BRAVELLE Poudre pour solution

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Urofollitropine
Disponible depuis:
FERRING INC
Code ATC:
G03GA04
DCI (Dénomination commune internationale):
UROFOLLITROPIN
Dosage:
75Unité
forme pharmaceutique:
Poudre pour solution
Composition:
Urofollitropine 75Unité
Mode d'administration:
Intramusculaire
Unités en paquet:
2ML
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
GONADOTROPINS AND ANTIGONADOTROPINS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0115014001; AHFS: 68:18.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02268140
Date de l'autorisation:
2005-06-03

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MONOGRAPHIE THÉRAPEUTIQUE

BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection purifiée)

Injection sous-cutanée ou intramusculaire

Gonadotropine

75 UI de stimulation FSH par fiole

Ferring Inc.

200 boulevard Yorkland

Bureau 800

North York (Ontario)

M2J 5C1

Date approuvée :

11 janvier 2008

N° de contrôle de la soumission :

115067

Table des matières

PARTIE 1 : RENSEIGNEMENTS POUR LES PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ.........3

RÉSUMÉ DES RENSEIGNEMENTS SUR LE PRODUIT.................................................. 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS À PRENDRE ...................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................... 9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 12

DOSAGE ET ADMINISTRATION..................................................................................... 12

SURDOSAGE ...................................................................................................................... 14

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.................................................................. 14

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ....................................................................................... 16

CONSIGNES DE MANIPULATION SPÉCIALE .............................................................. 16

FORMES DOSIFIÉES, COMPOSITION ET EMBALLAGE............................................. 17

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...........................................................18

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 18

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................... 18

PHARMACOLOGIE............................................................................................................ 21

TOXICOLOGIE ................................................................................................................... 21

RÉFÉRENCES ..................................................................................................................... 22

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS AUX CONSOMMATEURS.........................................24

BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection purifiée)

PARTIE 1 : RENSEIGNEMENTS POUR LES PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

RÉSUMÉ DES RENSEIGNEMENTS SUR LE PRODUIT

Voies

d'administration

Forme posologique /

Concentration

Ingrédients non médicamenteux pertinents du

point de vue clinique

Injection sous-cutanée

ou intramusculaire

75 UI de stimulation

FSH par fiole

Lactose monohydrate, polysorbate 20 (Tween 20),

tampon de phosphate (hydrogénophosphate de

disodium, heptahydrate et acide phosphorique)

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection purifiée) utilisée en conjugaison avec la hCG est indiquée

pour :

un développement folliculaire multiple (stimulation ovarienne contrôlée)

une induction de l'ovulation chez les patientes qui ont reçu un inhibiteur pituitaire antérieur. Cela

inclut les patientes qui ont suivi un régime de procédures de reproduction assistée.

Sélection des patientes

Généralités

Une attention spéciale doit être accordée au diagnostic d'infertilité dans la sélection des patientes pour un

traitement de BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection purifiée).

Avant de procéder à un traitement de BRAVELLE

, une évaluation gynécologique et endocrinienne

approfondie doit être effectuée, sauf chez les patientes inscrites à un programme de fécondation

in

vitro

(FIV)

.

L'évaluation peut inclure une hystérosalpingographie (pour écarter la possibilité de

problèmes utérins et tubaires pathologiques). L'anovulation doit être confirmée par l'historique des

menstruations, l'observation de la courbe de températures basales, les frottis vaginaux en séries,

l'examen du mucus cervical, et l'analyse de progestérone sérique (ou d'urine), de prégnandiol urinaire

et de prélèvement endométrial. Les patientes ayant un problème tubaire pathologique ne devraient

recevoir l'urofollitropine que si elles sont inscrites à un programme de fécondation

in vitro

Les défaillances ovariennes primaires doivent être écartées par l'analyse des niveaux de

gonadotrophine.

Un examen approfondi doit être effectué pour écarter la possibilité d'une grossesse peu avancée.

Les patientes qui se trouvent à un stade avancé de la vie reproductive sont plus prédisposées au

carcinome de l'endomètre ainsi qu'aux troubles anovulatoires. Un diagnostic par dilatation du col et

curetage doit toujours être pratiqué avant de commencer un traitement de BRAVELLE

chez les

patientes qui ont des saignements utérins anormaux ou d'autres symptômes d'anomalies

endométriales.

L'évaluation du potentiel de fertilité du conjoint doit être incluse dans l'investigation.

Avant de commencer un traitement de BRAVELLE

les patientes doivent être informées de la durée du

traitement et qu'une surveillance étroite de leur état de santé sera requise. Les effets indésirables possibles

(voir la section EFFETS INDÉSIRABLES) et le risque de naissances multiples doivent être discutés.

Femmes enceintes

BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection purifiée) est contre-indiquée pour les femmes enceintes.

Populations pédiatriques et gériatriques

BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection purifiée) n'est pas utilisée pour les populations pédiatriques

et gériatriques.

CONTRE-INDICATIONS

BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection purifiée) est contre-indiquée pour les femmes qui

présentent :

Un niveau élevé d'hormone folliculo-stimulante en circulation, indiquant une défaillance

ovarienne primaire.

Une perturbation thyroïdienne et surrénalienne non contrôlée.

Une lésion intracrânienne organique comme une tumeur de l'hypophyse.

Une présence de toute cause d'infertilité autre que l'anovulation sauf si elles sont candidates à

recevoir des procédures de reproduction assistée.

Des saignements anormaux d'origine indéterminée.

Des kystes ou une hypertrophie ovarienne d'origine autre que le syndrome des ovaires

polykystiques.

Une hypersensibilité antérieure à l'urofollitropine.

BRAVELLE

n'est pas indiquée chez les femmes enceintes ou allaitantes. Les données

humaines sur les effets de BRAVELLE

administrée pendant une grossesse sont limitées.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS À PRENDRE

Généralités

BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection purifiée) est un médicament qui ne doit être administré que

par des médecins spécialisés dans le traitement des troubles de fertilité, et uniquement lorsque des

installations pour les évaluations cliniques et endocriniennes appropriées sont disponibles. C'est une

substance gonadotrope puissante, capable de causer des effets indésirables légers à graves chez les

femmes. Le traitement à l'urofollitropine demande un certain investissement de temps de la part des

médecins et des professionnels de soutien de la santé; son emploi exige la disponibilité d'installations de

surveillance appropriées (voir à la section Essais de laboratoire). Ce médicament doit être utilisé avec

grand soin chez les patientes.

La substance médicamenteuse de ce produit pharmaceutique est fabriquée à partir de l’urine humaine.

Bien que le risque ne soit que théorique et qu’aucun cas de transmission d’un agent infectieux associé à

l’utilisation de gonadotrophines dérivées de l’urine n’a été identifié, on ne peut complètement exclure le

risque de transmission d’agents infectieux.

Hyperstimulation de l'ovaire pendant le traitement de BRAVELLE

TM

Hypertrophie ovarienne : un grossissement léger à modéré non compliqué de l'ovaire est observé dans

environ 20 % des personnes traitées avec l'hormone folliculostimulante (FSH) et la gonadotrophine

chorionique humaine (hCG)

;

l'hypertrophie se résorbe généralement dans deux à trois semaines sans

traitement.

Afin de minimiser les dangers associés à une hypertrophie anormale occasionnelle qui peut découler du

traitement FSH - hCG, la plus faible dose susceptible de donner des résultats consistants doit être utilisée.

Une surveillance étroite des réactions de l'ovaire contribue également à minimiser le risque

d'hyperstimulation.

