CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE Zentiva 16 mg/12,5 mg, comprimé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

06-12-2019

Ingrédients actifs:
hydrochlorothiazide
Disponible depuis:
ZENTIVA France
Code ATC:
C09DA06
DCI (Dénomination commune internationale):
hydrochlorothiazide
Dosage:
12,5 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > hydrochlorothiazide : 12,5 mg > candésartan cilexétil : 16 mg
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II + diurétiques
Descriptif du produit:
220 905-2 ou 34009 220 905 2 8 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 7 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;220 906-9 ou 34009 220 906 9 6 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 14 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;220 907-5 ou 34009 220 907 5 7 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;220 908-1 ou 34009 220 908 1 8 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:02/05/2012;220 909-8 ou 34009 220 909 8 6 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 56 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;220 910-6 ou 34009 220 910 6 8 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 70 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;220 911-2 ou 34009 220 911 2 9 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:02/05/2012;581 984-5 ou 34009 581 984 5 8 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 98 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
60885214
Date de l'autorisation:
2012-02-21

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 06/12/2019

Dénomination du médicament

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé

Candésartan cilexétil, hydrochlorothiazide.

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé et dans quels cas est-il

utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16

mg/12,5 mg, comprimé ?

3. Comment prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé ET DANS QUELS

CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique - Médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, Antagonistes des récepteurs

de l'angiotensine II + diurétiques - code ATC : C09DA06

Le nom de votre médicament est CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé. Il est

utilisé pour traiter la pression artérielle élevée (hypertension artérielle) chez les patients adultes. Il contient deux substances

actives : le candésartan cilexétil et l'hydrochlorothiazide. Ces deux substances contribuent à la réduction de la pression

artérielle.

Le candésartan cilexétil appartient à un groupe de médicaments appelés antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Il

entraîne un relâchement et un élargissement des vaisseaux sanguins, ce qui contribue à diminuer la pression artérielle.

L'hydrochlorothiazide appartient à un groupe de médicaments appelé diurétiques. Il aide votre corps à se débarrasser de

l'eau et des sels tels que le sodium dans vos urines, ce qui contribue à diminuer la pression artérielle.

Votre médecin pourra vous prescrire CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé si

votre pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexétil ou l'hydrochlorothiazide administrés

seuls.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé ?

Ne prenez jamais CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé dans les cas suivants :

Si vous êtes allergique au candésartan cilexétil ou à l'hydrochlorothiazide ou à l'un des autres composants contenus dans

ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

Si vous êtes allergique aux sulfamides. Si vous n'êtes pas sûr que cela vous concerne, demandez à votre médecin.

Si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d'éviter de prendre

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA en début de grossesse) (voir rubrique « Grossesse »).

Si vous avez de graves problèmes rénaux.

Si vous souffrez d'une maladie sévère du foie ou d'une cholestase (problème d'obstruction des voies biliaires qui empêche

la bile de sortir de la vésicule biliaire).

Si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren

pour diminuer votre pression artérielle

Si vous avez de manière persistante de faibles taux de potassium dans le sang.

Si vous avez de manière persistante des taux élevés de calcium dans le sang.

Si vous avez déjà eu une crise de goutte.

Si vous n'êtes pas certain(e) que l'une de ces situations vous concerne, parlez-en avec votre médecin ou votre pharmacien

avant de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA

16 mg/12,5 mg, comprimé.

Si vous êtes diabétique.

Si vous avez des problèmes cardiaques, hépatiques ou rénaux.

Si vous avez récemment subi une transplantation rénale.

Si vous avez des vomissements, que vous avez récemment eu des vomissements importants ou si vous avez de la

diarrhée.

Si vous souffrez d'une maladie de la glande surrénale appelée syndrome de Conn (ou aussi appelé hyperaldostéronisme

primaire).

si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue pendant le traitement. Le

traitement par l'hydrochlorothiazide, en particulier l'utilisation à long terme à fortes doses, peut augmenter le risque de

certains types de cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des

rayonnements solaires et UV lorsque vous prenez CANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA.

Si vous avez déjà eu une maladie appelée le lupus érythémateux disséminé (LED).

Si votre pression artérielle est basse.

Si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral.

Si vous avez déjà eu une allergie ou de l'asthme.

Vous devez informer votre médecin, si vous pensez être (ou êtes susceptible de devenir) enceinte.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si

vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d'utilisation à partir de ce

stade de la grossesse (voir rubrique Grossesse).

Si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

Un « inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril, ramipril), en particulier si vous avez

des problèmes rénaux dus à un diabète.

Aliskiren

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle, et le

taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16

mg/12,5 mg, comprimé dans les cas suivants»

Il est possible que votre médecin veuille vous voir plus souvent et réaliser certains examens si vous souffrez de l’une de ces

pathologies.

La substance active hydrochlorothiazide peut causer une réaction inhabituelle, résultant en une diminution de la vision et

une douleur oculaire. Ceci peut correspondre aux symptômes d’une augmentation de la pression à l’intérieur de votre œil et

peut survenir dans les heures ou les semaines qui suivent le début du traitement avec

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg. Si elle n’est pas traitée, cette réaction peut

conduire à une perte définitive de la vision.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale, informez votre médecin ou votre dentiste que vous prenez

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA. En effet, associé à certains médicaments anesthésiques,

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA peut provoquer une baisse excessive de votre pression artérielle.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA peut augmenter la sensibilité de votre peau au soleil.

