CAPECITABINE Zentiva 500 mg, comprimé pelliculé

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 31/01/2020

Dénomination du médicament

CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé

Capécitabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations

importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait

leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il

utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg,

comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS

EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : cytostatique (antimétabolite) - code ATC : L01BC06

Capécitabine Zentiva appartient au groupe des médicaments appelés «médicaments cytostatiques» qui

bloquent la croissance des cellules cancéreuses.

Capécitabine Zentiva contient 500 mg de capécitabine, qui elle-même n'est pas un médicament

cytostatique. Ce n'est qu'après avoir été absorbée dans l'organisme qu'elle est transformée en un agent

cytostatique (davantage dans les tissus tumoraux que dans les tissus normaux).

Capécitabine Zentiva est utilisé dans le traitement du cancer du côlon, du cancer rectal, du cancer de

l’estomac ou du cancer du sein. De plus, Capécitabine Zentiva est utilisé pour prévenir une nouvelle

apparition du cancer du côlon après ablation chirurgicale complète de la tumeur.

Capécitabine Zentiva peut être utilisé seul ou en association à d’autres médicaments.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE

CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé ?

Ne prenez jamais CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé :

si vous êtes allergique (hypersensible) à la capécitabine ou à l’un des autres composants contenus dans

ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6. Vous devez informer votre médecin si vous savez que

vous êtes allergique ou que vous présentez une hypersensibilité à ce médicament.

si vous avez déjà présenté des réactions sévères à un traitement par fluoropyrimidine (un groupe de

médicaments anticancéreux comme le fluorouracile),

en cas de grossesse ou d'allaitement,

si vous avez des niveaux sévèrement bas de globules blancs et de plaquettes dans le sang (leucopénie,

neutropénie ou thrombocytopénie),

si vous avez des troubles sévères du foie ou des reins,

si vous savez que vous n’avez aucune activité de l’enzyme Dihydropyrimidine Déshydrogénase (DDP)

si vous êtes ou avez été traité durant les quatre dernières semaines par la brivudine utilisés contre «

l’herpès virus » (varicelle ou zona).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg,

comprimé pelliculé.

si vous savez que vous avez un déficit partiel de l’activité de l’enzyme dihydropyrimidine

déshydrogénase (DPD)

si vous avez une maladie du foie ou des reins

si vous avez ou avez eu des problèmes cardiaques (par exemple des battements irréguliers du cœur ou

des douleurs dans le thorax, la mâchoire et le dos provoquées par un effort physique et en raison de

problèmes de flux du sang vers le cœur)

si vous avez des troubles cérébraux (par exemple, un cancer qui s’est propagé au niveau du cerveau),

ou des lésions nerveuses (neuropathie)

si vous avez un déséquilibre en calcium (mis en évidence par des tests sanguins)

si vous avez un diabète

si vous ne parvenez pas à garder les aliments ou l'eau dans votre corps en raison de nausées et

vomissements sévères

si vous avez une diarrhée

si vous êtes ou devenez déshydraté

si vous avez un déséquilibre en ions dans le sang (déséquilibre en électrolytes, mis en évidence par des

tests sanguins)

si vous avez des antécédents de problèmes oculaires, car vous pourriez avoir besoin d’une surveillance

supplémentaire des yeux

si vous avez une réaction sévère au niveau de la peau.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) : un déficit en DPD est une condition médicale rare

présente à la naissance qui n’est habituellement pas associée à des problèmes de santé excepté si vous

recevez certains médicaments. Si vous avez un déficit en DPD non connu et que vous prenez

Capécitabine Zentiva, vous êtes exposé à un risque plus élevé d’apparition précoce aiguë des formes

sévères des effets indésirables décrits dans la rubrique 4 : Quels sont les effets indésirables éventuels ? »

Contactez votre médecin immédiatement si vous ressentez un de ces effets indésirables ou si vous

présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice (voir rubrique 4 : Quels sont les effets

indésirables éventuels ?).

Enfants et adolescents

Capécitabine Zentiva n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents. Ne donnez pas Capécitabine

Zentiva à des enfants ou des adolescents.

Autres médicaments et CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé

Avant le début du traitement, informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris

ou pourriez prendre tout autre médicament.

Ceci est extrêmement important car l’utilisation de plusieurs médicaments à la fois peut augmenter ou

diminuer l’effet de ces médicaments.

Vous ne devez pas prendre la brivudine (un medicament antiviral pour le traitement du zona ou

de la varicelle) en même temps que le traitement par capécitabine (y compris la période de pause

où aucun comprimé de capécitabine n’est pris).

Si vous avez pris de la brivudine, vous devez attendre au moins 4 semaines après l’arrêt de la

brivudine pour commencer à prendre la capécitabine. Voir rubrique « Ne prenez jamais

CAPECITABINE ZENTIVA ».

Ainsi, vous devez être particulièrement prudent si vous prenez les médicaments suivants :

des médicaments pour la goutte (allopurinol),

des fluidifiants pour le sang (coumarine, warfarine),

des médicaments contre les convulsions ou les tremblements (phénytoïne),

l’interféron alfa,

une radiothérapie ou certains médicaments utilisés pour traiter le cancer (acide folinique, oxaliplatine,

bevacizumab, cisplatine, irinotécan),

des médicaments utilisés pour traiter une carence en acide folique.

CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Vous devez prendre Capécitabine Zentiva dans les 30 minutes suivant la fin des repas.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,

demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous ne devez pas prendre Capécitabine Zentiva si vous êtes enceinte ou si vous pensez l’être. Vous ne

devez pas allaiter si vous êtes traitée par Capécitabine Zentiva et pendant les 2 semaines suivant la prise

de la dernière dose.

Si vous êtes une femme susceptible d’être enceinte, vous devez utiliser une contraception efficace

pendant le traitement par Capécitabine Zentiva et pendant les 6 mois suivants la dernière dose.

Si vous êtes un patient de sexe masculin et que votre partenaire est une femme susceptible d’être enceinte,

vous devez utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Capécitabine Zentiva et

pendant les 3 mois suivant la dernière dose.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Capécitabine Zentiva peut vous donner des vertiges, des nausées ou de la fatigue. Il est par conséquent

possible que Capécitabine Zentiva affecte votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des

machines.

3. COMMENT PRENDRE CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou

pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Capécitabine Zentiva doit uniquement être prescrit par un médecin expérimenté dans l’utilisation des

anti-cancéreux.

Les comprimés de Capécitabine Zentiva doivent être avalés entiers avec de l’eau dans les 30 minutes qui

suivent les repas.

Votre médecin vous a prescrit une dose et un schéma de traitement qui sont adaptés à votre cas. La

posologie de Capécitabine Zentiva dépend de votre surface corporelle. Elle est calculée à partir de votre

taille et de votre poids. La dose usuelle pour les adultes est de 1250 mg/m² de surface corporelle deux fois

par jour (matin et soir). Par exemple : une personne qui pèse 64 kg et mesure 1,64 m a une surface

corporelle de 1,7 m² et devra prendre 4 comprimés à 500 mg et 1 comprimé à 150 mg deux fois par jour.

Autre exemple : une personne qui pèse 80 kg et mesure 1,80 m a une surface corporelle de 2,00 m² et

devra prendre 5 comprimés à 500 mg deux fois par jour.

Généralement, les comprimés de Capécitabine Zentiva sont pris pendant 14 jours suivis d’une période

d’arrêt de traitement de 7 jours (sans prise de comprimés). Cette période de 21 jours correspond à un

cycle de traitement.

En association avec d’autres médicaments, la dose usuelle pour les adultes peut être inférieure à 1250 mg/

de surface corporelle, et il se peut que vous ayez à prendre les comprimés pendant une durée

différente (par exemple, tous les jours sans période d’arrêt de traitement).

Votre médecin vous indiquera la dose qui vous est nécessaire, quand la prendre et pendant combien de

temps.

Votre médecin peut être amené à vous prescrire à la fois des comprimés à 150 mg et des comprimés à 500

mg à chaque prise.

Prenez les comprimés matin et soir tel que prescrit par votre médecin.

Prenez les comprimés dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas (petit déjeuner ou dîner). N’écrasez

pas ou ne coupez pas les comprimés. Si vous ne pouvez pas avalez les comprimés entiers, demandez

conseil à votre professionnel de santé.

Il est important que vous preniez tous les médicaments qui vous ont été prescrits par votre médecin

Si vous avez pris plus de CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez

dû :

contactez votre médecin dès que possible avant de prendre la prochaine dose.

vous pourriez ressentir les effets indésirables suivants : nausée ou sensation d’être malade, diarrhée,

inflammation ou ulcération des intestins et de la bouche, douleur et saignement au niveau des intestins et

de l’estomac, dépression de la moelle osseuse (diminution de certains types de cellules). Si vous ressentez

un de ces symptômes, consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre,

Continuez à suivre votre schéma de traitement habituel et contactez votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé :

Il n’y a pas d’effets indésirables pouvant survenir lors de l’arrêt du traitement par la capécitabine.

Si vous prenez un anticoagulant coumarinique (contenant par exemple de la phenprocoumon), l’arrêt de

la capécitabine peut conduire votre médecin à ajuster les posologies de votre anticoagulant.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

ARRETEZ immédiatement de prendre Capécitabine Zentiva et contactez votre médecin si l’un des

symptômes suivants apparaît :

Diarrhée : quand vous avez une augmentation des selles (4 ou plus) chaque jour, comparé au nombre de

selle que vous avez normalement, ou une diarrhée nocturne.

Vomissement : quand vous vomissez plus d'une fois par 24 heures.

Nausée : quand vous perdez l'appétit et que la quantité de nourriture que vous mangez chaque jour est

très inférieure à la normale.

Stomatite : quand vous avez des douleurs, une rougeur, un gonflement ou des aphtes dans la bouche et/

ou la gorge.

Réaction cutanée main-pied

: quand vous avez une douleur, un oedème, une rougeur ou des

picotements au niveau des mains et/ou des pieds.

Fièvre : quand vous avez une température supérieure ou égale à 38°C.

Infection : si vous présentez des signes d'infection causées par une bactérie ou un virus, ou d'autres

organismes.

Douleur thoracique : quand vous avez une douleur localisée au milieu du thorax, en particulier si elle

survient pendant un exercice.

