laboratoires rapportées chez ≤ 1% des patients mais plus de 0,01 % des patients

comprenaient : augmentation du taux des enzymes hépatiques (motif d’interruption du traitement

chez 0,4 % des patients en insuffisance cardiaque congestive; voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

Atteinte hépatique

), hypokaliémie, hypertriglycéridémie, anémie, leucopénie.

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 14 de 35

Insuffisance cardiaque grave - Essai clinique contrôlé

Au cours d’un essai clinique sur l’insuffisance cardiaque grave comparant le carvédilol à dose

quotidienne de 50 mg (n = 1 156) au placebo (n = 1 133), on a interrompu le traitement chez

9,4 % des patients sous carvédilol en raison de réactions indésirables, par comparaison avec

11,2 % des patients sous placebo.

tableau 2

montre les

réactions indésirables rapportées chez les

patients en

insuffisance

cardiaque

grave

enrôlés

dans l’essai clinique

contrôlé

par placebo.

montre

les réactions

indésirables s’étant

produites plus

fréquemment sous

carvédilol que

sous placebo et dont la

fréquence dépassait 1 %, sans égard à l a cause.

Tableau 2 :

Réactions

indésirables

en (% d’incidence et % de retrait) s’étant produites

plus

fréquemment

sous

carvédilol

que

sous

placebo,

chez

des

patients

atteints

d’insuffisance cardiaque grave

(Incidence >1 %, sans égard à la cause)

Réactions indésirables

Retraits

Carvédilol

(n = 1 156)

% incidence

Placebo

(n=1

133)

% incidence

Carvédilol

(n=1 156)

% retrait

Placebo

(n = 1

133)

% retrait

Organisme entier

Asthénie

10,9

Infection

Maux de dos

Appareil cardiovasculaire

Hypotension

13,9

Bradycardie

10,3

Syncope

Angine de poitrine

Hypertension

Hypotension posturale

Bradycardie sinusale

Palpitations

Appareil digestif

Diarrhée

Nausée

Troubles digestifs

Hématologie

Anémie

Métabolisme et nutrition

Gain de poids

11,7

10,7

Œdème périphérique

Œdème généralisé

Hyperglycémie

Goutte

Hyperkaliémie

Augmentation créatinine

Diabète

Perte de poids

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 15 de 35

Réactions indésirables

Retraits

Carvédilol

(n = 1 156)

% incidence

Placebo

(n=1

133)

% incidence

Carvédilol

(n=1 156)

% retrait

Placebo

(n = 1

133)

% retrait

Augmentation GGT

Système nerveux

Étourdissements

24,1

16,8

Céphalées

Paresthésies

Appareil respiratoire

Infection des voies

respiratoires supérieures

13,6

12,6

Dyspnée

11,2

11,0

Bronchite

Augmentation de la toux

Troubles pulmonaires

Sinusite

Organes des sens

Vision brouillée

Appareil urogénital

Insuffisance rénale

En plus des événements retrouvés au

tableau 2

, par comparaison avec le placebo, les patients sous

carvédilol présentaient moins souvent les événements indésirables suivants, reliés à l’appareil

cardiovasculaire et présents chez au moins 2 % des patients : mort subite, fibrillation auriculaire,

douleurs

thoraciques,

insuffisance

cardiaque

congestive,

insuffisance

cardiaque,

maladie

vasculaire

périphérique,

angine

instable

tachycardie

ventriculaire.

autres

événements

indésirables présents chez plus de 2 % des patients mais moins fréquemment sous carvédilol

comprenaient :

douleurs

abdominales,

douleurs

dans

extrémités,

hypokaliémie,

œdème

pulmonaire, pneumonie, bilan rénal anormal et infection urinaire.

Effets indésirables moins fréquents rapportés dans les études cliniques (< 1 %)

Hypertension et insuffisance cardiaque - Essais cliniques ouverts et contrôlés

Les événements indésirables suivants ont été rapportés comme possiblement ou probablement liés

au médicament dans des essais mondiaux ouverts ou contrôlés portant sur le carvédilol chez des

patients atteints d’hypertension ou d’insuffisance cardiaque congestive; leur fréquence se situait

entre 0,1 % et 1 %.

Appareil cardiovasculaire :

Ischémie périphérique, tachycardie.

Système nerveux central et périphérique :

Hypocinésie.

General :

Douleur thoracique rétrosternale, œdème.

Psychiatrie :

Trouble du

sommeil, dépression aggravée, concentration diminuée, pensée

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 16 de 35

anormale, rêves morbides, labilité émotionnelle.

Appareil respiratoire :

Asthme.

Appareil reproducteur masculin :

Diminution de la libido.

Peau et phanères :

Prurit, éruption érythémateuse, éruption maculopapulaire, éruption

psoriasiforme, photosensibilité.

Organes des sens :

Acouphènes

Appareil urinaire :

Miction fréquente

Système nerveux autonome :

Sécheresse de la bouche, augmentation de la transpiration.

Métabolisme et nutrition :

Diabète.

événements

indésirables

suivants

été

rapportés

comme

possiblement

probablement reliés au médicament dans des essais mondiaux ouverts ou contrôlés portant sur

le carvédilol chez des patients hypertendus ou souffrant d’insuffisance cardiaque congestive;

leur fréquence était inférieure ou égale à 1 %, mais ils sont potentiellement importants : bloc AV

complet, bloc

de branche,

ischémie

myocardique,

maladie

cérébrovasculaire, convulsions,

migraine,

névralgie,

parésie,

réaction

anaphylactoïde,

alopécie,

érythrodermie,

amnésie,

hémorragie

digestive,

bronchospasme,

œdème

pulmonaire,

baisse

d’audition,

alcalose

respiratoire, diminution des HDL, pancytopénie et lymphocytes atypiques.

Expérience post-commercialisation

On a signalé de rares cas d’anémie aplasique et des graves réactions cutanées (syndrome de

Stevens-Johnson, épidermolyse bulleuse toxique et l’érythème polymorphe), mais uniquement

lorsque le carvédilol était administré en concomitance avec d’autres médicaments également

associés avec l’événement. Incontinence urinaire à l’effort chez les femmes (qui s’est résorbé

après l’arrêt du médicament) et une pneumonite interstitielle ont été rarement signalés.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Inducteurs et inhibiteurs des cytochromes P450 :

Le carvédilol subissant une importante

biotransformation par oxydation, on doit user de prudence chez les patients qui prennent des

inhibiteurs

inducteurs

cytochromes

P450,

lesquels

pourraient

modifier

taux

plasmatique du médicament. Un traitement établi à la

rifampicine

(600 mg/jour durant 12 jours)

diminuait l’ASC et la C

du carvédilol d’environ 70 % après une dose orale unique du

médicament.

L’administration

concomitante

carvédilol

cimétidine

(1 000

mg/jour)

résultait en une diminution de 30 % de l’ASC moyenne du carvédilol. Malgré la réduction de

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 17 de 35

clairance orale, le pic plasmatique de carvédilol était inchangé, apparemment à cause d’une

diminution de la vitesse d’absorption.

Les interactions entre le carvédilol et les puissants inhibiteurs du CYP2D6 (comme la quinidine,

la fluoxétine, la paroxétine, et la propafénone) n’ont fait l’objet d’aucune étude, mais on pourrait

s’attendre à ce que ces médicaments augmentent les concentrations sanguines de l’énantiomère

R(+) du carvédilol. L’analyse rétrospective des effets secondaires lors des essais cliniques a

démontré que les métaboliseurs « lents » de la 2D6 présentaient une incidence plus élevée

d’étourdissements

lors

augmentations

posologiques,

présumément

raison

effets

vasodilatateurs

concentrations

plus

élevées

l’énantiomère

alphabloquant

R(+)

(voir

MODE D’ACTION et PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations et situations particulières

– Polymorphisme génétique).

