CAPECITABINE Sandoz 500 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

29-11-2019

Ingrédients actifs:
capécitabine
Disponible depuis:
SANDOZ
Code ATC:
L01BC06
DCI (Dénomination commune internationale):
capecitabine
Dosage:
500 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > capécitabine : 500 mg
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
cytostatique (antimétabolite)
Descriptif du produit:
274 159-7 ou 34009 274 159 7 5 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;274 160-5 ou 34009 274 160 5 7 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;274 161-1 ou 34009 274 161 1 8 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;274 162-8 ou 34009 274 162 8 6 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 56 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;274 163-4 ou 34009 274 163 4 7 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 60 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;274 164-0 ou 34009 274 164 0 8 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 80 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;274 165-7 ou 34009 274 165 7 6 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 84 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;274 166-3 ou 34009 274 166 3 7 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;274 168-6 ou 34009 274 168 6 6 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;274 169-2 ou 34009 274 169 2 7 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 110 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;274 170-0 ou 34009 274 170 0 9 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 112 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;274 171-7 ou 34009 274 171 7 7 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 120 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;274 172-3 ou 34009 274 172 3 8 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 180 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;276 427-9 ou 34009 276 427 9 1 - plaquette(s) aluminium de 120 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:25/06/2014;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
62990833
Date de l'autorisation:
2013-08-29

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 29/11/2019

Dénomination du médicament

CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé

Capécitabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé?

3. Comment prendre CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE CAPECITABINE Sandoz 500 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : cytostatique (antimétabolite) - code ATC : L01BC06

CAPECITABINE SANDOZ appartient au groupe des médicaments appelés « agents cytostatiques » qui bloquent la

croissance des cellules cancéreuses. CAPECITABINE SANDOZ contient de la capécitabine, qui elle-même n'est pas un

agent cytostatique. Ce n'est qu'après avoir été absorbée dans l'organisme qu'elle est transformée en un agent cytostatique

(davantage dans les tissus tumoraux que dans les tissus normaux).

CAPECITABINE SANDOZ est utilisé pour le traitement du cancer du côlon, du cancer rectal, du cancer de l’estomac ou du

cancer du sein.

De plus, CAPECITABINE SANDOZ est utilisé pour prévenir une nouvelle apparition du cancer du côlon après ablation

chirurgicale complète de la tumeur.

CAPECITABINE SANDOZ peut être utilisé seul ou en association à d’autres médicaments.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CAPECITABINE Sandoz 500 mg,

comprimé pelliculé ?

Ne prenez jamais CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé :

si vous êtes allergique à la capécitabine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans

la rubrique 6). Vous devez informer votre médecin si vous savez que vous êtes allergique ou que vous présentez une

hypersensibilité à ce médicament,

si vous avez déjà présenté des réactions sévères à un traitement par fluoropyrimidine (un groupe de médicaments

anticancéreux comme le fluorouracile),

si vous êtes enceinte ou que vous allaitez,

si vous avez des niveaux sévèrement bas de globules blancs et de plaquettes dans le sang (leucopénie, neutropénie ou

thrombocytopénie),

si vous avez des troubles sévères du foie ou des reins,

si vous savez que vous n’avez aucune activité de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),

si vous êtes ou avez été traité durant les quatre dernières semaines par la brivudine pour le traitement d’un zona

(varicelle).

Mises en garde et précautions d’emploi

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre CAPECITABINE SANDOZ :

si vous savez que vous avez un déficit partiel de l’activité de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),

si vous avez une maladie du foie ou des reins,

si vous avez ou avez eu des problèmes cardiaques (par exemple des battements irréguliers du cœur ou des douleurs dans

le thorax, la mâchoire et le dos provoquées par un effort physique et en raison de problèmes de flux du sang vers le cœur),

si vous avez des troubles cérébraux (par exemple, un cancer qui s’est propagé au niveau du cerveau), ou des lésions

nerveuses (neuropathie),

si vous avez un déséquilibre en calcium (mis en évidence par des tests sanguins),

si vous avez un diabète,

si vous ne parvenez pas à garder les aliments ou l'eau dans votre corps en raison de nausées et vomissements sévères,

si vous avez une diarrhée,

si vous êtes ou devenez déshydraté,

si vous avez un déséquilibre en ions dans le sang (déséquilibre en électrolytes, mis en évidence par des tests sanguins),

si vous avez des antécédents de problèmes oculaires, car vous pourriez avoir besoin d’une surveillance supplémentaire

des yeux,

si vous avez une réaction sévère au niveau de la peau.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Un déficit en DPD est une condition médicale rare présente à la naissance qui n’est habituellement pas associée à des

problèmes de santé excepté si vous recevez certains médicaments. Si vous avez un déficit en DPD non connu et que vous

prenez CAPECITABINE SANDOZ, vous êtes exposé à un risque plus élevé d’apparition précoce aiguë des formes sévères

des effets indésirables décrits dans la rubrique 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? Contactez votre médecin

immédiatement si vous ressentez un de ces effets indésirables ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés

dans cette notice (voir rubrique 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?).

Enfants et adolescents

CAPECITABINE SANDOZ n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents. Ne donnez pas CAPECITABINE SANDOZ

à des enfants ou des adolescents.

Autres médicaments et CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé

Avant le début du traitement, si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre tout autre médicament, parlez-en à

votre médecin ou votre pharmacien. Ceci est extrêmement important car l’utilisation de plusieurs médicaments à la fois peut

augmenter ou diminuer l’effet de ces médicaments.

Vous ne devez pas prendre la brivudine (un médicament antiviral pour le traitement d’un zona ou de la varicelle) en même

temps que le traitement par capécitabine (y compris pendant la période d’arrêt de traitement où aucun comprimé de

capécitabine n’est pris).

Si vous avez pris de la brivudine, vous devez attendre au moins 4 semaines après l’arrêt de la brivudine pour commencer

à prendre la capécitabine. Voir rubrique « Ne prenez jamais CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé ».

Ainsi, vous devez être particulièrement prudent si vous prenez les médicaments suivants :

des médicaments pour la goutte (allopurinol),

des fluidifiants pour le sang (coumarine, warfarine),

des médicaments contre les convulsions ou les tremblements (phénytoïne),

l’interféron alfa,

une radiothérapie ou certains médicaments utilisés pour traiter le cancer (acide folinique, oxaliplatine, bévacizumab,

cisplatine, irinotécan),

des médicaments utilisés pour traiter une carence en acide folique.

Aliments et boissons

Vous devez prendre CAPECITABINE SANDOZ dans les 30 minutes suivant la fin des repas.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous ne devez pas prendre CAPECITABINE SANDOZ si vous êtes enceinte ou si vous pensez l’être.

Vous ne devez pas allaiter si vous êtes traitée par CAPECITABINE SANDOZ et pendant 2 semaines après la dernière dose.

Si vous êtes une femme susceptible d’être enceinte, vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement par

CAPECITABINE SANDOZ et pendant les 6 mois suivant la dernière dose.

Si vous êtes un patient homme et que votre partenaire est une femme susceptible d’être enceinte, vous devez utiliser un

moyen de contraception efficace pendant le traitement par CAPECITABINE SANDOZ et pendant les 3 mois suivant la

dernière dose.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

CAPECITABINE SANDOZ peut vous donner des vertiges, des nausées ou de la fatigue. Il est par conséquent possible que

CAPECITABINE SANDOZ affecte votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé contient du lactose.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé contient du sodium.

Ce médicament contient moins d’une mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans

sodium ».

3. COMMENT PRENDRE CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez

auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

CAPECITABINE SANDOZ doit être uniquement prescrit par un médecin expérimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux.

Votre médecin vous a prescrit une dose et un schéma de traitement qui sont adaptés à votre cas. La posologie de

CAPECITABINE SANDOZ dépend de votre surface corporelle. Elle est calculée à partir de votre taille et de votre poids. La

dose usuelle pour les adultes est de 1250 mg/m² de surface corporelle deux fois par jour (matin et soir). Par exemple: une

personne qui pèse 64 kg et mesure 1,64 m a une surface corporelle de 1,7 m² et devra prendre 4 comprimés à 500 mg et 1

comprimé à 150 mg deux fois par jour. Autre exemple : une personne qui pèse 80 kg et mesure 1,80 m a une surface

corporelle de 2,00 m² et devra prendre 5 comprimés à 500 mg deux fois par jour.

Votre médecin vous indiquera la dose qui vous est nécessaire, comment la prendre et pendant combien de temps.

Votre médecin peut être amené à vous prescrire à la fois des comprimés à 150 mg et des comprimés à 500 mg à chaque

prise.

Prenez les comprimés matin et soir tel que prescrit par votre médecin.

Prenez les comprimés dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas (petit déjeuner ou dîner)

et avalez les comprimés

entiers avec de l’eau. N’écrasez pas et ne coupez pas les comprimés. Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés

entiers de CAPECITABINE SANDOZ, demandez conseil à votre professionnel de santé.

Il est important que vous preniez tous les comprimés qui vous ont été prescrits par votre médecin.

Généralement, les comprimés de CAPECITABINE SANDOZ sont pris pendant 14 jours suivis d’une période d’arrêt de

traitement de 7 jours (sans prise de comprimés). Cette période de 21 jours correspond à un cycle de traitement.

En association avec d’autres médicaments, la dose usuelle pour les adultes peut être inférieure à 1250 mg/m

de surface

corporelle, et il se peut que vous ayez à prendre les comprimés pendant une durée différente (par exemple, tous les jours

sans période d’arrêt de traitement).

Si vous avez pris plus de CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû :

Contactez votre médecin dès que possible avant de prendre la prochaine dose.

Si vous avez pris beaucoup plus de capécitabine que vous n’auriez dû, vous pourriez ressentir les effets indésirables

suivants : nausée ou sensation d’être malade, diarrhée, inflammation ou ulcération des intestins et de la bouche, douleur et

saignement au niveau des intestins et de l’estomac, dépression de la moelle osseuse (diminution de certains types de

cellules). Si vous ressentez un de ces symptômes, parlez-en immédiatement à votre médecin.

Si vous oubliez de prendre CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé :

Ne prenez pas la dose que vous avez oubliée. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié

de prendre. Au contraire, continuez à suivre votre schéma de traitement habituel et contactez votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé :

Il n’y a pas d’effets secondaires pouvant survenir lors de l’arrêt du traitement par CAPECITABINE SANDOZ. Si vous prenez

un anticoagulant coumarinique (ex : phenprocoumone), l’arrêt de CAPECITABINE SANDOZ peut conduire votre médecin à

ajuster les posologies de votre anticoagulant.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, CAPECITABINE SANDOZ peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent

pas systématiquement chez tout le monde.

