AXANUM 81 mg/20 mg, gélule

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 09/02/2012

Dénomination du médicament

AXANUM 81 mg/20 mg, gélule

acide acétylsalicylique/ésoméprazole

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE AXANUM 81 mg/20 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE AXANUM 81 mg/20 mg, gélule ?

3. COMMENT PRENDRE AXANUM 81 mg/20 mg, gélule ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER AXANUM 81 mg/20 mg, gélule ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE AXANUM 81 mg/20 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

AXANUM 81 mg/20 mg, gélule contient 2 substances actives différentes appelées acide acétylsalicylique et ésoméprazole.

Indications thérapeutiques

Les deux substances contenues dans AXANUM 81 mg/20 mg, gélule sont utilisées dans différentes situations:

L'acide acétylsalicylique prévient la réapparition d'attaques cardiaques ou d'accidents vasculaires cérébraux en fluidifiant

le sang. Chez certaines personnes, il peut provoquer des ulcères de l'estomac.

L'ésoméprazole prévient la formation d'ulcères de l'estomac. C'est un médicament de la classe des inhibiteurs de la

pompe à protons. L'ésoméprazole fonctionne en réduisant la quantité d'acide que votre estomac produit.

Suivez l'avis du médecin et interrogez votre médecin ou votre pharmacien si vous souhaitez plus d'informations.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE AXANUM 81 mg/20 mg, gélule ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais AXANUM 81 mg/20 mg, gélule dans les cas suivants:

si vous êtes allergique à l'acide acétylsalicylique, l'ésoméprazole ou à l'un des autres composants contenus dans

AXANUM 81 mg/20 mg, gélule (voir rubrique 6: Informations Supplémentaires)

si vous êtes allergique à d'autres médicaments inhibiteurs de la pompe à protons

si vous prenez un médicament contenant du nelfinavir (utilisé dans le traitement du VIH)

si vous avez déjà eu des symptômes d'asthme, le nez qui coule (rhinite) ou une éruption cutanée avec bulles, rougeurs et

démangeaisons (urticaire) en prenant de l'acide acétylsalicylique ou d'autres médicaments anti-inflammatoires non-

stéroïdiens.

si vous avez des troubles du saignement (hémophilie ou faible taux de plaquettes), des problèmes hépatiques sévères, une

insuffisance cardiaque sévère ou un problème rénal sévère.

Ne prenez pas AXANUM 81 mg/20 mg, gélules si vous êtes dans l'une des situations ci-dessus. En cas de doute, consultez

votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre AXANUM 81 mg/20 mg, gélule.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec AXANUM 81 mg/20 mg, gélule:

Avant de prendre AXANUM, consultez votre médecin ou pharmacien si:

vous prévoyez de subir une intervention chirurgicale

vous souffrez de problèmes hépatiques

vous souffrez de problèmes rénaux

vous avez de l'asthme, un rhume des foins ou toute autre maladie respiratoire ou de l'allergie

vous prenez des médicaments tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des

médicaments pour fluidifier le sang

vous avez des problèmes de goutte

vous êtes enceinte.

AXANUM 81 mg/20 mg, gélule peut masquer les symptômes d'autres maladies. Donc, si l'un des troubles suivants

survient avant ou pendant le traitement par AXANUM 81 mg/20 mg, gélule, contactez immédiatement votre médecin

si:

vous perdez du poids sans raison ou avez des difficultés à avaler

vous souffrez de douleurs à l'estomac ou d'indigestion

vous commencez à vomir de la nourriture ou du sang

vos selles sont noires (selles contenant du sang).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments:

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

Ne prenez pas AXANUM 81 mg/20 mg, gélule si vous prenez un médicament contenant du nelfinavir (utilisé pour traiter le

VIH).

L'effet du traitement peut être influencé si AXANUM 81 mg/20 mg, gélule est pris en même temps que d'autres médicaments

pour:

le VIH (ex: atazanavir)

fluidifier le sang / prévenir la formation de caillots (ex: warfarine, clopidogrel)

la pression sanguine élevée (ex: diurétiques, bêtabloquants et inhibiteurs de l'enzyme de conversion)

la douleur et l'inflammation (ex: médicaments anti-inflammatoires tels que l'ibuprofène ou les corticostéroïdes)

la goutte (ex: probénécide)

le cancer ou la polyarthrite rhumatoïde (ex: méthotrexate)

le diabète (hypoglycémiants oraux)

l'épilepsie (ex: phénytoïne ou valproate de sodium)

le glaucome (ex: acétazolamide)

les infections fongiques (ex: itraconazole, kétoconazole, voriconazole)

l'anxiété (diazépam)

les infections (clarithromycine)

la claudication intermittente (cilostazol)

les problèmes cardiaques (digoxine)

l'accélération de la vidange gastrique (cisapride).

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou si vous souhaitez le devenir, demandez conseil à votre médecin avant de prendre AXANUM 81

mg/20 mg, gélule. Ne prenez pas AXANUM 81 mg/20 mg, gélule si vous êtes enceinte, sauf sur avis médical. Si vous êtes

au dernier trimestre de grossesse, ne prenez pas plus d'une gélule par jour d'AXANUM 81 mg/20 mg, gélule. Si

l'accouchement est prévu dans les prochains jours, vous ne devez pas prendre AXANUM 81 mg/20 mg, gélule.

Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin avant de prendre AXANUM 81 mg/20 mg, gélule. Votre médecin

décidera si vous devez arrêter l'allaitement ou arrêter de prendre AXANUM 81 mg/20 mg, gélule.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il est peu probable qu'AXANUM 81 mg/20 mg, gélule affecte votre capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants d'AXANUM 81 mg/20 mg, gélule:

AXANUM 81 mg/20 mg, gélule contient du saccharose. Si votre médecin vous a indiqué que vous aviez une intolérance à

certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE AXANUM 81 mg/20 mg, gélule ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre

pharmacien. Votre médecin vous dira combien de gélules prendre et à quel moment les prendre. La dose habituelle est

d'une gélule une fois par jour. Le dosage des gélules que vous prenez et la durée du traitement dépendront des symptômes

dont vous souffrez. Vous pouvez prendre les gélules avec ou sans aliments. Les gélules ne doivent pas être mâchées ou

écrasées. Elles doivent être avalées en entier, avec un demi-verre de liquide.

AXANUM 81 mg/20 mg, gélule ne doit pas être utilisé chez les enfants.

AXANUM 81 mg/20 mg, gélule peut être utilisé chez les personnes âgées.

Si vous avez l'impression que l'effet d'AXANUM 81 mg/20 mg, gélule est trop fort ou trop faible, parlez-en à votre médecin ou

votre pharmacien.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus d'AXANUM 81 mg/20 mg, gélule que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris plus d'AXANUM 81 mg/20 mg, gélule que vous n'auriez dû, parlez-en immédiatement votre médecin ou

votre pharmacien.

Les symptômes d'un surdosage peuvent inclure vertiges, acouphènes, troubles de l'audition, irritation, anxiété,

hallucinations, hyperventilation, douleur au niveau de la partie supérieure de l'abdomen et/ou malaise, nausée, confusion,

vomissement, perte de conscience, éruption cutanée et mouvements incontrôlés du corps.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre AXANUM 81 mg/20 mg, gélule:

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-là dès que vous y pensez. Cependant, s'il est presque temps de prendre la

dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée, prenez juste la prochaine dose comme prévu. Ne prenez pas de dose double

pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, AXANUM 81 mg/20 mg, gélule est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout

le monde n'y soit pas sujet.

Si vous remarquez un des effets indésirables graves suivants, arrêtez de prendre AXANUM 81 mg/20 mg, gélules et

contactez immédiatement un médecin - vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical urgent:

Apparition soudaine d'une respiration sifflante, gonflement des lèvres, de la langue et de la gorge ou du corps, éruption

cutanée, perte de connaissance ou difficultés pour avaler (réaction allergique sévère).

Symptômes de problèmes hépatiques (ex: urine foncée, peau jaune).

Matières fécales noires collantes (selles) ou diarrhée avec du sang.

Vomissement de sang ou de particules noires ayant l'aspect de grains de café.

Les autres effets indésirables comprennent:

Fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Maux de tête

Diarrhée

Flatulence

Douleurs et gêne au niveau de l'estomac

Sensation de malaise/malaise

Constipation.

Peu fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1 000)

Sommeil perturbé ou troubles du sommeil (insomnie)

Etourdissements

Fourmillements comme des sensations « d'épingles et d'aiguilles »

Somnolence

Tête qui tourne (vertige)

Nez bouché

Asthme

Sécheresse de la bouche

Démangeaisons de la peau et éruptions cutanées

Réactions allergiques

Œdèmes périphériques (c'est-à-dire gonflement par exemple des mains et des pieds)

Augmentation des enzymes hépatiques

Faible taux de sucre dans le sang

Saignement de nez

Goutte.

Rares (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Troubles sanguins tels qu'une diminution du nombre de globules blancs ou de plaquettes. Ceux-ci peuvent provoquer une

faiblesse, des ecchymoses ou faciliter la survenue les infections

Fièvre, gonflement de la peau, réaction/choc anaphylactique (réactions d'hypersensibilité)

Faibles taux de sodium dans le sang. Ceux-ci peuvent provoquer une faiblesse, des vomissements et des crampes

Dépression

Problèmes d'appétit ou troubles du goût

Difficulté à respirer

Ulcère de l'estomac

Ulcère duodénal

Saignement dans l'estomac

Infection appelée « muguet » pouvant affecter l'intestin et provoquée par un champignon.

Selles de couleur pâle et urine de couleur foncée qui sont le signe de problèmes hépatiques graves (hépatite)

Perte de cheveux

Douleurs articulaires (arthralgie)

Douleurs musculaires (myalgie)

Sensation générale de malaise, faiblesse ou manque d'énergie

Bourdonnements dans les oreilles (acouphènes).

On a observé que les substances contenues dans AXANUM, l'acide acétylsalicylique et l'ésoméprazole, provoquent les

effets indésirables suivants quand elles sont utilisées seules. Ces effets indésirables n'ont jusqu'à présent pas été observés

lors de l'association:

Allongement du temps de saignement

Agitation

Confusion

Douleur de la bouche

Vision trouble

Sensibilité à la lumière

Augmentation de la transpiration

Taux très faibles de toutes les cellules sanguines

Nombre faible de toutes les cellules sanguines

Faibles taux de magnésium dans le sang

Agressivité

Hallucinations - voir, sentir ou entendre des choses qui n'existent pas

Insuffisance hépatique sévère

Réactions sévères de la peau: avec rougeurs, cloque et exfoliation de la peau

Faiblesse musculaire

Problèmes au niveau des reins

Gonflement des seins chez l'homme.

Si l'un des effets mentionnés devient grave ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice,

veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER AXANUM 81 mg/20 mg, gélule ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser AXANUM 81 mg/20 mg gélule après la date de péremption mentionnée sur l'étiquetage. La date d'expiration

fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Flacon:

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

Plaquette thermoformée:

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne pas utiliser AXANUM 81 mg/20 mg, gélule si vous remarquez des gélules endommagées et/ou des granulés libres.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient AXANUM 81 mg/20 mg, gélule ?

La substance active est:

Chaque gélule contient 81 mg d'acide acétylsalicylique et 20 mg d'ésoméprazole (sous forme d'ésoméprazole magnésique

trihydraté).