Si les ovaires sont anormalement hypertrophiés au dernier jour du traitement de BRAVELLE

, l'hormone

hCG ne doit pas être administrée au cours du traitement; cela réduira les probabilités du syndrome

d'hyperstimulation de l'ovaire.

Syndrome d'hyperstimulation de l'ovaire (SHSO)

Le SHSO est une condition médicale distincte de l'hypertrophie non compliquée de l'ovaire. Le SHSO

peut progresser rapidement pour devenir une condition médicale grave. Ce syndrome est caractérisé par

une augmentation apparente notable de perméabilité vasculaire, résultant possiblement d'une

accumulation rapide de fluide dans la cavité péritonéale, le thorax et potentiellement, le péricarde. Les

signes précurseurs du développement du SHSO sont des douleurs pelviennes sévères, des nausées, des

vomissements et la prise de poids. Les symptômes suivants ont été observés dans les cas de SHSO :

douleurs abdominales, distension abdominale, symptômes gastro-intestinaux tels que nausées,

vomissements, diarrhées, hypertrophie grave de l'ovaire, prise de poids, dyspnée et oligurie. L'évaluation

clinique peut révéler une hypovolémie, une hémoconcentration, des déséquilibres électrolytiques, des

ascites, une hémopéritoine, un épanchement pleural, un hydrothorax, une affliction pulmonaire aiguë et

des incidents thromboemboliques (voir « Complications pulmonaires et vasculaires » ci-dessous. Des

anomalies transitoires aux tests de fonction hépatique suggestives de dysfonction, possiblement

accompagnées de transformation morphologique dans une biopsie du foie, ont été signalées en association

avec le syndrome d'hyperstimulation de l'ovaire (SHSO).

Dans une étude clinique d'induction de l'ovulation, 6 femmes traitées avec BRAVELLE

sur 72 (8,33 %)

ont été frappées de SHSO et deux d'entre elles ont été classées des cas graves. Les cas de SHSO sont plus

communs, plus graves et plus prolongés si la grossesse survient. SHSO se développe rapidement; aussi,

les patientes doivent être suivies pendant au moins deux semaines après l'administration de l'hormone

hCG. Les incidences de SHSO sont observées le plus souvent après l'arrêt du traitement; elles sont au

niveau le plus élevé environ 7 à 10 jours après le traitement. Généralement, dans les cas où le SHSO peut

se développer avant l'administration de l'hormone hCG, celle-ci doit être refusée (voir à la section Essais

de laboratoire).

Si un SHSO sévère se présente, le traitement

doit cesser et la patiente doit être hospitalisée.

Un médecin chevronné dans le contrôle du syndrome, ou dans le contrôle des fluides et des déséquilibres

électrolytiques doit être consulté.

Complications pulmonaires et vasculaires

Des problèmes pulmonaires graves (atélectasie, syndrome respiratoire aigu sévère) ont été signalés. De

plus, des incidents thromboemboliques reliées avec le syndrome d'hyperstimulation de l'ovaire, ainsi que

les incidents thromboemboliques distincts du syndrome, ont été signalés à la suite du traitement à

l'urofollitropine. La thrombose et l'embolie intravasculaire, qui peuvent prendre naissance dans les veines

comme dans les artères, sont susceptibles de réduire l'écoulement sanguin vers les organes critiques ou les

extrémités. Les séquelles de tels incidents comprennent la thrombophlébite veineuse, l'embolie

pulmonaire, l'infarctus pulmonaire, l'accident vasculaire cérébral (AVC) et l'occlusion des artères

résultant dans une perte de membre. Dans des cas rares, les complications pulmonaires et les incidents

thromboemboliques ont causé la mort.

Autres complications du système reproductif

Des ovulations multiples résultant en naissances multiples se produisent fréquemment à la suite du

traitement aux hormones gonadotropines et hCG. Avant le traitement à la gonadotropine et hCG, la

patiente et son conjoint doivent être informés de la possibilité de naissances multiples et des risques

associés.

Les grossesses multiples se sont produites à la suite du traitement de BRAVELLE

sous-cutanée et

intramusculaire dans un essai clinique de l'induction de l'ovulation dans lequel BRAVELLE

BRAVELLE

IM et un recombinant FSH avaient fait l'objet d'une comparaison directe. Les taux de

grossesses multiples sont présentés au Tableau 1.

Tableau 1

Grossesses multiples - Effet principal signalé par les sujets répondants dans une étude d'induction de

l'ovulation

BRAVELLE

SC

BRAVELLE

IM

Recombinant FSH

SC

Valeur p

Paramètre (%)

N = 26

N = 28

N = 35

Nombre total de grossesses qui

ont continué à terme

9 (34,6)

7 (25,0)

10 (28,6)

Nombre total de grossesses

multiples

6 (23,1)

2 (7.1)

4 (11,4)

Uniques

3 (11,5)

5 (17,9)

6 (17,1)

Jumeaux

4 (15,4)

2 (5,7)

Triplés

2 (7,7)

Quadruplés

1 (4,8)

2 (5,7)

Quintuplés

Sextuplés

1 (4,8)

0,261

Les taux de grossesses multiples pour les études de

fécondation in vitro (FIV)

sont présentés au

Tableau 2.

TABLEAU 2

Grossesses multiples - Effet principal signalé par les sujets répondants dans des études de fécondation in vitro

Étude 1

Étude 2

BRAVELLE

SC

BRAVELLE

IM

Recombinant

FSH

SC

Valeu

r p

BRAVELLE

SC

Recombinant

FSH

SC

Valeur

p

Paramètre

(%)

N = 56

N = 55

N = 56

N = 57

N = 59

Nombre total

grossesses

qui ont

continué à

terme

25 (44,6)

19 (32,2)

17 (29,3)

23 (40,3)

27 (45,8)

Nombre total

grossesses

multiples

7 (12,5)

9 (16,4)

9 (16,1)

8 (14,0)

11 (18,6)

Uniques

18 (32,1)

10 (18,2)

8 (13,2)

15 (26,3)

16 (27,1)

Jumeaux

5 (8,9)

7 (12,7)

7 (12,5)

5 (8,8)

10 (16,9)

Triplés

1 (1,8)

1 (1,8)

2 (3,6)

3 (5,3)

1 (1,7)

Quadruplés

1 (1,8)

1 (1,8)

0,816

0,6179

Hypersensibilité / réactions anaphylactiques

L'hypersensibilité et les réactions anaphylactiques associées avec l'administration de l'urofollitropine ont

été signalées chez certaines patientes. Les réactions se présentaient sous la forme d'urticaire généralisée,

d'oedème facial, d'oedème de Quincke et de dyspnée suggestive d'oedème de la glotte. La relation entre

ces symptômes et les protéines urinaires non caractérisées est incertaine.

Fonction rénale et hépatique

L'innocuité et l'efficacité de BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection purifiée) dans les cas

d'insuffisance rénale et hépatique n'ont pas été étudiées.

Populations spéciales

Femmes allaitantes

On ne sait pas si ce médicament passe dans le lait maternel. Parce que beaucoup de médicaments passent

dans le lait maternel, et en raison de la possibilité de réactions indésirables graves à BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection purifié) chez le nourrisson, il faut choisir entre arrêter d'allaiter ou arrêter

le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Surveillance et essais de laboratoire

Essais de laboratoire

L'analyse des niveaux d'estradiol et l'échographie sont des techniques utiles pour surveiller la croissance

et le développement des follicules, pour établir l'horaire d'administration de hCG et pour minimiser les

risques du syndrome d'hyperstimulation de l'ovaire et de grossesses multiples.

La confirmation clinique de l'ovulation est déterminée par :

une augmentation de la température basale;

une augmentation de progestérone sérique, et

une menstruation à la suite du changement dans la température basale.