Interactions médicaments-médicaments

Agents antihypertenseurs :

Lorsque administré conjointement avec d’autres médicaments

ayant des effets antihypertenseurs ou qui comptent l’hypotension parmi leur profil de réactions

indésirables

possibles

,

CARVEDILOL

peut

avoir

effets

additifs

causant

baisse

excessive de la pression artérielle.

Médicaments provoquant une déplétion en catécholamines :

Les patients prenant à la fois

bêtabloquant et un médicament provoquant

une déplétion

en catécholamines (p. ex. :

réserpine, inhibiteurs de la monoamine oxydase)

pourraient présenter une hypotension et/ou

bradycardie et doivent donc être surveillés de près.

Antiarythmiques

et

inhibiteurs

calciques :

isolés

troubles

conduction

(compromettant

rarement l’équilibre hémodynamique) ont

été

observés lorsque le

carvédilol

était administré conjointement avec des antiarythmiques ou des inhibiteurs calciques, tels que

diltiazem

et le

vérapamil,

pouvant ralentir la conduction cardiaque. Tout comme avec les

autres

bêtabloquants,

CARVEDILOL

doit

être

administré

voie

orale

avec

antiarythmique ralentissant la conduction ou avec un inhibiteur calcique du type du

vérapamil

et du

diltiazem,

on recommande une surveillance de l’ECG et de la pression artérielle.

Digoxine :

Après administration

concomitants

de carvédilol

et de

digoxine,

le pic de

concentration de la

digoxine

augmentait d’environ 30 % et le creux plasmatique à l’équilibre

de la

digoxine

augmentait d’environ 15 %. La

digoxine

et le carvédilol ralentissent tous deux

la conduction AV. Par conséquent, il faut augmenter la surveillance du taux sérique de la

digoxine

lors

début,

l’ajustement

l’interruption

d’un

traitement

avec

CARVEDILOL.

Clonidine :

L’administration concomitante de

clonidine

et de bêtabloquants peut potentialiser

leurs effets hypotenseurs et bradycardisants. Si l’on met fin à un traitement associant un

bêtabloquant et la

clonidine,

le bêtabloquant doit être interrompu en premier. La clonidine

pourra être interrompue graduellement plusieurs jours plus tard.

Cyclosporine :

modestes augmentations du

creux plasmatique moyen de la cyclosporine

ont été observées après instauration d’un traitement au carvédilol chez 21 patients ayant reçu

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 18 de 35

une greffe de rein qui présentaient un rejet vasculaire différé. Chez environ 30 % des patients,

il a fallu

réduire

la dose

de cyclosporine

afin de maintenir

la concentration sérique de ce

médicament dans la zone thérapeutique, alors que les autres patients n’ont nécessité aucun

ajustement. En moyenne, la réduction de la dose de cyclosporine était de 20 % chez les patients

visés. On recommande, à cause de l’importance de la variation individuelle dans l’ajustement

nécessaire de la dose après l’ajout de carvédilol, de surveiller de près la concentration de

cyclosporine afin d’ajuster la dose en conséquence.

Nitroglycérine :

L’administration concomitante de carvédilol et de nitroglycérine n’a pas été

étudiée. Le carvédilol, à cause de son activité bêtabloquante, pourrait atténuer la tachycardie

reflexe produite par la nitroglycérine. Lorsque le carvédilol est utilisé avec la nitroglycérine chez

des patients angineux, il peut apparaître une réduction plus importante de la pression artérielle.

Insuline

et

hypoglycémiants

oraux :

bêtabloquants

peuvent

augmenter

effets

hypoglycémiants de l’insuline et des hypoglycémiants oraux. Par conséquent, on recommande une

surveillance

régulière

glycémie

chez

patients

prenant

l’insuline

hypoglycémiants oraux.

Antidépresseurs tricycliques :

Les effets de l’administration concomitante de carvédilol et

d’antidépresseurs

tricycliques

n’ont

été

étudiés.

Comme

observé,

avec

d’autres

médicaments

cette

classe,

incidence

accrue

tremblement

lors

d’administration

concomitante d’antidépresseurs tricycliques, on ne peut exclure la possibilité d’une interaction

médicamenteuse.

Warfarine :

Le carvédilol (12,5 mg 2 f.p.j. durant 7 jours) n’avait aucun effet sur l’augmentation

temps

prothrombine

induite

warfarine,

l’équilibre,

n’affectait

pharmacocinétique des deux énantiomères de la warfarine, après administration concomitante de

warfarine chez des volontaires sains.

Interactions médicament-aliment

Jus de pamplemousse :

Après administration simultanée d’une dose unique de 25 mg de

carvédilol et de 300 ml de jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP3A4 et du CYP1A2), l’ASC

du carvédilol augmentait d’environ 16 %, par rapport à sa valeur lorsque le carvédilol était

administré avec 300 ml d’eau.

Interactions médicament-herbe

Les interactions avec les herbes n’ont pas été établies.

Interactions du médicament sur les épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 19 de 35

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

LA POSOLOGIE DOIT ÊTRE INDIVIDUALISÉE ET LES PATIENTS SURVEILLÉS

DE PRÈS AU DÉPART ET DURANT L’AUGMENTATION DE LA DOSE, PAR UN

MEDECIN

AYANT

DE

L’EXPÉRIENCE

DANS

LE

TRAITEMENT

DE

L’INSUFFISANCE CARDIAQUE.

TOUS

LES

PATIENTS

CHEZ

QUI

ON

ENVISAGE

UN

TRAITEMENT

AVEC

CARVEDILOL DOIVENT ÊTRE CLINIQUEMENT STABLES DEPUIS 4 SEMAINES

AVANT LE DÉBUT DU TRAITEMENT AVEC CARVEDILOL.

AVANT DE COMMENCER UN TRAITEMENT AVEC CARVEDILOL, LES PATIENTS

DEVRAIENT ÊTRE SOUS DOSES STABLES DE DIURÉTIQUES ET D’INHIBITEURS

DE

L’ENZYME

DE

CONVERSION

DE

L’ANGIOTENSINE,

AVEC

OU

SANS

DIGITALE. DANS LES ESSAIS CLINIQUES, TOUS LES PATIENTS RECEVAIENT

CES MÉDICAMENTS, SAUF EN CAS

D’INTOLÉRANCE AUX IECA.

Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie de départ recommandée pour

CARVEDILOL

est de 3,125 mg 2 f.p.j.

durant

2 semaines.

Si cette

dose

bien

tolérée,

la posologie

peut

être augmentée

paliers

successifs

aux 2 semaines, à 6,25, 12,5 et 25 mg 2 f.p.j. La dose d’entretien est la plus forte

dose tolérée par le patient. La dose maximale recommandée est de 25 mg 2 f.p.j. La dose de

ARVEDILOL

peut

être

augmentée

avant

stabilisation

tous

symptômes

d’aggravation d’insuffisance cardiaque ou de vasodilatation.

Il faut aviser les patients que le début du traitement et, à un degré moindre, l’augmentation de

la dose, peuvent

être

associés à

symptômes

transitoires

d’étourdissements ou de tête

légère, et

rarement de

syncope, dans les

heures suivant la prise du

médicament. Durant

cette période, ils devraient éviter de conduire et d’accomplir des taches dangereuses, au cours

desquelles ces symptômes pourraient résulter en blessures.