Les autres composants sont:

Composants/Granulés d'ésoméprazole

monostéarate 40-55 de glycérol

hydroxypropylcellulose

hypromellose

stéarate de magnésium

dispersion à 30 % de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1)

polysorbate 80

fumarate de stéaryle sodique sphères de sucre

talc

citrate de triéthyle

Composants/Granulés d'acide acétylsalicylique

hydroxypropylcellulose faiblement substituée

Gélule de gélatine, rose rougeâtre/grise de taille 3

gélatine

oxyde de fer rouge (E172)

oxyde de fer noir (E172)

dioxyde de titane (E171)

Encre noire, SW-9008

oxyde de fer noir (E172)

hydroxyde de potassium

gomme laque

propylèneglycol

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que AXANUM 81 mg/20 mg, gélule et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de gélule de gélatine avec un corps rose rougeâtre et une coiffe grise. La coiffe est

marquée E 20 mg et A 81 mg imprimés radialement à l'encre noire

Plaquettes thermoformées perforées en aluminium/aluminium de 10 gélules.

Conditionnements de 10, 30 et 90 gélules sous plaquettes thermoformées perforées.

Conditionnements de 30x1 et 90x1 gélules sous plaquettes thermoformées perforée unitaires.

Flacons:

Flacons en PEHD avec une fermeture de sécurité enfant en polypropylène avec un joint à induction et contenant un

dessicant. Conditionnements de 30 et 90 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

ASTRAZENECA

1, PLACE RENAULT

92844 RUEIL-MALMAISON CEDEX

Exploitant

ASTRAZENECA

1, PLACE RENAULT

92844 RUEIL-MALMAISON CEDEX

Fabricant

ASTRAZENECA AB

GARTUNAVAGEN

SE-151 85 SODERTALJE

SUEDE

ASTRAZENECA AB

MARIEHEMSVAGEN 8

SE-906 54 UMEA

SUEDE

ASTRAZENECA UK LIMITED

SILK ROAD BUSINESS PARK

MACCLESFIELD

CHESHIRE SK10 2NA

ROYAUME-UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 09/02/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AXANUM 81 mg/20 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient de l'acide acétylsalicylique et des granulés gastro-résistants d'ésoméprazole: 81 mg d'acide

acétylsalicylique et 20 mg d'ésoméprazole (sous forme d'ésoméprazole magnésique trihydraté)

Excipients: Saccharose (contenu dans les sphères de sucre) max 13,7 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule de gélatine avec un corps rose rougeâtre et une coiffe grise. La coiffe est marquée E 20 mg et A 81 mg, imprimés

radialement à l'encre noire.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des événements thrombotiques cardio- et cérébro-vasculaires chez les patients nécessitant un traitement continu

par acide acétylsalicylique à faible dose, et qui ont besoin d'un traitement prophylactique contre les ulcères gastriques et/ou

duodénaux associés à l'acide acétylsalicylique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose usuelle est de 1 gélule par jour. La gélule doit être avalée entière avec un liquide. Elle ne doit pas être mâchée ni

écrasée.

Insuffisants rénaux

En raison de la présence d'acide acétylsalicylique, AXANUM est contre-indiqué chez les patients présentant une

insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3) et, en cas de traitement concomitant par des diurétiques, le risque de rétention

hydrique et d'altération de la fonction rénale doit être pris en compte.

Insuffisants hépatiques

En raison de la présence d'acide acétylsalicylique, AXANUM est contre-indiqué chez les patients présentant une cirrhose

hépatique (voir rubrique 4.3), et en cas de traitement concomitant par des diurétiques, le risque de rétention hydrique et

d'altération de la fonction rénale doit être pris en compte.

Sujets âgés (>65 ans)

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les sujets âgés.

Population pédiatrique

En l'absence de données disponibles, AXANUM ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans.

4.3. Contre-indications

AXANUM est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue à l'acide acétylsalicylique, à

l'ésoméprazole, et aux dérivés benzomidazolés ou à l'un des excipients.

En raison de réactions croisées, AXANUM est contre-indiqué chez les patients présentant des symptômes d'asthme, de

rhinite ou d'urticaire provoqués par l'administration d'acide acétylsalicylique ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.

En raison de la présence d'acide acétylsalicylique, Axanum est également contre-indiqué chez les patients présentant une

hémophilie, une thrombocytopénie, une cirrhose hépatique, une insuffisance cardiaque sévère ou une insuffisance rénale

sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min).

AXANUM ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec le nelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La nécessité d'une prévention continue des événements thrombotiques cardio- et cérébro-vasculaires doit être évaluée

selon les référentiels cliniques disponibles et les exigences réglementaires nationales.

Les facteurs de risques d'ulcères chez les patients recevant une faible dose d'acide acétylsalicylique incluent des

antécédents d'ulcère peptique (y compris ses complications), un traitement concomitant avec des anticoagulants, des

corticostéroïdes et/ou des AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), un âge ≥ 60 ans avec des antécédents de maladie

coronarienne ou un âge ≥ 65 ans, ou la présence d'une infection à Helicobacter pylori.

AXANUM n'est pas recommandé dans les situations d'urgence cardiovasculaire.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au

fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

Acide acétylsalicylique

Une attention particulière est requise chez les patients présentant des troubles hémorragiques, ainsi que chez ceux traités

par anticoagulants.

Des précautions sont également recommandées chez les patients traités par des ISRS et/ou des antiagrégants

plaquettaires. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque faible ou modérée, des troubles rénaux ou des

troubles hépatiques, particulièrement en cas de traitement concomitant par des diurétiques, les risques de rétention hydrique

et d'altération de la fonction rénale doivent être pris en compte.

Une attention particulière doit être observée chez les patients asthmatiques connus, ceux présentant un rhume des foins,

une maladie respiratoire chronique et toute autre allergie connue.