ARRETEZ immédiatement de prendre CAPECITABINE SANDOZ et contactez votre médecin si l’un des symptômes

suivants apparaît :

diarrhée : quand vous avez une augmentation des selles (4 ou plus) chaque jour, comparé au nombre de selles que vous

avez normalement, ou une diarrhée nocturne,

vomissement : quand vous vomissez plus d'une fois par 24 heures,

nausée : quand vous perdez l'appétit et que la quantité de nourriture que vous mangez chaque jour est très inférieure à la

normale,

stomatite : quand vous avez des douleurs, une rougeur, un gonflement ou des aphtes dans la bouche et/ou la gorge,

réaction cutanée main-pied : quand vous avez une douleur, un gonflement, une rougeur ou des picotements des mains

et/ou des pieds,

fièvre : quand vous avez une température supérieure ou égale à 38°C,

infection : si vous présentez des signes d'infection causées par une bactérie ou un virus, ou d'autres organismes,

douleur thoracique : quand vous avez une douleur localisée au milieu du thorax, en particulier si elle survient pendant un

exercice,

syndrome de Stevens-Johnson : si vous présentez une éruption cutanée rouge ou violacée, douloureuse, qui s’étend et

fait des cloques et/ou d’autres lésions qui commencent à apparaître sur les muqueuses (par exemple, la bouche ou les

lèvres), en particulier si vous avez présenté auparavant une sensibilité à la lumière, des infections du système respiratoire

(par exemple, une bronchite) et/ou de la fièvre,

déficit en DPD : si vous avez un déficit connu en DPD, vous êtes exposé à un risque plus élevé d’apparition précoce de

toxicités aiguës et d’effets indésirables graves, mettant en danger votre vie ou d’évolution fatale, provoqués par la

capécitabine (stomatite, inflammation des muqueuses, diarrhées, neutropénie et neurotoxicité).

S'ils sont rapidement pris en charge, ces effets indésirables s'améliorent habituellement en 2 à 3 jours après l'arrêt du

traitement. S'ils persistent en revanche, contactez immédiatement votre médecin.

Votre médecin pourra vous demander de reprendre votre traitement à une dose plus faible.

Une réaction cutanée main-pied peut entraîner la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une incidence sur votre

identification par empreintes digitales.

En plus des effets mentionnés ci-dessus, lorsque CAPECITABINE SANDOZ est utilisé seul, les effets indésirables très

fréquemment observés, qui peuvent apparaître chez plus de 1 patient sur 10, sont :

douleurs abdominales,

éruption cutanée, sécheresse ou démangeaisons de la peau,

fatigue,

perte d’appétit (anorexie).

Ces effets indésirables peuvent devenir sévères ; aussi,

il est important que vous contactiez votre médecin

immédiatement si vous commencez à ressentir un effet indésirable. Votre médecin pourra vous recommander de réduire la

dose et/ou d'arrêter temporairement le traitement par CAPECITABINE SANDOZ. Cela permettra de réduire le risque que cet

effet indésirable se prolonge ou devienne sévère.

Les autres effets indésirables sont :

Effets indésirables fréquents (qui peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :

diminution du nombre de globules blancs ou de globules rouges dans le sang (mise en évidence par des tests sanguins),

déshydratation, perte de poids,

insomnie, dépression,

maux de tête, somnolence, sensation de vertige, sensation anormale au niveau de la peau (sensation d'engourdissement

ou de picotements), modifications du goût,

irritation des yeux, augmentation des larmes, rougeur des yeux (conjonctivite),

inflammation des veines (thrombophlébite),

essoufflement, saignements de nez, toux, nez qui coule,

boutons de fièvre ou autre infections à herpes,

infection pulmonaire ou infection du système respiratoire (par exemple, pneumonie ou bronchite),

saignement au niveau de l’intestin, constipation, douleur au niveau de la partie supérieure de l’abdomen, indigestion, excès

de gaz intestinaux, bouche sèche,

éruptions cutanées, chute de cheveux (alopécie), rougeur de la peau, peau sèche, démangeaison (prurit), décoloration de

la peau, perte de peau, inflammation de la peau, manifestations au niveau des ongles,

douleurs au niveau des articulations ou des membres (extrémités), du thorax ou du dos,

fièvre, gonflement des membres, sensation de malaise,

troubles du fonctionnement du foie (mis en évidence par des tests sanguins) et augmentation de la bilirubine dans le sang

(excrétée par le foie).

Effets indésirables peu fréquents (qui peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 100) :

infection du sang, infection des voies urinaires, infection de la peau, infections au niveau du nez et de la gorge, infections

fongiques (y compris au niveau de la bouche), grippe, gastroentérite, abcès dentaire,

grosseur sous la peau (lipome),

diminution des cellules dans le sang incluant les plaquettes, éclaircissement du sang (mis en évidence par des tests

sanguins),

allergie,

diabète, diminution du potassium dans le sang, malnutrition, augmentation des triglycérides dans le sang,

état confusionnel, crises de panique, humeur dépressive, baisse de la libido,

difficulté à parler, mémoire altérée, perte de coordination des mouvements, problème d’équilibre, évanouissement, lésion

nerveuse (neuropathie) et problèmes de sensibilité,

vision floue ou double,

vertige, douleur dans les oreilles,

battements irréguliers du cœur et palpitations (arythmies), douleur dans le thorax et crise cardiaque (infarctus),

caillots sanguins dans les veines profondes, pression sanguine élevée ou faible, bouffées de chaleur, froideur des

membres (extrémités), boutons violacés sur la peau,

caillots sanguins dans les veines pulmonaires (embolie pulmonaire), collapsus pulmonaire, crachats de sang, asthme,

essoufflement à l’effort,

occlusion intestinale, épanchement de liquide dans l’abdomen, inflammation de l’intestin grêle et du gros intestin, de

l’estomac ou de l’œsophage, douleur au niveau de la partie inférieure de l’abdomen, inconfort abdominal, brûlures

d'estomac (reflux de nourriture provenant de l’estomac), sang dans les selles,

jaunisse (jaunissement de la peau et des yeux),

ulcère de la peau et cloques, réaction de la peau au soleil, rougeur des paumes, gonflement ou douleur au niveau du

visage,

gonflement ou raideur des articulations, douleur osseuse, faiblesse ou raideur musculaire,

accumulation de liquide dans les reins, augmentation de la fréquence des mictions au cours de la nuit, incontinence, sang

dans les urines, augmentation de la créatinine dans le sang (signe d’un dysfonctionnement rénal),

saignement inhabituel du vagin,

gonflement (œdème), frissons et raideurs.

Certains de ces effets indésirables sont plus fréquents lorsque la capécitabine est utilisée avec d’autres médicaments anti-

cancéreux. Les autres effets indésirables rencontrés dans ce cas sont les suivants :

Effets indésirables fréquents (qui peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :

diminution du sodium, du magnésium ou du calcium dans le sang, augmentation du sucre dans le sang,

douleur nerveuse,

bourdonnement des oreilles (acouphènes), perte d’audition,

inflammation des veines,

hoquet, changement dans la voix,

douleur ou sensation anormale/altérée dans la bouche, douleur dans la mâchoire,

transpiration et sueurs nocturnes,

spasme musculaire,

difficulté à uriner, sang ou protéines dans les urines,

bleus ou réaction au niveau du site d’injection (causée par des médicaments administrés par injection en même temps).

Effets indésirables rares (qui peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 1000) :

rétrécissement ou obstruction du canal lacrymal (sténose du canal lacrymal),

insuffisance au niveau du foie,

inflammation conduisant à un dysfonctionnement ou à une obstruction de la sécrétion de bile (hépatite cholestatique),

changements spécifiques sur l’électrocardiogramme (allongement de l’intervalle QT),

certains types d’arythmies (y compris fibrillation ventriculaire, torsade de pointes, et bradycardie),

inflammation de l’œil provoquant une douleur à l’œil et des problèmes de vue éventuels,

inflammation de la peau provoquant des plaques squameuses rouges dues à une maladie du système immunitaire.

Effets indésirables très rares (qui peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

réactions cutanées sévères telle qu’une éruption cutanée, des ulcérations et des cloques, pouvant inclure des ulcères de la

bouche, du nez, des parties génitales, des mains, des pieds et des yeux (yeux rouges et gonflés).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou le blister après « EXP ».

La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient CAPECITABINE SANDOZ 500 mg comprimé pelliculé

La substance active est :

Capécitabine.................................................................................................................. 500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants sont :

Noyau :

Lactose monohydraté, hypromellose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), talc.

Qu’est-ce que CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé de couleur rose, ovale (8,4 X 16,0 mm), avec une inscription

«500» sur une face.

Boîte de 28, 30, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 100, 110, 112, 120, ou 180 comprimés pelliculés sous plaquettes

(PVC/PVDC/Aluminium) ou (Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Fabricant

SALUTAS PHARMA GMBH

OTTO-VON-GUERICKE-ALLEE 1

39179 BARLEBEN

ALLEMAGNE

SIEGFRIED GENERICS (MALTA) LTD

HHFF070 HAL FAR INDUSTRIAL ESTATE HAL FAR BBG3000

MALTE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 29/11/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAPECITABINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Capécitabine ....................................................................................................................... 500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 43,7 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur rose, ovale (8,4 X 16,0 mm), avec une inscription «500» sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CAPECITABINE SANDOZ est indiqué en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes) après

résection (voir rubrique 5.1).

CAPECITABINE SANDOZ est indiqué dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique 5.1).

CAPECITABINE SANDOZ est indiqué en première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, en association à

une chimiothérapie à base de sel de platine (voir rubrique 5.1).

CAPECITABINE SANDOZ est indiqué en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1), dans le traitement du cancer du

sein localement avancé ou métastatique, après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit

avoir comporté une anthracycline. La capécitabine est également indiquée en monothérapie dans le traitement du cancer du

sein localement avancé ou métastatique, après échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou

lorsqu'une chimiothérapie par anthracycline n’est pas indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration

CAPECITABINE SANDOZ doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des anti-

cancéreux. Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle de traitement.

Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d’apparition d’une toxicité inacceptable. Pour le

calcul des doses standard et réduites de capécitabine en fonction de la surface corporelle, pour des doses initiales de 1250

mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2.

Posologie

Posologie recommandée (voir rubrique 5.1) :

Monothérapie

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein

En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du côlon en situation

adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg/m²

deux fois par jour (matin et soir, soit une dose quotidienne totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période

sans traitement de 7 jours.

En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.

Association de traitement

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique

En association de traitement, la dose initiale recommandée de capécitabine doit être réduite à 800 - 1000 mg/m² deux fois

par jour pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours, ou à 625 mg/m² deux fois par jour en

administration continue (voir rubrique 5.1). En cas d’association avec l’irinotecan, la dose initiale recommandée est de 800

mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, associée à l’irinotécan à 200 mg/m² le Jour 1, suivie d’une période sans

traitement de 7 jours. L’ajout du bévacizumab n’a pas d’effet sur la dose initiale de capécitabine. Pour les patients qui

reçoivent l’association capécitabine plus cisplatine, une prémédication destinée à maintenir une bonne hydratation ainsi

qu’un antiémétique doivent être débutés avant l’administration du cisplatine, conformément au RCP du cisplatine. Pour les

patients qui reçoivent l’association capécitabine plus oxaliplatine, une prémédication par un antiémétique est recommandée

conformément au RCP de l’oxaliplatine. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter

pour une durée de 6 mois.

