CANDESARTAN CILEXETIL AND HYDROCHLOROTHIAZIDE TABLETS Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Hydrochlorothiazide; Candésartan cilexétil
Disponible depuis:
ALEMBIC PHARMACEUTICALS LIMITED
Code ATC:
C09DA06
DCI (Dénomination commune internationale):
CANDERSARTAN AND DIURETICS
Dosage:
25MG; 32MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Hydrochlorothiazide 25MG; Candésartan cilexétil 32MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANGIOTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0244181003; AHFS: 24:32.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02426129
Date de l'autorisation:
2014-06-11

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Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide ComprimésMonographie du produit

p. 1

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

Candésartan Cilexétil and Hydrochlorothiazide Comprimés

16 mg/ 12.5 mg, 32 mg/12.5 mg and 32 mg/25 mg

Maison Standard

Antagoniste des récepteurs AT

de l’angiotensine II + diurétique

Importateur et distributeur canadien:

Alembic Pharmaceuticals Canada Ltd.

2680, Matheson Blvd. East, Unit 102

Mississauga, Ontario

L4W 0A5, Canada

Fabriqué par:

Alembic Pharmaceuticals Limited

Alembic Road, Vadodara 390003,

Gujarat, Inde.

Numéro de contrôle de la présentation: 192748 Date de rédaction:18 novembre 2016

Table of Contents

Monographie De Produit

Table Des Matieres

Indications Et Utilisation Clinique

Contre-indications

Mises En Garde Etprecautions

Effets Indesirables

Interactions Medicamenteuses

Posologie Et Administration

Surdosage

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Formes Posologiques, Composition Et Conditionnement

Renseignements Pharmaceutiques

Essais Cliniques

Pharmacologie Detaille

Toxicologie

References

Pour Le Consommateur

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Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide ComprimésMonographie du produit

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TABLE DES MATIERES

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTE .............................. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................................ 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ................................................................................ 3

CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................................. 3

MISES EN GARDE ETPRECAUTIONS ........................................................................................... 4

EFFETS INDESIRABLES .................................................................................................................. 9

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ...................................................................................... 16

POSOLOGIE ETADMINISTRATION ............................................................................................. 22

SURDOSAGE ................................................................................................................................... 24

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................................. 25

ENTREPOSAGE ET STABILITE .................................................................................................... 28

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................................. 28

PART II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................................. 30

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................................... 30

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................................ 31

PHARMACOLOGIE DETAILLE..................................................................................................... 36

TOXICOLOGIE ................................................................................................................................ 37

REFERENCES .................................................................................................................................. 38

PARTIE III: RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .................................................. 39

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Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide ComprimésMonographie du produit

p. 3

Pr

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTE

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’Administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicaux

Orale

Comprimé: 16 mg/12,5

mg, 32 mg/12,5 mg et

32 mg/25 mg

Lactose monohydraté, Amidon de maïs, carboxyméthyl

cellulose calcique, hydroxypropyl cellulose, polyéthylène

glycol, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (16

mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg) et oxyde de fer jaune (32

mg/12,5 mg)

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Candésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide

Comprimés

indiqué

pour

traitement

l’hypertension essentielle chez les patients pour qui un traitement d’association est approprié.

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés n’est pas indiqué pour le traitement initial

de l’hypertension (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La posologie de Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés doit être individualisée. La

dose

Candésartan

Cilexétil

et Hydrochlorothiazide

Comprimés doit

être

déterminée

d’après

l’ajustement posologique de chacun des composants

Gériatrie (> 65 ans) :

Aucune différence générale dans l’innocuité ou l’efficacité n’a été observée

entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes, mais il ne faut pas écarter la possibilité d’une sensibilité

accrue chez certaines personnes âgées. La prudence est recommandée.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide

Comprimés chez les enfants restent à établir.

CONTRE-INDICATIONS

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés est contre-indiqué chez :

Patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation ou

tout

composant

contenant.

Pour

liste

complète,

voir

section

FORMES

POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la présente monographie.

Patients atteints d’anurie et patients présentant une hypersensibilité aux médicaments dérivés des

sulfamides, en raison de la composante hydrochlorothiazide (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Immunitaire et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la

commercialisation du produit).

Grossesse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Cas particuliers, Grossesse

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Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide ComprimésMonographie du produit

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Allaitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Cas particuliers,

Allaitement

Enfants âgés de moins de 1 an.

Association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients présentant un diabète

(de type 1 ou de type 2) ou une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double blocage du système rénine-angiotensine

(SRA) et Rénal, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénine

angiotensine (SRA) avec des ARA, des IECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

Patients présentant une insuffisance hépatique grave et/ou une cholostase.

Patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine

créat

] < 30 mL/min/1,73

de surface corporelle).

Patients atteints de la goutte.

Patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en

lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

MISES EN GARDE ETPRECAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

L'administration des antagonistes des récepteurs (AT

) de l’angiotensine (ARA) pendant la

grossesse peut comporter un risque de morbidité et de mortalité fœtales. Lorsqu'une grossesse

est détectée, il faut cesser dès que possible le traitement avec Candésartan Cilexétil et

Hydrochlorothiazide Comprimés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations

particuliers, Femmes enceintes).

Cardiovasculaire

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA)

données

indiquent

l’administration

concomitante

d’antagonistes

récepteurs

l’angiotensine (ARA), tels que le candésartan cilexétil, un composant de Candésartan Cilexétil et

Hydrochlorothiazide Comprimés, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

(IECA) avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire

cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale,

chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou une insuffisance rénale modérée

à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m

). Par conséquent, l’utilisation de Candésartan Cilexétil et

Hydrochlorothiazide Comprimés en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est

contre-indiquée chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’ARA, y compris le candésartan cilexétil, un composant du

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés, avec d’autres agents inhibant le SRA, tels

que les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée

chez les autres patients, étant donné que ce traitement a été associé à une fréquence accrue

d’hypotension grave, d’insuffisance rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë) et d’hyperkaliémie.

Éviter l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'IECA et les ARA chez les patients atteints de

néphropathie diabétique.

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Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide ComprimésMonographie du produit

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Si la double thérapie par blocage est jugée nécessaire, cela doit se faire sous surveillance d'un

spécialiste et il convient de mettre en place une surveillance étroite de la fonction rénale, des

électrolytes et de la pression artérielle.

Hypotension

Une hypotension symptomatique est apparue à l’occasion après l’administration de candésartan

cilexétil. Une telle hypotension est plus susceptible d’apparaître chez les patients présentant une

carence volumique à la suite d’un traitement avec des diurétiques, d’un régime hyposodé, d’une

dialyse, de diarrhée, de vomissements ou subissant une intervention chirurgicale sous anesthésie.

Chez ces patients, en raison de la possibilité d’une chute de la tension artérielle, il faut entreprendre le

traitement sous surveillance médicale étroite. Des considérations de même ordre s’appliquent aux

patients atteints d’ischémie cardiaque ou d’une maladie vasculaire cérébrale, car une baisse excessive

de la tension artérielle chez ces patients peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident

vasculaire cérébral.

Sténose vasculaire

Pour des raisons d’ordre théorique, le risque de réduction de la perfusion coronarienne lors d’un

traitement par des vasodilatateurs est plus grand chez les patients présentant une sténose aortique,

étant donné que leur postcharge n’est pas réduite autant que chez les autres patients.

Endocrinien et Métabolisme

Métabolisme

On doit observer attentivement chez les patients qui prennent des diurétiques thiazidiques, y compris

ceux qui prennent de l’hydrochlorothiazide (HCTZ), la survenue de signes cliniques de déséquilibre

hydro-électrolytique (hyponatrémie, alcalose hypochlorémique et hypokaliémie).

On doit effectuer des tests périodiques des électrolytes sériques aux intervalles appropriés afin de

détecter la possibilité de perturbations. Les signes ou symptômes d’alarme de déséquilibre hydro-

électrolytique incluent : sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation,

douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles

gastro-intestinaux comme les nausées et les vomissements.

L’hypokaliémie peut survenir, particulièrement avec une diurèse abondante, en présence d’une

cirrhose grave ou après un traitement prolongé.

L’hypokaliémie est aussi attribuable à une entrave à la prise orale adéquate d’électrolytes.

L’hypokaliémie peut sensibiliser ou exagérer la réponse du cœur aux effets toxiques de la

digitaline (p. ex. irritabilité ventriculaire accrue).

Toute carence en chlorure pendant un traitement avec un diurétique thiazidique est généralement

légère et ne requiert habituellement aucun traitement en particulier, sauf dans les cas exceptionnels

(maladie hépatique ou rénale). L’hyponatrémie par dilution survient par temps chaud chez les

personnes qui font de l’œdème. Pour la traiter, on doit restreindre la consommation d’eau plutôt

qu’administrer du sel, sauf dans de rares cas où l’hyponatrémie menace le pronostic vital. S’il y a une

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Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide ComprimésMonographie du produit

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réelle carence sodique, le remplacement approprié constitue le traitement de choix.

Chez certains patients, le traitement par des diurétiques thiazidiques peut entraîner une

hyperuricémie ou déclencher un accès de goutte.

Les diurétiques thiazidiques peuvent abaisser les concentrations sériques d’iode protidique sans

entraîner de signes de troubles thyroïdiens.

On a démontré que les diurétiques thiazidiques stimulaient l’élimination du magnésium, ce qui peut

entraîner une hypomagnésémie.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’élimination urinaire du calcium et causer une

hausse légère et intermittente du calcium sérique en l’absence de troubles connus du métabolisme

du calcium. Une hypercalcémie marquée peut indiquer une hyperparathyroïdie cachée. Il faut

interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer les épreuves de la

fonction parathyroïdienne.

Le traitement par un diurétique thiazidique peut altérer la tolérance au glucose. Des hausses des taux

de cholestérol et de triglycérides peuvent être associées à un traitement par des diurétiques

thiazidiques. Toutefois, aux doses contenues dans Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide

Comprimés, les effets observés étaient minimes.

Généralités

Conduite et utilisation de machines

L’effet de Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés sur la capacité de conduire et de

faire

fonctionner

machinerie

n’a

été

évalué.

Toutefois,

selon

propriétés

pharmacodynamiques

Candésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide

Comprimés,

probable que ce médicament ait un effet sur cette capacité. Lors de la conduite automobile ou de la

manœuvre de machinerie, il faut savoir que des étourdissements et de la fatigue peuvent survenir

pendant le traitement de l’hypertension.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique

Il faut user de prudence lors de l’administration de diurétiques thiazidiques à des patients atteints

d’insuffisance hépatique ou de maladie hépatique évolutive, puisque les moindres perturbations de

l’équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique.

Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients présentant une maladie hépatique chronique légère à

modérée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique).

Le Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés est contre-indiqué chez les patients

présentant une insuffisance hépatique grave et/ou une cholostase (voir CONTRE-INDICATIONS).

Aucune étude n’a été menée avec l’association fixe Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide

Comprimés auprès de patients atteints d’insuffisance hépatique.

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Immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent apparaître chez les patients

ayant ou n’ayant pas d’antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

On a signalé la possibilité d’exacerbation ou d’activation du lupus érythémateux disséminé chez des

patients traités avec de l’hydrochlorothiazide.

Ophtalmologique

Myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire

L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, a été associé à une réaction idiosyncrasique, menant à une

myopie transitoire aiguë et à un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes qui comprennent une

diminution

l’acuité

visuelle

d’apparition

soudaine

douleur

oculaire,

surviennent

habituellement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement médicamenteux.

S’il n’est pas traité, le glaucome à angle fermé aigu peut entraîner une perte de vision permanente.

Le principal recours thérapeutique est de cesser la prise du candésartan cilexétil/ hydrochlorothiazide

le plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical immédiat pourrait être envisagé si

l’on ne peut maîtriser la pression intra -oculaire. Des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la

pénicilline figurent parmi les facteurs de risque de présenter un glaucome à angle fermé aigu.

Considérations périopératoires

Les diurétiques thiazidiques peuvent accroître la réactivité à la tubocurarine.

Rénal

Insuffisance rénale

À la suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), on a noté des

changements dans la fonction rénale de personnes sensibles. Chez les patients dont la fonction rénale

pourrait dépendre de l’activité du SRAA, comme les patients atteints de sténose bilatérale des artères

rénales, de sténose unilatérale de l’artère rénale d’un rein unique ou d’une insuffisance cardiaque

congestive grave, le traitement avec des agents qui inhibent ce système a été associé à une oligurie, à

une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Chez

les patients sensibles, l’emploi concomitant de diurétiques pourrait augmenter encore plus le risque

de telles manifestations.

L’utilisation d’ARA, y compris le candésartan cilexétil, un composant du Candésartan Cilexétil

et Hydrochlorothiazide Comprimés, ou d’IECA avec des médicaments contenant de l’aliskirène

est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave (DFG <

mL/min/1,73

(voir

CONTRE-INDICATIONS

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des ARA,

des IECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

Procéder à une évaluation adéquate de la fonction rénale pendant un traitement avec le candésartan

cilexétil. Il faut administrer les diurétiques thiazidiques avec prudence.