Syndrome de Stevens-Johnson : si vous présentez une éruption cutanée rouge ou violacée, douloureuse,

qui s’étend et fait des cloques et/ou d’autres lésions qui commencent à apparaître sur les muqueuses (par

exemple, la bouche ou les lèvres), en particulier si vous avez présenté auparavant une sensibilité à la

lumière, des infections du système respiratoire (par exemple, une bronchite) et/ou de la fièvre.

Déficit en DPD : si vous avez un déficit connu en DPD, vous êtes exposé à un risque plus élevé

d’apparition précoce de toxicités aiguës et d’effets indésirables graves, mettant en danger votre vie ou

d’évolution fatale, provoqués par Capécitabine Zentiva (stomatite, inflammation des muqueuses,

diarrhées, neutropénie et neurotoxicité).

S'ils sont rapidement pris en charge, ces effets indésirables s'améliorent habituellement en 2 à 3 jours

après l'arrêt du traitement. S'ils persistent en revanche, contactez immédiatement votre médecin. Votre

médecin pourra vous demander de reprendre votre traitement à une dose plus faible.

En plus des effets mentionnés ci-dessus, lorsque Capécitabine Zentiva est utilisé seul, les effets

indésirables très fréquemment observés, qui peuvent apparaître chez plus de 1 patient sur 10, sont :

douleurs abdominales

éruption, sécheresse ou démangeaisons de la peau

fatigue

perte d’appétit (anorexie)

Ces effets indésirables peuvent devenir sévères ; aussi, il est important que vous contactiez votre

médecin immédiatement si vous commencez à ressentir un effet indésirable. Votre médecin pourra vous

recommander de réduire la dose et/ou d'arrêter temporairement le traitement par Capécitabine Zentiva.

Cela permettra de réduire le risque que cet effet indésirable se prolonge ou devienne sévère.

Les autres effets indésirables sont :

Effets indésirables fréquents (qui peuvent toucher au maximum 1 personne sur 10) :

Diminution du nombre de globules blancs ou de globules rouges dans le sang (mise en évidence par des

tests sanguins)

Déshydratation, perte de poids

Insomnie, dépression

Maux de tête, somnolence, sensation de vertige, sensation anormale au niveau de la peau (sensation

d'engourdissement ou de picotements), modifications du goût

Irritation des yeux, augmentation des larmes, rougeur des yeux (conjonctivite)

Inflammation des veines (thrombophlébite)

Essoufflement, saignements de nez, toux, nez qui coule

Boutons de fièvre ou autres infections à herpes,

Infection pulmonaire ou infection du système respiratoire (par exemple, pneumonie ou bronchite)

Saignement au niveau de l’intestin, constipation, douleur au niveau de la partie supérieure de

l’abdomen, indigestion, excès de gaz, bouche sèche

Eruptions cutanées, perte des cheveux (alopécie), rougeur de la peau, peau sèche, démangeaison

(prurit), décoloration de la peau, perte de peau, inflammation de la peau, manifestations au niveau des

ongles

Douleurs au niveau des articulations ou des membres (extrémités), du thorax ou du dos

Fièvre, gonflement des membres, sensation de malaise.

Troubles du fonctionnement du foie (mis en évidence par des tests sanguins) et augmentation de la

bilirubine dans le sang (excrétée par le foie)

Effets indésirables peu fréquents (qui peuvent toucher au maximum 1 personne sur 100) :

Infection du sang, infection des voies urinaires, infection de la peau, infections au niveau du nez et de

la gorge, infections fongiques (y compris au niveau de la bouche), grippe, gastroentérite, abscès dentaire

Grosseur sous la peau (lipome)

Diminution des cellules du sang dont les plaquettes, éclaircissement du sang (mis en évidence par des

tests sanguins)

Allergie

Diabète, diminution du potassium dans le sang, malnutrition, augmentation des triglycérides dans le

sang

Etat confusionnel, attaques de panique, humeur dépressive, baisse de la libido

Difficulté à parler, mémoire altérée, perte de coordination des mouvements, problème d’équilibre,

évanouissement, lésion nerveuse (neuropathie) et problèmes de sensibilité

Vision floue ou double

Vertige, douleur dans les oreilles,

Battements irréguliers du coeur et palpitations (arythmies), douleur dans le thorax et crise cardiaque

(infarctus)

Caillots sanguins dans les veines profondes, pression sanguine élevée ou faible, bouffées de chaleur,

froideur des membres (extrémités), boutons violacés sur la peau

Caillots sanguins dans les veines pulmonaires (embolie pulmonaire), collapsus pulmonaire, crachats de

sang, asthme, essoufflement à l’effort

Occlusion intestinale, épanchement de liquide dans l’abdomen, inflammation de l’intestin grêle et du

gros intestin, de l’estomac ou de l’œsophage, douleur au niveau de la partie inférieure de l’abdomen,

inconfort abdominal, brûlures d'estomac (reflux de nourriture de l’estomac), sang dans les selles

Jaunisse (jaunissement de la peau et des yeux)

Ulcère de la peau et ampoule, réaction de la peau au soleil, rougeur des paumes, gonflement ou douleur

au niveau du visage

Gonflement ou raideur des articulations, douleur osseuse, faiblesse ou raideur musculaire