L'acide acétylsalicylique diminue l'excrétion de l'acide urique lorsqu'il est administré à de faibles doses. Ceci peut

occasionner des crises aiguës de goutte chez les patients prédisposés (voir rubrique 4.5).

Il est recommandé que les patients présentant des antécédents d'ulcères gastriques et/ou duodénaux ou des complications

d'ulcères soient testés pour Helicobacter pylori avant de débuter un traitement par acide acétylsalicylique à faibles doses;

l'éradication doit être envisagée en cas d'infection.

AXANUM ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si l'état clinique de la femme enceinte requiert un traitement

par ésoméprazole/acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.6).

Les patients doivent informer leurs médecins et leurs dentistes de leur traitement par Axanum avant toute opération

chirurgicale et avant la prise de tout autre nouveau traitement. Lorsqu'une intervention chirurgicale est programmée, le

traitement par AXANUM doit être réévalué et un arrêt temporaire du traitement doit être considéré. Si les patients doivent

interrompre temporairement leur traitement antiagrégant plaquettaire, le traitement par AXANUM doit être arrêté au moins 7

jours avant l'opération.

Esoméprazole

En présence de tout symptôme d'alerte (tels qu'une perte significative et involontaire de poids, des vomissements répétés,

une dysphagie, une hématémèse ou un méléna) et lorsqu'un ulcère gastrique est suspecté ou présent, une lésion maligne

doit être exclue, car le traitement par l'ésoméprazole peut soulager les symptômes et retarder le diagnostic.

Les patients recevant un traitement au long cours (particulièrement ceux traités depuis plus d'un an) doivent être suivis

régulièrement.

L'administration concomitante d'ésoméprazole avec de l'atazanavir n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si la co-

administration de l'atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée inévitable, une surveillance clinique étroite

est recommandée en association à une augmentation de la dose d'atazanavir jusqu'à 400 mg avec 100 mg de ritonavir; la

dose de 20 mg d'ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

L'ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Lors de l'initiation ou de l'arrêt du traitement par ésoméprazole, le potentiel

d'interactions avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être pris en compte. Une interaction est observée

entre le clopidogrel et l'oméprazole (voir rubrique 4.5).

La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution, l'utilisation concomitante de l'ésoméprazole et du

clopidogrel doit être évitée.

Ce médicament n'est donc pas recommandé chez les patients pour qui un traitement antiplaquettaire additionnel au

clopidogrel est indiqué.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose,

de malabsorption du glucose-galactose ou d'insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons peut entrainer une légère augmentation du risque d'infections

gastro-intestinales par Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Acide acétylsalicylique

Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine (IEC): les effets hyponatrémiques et hypotenseurs des IEC peuvent

être diminués par l'administration concomitante d'acide acétylsalicylique en raison de son effet indirect sur le système

rénine-angiotensine.

Acétazolamide: l'utilisation simultanée d'acide acétylsalicylique et d'acétazolamide peut entrainer de fortes concentrations

sériques d'acétazolamide (et une toxicité) du fait de la compétition pour leur sécrétion au niveau des tubules rénaux.

Traitement Anticoagulant/Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire autres que l'acide acétylsalicylique: les patients sous

traitement anticoagulant sont à risque accru de saignements à cause des interactions médicamenteuses et de l'effet sur les

plaquettes. L'acide acétylsalicylique peut déplacer la warfarine de ses sites de liaison aux protéines, entraînant un

allongement du temps de prothrombine et du temps de saignement. L'association d'un traitement anticoagulant et de l'acide

acétylsalicylique doit être utilisée avec précaution en raison d'un risque augmenté de saignements. Le risque de saignement

est augmenté lors de l'association d'acide acétylsalicylique et d'autres antiplaquettaires.

Anticonvulsivants: les salicylés peuvent déplacer la phénytoïne et l'acide valproïque liés aux protéines, entraînant une

diminution de la concentration plasmatique totale de phénytoïne et une augmentation du taux sérique de l'acide valproïque.

Bêtabloquants: les effets hypotenseurs des bêtabloquants peuvent être diminués par l'administration concomitante d'acide

acétylsalicylique du fait de l'inhibition des prostaglandines rénales, entraînant une diminution du débit sanguin rénal, et une

rétention hydrosodée.

Diurétiques: l'efficacité des diurétiques chez les patients présentant une maladie rénale ou cardiovasculaire sous-jacente

peut être diminuée par une administration concomitante d'acide acétylsalicylique en raison de l'inhibition des

prostaglandines rénales, entraînant une diminution du débit sanguin rénal, et une rétention hydrosodée.

Méthotrexate: les salicylés peuvent inhiber la clairance rénale du méthotrexate, entraînant une toxicité médullaire, en

particulier chez les sujets âgés ou insuffisants rénaux. L'association de méthotrexate et d'acide salicylique doit être utilisée

avec précaution.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): l'utilisation simultanée d'acide acétylsalicylique avec des AINS peut augmenter

le risque d'ulcères gastriques et/ou duodénaux et de saignements ou entraîner une diminution de la fonction rénale.

Il existe des résultats discordants provenant des études expérimentales dont certaines suggèrent une diminution de l'effet

antiagrégant plaquettaire de l'acide acétylsalicylique lors de l'administration concomitante avec l'ibuprofène. Il n'existe pas

de résultats probants démontrant la réduction des effets cardiovasculaires de l'acide acétylsalicylique par l'ibuprofène.

L'importance clinique de cette interaction potentielle n'est pas démontrée.

L'utilisation de corticostéroides peut aussi augmenter le risque d'ulcères gastriques supérieurs et/ou duodénaux et de

saignements.