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Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère

àmodérée, (c.-à-d. Cl

créat

entre 30-80 mL/min/1,73 m

de surface corporelle; voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Insuffisance rénale).

En raison de la composante hydrochlorothiazide, Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide

Comprimés est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (Cl

créat

< 30

mL/min/1,73 m

de surface corporelle) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Transplantation rénale

Il existe peu de données concernant l’administration du candésartan chez les patients ayant subi une

transplantation rénale.

Azotémie

L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver l’azotémie. Ce médicament peut produire un effet

cumulatif chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Si la fréquence de l’azotémie ou de

l’oligurie augmente au cours du traitement d’une maladie rénale évolutive grave, il faut interrompre

l’administration du diurétique.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés est contre-indiqué pendant lagrossesse

(voir CONTRE-INDICATIONS). L’administration à des femmes enceintes de médicaments qui

agissent directement sur SRAA peut entraîner la morbidité et la mortalité du fœtus et du nouveau-

né. Lorsqu’une grossesse est détectée, il faut cesser dès que possible le traitement avec Candésartan

Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés.

Les données épidémiologiques concernant le risque d’effet tératogène suivant l’exposition à IECA

durant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes; toutefois une légère augmentation

du risque ne peut être exclue. Compte tenu des données probantes actuelles portant sur le risque

associé aux ARA, un risque comparable pourrait exister pour cette classe de médicaments. Les

patientes qui planifient une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertensif dont le

profil d’innocuité a été établi pour l’emploi durant la grossesse. Dès qu’une grossesse est détectée, il

faut interrompre immédiatement le traitement par un ARA et, au besoin, entreprendre un autre

traitement.

On sait que l’emploi d’ARA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse peut

entraîner une toxicité fœtale (affaiblissement de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de

l’ossification

crânienne)

néonatale

(insuffisance

rénale,

hypotension,

hyperkaliémie)

chez

l’humain.

Il existe peu de données avec l’hydrochlorothiazide durant la grossesse, particulièrement au cours du

premier trimestre. Les diurétiques thiazidiques traversent la barrière placentaire et sont présents dans

le sang du cordon ombilical. L’emploi régulier de diurétiques chez des femmes enceintes autrement

santé

n’est

recommandé.

base

mode

d’action

pharmacologique

l’hydrochlorothiazide, son emploi durant la grossesse pourrait nuire à la perfusion fœto-placentaire

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Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide ComprimésMonographie du produit

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causer

effets

fœtaux

néonataux

comme

l’ictère,

perturbation

l’équilibre

électrolytique, une thrombocytopénie et possiblement à d’autres événements indésirables qui se sont

produits

chez

adultes.

diurétiques

préviennent

développement

toxémie

gravidique et il n’existe pas de preuve satisfaisante qu’ils sont utiles dans son traitement.

Données animales :

Des doses orales ≥10 mg de candésartan cilexétil/kg/jour administrées àdes rates

gravides pendant la dernière phase de gestation et la période de lactation ont été associées à un taux de

survie réduit et à une incidence accrue d’hydronéphrose chez les petits. Le candésartan cilexétil

administré à des lapines gravides à une dose orale de 3 mg/kg/jour a entraîné une toxicité maternelle

(réduction du poids corporel et mortalité), mais chez les femelles qui ont survécu, on n’a noté aucun

effet indésirable sur la survie, le poids des fœtus ni sur le développement externe, viscéral ou

squelettique. Aucune toxicité maternelle ni aucun effet indésirable sur le développement fœtal n’ont

été observés lorsque des doses allant ≤ 1000 mg de candésartan cilexétil/kg/jour ont été administrées

par voie orale à des souris gravides.

Femmes qui allaitent :

On ignore si le candésartan est excrété dans le lait maternel chez l’humain, mais des taux significatifs

de candésartan ont été retrouvés dans le lait de la rate. Les diurétiques thiazidiques se retrouvent dans

le lait maternel. Comme un grand nombre de médicaments passent dans le lait maternel, et en raison

du risque d’effets indésirables chez le nourrisson, il faudra choisir entre mettre fin au traitement ou

mettre fin à l’allaitement, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité du Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés chez les

enfants restent à établir.

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés est contre-indiqué chez les enfants âgés de

moins de 1 an (voir CONTRE-INDICATIONS).

Exposition

in

utero

faut

surveiller

étroitement

l’apparition

d’hypotension,

d’oligurie

d’hyperkaliémie chez les nourrissons étant entrés en contact

in utero

avec un ARA. En cas d’oligurie,

il faut s’attacher à maintenir la tension artérielle et la perfusion rénale. Une transfusion d’échange, ou

une dialyse, peut être nécessaire pour contrer l’hypotension et/ou compenser une fonction rénale

déficiente; quoique l’expérience limitée avec ces méthodes n’a pas été associée à des avantages

cliniques significatifs. Le candésartan cilexétil n’est pas éliminé du plasma par la dialyse.

Gériatrie (> 65 ans) :

Aucune différence générale dans l’innocuité ou l’efficacité n’a été observée entre les sujets âgés et les

sujets plus jeunes, mais il ne faut pas écarter la possibilité d’une sensibilité accrue chez certaines

personnes âgées. La prudence est recommandée.

EFFETS INDESIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

On a évalué l’innocuité de Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés chez plus de 2500

patients traités pour hypertension, y compris plus de 700 patients traités pendant six mois ou plus et

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Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide ComprimésMonographie du produit

p. 10

patients traités pendant un an ou plus. Dans des essais à double insu et contrôlés par placebo visant à

appuyer l’utilisation du Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés à 16 mg/12,5 mg,

l’association Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés a été administrée à 1025

patients hypertendus. Quelque 600 patients ont pris le Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide

Comprimés à 16 mg/12,5 mg. L’exposition totale s’élève à 977 années-patients. L’innocuité des

doses les plus élevées de l’association de Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés,

soit 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg, a aussi été évaluée. Dans des études cliniques contrôlées,

l’association candésartan/hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg a été administrée à 718 patients et

celle à 32 mg/25 mg a été administrée à 1155 patients. Dans le cadre de ces études, l’exposition

totale en années-patients était de 107,8 et de 175,3 ans, respectivement.

Les effets indésirables survenus dans les études contrôlées étaient en général légers et transitoires avec

différentes doses de l’association Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés (jusqu’à

32 mg de candésartan cilexétil et jusqu’à 25 mg d’hydrochlorothiazide). Aucun lien n’a été démontré

entre l’incidence globale des effets indésirables et l’âge ou le sexe.

Dans des études cliniques contrôlées, on a interrompu le traitement en raison d’effets indésirables chez

2,3 à 3,3 % et 2,7 à 4,3 % des patients traités avec le Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide

Comprimés et un placebo, respectivement. Dans des études appuyant la teneur de 16 mg/12,5 mg, la

fréquence

effets

indésirables

graves

observés

avec

l’association

Candésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide

Comprimés

était

patients

2582).

L’incidence

effets

indésirables graves était plus faible dans les groupes ayant pris l’association candésartan cilexétil/

hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg et à 32 mg/25 mg, la fréquence la plus élevée (observée dans le

groupe sous 32 mg/25 mg) étant de 0,8 % (5 patients sur 664).

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas

être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament.

Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques

s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour

l’approximation des taux.

Dans des études à double insu, contrôlées par placebo visant à appuyer l’utilisation de l’association

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés à 16 mg/12,5 mg, on n’a pas observé de

lien entre la fréquence générale des manifestations indésirables et l’âge ou le sexe. Dans ces études,

les manifestations indésirables suivantes, rapportées avec l’association Candésartan Cilexétil et

Hydrochlorothiazide Comprimés, se sont produites chez ≥ 1 % des patients, quel que soit le lien avec

le médicament (voir le tableau 1).

Tableau 1

Manifestations indésirables rapportées avec l’association Candésartan

Cilexétil/ Hydrochlorothiazide chez ≥ 1 % des patients, quel que soit le

lien de causalité, dans les études à l’appui de l’emploi de la teneur de 16

mg/12,5 mg

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Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide ComprimésMonographie du produit

p. 11

Candésartan

cilexétil/

hydrochloro-

thiazide

(n=1025)

Candésartanc

ilexétil

(n=749)

Hydrochloro-

thiazide

(n=603)

Placebo

(n=526)

%

%

%

%

Organisme entier

Dorsalgie

arthralgie

fatigue

Douleurs abdominales

Urinaire

Infection urinaire

Gastro-intestinal

nausée

diarrhée

Gastro-entérite

Cardiovasculaire

tachycardie

ECGanormal

œdèmepériphérique

Douleurs thoraciques

Troubles métaboliques

hyperuricémie

hyperglycémie

Troubles psychiatriques et du système nerveux

céphalées

étourdissements

Blessures infligées

Respiratoir

Infection des voies respiratoires

supérieures

Symptômes pseudo-grippaux

sinusite

bronchite

pharyngite

toux

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide ComprimésMonographie du produit

p. 12

Tableau 1

Manifestations indésirables rapportées avec l’association Candésartan

Cilexétil/ Hydrochlorothiazide chez ≥ 1 % des patients, quel que soit le

lien de causalité, dans les études à l’appui de l’emploi de la teneur de 16

mg/12,5 mg

Candésartan

cilexétil/

hydrochloro-

thiazide

(n=1025)

Candésartanc

ilexétil

(n=749)

Hydrochloro-

thiazide

(n=603)

Placebo

(n=526)

%

%

%

%

rhinite

Dans

études

contrôlées,

double

insu

portant

l’association

Candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide

mg/12,5

mg/25

manifestations

indésirables ci-dessous, rapportées avec l’association Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide,

se sont produites chez ≥ 1 % des patients, quel que soit le lien avec le médicament (voir le

tableau 2).

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 13

Tableau2

Manifestations

indésirables

rapportées

avec

l’association

Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg et à 32

mg/25 mg chez ≥ 1 % des patients, quel que soit le lien de causalité

Candésartancilexétil/

hydrochlorothiazide

(n=1 873)

Candésartanc

ilexétil

(n=1188)

Hydrochloro-

thiazide(n=

540)

Placebo(

n=163)

32 mg/

12.5mg

(n=718)

32 mg/

25mg

(n= 1155)

%

%

%

%

%

Organisme entier

Dorsalgie

fatigue

arthralgie

Gastro-intestinal

diarrhée

Troubles métaboliques

dyslipidémie

Troubles psychiatriques et du système nerveux

étourdissements

céphalées

Respiratoire

toux

nasopharyngite

Infection des voies

respiratoires supérieures

bronchite

Effets indésirables au médicament déterminés au cours des essais cliniques peu

courants (< 1 %)

Candésartan cilexétil

Les manifestations indésirables suivantes ont été rapportées à une fréquence < 1 % lors

d’essais cliniques contrôlés (chez plus de un patient, et à une fréquence supérieure à celle

notée avec le placebo) :

Organisme entier

:

allergie, asthénie, douleurs, syncope

Cardiovasculaire

:

angine de poitrine, collapsus circulatoire, bouffées,

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 14

vasomotrices, hypotension, infarctus du myocarde, ischémie périphérique,

thrombophlébite

Système nerveux central et périphérique

:

hypertonie, hypoesthésie, paresthésie,

vertige

Gastro-intestinal

:

constipation, dyspepsie, sécheresse de la bouche, mal de dents

Appareil auditif

:

acouphène

Métabolisme et nutrition

:

diabète, hyperkaliémie, hyponatrémie

Système musculo-squelettique

:

arthrite, arthropathie, myalgie, myopathie,

douleurs squelettiques, troubles des tendons

Hématologie

:

anémie, épistaxis

Symptômes psychiatriques

:

dépression, impuissance, névrose

Système reproducteur

:

symptômes de

ménopause

Mécanismes de résistance

:

otite

Respiratoire

:

laryngite

Peau

:

eczéma, prurit, éruptions cutanées, problèmes cutanés, transpiration, urticaire (rarement)

Urinaire

:

anomalies urinaires, cystite

Troubles de la vision

:

conjonctivite

Il n’y avait pas d’indication claire de la présence d’une relation dose-effet pour aucune des

manifestations indésirables les plus courantes

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Tests de laboratoire

Dans des essais cliniques contrôlés, des changements importants sur le plan clinique dans les

paramètres normaux de laboratoire ont été rarement associés à l’administration de Candésartan

Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés.