De plus,

CARVEDILOL

devrait

être

pris avec

aliments

afin

d’en

ralentir

vitesse

d’absorption et

réduire

ainsi

l’incidence d’effets orthostatiques, particulièrement dans la phase d’augmentation de la dose.

symptômes d’hypotension nécessitent rarement un traitement, mais

il peut être utile de

séparer

la prise

CARVEDILOL

de celle

de l’IECA

réduire

temporairement la

dose de l’IECA.

risques et

avantages de

CARVEDILOL

dans

l’insuffisance

cardiaque stable

chez

patients

dont

fréquence cardiaque

inférieure

battements/minute

doivent

être

évalués

soigneusement

avant

d’instaurer

traitement

CARVEDILOL

puisque

médicament

n’a

été

étudié

chez

tels

patients

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

Avant

chaque

augmentation

dose,

il faut

revoir

patient

pour

dépister

d’éventuels

symptômes d’aggravation

d’insuffisance

cardiaque,

de vasodilatation

(étourdissements,

tête

légère,

hypotension symptomatique) ou

bradycardie, afin

vérifier

tolérance avec

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 20 de 35

CARVEDILOL

L’aggravation

temporaire de

l’insuffisance cardiaque peut être

traitée

augmentant la dose de diurétique, en diminuant la dose de

CARVEDILOL

ou, si nécessaire,

interrompant

traitement par

CARVEDILOL

symptômes de

vasodilatation tels

qu’étourdissements,

tête

légère

baisse

pression

artérielle

peuvent

répondre

diminution de la dose de diurétiques. Si ces changements ne soulagent pas les

symptômes, la

dose de C

ARVEDILOL

doit être diminuée. Si l’on diminue la dose de

CARVEDILOL

, il

ne faut pas

l’augmenter

nouveau avant deux semaines

stabilisation

de l’insuffisance

cardiaque.

Les difficultés

initiales

d’ajustement de la dose

n’empêchent pas

nouvelles

tentatives

d’instaurer

traitement

d’augmenter

dose

CARVEDILOL

faut

toutefois user

prudence dans

telles

circonstances. En cas

bradycardie

chez

patients

atteints

d’insuffisance

cardiaque

congestive

(fréquence

cardiaque

inférieure

battements/minute),

faut

réduire

dose de

CARVEDILOL

, voire même

mettre

fin au

traitement.

Gériatrie

La fréquence et le type de réactions indésirables chez les patients ≥ 65 ans et chez les plus

jeunes

sont similaires. Toutefois,

concentration sérique

de carvédilol est

plus élevée en

gériatrie

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

conséquent,

après

posologie de départ de C

ARVEDILOL

identique quel que soit l’âge, on recommande d’user

de prudence en augmentant les doses en gériatrie. La dose quotidienne finale atteinte à la

fin de la période

d’augmentation de la dose pourra être plus basse que chez les patients plus

jeunes.

Atteinte hépatique

CARVEDILOL

contre-indiqué

chez

patients

présentant

atteinte

hépatique

cliniquement

manifeste

(voir

CONTRE-INDICATIONS

Chez

patients

l’atteinte

hépatique plus légère, il existe un risque d’accentuation des manifestations de vasodilatation

et d’effet bêtabloquant (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

MISES

EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS

conséquent, après

posologie

départ de C

ARVEDILOL

identique à celle des patients normaux, l’augmentation de la dose

doit se faire avec prudence en cas d’atteinte hépatique. La dose quotidienne finale atteinte à

la fin de

la période

d’augmentation de la dose pourra être plus basse que chez les autres

patients.

Atteinte rénale

On a rapporté des cas d’insuffisance rénale aigue réversible chez des patients sous carvédilol,

surtout en cas d’atteinte rénale sous-jacente (voir

MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS

conséquent, après

une posologie

de départ

CARVEDILOL

identique à celle

patients normaux,

l’augmentation de la dose doit se faire avec prudence en cas d’atteinte

rénale. Le bilan rénal

(azote uréique, créatinine) doit être vérifié à une fréquence appropriée

chez de tels patients.

En cas de détérioration du bilan rénal, il pourra être nécessaire de réduire

la dose de

CARVEDILOL

, voire même de mettre fin au traitement.

Arrêt du traitement

La dose de C

ARVEDILOL

doit être réduite graduellement sur environ deux semaines, si

possible,

patient

doit

être

observé

soigneusement

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 21 de 35

PRÉCAUTIONS

Arrêt brutal du traitement

SURDOSE

En cas de surdosage soupçonné, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre

région.

Des cas de surdose de carvédilol seul ou en association avec d’autres médicaments ont été

rapportés.

La quantité

ingérée dépassait parfois 1 000 mg.

Les signes cliniques rapportés

comprenaient hypotension et bradycardie. Un traitement de soutien classique a été administré et

les patients se sont remis.

En cas

surdose

accidentelle

intentionnelle

CARVEDILOL

hypotension grave,

bradycardie excessive, insuffisance cardiaque, choc

cardiogénique et arrêt cardiaque peuvent

produire,

suite

effets

pharmacologiques du

médicament. Détresse

respiratoire,

bronchospasme,

vomissements,

perturbation

l’état

conscience

convulsions

généralisées peuvent également se produire.

patients

ayant

pris

surdose

carvédilol

devraient

être

allongés,

jambes

surélevées. Peu

après

l’ingestion,

lavage

gastrique

ou l’induction

pharmacologique de

vomissements peuvent permettre d’évacuer le médicament. Le carvédilol n’est pas dialysable.

En plus de ces mesures générales, les signes vitaux du patient doivent être surveillés dans un

contexte de soins intensifs, avec monitorage continu si nécessaire.

Les mesures additionnelles de soutien suivantes peuvent également être utiles :

En cas d’hypotension excessive, on peut administrer des vasopresseurs, de la norépinephrine

ou de la noradrénaline, sous monitorage continu de l’appareil circulatoire. Digitale, diurétiques

nécessaire,

dopamine

ou dobutamine

doivent

être administrés

en cas d’insuffisance

cardiaque.

cas de

bradycardie excessive, il

faut administrer de

l’atropine par voie

intraveineuse

raison de 0,5 à 2 mg. De plus, on a démontré que l’administration de 1 à 10 mg de glucagon

par voie intraveineuse en 30 secondes, suivie d’une perfusion de 2 à 2,5 mg/h, était efficace

lorsqu’une surdose

grave de bêtabloquant

cause

hypotension

et/ou bradycardie.

En cas de

bradycardie réfractaire au traitement, un stimulateur cardiaque pourra être nécessaire.

En cas de

bronchospasme,

faut administrer des

beta

-agonistes (en aérosol ou

par voie

intraveineuse) ou de l’aminophylline par voie intraveineuse.

En cas de convulsions, on recommande l’injection lente de diazépam ou de clonazépam.

NOTE : En cas d’intoxication grave avec symptômes de choc, le traitement doit se poursuivre

suffisamment longtemps pour tenir compte de la demi-vie d’élimination de 7-10 heures du

carvédilol.

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 22 de 35

Dose oubliée

Si une dose est oubliée, vous devez la prendre dès que possible. Prenez la dose suivante à l’heure

prévue, mais ne prenez pas 2 doses dans l’espace de 6 heures. Si vous oubliez 2 doses de

CARVEDILOL,

contactez votre médecin pour des instructions. Ne recommencez pas à prendre

CARVEDILOL

sans avoir d’abord communiqué avec votre médecin.

Ne pas cesser de prendre

CARVEDILOL

avant d’en avoir parlé à votre médecin.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

CARVEDILOL

(carvédilol) est un médicament agissant sur l’appareil cardiovasculaire, qui sert

traitement

l’insuffisance

cardiaque

congestive;

associe

effets

bêtabloquants

vasodilatateurs dans un même mélange racémique. Ses propriétés bêtabloquantes non sélectives

proviennent de son énantiomère S(-), alors que ses propriétés de blocage des récepteurs alpha 1

adrénergiques se retrouvent, à puissance égale, dans l’énantiomère R(+) et l’énantiomère S(-).