Antidiabétiques oraux: des doses modérées d'acide acétylsalicylique peuvent augmenter l'efficacité des médicaments

antidiabétiques oraux, entraînant une hypoglycémie.

Agents uricosuriques (Probénécide et Sulfinpyrazone): les salicylés antagonisent l'action uricosurique des agents

uricosuriques.

Esoméprazole

Effets de l'ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autres médicaments

La diminution de l'acidité intragastrique au cours du traitement par ésoméprazole peut augmenter ou diminuer l'absorption

de médicaments si le mécanisme d'absorption est influencé par l'acidité gastrique.

Comme lors de l'administration d'autres anti-sécrétoires gastriques ou d'antiacides, l'absorption du kétoconazole et de

l'itraconazole peut diminuer et l'absorption de la digoxine peut augmenter au cours du traitement par l'ésoméprazole. Un

traitement concomitant par oméprazole (20 mg par jour) et digoxine chez des sujets sains augmente la biodisponibilité de la

digoxine de 10 % (jusqu'à 30 % chez deux sujets sur dix).

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéases ont été rapportées. L'importance clinique et les

mécanismes de ces interactions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastrique observée lors d'un traitement

par oméprazole peut modifier l'absorption des inhibiteurs de protéases. D'autres mécanismes d'interactions sont possibles

via l'inhibition du CYP2C19. Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution de leurs taux sériques a été rapportée lorsqu'ils

sont associés à l'oméprazole et leur administration concomitante n'est pas recommandée. Pour le saquinavir (en association

avec le ritonavir), une augmentation des taux sériques (80-100 %) a été rapportée au cours du traitement concomitant par

l'oméprazole (40 mg par jour).

Le traitement avec l'oméprazole n'a pas modifié la pharmacocinétique du darunavir (prise concomitante avec le ritonavir), de

l'amprénavir (prise concomitante avec le ritonavir), de l'amprénavir (en association ou non avec le ritonavir) et du lopinavir

(prise concomitante avec le ritonavir).

Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l'oméprazole et de

l'ésoméprazole, une administration concomitante d'ésoméprazole et d'atazanavir n'est pas recommandée, et une

administration concomitante d'ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée.

Clopidogrel

Dans une étude d'interaction médicamenteuse avec l'oméprazole 80 mg, l'exposition au métabolite actif du clopidogrel était

diminuée de 42 à 46 %. L'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire était diminuée de 47 % (à 24 h) et de 30 % (au jour

5) lorsque le clopidogrel et l'oméprazole étaient administrés ensemble. Une autre étude a démontré que l'administration du

clopidogrel et de l'oméprazole à des temps différents n'empêchait pas leur interaction qui est induite par l'effet inhibiteur de

l'oméprazole sur le CYP2C19. Des données divergentes sur les implications cliniques de cette interaction PK/PD en termes

d'évènements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées à partir d'études observationnelles et cliniques. En raison de la

similarité des propriétés pharmacocinétiques de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, les résultats de ces études peuvent

également être applicables à l'ésoméprazole.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, la principale enzyme de métabolisation de l'ésoméprazole. Par conséquent, lorsque

l'ésoméprazole est utilisé en association avec d'autres médicaments métabolisés par le CYP2C19 tels que le diazepam, le

citalopram, l'imipramine, la clomipramine, la phenytoïne, etc., les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent

être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être pris en compte particulièrement lorsque

l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande. Une administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole

entraîne une diminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par le CYP2C19. L'administration concomitante

de 40 mg d'ésoméprazole entraîne une augmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les

patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de l'initiation ou

de l'arrêt du traitement par l'ésoméprazole. L'oméprazole (à la dose de 40 mg une fois par jour) a augmenté la Cmax et

l'ASC

du voriconazole (un substrat du CYP2C19), de 15 et 41 % respectivement.

L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole chez des patients traités par warfarine dans un essai clinique a

montré que les temps de coagulation restaient dans les limites acceptables. Cependant depuis la mise sur le marché,

quelques cas isolés d'élévation de l'INR cliniquement significative ont été rapportés lors d'un traitement concomitant. Une

surveillance est recommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant de l'ésoméprazole avec la warfarine ou

d'autres dérivés coumariniques.

Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole a entraîné une augmentation de 32 %

de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de la demi-vie d'élimination

(t1/2) sans augmentation significative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l'intervalle QTc observée

après administration du cisapride seul n'était pas majorée lors de l'administration du cisapride en association avec

l'ésoméprazole (voir rubrique 4.4).

L'ésoméprazole n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.

Des études à court terme évaluant l'administration concomitante d'ésoméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n'ont

pas identifié d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ésoméprazole

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L'administration concomitante d'ésoméprazole et d'un

inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg 2 fois par jour), a conduit à un doublement de l'exposition à

l'ésoméprazole (ASC). L'administration concomitante d'ésoméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du

CYP3A4 peut entraîner une augmentation de plus du double de l'exposition à l'ésoméprazole. Le voriconazole, inhibiteur du

CYP2C19 et du CYP3A4 a augmenté l'ASC

de l'oméprazole de 280 %. Un ajustement de la dose d'ésoméprazole n'est pas

régulièrement nécessaire dans l'une ou l'autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé

chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long cours est indiqué.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation d'AXANUM chez les femmes enceintes.

AXANUM ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte sauf si l'état clinique de la femme requiert un traitement par acide

acétylsalicylique/ésoméprazole.

Acide acétylsalicylique

A partir du début du 6

ème

mois de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer:

le fœtus à:

une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);

un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer vers une insuffisance rénale avec oligo-hydramnios;

une inhibition de la fonction des thrombocytes.

la mère et le nouveau-né, en fin de la grossesse, à:

un possible allongement du temps de saignement, un effet antiagrégant qui peut survenir même à très faibles doses;

une inhibition des contractions utérines entraînant un retard ou une prolongation du travail obstétrical.