Tests de la fonction hépatique :

Dans des essais cliniques contrôlés, des hausses de l’ALT (> 3

fois la limite supérieure de la normale) se sont produites chez 0,9 % des patients traités avec

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés comparativement à 0 % des patients

prenant un placebo. On a observé des hausses mineures de l’AST sérique chez des patients ayant

pris l’association Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Potassium, sodium sériques :

On a observé de légères baisses (baisse moyenne de 0,1 mmol/L)

du potassium sérique chez des patients traités avec Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide

Comprimés, mais elles étaient rarement d’importance clinique. Des concentrations de potassium

sérique plus basses que la limite critique inférieure prédéfinie ont été enregistrées chez 0,6 % des

patients lors d’essais cliniques contrôlés avec Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide

Comprimés. Des hausses des concentrations de potassium sérique ont rarement été observées

avec le Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide. Des baisses du sodium ont été observées avec

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés

Hémoglobine et hématocrite :

On a observé de légères baisses du taux d’hémoglobine chez des

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 15

patients traités avec le Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés, mais elles

étaient rarement d’importance clinique. Des concentrations d’hémoglobine plus basses que la

limite critique inférieure prédéfinie ont été enregistrées chez 0,9 % des patients dans des essais

cliniques contrôlés avec Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés.

Comprimés.

Glycémie :

Dans des essais cliniques contrôlés, des hausses de la glycémie se sont manifestées

chez 1,0 % des patients traités avec Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés

comparativement à 0,2 % des patients sous placebo.

Hyperuricémie :

On a observé des hausses de l’acide urique sérique chez 1,1 % des patients

traités avec Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés et 0,4 % des patients ayant

pris un placebo.

Créatinine, urée :

Des hausses des concentrations de créatinine et d’urée ont été observées avec

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés.

Effets

indésirables

au

médicament

déterminés

à

la

suite

de

la

surveillance

après

commercialisation

Candésartan cilexétil

On a rapporté de rares cas d’œdème de Quincke (enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue)

chez des patients traités avec le candésartan cilexétil.

Dans d’autres rapports de pharmacovigilance, on a observé des cas de troubles rénaux, y

compris d’insuffisance rénale chez les personnes sensibles (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Rénal, Insuffisance rénale pour la définition de patients sensibles).

De même, on a rapporté de très rares cas d’anomalie de la fonction hépatique ou d’hépatite.

Parmi les manifestations indésirables liées au candésartan cilexétil, mais pour lesquelles il n’a

pas été possible d’établir un lien causal, on compte de très rares cas de leucopénie, de

neutropénie et d’agranulocytose.

Des cas de douleur musculaire, de faiblesse musculaire, de myosite et de rhabdomyolyse ont

été signalés chez des patients prenant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Hydrochlorothiazide

rapporté

manifestations

indésirables

cliniques

potentiellement

graves

avec

l’hydrochlorothiazide, notamment : ictère (ictère cholostatique intrahépatique), pancréatite,

leucopénie,

neutropénie/agranulocytose,

thrombocytopénie,

anémie

aplasique,

anémie

hémolytique, réactions de photosensibilité, angéite nécrosante (vascularite), érythrodermie

bulleuse avec épidermolyse, réactions anaphylactiques, détresse respiratoire (y compris

pneumonite et œdème pulmonaire), hypokaliémie, dysfonction rénale, néphrite interstitielle,

myopie aiguë et glaucome à angle fermé aigu, lupus érythémateux disséminé et lupus

érythémateux cutané.

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 16

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Aperçu

Des études

in vitro

indiquent que l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP 2C9) participe à

la biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. Selon les données

in vitro

, on ne

s’attend à aucune interaction

in vivo

avec les médicaments dont le métabolisme dépend des

isoenzymes CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4 du

cytochrome P450.

Interactions médicament-médicament

Les médicaments qui apparaissent au tableau 3 sont basés soit sur des rapports de cas ou des

études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des interactions potentielles en raison de

l’amplitude prévue et de la gravité de l’interaction (c.-à-d. identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3

Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Dénomination

commune

Réf.

Effet

Commentaire d’ordre clinique

Agents augmentant

le potassium sérique

Candésartan cilexétil réduit la

production d’aldostérone.

diurétiques

d’épargne

potassique

suppléments

potassium

doivent être administrés que dans les

cas confirmés d’hypokaliémie; il faut

alors surveiller fréquemment le taux de

potassium sérique. Il faut faire preuve

circonspection

dans

l’emploi

substituts

contenant

potassium.

La prise concomitante de diurétiques

thiazidiques

passage

candésartan

cilexétil/

hydrochlorothiazide

peut

atténuer

l’effet que le candésartan cilexétil peut

avoir sur le potassium sérique.

Alcool, barbituriques

ou narcotiques

Une potentialisation de

l’hypotension orthostatique peut

survenir.

Éviter l’alcool, les barbituriques ou les

narcotiques,

particulièrement

l’instauration du traitement.

Amantadine

L’administration

concomitante

diurétiques

thiazidiques

peut

accroître

risque

d’effets

indésirables

causés

l’amantadine.

Surveiller le patient de près et ajuster la

posologie

l’un

l’autre

médicaments, s’il y a lieu.

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 17

Dénomination

commune

Réf.

Effet

Commentaire d’ordre clinique

Amphotéricine B

L’amphotéricine

augmente

risque

d’hypokaliémie

provoquée

par les diurétiques thiazidiques.

Surveiller la concentration sérique de

potassium.

Anticholinergiques (p.

atropine,

bipéridène,

dompéridone

métoclopramide)

EC,T

anticholinergiques

peuvent

accroître

biodisponibilité

diurétiques

thiazidiques

raison

d’une baisse de la motilité gastro-

intestinale et de la vidange gastrique.

Inversement,

agents

cinétiques

peuvent

diminuer

biodisponibilité

diurétiques

thiazidiques.

pourrait

être

nécessaire

d’ajusterla

dose

candésartan

Cilexétil/hydrochlorothiazide.

Antidiabétiques

insuline

hypoglycémiants

voie orale)

L’hyperglycémie provoquée par les

agents

thiazidiques

peut

compromettre

l’équilibre

glycémique.

déplétion

concentration sérique du potassium

augmente l’intolérance au glucose.

Surveiller

l’équilibre

glycémique.

besoin, administrer un supplément de

potassium

pour

maintenir

concentration

sérique

potassium

adéquate

ajuster

dose

antidiabétiques si nécessaire.

Antihypertenseurs

L’hydrochlorothiazide

peut

potentialiser

l’action

autres

antihypertenseurs

guanéthidine,

méthyldopa,

bêtabloquants,

vasodilatateurs,

bloqueurs

canaux

calciques,

IECA, ARA et inhibiteurs directs

de la rénine).

Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose

autres

antihypertenseurs

administrés

en concomitance.

Antinéoplasiques,

compris

cyclophosphamide

le méthotrexate

L’administration

concomitante

diurétiques

thiazidiques

pourrait

diminuer

l’excrétion

rénale

agents

cytotoxiques

accroître

leurs effets myélodépressifs.

doit

surveiller

étroitement

bilan

hématologique des patients recevant cette

association.

pourrait

être

nécessaire

d’ajuster la dose des agents cytotoxiques.

Chélateurs

acides

biliaires

cholestyramine)

Les chélateurs des acides biliaires

lient

diurétiques

thiazidiques dans

l’intestin et

réduisent l’absorption de 43 à 85

dans

tube

digestif.

L’administration

l’agent

thiazidique

heures

après

celle

d’un chélateur des acides biliaires

réduit

l’absorption

l’hydrochlorothiazide de 30 à 35

doit

prendre

candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide 2 à 4 heures

avant ou 6 heures après l’administration

du chélateur des acides biliaires. Maintenir

une séquence d’administration uniforme.

Surveiller

tension

artérielle

augmenter

dose

candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide, au besoin.

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 18

Dénomination

commune

Réf.

Effet

Commentaire d’ordre clinique

Suppléments

calcium

de vitamine D

L’administration

concomitante

d’un

agent

thiazidique

avec

suppléments

calcium

vitamine

peut

potentialiser

hausse de la calcémie. Les agents

thiazidiques

réduisent

l’élimination rénale du calcium et

augmentent

libération

calcium des os.

Surveiller

concentration

sérique

calcium,

particulièrement

l’administration

concomitante

doses

élevées

suppléments

calcium.

pourrait être nécessaire de réduire la dose

cesser

l’administration

suppléments de calcium et/ou de vitamine

Carbamazépine

La carbamazépine peut causer une

hyponatrémie

d’importance

clinique.

L’administration

concomitante

diurétiques

thiazidiques

peut

potentialiser

l’hyponatrémie.

Surveiller la concentration sérique de

sodium. Utiliser avec prudence.

Corticostéroïdes,

hormone

adrénocorticotrope

(ACTH)

Une accentuation de la déplétion

électrolytique, particulièrement ne

hypokaliémie, peut se produire

lors

d’une

administration

concomitante avec des diurétiques

thiazidiques.

Surveiller

concentration

sérique

potassium

ajuster

dose

médicaments, au besoin.

Cyclosporine

Peut

augmenter

risque

d’hyperuricémie

complications ressemblant à la

goutte.

Surveiller attentivement la concentration

sérique d’acide urique et ajuster la dose de

médicaments, au besoin.

Diazoxide

L’administration

concomitante

diurétiques

thiazidiques

intensifie

l’effet

hyperglycémique

diazoxide.

Surveiller la glycémie; un ajustement de la

dose d’insuline ou d’antidiabétique

peut

s’imposer

chez

patients

atteints

diabète.

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 19

Dénomination

commune

Réf.

Effet

Commentaire d’ordre clinique

Digoxine

traitement

d’association

comprenant

candésartan

cilexétil et de la digoxine chez des

volontaires sains n’a eu aucun effet

sur les valeurs de l’ASC ou de la

Cmax

pour

digoxine

comparaison

avec

digoxine

administrée seule.

même,

traitement

d’association n’a eu aucun effet sur

valeurs

l’ASC

Cmax

pour

candésartan

comparaison

avec

candésartan

cilexétil administré seul.

troubles

électrolytiques

agents

thiazidiques,

hypokaliémie,

hypomagnésémie,

augmentent le risque de toxicité à

la digoxine, ce qui peut entraîner

événements

arythmiques

mortels.

prudence

recommandée

lors

l’administration

concomitante

candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide

et de digoxine. Surveiller étroitement la

concentration

électrolytes

digoxine. Administrer un supplément de

potassium ou ajuster la dose de la digoxine

candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide, au besoin.

Diurétiques

patients

prenant

diurétiques,

particulièrement

ceux

dont

traitement

été

entrepris

récemment,

peuvent

parfois

présenter

baisse

excessive de la tension artérielle

début

traitement

candésartan cilexétil.

peut

réduire

possibilité

d’une

hypotension symptomatique produite pa

candesartan

interrompant

traitement

avec

diurétique

avant

commencer

traitement

avec

candesartan

et/ou

réduisant

dose

initiale

candésartan

cilexétil

(voi

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Cardiovasculaire,

Hypotension

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Aucune

interaction

médicamenteuse

d’importance

clinique

n’a

été

identifiée

avec les diurétiques thiazidiques. En règle

générale,

lorsque

candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide est utilisé, il

inutile

d’administrer

d'autres

diurétiques.

Double

blocage

système

rénineangiotensine

(SRA) avec des ARA,

IECA

médicaments

contenant

de l’aliskirène

données

provenant

d'essais

cliniques ont montré que le double

blocage

grâce

l'utilisation

combinée

inhibiteurs

ACE,

récepteurs

antagoistes

l'angiotensine II ou d'aliskirène est

associée

fréquence

plus

élevée d'effets indésirables tels que

l'hypotension,

hyperkaliémie

diminution

fonction

rénale

compris

insuffisance

rénale

aiguë)

rapport

Le double blocage du système

rénineangiotensine (SRA) avec des ARA

ou des IECA et des médicaments

contenant de l’aliskirène est contreindiqué

chez les patients présentant un diabète

et/ou une insuffisance rénale (voir

CONTRE-INDICATIONS).

L’administration concomitante d’ARA,

d’IECA ou de médicaments contenant de

l’aliskirène n’est généralement pas

recommandée (voir MISES EN GARDE

ET PRECAUTIONS, Double blocage du

système rénine angiotensime (SRA)).

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 20

Dénomination

commune

Réf.

Effet

Commentaire d’ordre clinique

l'utilisation d'un seul agent agissant

sur le SRA.

Médicaments

contre

goutte

(allopurinol,

uricosuriques,

inhibiteurs

xanthine oxydase)

T,ECR

L’hyperuricémie provoquée par les

agents

thiazidiques

peut

compromettre

maîtrise

goutte

l’allopurinol

probénécide.

L’administration

concomitante

d’hydrochlorothiazide

d’allopurinol

peut

augmenter

l’incidence

réactions

d’hypersensibilité à l’allopurinol.

L’emploi

candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide

contre-

indiqué

chez

patients

atteints

goutte (voir CONTREINDICATIONS).

Sels de lithium

Comme

c’est

avec

tout

médicament

favorise

l’élimination

sodium,

clairance

lithium

peut

être

réduite. En général, on ne doit pas

administrer

lithium

avec

diurétique.

diurétiques

réduisent

clairance

rénale

lithium et ajoutent un risque élevé

de toxicité au lithium.