CARVEDILOL

ne possède pas d’activité sympathicomimétique intrinsèque. Son action sur les

bêtarécepteurs est 10 fois plus puissante que son action sur les alpha

-récepteurs.

À court terme, le carvédilol réduit la résistance vasculaire périphérique par vasodilatation, ce qui

produit une chute de la pression artérielle générale après administration d’une dose, avant tout

par antagonisme des alpha

-récepteurs. Son effet bêtabloquant prévient toute tachycardie reflexe,

avec pour résultat final une fréquence cardiaque inchangée ou diminuée.

CARVEDILOL

réduit

la libération de rénine par son effet bêtabloquant.

Le mécanisme des effets bénéfiques du carvédilol dans l’insuffisance cardiaque congestive n’est

pas établi.

Pharmacodynamique

cours

deux

études

ayant

comparé les

effets

hémodynamiques

court

terme

carvédilol aux

valeurs

de départ

chez des patients

atteints

d’insuffisance

cardiaque,

on a

constaté une réduction significative de la pression artérielle générale, de la pression de l’artère

pulmonaire, de la pression capillaire pulmonaire bloquée et

la fréquence cardiaque. Les

effets initiaux sur le

débit cardiaque, sur l’indice systolique et

résistance vasculaire

générale étaient minimes et variables.

Au plan des effets hémodynamiques à long terme (12 à 14 semaines) le carvédilol réduisait

significativement

pression

artérielle

générale,

pression

dans

l’artère

pulmonaire,

pression

dans l’oreillette droite,

résistance vasculaire générale et

fréquence cardiaque,

lorsque l’index systolique était augmenté.

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 23 de 35

Pharmacocinétique

Tableau 3 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de carvédilol chez des volontaires

jeunes en bonne santé ayant reçu une dose unique.

(ng/ml)

(hr)

(ng.hr/mL)

La clairance

plasmatique^

(mL/min)

volume de distribution à

l’équilibre^ (L)

60 - 75

7 - 10

220 - 330

497- 718

* 25 mg dose orale

^ administration intraveineuse

Absorption :

Le carvédilol est rapidement absorbé après administration orale, son pic plasmatique

étant atteint en une heure chez les sujets à jeun. Malgré une bonne absorption, sa biodisponibilité

absolue n’est que de 25 % à 35 % par suite d’un effet de premier passage hépatique important.

La concentration plasmatique atteinte est proportionnelle à la dose orale administrée. Lorsque le

carvédilol est administré avec de la nourriture, sa vitesse d’absorption est ralentie, comme l’illustre

l’allongement du délai d’apparition du pic plasmatique (2,3 heures environ après la dose), mais sa

biodisponibilité n’est pas affectée significativement.

Distribution :

Le carvédilol se lie fortement aux protéines plasmatiques (à plus de 98 %), et surtout à

l’albumine. La liaison aux protéines est indépendante de la concentration dans la zone thérapeutique.

Le carvédilol, composé basique lipophile, présente un volume de distribution à l’équilibre de 115

litres environ.

Métabolisme :

Après administration orale, la demi-vie terminale d’élimination apparente du

carvédilol va de 7 à 10 heures. La clairance plasmatique va de 500 à 700 ml/min. Le carvédilol

subit une importante biotransformation, moins de 2 % de la dose étant excrétée inchangée dans

l’urine. Le carvédilol est métabolisé principalement par glucuronidation et oxydation de son

noyau aromatique, par les cytochromes P450 (principalement par les isozymes 2D6 et 2C9). Les

métabolites du carvédilol sont excrétés surtout dans les selles via la bile.

Excrétion :

L’élimination est surtout biliaire. La principale voie d’excrétion est constituée par les

selles. Une petite quantité est éliminée par les reins sous forme de métabolites divers.

L’effet de premier passage hépatique sur le carvédilol est stéréosélectif : la concentration plasmatique

de l’énantiomère R(+) est deux ou trois fois plus élevée que celle de l’énantiomère S(-) après

administration

orale

chez

sujets

sains.

demi-vie

d’élimination

terminale

apparente

l’énantiomère R(+) va de 5 à 9 heures, tandis que celle de l’énantiomère S(-) va de 7 à 11 heures.

existe

moins

métabolites

pharmacologiquement

actifs

carvédilol :

dérives

desméthylé,

4’-hydroxyphénylé,

5’-hydroxyphénylé,

1-hydroxycarbazolylé

hydroxycarbazolylé. Chacun de ces métabolites est doté de deux énantiomères. La capacité

relative de chaque métabolite de bloquer les récepteurs alpha et bêta est variable. La concentration

plasmatique de ces métabolites est de 10 à 50 fois plus faible que celle de la molécule mère. Par

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 24 de 35

conséquent, même dans le cas des métabolites dont l’activité est égale ou supérieure à celle du

carvédilol lui-même, leur concentration est si faible que leurs effets demeurent inferieurs ou au

plus égaux à ceux de la molécule mère

Populations et situations particulières

Gériatrie :

L’ASC des personnes âgées (65-76 ans) est en moyenne de 38 % plus élevée que celle

des sujets jeunes (18-43 ans). De plus, chez les sujets âgés, l’ASC de l’énantiomère S(-) est de

50 % supérieure, et celle de l’énantiomère R(+), de 23 % supérieure à celle des sujets jeunes. La

des énantiomères du carvédilol est moins affectée : elle diminue de 8 % à 17 % environ, chez

les personnes âgées, et la valeur de T

ne semble pas être touchée. Bien que la demi-vie

d’élimination terminale du carvédilol ne semble pas varier avec l’âge, la chute initiale de la

concentration plasmatique semblait plus lente chez les personnes âgées que chez les jeunes, ce qui

suggère une diminution progressive de la clairance générale du carvédilol avec l’âge (voir

MISES

EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Insuffisance hépatique :

Dans la cirrhose, la biodisponibilité absolue du carvédilol est 4 fois plus

élevée que lorsque le foie est normal. Les médianes de la C

et de l’ASC du carvédilol sont 4 à

7 fois plus élevées chez les patients atteints de maladies du foie après administration orale (voir

CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Insuffisance rénale :

Bien que le carvédilol soit métabolisé principalement par le foie, on a

rapporté une augmentation de la concentration plasmatique de carvédilol chez des patients

présentant une atteinte rénale. À partir des données de l’ASC, on a observé une concentration

plasmatique plus élevée de 40 % à 50 % environ chez des patients hypertendus avec atteinte

rénale modérée à grave, par comparaison avec un groupe témoin de patients hypertendus à la

fonction rénale normale. Toutefois, l’étendue des valeurs de l’ASC était similaire dans les deux

groupes. La C

était moins affectée : elle était de 12 % à 26 % plus élevée chez les patients

présentant une atteinte de la fonction rénale.

La pharmacocinétique du carvédilol n’est pas affectée par l’hémodialyse.

Patients

atteints

d’insuffisance

cardiaque

congestive :

concentration

plasmatique

l’équilibre des énantiomères du carvédilol augmente proportionnellement dans l’intervalle de

doses de 6,25 à 50 mg 2 f.p.j. chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive.

Comparés aux sujets sains, les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive de classe IV

présentent une élévation de l’ASC moyenne et de la C

des énantiomères du carvédilol de 50 %

à 100 %. La demi-vie d’élimination terminale apparente du carvédilol est similaire à celle

observée chez les sujets sains.