Cancer du sein

En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du sein

métastatique est de 1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours,

associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusion d’une heure, toutes les 3 semaines.

Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine plus docétaxel, une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel

que la dexaméthasone, doit être débutée avant l’administration de docétaxel conformément au RCP de docétaxel.

Calcul de la dose de capécitabine

Tableau 1 : Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose

standard initiale de 1250 mg/m².

Dose 1250 mg/m

(2 fois par jour)

Dose pleine

100 %

1250 mg/m

Nombre de comprimés

à 150 mg et/ou à 500

mg par prise (chaque

prise ayant lieu le

matin et le soir)

Réduction de

dose (75 %)

950 mg/m

Réduction de

dose (50 %)

625 mg/m

Surface

corporelle

(m²)

Dose par

administration

(mg)

150 mg

500 mg

Dose par

administration

(mg)

Dose par

administration

(mg)

≤ 1,26

1500

1150

1,27 - 1,38

1650

1300

1,39 - 1,52

1800

1450

1,53 - 1,66

2000

1500

1000

1,67 - 1,78

2150

1650

1000

1,79 - 1,92

2300

1800

1150

1,93 - 2,06

2500

1950

1300

2,07 - 2,18

2650

2000

1300

≥ 2,19

2800

2150

1450

Tableau 2 : Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose

standard initiale de 1000 mg/m²

Dose 1000 mg/m

(2 fois par jour)

Dose pleine

100 %

1000 mg/m

Nombre de comprimés à 150

mg et/ou de comprimés à 500

mg par prise (chaque prise

ayant lieu le matin et le soir)

Réduction de

dose (75 %)

750 mg/m

Réduction de

dose (50 %)

500 mg/m

Surface

corporelle

(m²)

Dose par

administration

(mg)

150 mg

500 mg

Dose par

administration

(mg)

Dose par

administration

(mg)

≤ 1,26

1150

1,27 - 1,38

1300

1000

1,39 - 1,52

1450

1100

1,53 - 1,66

1600

1200

1,67 - 1,78

1750

1300

1,79 - 1,92

1800

1400

1,93 - 2,06

2000

1500

1000

2,07 - 2,18

2150

1600

1050

≥ 2,19

2300

1750

1100

Ajustements posologiques en cours de traitement

Généralités

La toxicité due à l'administration de capécitabine peut être contrôlée par un traitement symptomatique et/ou par une

modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la dose réduite, celle-ci ne devra

pas être augmentée ultérieurement. Pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme ne pouvant probablement

pas devenir graves ou menacer le pronostic vital, par exemple l’alopécie, l’altération du goût, les modifications unguéales, le

traitement peut être poursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients sous traitement par la

capécitabine devront être informés de la nécessité d’interrompre immédiatement le traitement en cas de survenue d’une

toxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raison de la toxicité ne sont pas remplacées. Les

modifications posologiques recommandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant :

Tableau 3 : Schéma d’adaptation de dose de capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement continu).

Toxicité

Grades*

Modification de la dose au cours

d’un cycle de traitement

Ajustement posologique

pour le cycle suivant /dose

(% de la posologie initiale)

Grade 1

Maintenir la posologie

Maintenir la posologie

Grade 2

ère

apparition

Interrompre le traitement jusqu'à

retour au grade 0 - 1

100 %

apparition

75 %

apparition

50 %

apparition

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

Grade 3

ère

apparition

Interrompre le traitement jusqu'à

retour au grade 0 - 1

75 %

apparition

50 %

apparition

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

Grade 4

ère

apparition

Arrêter le traitement définitivement

Si le médecin juge qu’il est

souhaitable dans l'intérêt du patient

de continuer, interrompre le

traitement jusqu'à retour au grade 0

50 %

apparition

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) (version 1) ou aux critères du CTEP (Cancer

Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du programme d’évaluation des traitements anticancéreux de l’US

National Cancer Institute (version 4.0). Pour le syndrome main-pied et l’hyperbilirubinémie, voir la rubrique 4.4

Hématologie

Les patients présentant une neutropénie < 1,5 x 10

/L et/ou une thrombocytopénie < 100 x 10

/L à l’initiation du traitement

ne doivent pas être traités par la capécitabine. Si des analyses biologiques, non programmées, effectuées au cours d’un

cycle de traitement, révèlent une neutropénie inférieure à 1,0 x 10

/L ou que le taux de plaquettes chute à une valeur

inférieure à 75 x 10

/L, le traitement par la capécitabine doit être interrompu.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3

semaines

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3

semaines, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le Tableau 3 ci-dessus pour la

capécitabine, et conformément au résumé des caractéristiques du (des) produit(s) associé(s).

Au début d’un cycle, s’il est indiqué de reporter un traitement, qu’il s’agisse de la capécitabine ou du (des) médicament (s)

associé(s), alors l’administration de tous les traitements devra être retardée jusqu’à ce que les conditions pour débuter tous

les médicaments soient remplies.

Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées à la capécitabine, le

traitement par la capécitabine devra être poursuivi et la posologie du produit associé devra être ajustée conformément au

résumé des caractéristiques des produits.

Si le ou les médicaments associés doivent être arrêtés définitivement, le traitement par la capécitabine peut être repris

lorsque les conditions à la reprise du traitement par la capécitabine sont remplies.

Cette recommandation s’applique à toutes les indications et à toutes les populations particulières.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en continu et en association

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association, devront être réalisées

conformément aux recommandations données dans le Tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine et conformément au

résumé des caractéristiques du ou des produit(s) associé(s).

Ajustements de posologie pour des populations particulières

Insuffisance hépatique

Les données d’efficacité et de tolérance disponibles concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont

pas suffisantes pour permettre de donner des recommandations d'ajustements posologiques. Il n’existe pas de données

disponibles sur l’insuffisance hépatique consécutive à une cirrhose ou une hépatite.

Insuffisance rénale

La capécitabine est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine avant

traitement inférieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables

de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine avant traitement

comprise entre 30 - 50 ml/min) est augmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant

traitement, il est recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de 1250 mg/m². Chez les patients

présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie n’est recommandée pour une

dose initiale de 1000 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance à la créatinine avant

traitement comprise entre 51 - 80 ml/min), aucun ajustement posologique n'est recommandé. Une surveillance attentive et

une rapide interruption du traitement sont conseillées lorsqu'un patient développe un effet indésirable de grade 2, 3 ou 4

pendant le traitement et après ajustement de la posologie comme indiqué dans le Tableau 3 ci-dessus. Si la clairance de la

créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 ml/min, le traitement par la capécitabine doit

être interrompu. Ces recommandations d’adaptation de posologie pour l’insuffisance rénale concernent à la fois la

monothérapie et l’association (voir aussi le paragraphe « chez le sujet âgé » ci-dessous).

Chez le sujet âgé

En monothérapie par la capécitabine, aucun ajustement de la posologie initiale n’est nécessaire. Cependant, les effets

indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été plus fréquemment observés chez les patients âgés de 60 ans ou plus

comparés aux patients plus jeunes.

Lorsque la capécitabine a été associée à d’autres produits, les patients âgés (≥ 65 ans) ont présenté davantage d’effets

indésirables de grade 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du traitement, comparativement aux patients plus

jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de 60 ans ou plus est recommandée.

- En association avec le docétaxel : une augmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au

traitement et des effets indésirables graves liés au traitement ont été observés chez des patients âgés de 60 ans ou plus

(voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de 60 ans ou plus, une réduction de la première dose de capécitabine à 75 % (950

mg/m2 deux fois par jour) est recommandée. Si aucune toxicité n’est observée chez les patients âgés de 60 ans ou plus,

avec une posologie initiale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la posologie de capécitabine peut être

prudemment augmentée jusqu'à 1250 mg/m2 deux fois par jour.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de la capécitabine dans la population pédiatrique dans les indications du cancer du côlon,

du cancer colorectal, du cancer gastrique et du cancer du sein.

Mode d’administration

Les comprimés de capécitabine doivent être avalés entiers avec de l’eau dans les 30 minutes qui suivent les repas.

Les comprimés de CAPECITABINE SANDOZ ne doivent pas être écrasés ni coupés.

4.3. Contre-indications

Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine.

hypersensibilité à la capécitabine, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou au fluorouracile,

chez les patients présentant une absence complète connue d’activité de la dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD), (voir

rubrique 4.4),

pendant la grossesse et l'allaitement,

chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie sévère,

chez les insuffisants hépatiques sévères,

chez les insuffisants rénaux sévères (clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/min),

traitement récent ou concomitant par la brivudine (voir rubriques 4.4 et 4.5 concernant les interactions médicamenteuses),

si une contre-indication existe pour l’un des traitements associés, quel qu’il soit, alors ce traitement ne doit pas être utilisé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les toxicités dose-limitantes

Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, stomatites et syndrome

main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effets secondaires sont

réversibles et n’entraînent pas l’arrêt définitif du traitement bien que l’on soit amené à suspendre le traitement ou à réduire

les doses.

Diarrhées

Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une

réhydratation hydro-électrolytique est nécessaire. Un traitement anti-diarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé.

Les diarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu’à 4 à 6 /jour ou des

selles nocturnes, les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu’à 7 à 9 /jour ou une diarrhée profuse

et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des selles jusqu’à 10 ou plus /jour ou des

diarrhées très sanglantes ou la nécessité d’un apport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire

(voir rubrique 4.2).

Déshydratation

Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôt possible. Les patients présentant une anorexie, une

asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Les déshydratations

peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou

lorsque la capécitabine est associée à des médicaments connus comme étant néphrotoxiques. Une insuffisance rénale

aiguë secondaire à une déshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient,

le traitement par la capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne pourra

être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes les causes aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les

modifications de doses appliquées doivent correspondre aux événements indésirables à l’origine de la déshydratation (voir

rubrique 4.2).

Syndrome main-pied (également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou d’érythrodysesthésie palmo-plantaire

ou d’érythème des extrémités chimio-induit)

Le syndrome main-pied de grade 1 se définit par : engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, œdème sans

douleur ou érythème des mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui n’empêchent pas les activités normales du patient.

Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d'un érythème douloureux et d'un œdème des mains et/ou des

pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes.

Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d'une desquamation humide, d'ulcérations, de vésications et

de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d’un inconfort sévère, empêchant le patient de travailler ou d’effectuer

ses activités quotidiennes. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (de grade 2 ou plus) peut éventuellement entraîner

la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une incidence sur l'identification du patient. Si un syndrome main-pied de

grade 2 ou 3 survient, l'administration de capécitabine doit être interrompue jusqu'à disparition des symptômes ou

régression à une intensité de grade 1.

Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque

capécitabine et cisplatine sont associés, l’utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique ou en

traitement prophylactique secondaire du syndrome main-pied n’est pas recommandée, car les publications montrent qu’elle

peut diminuer l’efficacité du cisplatine. Le dexpanthénol a montré une certaine efficacité dans la prophylaxie du syndrome

main-pied chez les patients traités par capécitabine.

Cardiotoxicité

Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, à type d'infarctus du myocarde,

angine de poitrine, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomalies électrocardiographiques (telles que de

très rares cas d’allongement de l’intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients aux

antécédents de coronaropathies. Des cas d'arythmie cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire, torsades de pointes et

bradycardie), d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été

rapportés chez des patients traités par capécitabine. Il convient d’être prudent chez les patients ayant des antécédents de

maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou d'angine de poitrine (voir rubrique 4.8).

Hypo-ou hypercalcémie

Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par la capécitabine. La prudence est recommandée

chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique 4.8).

Atteinte du système nerveux central ou périphérique

La prudence doit être observée en cas d'atteinte du système nerveux central ou périphérique : métastases cérébrales ou

neuropathie par exemple (voir rubrique 4.8).

Diabète sucré ou troubles électrolytiques

La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles électrolytiques car

ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par la capécitabine.

Anticoagulant coumarinique

Dans une étude d’interaction avec administration d'une dose unique de warfarine, il y a eu une augmentation significative de

l’Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne de S-warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à

une inhibition de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou taux

de prothrombine) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants coumariniques

doivent être surveillés régulièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence (voir rubrique 4.5).

Brivudine

La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec la capécitabine. Des cas d’issue fatale ont été rapportés à

la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du

traitement par la brivudine et le début du traitement par la capécitabine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24

heures après la dernière dose de capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.5).

En cas d’administration accidentelle de brivudine à des patients traités par la capécitabine, des mesures efficaces doivent

être prises pour réduire la toxicité de la capécitabine. Une hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures

doivent être prises pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation.

Insuffisance hépatique

En l’absence de données d’efficacité et de tolérance chez les insuffisants hépatiques, la capécitabine doit être administrée

avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, qu’il y ait présence ou non de

métastases hépatiques. L'administration de la capécitabine doit être interrompue lorsque sont observées des élévations de

la bilirubine liées au traitement 3 fois supérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminases hépatiques

(ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par la capécitabine en

monothérapie peut être repris lorsque le taux de bilirubine est ≤ à 3 fois la normale ou le taux de transaminases hépatiques

≤ à 2,5 fois la normale.

Insuffisance rénale

Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une

insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine : 30 - 50 ml/min) est augmentée (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Rarement et de manière inattendue, des toxicités sévères (par exemple, stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses,

neutropénie et neurotoxicité) associées au 5-FU ont été attribuées à un déficit d’activité de la DPD.

Les patients présentant une activité faible ou une absence d’activité de la DPD, une enzyme impliquée dans la dégradation

en fluorouracile, sont exposés à des risques accrus d’effets indésirables sévères, engageant le pronostic vital ou d’évolution

fatale provoqués par le fluorouracile. Bien qu’un déficit en DPD ne puisse pas être précisément défini, il est connu que les

patients présentant certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes du locus du gène DPYD (par

exemple des variants DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3), pouvant être responsables de l’absence

complète ou quasi complète d’activité enzymatique de la DPD (tel que déterminé par test en laboratoire), sont exposés à un

risque maximal de toxicité engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale, et ne doivent pas être traités par

CAPECITABINE SANDOZ (voir rubrique 4.3). Aucune posologie ne s’est avérée sans danger chez les patients présentant

une absence complète d’activité de la DPD.

Il a été montré que les patients présentant certains variants hétérozygotes DPYD (incluant des variants DPYD*2A,

c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) avaient un risque augmenté de toxicité grave quand ils étaient traités par

capécitabine.

La fréquence du génotype hétérozygote DPYD*2A pour le gène DPYD chez les patients caucasiens est environ de 1%, 1,1

% pour les variants c.2846A>T, 2,6-6,3 % pour les variants c.1236G>A/HapB3 et 0,07 à 0,1% pour les variants c.1679T>G.

Il est recommandé d’effectuer le génotypage de ces allèles pour identifier les patients avec un risque augmenté de toxicité

grave. Les données sont limitées sur la fréquence de ces variants DPYD dans les autres populations que la population

caucasienne. Il ne peut pas être exclu que d’autres variants rares puissent également être associés à un risque augmenté

de toxicité grave.

Les patients présentant un déficit partiel en DPD (tel que ceux présentant une mutation hétérozygote du gène DPYD) et

pour lesquels les bénéfices de CAPECITABINE SANDOZ sont considérés comme supérieurs aux risques (en prenant en

compte l’intérêt d’un autre schéma thérapeutique, non basé sur les fluoropyrimidines), doivent être traités avec d’extrêmes

précautions, en effectuant des contrôles fréquents et en ajustant la posologie en fonction de la toxicité. Afin d’éviter une

toxicité grave, il peut être envisagé de réduire la dose initiale chez ces patients. Il n’y a pas de donnée suffisante pour

recommander une posologie spécifique chez les patients présentant une activité partielle de la DPD tel que mesuré par un

test spécifique.

Il a été rapporté que les variants DPYD*2A, c.1679T>G entraînent une réduction plus importante de l’activité enzymatique

que les autres variants avec un risque plus élevé d’effets indésirables. Les conséquences d’une dose réduite sur l’efficacité

sont actuellement incertaines. Par conséquent, en l’absence de toxicité grave la dose peut être augmentée en surveillant

attentivement le patient. Un risque d’effets indésirables graves subsiste même pour les patients ayant été testés

négativement pour les allèles mentionnés ci-dessus.

Chez les patients présentant un déficit non connu en DPD et traités par la capécitabine,

ainsi que chez les patients

présentant un test négatif pour les mutations spécifiques du gène DPYD,

des toxicités mettant en jeu le pronostic vital

peuvent apparaître sous la forme d’un surdosage aigu (voir rubrique 4.9). En cas de survenue d’une toxicité aiguë de grade

2-4, le traitement doit être interrompu immédiatement. Un arrêt définitif doit être envisagé en fonction de l’évaluation clinique

de la survenue, de la durée et de la gravité des toxicités observées.

Complications oculaires

Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter l’apparition de complications oculaires telles que kératites

ou affections cornéennes, en particulier s’ils ont des antécédents d’affections oculaires. Le traitement des affections

oculaires doit être initié en fonction des signes cliniques.

Réactions cutanées sévères

La capécitabine peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et le Syndrome

de Lyell. En cas de survenue d’une réaction cutanée sévère pendant le traitement, la capécitabine doit être arrêtée

définitivement.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au

galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies

héréditaires rares).

Ce médicament contient moins d’une mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans

sodium ».

Les comprimés de CAPECITABINE SANDOZ ne doivent pas être écrasés ni coupés. En cas d’exposition du patient ou du

soignant à des comprimés écrasés ou coupés, des effets indésirables du médicament peuvent survenir (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Interactions avec d'autres médicaments

Brivudine

Une interaction cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (par ex. capécitabine, 5-Fluorouracile,

tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction,

qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine

ne doit pas être administrée en même temps que la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4). Une période minimum de 4

semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine, et le début du traitement par la capécitabine. Le

traitement par brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine.

Substrats du Cytochrome P-450 2C9

Excepté avec la warfarine, aucune étude formelle d’interaction entre la capécitabine et d'autres substrats du CYP2C9 n’a

été menée. Des précautions doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée de manière concomitante avec des

substrats 2C9 (par exemple, la phénytoïne). Voir également l'interaction avec les anticoagulants coumariniques ci-dessous,

et la rubrique 4.4.

Anticoagulants coumariniques

Des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des patients prenant de

façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine, comme la warfarine et la

phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voire les mois suivant le début du traitement par la capécitabine

et dans quelques cas dans le mois suivant l’arrêt du traitement.

Dans une étude clinique d’interaction pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg de warfarine, un traitement par

la capécitabine a augmenté l’ASC de S-warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de la valeur de l'International

Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de la R-warfarine n’a pas été affecté, ces résultats indiquent que la

capécitabine diminue la régulation de l’isoenzyme 2C9, mais n'a pas d'effet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres

de la coagulation (TP ou INR) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés

de la coumarine doivent être surveillés régulièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence.

Phénytoïne

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des symptômes d’intoxication à la

phénytoïne a été rapportée dans des cas isolés lors de l'administration concomitante de capécitabine et de phénytoïne. Un

contrôle régulier des patients prenant de façon concomitante de la phénytoïne avec de la capécitabine doit être effectué afin

de surveiller l'augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Acide folinique/ Acide folique

Une étude de l'association capécitabine-acide folinique a montré que l'acide folinique n'exerce aucun effet important sur la

pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. L'acide folinique influe cependant sur la pharmacodynamie de

la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée par l’acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine

seule, en traitement intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu'elle n'est que de 2000 mg/m² par jour, lorsqu'elle est

associée avec l'acide folinique (30 mg x 2/jour par voie orale). L'augmentation de la toxicité doit être prise en considération

lors du passage d’un traitement avec 5-FU/LV à un traitement avec la capécitabine. Cela doit également être pris en

considération lors d’une supplémentation en acide folique en cas de carence en folate en raison de la similitude entre l'acide

folinique et de l'acide folique.

Antiacides

L'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la

capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine et de l'un de ses métabolites (5'-DFCR) ont

légèrement augmenté ; aucun effet n'a été constaté sur les trois métabolites majeurs (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).

Allopurinol

Des interactions entre le 5-FU et l’allopurinol ont été observées avec une diminution possible de l'efficacité du 5-FU.

L’administration concomitante de l’allopurinol avec la capécitabine doit être évitée.

Interféron alpha

Associé à l'interféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour), la DMT de la capécitabine était de 2000 mg/m² par jour, alors qu'elle

était de 3000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule.

Radiothérapie

La DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schéma intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors

qu’en association à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la capécitabine est de 2000 mg/m² par jour administrée

soit en schéma continu, soit quotidiennement du lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.

Oxaliplatine

Aucune différence cliniquement significative d’exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au

platine total n’a été observée lorsque la capécitabine a été administrée en association à l’oxaliplatine avec ou sans

bévacizumab.

Bévacizumab

Il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif du bévacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou

de ses métabolites, en présence d’oxaliplatine.

Interaction avec l'alimentation

Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Les

données actuelles de tolérance et d'efficacité étant fondées sur une telle administration, il est recommandé de prendre la

capécitabine selon ce schéma. La prise de nourriture diminue l’absorption de la capécitabine (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l’homme et la femme

Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse au cours du traitement par la

capécitabine. En cas de grossesse survenue sous capécitabine, les risques potentiels pour le fœtus doivent être expliqués.

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de

capécitabine.

D’après les données de toxicité génétique, les patients hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent

utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de

capécitabine.