L’administration

concomitante

candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide

lithium

n’est

généralement

recommandée. Si un tel traitement est jugé

nécessaire, la dose du lithium devrait être

réduite

faut

surveiller

étroitement la concentration de lithium.

Méthyldopa

documents

scientifiques

contiennent

rapports

d’anémie

hémolytique

liée

l’emploi

concomitant

d’hydrochlorothiazide

méthyldopa.

Surveiller

l’apparition

symptômes

d’anémie.

d’anémie

objectivée,

vérifier la présence d’hémolyse. En cas

d’anémie

hémolytique,

faut

cesser

l’administration de Candésartan Cilexétil

et Hydrochlorothiazide Comprimés.

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 21

Dénomination

commune

Réf.

Effet

Commentaire d’ordre clinique

Anti-inflammatoires

non stéroïdiens (AINS)

Chez

certains

patients,

l’administration d’un AINS peut

affaiblir

effets

diurétiques,

natriurétiques

antihypertensifs

diurétiques

l’anse,

d’épargne

potassique

thiazidiques.

atténuation

l’effet

antihypertenseur

peut

survenir

lorsqu’on

administre

concomitance

AINS, c.-à-d. inhibiteurs sélectifs

COX-2,

acide

acétylsalicylique

AINS

sélectifs.

Comme

c’est

avec

inhibiteurs

l’enzyme

conversion

l’angiotensine

(IECA),

l’emploi

d’ARA

d’AINS

concomitance

peut

mener

risque

accru

détérioration de la fonction rénale,

compris

possibilité

d’une

insuffisance rénale aiguë et à une

hausse

taux

sérique

potassium,

surtout

chez

patients présentant déjà une piètre

fonction rénale.

Lors de l’administration concomitante de

Candésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide Comprimés et d’un

AINS, il y a lieu de surveiller étroitement

le patient pour déterminer si le diurétique

entraîne l’effet voulu.

faut

procéder

avec

prudence

lors

l’administration

concomitante

d’ARA

d’AINS, surtout chez les patients plus âgés

et chez ceux ayant une carence volumique.

On doit hydrater les patients de manière

adéquate et envisager la surveillance de la

fonction

rénale

après

l’instauration

traitement et périodiquement par la suite.

traitement

d’association

nécessaire,

surveiller

étroitement

fonction rénale, la concentration sérique

de potassium et la tension artérielle. Il

pourrait être nécessaire d’ajuster la dose.

patients

atteints

d'insuffisance

cardiaque pour raient être particulièrement

àrisque.

Amines

vasopressives (p.

norépinéphrine)

Il est possible que la réponse aux

amines vasopressives soit moindre

avec

diurétiques

thiazidiques,

mais

suffisamment

pour

l’empêcher l’usage de ces agents.

Surveiller

patient

envisager

modifier la dose, au besoin.

Inhibiteurs sélectifs du

recaptage

sérotonine

(ISRS

tels

citalopram,

l’escitalopram

sertraline)

L’administration

concomitante

avec

diurétiques

thiazidiques

peut

potentialiser

l’hyponatrémie.

Surveiller

concentration

sérique

sodium. Utiliser avec prudence.

Myorelaxants

classe des curares, p.

ex. le tubocurare

agents

thiazidiques

peuvent

augmenter

réponse

certains

myorelaxants tels que les dérivés

du curare.

Topiramate

Hypokaliémie

additive.

diurétiques

thiazidiques

peuvent

accroître

concentration

sérique

de topiramate.

Surveiller les concentrations sériques de

potassium et de topiramate. Utiliser des

suppléments de potassium ou ajuster la

dose de topiramate, au besoin.

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 22

Dénomination

commune

Réf.

Effet

Commentaire d’ordre clinique

Warfarine

L’administration

d’une

dose

uniquotidienne

candésartan

cilexétil,

l’état

d’équilibre, n’a produit aucun effet

pharmacodynamique

temps

de Quick chez des sujets stabilisés

avec de la warfarine.

Autres

Aucune interaction médicamenteuse

significative n’a été rapportée avec

glyburide,

nifédipine

contraceptifs

oraux

lorsque

agents

étaient

administrés

concomitance

avec

candésartan

cilexétil à des volontaires sains.

Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; ÉCR = étude de cohorte rétrospective; T = données théoriques

Interactions médicament-aliment

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés se prend avec ou sans aliments (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie de Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés doit être

individualisée. L’association fixe n’est pas destinée au traitement initial. La dose de

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés doit être déterminée d’après

l’ajustement posologique de chacun des composants.

Posologie recommandée et modification posologique

Une fois la tension artérielle du patient stabilisée avec les composants individuels, on

pourra passer à un comprimé Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg,

à 32 mg/12,5 mg ou à 32 mg/25 mg une fois par jour si les doses qui ont servi à stabiliser

le patient sont les mêmes que celles de l’association fixe (voir INDICATIONS ET

USAGE CLINIQUE).

Avant d’entreprendre le traitement, il faut prendre en considération les traitements

antihypertensifs

récents, le degré d’hypertension, la restriction sodée et d’autres

facteurs cliniques pertinents.

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés doit être administré une fois

par jour, à peu près à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments.

Candésartan cilexétil en monothérapie

La dose initiale recommandée de candésartan cilexétil est de 16 mg une fois par jour. Les doses

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 23

quotidiennes totales de candésartan cilexétil devraient varier entre 8 et 32 mg. Les doses

supérieures à 32 mg n’ont pas semblé avoir un plus grand effet sur la réduction de la tension

artérielle, et l’expérience avec de telles doses est relativement minime. L’effet antihypertensif est

presque complet après 2 semaines de traitement, et la réduction maximale de la tension artérielle

est généralement obtenue après 4 semaines. Chez les patients dont le volume intravasculaire est

peut-être réduit (p. ex. patients traités avec des diurétiques, surtout les insuffisants rénaux), il faut

envisager l’administration d’une dose plus faible. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée avec

candésartan

cilexétil

monothérapie,

peut

ajouter

diurétique

thiazidique

(voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Diurétiques).

Traitement diurétique concomitant

Chez les patients qui prennent des diurétiques, il faut entreprendre un traitement avec le

candésartan cilexétil avec prudence, vu que ces patients peuvent présenter une carence

volumique et donc être plus susceptibles de présenter de l’hypotension après le début d’un

traitement antihypertensif additionnel.

Si possible, il faut interrompre la prise de tous les diurétiques 2 ou 3 jours avant le début du

traitement avec le candésartan cilexétil, afin de réduire la possibilité d’hypotension (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Hypotension). Si l’état du patient ne

permet pas d’interrompre le traitement aux diurétiques, il faut administrer le candésartan cilexétil

avec circonspection et surveiller étroitement la tension artérielle. La dose devra ensuite être

ajustée en fonction de la réponse de chaque patient.

En règle générale, le traitement concomitant par un diurétique n'est pas nécessaire lorsque

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés est utilisé.

Considérations posologiques auprès des populations spéciales

Insuffisance hépatique

Patients présentant une insuffisance hépatique : Il est recommandé d’ajuster la dose chez

les patients présentant une maladie hépatique chronique légère à modérée.

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés est contre-indiqué chez les

patients

présentant

insuffisance

hépatique

grave

et/ou

cholostase

(voir

CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale

Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale

légère à modérée (c.-à-d. Cl

créat

entre 30-80 mL/min/1,73 m

de surface corporelle).

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés est contre-indiqué chez les patients

présentant une insuffisance rénale grave (Cl

créat

< 30 mL/min/1,73 m

de surface corporelle) (voir

CONTRE-INDICATIONS).

Gériatrie (> 65 ans)

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 24

Aucun ajustement posologique de Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide n’est requis chez

les patients âgés. Il ne faut cependant pas écarter la possibilité d’une sensibilité accrue chez

certaines personnes âgées et, par conséquent, la prudence est recommandée (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gériatrie).

Pédiatrie (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés chez les

enfants restent à établir.

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés est contre-indiqué chez les enfants

âgés de moins de 1 an (voir CONTRE-INDICATIONS).

ose

oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose de Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide

Comprimés et s’en rend compte moins de 12 heures après, il doit prendre la dose le plus tôt

possible et revenir ensuite à l’horaire régulier. Mais s’il s’est écoulé plus de 12 heures quand le

patient se rend compte qu’il a oublié une dose, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais

attendre jusqu’à l’heure prévue pour la prochaine dose.

Il ne faut jamais prendre une double dose de Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide

Comprimés pour compenser les doses oubliées.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région

aussitôt.

On ne dispose d’aucune donnée spécifique sur le surdosage avec le Candésartan Cilexétil et

Hydrochlorothiazide Comprimés. On peut entreprendre un traitement symptomatique et de

soutien.

Candésartan cilexétil

Les données sur le surdosage chez l’humain sont limitées. Les manifestations les plus probables

du surdosage sont l’hypotension, les étourdissements et la tachycardie; une bradycardie peut

apparaître suite à la stimulation du réflexe parasympathique (vagal). On peut également observer

de la soif, des arythmies ventriculaires, une sédation/altération de l’état de conscience et des

crampes musculaires. Si une hypotension symptomatique apparaît, il faut entreprendre un

traitement de soutien et surveiller les signes vitaux. On doit placer le patient en position couchée,

les jambes surélevées. Si ces mesures ne sont pas suffisantes, on augmentera le volume

plasmatique par la perfusion d’une solution isotonique salée, par exemple. Il est également

possible d’administrer des médicaments sympathomimétiques si les mesures décrites ci-dessus se

révèlent inadéquates. On a noté dans les rapports de cas sur le surdosage (≤ 672 mg de

candésartan cilexétil) que les patients s’étaient bien rétablis.

Le candésartan cilexétil n’est pas éliminé du plasma lors de l’hémodialyse

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 25

Hydrochlorothiazide

Les symptômes de surdosage observés le plus souvent avec l’hydrochlorothiazide sont ceux

qui sont causés par la perte d’électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la

déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Si on a aussi administré des digitaliques,

l’hypokaliémie risque d’accentuer les arythmies cardiaques. La quantité d’hydrochlorothiazide

éliminée par l’hémodialyse n’a pas été déterminée.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés associe l’action du candésartan

cilexétil, un antagoniste des récepteurs AT

de l’angiotensine II, à celle d’un diurétique

thiazidique, soit l’hydrochlorothiazide.

Candésartan cilexétil

Le candésartan cilexétil s’oppose à l’angiotensine II en bloquant le récepteur de type un (AT

) de

l’angiotensine. L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du SRAA; ses effets

incluent la vasoconstriction, la stimulation de la sécrétion d’aldostérone et la réabsorption

sodique par le rein.

Le candésartan cilexétil, un promédicament, est rapidement converti en sa forme active, le

candésartan, pendant son absorption à partir du tube digestif.

candésartan

inhibe

vasoconstriction

sécrétion

l’aldostérone

produites

l’angiotensine II en empêchant de façon sélective la liaison de l’angiotensine II au récepteur AT

dans beaucoup de tissus, comme le muscle lisse vasculaire et la glande surrénale. Son action est

donc indépendante des voies de formation de l’angiotensine II. On trouve aussi des récepteurs

dans beaucoup

tissus,

mais

leur

connaît

jusqu’à

présent

aucun

rôle

dans

l’homéostasie cardiovasculaire. Le candésartan a une affinité beaucoup plus grande

(> 10,000 fois) pour les récepteurs AT

que pour les récepteurs AT

. Le lien solide entre le

candésartan et le récepteur AT

est le résultat de sa forte liaison avec le récepteur et de sa lente

dissociation de celui-ci.

candésartan

n’inhibe

l’ECA,

aussi

appelée

kininase

enzyme

convertit

l’angiotensine I en angiotensine II et entraîne la dégradation de la bradykinine. Il ne se lie pas

non plus aux autres récepteurs d’hormones ni aux canaux ioniques reconnus comme importants

dans la régulation cardiovasculaire, et ne les bloque pas.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un agent diurétique et antihypertensif qui entrave la réabsorption des

électrolytes dans les tubules rénaux. Il inhibe la réabsorption active du sodium principalement dans

les tubes distaux et favorise l’excrétion de sodium, de chlorure et d’eau. L’excrétion rénale du

potassium et du magnésium augmente en proportion avec la dose, tandis que le calcium est

réabsorbé dans une plus grande mesure. Bien que l’hydrochlorothiazide soit principalement un

agent salidiurétique, des études

in vitro

ont démontré qu’il exerce une action inhibitrice sur

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 26

l’anhydrase

carbonique,

action

semble

relativement

spécifique

pour

mécanisme

rénal

réabsorption tubulaire. Sa concentration dans les érythrocytes ou le cerveau ne semble pas

suffisante pour y entraver l’activité de l’anhydrase carbonique dans ces tissus.

L’hydrochlorothiazide est utile pour le traitement de l’hypertension. Il peut être administré seul

ou comme adjuvant à d’autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide n’influe pas sur la

tension artérielle normale.

