CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE Qualimed 16 mg/12,5 mg, comprimé

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 13/09/2011

Dénomination du médicament

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé

Candésartan cilexetil / Hydrochlorothiazide

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé ET DANS

QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé ?

3. COMMENT PRENDRE CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé ET DANS

QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

Classe pharmacothérapeutique: Antagonistes de l'angiotensine II et diurétiques.

Indications thérapeutiques

Ce médicament est le candésartan-hydrochlorothiazide. Il est utilisé pour traiter la pression artérielle élevée (hypertension

artérielle) chez les patients adultes. Il contient deux substances actives: le candésartan cilexetil et l'hydrochlorothiazide. Ces

deux substances contribuent à la réduction de la pression artérielle.

Le candésartan cilexetil appartient à un groupe de médicaments appelés antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Il

entraîne un relâchement et un élargissement des vaisseaux sanguins, ce qui contribue à diminuer la pression artérielle. Il

aide également le cœur à envoyer du sang vers toutes les parties du corps.

L'hydrochlorothiazide appartient à un groupe de médicaments appelé diurétiques Il aide votre corps à se débarrasser de

l'eau et des sels tels que le sodium dans vos urines, ce qui contribue à diminuer la pression artérielle

Votre médecin pourra vous prescrire Candésartan-hydrochlorothiazide si votre pression artérielle n'est pas suffisamment

contrôlée par le candésartan cilexetil ou l'hydrochlorothiazide administrés seuls.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

Ne prenez jamais CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé dans les cas

suivants:

vous êtes allergique (hypersensible) au candésartan cilexetil ou l'hydrochlorothiazide ou à l'un des autres composants

contenus dans ce médicament (voir rubrique 6).

si vous êtes allergique aux sulfamides. Si vous n'êtes pas sûr que cela vous concerne, demandez à votre médecin.

vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d'éviter de prendre candésartan-hydrochlorothiazide en

début de grossesse) (voir rubrique « Grossesse »).

si vous avez de graves problèmes rénaux.

vous souffrez d'une maladie sévère du foie ou d'une cholestase (problème d'obstruction des voies biliaires qui empêche la

bile de sortir de la vésicule biliaire).

si vous avez de manière persistante de faibles taux de potassium dans le sang.

si vous avez de manière persistante des taux élevés de calcium dans le sang.

si vous avez déjà eu une crise de goutte.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé:

Avant de prendre ce médicament, vous devez dire à votre médecin si:

vous êtes diabétique.

vous avez des problèmes cardiaques, hépatiques ou rénaux.

vous avez récemment subi une transplantation rénale.

vous avez des vomissements, que vous avez récemment eu des vomissements importants ou si vous avez de la diarrhée.

vous souffrez d'une maladie de la glande surrénale appelée syndrome de Conn (ou aussi appelé hyperaldostéronisme

primaire).

vous avez déjà eu une maladie appelée le lupus érythémateux disséminé (LED)

vous passez actuellement des tests pour des problèmes de thyroïde ou de parathyroïde

votre pression artérielle est basse.

vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral.

vous avez déjà eu une allergie ou de l'asthme.

vous devez être opéré(e) ou anesthésié(e) (associé à certains anesthésiques, candésartan-hydrochlorothiazide peut

entraîner une chute de la pression artérielle)

vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. candésartan-

hydrochlorothiazide est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois,

car cela pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d'utilisation à partir de ce stade de la grossesse (voir rubrique

Grossesse).

L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en

lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments:

Veuillez indiquer à votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un

médicament obtenu sans ordonnance.

Candésartan-hydrochlorothiazide peut modifier l'action de certains autres médicaments et certains médicaments peuvent

modifier l'action de candésartan-hydrochlorothiazide. Si vous prenez certains médicaments, votre médecin devra sans doute

pratiquer occasionnellement des examens sanguins. Veuillez dire à votre médecin si vous prenez l'un des médicaments

suivants en particulier:

Autres médicaments qui aident à abaisser votre pression artérielle, tels que les bêta-bloquants, le diazoxide et les

inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), par exemple l'énalapril, le captopril, le lisinopril ou le ramipril.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tels que l'ibuprofène, le diclofénac, le célécoxib ou l'étoricoxib (médicaments

contre la douleur et l'inflammation).

Acide acetylsalicylique (si vous prenez plus de 3 g par jour) (médicament contre la douleur et l'inflammation.)

Suppléments de potassium ou substituts du sel contenant du potassium (médicament qui augmentent le taux de potassium

dans le sang).

Suppléments de calcium ou de vitamine D.

Médicaments pour diminuer le cholestérol, tels que colestipol ou colestyramine.

Médicaments contre le diabète (comprimés ou insuline).

Digoxine (pour un problème cardiaque).

Médicaments pour contrôler les battements de votre cœur (agents antiarythmiques) (ex. le disopyramide et l'amiodarone).

Médicaments pouvant être influencés par les taux de potassium dans le sang, tels que certains médicaments

antipsychotiques.

Héparine (médicament pour fluidifier le sang).

Diurétiques (médicament favorisant l'élimination de l'eau).

Laxatifs.

Pénicilline (antibiotique).