Polymorphisme

génétique :

pharmacocinétique

carvédilol

affectée

polymorphisme génétique. Les personnes déficientes en cytochrome P450 2D6 (qui métabolisent

mal la débrisoquine) présentent des concentrations plasmatiques 2 ou 3 fois plus élevées de

l’énantiomère R(+) que les autres. Au contraire, la concentration plasmatique de l’énantiomère S(-

) n’est augmentée que de 20 % à 25 % chez les personnes déficientes en CYP2D6, ce qui montre

métabolisme

énantiomère

moins

affecté

CYP2D6

celui

l’énantiomère R(+). La pharmacocinétique des énantiomères du carvédilol ne semble pas être

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 25 de 35

modifiée chez les personnes déficientes en CYP2C19 (qui métabolisent mal la 5-méphénitoïne).

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Entreposer à la température ambiante (15 °C à 30 °C).

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Forme

posologique

Comprimés

Teneur

3.125 mg

6.25 mg

12.5 mg

25 mg

Description

Comprimés

pelliculés, de couleur

blanc à blanc cassé,

ovales, ils portent

l’inscription gravée

‘E’ d’un côté et ‘01’

de l’autre.

Comprimés

pelliculés, de couleur

blanc à blanc cassé,

ovales, ils portent

l’inscription gravée

‘E’ d’un côté et ‘02’

de l’autre.

Comprimés

pelliculés, de couleur

blanc à blanc cassé,

ovales, ils portent

l’inscription gravée

‘E’ d’un côté et ‘03’

de l’autre.

Comprimés

pelliculés, de couleur

blanc à blanc cassé,

ovales, ils portent

l’inscription gravée

‘E’ d’un côté et ‘04’

de l’autre.

Composition

Ingrédients non

médicinaux :

Lactose monohydraté

(Pharmatose 200M)

(Lactochem® Fine

power), Silice

colloïdale anhydre

(Aerosil 200),

Crospovidone (Type

A) (Polyplasdone

XL), Povidone

(Kollidon 30),

Sucrose (60/200),

Crospovidone (Type

B) (Polyplasdone

XL-10), stéarate de

magnésium,

Polyéthylène glycol

400 (Polyglycol 400),

Polysorbate 80

(Tween 80), dioxyde

de titane,

Hypromellose

(Methocel E5 LV

Premium).

Ingrédients non

médicinaux :

Lactose monohydraté

(Pharmatose 200M)

(Lactochem® Fine

power), Silice

colloïdale anhydre

(Aerosil 200),

Crospovidone (Type

A) (Polyplasdone

XL), Povidone

(Kollidon 30),

Sucrose (60/200),

Crospovidone (Type

B) (Polyplasdone XL-

10), stéarate de

magnésium,

Polyéthylène glycol

400 (Polyglycol 400),

Polysorbate 80

(Tween 80), dioxyde

de titane,

Hypromellose

(Methocel E5 LV

Premium).

Ingrédients non

médicinaux :

Lactose monohydraté

(Pharmatose 200M)

(Lactochem® Fine

power), Silice

colloïdale anhydre

(Aerosil 200),

Crospovidone (Type

A) (Polyplasdone

XL), Povidone

(Kollidon 30),

Sucrose (60/200),

Crospovidone (Type

B) (Polyplasdone XL-

10), stéarate de

magnésium,

Polyéthylène glycol

400 (Polyglycol 400),

Polysorbate 80

(Tween 80), dioxyde

de titane,

Hypromellose

(Methocel E5 LV

Premium).

Ingrédients non

médicinaux :

Lactose monohydraté

(Pharmatose 200M)

(Lactochem® Fine

power), Silice

colloïdale anhydre

(Aerosil 200),

Crospovidone (Type

A) (Polyplasdone

XL), Povidone

(Kollidon 30),

Sucrose (60/200),

Crospovidone (Type

B) (Polyplasdone XL-

10), stéarate de

magnésium,

Polyéthylène glycol

400 (Polyglycol 400),

Polysorbate 80

(Tween 80), dioxyde

de titane,

Hypromellose

(Methocel E5 LV

Premium).

Conditionnement

En flacons de PEHD

de 100 comprimés

En flacons de PEHD

de 100 comprimés

En flacons de PEHD

de 100 comprimés

En flacons de PEHD

de 100 comprimés

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 26 de 35

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom commun :

Carvédilol

Nom chimique :

1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-(2-[2-(methoxyphenoxy)

ethyl] amino)-2- propanol

Formule moléculaire :

Structure moléculaire :

Poids moléculaire :

406,5 g/mol

Description :

Poudre cristalline, blanche à blanc cassé.

Propriétés physico-chimiques : Pratiquement insoluble dans l’eau, légèrement soluble dans

l’alcool. Pratiquement insoluble dans les aux acides dilués.

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 27 de 35

ÉTUDES CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude randomisée ouverte, croisée, à dose unique par voie orale et comportant deux

traitements, deux séquences et deux périodes, a été menée auprès de 40 volontaires masculins

sains et à jeun dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés Carvedilol à 25 mg (À

l’étude)

Sivem

Produits

Pharmaceutiques

ULC,

Canada,

celle

comprimés

Apo-

Carvedilol à 25 mg (Référence) d’Apotex Inc, Canada.

Tableau résumé des données comparatives de biodisponibilité

Carvédilol

(1 x 25mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de

confiance à 90 %

ASC

0-t

(hr.ng/mL)

295,44

340,42 (56,17)

268,18

305,07 (54,86)

110,17

102,27 – 118,67

ASC

I

(hr.ng/mL)

305,65

350,50 (54,73)

276,10

312,97 (53,68)

110,70

103,00 – 118,98

C

max

(ng/mL)

78,57

90,28 (55,37)

65,65

73,74 (51,19)

119,67

104,20 – 137,42

T

max

§

(hr)

0,83 (0,50-4,00)

0,83 (0,50-4,00)

T

½

$

(hr)

6,92 (58,20)

6,63 (45,87)

Comprimés CARVEDILOL à 25 mg, par Sivem Produits Pharmaceutiques ULC.

Comprimés APO-CARVEDILOL à 25 mg par Apotex Inc., achetés au Canada.

Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

Au cours d’un programme multicentrique réalisé aux États-Unis, 1 197 patients atteints d’insuffisance

cardiaque congestive symptomatique stable (classes II à IV de la NYHA), ont reçu une faible dose de

carvédilol (3,125 ou 6,25 mg, 2 f.p.j.) durant 2 à 4 semaines, afin de déterminer la tolérabilité du

produit. De ces patients, 1 094 ont été repartis aléatoirement, à double insu, à recevoir du carvédilol

(n = 696) ou un placebo (n = 398), puis distribués par strates dans quatre études en fonction de leur

tolérance de départ à l’exercice, avec pour objectif prédéfini d’évaluer la mortalité totale. La durée

moyenne du traitement au carvédilol était de 6,5 mois dans ce programme. Les patients inscrits

étaient atteints d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique causée par une cardiomyopathie

ischémique ou non, et leur fraction d’éjection était

35 %. Tous les patients recevaient un traitement

classique, c’est-à-dire des diurétiques et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

(IECA), avec ou sans digoxine.

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 28 de 35

L’analyse en intention de traiter a révélé une mortalité totale, dans ce programme, de 3,2 % dans

le groupe carvédilol et de 7,8 % dans le groupe témoin. On observait donc une réduction relative

du risque de 65 % (intervalle de confiance à 95 %: 39-80 %, p = 0,001). Le traitement au

carvédilol était associé à une réduction significative du risque relatif de mort par progression de

l’insuffisance cardiaque (81 %, p = 0,001) et du risque relatif de mort subite (56 %, p = 0,033).