Pharmacodynamique

Candésartan cilexétil

Le candésartan inhibe les effets vasopresseurs de l’angiotensine II en perfusion de façon

proportionnelle à la dose. Après l’administration uniquotidienne pendant une semaine de 8 mg de

candésartan cilexétil, l’effet vasopresseur était inhibé d’environ 90 % au moment du pic (4 à 8

heures après la prise du médicament), et toujours d’environ 50 % après 24 heures. Les

concentrations plasmatiques d’angiotensine I et d’angiotensine II, et l’activité plasmatique de la

rénine ont augmenté de façon proportionnelle à la dose après une administration unique et des

administrations répétées de candésartan cilexétil à des sujets sains et à des patients hypertendus.

On a observé une baisse des concentrations plasmatiques de l’aldostérone après l’administration

de 32 mg de candésartan cilexétil à des patients hypertendus.

Hydrochlorothiazide

L’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste environ 2 heures après l’administration

orale et atteint son maximum après 4 heures environ. Il dure de 6 à 12 heures.

Pharmacocinétique

L’administration concomitante de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide n’a pas d’effet

cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’un ou l’autre de ces produits médicinaux

Candesartancilexetil

Absorption :

Après l’administration orale du candésartan cilexétil sous forme de comprimé,

labiodisponibilité absolue du candésartan est évaluée à environ 15 %. La concentration sérique

maximale (C

) est atteinte 3 à 4 h après l’absorption du comprimé. La présence d’aliments

dans le tube digestif n’influence pas la biodisponibilité du candésartan après l’administration du

candésartan cilexétil.

Distribution :

Le volume de distribution du candésartan est de 0,13 L/kg. Le candésartan se

liefortement aux protéines plasmatiques (> 99 %) et ne pénètre pas les globules rouges. La

liaison aux protéines est constante à des concentrations plasmatiques de candésartan de loin

supérieures aux valeurs atteintes avec les doses recommandées. Chez le rat, il a été prouvé que le

candésartan traverse la barrière hémato-encéphalique. Il a également été démontré, toujours chez

le rat, que le candésartan traverse la barrière placentaire et est absorbé par le fœtus.

Métabolisme :

Le candésartan cilexétil est rapidement et entièrement bioactivé en candésartan

par hydrolyse d’un groupement ester pendant son absorption dans le tube digestif. Il subit un

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 27

léger métabolisme dans le foie (O-dééthylation) qui le transforme en métabolite inactif. Des

études

in vitro

indiquent que l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 participe à la

biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. Selon les données

in vitro

, on ne

s’attend à aucune interaction

in vivo

avec les médicaments dont le métabolisme dépend des

isoenzymes CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4

du cytochrome P450.

Élimination :

La clairance plasmatique totale du candésartan est de 0,37 mL/min/kg, avec

uneclairance rénale de 0,19 mL/min/kg. Le candésartan est principalement excrété intact dans

l’urine et les fèces (dans la bile). Lorsque le candésartan cilexétil est administré par voie orale,

environ 26 % de la dose est excrétée sous forme de candésartan dans l’urine. Après une dose

orale de candésartan marquée au

C, approximativement 33 % de la radioactivité a été retrouvée

dans l’urine, et à peu près 67 % dans les fèces. Après une dose intraveineuse (IV) de candésartan

marqué au

C, environ 59 % de la radioactivité est récupérée dans l'urine et environ 36 % dans

fèces.

L’excrétion

biliaire

contribue

l’élimination

candésartan.

demi-vie

d’élimination du candésartan est d’environ 9 heures. Les paramètres pharmacocinétiques du

candésartan administré par voie orale à des doses allant ≤ 32 mg sont linéaires, que ce soit après

une administration unique ou après des prises répétées. Il n’y a aucune accumulation sérique du

candésartan et de son métabolite inactif après des administrations uni quotidiennes répétées.

Hydrochlorothiazide

Absorption :

L’hydrochlorothiazide est absorbé rapidement dans le tube digestif et sa

biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. La prise concomitante d’aliments augmente

l’absorption d’environ 15 %.

Distribution :

La biodisponibilité peut diminuer chez les patients atteints d’insuffisance

cardiaque et d’œdème prononcé. La liaison de l’hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques

est d’environ 60 %. Le volume de distribution apparent est approximativement de 0,8 L/kg.

Élimination :

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé et est excrété presque entièrement

sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie (t

terminale de l’hydrochlorothiazide est d’environ 8 heures. Quelque 70 % de la dose orale est

éliminée dans l’urine dans les 48 heures qui suivent la prise du médicament. La demi-vie de

l’hydrochlorothiazide

demeure

même

heures)

après

l’administration

candésartan

cilexétil

association.

Comparativement

monothérapie,

l’hydrochlorothiazide

s’accumule pas après des doses répétées du traitement d’association.

La t

terminale de l’hydrochlorothiazide est plus longue chez les personnes âgées et les patients

atteints d’insuffisance rénale ou d’insuffisance cardiaque chronique.

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire, mais non la barrière hémato-encéphalique,

et passe dans le lait maternel.

Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie

:

concentration

plasmatique

candésartan

était

plus

élevée

chez

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 28

personnesâgées (≥ 65 ans) (la C

était plus élevée d’environ 50 %, et l’aire sous la courbe

[ASC], d’environ 80 %) par rapport à des sujets plus jeunes ayant reçu la même dose. Les

paramètres pharmacocinétiques du candésartan étaient linéaires chez les personnes âgées, et il

n’y a pas eu d’accumulation sérique du candésartan et de son métabolite inactif chez ces sujets

après des administrations uniquotidiennes répétées.

Sexe

:

Aucune

différence

liée

sexe

n’a

été

observée

dans

paramètres

pharmacocinétiques du candésartan.

Insuffisance hépatique :

Insuffisance hépatique légère à modérée : On a noté une augmentation d’environ 20 % de l’ASC du

candésartan. Il n’y a eu aucune accumulation de médicament dans le plasma chez ces patients.

Insuffisance hépatique modérée à grave : Les valeurs de la C

et de l’ASC ont augmenté

jusqu’à 5 fois dans un petit groupe de patients, après la prise d’une dose unique de 16 mg de

candésartan (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale :

Insuffisance rénale légère à modérée (Cl

créat

31-60 mL/min/1,73 m

) : La C

et l’ASC du

candésartan ont augmenté de 40 à 60 % et de 50 à 90 %, respectivement, pendant des

administrations répétées, mais la t

n’a pas changé, en comparaison avec des patients dont la

fonction rénale était normale (Cl

créat

> 60 mL/min/1,73 m

). Aucune accumulation plasmatique

du médicament n’a été observée.

Insuffisance rénale grave (Cl

créat

15-30 mL/min/1,73 m

) : Les hausses de la C

et de l’ASC ont

été de 40 à 60 % et de 110 %, respectivement. La t

terminale du candésartan a à peu près

doublé chez les patients présentant une insuffisance rénale grave et ces changements ont entraîné

une certaine accumulation dans le plasma.

Patients sous hémodialyse : La pharmacocinétique du candésartan a été semblable à celle

observée

chez

patients

présentant

insuffisance

rénale

grave

(voir

CONTRE-

INDICATIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance rénale).

ENTREPOSAGE ET STABILITE

Conserver entre15°C-30°C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés est disponible en comprimés de16 mg /

12,5 mg, 32 mg / 12,5 mg and 32 mg / 25mg.

Composition

Composition

Ingrédient médicinal : Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg, 32 mg / 12,5

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 29

mg ou 32 mg / 25 mg.

ingrédients

médicinaux

lactose

monohydraté,

amidon

maïs,

carboxyméthyl

cellulose

calcique,

hydroxypropyl

cellulose,

polyéthylène

glycol,

stéarate

magnésium.

L’oxyde de fer rouge est présent sous forme de colorant (pour 16 mg/12,5 mg et 32 mg / 25 mg)

ainsi que l’ocyde de fer jaune (pour 32 mg/12,5 mg)

Disponibilité

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés 16 mg/12,5 mg sont des comprimés

biconvexes tachetés de couleur rose pâle, de forme ovale, non pelliculés portant l'inscription 'L3'

et '02' de chaque côté de la ligne de rupture d'un côté une ligne de rupture de l'autre côté. Est

disponible en blister et en bouteille comme suit :

Blister de 80 comprimés – 8 comprimés dans un blister en papier d’aluminium imprimé et un

papier CFB non imprimé. 10 blisters dans une boîte en carton.

Bouteille de 30 comprimés - 30 comprimés dans une bouteille PEHD blanche opaque scellée par

induction et avec un bouchon de sécurité pour enfants.

Bouteille de 100 comprimés - 100 comprimés dans une bouteille PEHD blanche opaque scellée

par induction et avec un bouchon de sécurité pour enfants.

Bouteille de 1000 comprimés - 1000 comprimés dans une bouteille PEHD blanche opaque

scellée par induction avec un bouchon à vis.

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés 32 mg/12,5 mg sont des comprimés

biconvexes tâchetés de couleur jaune pâle, de forme ovale, non pelliculés portant l'inscription

'L3' et ‘04’ de chaque côté de la ligne de rupture d'un côté une ligne de rupture de l'autre côté.

Est disponible en blister et en bouteille comme suit :

Blister de 80 comprimés – 8 comprimés dans un blister en papier d’aluminium imprimé et un

papier CFB non imprimé. 10 blisters dans une boîte en carton.

Bouteille de 30 comprimés - 30 comprimés dans une bouteille PEHD blanche opaque scellée par

induction et avec un bouchon de sécurité pour enfants.

Bouteille de 1000 comprimés - 1000 comprimés dans une bouteille PEHD blanche opaque

scellée par induction avec un bouchon à vis.

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés 32 mg/25 mg sont des comprimés

biconvexes tâchetés de couleur rose pâle, de forme ovale, non pelliculés portant l'inscription 'L3'

et ‘04’ de chaque côté de la ligne de rupture d'un côté une ligne de rupture de l'autre côté. Est

disponible en blister et en bouteille comme suit :

Blister de 80 comprimés – 8 comprimés dans un blister en papier d’aluminium imprimé et un

papier CFB non imprimé. 10 blisters dans une boîte en carton.

Bouteille de 30 comprimés - 30 comprimés dans une bouteille PEHD blanche opaque scellée par

induction et avec un bouchon de sécurité pour enfants.

Bouteille de 1000 comprimés - 1000 comprimés dans une bouteille PEHD blanche opaque

scellée par induction avec un bouchon à vis.

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 30

PART II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Désignation commune:

Nom propre:

candesartan cilexétil, USP

Hydrochlorothiazide, USP

Nom chimique:

(±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2’-(1H-

tetrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl]-1H-benzimidazole-7-

carboxylate

6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulphonamide

1,1-dioxide

Formule moléculaire et masse

moléculaire:

610,67

g/mol

+ 297,7

g/mol

Formule développée:

Propriétés physicochiques:

Description:

Le candesartan cilexétil est une poudre blanche à blanc cassé. Le

candésartan cilexétil est peu soluble dans le méthanol et

pratiquement insoluble dans l'eau.

L’hydrochlorothiazide est une poudre cristalline inodore blanche ou

presque blanche.

L’hydrochlorothiazide est très légèrement soluble dans l’eau,

soluble dans l’acétone et modérément soluble dans l’éthanol (96 %).

Point de fusion:

Candesartan cilexétil : 163 °C avec décomposition.

Hydrochlorothiazide: 268°C

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 31

Coefficient de partage: Candésartan cilexétil

pH de

Coefficient de parage (K at 20°C)

La solution tampon

Ether éthylique

1-Octanol

>1000

>1000

>1000

>1000

>1000

Concentration de Candésartan Cilexétil dans la couche organique

K = --------------------------------------------------------------------------------

Concentration de Candésartan Cilexétil dans la solution tampon

Coefficient de partage: Hydrochlorothiazide

pH de

Constante d’ionisation (pKa at 25°C)

La solution tampon

n-Octanol

1,06

1,94

3,00

0,866

7,40

0,855

ESSAIS CLINIQUES

Candésartan cilexétil

Dans l’hypertension, le candésartan cilexétil a entraîné une réduction de la tension artérielle

proportionnelle à la dose. La résistance périphérique générale a été réduite, alors que la

fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque n’étaient pas changés de façon

significative. On n’a observé aucune hypotension liée à la première dose pendant les essais

cliniques contrôlés avec le candésartan cilexétil.

L’effet antihypertensif observé était à peu près complet dans les 2 semaines qui ont suivi le

début du traitement, et complet après 4 semaines. La posologie uniquotidienne a permis de

maintenir

l’effet

antihypertensif

pendant

heures,

rapports

creux/pic

l’effet

antihypertensif

étaient

généralement

supérieurs

Lorsqu’on

l’a

ajouté

l’hydrochlorothiazide, le candésartan cilexétil a produit un effet antihypertensif additionnel.