L'effet antiagrégant et l'inhibition des contractions utérines sont réversibles à l'arrêt du traitement.

La prise d'acide acétylsalicylique dans les cinq jours avant la date estimée de l'accouchement augmente le risque de

saignements chez la mère et chez le fœtus/nouveau né. Pendant le dernier trimestre, l'acide acétylsalicylique doit être donné

uniquement après évaluation attentive et à faibles doses. La dose de 150 mg/jour ne doit pas être dépassée (un comprimé

par jour seulement). L'acide acétylsalicylique ne doit pas être administré pendant les jours précédant le terme de

l'accouchement présumé.

Esoméprazole

Concernant l'ésoméprazole, des données cliniques limitées sont disponibles sur les grossesses exposées. Avec

l'oméprazole, mélange racémique, les données sur un nombre élevé de grossesses exposées n'ont révélé aucun effet

malformatif ou fœtotoxique. Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects quant au

développement embryonnaire ou fœtal. Des études chez l'animal avec le mélange racémique n'ont pas montré d'effets

délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l'accouchement ou le développement postnatal. L'ésoméprazole doit être

prescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Allaitement

Aucune étude n'a été réalisée chez la femme allaitante avec l'association ésoméprazole et acide acétylsalicylique.

L'acide acétylsalicylique est connu pour être excrété en quantité limitée dans le lait maternel.

L'excrétion de l'ésoméprazole dans le lait maternel n'est pas connue. Il n'y a pas eu d'études réalisées chez la femme

allaitante.

Une décision doit être prise quant à l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt/ l'abstention de traitement par AXANUM, en tenant

compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fécondité

Il existe certaines preuves que les médicaments qui inhibent la synthèse des prostaglandines peuvent altérer la fertilité chez

la femme par un effet sur l'ovulation. Ceci est réversible à l'arrêt du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

AXANUM n'est pas susceptible d'affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le programme clinique chez les patients a été mené avec l'association libre d'ésoméprazole et d'acide acétylsalicylique à

faibles doses, allant de 75 mg à 325 mg en accord avec les prescriptions médicales. Aucune nouvelle donnée de sécurité

n'a été identifiée lors du traitement par l'association libre dans la population globale de l'étude (n=2100) en comparaison

avec les profils de sécurité bien-établis des substances actives, acide salicylique et ésoméprazole, prises séparément.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement par l'association libre d'acide acétylsalicylique

à faible dose et d'ésoméprazole étaient: diarrhées, céphalées, douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, flatulences et

nausées/vomissements. Dans la plupart des cas, ces effets ont disparu lors de la poursuite du traitement.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence et par classes de système/organe. Les fréquences sont

définies de la manière suivante:

Fréquent

(de ≥1/100 à <1/10)

fréquent

(de ≥1/1000 à <1/100)

Rare

(de ≥ 1/10000 et <1/1000)

Très rare

(<1/10000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Axanum

Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez les patients traités par de l'acide acétylsalicylique à de faibles doses

(75-325 mg/jour) et de l'ésoméprazole (20-40 mg/jour) pris séparément au cours des essais cliniques.

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Affections hématologiques

et du système

lymphatique

thrombocytopénie

Affections du système

immunitaire

réaction allergique

réaction

d'hypersensibilité (ex:

fièvre, angioœdème,

réaction/choc

anaphylactique)

Troubles du métabolisme

et de la nutrition

œdèmes

périphériques, goutte,

hypoglycémie

hyponatrémie

Affections psychiatriques

insomnie

dépression

Affections du système

nerveux

céphalées

sensation vertigineuse,

paresthésies,

somnolence

trouble du goût

Affections de l'oreille et du

labyrinthe

vertige

acouphènes

Affections respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

rhinite, asthme,

épistaxis

bronchospasme

Affections gastro-

intestinales

douleur abdominale,

diarrhées, dyspepsie,

flatulence,

nausées/vomissements,

constipation

bouche sèche

ulcère gastrique,

ulcère duodénal,

stomatite, candidose

digestive

Affections hépatobiliaires

augmentation des

enzymes hépatiques

hépatite avec ou sans

ictère

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

dermatite, prurit,

urticaire, rash

alopécie

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

arthralgie, myalgie

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

malaise

Acide acétylsalicylique

En complément, les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients traités par de l'acide acétylsalicylique au

cours des essais cliniques et après la commercialisation.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: anémie microcytaire

Affections psychiatriques

Très rare: confusion

Affections gastro-intestinales

Rare: saignement gingival, saignement gastro-intestinal sévère

Investigations

Fréquent: allongement du temps de saignement

Affections du rein et des voies urinaires

Rare: atteinte de la fonction rénale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare: érythème polymorphe

Affections vasculaires

Fréquent: saignement spontané, saignement sévère

Esoméprazole

En complément, les effets indésirables suivants ont été identifiés ou suspectés chez des patients traités par de

l'ésoméprazole au cours des essais cliniques et après la commercialisation. Aucun des effets n'a été dose-dépendant.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: leucopénie

Très rare: agranulocytose, pancytopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare: hypomagnésémie

Affections psychiatriques

Rare: agitation, confusion

Très rare: agressivité, hallucinations

Affections oculaires

Rare: vision trouble

Affections hépatobiliaires

Très rare: insuffisance hépatique, encéphalopathie hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare: photosensibilité

Très rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare: faiblesses musculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare: néphrite interstitielle

Affections des fonctions reproductives et du sein

Très rare: gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare: hyperhidrose

4.9. Surdosage

Acide acétylsalicylique

Un surdosage en acide acétylsalicylique peut entraîner les symptômes et signes suivants, qui peuvent apparaître après

quelques heures:

Sensations vertigineuses, acouphènes, problèmes d'audition, irritation, anxiété, hallucinations, tremblements, astérixis,

hyperventilation, soif, rash, sudation, nausées, vomissements, douleur abdominale.