Grossesse

Il n'existe pas d'étude de la capécitabine chez la femme enceinte ; toutefois on peut supposer que la capécitabine

administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le fœtus. Lors d’études de la toxicité au

cours de la reproduction chez l’animal, l'administration de capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets

tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est donc contre-

indiquée au cours de la grossesse.

Allaitement

Le passage de la capécitabine dans le lait maternel humain n’est pas connu. Aucune étude pour évaluer l’impact de la

capécitabine sur la production de lait ou sur sa présence dans le lait maternel humain n’a été conduite. Des quantités

importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. Etant donné que le

risque d’effets délétères sur le nourrisson allaité n’est pas connu, l’allaitement doit donc être interrompu en cas de traitement

par la capécitabine et pendant les 2 semaines suivant la dernière dose.

Fécondité

Il n'existe pas de données concernant l’impact de capécitabine sur la fécondité. Les études pivotales de capécitabine ont

inclus des femmes en âge de procréer et des hommes sous réserve qu’ils aient accepté d’utiliser une méthode de

contraception afin d’éviter toute grossesse pendant la durée de l’étude et pendant une durée appropriée après la fin de

l’étude.

Des effets sur la fécondité ont été observés dans les études menées chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La

capécitabine peut provoquer des sensations de vertige, de fatigue et des nausées.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de 3000 patients, traités par la

capécitabine en monothérapie, ou par la capécitabine en association à différentes chimiothérapies dans différentes

indications. Les profils de tolérance de la capécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer

colorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principales études,

incluant le schéma et les principaux résultats d’efficacité, se reporter à la rubrique 5.1.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents étaient les affections

gastro-intestinales (particulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatites), le syndrome

main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles

rénaux chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec l’administration de la capécitabine a été considéré par les

investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le Tableau 4 lorsque la capécitabine est administrée

en monothérapie et dans le Tableau 5 lorsque la capécitabine est administrée en association à différentes chimiothérapies

dans différentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très

fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10

000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de

gravité.

Capécitabine en monothérapie

Le Tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l’utilisation de la capécitabine en monothérapie, d’après une analyse de

l’ensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de 1900 patients (études M66001,

SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l’incidence

globale provenant de l’analyse de l’ensemble des données.

Tableau 4 : Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie.

Classe de système

d’organes

Très fréquent

Tous grades

Fréquent

Tous grades

Peu fréquent

Sévère et/ou mettant en

jeu le pronostic vital

(grade 3-4) ou considéré

comme médicalement

significatif

Rare / Très rare

(Expérience post-

commercialisation)

Infections et

infestations

infection par le virus de

l’herpès, rhinopharyngite,

infection des voies

respiratoires basses

sepsis, infection des voies

urinaires, cellulite,

amygdalite, pharyngite,

candidose buccale, grippe,

gastroentérite, infection

fongique, infection, abcès

dentaire

Tumeurs bénignes,

malignes et non

précisées

lipome

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

neutropénie, anémie

neutropénie fébrile,

pancytopénie,

granulocytopénie,

thrombocytopénie,

leucopénie, anémie

hémolytique, augmentation

de l’International

Normalised Ratio

(INR)/Temps de

prothrombine prolongé

Affections du système

immunitaire

hypersensibilité

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

anorexie

déshydratation, perte de

poids

diabète, hypokaliémie,

trouble de l’appétit,

malnutrition,

hypertriglycéridémie,

Affections

psychiatriques

insomnie, dépression

état confusionnel, crises de

panique, humeur

dépressive, diminution de

la libido

Affections du système

nerveux

céphalées, léthargie,

sensations vertigineuses,

paresthésie, dysgueusie

aphasie, atteinte de la

mémoire, ataxie, syncope,

trouble de l’équilibre,

trouble sensoriel,

neuropathie périphérique

leucoencéphalopathie

toxique (très rare)

Affections oculaires

augmentation de la

sécrétion lacrymale,

conjonctivite, irritation

oculaire

diminution de l’acuité

visuelle, diplopie

sténose du canal

lacrymal (rare),

affections cornéennes

(rares), kératite (rare),

kératite ponctuée (rare)

Affections de l’oreille

et du labyrinthe

vertige, douleur auriculaire

Affections cardiaques

angor instable, angine de

poitrine, ischémie

myocardique/infarctus,

fibrillation auriculaire,

arythmie, tachycardie,

fibrillation ventriculaire

(rare), allongement de

l’intervalle QT (rare),

torsade de pointes

(rare), bradycardie

tachycardie sinusale,

palpitations

(rare), vasospasme

(rare)

Affections vasculaires

thrombophlébite

thrombose veineuse

profonde, hypertension,

pétéchies, hypotension,

bouffées de chaleur,

refroidissement des

extrémités

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

dyspnée, épistaxis, toux,

rhinorrhée

embolie pulmonaire,

pneumothorax, hémoptysie,

asthme, dyspnée d’effort

Affections gastro-

intestinales

diarrhées,

vomissements,

nausées, stomatites,

douleurs,

abdominales

hémorragie gastro-

intestinale, constipation,

douleur abdominale

haute, dyspepsie,

flatulence, sécheresse

de la bouche

occlusion intestinale,

ascite, entérite, gastrite,

dysphagie, douleur

abdominale basse,

œsophagite, inconfort

abdominal, reflux gastro-

œsophagien, colite, sang

dans les selles

Affections

hépatobiliaires

hyperbilirubinémie,

anomalies aux tests

biologiques hépatiques

ictère

insuffisance hépatique

(rare), hépatite

cholestatique (rare)

Affections de la peau

et du tissu sous-

cutané

syndrome d’érythro

dysesthésie palmo-

plantaire**

éruption cutanée,

alopécie, érythème,

sécheresse cutanée,

prurit, hyperpigmentation

cutanée, éruption

maculaire, desquamation

cutanée, dermatite,

trouble de la

pigmentation, trouble

unguéal

cloques, ulcère cutané,

éruption cutanée, urticaire,

réaction de

photosensibilité, érythème

palmaire, œdème facial,

purpura, syndrome radique

résurgent

lupus érythémateux

cutané (rare), réactions

cutanées sévères telles

que syndrome de

Stevens-Johnson et

syndrome de Lyell (très

rare) (voir rubrique 4.4)

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

douleur aux extrémités,

douleur dorsale,

arthralgies

gonflement des

articulations, douleur

osseuse, douleur faciale,

raideur musculo-

squelettique, faiblesse

musculaire

Affections du rein et

des voies urinaires

hydronéphrose,

incontinence urinaire,

hématurie, nycturie,

augmentation de la

créatinémie

Affections des

organes de

reproduction et du

sein

hémorragie vaginale

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

fatigue, asthénie

pyrexie, œdème

périphérique, malaise,

douleur thoracique

œdème, frissons,

syndrome pseudo-grippal,

tremblements,

augmentation de la

température corporelle

Classe de système

d’organes

Très fréquent

Tous grades

Fréquent

Tous grades

Peu fréquent

Sévère et/ou mettant en

jeu le pronostic vital

(grade 3-4) ou considéré

comme médicalement

significatif

Rare / Très rare

(Expérience post-

commercialisation)

** D’après l’expérience post-commercialisation, un syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire persistant ou sévère peut éventuellement entraîner la perte

d'empreintes digitales (voir rubrique 4.4).

Capécitabine et traitements associés

Le Tableau 5 liste les effets indésirables liés à l’utilisation de la capécitabine associée à différentes chimiothérapies dans

différentes indications, d’après les données de tolérance chez plus de 3000 patients. Les effets indésirables sont classés

par groupe de fréquence (Très fréquent ou Fréquent) selon l’incidence la plus élevée retrouvée dans chacune des

principales études cliniques et ont été classés seulement s’il s’agit d’autres effets indésirables que ceux observés avec la

capécitabine en monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie

(voir Tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de l’association de la capécitabine à un autre traitement

sont comparables à ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou à ceux du produit associé utilisé en

monothérapie (conformément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs).

Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un produit associé (par exemple :

neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l’oxaliplatine, hypertension avec le bévacizumab) ; toutefois une

exacerbation lors du traitement par la capécitabine ne peut être exclue.

Tableau 5 : Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association de

traitement, autres que ceux déjà observés avec la capécitabine en monothérapie ou à une fréquence supérieure

comparée à la capécitabine en monothérapie.

Classe de

système

d’organes

Très fréquent

Tous grades

Fréquent

Tous grades

Rare / Très rare

(expérience post-

commercialisation)

Infections et

infestations

zona, infection des voies

urinaires, candidose

buccale, infection des voies

respiratoires supérieures,

rhinites, grippe,

infection,

herpès buccal

Affections

hématologiques et

du système

lymphatique

neutropénie,

leucopénie,

anémie,

fièvre neutropénique,

thrombopénie

aplasie médullaire,

neutropénie fébrile

Affections du

système

immunitaire

hypersensibilité

Troubles du

métabolisme et de

la nutrition

diminution de l’appétit

hypokaliémie,

hyponatrémie,

hypomagnésémie,

hypocalcémie,

hyperglycémie

Affections

psychiatriques

trouble du sommeil, anxiété

Affections du

système nerveux

paresthésie et

dysesthésie,

neuropathies

périphériques,

neuropathies

sensorielles

périphériques,

dysgueusie, céphalées

neurotoxicité,

tremblements, névralgies,

réaction d’hypersensibilité,

hypoesthésie

Affections

oculaires

augmentation de la

sécrétion lacrymale

troubles visuels,

sécheresse oculaire,

douleur oculaire, altération

visuelle, vision floue

Affections de

l’oreille et du

labyrinthe

acouphène, hypoacousie

Affections

cardiaques

fibrillation auriculaire,

ischémie

cardiaque/infarctus

Affections

vasculaires

œdème des membres

inférieurs, hypertension,

embolie et thromboses

bouffées vasomotrices,

hypotension, poussée

hypertensive, bouffées de

chaleur, phlébite

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

angine, dysesthésie

pharyngée

hoquet, douleur pharyngo-

laryngée, dysphonie

Affections gastro-

intestinales

constipation, dyspepsie

hémorragie gastro-

intestinale haute, ulcération

buccale, gastrite, distension

abdominale, reflux gastro-

œsophagien, douleur

buccale, dysphagie,

rectorragie, douleur

abdominale basse,

dysesthésie buccale,

paresthésie buccale,

hypoesthésie buccale,

inconfort abdominal

Affections

hépatobiliaires

fonction hépatique

anormale

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

alopécie, trouble

unguéal

hyperhidrose, éruption

érythémateuse, urticaire,

sueurs nocturnes

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

myalgie, arthralgie,

extrémités douloureuses

douleur de la mâchoire,

spasmes musculaires,

trismus, faiblesse

musculaire

Affections du rein

et des voies

urinaires

hématurie, protéinurie,

diminution de la clairance

rénale de la créatinine,

dysurie

insuffisance rénale

aiguë secondaire à

une déshydratation

(rare)

Troubles généraux

et anomalies au

site

d’administration

pyrexie, faiblesse,

léthargie, intolérance à

la fièvre

inflammation des

muqueuses, douleur aux

membres, douleur, frissons,

douleur thoracique,

syndrome pseudo-grippal,

fièvre, réaction liée à la

perfusion, réaction au site

d’injection, douleur au site

de perfusion, douleur au

site d’injection

Lésions,

contusion

Classe de

système

d’organes

Très fréquent

Tous grades

Fréquent

Tous grades

Rare / Très rare

(expérience post-

commercialisation)

intoxications et

complications liées

aux procédures

Classe de

système

d’organes

Très fréquent

Tous grades

Fréquent

Tous grades

Rare / Très rare

(expérience post-

commercialisation)

Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveau de fréquence est

celui des effets indésirables de grade 3-4. Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques.