L’effet antihypertensif s’est révélé semblable chez les hommes et les femmes et chez les patients

ayant < 65 et ≥ 65 ans. Le candésartan a réduit la TA de façon efficace peu importe la race,

même si l’effet était légèrement inférieur chez les Noirs (une population affichant généralement

de faibles taux de rénine par rapport aux Blancs).

Dans

études

long

terme

d’une

durée

l’efficacité

antihypertensive

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 32

candésartan cilexétil s’est maintenue, et aucun effet rebond n’a été observé après un arrêt

brusque du traitement.

Candésartan cilexétil a aussi réduit l’excrétion urinaire d’albumine chez les patients atteints de

diabète de type 2, d’hypertension et de microalbuminurie. Dans une étude de 12 semaines menée

auprès de 161 patients atteints d’hypertension légère et de diabète de type 2, le candésartan

cilexétil à des doses de 8 mg - 16 mg n’a eu aucun effet sur l’HbA

moyenne.

Comparaison

L’efficacité antihypertensive du candésartan et celle du losartan potassique ont été comparées à

leur dose uniquotidienne maximale approuvée respective, soit 32 mg et 100 mg, chez des

patients atteints d’hypertension essentielle légère à modérée. Le candésartan cilexétil a réduit

en moyenne la tension artérielle systolique et diastolique de 2 à 3 mm Hg de plus que le

losartan potassique lorsque les mesures étaient prises pendant les pics ou les creux. Les deux

agents ont été bien tolérés.

Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide

Le candésartan cilexétil et l’hydrochlorothiazide ont des effets antihypertensifs additifs. Après

l’administration d’une dose unique du Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à des patients

hypertendus, l’effet antihypertensif débute généralement en moins de 2 heures. En traitement

continu, la réduction de la tension artérielle est en grande partie atteinte dans les 4 semaines et est

maintenue pendant le traitement prolongé. Le Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide , administré

une fois par jour, procure une réduction de la tension artérielle efficace, uniforme et proportionnelle

à la dose pendant 24 heures, sans grande différence entre les pics et les creux pendant l’intervalle

posologique et sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n’y a pas d’indication

d’hypotension grave ou exagérée liée à la première dose ou d’effet rebond après l

’arrêt du

traitement.

Des études randomisées, contrôlées par placebo, menées avec l’association de candésartan

cilexétil

d’hydrochlorothiazide

mg/12,5

mg/25

prise

uniquotidienne, ont démontré une baisse proportionnelle à la dose de la tension artérielle

avec

Candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide

L’association

entraîné

effet

statistiquement

significatif

supérieur

prise

candésartan

cilexétil

d’hydrochlorothiazide en monothérapie. La proportion de patients dont la tension artérielle

a été maîtrisée était plus élevée et l’effet de l’association était proportionnel à la dose.

L’efficacité de l’association Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide ne varie pas, quel

que soit l’âge ou le sexe des patients.

Étude comparative pivot sur la biodisponibilité

étude

comparative,

randomisée,

double

insu,

quatre

permutations

avec

groupes

séquentiels

deux

phases

portant

biodisponibilité

Candésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide

Comprimés

(comprimés

mg/12,5

(fabriqué

Alembic

Pharmaceuticals

Limited,

Inde)

ATACAND

PLUS

(candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide) comprimés 16/12,5 mg (AstraZeneca Canada Inc.) a été menée sur

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 33

56 sujets hommes en bonne santé à jeun. Un résumé des données de biodisponibilité de 55 sujets

est présenté dans les tableaux ci-dessous.

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 34

Tableau

4

Résumé

des

données

comparatives

sur

la

biodisponibilité

du

candésartan

cilexétil

CANDESARTAN

(1 x 16 mg Candésartan Cilexétil /12,5 mg Hydrochlorothiazide)

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90%

(ng.hr/mL)

1449,6

1531,3 (33,2)

1559,1

1648,4 (33,5)

93,0

88,6-97,6

(ng.hr/mL)

1609,2

1686,2 (30,3)

1700,2

1782,9 (30,6)

94,6

90,0-99,5

(ng/mL)

124,7

133,2 (33,7)

143,2

155,6 (41,8)

87,1

80,4-94,3

(hr)

4,5 (2,5-8,0)

3,8 (2,0-8,0)

(hr)

9,6 (73,0)

9,5 (44,7)

*Candésartan Ci1exétil et Hydrochlorothiazide Comprimés (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) comprimés

16/12,5 mg par Alembic Pharmaceuticals Ltd.

ATACAND

PLUS (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) comprimés 16/12,5 mg fabriqué par AstraZeneca

Canada Inc., achetés au Canada.

Exprimé en moyenne arithmétique seulement (échelle).

Exprimé en moyenne arithmétique seulement (CV%).

Tableau 5 Résumé des données comparatives sur la biodisponibilié de l’hydrochlorothiazide

HYDROCHLOROTHIAZIDE

(1 x 16 mg Candésartan Cilexétil /12,5 mg Hydrochlorothiazide)

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90%

(ng.hr/mL)

593,2

610,6 (23,6)

611,3

628,0 (23,4)

97,0

94,4-99,7

(ng.hr/mL)

641,7

660,8 (23,8)

656,6

673,7 (22,7)

97,7

95,3-100,2

(ng/mL)

83,2

86,0 (25,5)

87,0

89,4 (24,0)

95,7

92,2-99,4

(hr)

2,3 (1,0-4,3)

2,0 (1,0-4,5)

(hr)

8,7 (14,0)

9,0 (13,8)

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 35

*Candeéartan Ci1exétil et Hydrochlorothiazide Comprimés (candeéartan cilexétil/hydrochlorothiazide) comprimés

16/12,5 mg par Alembic Pharmaceuticals Ltd.

ATACAND

PLUS (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) comprimés 16/12,5 mg fabriqués par AstraZeneca

Canada Inc., achetés au Canada.

Exprimés en moyenne arithmétique seulement (échelle).

Exprimés en moyenne arithmétique seulement (CV%).

étude

comparative,

randomisée,

double

insu,

quatre

permutations

avec

groupes

séquentiels

deux

phases

portant

biodisponibilité

deCandésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide

Comprimés

(comprimés

mg/25

(fabriqué

Alembic

Pharmaceuticals

Limited,

Inde)

ATACAND

PLUS

(candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide) comprimés 32/25 mg (AstraZeneca Canada Inc.) a été menée sur

42 sujets hommes en bonne santé à jeun. Un résumé des données de biodisponibilité de 37 sujets

est présenté dans les tableaux ci-dessous.

Tableau 6 Résumé des données comparatives sur la biodisponibilité du Candésartan

CANDESARTAN

(1 x 32 mg Candésartan Cilexétil /25 mg Hydrochlorothiazide)

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90%

(ng.hr/mL)

3930,6

4122,8 (30,1)

3719,9

3854,6 (25,5)

105,7

98,0-113,9

(ng.hr/mL)

4081,5

4277,3 (29,8)

3865,0

4011,6 (26,1)

105,6

98,0-113,8

(ng/mL)

294,4

314,9 (38,2)

290,5

304,9 (31,6)

101,3

92,1-111,5

(hr)

3,3 (1,5-8,0)

3,8 (2,0-8,0)

(hr)

8,7 (21,0)

8,8 (32,5)

*Candésartan Ci1exétil et Hydrochlorothiazide Comprimés (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) comprimés

32/25 mg par Alembic Pharmaceuticals Ltd.

ATACAND

PLUS (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) comprimés 32/25 mg fabriqués par AstraZeneca

Canada Inc., achetés au Canada.

Exprimés en moyenne arithmétique seulement (échelle).

Exprimés en moyenne arithmétique seulement (CV%).

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 36

Tableau 7 Résumé des données comparatives sur la biodisponibilité de l’

Hydrochlorothiazide

HYDROCHLOROTHIAZIDE

(1 x 32 mg Candésartan Cilexétil /25 mg Hydrochlorothiazide)

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90%

(ng.hr/mL)

1367,8

1405,6 (23,7)

1382,5

1415,1 (21,5)

98,9

94,8-103,3

(ng.hr/mL)

1412,3

1451,0 (23,7)

1428,4

1461,4 (21,4)

98,9

94,7-103,2

(ng/mL)

180,5

185,8 (24,0)

187,1

192,8 (25,1)

96,5

91,3-102,0

(hr)

2,0 (1,0-4,5)

2,0 (1,0-4,3)

(hr)

9,3 (19,7)

9,1 (17,7)

*Candésartan Ci1exétil et Hydrochlorothiazide Comprimés (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) comprimés

32/25 mg par Alembic Pharmaceuticals Ltd.

ATACAND

PLUS (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) comprimés 32/25 mg fabriqués par AstraZeneca

Canada Inc., achetés au Canada.

Exprimés en moyenne arithmétique seulement (échelle).

Exprimés en moyenne arithmétique seulement (CV%).

PHARMACOLOGIE DETAILLE

Pharmacologie animale

Dans une étude

in vitro

sur le dosage, l’hydrochlorothiazide à 10

M n’a pas

compromis l’inhibition par le candésartan de la liaison de l’angiotensine II [

I] à

son récepteur.

L’hydrochlorothiazide à 10 mg/kg/jour n’a eu aucun effet sur la tension artérielle chez

rats génétiquement

hypertendus conscients. Par synergie, l’hydrochlorothiazide

associé à 0,1 ou à 1 mg/kg de candésartan cilexétil a intensifié la réduction de la tension

artérielle produite par le candésartan cilexétil.

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 37

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Tableau 8

Toxicité aiguë

Voie

Espèces

Sexe

Valeurs de DL

50

(mg/kg)

Gavage oral

Mâle

Femell

>2000 candésartancilexétil

&

>1000 HCTZ

Toxicité chronique

Le potentiel de toxicité du candésartan cilexétil a été étudié dans une série d’essais sur la toxicité

après l’administration orale de doses répétées pendant une période ≤ 13 semaines chez le rat et le

chien.

conclu

niveau

posologique

«sans

effet

toxique»

pour

l’association

Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide était de 1/10 mg/kg/jour chez le rat.

________________________________________________________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 38

Tableau 9 Toxicité après administration répétée de doses orales

Espèce/

Souche

Nombre

d’animaux

par groupe

Durée et voie

d’administra

tion

Dose

quotidienne de

candésartan

cilexétil/HCTZ

(mg/kg)

Résultats

Rat / Fischer

344/DuCrj

10M +

4 semaines

alimentaire

0/10

300/0

3/10

30/10

300/10

Aucune mort, aucune anomalie liées au traitement dans les signes cliniques, la chimie urinaire ou la pathologie macroscopique,

ou après une analyse d’urine ou une ophtalmoscopie.

Diminution du poids corporel, de la prise d’aliments, du poids du cœur et de l’osmolalité et augmentation de la fréquence des

basophiles dans les tubules rénaux, de l’hypertrophie des cellules juxta glomérulaires pour les GR 300/0 et 300/10. Les GR

300/0, 30/10 et 300/10 ont connu une augmentation du volume urinaire, de la prise d’eau, de l’azote uréique, du cholestérol

total, une atrophie de la zone glomérulée et une réduction de l’osmolalité, des érythrocytes, des concentrations d’hématocrite et

d’hémoglobine et des triglycérides.

Dans les GR 30/10 et 300/10, il y a eu une hausse de la créatinine, de l’ALP, de la LAP et du phosphore inorganique. M dans

GR 300/0 et 30/10 ont eu une augmentation du potassium, ainsi que M et F dans GR 300/10,

F dans GR 3/10 ont eu une augmentation de la diurèse, de la prise d’eau, de l’ALP, de la LAP et une atrophie de la zone

glomérulée.

F dans GR 0/10 et 3/10 ont eu une baisse du chlorure.

Rat / Fischer

344/DuCrj

10M +

13 semaines

alimentaire

1/10

10/10

100/10

Aucune mort ni aucun signe d’anomalie.

Aucune interaction toxicinétique entre le candésartan cilexétil et l’HCTZ. Les GR 10/10 et 100/10 ont connu une hausse des

basophiles dans les tubules rénaux, de la calcification des papilles rénales, de l’azotémie sanguine, du phosphore inorganique et

baisse du calcium, des globules rouges protéiniques totaux, de l’hémoglobine et des hématocrites. Le GR 100/10 a connu une

atrophie de la zone glomérulée, des cylindres urinaires, des taches blanches aux reins, et une augmentation de la créatinine et

du volume corpusculaire.

Rat / Fischer

344/DuCrj

10M +

13 semaines

alimentaire

0/30

100/0

100/30

Aucune mort ni aucun signe anormal.

On a observé des effets toxiques dans GR 100/30 comprenant des basophiles dans les tubules rénaux et l’érosion/la

regénération de l’estomac. Il y a eu une diminution du poids corporel, de l’osmolalité urinaire et un accroissement de la prise

d’eau, du volume urinaire, de l’azote uréique sérique et des changements pathologiques susmentionnés avec l’administration

concomitante. Le GR 100/30 a eu une augmentation de la créatinine sérique et du phosphore inorganique ainsi qu’un

raccourcissement du temps de prothrombine et du temps de céphaline activée.