Amphotéricine (pour le traitement des infections fongiques).

Lithium (médicament pour les problèmes de santé mentale).

Corticoïdes tels que prednisolone.

Hormone hypophysaire (ACTH).

Médicaments pour traiter le cancer (cyclophosphamide, méthotrexate).

Amantadine (pour le traitement de la maladie de Parkinson).

Barbituriques (type de sédatifs également utilisés pour traiter l'épilepsie).

Carbenoxolone (pour le traitement des ulcères de la bouche).

Agents anticholinergiques tels que l'atropine et le bipéridène.

Myorelaxants (tels que la tubocurarine)

Ciclosporine, médicament utilisé dans la transplantation d'organe pour éviter le rejet du greffon.

Autres médicaments qui peuvent augmenter l'effet antihypertenseur tels que le baclofène (médicament pour soulager la

spasticité), l'amifostine (utilisée dans le traitement du cancer) et certains médicaments antipsychotiques.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Vous pouvez prendre candésartan-hydrochlorothiazide avec ou sans aliments.

Lorsque vous prenez candésartan-hydrochlorothiazide, veuillez demander conseil à votre médecin avant de boire de

l'alcool. L'alcool peut vous provoquer des vertiges ou des étourdissements.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous

recommandera normalement d'arrêter de prendre candésartan-hydrochlorothiazide avant d'être enceinte ou dès que vous

apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place de candésartan-

hydrochlorothiazide. Candésartan-hydrochlorothiazide est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être pris si vous

êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point de commencer à allaiter. Candésartan-hydrochlorothiazide est

déconseillé chez les femmes qui allaitent et votre médecin pourrait choisir un autre traitement si vous souhaitez allaiter,

surtout si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.

Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sportifs

Ce médicament contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles

antidopage.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été réalisée.

Cependant, candésartan-hydrochlorothiazide peut occasionner chez certains patients des vertiges ou une grande fatigue. Si

vous ressentez ces effets, ne conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas de machines.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé:

Ce médicament contient du lactose.

3. COMMENT PRENDRE CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

Suivez toujours les recommandations de votre médecin pour prendre candésartan-hydrochlorothiazide. En cas de doute,

adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Vous pouvez prendre candésartan-hydrochlorothiazide au cours ou en dehors des repas. Avalez le comprimé avec un verre

d'eau. Essayez de prendre le comprimé chaque jour à la même heure.

Au début du traitement, votre médecin surveillera étroitement votre état de santé et pourra vérifier occasionnellement votre

fonction rénale ainsi que le taux de sels dans votre sang. Ces tests seront pratiqués plus souvent si vous avez des

problèmes rénaux.

Adultes: la dose habituelle est d'un comprimé une fois par jour.

Chez les patients ayant des problèmes cardiaques, rénaux ou hépatiques, une dose initiale réduite peut être envisagée.

Enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans): En raison de l'insuffisance des données d'innocuité et d'efficacité,

candésartan-hydrochlorothiazide n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans).

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé que

vous n'auriez dû:

Contactez immédiatement votre médecin ou le service d'urgence. Munissez-vous de la boîte/du flacon et de tous les

comprimés restants. Les symptômes d'un surdosage incluent l'hypotension, des vertiges, un rythme cardiaque rapide ou

irrégulier.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé:

Prenez-le dès que vous vous en apercevez, sauf s'il est presque l'heure de prendre la dose suivante.Ne prenez pas de dose

double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé:

Votre pression artérielle peut augmenter. N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler au préalable avec votre

médecin.

Si vous avez d'autres questions concernant l'utilisation de ce médicament, adressez-vous à votre médecin ou votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé est

susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Il est important de savoir quels sont ces effets éventuels. Certains sont causés par le candésartan cilexetil et d'autres sont

causés par l'hydrochlorothiazide.

Très fréquent: survient chez plus de 1 patient sur 10

Fréquent: survient chez 1 à 10 patients sur 100

Peu fréquent: survient chez 1 à 10 patients sur 1 000

Rare: survient chez 1 à 10 patients sur 10 000

Très rare: survient chez moins de 1 patient sur 10 000

Inconnu: les données disponibles ne permettent pas d'évaluer la fréquence

Si vous ressentez l'une des réactions allergiques suivantes, arrêtez de prendre candésartan-hydrochlorothiazide et

contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous au service d'urgence le plus proche:

peau gonflée avec démangeaisons cutanées sévères (accompagnées de boutons).

difficultés à respirer avec ou sans gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge susceptibles de rendre

la déglutition difficile.

Ces effets secondaires sont rares mais graves. Vous devez consulter un médecin.

Les effets secondaires fréquents sont:

Modifications des résultats des examens de sang:

Quantité réduite de sodium dans votre sang. Si la réduction est très importante, vous pourriez ressentir une faiblesse, un

manque d'énergie ou des crampes musculaires.

Augmentation ou réduction de la quantité de potassium dans votre sang, notamment si vous avez déjà des problèmes

rénaux ou une insuffisance cardiaque. Si elle est importante, vous pourriez ressentir une fatigue, une faiblesse, des

battements irréguliers du cœur ou des fourmillements.