Dans les cas sévères: convulsions avec perte de conscience, coma, hyperthermie.

Initialement une alcalose respiratoire chez les adultes.

Acidose métabolique chez les enfants, et après de fortes doses chez les adultes et les enfants.

Hyperglycémie ou hypoglycémie (chez les enfants).

Déshydratation, déficit en potassium, oligurie, pneumonie hémorragique, troubles de la fonction hépatique, pancréatite,

œdème pulmonaire, rhabdomyolyse, insuffisance rénale.

En cas de surdosage, les actions suivantes doivent être mises en place:

Induction de vomissements ou lavage gastrique.

Administration répétée de charbon actif.

Laxatif.

Réhydratation, correction de l'alcalose métabolique et du déséquilibre électrolytique.

Perfusion intraveineuse d'une solution de bicarbonate, si possible en quantité suffisante pour maintenir la diurèse alcaline

et augmenter l'élimination du médicament.

Du glucose doit être administré afin de contrôler l'acidose métabolique.

L'état de coagulation doit être suivi et il peut être nécessaire d'administrer une transfusion sanguine ou de concentrés

plaquettaires et de plasma frais, et de la vitamine K.

Une hémodialyse doit être réalisée dans les cas sévères et chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale.

Traitement symptomatique de l'hyperthermie, et de l'œdème pulmonaire et cérébral.

Esoméprazole

Les symptômes décrits lors d'un surdosage volontaire par l'ésoméprazole (expérience limitée pour des doses supérieures à

240 mg/jour) sont transitoires. Des doses uniques de 80 mg par jour ont été bien tolérées. Il n'existe pas d'antidote

spécifique. L'ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n'est pas facilement dialysable. Comme

dans tout cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures générales doivent être utilisées en

complément.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:

Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, héparine exclue Code ATC: B01AC56.

Acide acétylsalicylique

L'acide acétylsalicylique inhibe la synthèse d'une eicosanoïde, le thromboxane A2, par acétylation covalente et irréversible

d'une sérine proche du site actif de la cyclooxygénase, l'enzyme produisant l'endoperoxide cyclique, précurseur du

thromboxane A2.

Le thromboxane A2 est un inducteur de courte durée de l'agrégation plaquettaire et un puissant vasoconstricteur.

Les plaquettes ne peuvent pas synthétiser de nouvelles enzymes donc les effets persistent pendant toute la durée de vie du

thrombocyte, qui est de 7-10 jours.

L'effet prophylactique et thérapeutique de l'acide acétylsalicylique dans le thromboembolisme artériel est dépendant de cet

effet. La dose nécessaire pour inhiber l'agrégation plaquettaire est considérablement plus faible que la dose analgésique ou

anti-inflammatoire. Pour obtenir une inhibition continue de la synthèse de thromboxane A2, une dose quotidienne de 75 mg

d'acide acétylsalicylique est appropriée.

L'acide acétylsalicylique inhibe la synthèse rénale de prostaglandines. Cet effet n'a pas de signification clinique chez les

patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, une insuffisance

cardiaque ou hépatique ainsi que des états caractérisés par des variations du volume plasmatique, l'inhibition de la

synthèse des prostaglandines peut causer une insuffisance rénale aiguë, une rétention liquidienne et une insuffisance

cardiaque.

Esoméprazole

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d'action ciblé

spécifique. C'est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale. Les deux isomères R et S

de l'oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.

Site et mécanisme d'action

L'ésoméprazole est une base faible et est concentré et converti en forme active dans l'environnement très acide des

canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H

-ATPase - (la pompe à protons), la sécrétion acide

basale et la sécrétion acide stimulée.

Effet sur la sécrétion gastrique acide

Après une prise orale de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition de l'effet survient dans un délai d'une heure. Après

administrations répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jour pendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu

après stimulation par la pentagastrine est réduit de 90 % au 5

ème

jour, 6 à 7 heures après la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu,

respectivement pendant en moyenne 13 heures et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-

œsophagien symptomatique. Les pourcentages de patients maintenant un pH intragastrique supérieur à 4 pendant au moins

8, 12 et 16 heures étaient respectivement de 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole, correspondant à des

pourcentages de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mg d'ésoméprazole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC) comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre

l'inhibition de la sécrétion acide et l'exposition a été démontrée.

Effets thérapeutiques liés à l'inhibition de la sécrétion acide

L'administration concomitante d'ésoméprazole 20 ou 40 mg avec une faible dose d'acide acétylsalicylique (75-325 mg) était

significativement meilleure que le placebo dans la prévention des ulcères gastriques et/ou duodénaux associés à un

traitement par acide acétylsalicylique à faible dose chez les patients à risque (antécédent d'ulcère, âge ≥60 ans avec

antécédent de maladie artérielle coronarienne ou âge ≥65 ans).

Autres effets liés à l'inhibition de la sécrétion acide

Au cours d'un traitement par anti-sécrétoires, la concentration sérique de gastrine augmente en réponse à la diminution de la

sécrétion acide.

Une augmentation du nombre de cellules ECL, en relation possible avec l'augmentation de la concentration sérique de

gastrine, a été observée chez quelques patients traités au long cours avec de l'ésoméprazole.

Lors d'un traitement au long cours par anti-sécrétoires, la survenue de kystes glandulaires gastriques a été rapportée avec

une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologique de l'inhibition prononcée de

la sécrétion acide, elles sont bénignes et apparaissent être réversibles.