Accumulation de liquide dans les reins, augmentation de la fréquence des mictions au cours de la nuit,

incontinence, sang dans les urines, augmentation de la créatinine dans le sang (signe d’un

dysfonctionnement rénal)

Saignement inhabituel du vagin

Gonflement (œdème), frissons et raideurs

Certains de ces effets indésirables sont plus fréquents lorsque la capécitabine est utilisée avec d’autres

médicaments anti-cancéreux. Les autres effets indésirables rencontrés dans ce cas sont les suivants :

Effets indésirables fréquents (qui peuvent toucher au maximum 1 personne sur 10) :

Diminution du sodium, du magnésium ou du calcium dans le sang, augmentation du sucre dans le sang,

Douleur nerveuse

Bourdonnement des oreilles (acouphènes), perte d’audition

Inflammation des veines

Hoquet, changement dans la voix

Douleur ou sensation anormale/altérée dans la bouche, douleur dans la mâchoire

Transpiration et sueurs nocturnes

Spasme musculaire

Difficulté à uriner, sang ou protéines dans les urines

Ecchymose ou réaction au niveau du site d’injection (causée par des médicaments administrés par

injection en même temps)

Effets indésirables rares (qui peuvent toucher au maximum 1 personne sur 1000) :

rétrécissement ou obstruction du canal lacrymal (sténose du canal lacrymal)

insuffisance hépatique

inflammation conduisant à un dysfonctionnement ou à une obstruction de la sécrétion de bile (hépatite

cholestatique)

changements spécifiques à l’électrocardiogramme (allongement de l’intervalle QT)

certains types d’arythmies (y compris fibrillation ventriculaire, torsade de pointes, et bradycardie)

inflammation de l’œil provoquant une douleur oculaire et des problèmes de vue éventuels

inflammation de la peau provoquant des plaques squameuses rouges dues à une maladie du système

immunitaire

insuffisance rénale suite à une déshydratation

Effets indésirables très rares (qui peuvent toucher au maximum 1 personne sur 10 000) :

réactions cutanées sévères telle qu’une éruption cutanée, des ulcérations et des cloques, pouvant inclure

des ulcères de la bouche, du nez, des parties génitales, des mains, des pieds et des yeux (yeux rouges

et gonflés).

Atteinte de la substance blanche du cerveau (leucoencéphalopathie toxique)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez

également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence

nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de

Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du

médicament.

5. COMMENT CONSERVER CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le blister et la boîte après EXP.

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger

l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé

La substance active est :

Capecitabine...............................................................................................................................500,0 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants est sont :

noyau du comprimé : croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, hypromellose, silice

colloïdale anhydre, stéarate de magnésium

pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172),

oxyde de fer jaune (E172)

Qu’est-ce que CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage

extérieur

Comprimé pelliculé de couleur pêche clair, ovale avec inscription «500» sur une face.

Dimensions approximatives : 17,1 mm x 8,1 mm.

Boîte de 120 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Fabricant

REMEDICA LTD

AHARNON STREET LIMASSOL INDUSTRIAL ESTATE

3056 LIMASSOL

REPUBLIQUE DE CHYPRE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms

suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 31/01/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Capécitabine...............................................................................................................................500,0 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur pêche clair, en forme de gélule oblongue, avec inscription «500» sur une

face.

Dimensions approximatives : 17,1 mm x 8,1 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CAPECITABINE ZENTIVA est indiqué en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C

de Dukes) après résection (voir rubrique 5.1).

CAPECITABINE ZENTIVA est indiqué dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir

rubrique 5.1).

CAPECITABINE ZENTIVA est indiqué en première ligne, dans le traitement du cancer gastrique

avancé, en association à une chimiothérapie à base de sel de platine (voir rubrique 5.1).

CAPECITABINE ZENTIVA en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1) est indiqué dans le

traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec à une chimiothérapie

cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline.

CAPECITABINE ZENTIVA est également indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein

localement avancé ou métastatique, après échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une

anthracycline ou lorsqu'une chimiothérapie par anthracycline n’est pas indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration

CAPECITABINE ZENTIVA doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans

l’utilisation des anticancéreux.

Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle de traitement.

Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d’apparition d’une toxicité

inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de CAPECITABINE ZENTIVA en fonction de

la surface corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement

aux tableaux 1 et 2.

Posologie

Posologie recommandée (voir rubrique 5.1)

Monothérapie

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein

En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du

côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou

métastatique est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale de

2500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. En traitement adjuvant du

cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.

Association de traitement

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique

En association de traitement, la dose initiale recommandée de capécitabine doit être réduite à 800-1000

mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours, ou à 625 mg/

m² deux fois par jour en administration continue (voir rubrique 5.1). En cas d’association avec

l’irinotecan, la dose initiale recommandée est de 800 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, associée

à l’irinotécan à 200 mg/m

le Jour 1, suivie d’une période sans traitement de 7 jours. L’ajout du

bevacizumab n’a pas d’effet sur la dose initiale de capécitabine. Pour les patients qui reçoivent

l’association capécitabine /cisplatine, une prémédication destinée à maintenir une bonne hydratation ainsi

qu’un antiémétique doivent être débutés avant l’administration du cisplatine (conformément au RCP du

cisplatine). Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine /oxaliplatine, une prémédication par

un antiémétique est recommandée conformément au RCP de l’oxaliplatine. En traitement adjuvant du

cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée de 6 mois.