Description de certains effets indésirables

Syndrome main-pied (voir rubrique 4.4)

Lors de l’administration de 1250 mg/m

de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une

fréquence de 53 à 60 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniques incluant la

capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du côlon adjuvant, dans le cancer colorectal

métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupe capécitabine/docétaxel

dans le traitement de cancer du sein métastatique. Lors de l’administration de 1000 mg/m

de capécitabine deux fois par

jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a été

observée avec la capécitabine en association de traitement.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités soit par la

capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dans de multiples

indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré qu’un syndrome main-pied (tous grades) est survenu

chez 2066 patients (43 %) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours [IC 95 % 201, 288] après le début du

traitement par la capécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière

statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied : augmentation de la dose

initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg), augmentation de l’intensité de

la dose relative durant les six premières semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de

l’âge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à l’état initial (0 versus ≥ 1).

Diarrhées (voir rubrique 4.4)

La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plus de 50 % des patients traités.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la

capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à une augmentation

du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement significative : augmentation de la dose initiale de

capécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans)

et sexe féminin. Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de

diarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l’intensité de la dose relative

durant les 6 premières semaines.

Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4)

En plus des effets indésirables décrits dans les Tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une

incidence de moins de 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie d’après une analyse de l’ensemble des données de

tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer

colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et

extrasystoles ventriculaires.

Encéphalopathie

En plus des effets indésirables décrits dans les Tableaux 4 et 5, et d’après les données de tolérance de l’analyse de

l’ensemble des 7 études cliniques, citée ci-dessus, l’encéphalopathie a également été associée à l’utilisation de la

capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.

Exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés

En cas d’exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés, les effets indésirables suivants ont été rapportés :

irritation des yeux, gonflement des yeux, éruption cutanée, maux de tête, paresthésie, diarrhées, nausées, irritation

gastrique et vomissements.

Populations particulières

Patients âgés (voir rubrique 4.2)

Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par la capécitabine en

monothérapie et une analyse des patients traités par l'association capécitabine plus docétaxel ont montré une augmentation

de l’incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport

aux patients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par l’association capécitabine /docétaxel ont

également eu plus d’arrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins

de 60 ans.

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités

par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, l’augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans) était

associée de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et

des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Sexe

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités

par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière

statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une

diminution du risque de développer une neutropénie.

Insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2)

Une analyse de la tolérance chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie (cancer colorectal) présentant une

insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au

traitement comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans

insuffisance rénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénale légère n = 257 et 54 % lorsque

l'insuffisance rénale était modérée n = 59) (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance rénale

modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance

rénale et 32 % chez les patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation des arrêts de traitement

précoces (21 % d'arrêts de traitement pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance

rénale et 8 % chez les patients avec insuffisance rénale légère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations dues à un surdosage aigu sont les suivantes : nausées, vomissements, diarrhées, mucite, irritation et

hémorragie gastro-intestinales et aplasie médullaire. Le traitement médical du surdosage doit associer les mesures

thérapeutiques et d'assistance habituellement prises pour corriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles

complications.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : cytostatique (antimétabolite), code ATC : L01BC06

La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique et se comporte comme un précurseur administré

par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5-fluorouracile (5-FU). L'activation de la capécitabine suit plusieurs étapes

enzymatiques (voir rubrique 5.2). L'enzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase

(ThyPase) est localisée dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains habituellement à des taux

moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a fait preuve d'un effet synergique en

association avec le docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.

Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide

thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation du 5-FU entraîne également

une inhibition de la synthèse de l'ARN et des protéines. Comme l'ADN et l'ARN sont indispensables à la division et à la

croissance cellulaire, il est possible que le 5-FU agisse en générant une carence en thymidine qui provoque des

déséquilibres de croissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau

des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vite le 5-FU.

Cancer du côlon et cancer colorectal

Capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (Etude X-ACT ; M66001), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le

cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en traitement adjuvant chez des

patients atteints d’un cancer du côlon. 1987 patients ont été randomisés dans cette étude pour être traités soit par la

capécitabine (1250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’une période d’1 semaine sans traitement, ce cycle de 3

semaines était administré pendant 24 semaines) soit par 5-FU et leucovorine (LV) (protocole Mayo Clinic : 20 mg/m² de

leucovorine intraveineux suivi de 425 mg/m² de 5-FU en bolus intraveineux, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant 24

semaines). La capécitabine était au moins équivalente à 5-FU/LV par voie IV pour la survie sans maladie de la population

per protocole (hazard ratio 0,92 ; IC 95 % : 0,80-1,06). Sur l’ensemble de la population randomisée, les tests statistiques

comparant la capécitabine au 5-FU/LV en termes de survie sans maladie et de survie globale ont montré respectivement

des hazard ratios de 0,88 (IC 95 % : 0,77 - 1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC 95 % : 0,74 - 1,01 ; p = 0,060). Le suivi médian à la

date de l’analyse était de 6,9 ans. La supériorité de la capécitabine vs 5-FU bolus/LV a été démontrée dans une analyse

multivariée de Cox planifiée. Les facteurs spécifiés dans le plan d’analyse statistique et inclus dans le modèle ont été : l’âge,

le délai entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, le taux de CEA (antigène carcino-embryonnaire) à l’inclusion, les

ganglions lymphatiques à l’inclusion et le pays. Sur l’ensemble de la population randomisée, la capécitabine s’est montrée

supérieure au 5-FU/LV tant en termes de survie sans maladie (hazard ratio 0,849 ; IC 95 % 0,739 - 0,976 ; p = 0,0212)

qu’en termes de survie globale (hazard ratio 0,828 ; IC 95 % 0,705 - 0,971 ; p = 0,0203).

Association de traitement en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (étude NO16968), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du

côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en association avec l’oxaliplatine (XELOX) en

traitement adjuvant chez des patients atteints d’un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomisés et

traités par des cycles toutes les 3 semaines de capécitabine pendant 24 semaines (1000 mg/m² 2 fois par jour pendant 2

semaines suivi d’une période d’1 semaine sans traitement) en association avec l’oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion

intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) ; 942 patients ont été randomisés et traités par des bolus

de 5-FU et leucovorine. Dans l’analyse principale de la survie sans maladie dans la population en intention de traiter,

XELOX a été montré comme significativement supérieur à 5-FU/LV (HR = 0,80, IC 95% : 0,69 - 0,93 ; p = 0.0045). Le taux

de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour XELOX versus 67 % pour 5-FU/LV. L’analyse de la survie sans rechute,

critère d’évaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC 95 % ; 0,67 – 0,92 ; p = 0,0024) pour XELOX

vs 5-FU/LV. XELOX a montré une tendance à une survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC 95 % ; 0,72 – 1,05 ; p

= 0,1486) qui se traduit par une diminution de 13 % du risque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pour

XELOX versus 74 % pour 5-FU/LV. Les données d’efficacité sont basées sur une durée d’observation médiane de 59 mois

pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population en intention de traiter, le taux de sorties

d'étude dû aux évènements indésirables était plus important dans le bras en association de traitements XELOX (21 %) que

dans le bras en monothérapie 5-FU/LV (9 %).

Capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique

Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695 ; SO14796) de protocole identique, multicentrique,

randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine en première ligne dans le traitement du cancer colorectal

métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés pour le traitement par la capécitabine (1250 mg/m

deux

fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'1 semaine sans traitement, le tout étant considéré comme un cycle de 3 semaines).

604 patients ont été randomisés pour le traitement par le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m

de leucovorine en

IV suivi de 425 mg/m

de 5-FU par bolus IV ; les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Les taux de réponse objective globale dans

toute la population randomisée (évaluation de l'investigateur) étaient de 25,7 % (capécitabine) versus 16,7 % (régime Mayo)

; p <0,0002. Le temps de progression médian était de 140 jours (capécitabine) versus 144 jours (régime Mayo). La survie

médiane était de 392 jours (capécitabine) versus 391 jours (régime Mayo). Actuellement, il n'y a pas de données disponibles

comparant la capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal avec des associations en première ligne.

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16966) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de

la capécitabine en association à l’oxaliplatine seul ou associé au bévacizumab en traitement de première ligne du cancer

colorectal métastatique. L’étude comportait deux parties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patients ont été

randomisés en deux groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX-4, puis une partie factorielle 2 x 2 dans laquelle

1401 patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement : XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX

plus bévacizumab, et FOLFOX-4 plus bévacizumab. Voir le Tableau 6 pour les traitements.

Tableau 6 : Traitements de l’étude NO16966 (CCRm).

Traitement

Dose initiale

Calendrier

FOLFOX-4

Oxaliplatine

85 mg/m

IV 2 h

Oxaliplatine le jour 1, tous

les 14 jours

Leucovorine

200 mg/m

IV 2 h

Leucovorine les jours 1 et 2,

tous les 14 jours

FOLFOX-4 +

5-Fluorouracile

400 mg/m

IV bolus, suivie

5-fluorouracile intraveineux.

Bévacizumab

de 600 mg/ m

IV 22 h

bolus /perfusion, les jours 1 et

2, tous les 14 jours

Placebo ou

Bévacizumab

5 mg/kg IV 30-90 min

Jour 1, avant FOLFOX-4,

tous les 14 jours

XELOX

XELOX+

Bévacizumab

Oxaliplatine

130 mg/m

IV 2 h

Oxaliplatine le jour 1, toutes

les 3 semaines

Capécitabine per os deux

fois par jour pendant 14 jours

(suivi de 7 jours sans

traitement)

Capécitabine

1000 mg/m

per os deux fois

par jour

Placebo ou

Bévacizumab

7,5 mg/kg IV 30-90 min

Jour 1, avant XELOX, et

toutes les 3 semaines

5-Fluorouracile: injection intraveineuse en bolus immédiatement après la leucovorine

De manière globale, la non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée

en termes de survie sans progression dans la population des patients éligibles et dans la population en intention de traiter

(voir le Tableau 7). Ces résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir le

Tableau 7). La comparaison de XELOX plus bévacizumab à FOLFOX-4 plus bévacizumab était une analyse exploratoire

prédéfinie. Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, XELOX plus bévacizumab a été similaire à FOLFOX-4

plus bévacizumab en termes de survie sans progression (risque relatif 1,01 ; IC 97,5 % : 0,84 - 1,22). Le suivi médian au

moment de l’analyse principale de la population en intention de traiter était de 1,5 an ; les données issues des analyses

réalisées après une année supplémentaire de suivi sont également présentées dans le Tableau 7. Cependant, les résultats

de la survie sans progression et de la survie globale n’ont pas été confirmés lors de l’analyse de la PFS « sous-traitement »

: le risque relatif de XELOX versus FOLFOX-4 était de 1,24 avec un intervalle de confiance IC à 97,5 % 1,07 - 1,44. Bien

que les analyses de sensibilité montrent que les différences de schéma d’administration des traitements ainsi que le temps

d’évaluation de la tumeur impactent l’analyse de la survie sans progression « sous-traitement », aucune autre explication

n’a pu être apportée.