L’incidence des hospitalisations pour raisons cardiovasculaires était de 13

% dans le groupe

carvédilol et de 21 % dans le groupe témoin, ce qui donne une réduction relative du risque de 36 %

(intervalle de confiance à 95 %: 14 %- 53 %, p = 0,004).

observé

amélioration

bien-être

patients

sous

carvédilol

dans

programme

multicentrique des États-Unis, tel qu’indiqué par un changement dans la classification de la NYHA

entre le départ et la fin des quatre études américaines de phase Ill contrôlées par placebo. La

différence d’ensemble de distribution entre les groupes, répartie en fonction du protocole et de la

classification de départ, était significative (p<0,001), et était confirmée par l’évaluation globale des

patients et des médecins au cours des essais de phase Ill aux États-Unis: 78 % des patients du groupe

carvédilol jugeaient leur condition améliorée, par comparaison à 63 % dans le groupe témoin (p allait

de 0,001 à 0.032 dans les quatre études). Toutefois, la tolérance à l’exercice n’était pas améliorée.

Au cours d’une vaste étude multicentrique sur le carvédilol, réalisée en Australie et en Nouvelle-

Zélande, 443 patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique stable de classe I à

Ill de la NYHA ont reçu une petite dose de carvédilol (3,125 mg ou 6,5 mg, 2 f.p.j.) durant 2-4

semaines afin de déterminer sa tolérabilité. De ces patients, 415 ont été affectés aléatoirement, à

double insu, à recevoir du carvédilol (n = 207) ou un placebo (n = 208). La durée moyenne du

traitement au carvédilol était de 16,1 mois dans cette étude. Les patients inscrits étaient atteints

d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique causée par une cardiomyopathie ischémique et

leur fraction d’éjection était ≤ 45 %. Tous les patients recevaient un traitement classique, c’est-à-dire

des diurétiques et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), avec ou sans

digoxine.

L’analyse en intention de traiter a révélé une mortalité totale, dans l’étude réalisée en Australie et en

Nouvelle-Zélande, de 10,1 % dans le groupe carvédilol et de 13,9% dans le groupe témoin. On

observait donc une réduction relative non significative du risque, de 29% (intervalle de confiance à

95 % : -24 % à 59 %, p = 0,231). L’incidence des hospitalisations pour raisons cardiovasculaires était

de 31 % dans le groupe carvédilol et de 40 % dans le groupe témoin, ce qui donne une réduction

relative du risque de 28 % (intervalle de confiance à 95 % : 1 % - 48 %, p = 0,044). L’évaluation du

bien-être des patients, tel qu’évalué soit par la classe de la NYHA ou par l’échelle

Specific Activity

Scale,

de même que la tolérance à l’exercice, ne différaient pas entre le groupe carvédilol et le groupe

témoin.

Au cours de l’étude COPERNICUS, 2 289 patients atteints d’insuffisance cardiaque grave ont été

affectés aléatoirement à recevoir un placebo ou du carvédilol jusqu’à 29 mois durant. Les patients

présentaient des symptômes au repos ou à l’activité minime, et leur fraction d’éjection ventriculaire

était < 25 % (moyenne de 20 %), malgré un traitement comportant des diurétiques (99 %), un IECA

(89 %) et de la digitale (66 % à travers le monde, 85 % au Canada) depuis plus de 2 mois. Les

patients dont l’insuffisance cardiaque ne résultait pas de dysfonction ventriculaire gauche étaient

exclus de l’étude, de même que les patients suivants : patients ayant subi une greffe cardiaque ou une

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 29 de 35

cardioplastie, angine instable, infarctus du myocarde, arythmies causant une instabilité cardiaque ou

traitement depuis moins d’un mois par un antagoniste des récepteurs alpha-adrénergiques (sauf pour

prostatisme), un inhibiteur calcique ou un antiarythmique de classe I. L’étude était suivie par un

comité de surveillance de la sécurité des données, qui a décrété un arrêt précoce de l’étude après

qu’un bilan à mi-parcours à 10,4 mois ait observé une réduction de la mortalité totale (paramètre

principal), de 19,7% par année-patient sous placebo à 12,8% par année-patient sous carvédilol

(réduction relative du risque de 35 %; risque relatif 0,65, IC 95 % 0,52-0,81; p = 0,0014 ajuste pour la

mi-parcours). Les résultats se résument comme suit :

Tableau 4 : Résultats du COPERNICUS

Paramètre

Placebo

N = 1133

Carvédilol

N = 1156

Risque

relatif

{IC 95%)

R

é

duction

Valeur

nominale de p

Mortalité

0,65

(0,52-0,81)

0,00013

Mortalité + toute

hospitalisation

0,76

0,67-0,87)

0,00004

Mortalité +

hospitalisation cv

0,73

0,63-0,84)

0,00002

Mortalité +

hospitalisation pour

insuffisance

cardiaque

0,69

(0,59-0,81)

0,00004

Figure 1 : Analyse de survie pour le COPERNICUS (intention de traiter)

Carvédilol

Mois

% de survie

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 30 de 35

PHARMACOLOGIE

L’activité bêtabloquante du carvédilol a été démontrée dans des études chez l’animal et chez

l’humain,

ou l’on a constaté

qu’il diminue

1) la tachycardie

induite

l’exercice

et/ou

l’isoprotérénol

2) la tachycardie

orthostatique reflexe.

L’effet

bêtabloquant apparaît

dans

l’heure

suivant

l’administration

d’une

dose

orale

jeun).

carvédilol

n’est

cardiosélectif

et ne possède

aucune

activité

sympathicomimétique intrinsèque;

il possède

une certaine activité de stabilisation de la membrane.

L’activité de blocage des récepteurs alpha

-adrénergiques du carvédilol a été démontrée dans

des études

chez l’animal et chez l’humain,

ou l’on a constaté

1) qu’il attenue

les effets

vasopresseurs de la phénylephrine mais

non ceux

de l’angiotensine II 2) qu’il cause

vasodilatation

3) qu’il réduit la résistance

vasculaire

périphérique. Ces effets apparaissent

dans

les 30 minutes suivant l’administration d’une dose orale (à jeun).

Au cours

d’études

in

vivo

chez

l’animal

d’étude

in

vitro

tissus

humains,

démontré

que le carvédilol avait une activité antioxydante. Certains de ses métabolites sont

dix fois

plus puissants à cet égard, mais leur concentration sérique est dix fois moindre que

celle

carvédilol. La portion

carbazole de la molécule est responsable de cette

activité

antioxydante,

de puissance égale chez les deux énantiomères; les activités bêtabloquante et

vasodilatatrice

résident sur

d’autres parties de

molécule

deux énantiomères

carvédilol ont la

même puissance antioxydante. La portée clinique de cet effet antioxydant

n’a pas été établie.

TOXICOLOGIE

DL

50

en mg/kg après 14 jours d’observation (n = 10 pour tous les groupes) :

Espèce

Sexe

Dose orale

Dose i.p. (intervalle)

Dose i.v. (intervalle)

Souris

>8000

363 (273-445)

36 (31-40)

Souris

>8000

568 (419-787)

27 (21-33)

>8000

769 (697-837)

25 (24-26)

>8000

1 244 (1 004-1 430)

27 (26-28)

mort survenait presque toujours un

deux jours

après la dose. Aucun

signe clinique

général n’a été observé chez les animaux traités par la bouche. Les animaux traités par voie

intraveineuse montraient apathie transitoire et ptose palpébrale, mais non ceux traités par voie

intrapéritonéale.