Cancer du sein

Dans le cancer du sein métastatique, en association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de

capécitabine est de 1250 mg/m², deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement

de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusion d’une heure, toutes les 3 semaines.

Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine/docétaxel, une prémédication avec un

corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être débutée avant l’administration de docétaxel

(conformément au RCP de docétaxel).

Calcul de la dose de CAPECITABINE ZENTIVA

Tableau 1 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface

corporelle : dose standard initiale de 1250 mg/m²

Dose de 1250 mg/m

(2 fois par jour)

Dose pleine

100%

Nombre de comprimés à

150 mg et/ou à 500 mg par

prise (chaque prise ayant

lieu le matin et le soir)

Réduction de

dose (75%)

Réduction de

dose (50%)

1250 mg/m

950 mg/m

625 mg/m

Surface

Dose par

150 mg

500 mg

Dose par

Dose par

corporelle

prise (mg)

prise (mg)

prise (mg)

≤ 1,26

1500

1150

1,27 -1,38

1650

1300

1,39 – 1,52

1800

1450

1,53 – 1,66

2000

1500

1000

1,67 – 1,78

2150

1650

1000

1,79 – 1,92

2300

1800

1150

1,93 – 2,06

2500

1950

1300

2,07 – 2,18

2650

2000

1300

≥ 2,19

2800

2150

1450

Tableau 2 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface

corporelle : dose standard initiale de 1000 mg/m²

Dose de 1000 mg/m

(2 fois par jour)

Dose pleine

100%

Nombre de comprimés à 150

mg et/ou à 500 mg par prise

(chaque prise ayant lieu le

matin et le soir)

Réduction de

dose (75%)

Réduction de

dose (50%)

1000 mg/m

750 mg/m

500 mg/m

Surface

corporelle

Dose par prise

(mg)

150 mg

500 mg

Dose par prise

(mg)

Dose par prise

(mg)

≤ 1,26

1150

1,27 -1,38

1300

1000

1,39 – 1,52

1450

1100

1,53 – 1,66

1600

1200

1,67 – 1,78

1750

1300

1,79 – 1,92

1800

1400

1,93 – 2,06

2000

1500

1000

2,07 – 2,18

2150

1600

1050

≥ 2,19

2300

1750

1100

Ajustements posologiques en cours de traitement :

Généralités

La toxicité due à l'administration de capécitabine peut être contrôlée par un traitement symptomatique et/

ou par une modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la

dose réduite, celle-ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour les toxicités considérées par le

médecin traitant comme ne pouvant probablement pas devenir graves ou menacer le pronostic vital, par

exemple l’alopécie, l’altération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut être poursuivi à la

même dose, sans diminution ni interruption. Les patients sous traitement par la capécitabine devront être

informés de la nécessité d’interrompre immédiatement le traitement en cas de survenue d’une toxicité

modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raison de la toxicité ne sont pas remplacées.

Les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant :

Tableau 3 Schéma d’adaptation de dose de la capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement continu)

Grades de toxicité

Modification de la dose au

cours d’un cycle de traitement

Ajustement posologique pour

le cycle suivant/dose (% de la

dose initiale)

Grades*

Grade 1

Maintenir la posologie

Maintenir la posologie

Grade 2

ère

apparition

Interrompre le traitement

jusqu’à retour au grade 0-1

100%

ème

apparition

ème

apparition

ème

apparition

Arrêter le traitement

définitivement

Sans objet

Grade 3

ère

apparition

Interrompre le traitement

jusqu’à retour au grade 0-1

ème

apparition

ème

apparition

Arrêter le traitement

définitivement

Sans objet

Grade 4

ère

apparition

Arrêter le traitement

définitivement ou si le

médecin juge qu’il est

souhaitable dans l’intérêt du

patient de continuer,

interrompre le traitement

jusqu’à retour au grade 0-1

ème

apparition

Arrêter le traitement

définitivement

Sans objet

* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical

Trial Group) (version 1) ou aux critères du CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE

(Common Terminology Criteria for Adverse Events) du programme d’évaluation des traitements

anticancéreux de l’US National Cancer Institute (version 4.0). Pour le syndrome main-pied et

l’hyperbilirubinémie, voir la rubrique 4.4.

Hématologie :

Les patients présentant une neutropénie < 1,5 x 10

/L et/ou une thrombocytopénie < 100 x 10

/L à

l’initiation du traitement ne doivent pas être traités par la capécitabine. Si des analyses biologiques, non

programmées, effectuées au cours d’un cycle de traitement, révèlent une neutropénie inférieure à 1,0 x

/L ou que le taux de plaquettes chute à une valeur inférieure à 75 x 10

/L, le traitement par la

capécitabine doit être interrompu.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des

cycles de 3 semaines :

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant

des cycles de 3 semaines, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le

Tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine, et conformément au résumé des caractéristiques du (des)

médicament(s) associé(s).