Tableau 7 : Principaux résultats concernant l’efficacité selon l’analyse de non infériorité de l’étude NO16966.

ANALYSE PRINCIPALE

XELOX/XELOX+P/

XELOX+BV

(EPP* : N=967 ; ITT** : N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

FOLFOX-4+BV

(EPP* : N = 937 ; ITT** : N= 1017)

Population

Délai médian jusqu’à événement (jours)

(IC 97, 5 %)

Paramètre : Survie sans progression

1,05 (0,94 ; 1,18)

1,04 (0,93 ; 1,16)

Paramètre : Survie globale

0,97 (0,84 ; 1,14)

0,96 (0,83 ; 1,12)

SUIVI ADDITIONNEL D’UN AN

Population

Délai médian jusqu’à événement (jours)

(IC 97, 5 %)

Paramètre : Survie sans progression

1,02 (0,92 ; 1,14)

1,01 (0,91 ; 1,12)

Paramètre : Survie globale

1,00 (0,88 ; 1,13)

0,99 (0,88 ; 1,12)

PPE : population des patients éligibles ; **ITT : population en intention de traiter

L’effet de l’utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines

en association à l’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique a été

évalué dans une étude de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un

traitement séquentiel (n = 410), soit une association de traitement (n = 410). Le traitement séquentiel se composait d’un

traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par

l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour

pendant 14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).

Le traitement en association se composait d’un traitement de première ligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par

jour pendant 14 jours) associée à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par capécitabine (1000

mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient

administrés à intervalles de trois semaines. En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la

population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95 % 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8

mois (IC 95 % 7,0 - 8,3 mois ; p = 0,0002) pour XELIRI. Toutefois, cela était associé à une augmentation de l’incidence de

toxicité gastro-intestinale et de neutropénie pendant le traitement de première ligne avec XELIRI (respectivement, 26 % pour

XELIRI et 11 % pour la capécitabine en première ligne).

XELIRI a été comparé avec 5-FU + irinotécan (FOLFIRI) dans trois études randomisées chez des patients atteints de cancer

colorectal métastatique. Les régimes XELIRI se composaient de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour les jours 1

à 14 d'un cycle de trois semaines et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Dans la plus large étude (BICC - C), les patients ont

été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 144), le 5-FU en bolus (mIFL) (n = 145) ou XELIRI (n = 141) et en

outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo.

La médiane de PFS était de 7,6 mois pour FOLFIRI, 5,9 mois pour mIFL (p = 0,004 pour la comparaison avec FOLFIRI), et

de 5,8 mois pour XELIRI (p = 0,015). La médiane de survie globale était de 23,1 mois pour FOLFIRI, 17,6 mois pour mIFL

(p = 0,09) et 18,9 mois pour XELIRI (p = 0,27). Une augmentation de la toxicité gastro-intestinale a été observée chez les

patients traités avec XELIRI par rapport à ceux traités par FOLFIRI (respectivement, 48 % de diarrhées pour XELIRI et 14 %

pour FOLFIRI).

Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 41) soit XELIRI (n = 44) et

en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. Les médianes de survie sans progression

(PFS) et de survie globale (OS) étaient plus courtes pour XELIRI versus FOLFIRI (PFS de 5,9 versus 9,6 mois et OS de

14,8 versus 19,9 mois) ; en outre, un taux excessif de diarrhées a été rapporté chez les patients recevant le traitement

XELIRI (41 % pour XELIRI, 5,1% pour FOLFIRI).

Dans l'étude publiée par Skof et al, les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI soit XELIRI. Le taux de

réponse globale était de 49 % dans le bras XELIRI et 48 % dans le bras FOLFIRI (p = 0,76). A la fin du traitement, 37 % des

patients du bras XELIRI et 26 % des patients du bras FOLFIRI ne montraient aucun signe de la maladie (p = 0,56). La

toxicité était similaire entre les traitements à l’exception de la neutropénie, rapportée plus fréquemment chez les patients

traités par FOLFIRI.

Montgnani et al ont utilisé les résultats des trois études ci-dessus pour effectuer une analyse globale des études

randomisées comparant les régimes FOLFIRI et XELIRI dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Une réduction

significative du risque de progression a été associée à FOLFIRI (HR = 0,76; IC 95 % : 0,62 à 0,95, p < 0,01), un résultat en

partie dû à une mauvaise tolérance aux régimes XELIRI utilisés.

Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et al, 2012), comparant FOLFIRI + bévacizumab avec XELIRI +

bévacizumab n'a pas montré de différence significative de PFS ou d’OS entre les traitements. Les patients ont été

randomisés pour recevoir soit FOLFIRI plus bévacizumab (bras A, n = 167) soit XELIRI plus bévacizumab (bras B, n = 166).

Dans le bras B, le régime XELIRI se composait de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours et

l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Respectivement pour FOLFIRI-bev et XELIRI-bev, la médiane de survie sans progression

(PFS) était de 10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64 ; la survie globale était de 25,7 mois et 27,5 mois, p = 0,55 et le taux de

réponse était de 45,5 % et 39,8 %, p = 0,32. Une incidence significativement plus élevée de diarrhées, de neutropénie

fébrile et de réaction cutanée main-pied a été rapportée chez les patients traités par XELIRI + Bévacizumab par rapport aux

patients traités par FOLFIRI + Bévacizumab avec une augmentation significative de traitements retardés, de réductions de

doses et d’arrêts de traitement.

Les données d’une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la

capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à

l’irinotécan et au Bévacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique.

120 patients ont été randomisés pour recevoir un régime XELIRI modifié se composant de la capécitabine (800 mg/m² deux

fois par jour pendant deux semaines suivies d’une période sans traitement de sept jours) et de l’irinotécan (200 mg/m² en

perfusion de 30 minutes au jour 1 toutes les trois semaines) ; 127 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement

composé de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement de

sept jours), l’oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et le Bévacizumab

(7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines).

Le tableau ci-dessous présente les réponses aux traitements après une durée moyenne de suivi de la population de l’étude

de 26,2 mois.

Tableau 8 : Principaux résultats concernant l’efficacité de l’étude AIO KRK.

XELOX + Bévacizumab

(ITT: N = 127)

XELIRI+

Bévacizumab

modifié

(ITT: N = 120)

Hazard ratio

IC 95 %

P value

Survie sans progression après 6 mois

76 %

84 %

IC 95 %

69 – 84 %

77 – 90 %

Médiane de Survie sans progression

IC 95 %

10.4 mois

9.0 - 12.0

12.1 mois

10.8 - 13.2

0.93

0.82 - 1.07

P = 0.30

Médiane de Survie globale

IC 95 %

24.4 mois

19.3 - 30.7

25.5 mois

21.0 - 31.0

0.90

0.68 - 1.19

P = 0.45

Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectal métastatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16967) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de

la capécitabine en association à l’oxaliplatine en traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique. Dans cette

étude, 627 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique ayant reçu en première ligne de l’irinotécan en association à

un traitement à base de fluoropyrimidine ont été randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOX-4. Pour plus de précisions

sur le schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOX-4 (sans addition de placebo ou bévacizumab), se

reporter au Tableau 6. La non infériorité de XELOX versus FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans

progression dans la population per protocole et dans la population en intention de traiter (voir le Tableau 9). Les résultats

indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir le Tableau 9). Le suivi médian au

moment de l’analyse principale de la population en intention de traiter était de 2,1 ans ; les données issues des analyses

réalisées après six mois supplémentaires de suivi sont également présentées dans le Tableau 9.

Tableau 9 : Principaux résultats concernant l’efficacité selon l’analyse de non infériorité de l’étude NO16967.

ANALYSE PRINCIPALE

XELOX

(PPP* : N = 251 ; ITT** : N = 313)

FOLFOX-4

(PPP* : N = 252 ; ITT** : N = 314)

Population

Délai médian jusqu’à événement (jours)

(IC 95 %)

Paramètre : Survie sans progression

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Paramètre : Survie globale

1,07 (0,88 ; 1,31)

1,03 (0,87 ; 1,23)

SUIVI ADDITIONNEL DE 6 MOIS

Population

Délai médian jusqu’à événement (jours)

(IC 95 %)

Paramètre : Survie sans progression

1,04 (0,87 ; 1,24)

0,97 (0,83 ; 1,14)

Paramètre : Survie globale

1,05 (0,88 ; 1,27)

1,02 (0,86 ; 1,21)

PPP : population per protocole ; **ITT : population en intention de traiter

Cancer gastrique avancé

Les données d’une étude de phase III (ML17032), multicentrique, randomisée, contrôlée supportent l'emploi de la

capécitabine en première ligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet essai, 160 patients ont été

randomisés pour recevoir capécitabine (1000 mg/m

deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sans

traitement de 7 jours) et cisplatine (80 mg/m

en perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). 156 patients ont été

randomisés pour recevoir un traitement par 5-FU (800 mg/m

par jour en perfusion continue les jours 1 à 5, toutes les 3

semaines) et cisplatine (80 mg/m

en perfusion de 2 heures le jour 1, toutes les 3 semaines. Lors de l’analyse per protocole,

la survie sans progression des patients sous capécitabine associée au cisplatine était non inférieure à celle des patients

sous 5-FU associé au cisplatine (HR = 0,81 ; IC 95 % : 0,63 – 1,04). La médiane de survie sans progression était de 5,6

mois (capécitabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine). Le hazard ratio de la survie globale était similaire au

hazard ratio de la survie sans progression (HR = 0,85 ; IC 95 % : 0,64 - 1,13). La durée médiane de survie était de 10,5

mois (capécitabine + cisplatine) versus 9,3 mois (5-FU + cisplatine).

Les données d’une étude randomisée, multicentrique de phase III comparant la capécitabine au 5-FU et l’oxaliplatine au

cisplatine, chez des patients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer l’utilisation de la capécitabine en traitement

de première ligne du cancer gastrique avancé (étude REAL-2). Dans cette étude, 1002 patients ont été randomisés selon un

plan factoriel en 2 x 2 à l’un des 4 groupes suivants :

ECF : épirubicine (50 mg/m

en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m

en perfusion de deux heures le

jour 1 toutes les trois semaines) et 5-FU (200 mg/m

par jour, en perfusion continue via une voie centrale).