Augmentation de la quantité de cholestérol, de sucre ou d'acide urique dans votre sang.

Sucre dans vos urines.

Etourdissements/sensations vertigineuses ou faiblesse.

Maux de tête.

Infection respiratoire

Les effets secondaires peu fréquents sont:

Baisse de la pression artérielle.

Perte d'appétit, diarrhée, constipation, irritation gastrique.

Eruption cutanée, éruption en plaque (urticaire), éruption provoquée par une sensibilité au soleil.

Les effets secondaires rares incluent:

Jaunisse (jaunissement de la peau ou du blanc des yeux). Si cela se produit, contactez immédiatement votre médecin.

Effets sur le fonctionnement de vos reins, notamment si vous avez des problèmes aux reins ou une insuffisance cardiaque.

Difficultés à dormir, dépression, agitation.

Picotements ou fourmillements dans les bras ou les jambes.

Vision trouble temporaire.

Battements anormaux du cœur.

Difficultés à respirer (y compris inflammation des poumons et liquide dans les poumons).

Température élevée (fièvre).

Inflammation du pancréas. Elle provoque des douleurs modérées à sévères dans l'estomac.

Crampes musculaires.

Lésions des vaisseaux sanguins entraînant des taches rouges ou violettes sur la peau.

Réduction des nombres de globules rouges ou blancs et de plaquettes dans le sang. Vous pourriez remarquer une fatigue,

une infection, de la fièvre ou une tendance aux ecchymoses. Si cet effet indésirable survient, contactez votre médecin.

Eruption sévère, se développant rapidement, avec des vésicules ou un décollement de la peau et éventuellement des

vésicules dans la bouche.

Aggravation de réactions cutanées de type lupus érythémateux ou apparition de réactions cutanées inhabituelles.

Les effets secondaires très rares incluent:

Gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge.

Démangeaisons.

Douleurs dans le dos, douleurs dans les articulations et dans les muscles.

Modifications du fonctionnement de votre foie, y compris inflammation du foie (hépatite). Vous pouvez vous sentir fatigué(e),

présenter un jaunissement de votre peau et du blanc de vos yeux ainsi que des symptômes pseudo-grippaux.

Toux

Nausées et céphalées.

Possible apparition d'une insuffisance rénale.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg / 12,5 mg, comprimé après la date de

péremption mentionnée sur la boîte, le flacon après {Exp:}. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

La durée de conservation dans le conditionnement en flacon HDPE après ouverture est de 3 mois

Ne pas retirer le dessicant contenu dans le flacon.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé ?

Les substances actives sont:

Candésartancilexetil ........................................................................................................................... 16 mg

Hydrochlorothiazide ......................................................................................................................... 12,5 mg

Pour un comprimé.

Les autres composants sont:

Lactose monohydraté, carmellose calcique, monostéarate de glycérol, hydroxypropyl cellulose, oxyde de fer jaune (E172),

oxyde de fer rouge (E172), amidon de maïs, stéarate de magnésium.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé et contenu de

l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimés de couleur pêche, tachetés, ronds, biconvexes gravés « M » sur une

face et « CH2 » sur l'autre.

Boîte de 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés. sous plaquettes thermoformées (OPA - aluminium -

PVC / aluminium)

Flacon de 30 ou 90 comprimés en flacon blanc opaque (HDPE) avec un bouchon à vis blanc opaque, avec du coton

absorbant et un dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

QUALIMED

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

Exploitant

QUALIMED

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

Fabricant

MCDERMOTT LABORATORIES T/A GERARD LABORATORIES

35/36 BALDOYLE INDUSTRIAL ESTATE, GRANGE ROAD

DUBLIN 13

IRLANDE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69 800 SAINT-PRIEST

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 13/09/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE QUALIMED 16 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Candésartan cilexetil .......................................................................................................................... 16 mg

Hydrochlorothiazide ......................................................................................................................... 12,5 mg

Pour un comprimé.

Excipients: chaque comprimé contient 102.9 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés de couleur pêche, tachetés, ronds, biconvexes gravés « M » sur une face et « CH2 » sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte dont la pression artérielle

n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexetil ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose recommandée de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide 16 mg/12,5 mg est de 1 comprimé par jour.

Une titration de la dose de chaque composé (candésartan cilexetil et hydrochlorothiazide) est recommandé. En fonction de

la situation clinique, un passage direct de la monothérapie à candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide peut être envisagé.

Un ajustement posologique du candésartan cilexetil est recommandé en cas de passage de l'hydrochlorothiazide en

monothérapie à candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide.

Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide peut être administré chez les adultes dont la pression artérielle n'est pas

suffisamment contrôlée par le candésartan cilexetil ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie ou le candésartan cilexetil-

hydrochlorothiazide à une dose inférieure.

L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semaines après le début du traitement.

Mode d'administration

Voie d'administration: orale.

Le candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide peut être administré une fois par jour au cours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d'eau).

Populations particulières

Patient âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Patient présentant une déplétion du volume intravasculaire

Une adaptation de dose est recommandée chez les patients à risque d'hypotension, tels que les patients susceptibles de

présenter une déplétion volémique (une dose initiale de 4 mg de candésartan cilexetil peut être envisagée chez ces

patients).