Toxicité à long terme

On a administré du carvédilol pendant 12 mois à des groupes de 5 chiens/sexe/groupe à dose

quotidienne de 0, 10, 30, 100 et 300 mg/kg par voie orale en deux doses. On a également

administré

carvédilol

dans

nourriture

pendant

mois

groupes

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 31 de 35

rats/sexe/groupe à dose quotidienne

de 30, 100 ou 300 mg/kg

et, dans

une autre

étude,

durant 18 mois à des groupes de 30 rats/sexe/groupe à dose quotidienne de 10, 31, 89 ou 261

mg/kg. Après administration orale, aucun effet toxique n’a été constaté à 10 mg/kg chez le

chien et à

30 mg/kg chez le rat. Ces doses sans effet sont 14 et 42 fois plus élevées qu’une

dose

thérapeutique relativement élevée chez l’humain (dose quotidienne de référence : 50 mg

pour

un patient de 70 kg).

Études de tératogénèse

Les études de tératogénèse

ne montrent

aucune évidence d’effet tératogène

du carvédilol.

Au cours d’une étude de fertilité, de fortes doses ont provoqué une réduction de la fertilité

et une diminution de la capacité reproductrice générale de la génération F

, de même qu’un

retard de

développement

physique dans la génération F

Ces effets indésirables, considérés

comme non spécifiques, sont attribués aux doses toxiques reçues par la génération F

Études de mutagénèse

On n’a démontré aucun potentiel mutagène du carvédilol dans plusieurs

systèmes de tests

in

vitro

in vivo.

Études de cancérogenèse

Des études de cancérogénèse de deux ans ont été menées chez la souris et le rat. Au cours de

l’étude chez la souris, des groupes de 50 souris/sexe/groupe ont reçu des doses quotidiennes de

20, 65 ou 200 mg/kg dans leur nourriture. Un groupe de 100 souris/sexe/groupe servait de

témoin non traité. Dans l’étude chez le rat, des groupes de 50 rats/sexe/groupe ont reçu 0, 200,

400, 800 ou 1 600 ppm de carvédilol dans leur nourriture. Ces concentrations correspondaient à

des doses quotidiennes de départ allant jusqu’à 21,7, 43, 86,7 et 169,5 mg/kg. La concentration

du carvédilol dans les aliments restant la même au cours de l’étude et le poids des animaux

augmentant, les doses quotidiennes finales avaient diminué jusqu’à 9,5, 18,8, 38,1 et 74,7

mg/kg.

Les examens histopathologiques provenant de ces études de cancérogénèse ont montré que le

carvédilol ne possédait aucun potentiel tumorigène ni cancérogène.

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 32 de 35

BIBLIOGRAPHIE

de Mey C, Breithaupt K, Schloos J, Neugebauer G, Palm D, Belz GG. Dose-effect and

pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of the beta-1-adrenergic receptor blocking

properties of various doses of carvedilol in healthy humans. Clin Pharmacol Ther l994;

55(3): 329-37.

Harder S, Merz PG, Rietbrock N. Lack of pharmacokinetic interaction between carvedilol

and digitoxin, phenprocoumon or glibenclamide. Cardiovasc Drugs Ther 1993; 7(Suppl 2):

447.

Nichols AJ, Gallai M, Ruffolo RR Jr. Studies on the mechanism of arterial vasodilation

produced by the novel antihypertensive agent, carvedilol. Fundam Clin Pharmacol 1991;

5/1:25-38.

Packer M. How should physicians view heart failure? The philosophical and physiological

evolution of three conceptual models of the disease. Am J Cardiol 1991; 71: 3C-11C.

Packer M, Bristow M, Cohen J, Colucci W, Fowler MB, Gilbert E and Shusterman N. The

effect of Carvedilol on survival and hospitalization for cardiovascular complications in

patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334:1349-55.

Packer M, Coats AJS, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic

heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1651-8.

Schocken DD, Arrieta MI, Leaverton PE. Prevalence and mortality rate of congestive heart

failure in the United States. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 301-6.

Sponer G, Bartsch W, Strein K. Pharmacological profile of beta-adrenoceptor blockers with

vasodilating properties, especially Carvedilol - Rationale for clinical use. Clin Invest 1992;

70(2): S20-S26.

van Zwieten PA. Pharmacodynamic profile of carvedilol. Cardiology 1993; 82(Suppl 3): 19-

Yue TL, Cheng HY, Lysko PG, et al. Carvedilol, a new vasodilator and beta-adrenoceptor

antagonist, is an antioxidant and free radical scavenger. J Pharm Experimental Ther

1992;263: 92-8.

Product Monograph dated of April 27, 2004, Coreg

(carvedilol tablets), GlaxoSmithKline

Inc., Date of Revision: March 20, 2006

Monographie de Produit – ratio-CARVEDILOL, (comprim

s de carvédilol), Teva Canada

Limitée, Date de préparation : le 22 février 2013.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 33 de 35

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

CARVEDILOL

(Comprimés de carvédilol)

e présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de

la vente au Canada de

CARVEDILOL

(carvédilol) et s’adresse

tout particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant

n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de

CARVEDILOL

. Pour toute question au

sujet de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

CARVEDILOL

appartient à une famille de médicaments qui

est utilisée dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

CARVEDILOL

vous a été prescrit par votre médecin pour

aider à maitriser vos symptômes d'insuffisance cardiaque.

Les effets de ce médicament :

CARVEDILOL

aide le cœur à fonctionner plus efficacement

pour soigner une insuffisance cardiaque en bloquant l'action de

certaines hormones sur le cœur et les vaisseaux sanguins et en

réduisant la résistance contre laquelle le cœur doit pomper.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

prenez

CARVEDILOL

vous

êtes

allergique

médicament

l'un

ingrédients

(voir

liste

ingrédients non médicinaux).

Abstenez-vous d'employer CARVEDILOL dans les circonstances

ci-après :

Grave

insuffisance

cardiaque

exigeant

traitement

médicamenteux

(généralement

donné

dans

cadre

hospitalier)

Asthme, respiration sifflante, bronchite ou autres problèmes

respiratoires

Certains types d’anomalies du rythme cardiaque (c.-à-d., bloc

AV du deuxième ou troisième degré, ou maladie du sinus)

sauf si traités par stimulateur cardiaque

Choc, provoqué par un affaiblissement du cœur

Tension artérielle très faible

Rythme cardiaque très faible

Certain

problèmes

valvulaires

cardiaques

(c.-à-d.,

valvulopathie obstructive primaire)

Hépatopathie

Incapacité à prendre des décisions (par exemple, si vous souffrez

démence,

d’alcoolisme

toxicomanie),

sauf

sous

surveillance étroite d’un soignant approprié.

L’ingrédient médicinal est :

Le carvédilol

Les ingrédients non médicinaux importants sont :

Le noyau du comprimé contient :

Lactose monohydraté (Pharmatose 200M) (Lactochem

Fine

power),

Silice

colloïdale

anhydre

(Aerosil

200),

Crospovidone

(Type

(Polyplasdone

XL),

Povidone

(Kollidon 30), Sucrose (60/200), Crospovidone (Type B)

(Polyplasdone XL-10), stéarate de magnésium.

L’enrobage contient :

Polyéthylène glycol 400 (Polyglycol 400), Polysorbate 80

(Tween 80), dioxyde de titane, Hypromellose (Methocel E5

LV Premium).

Les formes posologiques sont :

CARVEDILOL

est disponible sous forme de comprimés à 3,125

mg, 6,25 mg, 12,5 mg et 25 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

vous

éprouvez

malaises

pendant

votre

traitement

CARVEDILOL,

avisez

votre

médecin

champ.

Vous

devriez

être

particulièrement

prudent

lors

l’initiation

traitement par

CARVEDILOL

ou lors d’un changement de la

dose.