ECX : épirubicine (50 mg/m

en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m

en perfusion de deux heures le

jour 1 toutes les 3 semaines) et capécitabine (625 mg/m

deux fois par jour en continu).

EOF : épirubicine (50 mg/m

en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m

en perfusion de deux

heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et 5-FU (200 mg/m

une fois par jour en perfusion continue via une voie centrale).

EOX : épirubicine (50 mg/m

en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m

en perfusion de deux

heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et capécitabine (625 mg/m

deux fois par jour en continu).

Les analyses principales d’efficacité, dans la population per protocole, ont démontré la non infériorité de la survie globale

pour les régimes contenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU (HR = 0,86 ; IC 95 % 0,8 - 0,99) et pour

les régimes contenant l’oxaliplatine par rapport à ceux contenant du cisplatine (HR = 0,92 ; IC 95 % 0,80 - 1,1). La médiane

de survie globale était de 10,9 mois avec les chimiothérapies à base de capécitabine et de 9,6 mois avec les

chimiothérapies à base de 5-FU. La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies à base de

cisplatine et de 10,4 mois avec les chimiothérapies à base d’oxaliplatine.

La capécitabine a également été utilisée en association à l’oxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Les

études menées avec la capécitabine en monothérapie montrent que la capécitabine est active dans le cancer gastrique

avancé.

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé : méta-analyse

Une méta-analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) supporte

le remplacement par la capécitabine du 5-FU en monothérapie comme en association dans le traitement des cancers

digestifs. Cette analyse de l’ensemble des données a porté sur 3097 patients traités par des protocoles contenant de la

capécitabine et 3074 patients traités par des protocoles à base de 5-FU. La durée médiane de la survie globale était de 703

jours (IC 95 % : 671 ; 745) chez les patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et de 683 jours (IC 95

%: 646; 715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5-FU. Le rapport de risque pour la survie globale était de

0,94 (IC 95 % : 0.89; 1.00, p = 0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant la capécitabine sont non-inférieurs à

ceux contenant le 5-FU.

Cancer du sein

La capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III supportent l'emploi de la capécitabine en

association avec le docétaxel pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une

chimiothérapie à base d’anthracycline.

Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine (1250 mg/m

deux fois par jour pendant 2

semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine) et 75 mg/m

de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1

heure toutes les 3 semaines. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m

en perfusion

intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec association capécitabine et

docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (capécitabine et docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul).

Les taux de réponse objective globale dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) étaient de 41,6 %

(capécitabine + docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusqu’à progression était supérieur dans

l’association de capécitabine plus docétaxel (p <0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de 186 jours

(capécitabine + docétaxel) vs 128 jours (docétaxel seul).

Capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapie à base d’anthracyclines ou pour lesquels des

anthracyclines ne sont pas indiquées

Les données de deux études multicentriques de phase II supportent l'emploi de la capécitabine en monothérapie pour le

traitement des patients chez lesquels une chimiothérapie par taxane et anthracycline a échoué ou un traitement par

anthracycline n'est pas indiqué. Dans ces études, 236 patients au total ont été traités par la capécitabine (1250 mg/m

2 fois

par jour pendant 2 semaines suivi d’une semaine sans traitement). Les taux de réponse objective globale (évaluation par

l'investigateur) étaient de 20 % (premier essai) et 25 % (second essai). Le temps médian jusqu’à progression était

respectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et 373 jours.

Toutes indications

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités

par la capécitabine en monothérapie ou en association à différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer

du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ont montré que les patients sous capécitabine qui ont développé un syndrome

main-pied ont eu une survie globale plus longue comparée aux patients qui n’ont pas développé de syndrome main-pied :

temps de survie globale médian 1100 jours (IC 95 % 1007 ; 1200) vs 691 jours (IC 95 % 638 ; 754) avec un risque relatif de

0,61 (IC 95 % 0,56 ; 0,66).

Population pédiatrique

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de mener des études avec CAPECITABINE

SANDOZ dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications de l’adénocarcinome du côlon et du

rectum, de l’adénocarcinome gastrique et du carcinome du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage

pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués dans l'intervalle posologique compris entre 502 et

3514 mg/m2/jour. Les paramètres de la capécitabine, des 5’-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine

(5’-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaient identiques. Au jour 14, l'ASC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %. La

diminution de l’exposition systémique au 5-FU n’est pas proportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine, elle est

plus importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.

Absorption

Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, puis transformée de façon importante en

ses métabolites : 5'-DFCR et 5'-DFUR. L'administration avec des aliments diminue le taux d'absorption de la capécitabine,

mais n'a que peu d’effet sur l'ASC du 5'-DFUR et l'ASC du métabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1250 mg/m2, le

produit étant administré après un repas, les pics de concentration plasmatique (C

en µg/ml) de la capécitabine, des 5'-

DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai d'obtention des pics de

concentration plasmatique (T

en heures) était respectivement de 1,50 ; 2,00 ; 2,00 ; 2,00 et 3,34. Les valeurs de l'ASC

0-¥ en µg.h/ml étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et 36,3.

Distribution

Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine, les 5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU sont liés aux

protéines, principalement à l'albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.

Biotransformation

La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5'-DFCR qui est ensuite converti en 5'-DFUR

par la cytidine désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux. L'activation catalytique du 5'-DFUR

se déroule ensuite sous l'action de la thymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activation

catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus sains, bien qu'habituellement à des taux

moindres.

La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans

les cellules tumorales. Dans le cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grande partie dans

le stroma des cellules tumorales. Après l'administration orale de capécitabine à des patients présentant un cancer colorectal,

le ratio de la concentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport à la concentration dans les tissus voisins était

de 3,2 (valeurs extrêmes 0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeurs extrêmes 3,9

à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma était de 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à 25,8 ; n = 8). L'activité thymidine

phosphorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectale primitive que dans le tissu sain voisin. Selon les

études immuno-histochimiques, la thymidine phosphorylase apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules

tumorales.

Le 5-FU est ensuite catabolisé par l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5 fluorouracile (FUH2)

beaucoup moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner l’acide 5-fluorouréidopropionique

(FUPA). Finalement la b-uréidopropionase clive le FUPA en a-fluoro-b-alanine (FBAL) qui est éliminé dans l’urine. L’activité

de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l’étape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une

augmentation de la toxicité de la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Élimination

Les demi-vies d'élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient

respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans

les urines ; 95,5 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. L’excrétion fécale est minimale (2,6 %). Le

métabolite principal éliminé dans les urines est le FBAL qui représente 57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose

administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Traitement associé

Les études de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et

réciproquement, n'ont démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel

et ASC) ni d’effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique du 5’DFUR.

Pharmacocinétique chez des populations particulières

Une analyse de la pharmacocinétique a été réalisée chez 505 patients présentant un cancer colorectal après l'administration

de capécitabine à la posologie de 1250 mg/m² deux fois par jour. Sexe, présence ou absence de métastases hépatiques

avant traitement, score de Karnofsky, bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n'ont eu aucun effet statistiquement

significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL.

Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques

D'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique

légère à modérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et l'exposition au 5-FU peuvent

être augmentées en comparaison aux patients dont la fonction hépatique est normale. On ne dispose d'aucune donnée

pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant une insuffisance rénale

D'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance rénale

modérée à sévère, la clairance à la créatinine n'a aucune influence évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du

5-FU. La clairance à la créatinine a une influence sur l'exposition systémique au 5'-DFUR (35 % d'augmentation dans l'ASC

lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance à la

créatinine diminue de 50 %). FBAL est un métabolite sans activité anti-proliférative.

Patients âgés

D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique d'une population avec une large fourchette d'âges (27 à 86 ans) et

incluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l'âge n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR

et du 5-FU. L'ASC du FBAL a augmenté avec l'âge (une augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de 15 %

de l'ASC du FBAL). Cette augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale.

Facteurs ethniques

Suite à l’administration orale de 825 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (n =

18) ont eu une diminution de la C

d’environ 36 % et une diminution de l’AUC de 24 % de la capécitabine par rapport aux

patients caucasiens (n = 22). Les patients japonais ont également eu une diminution de la C

d’environ 25 % et une

diminution de l’AUC de 34 % pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences

est inconnue. Aucune différence significative dans l’exposition aux autres métabolites (5’-DFCR, 5’-DFUR et 5-FU) n’est

intervenue.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les essais de toxicité par administration réitérée, l'administration quotidienne de la capécitabine par voie orale à des

singes cynomolgus et à des souris a eu des effets toxiques sur les systèmes digestif, lymphoïde et hématopoïétique ; ce qui

est classique avec les fluoropyrimidines. Ces effets toxiques étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des

modifications dégénératives/ régressives, a été observée avec la capécitabine. La capécitabine n'a pas eu d’effet toxique au

niveau hépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovasculaire (ex. allongement de l'intervalle PR et QT)

a été observée chez le singe cynomolgus, après administration intraveineuse (100 mg/kg). Cette toxicité n'a pas été

observée après administration orale (1379 mg/m²/jour) de doses répétées.

Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine n'a été mis en évidence lors de l'étude de cancérogenèse conduite sur deux

ans chez la souris.

Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilité a été observée chez des souris femelles recevant de la

capécitabine. Cet effet était toutefois réversible après une période sans traitement. De plus, au cours d’une étude sur 13

semaines, des modifications atrophiques et dégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues.

Ces effets étaient toutefois réversibles après une période sans traitement.

Dans les études d'embryotoxicité et de tératogénèse chez la souris, l’augmentation de la résorption fœtale et de la

tératogénicité qui ont été observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une mortalité embryonnaire ont été

observés chez des singes à des doses élevées, mais sans signe de tératogénicité.

In vitro, la capécitabine n'était pas mutagène pour les bactéries (test de Ames), ni pour les cellules de mammifères (test de

mutation génique sur cellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme d’autres analogues nucléosidiques (par

exemple le 5-FU), la capécitabine a été clastogène dans les lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendance

positive pour les tests des micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris (in vivo).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry rose 03A240001 (Hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172)).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 100, 110, 112, 120, ou 180 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium) ou

(Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 274 159 7 5 : 28 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 274 160 5 7 : 30 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 274 161 1 8 : 50 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 274 162 8 6 : 56 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 274 163 4 7 : 60 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 274 164 0 8 : 80 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 274 165 7 6 : 84 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 274 166 3 7 : 90 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 274 168 6 6 : 100 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 274 169 2 7 : 110 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 274 170 0 9 : 112 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 274 171 7 7 : 120 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 274 172 3 8 : 180 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 276 427 9 1 : 120 comprimés pelliculés sous plaquette (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en

cancérologie. Surveillance particulière pendant le traitement.

Prescription et délivrance subordonnées à l’obtention du résultat du dépistage d’un déficit en DPD. Le prescripteur

mentionne sur la prescription « résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cette mention lors de la

dispensation.

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