Utilisée conjointement avec les indices de production de progestérone, la visualisation échographique des

ovaires permettra d'établir si l'ovulation s'est produite. L'ovulation est indiquée sur échographie par la

présence de :

Fluide dans le cul-de-sac;

Stigmates de l'ovaire; et

Follicule écrasée.

En raison de la subjectivité des divers essais pour l'analyse de la maturation folliculaire et de l'ovulation,

on ne peut souligner assez le fait que le médecin doit utiliser les tests avec lesquels il ou elle connaît à

fond.

EFFETS INDÉSIRABLES

Réactions indésirables au médicament à l'étude

Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très spécifiques, les incidences de

réactions indésirables observées dans les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique; elles ne doivent pas être comparées aux taux observés dans les essais cliniques d'un autre

médicament. Les informations sur les réactions indésirables observées dans les essais cliniques sont

utiles pour identifier les événements indésirables liés au médicament à l'étude et pour estimer leur taux

d'incidence.

L'innocuité de BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection purifiée) a été étudiée dans trois essais

cliniques comprenant un total de 251 patientes qui ont reçu BRAVELLE

, y compris 73 pour

l'induction d'ovulation et 179 pour la fécondation

in vitro

(FIV).

Les événements indésirables ayant un taux d'incidence ≥ 1 % chez les patientes qui ont reçu

BRAVELLE

dans des essais cliniques sont présentés au Tableau 3.

T

ABLEAU

3

:

I

NCIDENCES DES ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES

1

%

SIGNALÉS AU COURS DE L

'

ESSAI CLINIQUE

É

VÉNEMENTS INDÉSIRABLES

S

YSTÈME ET APPAREILS DE L

'

ORGANISME

/

T

ERME PRÉFÉRÉ

BRAVELLE

SC

N

=

155

BRAVELLE

IM

N

=

96

R

ECOMBINANT

SC

N

=

157

L'organisme dans sa totalité

Hypertrophie de l'abdomen

2 (1,3 %)

1 (1,0 %)

4 (2,5 %)

Crampes abdominales

11 (7,1 %)

5 (5,2 %)

13 (8,3 %)

Abdomen plein

7 (4,5 %)

0 (0,0 %)

3 (1,9 %)

Douleur abdominale

7 (4,5 %)

4 (4,2 %)

10 (6,4 %)

Lésion accidentelle

0 (0,0 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Réaction allergique

2 (1,3 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Lombalgie

2 (1,3 %)

0 (0,0 %)

3 (1,9 %)

Fièvre

0 (0,0 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Syndrome grippal

0 (0,0 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Maux de tête

22 (14,2 %)

13 (13,5 %)

18 (11,5 %)

Hémorragie au site d'injection

2 (1,3 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Douleur au site d'injection

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

2 (1,3 %)

Réaction au site d'injection

6 (3,9 %)

1 (1,0 %)

5 (3,2%)

Oedème au genou

0 (0,0 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Malaise

0 (0,0 %)

1 (1,0 %)

3 (1,9 %)

Algie cervicale

0 (0,0 %)

2 (2,1 %)

0 (0,0 %)

Douleur

10 (6,5 %)

7 (7,3 %)

3 (1,9 %)

Douleur pelvienne

4 (2,6 %)

4 (4,2 %)

5 (3,2%)

Cardiovasculaire

Tachycardie

0 (0,0 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Digestif

T

ABLEAU

3

:

I

NCIDENCES DES ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES

1

%

SIGNALÉS AU COURS DE L

'

ESSAI CLINIQUE

É

VÉNEMENTS INDÉSIRABLES

S

YSTÈME ET APPAREILS DE L

'

ORGANISME

/

T

ERME PRÉFÉRÉ

BRAVELLE

SC

N

=

155

R

ECOMBINANT

SC

BRAVELLE

IM

N

=

157

N

=

96

Constipation

2 (1,3 %)

3 (3,1 %)

4 (2,5 %)

Diarrhées

2 (1,3 %)

2 (2,1 %)

2 (1,3 %)

Nausées

14 (9,0 %)

9 (9,4 %)

17 (10,8 %)

Vomissements

2 (1,3 %)

5 (5,2 %)

7 (4,5 %)

Métabolique / nutritionnel

Déshydratation

0 (0,0 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Musculo-squelettique

Troubles articulaires

0 (0,0 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Nerveux

Anxiété

2 (1,3 %)

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

Dépression

0 (0,0 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Labilité émotionnelle

2 (1,3 %)

3 (3,1 %)

2 (1,3 %)

Hypertension

0 (0,0 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Insomnie

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

2 (1,3 %)

Respiratoire

Toux intensifiée

2 (1,3 %)

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

Congestion nasale

2 (1,3 %)

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

Troubles respiratoires

8 (5,2 %)

1 (1,0 %)

6 (3,8 %)

Sinusite

3 (1,9 %)

0 (0,0 %)

4 (2,5 %)

Peau / Annexes épidermiques

Dermatite exfoliative

0 (0,0 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Prurit

0 (0,0 %)

2 (2,1 %)

2 (1,3 %)

Éruption cutanée

3 (1,9 %)

4 (4,2 %)

5 (3,2%)

Affection cutanée

0 (0,0 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Sudation

0 (0,0 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Génito-urinaire

Crampes abdominales

6 (3,9 %)

5 (5,2 %)

9 (5,7 %)

Seins sensibles au toucher

3 (1,9 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Affection cervicale

2 (1,3 %)

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

Cystite

0 (0,0 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Bouffée de chaleur

7 (4,5 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Infection fongique

2 (1,3 %)

1 (1,0 %)

2 (1,3 %)

SHSO

10 (6,5 %)

5 (5,2 %)

7 (4,5 %)

Trouble ovarien

3 (1,9 %)

3 (3,1 %)

2 (1,3 %)

Crampes pelviennes

4 (2,6 %)

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

Douleur post-extraction

12 (7,7 %)

0 (0,0 %)

12 (7,6%)

Trouble de grossesse

2 (1,3 %)

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

Infection urinaire

5 (3,2%)

1 (1,0 %)

3 (1,9 %)

Trouble utérin

0 (0,0 %)

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

T

ABLEAU

3

:

I

NCIDENCES DES ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES

1

%

SIGNALÉS AU COURS DE L

'

ESSAI CLINIQUE

É

VÉNEMENTS INDÉSIRABLES

S

YSTÈME ET APPAREILS DE L

'

ORGANISME

/

T

ERME PRÉFÉRÉ

BRAVELLE

SC

N

=

155

R

ECOMBINANT

SC

BRAVELLE

IM

N

=

157

N

=

96

Spasme utérin

4 (2,6 %)

4 (4,2 %)

6 (3,8 %)

Pertes vaginales

4 (2,6 %)

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

Hémorragie vaginale

10 (6,5 %)

6 (6,3 %)

13 (8,3 %)

Prurit vaginal

0 (0,0 %)

2 (2,1 %)

0 (0,0 %)

Microrragie

4 (2,6 %)

0 (0,0 %)

4 (2,5 %)

Vaginite

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

3 (1,9 %)

Les événements indésirables suivants ont été signalés par les patientes traitées avec BRAVELLE

avec

une fréquence de moins de 1 % :

L'organisme dans sa totalité : réaction allergique, douleur thoracique, fièvre, syndrome

grippal, infection, gorge irritée, malaise, zona

Cardiovasculaire : thrombose

Digestif : selles anormales, méléna, mal d'estomac

Endocrine : trouble endocrinien

Métabolique / nutritionnel : prise de poids

Musculo-squelettique : crampes aux jambes

Système nerveux : étourdissement, dystonie

Respiratoire : bronchite, rhinite

Peau / annexes épidermiques : acné, herpès simplex, prurit

Sens spéciaux : conjonctivite, orgelet

Génito-urinaire : avortement, dysménorrhée, calcul rénal, pollakiurie, incontinence

urinaire, vaginite

Les événements médicaux suivants ont été signalés subséquemment aux grossesses obtenues grâce à une

thérapie de gonadotropine dans des recherches cliniques publiées :

Fausse-couche.