Patient insuffisant rénal

Les diurétiques de l'anse sont préférés aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique du candésartan

cilexetil est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30

ml/min/1,73 m

de surface corporelle (SC)) avant le traitement par candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide (la posologie

initiale recommandée de candésartan cilexetil est de 4 mg chez ces patients).

Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère

(clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m

SC) (voir rubrique 4.3).

Patient insuffisant hépatique

Un ajustement posologique du candésartan cilexetil est recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique

légère à modérée avant le traitement par candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide (la posologie initiale recommandée de

candésartan cilexetil est de 4 mg chez ces patients).

Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère

et/ou une cholestase (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique (enfants et adolescents de moins de 18 ans)

La tolérance et l'efficacité du candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas

été évaluées. Aucune donnée n'est disponible.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des principes actifs, à l'un des excipients ou aux substances dérivées des sulfamides.

L'hydrochlorothiazide est un dérivé des sulfamides.

Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir section 4.4 et 4.6).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min pour 1,73 m

de surface corporelle ).

Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

Hypokaliémie et hypercalcémie résistantes.

Goutte.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Grossesse

Les ARAII et les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit

considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement

antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de

grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. (voir

rubriques 4.3 et 4.6).

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles

réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé de l'arrêter. Si une réadministration du traitement par diurétique

est nécessaire, il est recommandé de protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Les diurétiques de l'anse sont préférés aux thiazidiques dans cette population. Quand Candésartan cilexetil-

hydrochlorothiazide est utilisé chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale, une surveillance périodique

des taux sériques de potassium, de créatinine et d'acide urique est recommandée.

Il n'y a pas d'expérience concernant l'administration de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide chez les patients ayant

récemment subi une transplantation rénale.

Sténose des artères rénales

D'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les inhibiteurs de l'enzyme de

conversion de l'angiotensine (IEC), sont susceptibles d'induire une élévation de l'urémie et de la créatininémie chez les

patients qui présentent une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère rénale d'un rein unique. Un

phénomène similaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Réduction volémique intravasculaire

Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire et/ou

une déplétion sodée, comme il a été décrit avec d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-

aldostérone. Ces anomalies devront par conséquent être corrigées avant l'administration de candésartan cilexetil-

hydrochlorothiazide.

Anesthésie et intervention chirurgicale

Chez des patients traités par un ARAII, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie ou d'une intervention

chirurgicale, en raison d'un blocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère et

nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substances vasopressives.

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou

une atteinte hépatique évolutive, car des altérations même discrètes de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent accélérer la

survenue d'un coma hépatique. Aucune expérience clinique n'est disponible avec Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide

chez les patients insuffisants hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructive hypertrophique)

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose

aortique ou mitrale hémodynamiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments

antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence,

l'utilisation de Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide n'est pas recommandée pour cette population.

Equilibre électrolytique

Comme pour tous les patients traités par diurétiques, une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doit être

effectuée à intervalles réguliers. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un

déséquilibre hydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie et alcalose

hypochlorémique).

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'élimination urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et

transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue.

Interrompre le traitement par diurétiques thiazidiques avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

L'hydrochlorothiazide provoque une élimination rénale de potassium dose-dépendante pouvant causer une hypokalémie.

Cet effet de l'hydrochlorothiazide semble être moins important en association avec le candésartan cilexetil. Le risque

d'hypokaliémie peut être accru chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avec une diurèse excessive, les

patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et les patients prenant en même temps des corticoïdes ou de

l'hormone corticotrope (ACTH).

L'utilisation d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone suggère que l'administration

concomitante de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide et de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments

potassiques, de substituts du sel ou d'autres substances susceptibles d'augmenter les taux sériques de potassium (comme

l'héparine sodique) peut induire une augmentation de la kaliémie (hyperkaliémie). Cette utilisation concomitante n'est donc

pas recommandée (voir section 4.5). Les facteurs de risque de survenue d'une hyperkaliémie incluent l'insuffisance rénale

et/ou l'insuffisance cardiaque et le diabète sucré.

Chez les patients qui présentent un risque d'hyperkaliémie, la kaliémie et l'équilibre électrolytique doivent être surveillés

pendant toute la durée du traitement.

Bien que cela n'ait pas été documenté avec le candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide, un traitement par inhibiteurs de

l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II peut entraîner une

hyperkaliémie, en particulier en cas d'insuffisance cardiaque et/ou rénale.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été démontrée avec les thiazidiques et peut entraîner une

hypomagnésémie.

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la

posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut se manifester pendant un

traitement par un dérivé thiazidique. Une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides a été observée au cours

d'un traitement par des diurétiques thiazidiques. Cependant, avec la dose de 12,5 mg contenue dans cilexetil-

hydrochlorothiazide, des effets minimes ont été observés. Les diurétiques thiazidiques augmentent l'uricémie et peuvent

favoriser la survenue d'une crise de goutte chez les patients à risque.