Enfants et adolescents

Il n'y a pas d'expérience concernant l'administration de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA chez les

enfants (de moins de 18 ans). CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA ne doit donc pas être utilisé chez les

enfants.

Autres médicaments et CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA peut modifier l'action d'autres médicaments et certains

médicaments peuvent avoir un effet sur l'action de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA. Si vous prenez

certains médicaments, votre médecin pourrait avoir besoin de réaliser des examens sanguins de temps en temps.

En particulier, informer votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants ; en effet votre médecin pourrait avoir

besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou de prendre d’autres précautions :

Autres médicaments qui aident à abaisser votre pression artérielle, tels que les bêta-bloquants, le diazoxide.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tels que l'ibuprofène, le naproxène, le diclofénac, le célécoxib ou l'étoricoxib

(médicaments contre la douleur et l'inflammation).

Acide acetylsalicylique (si vous prenez plus de 3 g par jour) (médicament contre la douleur et l'inflammation).

Suppléments de potassium ou substituts du sel contenant du potassium (médicaments qui augmentent le taux de

potassium dans le sang).

Suppléments de calcium ou de vitamine D.

Médicaments pour diminuer le cholestérol, tels que colestipol ou cholestyramine.

Médicaments contre le diabète (comprimés ou insuline).

Médicaments pour contrôler les battements de votre cœur (agents antiarythmiques), tels que digoxine et bêta-bloquants.

Médicaments pouvant être influencés par les taux de potassium dans le sang, tels que certains médicaments

antipsychotiques.

Héparine (médicament pour fluidifier le sang).

Diurétiques (médicament favorisant l'élimination de l'eau).

Laxatifs.

Pénicilline ou co-trimoxazole aussi connu sous le nom triméthoprime/sulfaméthoxazole (antibiotique).

Amphotéricine (pour le traitement des infections fongiques).

Lithium (médicament pour les problèmes de santé mentale).

Corticoïdes tels que prednisolone.

Hormone hypophysaire (ACTH).

Médicaments pour traiter le cancer.

Amantadine (pour le traitement de la maladie de Parkinson ou d'infections graves dues à des virus).

Barbituriques (type de sédatifs également utilisés pour traiter l'épilepsie).

Carbénoxolone (pour le traitement des maladies de l'œsophage ou des ulcères de la bouche).

Agents anticholinergiques tels que l'atropine et le bipéridène.

Ciclosporine, médicament utilisé dans la transplantation d'organe pour éviter le rejet du greffon.

Autres médicaments qui peuvent augmenter l'effet antihypertenseur tels que le baclofène (médicament pour soulager la

spasticité), l'amifostine (utilisée dans le traitement du cancer) et certains médicaments antipsychotiques.

Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres précautions :

Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les

rubriques « Ne prenez jamais CANDESARTAN / HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé dans

les cas suivants » et « Avertissements et précautions»)

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé avec des aliments,boissons et de l’alcool

Lorsque vous prenez CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé, veuillez demander

conseil à votre médecin avant de boire de l'alcool. L'alcool peut vous provoquer des vertiges ou des étourdissements.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou êtes susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous

recommandera normalement d'arrêter de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg,

comprimé avant d'être enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un

autre médicament à la place de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé est déconseillé durant la grossesse et ne

doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point de commencer à allaiter.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé est déconseillé chez les femmes qui

allaitent et votre médecin pourrait choisir un autre traitement si vous souhaitez allaiter, surtout si votre enfant est un

nouveau-né ou un prématuré.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certaines personnes peuvent se sentir fatiguées ou avoir des vertiges lorsqu'elles prennent

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé. Si c'est votre cas, vous ne devez pas

conduire de véhicules ni utiliser de machines.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé contient du lactose monohydraté et du

sodium.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA contient du lactose monohydraté qui est un type de sucre. Si il vous

a été dit par votre médecin que vous avez une intolérance à certains types de sucre, contactez votre médecin avant de

prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans

sodium ».

3. COMMENT PRENDRE CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez

auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Il est important de continuer à prendre

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé chaque jour.

La dose recommandée de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA est de un comprimé une fois par jour.

Le comprimé est à avaler avec un verre d'eau. Vous pouvez prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

ZENTIVA avec ou sans aliment.

Essayez de le prendre tous les jours à la même heure. Cela vous aidera à ne pas l'oublier.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé si vous éprouvez des difficultés à l’avaler en entier

Si vous avez pris plus de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé que vous

n’auriez dû :

Si vous avez dépassé la dose de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé

prescrite par votre médecin, contactez immédiatement un médecin ou un pharmacien pour lui demander conseil.

Si vous oubliez de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez la prochaine dose

normalement.

Si vous arrêtez de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé :

Si vous arrêtez de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé, votre

pression artérielle peut augmenter à nouveau. En conséquence, vous ne devez pas arrêter de prendre

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé sans en avoir parlé au préalable à votre

médecin.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde. Il est important que vous les connaissiez. Certains effets indésirables de

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé sont dus au candésartan cilexétil et

certains sont dus à l'hydrochlorothiazide.

Arrêtez de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé et consultez

immédiatement un médecin si vous présentez l'une des réactions allergiques suivantes :

Difficultés à respirer, avec ou sans gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge.

Gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge, susceptible de provoquer des difficultés à avaler.

Démangeaisons cutanées sévères (accompagnées de boutons).

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé peut entraîner une diminution du nombre

de globules blancs. Votre résistance à l'infection peut être diminuée et vous pouvez remarquer une fatigue, une infection ou

une fièvre. Si vous présentez l'une de ces réactions, contactez votre médecin. Votre médecin peut occasionnellement

réaliser des examens sanguins destinés à vérifier si CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg,

comprimé a des effets sur votre sang (agranulocytose).

Autres effets indésirables possibles :

Fréquents (moins d'1 à 10 patients sur 100)

Modifications des résultats des examens de sang :

Quantité réduite de sodium dans votre sang. Si la réduction est très importante, vous pourriez ressentir une faiblesse, un

manque d'énergie ou des crampes musculaires.

Augmentation ou réduction de la quantité de potassium dans votre sang, notamment si vous avez déjà des problèmes

rénaux ou une insuffisance cardiaque. Si elle est importante, vous pourriez ressentir une fatigue, une faiblesse, des

battements irréguliers du cœur ou des fourmillements.

Augmentation de la quantité de cholestérol, de sucre ou d'acide urique dans votre sang.

Sucre dans vos urines.

Etourdissements/sensations vertigineuses ou faiblesse.

Maux de tête.

Infection respiratoire.

Peu fréquents (moins de 1 patient sur 100)

Baisse de la pression artérielle. Vous pourriez ressentir une faiblesse ou des étourdissements.

Perte d'appétit, diarrhée, constipation, irritation gastrique.

Eruption cutanée, éruption en plaque (urticaire), éruption provoquée par une sensibilité au soleil.

Rares (moins de 1 patient sur 1000)

Jaunisse (jaunissement de la peau ou du blanc des yeux). Si cela se produit, contactez immédiatement votre médecin.

Effets sur le fonctionnement de vos reins, notamment si vous avez des problèmes aux reins ou une insuffisance cardiaque.

Difficultés à dormir, dépression, agitation.

Picotements ou fourmillements dans les bras ou les jambes.

Vision trouble temporaire.

Battements anormaux du cœur.

Difficultés à respirer (y compris inflammation des poumons et liquide dans les poumons).

Température élevée (fièvre).

Inflammation du pancréas. Elle provoque des douleurs modérées à sévères dans l'estomac.

Crampes musculaires.

Lésions des vaisseaux sanguins entraînant des taches rouges ou violettes sur la peau.

Réduction des nombres de globules rouges ou blancs et de plaquettes dans le sang. Vous pourriez remarquer une fatigue,

une infection, de la fièvre ou une tendance aux ecchymoses.

Eruption sévère, se développant rapidement, avec des vésicules ou un décollement de la peau et éventuellement des

vésicules dans la bouche.

Très rares (moins d'1 patient sur 10 000)

Gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge.

Démangeaisons.

Douleurs dans le dos, douleurs dans les articulations et dans les muscles.

Modifications du fonctionnement de votre foie, y compris inflammation du foie (hépatite). Vous pouvez vous sentir

fatigué(e), présenter un jaunissement de votre peau et du blanc de vos yeux ainsi que des symptômes pseudo-grippaux.

Toux.

Nausées.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Myopie soudaine.

Cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome)

Diminution de la vision et douleur oculaire soudaine (signes possibles d’une myopie aigüe ou d’un glaucome aigu

secondaire à angle fermé).

Lupus érythémateux systémique et cutané (état allergique entrainant fièvre, douleur dans les articulations, éruptions

cutanées pouvant inclure rougeurs, cloques, desquamations et nodules).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après EXP. La date de

péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé

Chaque comprimé de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg contient 16 mg de

candésartan cilexétil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Les substances actives sont :

Candésartan cilexétil......................................................................................................... 16 mg

Hydrochlorothiazide....................................................................................................... 12,5 mg

Pour un comprimé 16 mg/12,5 mg

Les autres composants sont : Lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique,

stéarate de magnésium, citrate de triéthyle.

Qu’est-ce que CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé et contenu de l’emballage

extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimé blanc, biconvexe avec une barre de cassure sur une face et gravé

CH16 sur la même face.

Boîtes de 7, 14, 28, 30, 56, 70, 90 et 98 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Fabricant

SIEGFRIED MALTA LTD

HHF070 HAL FAR INDUSTRIAL ESTATE

HAL FAR BBG3000

MALTE

ZENTIVA, K.S.

U KABELOVNY 130

PRAHA 10, DOLNI MECHOLUPY 102 37

REPUBLIQUE TCHEQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/12/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg contient 16 mg de candésartan

cilexétil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Candésartan cilexétil............................................................................................................... 16 mg

Hydrochlorothiazide............................................................................................................. 12,5 mg

Pour un comprimé 16 mg/12,5 mg

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté et sodium.

Chaque comprimé contient 109,30 mg de lactose monohydraté et 00.36 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés blancs, biconvexes avec une barre de cassure sur une face et gravés CH16 sur la même face.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle primaire

chez les patients adultes dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexetil ou

l’hydrochlorothiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose recommandée de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 16 mg/12,5 mg, comprimé est d’un

comprimé par jour.