Grossesse ectopique.

Accouchement prématuré.

Fièvre puerpérale.

Anomalies congénitales.

Les effets indésirables suivants ont été signalés antérieurement au traitement d'urofollitropine pour

injection purifiée :

Complications pulmonaires et vasculaires (voir la section

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS À PRENDRE

Torsion annexielle (complication de l'hypertrophie de l'ovaire).

Hypertrophie légère à modérée de l'ovaire.

Hémopéritoine.

Il existe des rapports infréquents de tumeurs ovariennes, tant bénignes que malignes, chez les

femmes qui ont été soumises à de multiples régimes de médicaments d'induction d'ovulation;

toutefois une relation de cause à effet n'a pas été établie.

Aucune réaction au site d'injection n'a été observée à la suite de l'administration de BRAVELLE

toutefois, les signalements de douleur et d'irritation au site d'injection étaient statistiquement moins

fréquents avec BRAVELLE

qu'avec le comparateur, le

recombinant hFSH.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-à-médicament

Aucune étude d'interaction médicament-à-médicament n'a été réalisée pour BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection purifiée) chez les humains.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Études du dosage

Patientes stériles avec oligo-anovulation :

La dose de BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection purifiée) pour stimuler le développement de

follicules ovariens doit être adaptée à chaque patiente. La dose la plus faible consistante avec les résultats

positifs basés sur l'expérience clinique et les données cliniques rapportées doit être utilisée.

Dose recommandée et ajustement de la dose

Patientes stériles avec oligo-anovulation / Induction d'ovulation

La dose initiale recommandée de BRAVELLE

pour les patientes qui ont reçu l'hormone GnRH

agoniste ou l'inhibiteur pituitaire antagoniste est de 150 UI quotidiennement pendant les 5 premiers jours

du traitement. Basé sur les résultats du suivi clinique (y compris les taux d'oestradiol sérique et les

résultats d'échographie vaginale), les doses subséquentes doivent être ajustées selon les réponses

individuelles de chaque patiente.

Les ajustements de dose ne doivent pas être plus fréquents qu'une fois tous les 2 jours et ne doivent pas

dépasser 75 à 150 UI par ajustement. La dose quotidienne maximale de BRAVELLE

ne doit pas

dépasser 450 UI et dans la plupart des cas, l'administration de la dose au delà de 12 jours n'est pas

recommandée.

Si la patiente répond de manière appropriée à BRAVELLE

, l'hormone hCG (5 000 to 10 000 unités

USP) doit être administrée un jours après la dernière dose de BRAVELLE

. La hCG ne doit pas être

administrée si le taux d'oestradiol sérique est supérieur à 2 000 pg/ml, si les ovaires sont hypertrophiés de

façon anormale ou si les douleurs abdominales sont présentes; la patiente doit être avisée de s'abstenir de

rapports sexuels. Ces précautions à prendre peuvent réduire les risques de syndrome d'hyperstimulation

de l'ovaire et de grossesses multiples. Les patientes doivent être suivies de près pendant au moins 2

semaines après l'administration de l'hormone hCG. Si un développement adéquat de follicules n'est pas

obtenu, ou s'il y a ovulation sans grossesse subséquente, la série de traitement de BRAVELLE

peut être

répétée. Le couple est encouragé à avoir des rapports sexuels tous les jours, commençant le jour précédant

l'administration de l'hormone hCG jusqu'à ce que l'ovulation soit apparente d'après les indices utilisés

pour l'analyse des activités progestationnelles. Étant donné le besoin d'interpréter les indices et des

paramètres mentionnés, il doit être évident qu'à moins d'être prêt à consacrer un temps considérable aux

patientes, d'être rompu à l'utilisation des essais de laboratoire et d'être ouvert à effectuer les essais

appropriés, un médecin ne devrait pas utiliser BRAVELLE

Techniques de reproduction assistée / fécondation in vitro (FIV) :

La dose initiale recommandée de BRAVELLE

pour les patientes qui ont reçu l'hormone GnRH agoniste

ou l'inhibiteur pituitaire antagoniste est de 225 UI quotidiennement pendant les 5 premiers jours du

traitement. Basé sur les résultats du suivi clinique (y compris les taux d'oestradiol sérique et les résultats

d'échographie vaginale), les doses subséquentes doivent être ajustées selon les réponses individuelles de

chaque patiente. Les ajustements de dose ne doivent pas être plus fréquents qu'une fois tous les 2 jours et

ne doivent pas dépasser 75 à 150 UI par ajustement. La dose quotidienne maximale de BRAVELLE

doit pas dépasser 450 UI et dans la plupart des cas, l'administration de la dose au delà de 12 jours n'est

pas recommandée.

Lorsque le développement adéquat des follicules est obtenu, l'hormone hCG (de 5 000 à 10 000 unités

USP) doit être administrée pour induire la maturation folliculaire finale en préparation de la récolte de

l'oocyte. L'administration de l'hormone hCG doit être refusée dans les cas où les ovaires sont

hypertrophiés de manière anormale au dernier jour de traitement. Cela devrait réduire les risque de SHSO.

Administration

Dissoudre le contenu d'une ou de plusieurs fioles de BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection

purifiée) dans 1 ml de solution salée stérile pour injection de grade USP et

ADMINISTRER PAR VOIE

SOUS-CUTANÉE OU INTRAMUSCULAIRE

immédiatement. Toute portion inutilisée de la

préparation reconstituée doit être jetée. Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être

inspectés visuellement pour déceler la présence de matières particulaires et de décoloration avant d'être

administrés lorsque la solution et le contenant le permettent.

Pour les patientes qui requièrent une injection unique de plusieurs fioles de BRAVELLE

, jusqu'à

6 fioles peuvent être reconstituées avec 1 ml de solution salée stérile pour injection de grade USP. Pour ce

faire, reconstituez une première fiole. Ensuite, tirez tout le contenu de la première fiole dans une seringue

et injectez-le dans une deuxième fiole de BRAVELLE

lyophilisée. Remuez doucement la deuxième fiole

et vérifiez que la solution est transparente et exempte de matières particulaires. Cette étape peut être

répétée avec 4 fioles additionnelles pour un total maximal de 6 fioles de BRAVELLE

lyophilisée dans

1 ml de diluant.

Le site d'injection doit être badigeonné avec un désinfectant pour éliminer toutes les bactéries en surface.

Badigeonnez une surface d'environ deux pouces autour du point où l'aiguille doit piquer et laissez le

désinfectant sécher au moins une minute avant de procéder.

Administration sous-cutanée

Les sites recommandés pour l'injection sous-cutanée sont les deux côtés du bas-ventre (autour du

nombril) alternativement, en modifiant légèrement le site avec chaque injection. Pincez une partie

généreuse de peau entre le pouce et l'index. L'aiguille doit être insérée à la base de la peau pincée dans un

angle de 45º. L'injection sous-cutanée de BRAVELLE

dans la cuisse n'est pas recommandée, sauf si le

bas-ventre n'est pas utilisable à cause de la présence de cicatrices, de malformation chirurgicale ou

d'autres conditions médicales. L'injection sous-cutanée de BRAVELLE

peut être administrée par la

patiente ou son partenaire pourvu que les instructions appropriées aient été fournies par le médecin.