Beagle

3M + 3F

4 semaines

alimentaire

0/10

20/0

100/0

4/10

20/10

100/10

2 mâles ont été sacrifiés après la 11e et la 24e dose et 3 femelles sont mortes :

2 après la 10e dose et 1 après la 14e dose dans GR 100/10 (N = 6) en raison d’une baisse de l’activité locomotrice, du manque

d’aliments et une hausse des concentrations plasmatiques d’azote uréique et de créatinine. On a noté : accroissement de la

regénération des tubules rénaux, hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires, érosion ou ulcères dans l’estomac chez la plupart

des animaux du GR 100/10 et chez certains animaux du GR 20/10. Parmi les autres anomalies observées dans divers groupes

autres que le groupe témoin, il y avait : diminution de l’osmolalité, des réticulocytes, du chlorure et du potassium et

augmentation de l’azote uréique, du calcium, du potassium inorganique, de la créatinine, des érythrocytes, des hématocrites et

de l’hémoglobine.

________________________________________________________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 39

Espèce/

Souche

Nombre

d’animaux

par groupe

Durée et voie

d’administra

tion

Dose

quotidienne de

candésartan

cilexétil/HCTZ

(mg/kg)

Résultats

Beagle

3M + 3F

13 semaines

alimentaire

0,8/10

4/10

20/10

2 femelles ont été sacrifiées après la 31e et la 38e dose dans le GR 20/10 en raison d’une réduction des mouvements et de la

prise d’aliments, de l’hypothermie, de la pâleur des muqueuses conjonctivale et orale et de la constipation.

Ces femelles avaient eu une hausse de l’azotémie sérique, de la créatinine, des phosphates inorganiques et une baisse du

sodium et du chlorure. Leurs reins avaient une dilatation des tubules, une regénération grave des tubules rénaux, de

l’hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires, de la vacuolisation et de la calcification des papilles. L’estomac avait des

érosions, une hémorragie, une calcification de la muqueuse et une atrophie démontrée des glandes.

Baisse de la pression osmotique urinaire dans GR 20/10 et femelles des GR 0,8/10 et 4/10 et augmentation des concentrations

de sodium chez ces femelles. Tous les autres animaux sacrifiés au moment prévu ne présentaient aucun changement lié au

traitement, sauf les changements histologiques aux reins.

Beagle

3M + 3F

13 semaines

alientaire

0/30

4/30

Aucune mort liée au traitement ni aucun signe ou symptôme de toxicité grave chez aucun des animaux. L’hypertrophie des

cellules juxta glomérulaires s’est produite chez les animaux ayant pris les doses suivantes : 4/0 et 4/30. On a observé des cas

d’augmentation du volume urinaire et de baisse du potassium sérique chez les GR 0/30 et 4/30.

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 37

Études sur la reproduction et le développement

Des études de reproduction ont été effectuées chez les rats, les souris et les lapins. Chez les

rats, on a noté des effets sur le poids corporel de la mère et sur celui du fœtus à 100/10

mg/kg/jour, ainsi qu’un effet mineur sur le squelette des fœtus à 30/10 mg/kg/jour avec

l’association

Candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide.

niveau

posologique

sans

effet

indésirable observé chez les rats était de 10/10 mg/kg avec cette même association. La toxicité

chez la mère était semblable après la monothérapie et le traitement d’association. Chez les

souris, aucun effet sur la mère ni le fœtus n’a été observé à des doses allant jusqu’à 1000/10

mg/kg/jour. Chez les lapins, on a observé une toxicité chez la mère suivie d’une perte du fœtus

et de la mort à des doses partant de 1/10 mg/kg. L’ajout de l’hydrochlorothiazide n’a pas

changé de façon significative les résultats des études sur le développement fœtal chez aucune

des trois espèces étudiées.

Effets sur le développement des reins

Les études chez les animaux avec le candésartan cilexétil ont révélé des lésions néonatales et

fœtales

tardives

dans

rein.

croit

mécanisme

déclenché

médiation

pharmacologique en raison des effets sur le SRAA. Le SRAA joue un rôle crucial dans le

développement

reins.

été

démontré

l’inhibition

SRAA

menait

développement anormal des reins chez de très jeunes souris. L’administration de médicaments

qui agissent

directement sur le

SRAA, tels que le candésartan cilexétil,

peut

altérer le

développement normal des reins. Par conséquent, le Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide

est contre-indiqué chez les enfants âgés de < 1 an (voir CONTREINDICATIONS).

Pouvoir mutagène

Le mélange 1:2 du candésartan cilexétil et de l’hydrochlorothiazide n’a pas produit d’activité

génotoxique dans des études

in vitro

sur les bactéries et des études

in vivo

. Ces études ont

montré que le candésartan cilexétil n’avait pas d’effet mutagène synergique lorsqu’il est

administré avec de l’hydrochlorothiazide. En tenant compte de toutes les études menées sur les

composants et leur association, on conclut que la probabilité que l’association Candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide soit génotoxique chez l’humain est extrêmement faible.

Pouvoir carcinogène

Aucune

étude

pouvoir

carcinogène

n’a

été

menée

avec

l’association

Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide .

Le pouvoir cancérogène du candésartan cilexétil a été étudié chez le rat après l’administration à

même l’alimentation pendant 24 mois à des doses de 100, 300 et 1000 mg/kg/jour (50 mâles et

50 femelles par groupe). Aucune modification du profil tumoral n’a été observée. Une étude de

2 ans où le candésartan cilexétil était administré par gavage oral chez la souris a été menée

avec des doses quotidiennes de 3, 10, 30 et 100 mg/kg/jour. Aucune modification n’a été notée

dans le profil tumoral.

Il n’existe aucune preuve que le candésartan cilexétil ou l’hydrochlorothiazide est carcinogène.

______________________________________________________________________________

Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide Tablets Product Monograph

p. 38

REFERENCES

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Antihypertensive efficacy and tolerability of candesartan–hydrochlorothiazide 32 mg /12.5 mg

and 32 mg / 25 mg in patients not optimally controlled with candesartanmonotherapy.

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Delacrétaz E, Nussberger J, Biollaz J, Waeber B, BrunnerHR.

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Edes I, for the Multicentre StudyGroup.

Combination therapy with candesartan cilexetil 32 mg and hydrochlorothiazide 25mgprovides

the full additive antihypertensive effect of the components. A randomized,double-blind,

parallel-group study in primarycare.

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Malerczyk C, Fuchs B, Belz GG, Roll S, Butzer R, Breithaupt-Grogler, HerrmannV,Magin SG,

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Oparil S, Levine JH, Zuschke CA, Gradman AH, Ripley E, Jones DW, HardisonJD,Cushing

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Effects of candesartan cilexetil in patients with severe systemichypertension.

Am J Cardiol 1999; 84:289-293.

Papademetriou V, Reif M, Henry D, Neutel JM, Levine JH, Hardison D etal.Combination

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Philipp T, Letzel H, ArensH-J.

Dose-finding study of candesartan cilexetil plus hydrochlorothiazide in patients with mildto

moderate hypertension. J of Hum Hypertension 1997; 11 (suppl 2):S67-S68.

PlouinPF.

Combination therapy with candesartan cilexetil plus hydrochlorothiazide

inpatientsunresponsive to low-dose hydrochlorothiazide. J Hum Hypertension 1997; 11(suppl

2):S65- S66.

Product Monograph -

ATACAND

PLUS (candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide),

Control No. 187943, Date of Revision: February 19, 2016.

IMPO

RTANT:

PLE

A

SE

READ

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Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 39

PARTIE III: RENSEIGNEMENTS

POUR LE CONSOMMATEUR

Pr

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide

Comprimés

Veuillez

lire

attentivement

ce

Feuillet

avant

de

prendre

Candésartan

Cilexétil

et

Hydrochlorothiazide

Comprimés

et

à

chaque

renouvellement

de

prescription.

Ce

feuillet

n’est

qu’un

résumé

et

ne

donne

donc

pas

tous

les

renseignements pertinents au sujet de Candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide.

Consultez

votre

médecin, infirmière ou pharmacien au sujet de votre

maladie

et

de

votre

traitement

et

pour

leur

demander s’il existe de nouveaux renseignements sur

Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

AU SUJET DE CE MEDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide

abaisse

tension artérielle élevée.

Les effets de ce médicament :

Candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide

association de deux médicaments, le candésartan cilexétil

et l’hydrochlorothiazide.

Le candésartan est un antagoniste des récepteurs

de l'angiotensine (ARA). On reconnaît un ARA

au nom de son ingrédient médicinal, qui finit

par «-SARTAN». Il abaisse la tension artérielle.

L’hydrochlorothiazide

diurétique

«pilule

élimine

l’eau».

augmente

quantité d’urine et contribue ainsi à abaisser la

tension artérielle.

Ce médicament ne guérit pas l’hypertension, mais aide

plutôt à la maîtriser. Il est donc important de continuer à

prendre

Candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide

régulièrement, même si vous vous sentez bien.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament

Ne prenez pas Candésartan Cilexétil et

Hydrochlorothiazide Comprimés si vous:

Êtes allergique au candésartan cilexétil,

hydrochlorothiazide ou tout autre ingrédient non

medicinal de la préparation.

Souffrez d’une maladie grave du foie.

Souffrez d’une maladie grave des reins.

Êtes allergique à tout médicament dérivé du

sulphonamide (médicaments sulfa); la plupart

d’entre eux contiennent un ingrédient finissant

en“-MIDE”.

Prenez déjà un médicament abaissant la tension

artérielle qui contient de l’aliskirène (tel que

Rasilez®) et que vous êtes atteint de diabète ou

d’une maladie des reins.

Avez déjà subi une réaction allergique (angio-

œdème)avec enflure des mains, pieds, ou

chevilles, visage, lèvres, langue, gorge ou

difficulté soudaine à respirer ou avaler à tout

ARA (tout médicament de la même classe que

le candésartan cilexétil). Mentionnez à votre

médecin, infirmière ou pharmacien si cela vous

est arrivé.

avez de la difficulté à uriner ou ne produisez

pas d’urine

êtes enceinte ou avez l’intention de tomber

enceinte. Prendre Candésartan Cilexétil et

Hydrochlorothiazide Comprimés pendant la

grossesse peut nuire à votre fœtus, et même

entraîner son décès.

vous allaitez. Candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide passe dans le lait

maternel.

L’enfant est âgé de moins de 1 an.

Êtes atteint de la goutte.

Avez l’une des maladies héréditaires rares

suivantes:

Intolerance au Galactose

Déficit en Lactose de Lapp

Syndrome de malabsorption du

glucose-galactose

Etant donné que le lactose est un ingrédient non

médicinal de Candésartan Cilexétil et

Hydrochlorothiazide Comprimés.

Les ingrédients médicinaux sont:

Candésartan cilexétil ethydrochlorothiazide.

Les ingrédients non-médicinaux sont:

Carboxyméthyl cellulose calcium, amidon de maïs,

hydroxypropyl cellulose, oxyde de fer rouge (16

mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg), oxyde de fer jaune

(32 mg/12,5 mg), lactose monohydraté, stéarate de

magnésium et polyéthylène glycol.

Les formes posologiques sont:

Les comprimés sont offerts en trois

concentrations:

candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide: 16 mg /

IMPO

RTANT:

PLE

A

SE

READ

______________________________________________________________________________

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 40

12,5 mg

candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide: 32 mg / 12,5

candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide: 32 mg / 25mg

MISES EN GARDE ETPRECAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes -

Grossesse

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide

Comprimés ne doit pas être utilisé pendant la

grossesse. Si vous découvrez que vous êtes

enceinte pendant que vous prenez Candésartan

Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés,

cessez de prendre le médicament et communiquez

avec votre médecin, infirmière ou pharmacien le

plutôt possible.

Avant d’utiliser Candésartan Cilexétil et

Hydrochlorothiazide Comprimés mentionnez à votre

médecin, infirmière ou pharmacien:

Si vous êtes allergique à tout médicament utilisé

pour abaisser la tension artérielle, y compris les

inhibiteurs de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine (IECA), ou à la pénicilline.

Si vous avez un trouble au foie.

Si vous avez un trouble aux reins.

Si vous prenez un médicament qui contient de

l’aliskirène, tel que Rasilez, utilisé pour abaisser la

tension artérielle. L’association avec Candésartan

Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés n’est

pas recommandée.

Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine (IECA). On reconnait

les IECA au nom de leur ingrédient médicinal, qui

finit par «PRIL».

Si vous présentez un rétrécissement d’une artère ou

d’une valvule cardiaque

Si vous souffrez d’insuffisance cardiaque.

Si vous êtes atteint de diabète, ou d’une maladie du

foie, du coeur ou des reins.