Une titration de la dose de chaque composé (candésartan cilexetil et hydrochlorothiazide) est recommandée. En fonction de

la situation clinique, un passage direct de la monothérapie à CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA peut

être envisagé. Un ajustement posologique du candésartan cilexetil est recommandé en cas de passage de

l'hydrochlorothiazide en monothérapie à CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA peut être administré chez les patients dont la pression artérielle

n’est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexetil ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie ou

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA à une dose inférieure.

L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semaines après le début du traitement (voir rubriques 4.3,

4.4, 4.5 et 5.1).

Populations particulières

Patient âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Déplétion du volume intravasculaire

Une adaptation de dose est recommandée chez les patients à risque d'hypotension, tels que les patients susceptibles de

présenter une déplétion volémique (une dose initiale de 4 mg de candésartan cilexetil peut être envisagée chez ces

patients).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30-80

ml/min/1,73 m

de surface corporelle (SC)) un ajustement posologique est recommandé.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale

sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m

SC) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Un ajustement posologique du candésartan cilexetil est recommandé chez les patients présentant une maladie chronique du

foie légère à modérée.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance

hépatique sévère et/ou une cholestase (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA chez les enfants âgés de moins de 18

ans n'ont pas été évaluées. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d'administration

Administration orale.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA peut être administré pendant ou en dehors des repas.

La biodisponibilité du candésartan n’est pas modifiée par l’alimentation.

Il n’y a pas d’interaction cliniquement significative entre l’hydrochlorothiazide et la nourriture.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1., ou aux dérivés actifs du

sulfonamide. L’hydrochlorothiazide est un dérivé actif du sulfonamide.

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m

SC).

Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

Hypokaliémie réfractaire et hypercalcémie.

Goutte.

L’association de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA à des médicaments contenant de l’aliskiren est

contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <

60 ml/min/1,73 m

) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-

II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le

risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou

d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la

surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la

pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie

diabétique.

Insuffisance rénale

Comme avec d’autres agents inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction

rénale peuvent être attendues chez certains patients à risque traités par CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

ZENTIVA (voir rubrique 4.3).

Transplantation rénale

Il existe une expérience clinique limitée en ce qui concerne l’utilisation de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez les

patients ayant subi une transplantation rénale.

Sténose des artères rénales

Les médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs

de l'angiotensine II (ARAII), peuvent accroître l'urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant une

sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique.

Réduction volémique intravasculaire

Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire et/ou

une déplétion sodée, comme il a été décrit avec d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-

aldostérone. Ces anomalies devront par conséquent être corrigées avant l'administration de

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA.

Anesthésie et intervention chirurgicale

Chez des patients traités par un ARAII, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie ou d'une intervention

chirurgicale, en raison d'un blocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère et

nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substances vasopressives.

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou

une atteinte hépatique évolutive, car des altérations même discrètes de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent accélérer la

survenue d'un coma hépatique. Aucune expérience clinique n'est disponible avec candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide

chez les patients insuffisants hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructive hypertrophique)

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose

aortique ou mitrale hémodynamiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments

antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence,

l'utilisation de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA n'est pas recommandée pour cette population.

Equilibre électrolytique

Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doit être effectuée à intervalles réguliers. Les diurétiques

thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (hypercalcémie,

hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie et alcalose hypochlorémique).

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'élimination urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et

transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Le

traitement par diurétiques thiazidiques doit être arrêté avant l’exploration de la fonction parathyroïdienne.

L'hydrochlorothiazide provoque une élimination rénale de potassium dose-dépendante pouvant causer une hypokaliémie.

Cet effet de l’hydrochlorothiazide semble être moins important en association avec le candésartan cilexetil. Le risque

d'hypokaliémie peut être accru chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avec une diurèse excessive,

les patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et les patients prenant en même temps des corticoïdes ou de

l'hormone corticotrope (ACTH).

Le traitement par le candésartan cilexetil peut provoquer une hyperkaliémie, spécialement en présence d'insuffisance

cardiaque et/ou d'insuffisance rénale. L'administration concomitante de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

ZENTIVA et d’IEC, d’aliskiren, de diurétiques épargneurs de potassium, d'une supplémentation en potassium, de sels de

régime contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatiques (tels

que héparine sodique, co-trimoxazole aussi connu sous le nom de triméthoprime/sulfaméthoxazole) peut donner lieu à une

élévation de la kaliémie. Une surveillance adéquate de la kaliémie est recommandée.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été démontrée avec les thiazidiques et peut entraîner une

hypomagnésémie.

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la

posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut se manifester pendant un

traitement par un dérivé thiazidique. Une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides a été observée au cours

d’un traitement par des diurétiques thiazidiques. Cependant, aux doses de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

ZENTIVA, seuls des effets minimes ont été observés. Les diurétiques thiazidiques augmentent l'uricémie et peuvent

favoriser la survenue d’une crise de goutte chez les patients à risque.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles

réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé de l’arrêter. Si une réadministration du traitement par

diurétique est nécessaire, il est recommandé de protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde

(CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux

études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient

constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau

pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives

possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate

devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes

doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation

d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Glaucome aigu secondaire à angle fermé et/ou myopie aiguë

L’hydrochlorothiazide est un sulfamide. Les sulfamides ou les médicaments dérivés des sulfamides peuvent provoquer une

réaction idiosyncrasique, pouvant conduire à un glaucome aigu secondaire à angle fermé et/ou une myopie aiguë.