L'auto-administration de BRAVELLE

ne doit être pratiquée que par les patientes motivées, qui ont reçu

la formation nécessaire, et qui ont accès à des conseillers spécialistes.

Administration intramusculaire

Le meilleur site pour l'administration intramusculaire est le quadrant extérieur supérieur du muscle fessier

près de la hanche. Ce site contient peu de vaisseaux sanguins et de nerfs importants. Étirez la peau pour

écarter les tissus sous la peau et permettre à l'aiguille de pénétrer plus facilement. Cela aide la solution à

être dispersée correctement. L'aiguille doit être insérée complètement dans la peau en un angle de 90º.

Enfoncez l'aiguille rapidement d'un coup sec pour faire le moins mal.

Abus de médicament et accoutumance

Aucun cas d'abus de médicaments ou d'accoutumance à l'hormone folliculostimulante n'a été signalé.

SURDOSAGE

À part la possibilité d'hyperstimulation ovarienne et de grossesses multiples (voir la section

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS À PRENDRE), on connaît peu de choses concernant les conséquences d'un

surdosage aigu de BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection purifiée).

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'action

BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection purifiée)

est une préparation hautement purifiée d'hormones

humaines de stimulation folliculaire (hFSH) extraite de l'urine de femmes post ménopausiques.

L'hormone hFSH consiste en deux glycoprotéines fixées par liaison non-covalente nommées les sous-

unités α et β. La sous-unitι alpha comprend 92 acides aminés dont deux sont modifiés par la fixation de

carbohydrates. La sous-unité β comprend 111 acides aminés dont deux sont modifiés par la fixation de

carbohydrates. BRAVELLE

est standardisée de façon biologique pour activité FSH en termes de la

Deuxième préparation de référence internationale de gonadotrophine humaine de ménopause établie en

septembre 1964 par le Comité d'experts sur les normes biologiques de l'Organisation mondiale de la

Santé.

L'hormone de stimulation folliculaire (FSH) est essentielle pour la croissance et la maturation normales

de gamètes males et femelles, ainsi que pour la production de stéroïdes gonadiques. Des déficiences dans

la production endogène de FSH peuvent entraîner la stérilité. L'hormone FSH est critique à l'apparition et

pendant toute la durée du développement folliculaire, et par conséquent, pour le moment et le nombre de

follicules qui atteignent la maturité chez les femmes. L'action principale de l'hormone folliculostimulante

chez les femmes atteintes de dysfonction gonadique est de stimuler le développement des follicules et la

production des stéroïdes. L'hormone folliculostimulante peut également être utilisée pour promouvoir le

développement des follicules dans les programmes de reproduction assistée médicalement. Pour induire

l'ovulation, en l'absence d'une élévation d'hormone lutéinisante endogène (LH), la gonadotrophine

chorionique humaine (hCG) doit être administrée après une hormone folliculostimulante, une fois que la

maturation folliculaire s'est produite.

Pharmacocinétiques

Des doses simples de 225 UI et des doses quotidiennes multiples (pour 7 jours) de 150 UI d'hormone FSH

ont été administrées à des femmes volontaires en bonne santé pendant que leur FSH endogène était

supprimée. Des concentrations de FSH sérique ont été identifiées chez 16 sujets qui avaient reçu la FSH

par voie sous-cutanée (SC) et chez 13 sujets qui avaient reçu la FSH par voie intramusculaire (IM). Basé

sur le taux de FSH C

à l'état stationnaire et l'aire sous la courbe (ASC), l'administration sous-cutanée et

l'administration intramusculaire de FSH n'étaient pas bioéquivalentes. Les doses multiples de FSH

intramusculaire ont donné un taux C

et une aire sous la courbe de 77,7 % et de 81,8 %

comparativement aux doses multiples de FSH sous-cutanée qui peuvent avoir des résultats supérieurs.

Les paramètres pharmacocinétiques de FSH pour les doses simples et multiples de BRAVELLE

administrées par voie sous-cutanée et intramusculaires sont présentés au Tableau 4.

Tableau 4

Paramètres pharmacocinétiques de FSH suite à l'administration de BRAVELLE

Dose simple (225 UI)

Dose multiple X 7 (150 UI)

Paramètres

pharmacocinétiques

SC

IM

SC

IM

(mUI/ml)

6,0 (1,7)

8,8 (4,5)

14,8 (2,9)

11,5 (2,9)

(heures)

20,5 (7,7)

17,4 (12,2)

9,6 (2,1)

11,3 (8,4)

(mUI.h/ml)

379 (111)

331 (179)

234,7 (77,0)

192,1 (52,3)

(heures)

31,8

20,6

15,2

(l/min)

0,0218

0,0209

0,0336

0,0457

V (ml)

16 835,6 (74,9)

29 936,7

(15 353,7)

21 168,8

(3 151,1)

16 601,9 (4 296,7)

(h-1)

0,0500

(0,0231)

0,1408

(0,1227)

0,0905

(0,0383)

0,0358

(0,0108)

Absorption

La concentration plasmatique maximale de FSH a été obtenue 20,5 et 17,4 heures après l'administration

de la dose simple sous-cutanée et intramusculaire respectivement. Toutefois, après l'administration des

doses multiples, elle est obtenue 10 heures après les deux voies d'administration.

Distribution

La distribution de FSH dans les tissus ou les organes humains n'a pas été étudiée pour BRAVELLE

Métabolisme

Le métabolisme de la FSH n'a pas été étudié pour BRAVELLE

chez les humains.

Excrétion

Les demi-vies d'élimination moyenne de la FSH pour les doses simples sous-cutanée et intramusculaire

sont de 31,8 et 37 heures respectivement. Toutefois, après des doses multiples (x 7 jours), elles sont de

20,6 et 15,2 heures pour l'administration sous-cutanée et intramusculaire respectivement.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Entreposer entre 15 et 25°C. Garder à l'abri de la lumière.

Solutions reconstituées

Utiliser immédiatement après la reconstitution. Jeter toute préparation inutilisée.

CONSIGNES DE MANIPULATION SPÉCIALE

Aucune consigne de manipulation spéciale.

FORMES DOSIFIÉES, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Composition

Chaque fiole de BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection purifiée) contient 75 unités internationales

(UI) d'hormone folliculo-stimulante active (FSH), avec 20 mg de lactose pour monohydrate et 0,005 mg

tween sous forme stérile, lyophilisée. Le produit final contient un tampon de phosphate de sodium

(hydrogénophosphate de disodium et acide phosphorique). BRAVELLE

contient de 1 à 2 % d'hormone

lutéinisante (LH) active basée sur des essais biologiques. La gonadotrophine chorionique humaine (hCG)

n'est pas décelée dans BRAVELLE

. BRAVELLE

est administrée par injection sous-cutanée ou

intramusculaire.

Formes dosifiées / Emballage

BRAVELLE

(Urofollitropine pour injection purifiée) 75 UI FSH active est disponible en fioles

contenant une granule ou une poudre stérile, lyophilisée, de couleur blanche ou blanc cassé.

Chaque fiole est accompagnée d'une autre fiole de diluant stérile contenant 2 ml de 0,9 % de chlorure de

sodium pour injection de grade USP.

BRAVELLE

est fournie en :

Boîte de 5 fioles + 5 fioles de diluant.

Boîte de 100 fioles + 100 fioles de diluant.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom complet :

urofollitropine purifiée

Nom chimique :

hormone de stimulation folliculaire humaine

Formule développée :

l'urofollitropine purifiιe est un hιtιrodimθre constituι de sous-unit α et β,

combinées par liaison non covalente.