Sportifs

Ce médicament contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles

antidopage

En général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système

rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une

maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par des médicaments, agissant sur ce

système, y compris les ARAII a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à une

insuffisance rénale aiguë. Comme avec les autres médicaments antihypertenseurs, une chute excessive de la pression

artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébro-vasculaire athéroscléreuse peut

entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents

d'allergie ou d'asthme bronchique mais sont plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques

thiazidiques.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au

galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies

héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets d'autres médicaments sur l'efficacité de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide

L'effet antihypertenseur de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide peut être augmenté par d'autres antihypertenseurs.

La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide peut être potentialisée par d'autres médicaments associés à une perte

potassique et par une hypokaliémie (par exemple d'autres diurétiques hypokaliémiants, des laxatifs, de l'amphotéricine, de

la carbénoxolone, de la pénicilline G sodique et des dérivés de l'acide salicylique).

L'utilisation d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone suggère que l'administration

concomitante de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide et de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments

potassiques, de substituts du sel ou d'autres substances susceptibles d'augmenter les taux sériques de potassium (comme

l'héparine sodique) peut induire une augmentation de la kaliémie.

L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les diurétiques favorise l'apparition des effets cardiotoxiques potentiels des

digitaliques et des antiarythmiques. Une surveillance périodique de la kaliémie est recommandée en cas d'administration de

Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide avec ces médicaments ainsi qu'avec les médicaments suivants susceptibles

d'induire des torsades de pointes:

Antiarythmiques de classe Ia (tels que quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

Antiarythmiques de classe III (tels qu'amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)

Certains antipsychotiques (tels que thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine,

sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol)

Autres (tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine,

sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).

L'administration concomitante de corticostéroïdes ou de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) peut accroître le risque

d'hypokaliémie.

L'absorption simultanée d'alcool, de barbituriques ou d'anesthésiques peut être un facteur aggravant de l'hypotension

orthostatique.

Lorsque des ARAII sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (par ex des

inhibiteurs sélectifs de la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et des AINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur

peut être atténué.

Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d'antagonistes d'ARAII et d'AINS peut augmenter le risque d'altération de la

fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des taux sériques de potassium, en

particulier chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, en

particulier chez les patients âgés. Les patients doivent être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale

sera mise en place à l'initiation du traitement concomitant, puis périodiquement par la suite.

L'administration d'un AINS réduit les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs de l'hydrochlorothiazide.

L'absorption de l'hydrochlorothiazide est réduite en présence de colestipol ou de colestyramine.

Les agents anticholinergiques (tels que l'atropine et le bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques

thiazidiques en diminuant la motilité gastro-intestinale et la vitesse de vidange gastrique.

Effets de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide sur d'autres médicaments

L'effet des myorelaxants non dépolarisants (tels que tubocurarine) peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide.

En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une

supplémentation calcique ou de vitamine D doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et

d'adapter la posologie en fonction des résultats.

L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques.

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'élimination rénale des médicaments cytotoxiques (tels que

cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la

posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. La metformine doit être utilisée avec prudence en

raison du risque d'acidose lactique déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à

l'hydrochlorothiazide.

L'hydrochlorothiazide peut réduire la réponse artérielle aux amines vasopressives (ex.: l'adrénaline) mais pas suffisamment

pour exclure un effet vasopresseur.

L'hydrochlorothiazide peut augmenter le risque d'insuffisance rénale aiguë, particulièrement en cas d'administration de fortes

doses de produits de contraste iodés.

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été observées au cours de

l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou d'hydrochlorothiazide. Un effet

similaire a aussi été rapporté avec les ARAII. L'utilisation du candésartan et de l'hydrochlorothiazide avec du lithium n'est

pas recommandée. Si l'association est indispensable, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est

recommandée.

La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiée par la prise d'aliments.

Aucune interaction cliniquement significative entre l'hydrochlorothiazide et la prise d'aliments n'a été observée.

Les composés ayant été évalués dans les études de pharmacocinétique clinique sont la warfarine, la digoxine, des

contraceptifs oraux (éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide et la nifédipine. Aucune interaction pharmacocinétique

cliniquement significative avec ces médicaments n'a été identifiée dans ces études.

Le traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications liées à la goutte.

Le traitement concomitant par le baclofène, l'amifostine, des antidépresseurs tricycliques ou des neuroleptiques peut

renforcer l'effet antihypertenseur et induire une hypotension artérielle.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

En raison des effets de chaque composant de cette association sur la grossesse, l'utilisation

de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide est déconseillé pendant le premier trimestre de la

grossesse (voir section 4.4).

L'utilisation de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide est contre-indiquée aux deuxième et

troisième trimestres de la grossesse (voir sections 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1

trimestre

de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peut être exclue. Il n'existe

pas de données épidémiologiques contrôlées disponibles concernant le risque d'utilisation des ARAII, cependant un risque

similaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments.

A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement

antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi

pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si

nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité

(diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né

(insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2

ème

trimestre de la

grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du

crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1

trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Comte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de

l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-

placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-

éclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur

l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf

dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible

Allaitement

Candésartan:

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide au cours de

l'allaitement, Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide est déconseillé; il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant

un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou le prématuré.