Au début d’un cycle, s’il est indiqué de reporter un traitement, qu’il s’agisse de la capécitabine ou du

(des) médicament(s) associé(s), alors l’administration de tous les médicaments devra être retardée jusqu’à

ce que les conditions pour débuter tous les traitements soient remplies.

Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées à la

capécitabine, la capécitabine devra être poursuivie et la posologie du médicament associé devra être

ajustée conformément au résumé des caractéristiques des produits.

Si le ou les médicaments associés doivent être arrêtés définitivement, le traitement par la capécitabine

peut être repris lorsque les conditions à la reprise du traitement par la capécitabine sont remplies.

Cette recommandation s’applique à toutes les indications et à toutes les populations particulières.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en continu et en association

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association, devront

être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour la

capécitabine et conformément au résumé des caractéristiques du ou des médicament(s) associé(s).

Ajustements de posologie pour des populations particulières :

Insuffisance hépatique : Les données d’efficacité et de tolérance disponibles concernant les patients

présentant une insuffisance hépatique ne sont pas suffisantes pour permettre de donner des

recommandations d'ajustements posologiques. Il n’existe pas de données disponibles sur l’insuffisance

hépatique consécutive à une cirrhose ou une hépatite.

Insuffisance rénale : La capécitabine est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale

sévère (clairance de la créatinine avant traitement inférieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault]). Comparée

à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une

insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 30-50 ml/min) est

augmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, il est

recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de 1250 mg/m². Chez les patients

présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie n’est

recommandée pour une dose initiale de 1000 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale

légère (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 51-80 ml/min), aucun ajustement

posologique n'est recommandé. Une surveillance attentive et une rapide interruption du traitement sont

conseillées lorsqu'un patient développe un effet indésirable de grade 2, 3 ou 4 pendant le traitement et

après ajustement de la posologie comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessus. Si la clairance de la

créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 ml/min, le traitement par

CAPECITABINE ZENTIVA doit être interrompu. Ces recommandations d’adaptation de posologie pour

l’insuffisance rénale concernent à la fois la monothérapie et l’association (voir aussi le paragraphe « sujet

âgé » ci-dessous).

Chez le sujet âgé : En monothérapie par la capécitabine, aucun ajustement de la posologie initiale n’est

nécessaire. Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été plus fréquemment

observés chez les patients âgés de 60 ans ou plus comparés aux patients plus jeunes. Lorsque la

capécitabine a été associée à d’autres médicaments, les patients âgés (≥ 65 ans) ont présenté davantage

d’effets indésirables de grade 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du traitement,

comparativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de 60 ans ou plus

est recommandée.

En association avec le docétaxel : une augmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3

ou 4 liés au traitement et des effets indésirables graves liés au traitement ont été observés chez des

patients âgés de 60 ans ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de 60 ans ou plus, une réduction

de la première dose de capécitabine à 75 % (950 mg/m

deux fois par jour) est recommandée. Si aucune

toxicité n’est observée chez les patients âgés de 60 ans ou plus, avec une posologie initiale réduite de

capécitabine en association au docétaxel, la posologie de la capécitabine peut être prudemment

augmentée jusqu'à 1250 mg/m

deux fois par jour.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de la capécitabine dans la population pédiatrique dans les indications du

cancer du côlon, du cancer colorectal, du cancer gastrique et du cancer du sein.

Mode d’administration

Les comprimés de CAPECITABINE ZENTIVA doivent être avalés entiers avec de l’eau dans les 30

minutes qui suivent les repas. Les comprimés de CAPECITABINE ZENTIVA ne doivent pas être écrasés

ni coupés.

4.3. Contre-indications

Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine,

Hypersensibilité à la substance active, au fluorouracile, ou à l'un des excipients mentionnés à la

rubrique 6.1.

Chez les patients présentant une absence complète d’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase

(DPD) (voir rubrique 4.4),

Pendant la grossesse et l'allaitement,

Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie sévère,

Chez les insuffisants hépatiques sévères,

Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min),

Traitement récent ou concomitant avec la brivudine (voir rubrique 4.4 et 4.5 pour les interactions

médicamenteuses),

Si une contre-indication existe pour l’un des médicaments associés, quel qu’il soit, alors ce médicament

ne doit pas être utilisé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les toxicités dose

limitantes

comprennent notamment : diarrhées, douleurs abdominales, nausées,

stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La

plupart des effets secondaires sont réversibles et n’entraînent pas l’arrêt définitif du traitement bien que

l’on soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses.

Diarrhées : Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas

de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un

traitement anti-diarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon

la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu’à 4 à 6 /jour ou des selles

nocturnes, les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu’à 7 à 9 /jour ou une

diarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des

selles jusqu’à 10 ou plus /jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité d’un apport parentéral.

Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Déshydratation : Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôt possible. Les

patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées

peuvent rapidement se déshydrater. Les déshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale

aiguë, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou lorsque la capécitabine

est associée à des médicaments connus comme étant néphrotoxiques. Une insuffisance rénale aiguë

secondaire à une déshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratation de grade 2 (ou

plus) survient, le traitement par la capécitabine doit être immédiatement interrompu et la

déshydratation corrigée. Le traitement ne pourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que

toutes les causes aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de doses appliquées

doivent correspondre aux événements indésirables à l’origine de la déshydratation (voir rubrique 4.2).