Poids moléculaire :

entre 45 000 et 52 000 daltons

Présentation physique :

poudre amorphe blanc cassé

Solubilité :

très soluble dans l'eau et dans les solutions d'eau salée et d'éthanol

à haute concentration

ESSAIS CLINIQUES

Les données d'efficacité obtenues de trois essais multicentres randomisés et contrôlés sont présentées aux

Tableaux 5 et 6. Deux études ont été réalisées pour la

fécondation in vitro (FIV)

et une pour l'induction

de l'ovulation (IO).

Techniques de reproduction assistée /

fécondation in vitro (FIV) :

Deux essais randomisés sur la FIV ont été réalisés. Les patientes étaient soumises à la suppression

pituitaire avec l'hormone agoniste GnRH avant d'être réparties au hasard dans le groupe BRAVELLE

SC, BRAVELLE

IM ou un recombinant FSH commercial administré par voie sous-cutanée. Au total

297 patientes étaient randomisées dont 179 dans le groupe BRAVELLE

recevant une dose de

225 UI

quotidiennement pendant 5 jours. Ce régime était suivi par un dosage personnalisé allant de 75 à 450 UI

par jour selon les échographies et les taux d'estradiol (E

). La durée totale d'administration des doses n'a

pas dépassé 12 jours. Les résultats pour la population des sujets retenus au début de l'essai clinique sont

présentés au Tableau 5.

Étude 1

BRAVELLE

administrée par voie sous-cutanée (SC) et intramusculaire (IM) n'a montré aucune

différence significative d'un point de vue statistique en termes d'effet principal variable relativement à la

quantité d'oocytes récoltée par patiente, dans la population des sujets retenus au début de l'essai clinique

et celle des sujets répondants à l'effet principal (ayant reçu la hCG), comparativement au groupe du

recombinant FSH. Une tendance numérique forte en faveur de BRAVELLE

SC comparativement au

recombinant FSH SC en termes de grossesses chimiques, cliniques et continues a été prouvée dans la

population des sujets retenus au début de l'essai clinique et celle des sujets répondants à l'effet principal.

BRAVELLE

IM a demandé des doses légèrement plus fortes, mais cela n'est pas en corrélation avec un

profil d'innocuité différent ou une durée de traitement plus longue significatif du point de vue clinique.

Les taux de grossesses avec les groupes de traitement BRAVELLE

SC et IM en un cycle étaient

excellents comparativement aux données historiques et publiées pour diverses hormones

folliculostimulantes. BRAVELLE

SC et IM ont montré une tolérance locale supérieure au site

d'injection comparativement au recombinant FSH.

Étude 2

BRAVELLE

SC n'a pas montré de différence significative du point de vue clinique en termes d'effet

principal variable relativement à la quantité d'oocytes récoltée par patiente, dans la population des sujets

retenus au début de l'essai clinique et celle des sujets répondants à l'effet principal (ayant reçu la hCG),

comparativement au groupe du recombinant FSH. BRAVELLE

SC a montré des résultats numériques

semblables de grossesses chimiques, cliniques et continues dans la population des sujets retenus au début

de l'essai clinique et celle des sujets répondants à l'effet principal, comparativement au groupe de

recombinant FSH. BRAVELLE

SC a montré une tolérance locale supérieure au site d'injection

comparativement au recombinant FSH.

TABLEAU 5

RÉSULTATS D'ÉFFICACITÉ PAR GROUPE DE TRAITEMENT DES ÉTUDES DE FIV

(un cycle de traitement)

Étude 1

Étude 2

Paramètre

BRAVELLE

TM

SC

n = 60

BRAVELLE

TM

IM

N = 59

Recombinant

FSH

n = 58

BRAVELLE

TM

SC

n = 60

Recombinant FSH

SC

n = 60

Total des oocytes récoltés

par patiente (SD)

13,3 (7,9)

12,2 (7,8)

13,1 (8,7)

11,8 (6,3)

11,9 (6,9)

Nb d'oocytes matures

récoltés par patiente (SD)

9,9 (5,7)

8,7 (5,5)

9,5 (5,6)

9,0 (5,7)

9,2 (6,0)

Nb de patientes avec

récolte d'oocytes (%)

56 (93,3)

55 (93,2)

56 (96,6)

57 (95,0)

59 (98,3)

Nb de patientes avec

transfert d'embryon (%)

54 (90,0)

51 (86,4)

55 (94,8)

57 (95,0)

58 (96,7)

Nb de patientes avec

grossesse chimique (%)

30 (50,0)

23 (39,0)

20 (34,5)

28 (46,6)

30 (50,0)

Nb de patientes avec

grossesse clinique (%)

26 (43,3)

19 (32,2)

18 (31,0)

25 (41,7)

27 (45,0)

Nb de patientes avec

grossesse continue (%)

25 (41,7)

19 (32,2)

17 (29,3)

23 (38,3)

27 (45,0)

Induction d'ovulation

Dans une étude randomisée contrôlée d'induction d'ovulation, les patientes ont été soumises à la

suppression pituitaire avec l'hormone agoniste GnRH avant d'être réparties au hasard dans le groupe

BRAVELLE

SC, BRAVELLE

ou un recombinant FSH commercial administré par voie sous-

cutanée. A total de 111 patientes oligo-anovulatoires étaient randomisées dont 72 dans le groupe

BRAVELLE

recevant une dose de 150 UI

quotidiennement pendant 5 jours. Ce régime était suivi par

un dosage personnalisé allant de 75 à 450 UI par jour selon les échographies et les taux d'estradiol (E

La durée totale d'administration des doses n'a pas dépassé 12 jours. Les résultats pour la population des

sujets retenus au début de l'essai clinique sont présentés au Tableau 6.

BRAVELLE

SC ou IM ont montré une efficacité égale pour l'induction d'ovulation comparativement au

recombinant FSH chez les patientes oligo-anovulatoires régulées dans l'étude. Les taux de grossesses sont

aussi équivalents. Certaines différences significatives ont été observées en faveur du recombinant FSH

par rapport à BRAVELLE

SC ou IM en termes de variables secondaires d'efficacité répondant au critère

pour recevoir la hCG; cependant, ces différences pharmacologiques étaient modestes et n'avaient pas

entraîné de différences dans les résultats cliniques. La dose moyenne et la durée de traitement de

BRAVELLE

IM étaient légèrement supérieures à celles de BRAVELLE

SC et du recombinant FSH

sous-cutané. BRAVELLE

IM ou SC ont montré des résultats excellents et équivalents en termes

d'innocuité et de tolérance locale.

TABLEAU 6

RÉSULTATS D'ÉFFICACITÉ PAR GROUPE DE TRAITEMENT D'UNE ÉTUDE D'INDUCTION

D'OVULATION

(un cycle de traitement)

Paramètre

BRAVELLE

TM

SC

n = 35

BRAVELLE

TM

IM

n = 37

Recombinant FSH

SC

n = 38

Ovulation (%)

25 (69,4)

26 (70,3)

30 (78,9)

Nb de patientes qui ont reçu

la hCG (%)

26 (72,2)

28 (75,7)

35 (92,1)

Taux sérique de pointe E

(pg/ml) (SD)

990,9 (696,2)

893,2 (815,2)

1 109,0 (788,9)

Nb de patientes avec

grossesse chimique (%)

11 (30,6)

8 (21,6)

13 (34,2)

Nb de patientes avec

grossesse clinique (%)

9 (25,0)

7 (18,9)

11 (28,9)

Nb de patientes avec

grossesse continue (%)

9 (25,7)

7 (18,9)

10 (26,3)

Test «chi» au carré - significatif pour BRAVELLE

SC comparativement au recombinant hFSH SC

PHARMACOLOGIE

Aucune étude de pharmacologie préclinique n'a été réalisée avec BRAVELLE

(Urofollitropine pour

injection purifiée), puisque les effets pharmacologiques de la gonadotrophine humaine sont bien connus.