Hydrochlorothiazide:

L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à des

doses fortes produisent une diurèse intensive; ils peuvent inhiber la sécrétion de lait. L'utilisation du candésartan cilexetil-

hydrochlorothiazide pendant l'allaitement est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets du candésartan sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines. Toutefois, lors de la conduite ou l'utilisation de machines, la survenue occasionnelle de vertiges ou de fatigue au

cours du traitement avec Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés lors des essais cliniques contrôlés portant sur le candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide

étaient légers et transitoires.

Le nombre d'interruptions de traitement pour cause d'effets indésirables était similaire avec le candésartan cilexetil-

hydrochlorothiazide (3,3 %) et le placebo (2,7 %).

Dans une analyse poolée des données d'essais cliniques, les réactions indésirables associées à candésartan cilexetil-

hydrochlorothiazide suivantes ont été signalées en fonction d'une incidence d'effets indésirables liés au candésartan

cilexetil-hydrochlorothiazide supérieure d'au moins 1 % à l'incidence observée avec le placebo.

Les fréquences utilisées dans les tableaux de cette section sont les suivantes: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥ 1/100 à <

1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à <1/100), rare (de ≥ 1/10 000 à 1<1 000) et très rare (<1/10 000):

Classe de système d'organes

Fréquence

Effets indésirables

Affections du système nerveux

Fréquent

Vertiges

Les effets indésirables suivants associés au candésartan cilexetil ont été observés lors de l'expérience post-

commercialisation:

Classe de système d'organes

Fréquence

Effets indésirables

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Très rare

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Troubles du métabolisme et de la

nutrition

Très rare

Hyperkaliémie, hyponatrémie

Affections du système nerveux

Très rare

Vertiges, céphalées

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Très rare

Toux

Affections gastro-intestinales

Très rare

Nausées

Affections hépato-biliaires

Très rare

Augmentation des enzymes hépatiques,

fonction hépatique anormale ou hépatite

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Très rare

Angioœdème, éruption, urticaire, prurit

Affections musculo-squelettiques

et systémiques

Très rare

Dorsalgie, arthralgie, myalgie

Affections du rein et des voies

urinaires

Très rare

Atteinte rénale pouvant aller jusqu'à

l'insuffisance rénale chez les patients à risque

(voir section 4.4)

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées lors d'une monothérapie par hydrochlorothiazide, généralement à des

doses supérieures ou égales à 25 mg:

Classe de système d'organes

Fréquence

Effets indésirables

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Rare

Leucopénie, neutropénie/agranulocytose,

thrombopénie, anémie aplasique, hypoplasie

médullaire, anémie hémolytique

Affections du système

immunitaire

Rare

Réactions anaphylactiques

Troubles du métabolisme et de la

nutrition

Fréquent

Hyperglycémie, hyperuricémie, déséquilibre

électrolytique (y compris hyponatrémie et

hypokaliémie)

Affections psychiatriques

Rare

Troubles du sommeil, dépression, agitation

Affections du système nerveux

Fréquent

Rare

Etourdissements, vertiges

Paresthésie

Affections oculaires

Rare

Vision floue temporaire

Affections cardiaques

Rare

Arythmie cardiaque

Affections vasculaires

Peu fréquent

Rare

Hypotension orthostatique

Angéite nécrosante (angéite, vascularite

cutanée)

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Rare

Détresse respiratoire (y compris pneumopathie

inflammatoire et œdème pulmonaire)

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

Rare

Anorexie, perte d'appétit, irritation gastrique,

diarrhée, constipation

Pancréatite

Affections hépato-biliaires

Rare

Jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique)

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Peu fréquent

Rare

Eruption, urticaire, réactions de photosensibilité

Syndrome de Lyell, réactions de type lupus

érythémateux, réactivation d'un lupus

érythémateux

Affections musculo-squelettiques

et systémiques

Rare

Spasme musculaire

Affections du rein et des voies

urinaires

Fréquent

Rare

Glycosurie

Anomalies de la fonction rénale et néphrite

interstitielle

Troubles généraux et anomalies

au site d'administration

Fréquent

Rare

Faiblesse

Fièvre

Investigations

Fréquent

Rare

Hausse de la cholestérolémie et de la

triglycéridémie

Hyperazotémie et élévation de la créatininémie

Biologie

Des hausses de l'uricémie, de la glycémie et du taux sérique d'ALAT (SGPT) ont été signalées un peu plus souvent avec le

candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide (taux bruts: 1,1 %, 1 % et 0,9 % respectivement) qu'avec le placebo (0,4 %, 0,2 %

et 0 % respectivement).

Des baisses mineures du taux d'hémoglobine et des augmentations du taux sérique d'ASAT (SGOT) ont été observées chez

les patients qui bénéficiaient d'un traitement par candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide. Des hausses de la créatininémie,

de l'urémie et de la kaliémie ainsi qu'une baisse de la natrémie ont également été observées.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les manifestations attendues d'un surdosage avec le candésartan cilexetil sont une hypotension symptomatique et des

vertiges, en rapport avec l'activité pharmacologique. Des cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartan

cilexetil) indiquent que les patients se sont rétablis sans incident particulier.