Le syndrome main-pied (également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou

d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ou d’érythème des extrémités chimio-induit) :

Le syndrome main

pied de grade 1

se définit par : engourdissement, dysesthésie/paresthésie,

fourmillements, oedème sans douleur ou érythème des mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui

n’empêchent pas les activités normales du patient.

Le syndrome main

pied de grade 2

se définit par la présence d'un érythème douloureux et d'un œdème

des mains et/ou des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités

quotidiennes.

Le syndrome main

pied de grade 3

se définit par la présence d'une desquamation humide,

d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d’un inconfort sévère,

empêchant le patient de travailler ou d’effectuer ses activités quotidiennes.

Si un syndrome main

pied de grade 2 ou 3

survient, l'administration de la capécitabine doit être

interrompue jusqu'à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1.

Après un syndrome main

pied de grade 3

, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées.

Lorsque la capécitabine et le cisplatine sont associés, l’utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en

traitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-pied n’est pas

recommandée, car les publications montrent qu’elle peut diminuer l’efficacité du cisplatine. Le

dexpanthénol a montré une certaine efficacité dans la prophylaxie du syndrome main-pied chez les

patients traités par CAPECITABINE ZENTIVA.

Cardiotoxicité

: Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les

fluoropyrimidines, à type d'infarctus du myocarde, angine de poitrine, troubles du rythme, choc

cardiogénique, mort subite et anomalies électrocardiographiques (telles que de très rares cas

d’allongement de l’intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients

aux antécédents de coronaropathies. Des cas d'arythmie cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire,

torsade de pointe et bradycardie), d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance

cardiaque et de cardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par la capécitabine. Il

convient d’être prudent chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative, de

troubles du rythme ou d'angine de poitrine (voir rubrique 4.8).

Hypo-ou hypercalcémie : Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par la

capécitabine. La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo-

ou une

hypercalcémie préexistante (voir rubrique 4.8).

Atteinte du système nerveux central ou périphérique : La prudence doit être observée en cas d'atteinte

du système nerveux central ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple (voir

rubrique 4.8).

Diabète sucré ou troubles électrolytiques : La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de

diabète sucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du

traitement par la CAPECITABINE ZENTIVA.

Anticoagulant coumarinique : Dans une étude d’interaction avec administration d'une dose unique de

warfarine, il y a eu une augmentation significative de l’Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne de

S-warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de

l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou

TP) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants

coumariniques doivent être surveillés régulièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en

conséquence (voir rubrique 4.5).

Brivudine : La brivudine ne doit pas être administrée en association avec la capécitabine. Des cas

mortels ont été rapportés suite à cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4

semaines doit être respectée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par la

capécitabine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de

capécitabine. (voir rubriques 4.3 et 4.5) En cas d’administration accidentelle de brivudine à des

patients traités par la capécitabine, des mesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité de

la capécitabine. Une hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures doivent être

prises pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation.

Insuffisance hépatique : En l’absence de données d’efficacité et de tolérance chez les insuffisants

hépatiques, la capécitabine doit être administrée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance

hépatique légère à modérée, qu’il y ait présence ou non de métastases hépatiques.

L'administration de la capécitabine doit être interrompue lorsque sont observées des élévations de la

bilirubine liées au traitement 3 fois supérieures aux valeurs normales ou des élévations des

transaminases hépatiques (ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs

normales. Le traitement par la capécitabine en monothérapie peut être repris lorsque le taux de

bilirubine est ≤ à 3 fois la normale ou le taux de transaminases hépatiques ≤ à 2,5 fois la normale.

Insuffisance rénale : Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou

4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 30- 50 ml/

min) est augmentée (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) : Rarement et de manière inattendue, des toxicités

sévères (par exemple, stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité)

associées au 5-FU ont été attribuées à un déficit d’activité de la DPD.

Les patients présentant une activité faible ou une absence d’activité de la DPD, une enzyme impliquée

dans la dégradation du fluorouracile, sont exposés à des risques accrus d’effets indésirables sévères,

engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale provoqués par le fluorouracile. Bien qu’un déficit en

DPD ne peut pas être précisément défini, il est connu que les patients présentant certaines mutations

homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes du locus du gène DPYD, pouvant être responsables de

l’absence complète ou quasi complète d’activité enzymatique de la DPD (tel que déterminé par test en

laboratoire), sont exposés à un risque maximal de toxicité engageant le pronostic vital ou d’évolution

fatale, et ne doivent pas être traités par CAPECITABINE ZENTIVA (voir section 4.3). Aucune posologie

ne s’est avérée sans danger chez les patients présentant une absence complète d’activité de la DPD.

Les patients présentant un déficit partiel en DPD (tel que ceux présentant une mutation hétérozygote

du gène DPYD) et pour lesquels les bénéfices de CAPECITABINE ZENTIVA sont considérés comme

supérieurs aux risques (en prenant en compte l’intérêt d’un autre schéma thérapeutique, non basé sur les

fluoropyrimidines), doivent être traités avec d’extrêmes précautions, en effectuant des contrôles fréquents

et en ajustant la posologie en fonction de la toxicité. Il n’y a pas de donnée suffisante pour recommander

une posologie spécifique chez les patients présentant une activité partielle de la DPD telle que mesurée

par un test spécifique.