Les symptômes comprennent une apparition brutale d’une diminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire

survenant généralement dans les heures ou les semaines suivant l’initiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé

non traité peut conduire à la perte définitive de la vision. Le principal traitement consiste à arrêter la prise du médicament le

plus rapidement possible.

Si la pression intraoculaire reste incontrôlée, un traitement médical ou chirurgical d’urgence doit être envisagé. Un

antécédent d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline est à prendre en compte dans les facteurs de risque de

développement d’un glaucome aigu à angle fermé (voir rubrique 4.8).

En général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système

rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une

maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par des médicaments, agissant sur

ce système, y compris les ARAII a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à une

insuffisance rénale aiguë. Comme avec les autres médicaments antihypertenseurs, une chute excessive de la pression

artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébro-vasculaire athéroscléreuse peut

entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents

d’allergie ou d'asthme bronchique mais sont plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques

thiazidiques.

L'effet antihypertenseur de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA peut être renforcé par d'autres

médicaments antihypertenseurs.

Avertissements concernant les excipients

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au

galactose, de déficit en lactase total, de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans

sodium ».

Grossesse

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) :

Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré

comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement

antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de

grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir

rubriques 4.3 et 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone

(SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,

l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un

seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Les composés ayant été évalués dans les études de pharmacocinétique clinique sont la warfarine, la digoxine, des

contraceptifs oraux (éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide et la nifédipine. Aucune interaction pharmacocinétique

cliniquement significative avec ces médicaments n'a été identifiée dans ces études.

L'effet de déplétion potassique de l'hydrochlorothiazide peut être potentialisé par d'autres médicaments qui induisent une

perte potassique et une hypokaliémie (tels que les autres diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine, le

carbenoxolone, la pénicilline G sodique, les dérivés de l'acide salicylique, les corticoïdes, l'ACTH).

L'administration concomitante de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA et de diurétiques épargneurs de

potassium, d'une supplémentation en potassium, de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments

pouvant augmenter les taux de potassium sériques (par exemple l’héparine sodique, co-trimoxazole aussi connu sous le

nom de triméthoprime/sulfaméthoxazole) peuvent augmenter les taux de potassium. Une surveillance régulière de la

kaliémie doit être effectuée le cas échéant (voir rubrique 4.4).

L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les diurétiques favorise l'apparition des effets cardiotoxiques potentiels des

digitaliques et des antiarythmiques. Une surveillance périodique de la kaliémie est recommandée en cas d'administration de

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA avec ces médicaments ainsi qu'avec les médicaments suivants

susceptibles d'induire des torsades de pointes :

Antiarythmiques de classe Ia (tels que quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

Antiarythmiques de classe III (tels qu’amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)

Certains antipsychotiques (tels que thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine,

sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol)

Autres (tels que bépridil, cisapride, diphénamil, érythromycine IV, halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine,

sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été observées au cours de

l'administration concomitante de lithium et d’inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou d’hydrochlorothiazide. Un effet

similaire a aussi été rapporté avec les ARAII. L’utilisation du candésartan et de l’hydrochlorothiazide avec du lithium n’est

pas recommandée. Si l’association est indispensable, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est

recommandée.

Lorsque des ARAII sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (par ex des

inhibiteurs sélectifs de la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et des AINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur

peut être atténué.

Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d'antagonistes d’ARAII et d'AINS peut augmenter le risque d'altération de la

fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë, et favoriser une augmentation des taux sériques de

potassium, en particulier chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante. L'association doit être utilisée avec

prudence, en particulier chez les patients âgés. Les patients doivent être hydratés correctement et une surveillance de la

fonction rénale sera mise en place à l’initiation du traitement concomitant, puis périodiquement par la suite.

L'administration d'un AINS réduit les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs de l'hydrochlorothiazide.

L'absorption de l'hydrochlorothiazide est réduite en présence de colestipol ou de colestyramine.

L'effet des myorelaxants non dépolarisants (tels que tubocurarine) peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide.

En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une

supplémentation calcique ou de vitamine D doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et

d'adapter la posologie en fonction des résultats.

L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques.

Les agents anticholinergiques (tels que atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques

thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'élimination rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide,

méthotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

Une hypotension orthostatique peut être aggravée par la prise simultanée d'alcool, de barbituriques ou d'anesthésiques.

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la

posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. La metformine doit être utilisée avec prudence en raison

du risque d'acidose lactique déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.

L’hydrochlorothiazide peut réduire la réponse artérielle aux amines vasopressives (ex. : l’adrénaline) mais pas suffisamment

pour exclure un effet vasopresseur.

L'hydrochlorothiazide peut augmenter le risque d'insuffisance rénale aiguë, particulièrement en cas d'administration de

fortes doses de produits de contraste iodés.

Le traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications liées à la goutte.

Le traitement concomitant par le baclofène, l'amifostine, des antidépresseurs tricycliques ou des neuroleptiques peut

renforcer l'effet antihypertenseur et induire une hypotension artérielle.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) :

L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1

trimestre de la grossesse (voir

rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée au 2

ème

et 3

ème

trimestre de

la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC durant le 1er

trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peut être exclue.