La principale manifestation d'un surdosage en hydrochlorothiazide est une perte aigüe de fluides et électrolytiques. Des

symptômes tels qu'étourdissements, hypotension artérielle, soif, tachycardie, arythmies ventriculaires, sédation/altération de

la conscience et crampes musculaires peuvent également être observés.

Traitement

Aucune information spécifique n'est disponible à propos du traitement d'un surdosage avec le candésartan cilexetil-

hydrochlorothiazide. Cependant, les mesures suivantes sont suggérées.

L'induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagés dans certains cas. En cas d'hypotension

symptomatique, un traitement symptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit être

placé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté en

perfusant une solution saline isotonique. L'équilibre acide et électrolytique doit être vérifié et corrigé si besoin. Des

médicaments sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.

Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. La quantité d'hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse est

inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antagonistes de l'angiotensine II et diurétiques

Code ATC: C09DA06.

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la

physiopathologie de l'hypertension et d'autres affections cardio-vasculaires. Elle participe également à la pathogénèse de

l'hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels que la

vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydro-sodée et la stimulation de la croissance

cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT

Le candésartan cilexetil est une prodrogue rapidement transformé en candésartan, le principe actif, par hydrolyse d'un

groupement ester au cours de l'absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un ARAII, sélectif des récepteurs AT

, avec

une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.

Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autres systèmes enzymatiques habituellement associés

à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Comme il n'y a aucun effet sur la dégradation des kinines, ou sur le

métabolisme d'autres substances, telle la substance P, il est peu probable que la prise d'ARA II soit associée à une toux.

Dans des essais cliniques contrôlés comparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la

toux était plus faible chez les patients traités par candésartan cilexetil. Le candésartan cilexetil n'agit sur aucun autre

récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardio-vasculaire. L'antagonisme des

récepteurs de l'angiotensine II (AT

) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine,

d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.

Les effets du candésartan cilexetil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de 12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité

cardio-vasculaire étaient évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés (de 70 à 89 ans; 21 % âgés de

80 ans ou plus) présentant une hypertension légère à modérée qui était suivie pendant une durée moyenne de 3,7 ans

(Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Les patients recevaient du candésartan cilexetil ou un placebo en

addition à un autre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle était réduite de 166/90 à 145/80 mmHg

dans le groupe candésartan, et de 167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquement

significative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation, les évènements cardiovasculaires majeurs (mortalité

cardio-vasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel). 26,7 événements pour 1 000

patients-années ont été mis en évidence dans le groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1 000 patients-années

dans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06, p=0,19).

L'hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium principalement au niveau du tubule distal; il stimule l'excrétion

de sodium, de chlorure et d'eau. L'élimination rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dose-dépendante,

alors que la réabsorption du calcium s'élève. L'hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du

liquide extracellulaire, réduisant ainsi le débit cardiaque et la pression artérielle. La réduction des résistances périphériques

contribue à diminuer la pression artérielle au cours d'un traitement au long cours.

De vastes études cliniques ont montré que le traitement au long cours par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de morbidité

et de mortalité cardiovasculaires.

Le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont des effets antihypertenseurs additifs.

Chez les patients hypertendus, Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide entraîne une diminution dose-dépendante

prolongée de la pression artérielle, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'argument en faveur

d'une hypotension importante ou exagérée après administration de la première dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement.

Après administration d'une dose unique de Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide, l'effet antihypertenseur survient

généralement dans les 2 heures. En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle est généralement

atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. L'administration, une fois par jour, de

candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide induit une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur 24

heures, avec peu de différence entre les effets maximum et minimum pendant l'intervalle de dosage. Dans des essais

randomisés en double aveugle, l'incidence des événements indésirables, et notamment de la toux, était plus faible dans le

groupe traité par candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide par rapport au groupe traité par des inhibiteurs de l'ECA associés

à l'hydrochlorothiazide.

L'association candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide a une efficacité similaire, quels que soient l'âge et le sexe des

patients.

Il n'existe pas actuellement de données sur l'utilisation de l'association candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide chez les

patients présentant une maladie rénale/néphropathie, une réduction de la fonction ventriculaire gauche/insuffisance

cardiaque congestive ou en post-infarctus du myocarde.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et distribution

Candésartan cilexetil

Après administration orale, le candésartan cilexetil est transformé en candésartan, la substance active. La biodisponibilité

absolue du candésartan est d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartan cilexetil. La

biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport à celle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très

faible variabilité. La concentration sérique maximale moyenne (C

) est atteinte 3 à 4 heures après la prise du comprimé.

Les concentrations sériques de candésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses. Aucune

différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous courbe (AUC) des

concentrations sériques de candésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par la prise de repas.

Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99 %). Le volume de distribution apparent du

candésartan est de 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ

70 %. La prise concomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %. La biodisponibilité diminue chez les

patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou d'importants œdèmes.

La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'environ 60 %, le volume apparent de distribution

d'environ 0,8 l/kg.

Métabolisme et élimination

Candésartan cilexetil

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par

métabolisme hépatique - (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni

sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on ne s'attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le

métabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 du

cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées.