Chez les patients présentant un déficit non connu en DPD et traités par la capécitabine, des toxicités

mettant en jeu le pronostic vital peuvent apparaître sous la forme d’un surdosage aigu (voir rubrique 4.9).

En cas de survenue d’une toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être interrompu immédiatement.

Un arrêt définitif doit être envisagé en fonction de l’évaluation clinique de la survenue, de la durée et de

la gravité des toxicités observées.

Complications oculaires : Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter l’apparition

de complications oculaires telles que kératites ou affections cornéennes, en particulier si ils ont des

antécédents d’affections oculaires. Le traitement des affections oculaires doit être initié en fonction

des signes cliniques.

Réactions cutanées sévères : CAPECITABINE ZENTIVA peut provoquer des réactions cutanées

sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. En cas de

survenue d’une réaction cutanée sévère pendant le traitement, CAPECITABINE ZENTIVA doit être

arrêté définitivement.

Les comprimés de CAPECITABINE ZENTIVA ne doivent pas être écrasés ni coupés. En cas

d’exposition du patient ou du soignant à des comprimés écrasés ou coupés de CAPECITABINE

ZENTIVA, des effets indésirables peuvent survenir. (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Interactions avec d'autres médicaments:

Brivudine : une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les

fluoropyrimidines (par ex capécitabine, 5-Fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de

l'inhibition de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction qui peut

entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence,

la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que la capécitabine (voir rubrique 4.3 et 4.4).

Un minimum de 4 semaines doit être observé entre la fin du traitement par la brivudine, et le début du

traitement par la capécitabine. Le traitement par brivudine peut être instauré 24 heures après la

dernière dose de capécitabine.

Substrats du Cytochrome P-450 2C9 : excepté avec la warfarine, aucune étude formelle d’interaction

médicamenteuse entre la capécitabine et d'autres substrats du CYP2C9 n’a été menée. Des précautions

doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée de manière concomitante avec des substrats

2C9 (par exemple, la phénytoïne). Voir également l'interaction avec les anticoagulants coumariniques

ci-dessous, et la rubrique 4.4.

Anticoagulants coumariniques : des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements

ont été rapportés chez des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des

anticoagulants dérivés de la coumarine, comme la warfarine et la phenprocoumone. Les effets sont

survenus dans les jours voire les mois suivant le début du traitement par la capécitabine et dans

quelques cas dans le mois suivant l’arrêt du traitement. Dans une étude clinique d’interaction

pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg de warfarine, un traitement par la capécitabine a

augmenté l’ASC de S-warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de la valeur de

l'International Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de la R-warfarine n’a pas été

affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine diminue la régulation de l’isoenzyme 2C9, mais n'a

pas d'effet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) des patients

prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine

doivent être surveillés régulièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence.

Phénytoïne : une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des

symptômes d’intoxication à la phénytoïne a été rapportée dans des cas isolés lors de l'administration

concomitante de capécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant de façon

concomitante de la phénytoïne avec de la capécitabine doit être effectué afin de surveiller

l'augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Acide folinique/acide folique : une étude de l'association capécitabine-acide folinique a montré que

l'acide folinique n'exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses

métabolites. L'acide folinique influe cependant sur la pharmacodynamie de la capécitabine, dont la

toxicité peut être augmentée par l’acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine

seule, en traitement intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu'elle n'est que de 2000 mg/m² par

jour, lorsqu'il est associé à l'acide folinique (30 mg x 2/jour par voie orale). L'augmentation de la

toxicité doit être prise en considération lors du passage d’un traitement avec 5-FU/LV à un traitement

avec la capécitabine. Cela doit également être pris en considération lors d’une supplémentation en

acide folique en cas de carence en folate en raison de la similitude entre l'acide folinique et de l'acide

folique.

Antiacides : l'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de

magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques

de la capécitabine et de l'un de ses métabolites (5'-DFCR) ont légèrement augmenté-; aucun effet n'a

été constaté sur les trois métabolites majeurs (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).

Allopurinol : des interactions entre le 5-FU et l’allopurinol ont été observées avec une diminution

possible de l'efficacité du 5-FU. L’administration concomitante de l’allopurinol avec la capécitabine doit

être évitée.

Interféron alpha : associé à l'interféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour), la DMT de la capécitabine était

de 2000 mg/m² par jour, alors qu'elle était de 3000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine était utilisée

seule.

Radiothérapie : la DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schéma intermittent,

est de 3000 mg/m² par jour, alors qu’en association à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la

capécitabine est de 2000 mg/m² par jour administrée soit en schéma continu, soit quotidiennement du

lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.

Oxaliplatine : aucune différence cliniquement significative d’exposition à la capécitabine ou à ses

métabolites, au platine libre ou au platine total n’a été observée lorsque la capécitabine a été administrée

en association à l’oxaliplatine avec ou sans bevacizumab.

Bevacizumab : il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif du bevacizumab sur les paramètres