Il n’existe pas de données épidémiologiques contrôlées disponibles concernant le risque d’utilisation des antagonistes des

récepteurs de l’angiotensine II (ARAII), cependant un risque similaire aux IEC peut exister pour cette classe de

médicaments. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le

traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité

établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si

nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité

humaine (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le

nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2

ème

trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la

voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3

et 4.4).

Hydrochlorothiazide :

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er

trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu du mécanisme d’action pharmacologique de

l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion foeto-

placentaire et entraîner des effets foetaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une

thrombopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’oedème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la pré-

éclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur

l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf

dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.

Allaitement

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) :

En raison de l’absence d’information disponible sur l'utilisation de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide au cours de

l'allaitement, CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA est déconseillé : il est préférable d’utiliser d’autres

traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou le prématuré.

Hydrochlorothiazide :

L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à des

doses fortes produisent une diurèse intensive : ils peuvent inhiber la sécrétion de lait. L'utilisation de

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA pendant l'allaitement est déconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets du candésartan sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines. Toutefois, lors de la conduite ou l’utilisation de machines, la survenue occasionnelle de vertiges ou de fatigue au

cours du traitement avec CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés avec candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide, les événements indésirables ont été

transitoires et d'intensité légère.. Les arrêts de traitement dus à des événements indésirables ont été comparables sous

candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide (2,3

3,3 %) ou placebo (2,7

4,3 %).

Dans les essais cliniques avec candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide, les effets indésirables étaient limités à ceux

rapportés précédemment avec candésartan cilexetil et/ou hydrochlorothiazide.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables avec le candésartan cilexetil au cours des essais cliniques et après

commercialisation. Dans une analyse groupée de données d'essais cliniques menée chez des patients hypertendus, les

effets indésirables avec le candésartan cilexetil ont été définis par une incidence d'événements supérieure d’au moins 1 % à

celle observée avec un placebo.

Les fréquences utilisées dans les tableaux de la rubrique 4.8 sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à

< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée

(ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

Classe de système d’organe

Fréquence

Effet indésirable

Infections et infestations

Fréquent

Infection respiratoire

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Très rare

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Affections du métabolisme et

de la nutrition

Très rare

Hyperkaliémie, hyponatrémie

Affections du système nerveux

Fréquent

Etourdissement/vertiges, céphalées

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Très rare

Toux

Affections gastro-intestinales

Très rare

Nausées

Indéterminée

Diarrhées

Affections hépato-biliaires

Très rare

Elévation des enzymes hépatiques,

anomalies de la fonction hépatique ou

hépatite

Affections cutanées et du tissu

sous-cutané

Très rare

Angio-oedème, éruption cutanée, urticaire,

prurit

Affections musculo-

squelettiques, des tissus

conjonctifs

Très rare

Dorsalgies, arthralgies, myalgies

Affections rénales et urinaires

Très rare

Altération de la fonction rénale, incluant des

cas d'insuffisance rénale chez des patients

à risque (voir rubrique 4.4)

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avec l'hydrochlorothiazide en monothérapie à des doses

habituellement supérieures ou égales à 25 mg.

Classe de systèmes d'organes

Fréquence

Effet indésirable

Néoplasmes bénins, malins et

non spécifiés (y compris les

kystes et les polypes)

Indéterminée

Cancer cutanée non mélanome

(carcinome basocellulaire et carcinome

cellulaire squameux)

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Rare

Leucopénie,

neutropénie/agranulocytose,

thrombopénie, aplasie et dépression

médullaire, anémie hémolytique

Affections du système

immunitaire

Rare

Réactions anaphylactiques

Affections du métabolisme et de

la nutrition

Fréquent

Hyperglycémie, hyperuricémie,

déséquilibre électrolytique (notamment

hyponatrémie et hypokaliémie)

Affections psychiatriques

Rare

Troubles du sommeil, dépression,

agitation

Affections du système nerveux

Fréquent

Sensation de tête vide, vertiges

Rare

Paresthésies

Affections oculaires

Rare

Vision trouble temporaire

Indéterminée

Myopie aigue

Glaucome aigu secondaire à angle

fermé

Affections cardiaques

Rare

Arythmies

Affections vasculaires

Peu fréquent

Hypotension orthostatique

Rare

Angéite nécrosante (vascularite,

vascularite cutanée)

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Rare

Détresse respiratoire (notamment

pneumopathie et œdème pulmonaire)

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

Anorexie, perte d'appétit, irritation

gastrique, diarrhée, constipation

Rare

Pancréatite

Affections hépatobiliaires

Rare

Ictère (ictère intrahépatique

cholestasique)

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Peu fréquent

Eruption, urticaire, réactions de

photosensibilité

Rare

Nécrolyse épidermique toxique

Indéterminée

Lupus érythémateux systémique, lupus

érythémateux cutané

Affections musculo-

squelettiques et des tissus

conjonctifs

Rare

Spasme musculaire

Affections du rein et des voies

urinaires

Fréquent

Glycosurie

Rare

Dysfonctionnement rénal et néphrite

interstitielle

Troubles généraux et anomalies

au site d'administration

Fréquent

Faiblesse

Rare

Fièvre

Investigations

Fréquent

Augmentations des taux de cholestérol

et de triglycérides

Rare

Augmentations des taux d'urée et de

créatinine

Description d’un effet indésirable

Cancer de la peau non mélanome : D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association

cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les manifestations attendues d'un surdosage avec le candésartan cilexetil sont une hypotension symptomatique et des

vertiges, en rapport avec l'activité pharmacologique. Des cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartan

cilexetil) indiquent que les patients se sont rétablis sans incident particulier.