La demi-vie du candésartan reste inchangée (environ 9 h) après administration du candésartan cilexetil en association avec

l'hydrochlorothiazide. L'ASC et le pic de concentration sérique augmentent lorsque le candésartan est administré en

association avec l'hydrochlorothiazide (de 15 %-18 % et de 23 %-24 % respectivement). Cela n'a aucune importance

clinique. Un ajustement posologique supplémentaire des composants individuels est recommandé avant d'instaurer un

traitement par candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide (voir section 4.2). Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire de

candésartan après administration répétée de l'association versus la monothérapie.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19

ml/min/kg. L'élimination rénale du candésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après

une dose orale de candésartan cilexetil marqué au C

, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de

candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 % de la dose est retrouvée dans les fèces sous

forme de candésartan et 10 % sous forme de métabolite inactif.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé; il est excrété pratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration

glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures. Environ 70

% de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans les urines en 48 heures. La demi-vie de l'hydrochlorothiazide

reste inchangée (environ 8 h) après administration de l'hydrochlorothiazide en association avec le candésartan cilexetil. Il n'y

a pas d'accumulation supplémentaire d'hydrochlorothiazide après administration répétée de l'association versus la

monothérapie.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Candésartan cilexetil

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'AUC du candésartan sont augmentées respectivement d'environ 50

% et 80 % comparativement à celles des sujets jeunes.

Cependant, la réponse tensionnelle et l'incidence d'événements indésirables sont similaires après l'administration d'une

dose donnée de Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide chez les patients jeunes et les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la Cmax et l'AUC du candésartan augmentent après

administration répétée d'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t1/2 n'est pas modifiée par

rapport à celle des patients dont la fonction rénale est normale. Les modifications correspondantes chez les patients en

insuffisance rénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t1/2 terminale du candésartan est

approximativement doublée chez les patients en insuffisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques du

candésartan des patients hémodialysés est similaire à celle des patients en insuffisance rénale sévère.

On a observé une augmentation de l'ASC du candésartan de 23 % chez les patients qui présentent une insuffisance

hépatique légère à modérée.

Hydrochlorothiazide

La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction

rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune nouvelle donnée de toxicologie n'a été mise en évidence avec l'association candésartan cilexetil/

hydrochlorothiazide qui ne soit déjà connue pour les substances seules. Dans les études de sécurité préclinique, le

candésartan a eu des effets sur les reins et sur les paramètres érythrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat, le

chien et le singe.

Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine,

hématocrite). Le candésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellement, agrandissement et basophilie

des tubules; augmentation des concentrations plasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient être

secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de la circulation rénale. L'adjonction de

l'hydrochlorothiazide potentialise la néphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné une hyperplasie/une

hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique

du candésartan et que leur pertinence clinique est faible.

Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse avec le candésartan.

Les résultats des études de développement fœtal menées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas été influencés de

manière significative par l'adjonction d'hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.6).

A des concentrations/doses très hautes, le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont montré une activité génotoxique. Les

données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan et l'hydrochlorothiazide n'exercent

probablement aucune activité mutagène ou clastogène dans des conditions d'utilisation clinique.

Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité pour les deux composés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, carmellose calcique, monostéarate de glycérol, hydroxypropyl cellulose, oxyde de fer jaune (E172),

oxyde de fer rouge (E172), amidon de maïs, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

La durée de conservation dans le conditionnement en flacon HDPE après ouverture est de 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Ne pas retirer le dessicant contenu dans le flacon.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA - aluminium - PVC /

aluminium)

30 ou 90 comprimés en flacon blanc opaque (HDPE) avec un bouchon à vis blanc opaque, avec du coton absorbant et un

dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

QUALIMED

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

419 591-1 ou 34009 419 591 1 0: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA - aluminium -PVC/aluminium).

419 592-8 ou 34009 419 592 8 8: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA - aluminium -PVC/aluminium).

419 593-4 ou 34009 419 593 4 9: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA - aluminium -PVC/aluminium).

419 594-0 ou 34009 419 594 0 0: 15 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA - aluminium -PVC/aluminium).

419 595-7 ou 34009 419 595 7 8: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA - aluminium -PVC/aluminium).

419 596-3 ou 34009 419 596 3 9: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA - aluminium -PVC/aluminium).

419 598-6 ou 34009 419 598 6 8: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA - aluminium -PVC/aluminium).

419 599-2 ou 34009 419 599 2 9: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA - aluminium -PVC/aluminium).

419 600-0 ou 34009 419 600 0 0: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA - aluminium -PVC/aluminium).

419 601-7 ou 34009 419 601 7 8: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA - aluminium -PVC/aluminium).

419 602-3 ou 34009 419 602 3 9: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA - aluminium -PVC/aluminium).

419 604-6 ou 34009 419 604 6 8: 30 comprimés en flacon (HDPE).

419 605-2 ou 34009 419 605 2 9: 90 comprimés en flacon (HDPE).

580 436-4 ou 34009 580 436 4 2: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA - aluminium -PVC/aluminium).

580 437-0 ou 34009 580 437 0 3: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA - aluminium -PVC/aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.