Les observations recueillies dans deux études à dose simple conçues pour évaluer les effets

toxicologiques généraux sur des rates Sprague Dawley CD

et des chiennes Beagle ont confirmé l'action

pharmacologique de l'urofollitropine purifiée en montrant une augmentation du nombre et du volume des

follicules ovariennes à la suite de l'administration sous-cutanée du composé à des doses allant de 4 à 400

UI/kg. Dans une étude de toxicité à dose simple sur des chiennes Beagle, l'administration d'une dose sous-

cutanée de 4, 40 et 400 UI/kg d'urofollitropine purifiée n'a pas suscité la preuve d'effets sur les paramètres

cardiovasculaires tels que la pression artérielle, le rythme cardiaque ou l'électrocardiogramme.

TOXICOLOGIE

Deux études ont été réalisées pour évaluer les effets toxicologiques générales des doses simples

d'urofollitropine purifiée administrée par voie sous-cutanée à des rates Sprague Dawley CD et à des

chiennes Beagle. Une autre étude a été réalisée sur des chiennes Beagle conscientes pour déterminer tout

effet de l'urofollitropine purifiée sur les paramètres cardiovasculaires.

À la suite de l'administration sous-cutanée de doses de 4, 40 ou 400 UI/kg à des rates Sprague Dawley et

de 4, 40, ou 100 UI/kg à des chiennes Beagle, on a observé une augmentation reliée à la dose dans le

volume et le nombre des follicules ovariens produits. Une augmentation significative du point de vue

statistique dans le poids de l'ovaire a été observée dans le groupe qui a reçu la dose la plus élevée dans les

deux espèces (400 UI/kg pour les rates et 100 UI/kg pour les chiennes). Aucun effet indésirable associé au

traitement n'a été observé dans les deux cas.

Dans le groupe de chiennes conscientes, aucun effet cardiovasculaire (pression artérielle, rythme

cardiaque, pression artérielle moyenne), physiologique ou électrophysiologique significatif n'a été

observé à des doses atteignant 100 UI/kg.

Carcinogenèse et mutagenèse

Des études de toxicité à long terme n'ont pas été réalisées pour étudier le potentiel carcinogène de

l'urofollitropine.

RÉFÉRENCES

Fein, S.H.S., Cheng, L., Nardi, R.V.

An Open-label, Parallel Group, Single Center Pharmacokinetic

Study in Normal Female Subjects Comparing Ferring hFSH

TM

SC and IM.

Fertility & Sterility 2001;

75 (4, Suppl. 1) : 12S, page 8.

Nardi, R.V., Dickey, R.P., Thornton, M. et al.

A Randomized, Open-label, Parallel Group, Multi-

center Efficacy Study Comparing Ferring hFSH

TM

SC, Ferring hFSH

TM

IM, and Follistim® SC in

Female Patients Undergoing fécondation in vitro.

Fertility & Sterility 2001; 75(4, Suppl. 1) : 12S,

page 13.

Nardi, R.V., Feigenbaum, S., Miller, P. et al.

A Randomized, Open-label, Parallel Group, Multi-

center Efficacy Study in Oligoanovulatory Patients Comparing Ferring hFSH

TM

SC and IM, and

Follistim® SC for Ovulation Induction

. Fertility & Sterility 2001; 75(4, Suppl. 1) : 12S, page 14.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE CE QUI SUIT

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS

AUX CONSOMMATEURS

BRAVELLE

(Urofollitropin pour injection, purifié)

Pour injection sous-cutanée ou

intramusculaire

Ce feuillet constitue la partie III d’une

« monographie de produit » qui compte trois

parties : publiée lors de l’approbation de

BRAVELLE

pour la vente au Canada, elle a

été conçue spécifiquement pour les

consommateurs. Ce feuillet constitue un

sommaire et ne vous dira pas absolument tout

à propos de BRAVELLE

TM

.

Avant d’administrer ce médicament, veuillez

lire attentivement l’information qui suit.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien

si vous avez des questions au sujet dudit

médicament.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Ce pour quoi ce médicament est utilisé :

BRAVELLE™ (Urofollitropin pour injection,

purifié) est une préparation hautement purifiée

de l’hormone folliculo-stimulante (FSH),

obtenue de l’urine de femmes ménopausées.

L’hormone folliculo-stimulante (FSH) est une

hormone produite par la glande pituitaire qui

contribue au développement des ovules

(follicules) dans les ovaires des femmes. Presque

40 % des troubles d’infertilité chez la femme

sont causées par des anomalies de l’ovulation.

BRAVELLE™ est utilisé pour traiter la stérilité

chez les femmes qui ont été incapables de

devenir enceintes en raison de problèmes

ovulatoires. Il est également utilisé par les

femmes inscrites à un programme de fertilité

assisté qui utilise des procédures telles que la

fertilisation

in vitro

ou le transfert d’embryon.

Comment il agit :

Chez les femmes, la FSH est importante pour la

maturation du follicule qui a lieu tous les mois :

le follicule est un minuscule kyste dans l’ovaire

dans lequel l’ovule se développe. Si l’organisme

ne produit pas suffisamment de FSH, l’infertilité

peut en résulter. Dans ces cas, BRAVELLE™

peut être utilisé pour pallier l’insuffisance. Pour

déterminer la bonne dose, une vérification

journalière peut s’imposer. La maturation du

follicule est déterminée au moyen d’ultrasons, et

la quantité d’estrogènes (hormones féminines)

présentes dans le sang ou dans l’urine peut faire

l’objet de mesures. Lorsque le follicule atteint

une taille suffisante, une préparation d’hormone

dotée d’une activité hormonale intense est

administrée (gonadotrophine chorionique

humaine, hCG). Cela entraîne l’ovulation

(libération de l’ovule).

En dépit d’une surveillance étroite, il y a

fréquemment plus d’un ovule qui est libéré. Cela

augmente la chance de donner naissance à plus

d’un bébé.

BRAVELLE™ n’est disponible que sur

prescription médicale.

À quel moment il ne doit pas être utilsé :

BRAVELLE

ne

doit

pas

être utilisé si vous

souffrez de l’une des conditions suivantes :

Saignements anormaux des parties

génitales ou de l’utérus sans cause

apparente

Glande surrénale déréglée ou maladie

de la thyroïde

Tumeurs : du cerveau ou hormono-

dépendante (hormone sexuelle)

Kyste ovarien ou ovaires hypertrophiés

Défaillance ovarienne primaire

Et/ou

Si vous croyez que vous êtes enceinte

Si vous allaitez

Parlez-en à votre médecin avant de prendre le

médicament.

Quel est l’ingrédient médicinal contenu dans

Bravelle :

BRAVELLE

renferme une quantité

d’hormone folliculo-stimulante (FSH)

correspondant à 75 unités internationales (UI)

par fiole.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE CE QUI SUIT

Quels sont les ingrédients non-médicinaux

importants :

Voici les ingrédients non-médicinaux

importants : monohydrate de lactose, Polysorbate

20 (Tween 20), tampon de phosphate de sodium

(phosphate de sodium dibasique, heptahydrate et

acide phosphorique).

La forme sous laquelle la dose est

administrée:

BRAVELLE

est disponible en fioles et sous

forme de poudre ou de pastille stérile,

lyophilisée, couleur blanc ou crème.

Chaque fiole est disponible accompagnée d’une

fiole de diluant stérile contenant 2 ml de 0,9 %

de chlorure de sodium injectable USP.

MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS

BRAVELLE™ ne doit être prescrit que par un

médecin qui connaît les problèmes de fertilité à

fond.

Le fait d’absorber une préparation de l’hormone

folliculo-stimulante rend une femme susceptible

de produire des ovules multiples, qui lorsqu’ils

sont fertilisés, peuvent donner lieu à des

naissances multiples.

BRAVELLE™ est un composé gonadotrope

(stimule les gonades) susceptible de causer le

syndrome hyperstimulation ovarienne (OHSS),

caractérisé par une légère hypertrophie des

ovaires et de l’accumulation de liquides dans

l’abdomen, qui peut causer de la distension et de

la douleur. Dans de rares cas graves,

l’hypertrophie ovarienne peut être importante et

entraîner une perte de liquides provenant du

sang. Les liquides s'accumulent dans l’abdomen,

autour des poumons et/ou du coeur, causant de la

pression sur ces organes critiques. Les

principaux symptômes sont de la douleur, de la

difficulté à respirer, des vomissements et des

diarrhées. Les cas d’OHSS modéré ou grave

peuvent nécessiter l’hospitalisation.

Avant d’utiliser BRAVELLE™

Avant de considérer le traitement avec

BRAVELLE™, le patient doit subir une

évaluation gynécologique et endocrinologique

approfondie. Cela peut impliquer un examen

gynécologique, ainsi que la documentation de

l’ovulation (ou son absence) au moyen des

mesures de la température basale interne et

d’autres tests.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

Dose habituelle :

La dose de BRAVELLE™ sera différente pour

chacun des patients. Observez les consignes du

médecin. De façon générale, BRAVELLE™ est

administré tous les jours pendant une période

allant jusqu’à 12 jours. Une fois que votre

médecin détermine que votre réaction a été

suffisante pour permettre l’ovulation, il/elle peut

administrer une dose simple d’hCG par injection.

Comment utiliser BRAVELLE :

BRAVELLE™ est administré par voie

d’injection. Votre médecin peut demander que

vous vous injectiez BRAVELLE™ vous-même.

BRAVELLE™ est offert en boîte et contient 2

flacons : l’ingrédient actif est contenu dans l’un

sous forme d’un gâteau de poudre sèche. L’autre

flacon contient un liquide, du chlorure de sodium

à injecter, qui est utilisé pour dissoudre la poudre

sèche. Les injections sont administrées en faisant

pénétrer le produit lentement sous la peau (par

exemple, la paroi abdominale) ou dans un

muscle (par exemple, dans la fesse près de la

hanche).

Dans certains cas, vous ou votre conjoint pouvez

administrer les injections. Votre médecin vous

dira quand et comment le faire.

Si vous utilisez ce médicament à la maison :

Vous devez comprendre et utiliser une

bonne méthode sécuritaire. Préparez le

médicament selon les instructions qui vous

ont été données par votre médecin.

Lavez-vous les mains à l'eau savonneuse et

utilisez une surface de travail propre pour

préparer votre injection.

Assurez-vous de comprendre clairement et

de respecter scrupuleusement les

instructions de votre médecin sur la manière

de vous administrer vous-même une

injection, y compris l’utilisation d’une

aiguille et d’une seringue propres.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE CE QUI SUIT

Ne pas injecter plus ou moins que la quantité

prescrite par votre médecin.

Déplacez le site d’injection vers des zones

différentes afin d’éviter des problèmes de

peau.

Jetez les aiguilles, les seringues, les flacons

et les médicaments inutilisés après

l’injection

de façon sécuritaire.

Dites à votre médecin quand vous avez utilisé la

dernière dose de BRAVELLE™. Ordinairement,

une simple dose d’une autre hormone, la

gonadotrophine chorionique humaine (hCG), est

administrée aux femmes qui prennent

BRAVELLE™ le jour après la dernière dose de

BRAVELLE™. Votre médecin vous donnera ce

médicament ou fera en sorte que vous en ayez

sous la main au moment opportun.

EFFETS SECONDAIRES, CE QUE VOUS

POUVEZ FAIRE À CE SUJET

Le traitement à l’aide de préparations

gonadotropes peut entraîner la surstimulation

non désirée des ovaires. Les premiers

symptômes de la stimulation ovarienne peuvent

se présenter sous la forme de douleurs à

l’abdomen, donner la sensation d’être malade ou

de la diarrhée. Des cas plus graves peuvent

présenter de l’accumulation de liquides dans

l’abdomen et/ou dans la poitrine, un gain de

poids et la présence de caillots sanguins.

Consultez votre médecin immédiatement si vous

éprouvez l’un de ces symptômes pendant le

traitement ou quelques jours après la dernière

injection.

En cas de graves douleurs abdominales, de

nausées, de vomissements et d’un gain de

poids rapide, arrêtez de prendre

BRAVELLE™ et obtenez des secours

d'urgence immédiatement

Consultez un médecin le plus tôt possible si l’un

des effets secondaires graves survient :

Ballonnement abdominal, diarrhée, symptômes

de la grippe, tels que courbatures ou douleurs,

toux, fièvre maux de tête, perte de la voix, nez

qui coule, fatigue inhabituelle ou faiblesses,

nausées, flatulences excessives, saignement

vaginal entre les menstruations, acné, douleur

aux seins ou sensibilité au toucher , changements

d'humeur, étourdissements, menstruations

douloureuses, rougeurs, douleur ou enflure au

site d'injection, somnolence, écoulement vaginal,

évanouissements, étourdissements, migraine,

nervosité, sensation de malaise à l’estomac,

pulsations cardiaques rapides et accélérées,

démangeaisons, perte d'appétit, soif inhabituelle.

Une fois arrêtée la prise de BRAVELLE™, votre

organisme peut avoir besoin de temps pour

revenir à la normale. La période de temps

nécessaire dépend de la quantité de médicament

que vous avez utilisé et pendant combien de

temps vous l’avez utilisé. Pendant cette période,

consultez votre médecin immédiatement si vous

observez l’un des symptômes suivants : grave

douleur abdominale, nausées, vomissements,

gain de poids rapide.

COMMENT L’ENTREPOSER

Ce médicament a été prescrit uniquement

pour vos problèmes médicaux actuels. Il ne

doit pas être utilisé pour d’autres conditions

médicales ou par d’autres personnes.

Gardez BRAVELLE™ dans sa boîte

originale en lieu sûr, hors de la portée des

enfants.

Entreposer entre 15 et 25ºC. Protéger de la

lumière.

La date d'expiration est imprimée sur

l’étiquette après « exp: ». Ne pas utiliser

après cette date.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE CE QUI SUIT

EFFETS SECONDAIRES SUSPECTS

À

SIGNALER

Afin de surveiller la sécurité des médicaments,

Santé Canada recueille des informations sur les

effets graves et inattendus des médicaments. Si

vous pensez que vous avez eu une réaction grave ou

inattendue suite à la prise de ce médicament, vous

pouvez aviser Santé Canada par les moyens

suivants :

Ligne sans frais :

1- 866-234-2345

Fax sans frais :

1- 866-678-6789

Courriel : cadrmp@hc-sc.gc.ca

Par courrier régulier :

Centre national des EI

Division de l’ information sur l’innocuité et l’

efficacité des produits de santé commercialisés

Direction des produits de santé commercialisés

Pré Tunney, indice de l’adresse : 0701C

Ottawa ON K1A 0K9

NOTE : Avant de contacter Santé Canada, vous

devez contacter votre médecin ou votre pharmacien.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour de plus amples renseignements ou pour de l’aide,

composez le 1-800-263-4057

Ferring Inc., Toronto, Ontario

Dernière révision : Janvier 2008

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