La principale manifestation d'un surdosage en hydrochlorothiazide est une perte aigüe de fluides et électrolytes. Des

symptômes tels qu’étourdissements, hypotension artérielle, soif, tachycardie, arythmies ventriculaires, sédation/altération de

la conscience et crampes musculaires peuvent également être observés.

Conduite à tenir

Aucune information spécifique n'est disponible à propos du traitement d'un surdosage avec candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide. Cependant, les mesures suivantes sont suggérées.

L’induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagés dans certains cas. En cas d'hypotension

symptomatique, un traitement symptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit

être placé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté

en perfusant une solution saline isotonique. L’équilibre acide et électrolytique doit être vérifié et corrigé si besoin. Des

médicaments sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.

Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. La quantité d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse est

inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, Antagonistes des récepteurs

de l'angiotensine II + diurétiques, code ATC : C09DA06

Mécanisme d’action

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la

physiopathologie de l'hypertension et d'autres affections cardio-vasculaires. Elle participe également à la pathogénèse de

l'hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels que la

vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydro-sodée et la stimulation de la croissance

cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).

Effets pharmacodynamiques

Le candésartan cilexetil est une prodrogue rapidement transformé, après administration orale, en candésartan, le principe

actif, par hydrolyse d’un groupement ester au cours de l’absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un ARAII, sélectif

des récepteurs AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.

Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autres systèmes enzymatiques habituellement associés

à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Comme il n'y a aucun effet sur la dégradation des kinines, ou sur le

métabolisme d’autres substances, telle la substance P, il est peu probable que la prise d’ARAII soit associée à une toux.

Dans des essais cliniques contrôlés comparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la

toux était plus faible chez les patients traités par candésartan cilexetil. Le candésartan cilexetil n'agit sur aucun autre

récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardio-vasculaire. L'antagonisme des

récepteurs de l'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine,

d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.

Efficacité et sécurité clinique

Les effets du candésartan cilexetil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de 12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité

cardio-vasculaire étaient évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés (de 70 à 89 ans : 21 % âgés de

80 ans ou plus) présentant une hypertension légère à modérée qui ont été suivis pendant une durée moyenne de 3,7 ans

(Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Les patients recevaient du candésartan cilexetil ou un placebo en

addition à un autre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle était réduite de 166/90 à 145/80 mmHg

dans le groupe candésartan, et de 167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquement

significative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation, les évènements cardiovasculaires majeurs (mortalité

cardio-vasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel). 26,7 événements pour 1

000 patients-années ont été mis en évidence dans le groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1 000 patients-

années dans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06, p = 0,19).

L'hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium principalement au niveau du tubule distal : il stimule l'excrétion

de sodium, de chlorure et d'eau. L'élimination rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dose-dépendante,

alors que la réabsorption du calcium s'élève. L'hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du

liquide extracellulaire, réduisant ainsi le débit cardiaque et la pression artérielle. La réduction des résistances périphériques

contribue à diminuer la pression artérielle au cours d'un traitement au long cours.

De vastes études cliniques ont montré que le traitement au long cours par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de morbidité

et de mortalité cardiovasculaires.

Le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont des effets antihypertenseurs additifs.

Chez les patients hypertendus, candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide entraîne une diminution dose-dépendante

prolongée de la pression artérielle, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'argument en faveur

d'une hypotension importante ou exagérée après administration de la première dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement.

Après administration d'une dose unique de candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide, l'effet antihypertenseur survient

généralement dans les 2 heures. En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle est généralement

atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. Candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide,

administré une fois par jour, entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle au cours des 24 heures

avec peu d'écart entre les effets maxima et minima dans l'intervalle de doses. Dans une étude randomisée en double

aveugle, candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide 16 mg/12,5 mg une fois par jour a entraîné une réduction

significativement supérieure de la pression artérielle et contrôlé significativement plus de patients que l'association

losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12,5 mg une fois par jour.

Dans les études randomisées en double aveugle, l'incidence d'événements indésirables, et notamment de toux, était plus

faible pendant le traitement par candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide que pendant le traitement par des associations

d'IEC et d'hydrochlorothiazide.

Dans deux études cliniques (randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles) conduites

chez respectivement 275 et 1524 patients randomisés, les associations candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide 32

mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg ont entraîné des réductions de la pression artérielle respectives de 22/15 mm Hg et 21/14 mm

Hg et elles étaient significativement plus efficaces que les composants individuels respectifs.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, conduite chez 1975 patients randomisés

insuffisamment contrôlés sous 32 mg de candésartan cilexetil une fois par jour, l'adjonction de 12,5 mg ou de 25 mg

d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions supplémentaires de la pression artérielle. L'association candésartan

cilexetil/hydrochlorothiazide 32 mg/25 mg était significativement plus efficace que l'association 32 mg/12,5 mg et les

réductions globales moyennes de la pression artérielle étaient respectivement de 16/10 mmHg et de 13/9 mmHg.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de

l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing

Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie

vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été

réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des

atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque

d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés

pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée

dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients

atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude

a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine

cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe

placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie,

l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe

placebo.