Si vous êtes atteint de lupus.

Si vous êtes sous dialyse.

Si vous êtes déshydraté ou présentez une diarrhée,

une transpiration ou des vomissements excessifs

Si vous prenez un substitut de sel contenant du

potassium, des suppléments de potassium ou un

diurétique d’épargne potassique (un type spécifique

de « pilule qui élimine l’eau ») ou d’autres

médicaments qui augmentent les taux de potassium

(ex, héparine, co-trimoxazole).

Suivez un regime hyposodé.

Si vous avez moins de 18 ans.

Si vous devez subir une opération ou une

intervention dentaire sous anesthésie.

Si vous avez subi une crise cardiaque ou un

accident vasculaire cérébral.

L’hydrochlorothiazide que contient Candésartan

Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés

peut causer des troubles oculaires d’apparition

soudaine

Myopie

: myopie ou vision trouble

d’apparition soudaine

Glaucome:

pression accrue dans l’oeil,

douleur oculaire. S’il n’est pas traité, le

glaucome peut entraîner une perte de vision

permanente.

Ces troubles oculaires sont liés à ce médicament et

peuvent

manifester

dans

heures

semaines

suivant

début

traitement

Candésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide

Comprimés.

Vous pourriez développer une sensibilité au soleil

prenant

Candésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide Comprimés. Vous devez vous

exposer le moins possible au soleil jusqu’à ce que

vous sachiez comment vous réagissez.

Conduite

et

utilisation

de

machines

:

Avant

d’effectuer

tâches

pouvant

nécessiter

attention particulière, attendez de savoir comment

vous

réagissez

Candésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide

Comprimés.

étourdissements, une sensation de tête légère ou des

évanouissements

peuvent

produire,

particulièrement après la première dose ou après

l’augmentation de la dose.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Comme

c’est

pour

plupart

médicaments,

interactions

médicamenteuses

peuvent se produire. Mentionnez à votre médecin,

infirmière ou pharmacien tous les médicaments que

vous prenez, y compris ceux qui ont été prescrits par

d’autres médecins, les suppléments de vitamines et

minéraux

ceux

d’origine

naturelle,

traitements de médecine douce.

Les médicaments suivants peuvent interagir avec

Candésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide

Comprimés:

Hormone adrénocorticotrope (ACTH) : utilisée

pour traiter le syndrome de West.

Alcool, barbituriques (pilules pour dormir) ou

IMPO

RTANT:

PLE

A

SE

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Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 41

narcotiques

(puissants

médicaments

antidouleur) :

peuvent

entraîner

tension

artérielle

basse

(hypotension)

étourdissements

quand

personne passe d'une position assise ou couchée à une

position debout.

Amantadine.

Amphotéricine B, un antifongique.

Médicaments

anticancéreux,

notamment

cyclophosphamide et le méthotrexate.

Antidépresseurs, notamment les inhibiteurs sélectifs

recaptage

sérotonine

(ISRS),

dont

citalopram, l’escitalopram et la sertraline.

Antidiabétiques,

compris

l’insuline

médicaments par voie orale.

Résines chélatrices des acides biliaires : utilisées pour

abaisser le taux de cholestérol.

Autres médicaments utilisés pour réduire la tension

artérielle, y compris les diurétiques (pilules favorisant

l'élimination

l'eau),

produits

contenant

l’aliskirène (p. ex. Rasilez®) et les inhibiteurs de

l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA).

Lorsqu'ils sont pris conjointement avec Candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide,

peuvent

provoquer

une baisse excessive de la tension artérielle.

Suppléments de calcium ou de vitamine D.

Corticostéroïdes : utilisés pour traiter la douleur et

l’enflure aux articulations.

Cyclosporine.

Digoxine : médicament pour le cœur.

Médicaments qui ralentissent ou stimulent le passage

selles,

compris

l’atropine,

bipéridène,

dompéridone et le métoclopramide.

Médicament utilisés pour traiter l’épilepsie, y compris

la carbamazépine et le topiramate.

Médicaments

utilisés

pour

traiter

goutte,

notamment l’allopurinol et le probénécide.

Lithium : utilisé pour traiter le trouble bipolaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : utilisés

pour atténuer la douleur et l’enflure, p. ex. ibuprofène,

naproxène et célécoxib.

Amines vasopressives telles que la norépinéphrine.

Myorelaxants

utilisés

pour

soulager

spasmes

musculaires, y compris le tubocurare.

UTILISATION APPORPRIEE DE CE

MEDICAMENT

Prenez Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide

Comprimés exactement comme votre médecin l’a

prescrit. Il est recommandé de prendre votre dose environ

à la même heure chaque jour.

Candésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide

Comprimés peut être pris avec ou sans aliments,

mais

même

façon

chaque

jour.

Avalez

candésartan

cilexétil

comprimés

hydrochlorothiazide

ensemble,

avec

l'eau

comme

(si) nécessaire. Ne pas diviser, écraser ou mâcher le

comprimé.

prise

candésartan

cilexétil

hydrochlorothiazide

comprimés

cause

maux

d’estomac, on peut le prendre avec des aliments ou

du lait.

transférer

Candésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide

Comprimés

dans

autre

contenant. Pour protéger Candésartan Cilexétil et

Hydrochlorothiazide Comprimés, gardez-les dans le

contenant d’origine

N’oubliez pas

d’obtenir une nouvelle ordonnance

votre

médecin

faire

renouveler

votre

ordonnance par le pharmacien quelques jours avant

d’avoir fini tous les comprimés.

Dose habituelle pour adultes:

La dose d’entretien habituelle est: 1 comprimé par

jour

posologie

Candésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide Comprimés est personnalisée.

Candésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide

Comprimés n’est pas indiqué pour le traitement

initial.

Votre

état

doit

d’abord

être

stabilisé

moyen

composants

individuels

(candésartan

cilexétil

hydrochlorothiazide)

Candésartan

Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés.

Surdose:

Si vous croyez que vous avez pris une trop forte

dose

Candésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide

Comprimés

communiquez

immédiatement avec votre médecin, infirmière ou

pharmacien, l’urgence d’un centre hospitalier ou le

centre

antipoison

votre

région,

même

l'absence de symptômes.

Dose oubliée:

vous

avez

oublié

prendre

dose

Candésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide

Comprimés et vous en rendez compte moins de 12

heures après, prenez la dose habituelle le plus tôt

possible. Revenez ensuite à l’horaire régulier. Mais

IMPO

RTANT:

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Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 42

s’il s’est écoulé plus de 12 heures quand vous vous

rendez compte que vous avez sauté une dose, ne prenez

pas la dose oubliée. Attendez jusqu’à l’heure prévue pour

la prochaine dose. Ne prenez pas une double dose

PROCEDURE A SUIVRE EN CE QUI

CONCERNE LES EFFETS SECONDAIRES

Les effets secondaires peuvent comprendre:

mal de dos ou douleur dans les jambes, crampes,

spasmes et douleur musculaires, faiblesse, agitation;

étourdissements, sensation de picotement dans les

doigts, mal de tête;

constipation, diarrhée, nausées, vomissements, baisse

de l'appétit, maux d’estomac, hypertrophie des

glandes de la bouche;

saignement sous la peau, éruption cutanée, plaques

rouges sur la peau, démangeaisons;

somnolence, insomnie;

baisse de la libido;

infections de la gorge,

toux.

Si

l’un

de

ces

effets

vous

affecte

gravement,

mentionnez-le

à

votre

médecin,

infirmière

ou

pharmacien.

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés

peut entraîner des résultats anormaux aux tests sanguins.

Votre médecin décidera du moment d’effectuer ces tests

et interprétera les résultats

EFFETS SECONDAIRES GRAVES:

FREQUENCE ET PRODEDURES A

SUIVRE

Symptôme / Effet

Consultez

votre

médecin,

infirmière ou

pharmacien

Cessez de

prendre

drogues et

chercher

médicaux

d'urgence

attention

Seule

ment

dans

les cas

graves

Dasn

tous

les

cas

Fréq

uent

Hypotension

:

étourdisseme

nts,

évanouissem

ents,

sensation de

tête légère

Peut survenir

quand une

personne

passe d’une

position

assise ou

couchée à

une position

debout

Hausse ou

baisse du

taux

sanguine de

potassium:

Battements

de cœur

irréguliers,

faiblesse

musculaireet

sensation de

malaise

général

Tachycardie

:

augmentati

on des

battements

du cœur

Œdème:

enflure des

mains,

chevilles ou

des pieds

Peu

fréq

uent

Réactions

allergiques:

éruption

cutanée,

urticaire,

enflure du

visage, des

lèvres, de la

langue ou de

la gorge,

difficultés à

avaler ou à

respirer

Troubles

rénaux:

Changement

dans la

fréquence

des mictions,

nausées,

vomissement

s, enflure des

extrémités,

fatigue

Troubles

hépatiques:

Jaunissement

de la peau et

des yeux,

urine foncée,

douleur

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RTANT:

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Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 43

abdominale,

nausées,

vomissement

s, perte

d’appétit

Hausse du

taux de

sucre dans

le sang:

miction

fréquentes,

soif et faim

Déséquilibre

électrolytiqu

e:

Somnolence,

douleurs ou

crampes

musculaires,

battements

de cœur

irréguliers

Rare

Rhabdomyo

lyse:

douleur

musculaire

inexpliquée,

faiblesse

musculaire,

urine

brunâtre/fonc

Diminution

du nombre

de globules

blancs:

infections,

fatigue,

fièvre,

courbatures,

douleurs et

symptômes

ressemblant

à ceux de la

grippe

Diminution

du nombre

de

plaquettes:

Ecchymoses

(“bleus”),

saignements,

fatigue et

faiblesse

Très

rare

Erythroder

mie bulleuse

avec

épidermolys

e:

Peau qui pèle

gravement,

particulièrem

ent au niveau

de la bouche

et des yeux

Inco

nnu

Troubles

oculaires:

-Myopie:

Myopie ou

vision

trouble

d’apparition

soudaine

-Glaucome:

Pression

accrue dans

l’œil, douleur

oculaire

Anémie:

fatigue, perte

d’énergie,

faiblesse,

essoufflemen

Inflammatio

n du

Pancréas:

Douleur

abdominale

qui dure ou

s’intensifie

quand une

personne

passe à une

position

coucher,

nausées,

vomissement

Lupus:

Apparition

aggravation

du lupus.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive.

Pour tout effet inattendu ressenti lors de la prise de

Candésartan

Cilexétil

et

Hydrochlorothiazide

Comprimés,

veuillez

communiquer

avec

votre

médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MEDICAMENT

Bien

Candésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide Comprimés soient protégés

par l’emballage, il est préférable de conserver

l’emballage à une température ambiante normale

(de 15°C à 30°C) et dans un endroit sec. Ne

gardez

Candésartan

Cilexétil

Hydrochlorothiazide Comprimés dans la salle de

bain.

IMPO

RTANT:

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SE

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Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide Comprimés Monographie du produit

p. 44

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Ne prenez jamais de médicaments en présence de

jeunes enfants, car ils pourraient décider de vous

imiter.

Ne pas conserver ni utiliser Candésartan Cilexétil et

Hydrochlorothiazide Comprimés après la date limite

indiquée sur l’emballage. Tous les médicaments

inutilisés dont vous n’aurez plus besoin doivent être

jetés en prenant les précautions d’usage. Demandez

conseil à votre pharmacien sur ce point.

DECLARATION DES EFFETS INDESIRABLES

SOUPCONNES

Vous pouvez déclarer les effets indésirables

soupçonnés associés à l’utilisation des produits de

santé au Programme Canada Vigilance de l’une des 3

façons suivantes :

En ligne à www.healthcanada.gc.ca/medeffect

Par téléphone en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir:

- par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-

6789, ou

- par la poste au: Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Postal Locator 0701E

Ottawa, ONK1A 0K9

étiquettes

préaffranchies,

formulaire

déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes

directrices concernant la déclaration d’effets indésirables

sont disponibles sur le site Web de MedEffet

Canada

www.healthcanada.gc.ca/medeffect.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements

relatifs à la gestion des effets secondaires, veuillez

communiquer avec votre professionnel de la santé. Le

Programme Canada Vigilance ne fournit pas de

conseils médicaux.

POUR PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

copie

document

monographie

complète de produit rédigée pour les professionnels

santé

peuvent

être

obtenus

http://hc-

sc.gc.ca/indexeng.php ou en appelant le 1-888-620-

5236.

Ce Feuillet a été préparé par Alembic

Pharmaceuticals Limited.

Fabriqué par:

Alembic Pharmaceuticals Limited

Alembic Road,

Vadodara – 390003,

Gujarat, Inde

Importateur et distributeur Canadien:

Alembic Pharmaceuticals Canada Ltd.

2680, Matheson Blvd. East, Unit 102

Mississauga, Ontario

L4W 0A5, Canada

préparé à : 18 novembre 2016

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