AVANT et pendant la prise de C

ARVEDILOL,

informez votre

médecin ou pharmacien :

de tous vos problèmes médicaux, y compris vos antécédents

de troubles cardiaques, rénaux ou hépatiques, d’asthme ou de

troubles respiratoires;

si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse ou si

vous allaitez. Vous ne devriez pas prendre

CARVEDILOL

vous êtes enceinte ou si vous planifiez le devenir, sauf sur

indication de votre médecin;

si vous changez la quantité de tout autre médicament que vous

prenez;

vous

souffrez

diabète,

troubles

thyroïdiens,

phénomène

Raynaud

(froideur/spasmes

niveau

mains ou des pieds avec changement de couleur) ou crampes

dans les jambes lorsque vous faites de l’exercice;

vous

souffrez

diabète,

vous

pourriez

devenir

moins

conscient

symptômes

d’hypoglycémie

(faible

taux

sucre dans le sang). Vous devriez surveiller plus étroitement

votre glycémie pendant la prise de C

ARVEDILOL

. Avisez

votre médecin si vous constatez des changements importants;

si vous présentez certains types de troubles thyroïdiens, l’arrêt

brusque de

CARVEDILOL

peut entraîner une aggravation

des symptômes;

si vous souffrez du phénomène de Raynaud, une augmentation

des symptômes de froideur/spasmes dans les mains et les

pieds pourrait se manifester;

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 34 de 35

si vous souffrez de psoriasis (plaques rouges et rugueuses sur

la peau). Le psoriasis peut se manifester ou s’aggraver.

Si vous devez voir un médecin autre que votre cardiologue pour

une autre affection, informez ce médecin du fait que vous prenez

CARVEDILOL.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

CARVEDILOL

ne doit pas être pris avec de l’alcool.

Prendre

CARVEDILOL

avec

certains

médicaments

(sous

ordonnance

vente

libre),

tout

particulièrement

antihypertenseurs,

digoxine,

l’insuline,

hypoglycémiants, les médicaments pour les maux d’estomac,

les antidépresseurs tricycliques, la clonidine et la rifampine,

peuvent

causer

effets

inattendus

dont

vous

devriez

discuter des possibilités avec votre médecin.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Il

est

très

important

de

prendre

CARVEDILOL

exactement comme votre médecin l'a indiqué.

Le médecin

décidera combien de comprimés vous devez prendre chaque

jour, à quel moment et pour combien de temps. Votre médecin

pourra juger nécessaire d'augmenter ou de diminuer la dose du

médicament.

Avalez les comprimés entiers avec de l'eau, sans les mâcher ni

les briser.

Prenez

toujours

comprimés

même

moment

journée. Prenez

CARVEDILOL

avec de la nourriture.

Ne

cessez

PAS

de prendre

CARVEDILOL

sans avoir d'abord

consulté votre médecin.

Rappel : Le présent médicament est destiné uniquement à

la personne pour laquelle le médecin l'a prescrit. Ne le

donnez à personne d'autre.

Surdose :

Si vous avez pris plus de comprimés que la dose recommandée,

avisez immédiatement votre médecin ou le service d'urgence de

l'hôpital

plus

proche.

Montrez

médecin

flacon

comprimés et tout autre médicament que vous prenez.

Dose oubliée :

Si une dose est oubliée, vous devez la prendre dès que possible. Si

possible, prenez la dose suivante à l'heure prévue, mais ne prenez

pas 2 doses dans l'espace de 6 heures.

Si vous oubliez 2 doses de C

ARVEDILOL,

contactez votre

médecin pour des instructions. Ne recommencez pas à prendre

CARVEDILOL

sans

avoir

d'abord

communiqué

avec

votre

médecin

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Certaines

personnes

pourraient

présenter

effets

indésirables sous

CARVEDILOL

. Étourdissements, maux de

tête et fatigue sont les plus courants et ils

se produisent

fréquemment au début du traitement ou lors des changements

de dose. Ces symptômes disparaissent généralement à l'usage.

S'ils persistent ou s'aggravent, avisez votre médecin.

Si vous vous sentez étourdi ou fatigué lorsque vous prenez vos

comprimés,

abstenez-vous

conduire

d'utiliser

machines.

Autres effets possibles : malaises digestifs tels que diarrhée,

constipation, nausées et vomissements, réactions allergiques

telles que éruptions cutanées, peau chaude, démangeaisons,

douleur dans le côté, tendance à uriner plus souvent ou moins

souvent, problèmes respiratoires tels que respiration sifflante,

essoufflement

congestion

nasale,

dépression

mentale,

sommeil perturbé, sécheresse de la bouche, ralentissement du

rythme

cardiaque,

étourdissements

levant,

perte

conscience, mains et pieds froids ou douloureux, gonflement

général de parties du corps, gain de poids, impuissance, vision

brouillée, douleurs de type crampe survenant à l'exercice.

S'il apparaît un malaise inhabituel, avisez votre médecin le

plus tôt possible, surtout si vous présentez étourdissements,

gonflement des chevilles, fatigue ou essoufflement inhabituels

lors d'une augmentation de dose de C

ARVEDILOL.

Si vous portez des lentilles cornéennes, vous pourriez trouver

que vos yeux sont plus secs durant votre traitement.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et

téléphonez à

votre

médecin ou

à votre

pharmacien

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous les

cas

Très

fréquent

Étourdissements

et/ou maux de

tête

Fréquent

Faible tension

artérielle (dont

les symptômes

comprennent :

étourdissements,

sensation de tête

légère et/ou

sentiment de

faiblesse

Fréquent

Rétention

liquidienne ou

enflure

Fréquent

Rythme

cardiaque

inhabituellement

lent

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de produit CARVEDILOL

Page 35 de 35

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

Fréquent

Troubles

respiratoires

(comme

respiration

sifflante, souffle

court)

Peu

fréquent

Troubles de la

vision

Peu

fréquent

Perte de

connaissance

Peu

fréquent

Sensation de

battements de

cœur irréguliers

Rare

Troubles rénaux,

y compris

miction plus ou

moins fréquente

que d’habitude

Très rare

Réactions

allergiques

(soudaine

respiration

sifflante,

serrement

thoracique,

enflure des

paupières, du

visage ou des

lèvres, éruption

cutanée avec

boursoufflures ou

urticaire

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Entreposer à la température ambiante (15 °C à 30 °C).

SIGNALISATION DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Vous

pouvez

déclarer

effets

indésirables

soupçonnés

associés à l’utilisation des produits de santé au Programme

Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-

866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir.

par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-

6789, ou

par la poste au :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de

Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la

déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le site

Web de MedEffet

Canada à

www.santecanada.gc.ca/medeffet

REMARQUE :

Pour obtenir des renseignements relatifs à la

gestion

effets

secondaires,

veuillez

communiquer

avec

votre

professionnel

santé.

Programme

Canada

Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Si vous voulez de plus amples renseignements à propos de

CARVEDILOL :

Consultez votre professionnel de la santé.

Vous trouverez la monographie complète du produit

rédigée pour les professionnels de la santé qui comprend

ces Renseignements pour les patients sur les

médicaments en visitant le site web de Santé Canada

(http://hc-sc.gc.ca/index-fra.php

) ou en appelant au

1-855-788-3153

Ou au: www.sivem.ca

Ce dépliant a été rédigé par

Sivem Produits Pharmaceutiques ULC

4705 rue Dobrin

Saint-Laurent, Québec

H4R 2P7

Date de préparation: Le mars 6, 2018

Produits similaires

Rechercher des alertes liées à ce produit

Afficher l'historique des documents

Partagez cette information