L'association candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide a une efficacité similaire, quels que soient l'âge et le sexe des

patients.

Il n'existe pas actuellement de données sur l'utilisation de l'association candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide chez les

patients présentant une maladie rénale/néphropathie, une réduction de la fonction ventriculaire gauche/insuffisance

cardiaque congestive ou en post-infarctus du myocarde.

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association

cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de

71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une

utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de

confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation

claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une

association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés

à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse

cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9

(3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100

000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'administration concomitante de candésartan cilexetil et d'hydrochlorothiazide n'a aucun impact cliniquement significatif sur

la pharmacocinétique de ces deux agents actifs.

Absorption et Distribution

Candésartan cilexetil

Après administration orale, le candésartan cilexetil est transformé en candésartan, la substance active. La biodisponibilité

absolue du candésartan est d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartan cilexetil. La

biodisponibilité relative de la forme comprimé de candésartan cilexetil par rapport à celle de la même solution orale est

d'environ 34 % avec une très faible variabilité. La concentration sérique maximale moyenne (C

) est atteinte 3 à 4 heures

après la prise du comprimé. Les concentrations sériques de candésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation

des doses. Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous courbe

(AUC) des concentrations sériques de candésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par la prise de

repas.

Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99 %). Le volume de distribution apparent du

candésartan est de 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ

70 %. La prise concomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %. La biodisponibilité diminue chez les

patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou d'importants œdèmes.

La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'environ 60 %, le volume apparent de distribution

d'environ 0,8 l/kg.

Biotransformation et Elimination

Candésartan cilexetil

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par

métabolisme hépatique – (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni

sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le

métabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 du

cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées.

La demi-vie du candésartan reste inchangée (environ 9 h) après administration du candésartan cilexetil en association avec

l'hydrochlorothiazide. Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire de candésartan après administration répétée de

l'association versus la monothérapie.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19

ml/min/kg. L'élimination rénale du candésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après

une dose orale de candésartan cilexetil marqué au C

, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de

candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 % de la dose est retrouvée dans les fèces sous

forme de candésartan et 10 % sous forme de métabolite inactif.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé ; il est excrété pratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration

glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures. Environ 70

% de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans les urines en 48 heures.

La demi-vie de l'hydrochlorothiazide reste inchangée (environ 8 h) après administration de l'hydrochlorothiazide en

association avec le candésartan cilexetil. Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire d'hydrochlorothiazide après

administration répétée de l'association versus la monothérapie.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Candésartan cilexetil

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la C

et l'AUC du candésartan sont augmentées respectivement d'environ 50

% et 80 % comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelle et l'incidence d'événements

indésirables sont similaires après l'administration d'une dose donnée de candésartan cilexetil/ hydrochlorothiazide chez les

patients jeunes et les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la C

et l'AUC du candésartan augmentent après

administration répétée d'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t1/2 n'est pas modifiée par

rapport à celle des patients dont la fonction rénale est normale. Les modifications correspondantes chez les patients en

insuffisance rénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t1/2 terminale du candésartan est

approximativement doublée chez les patients en insuffisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques du

candésartan des patients hémodialysés étaient similaires à ceux des patients en insuffisance rénale sévère.

Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une

augmentation de l’AUC moyenne du candésartan d’approximativement 20 % pour une étude et de 80 % pour l’autre étude a

été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il n'y a pas d'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatique

sévère.

Hydrochlorothiazide

La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction

rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune nouvelle donnée de toxicologie n'a été mise en évidence avec l'association candésartan cilexetil/

hydrochlorothiazide qui ne soit déjà connue pour les substances seules. Dans les études de sécurité préclinique, le

candésartan a eu des effets sur les reins et sur les paramètres érythrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat, le

chien et le singe.

Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine,

hématocrite). Le candésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellement, agrandissement et basophilie

des tubules : augmentation des concentrations plasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient être

secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de la circulation rénale. L'adjonction de

l'hydrochlorothiazide potentialise la néphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné une hyperplasie/une

hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique

du candésartan et que leur pertinence clinique est faible.

Une foetotoxicité a été observée en fin de grossesse avec le candésartan.

Les résultats des études de développement foetal menées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas été influencés de

manière significative par l'adjonction d'hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.6 « Fertilité, grossesse et allaitement »).

A des concentrations/doses très hautes, le candésartan et l’hydrochlorothiazide ont montré une activité génotoxique. Les

données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan et l’hydrochlorothiazide n'exercent

probablement aucune activité mutagène ou clastogène dans des conditions d'utilisation clinique.

Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité pour les deux composés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, citrate de

triéthyle.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).

14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).

28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).

30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).

56 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).

70 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).

90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).

98 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 220 905 2 8: 7 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).

34009 220 906 9 6: 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).

34009 220 907 5 7: 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).

34009 220 908 1 8: 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).

34009 220 909 8 6: 56 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).

34009 220 910 6 8: 70 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).

34009 220 911 2 9: 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).

34009 581 984 5 8: 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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