La diminution de la sécrétion acide gastrique quelle qu'en soit la cause, notamment celle induite par les IPP, augmente la

quantité de bactéries gastriques normalement présentes dans le tractus gastrointestinal. Le traitement par IPP pourrait

légèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella, Campylobacter et

éventuellement Clostridium difficile chez les patients hospitalisés.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et distribution

Acide acétylsalicylique

L'acide acétylsalicylique est principalement absorbé au niveau de la partie supérieure de l'intestin grêle mais aussi au

niveau de l'estomac. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 40 minutes. L'acide acétylsalicylique est

hydrolysé en acide salicylique avec une demi-vie de 30 minutes. L'hydrolyse de l'acide salicylique se fait au niveau du

plasma, du foie et des érythrocytes. La demi-vie de l'acide salicylique est dose-dépendante mais est généralement de 2-3

heures à des doses inférieures à 3 g. Aux doses thérapeutiques, l'acide salicylique est lié à 80 % à l'albumine. L'acide

salicylique et ses métabolites sont excrétés dans l'urine.

Esoméprazole

L'ésoméprazole est instable en milieu acide et est administré par voie orale sous forme de granulés gastro-résistants. In vivo,

la conversion en isomère R est négligeable. Le pic de concentration plasmatique de l'ésoméprazole survient

approximativement 3 heures après la prise. La biodisponibilité absolue est de 64 % après une prise unique de 40 mg et

augmente jusqu'à 89 % après administration répétée d'une prise par jour. Les valeurs correspondantes pour 20 mg

d'ésoméprazole sont respectivement de 50 % et de 68 %. Chez les sujets sains, le volume de distribution apparent à l'état

d'équilibre est d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %. La prise d'aliments

retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bien que cela n'ait pas d'impact significatif sur l'effet de l'ésoméprazole sur

l'acidité gastrique.

Métabolisme et excrétion

L'ésoméprazole est entièrement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie du métabolisme de

l'ésoméprazole est dépendante de l'isoenzyme (forme polymorphique) CYP2C19, responsable de la formation des

métabolites hydroxy et déméthyl de l'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'une autre isoforme spécifique, le

CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, le principal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant une enzyme CYP2C19

fonctionnelle ou métaboliseurs rapides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose unique et d'environ 9 l/h après administrations répétées.

La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'une prise par jour. L'aire sous

la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) en fonction du temps augmente avec des administrations répétées

d'ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une relation non linéaire dose-ASC après

administrations répétées. Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier

passage et de la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole

et/ou son métabolite sulfone. L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à

l'accumulation lors d'une prise par jour.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion gastrique acide. Pratiquement 80 % de la

dose d'ésoméprazole administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant

retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.

Populations spécifiques

Approximativement 3 % de la population présente une déficience fonctionnelle en enzyme CYP2C19 et sont appelés

métaboliseurs lents. Chez ces individus, le métabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé par le CYP3A4.

Après administrations répétées d'une prise de 40 mg d'ésoméprazole par jour, la moyenne de l'aire sous la courbe des

concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) est d'environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que

chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté

d'environ 60 %.

Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie d'Axanum.

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chez les sujets âgés (71-80 ans).

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentrations

plasmatiques en fonction du temps est d'environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune

différence entre les sexes n'a été observée après administrations répétées quotidiennes. Ces observations n'ont pas de

conséquence sur la posologie d'Axanum.

Insuffisants hépatiques

Le métabolisme de l'ésoméprazole chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le

taux de métabolisation est diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, résultant en un doublement de

l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de l'ésoméprazole en fonction du temps. Par conséquent, une dose

maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. L'ésoméprazole

ou ses principaux métabolites ne montrent aucune tendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisants rénaux

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonction rénale diminuée. Comme le rein est responsable de

l'élimination des métabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la molécule mère, le métabolisme de

l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patients avec une insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Acide acétylsalicylique

Acide acétylsalicylique: des études de dose unique ont montré que la toxicité orale de l'acide acétylsalicylique est faible. Les

études de toxicité par administration réitérée ont montré que des posologies allant jusqu'à 200 mg/kg/jour sont bien tolérées

chez le rat; en revanche les chiens semblent plus sensibles, probablement en raison d'une plus grande sensibilité aux effets

ulcérogènes des AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens). Aucun effet génotoxique ou clastogène n'a été retrouvé avec

l'acide acétylsalicylique. Bien qu'aucune étude formelle de carcinogénicité n'ait été réalisée, il a été montré que l'acide

acétylsalicylique n'était pas un promoteur de tumeur.

Des données de toxicité sur la reproduction montrent que l'acide acétylsalicylique est tératogène chez plusieurs animaux de

laboratoire. Chez l'animal, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine a mis en évidence une

augmentation des pertes pré et post-implantation et de la létalité embryo-fœtale. De plus, une augmentation de l'incidence

de diverses malformations, y compris des malformations cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux traités par des

inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine au cours de la phase d'organogénèse.

Esoméprazole

Les études précliniques n'ont pas révélé de risque particulier chez l'homme à partir des études classiques de toxicité par

administration réitérée, de génotoxicité, et de toxicité sur la reproduction. Les études de carcinogénèse chez le rat avec le

mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Chez le rat, ces

modifications gastriques sont le résultat d'une hypergastrinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de la

sécrétion d'acide gastrique et sont observées chez cet animal lors de traitement au long cours avec des inhibiteurs de la

sécrétion acide.

Esoméprazole et acide acétylsalicylique

Dans une étude de toxicité par administration répétée chez le chien, l'administration concomitante d'ésoméprazole et d'acide

acétylsalicylique par voie orale pendant 3 mois s'est seulement traduit par des effets additifs. Aucun nouveau signe de

toxicité ou signe inattendu n'a été observé dans cette étude.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Composants/Granulés d'ésoméprazole

monostéarate de glycérol (40-55)

hydroxypropylcellulose

hypromellose

stéarate de magnésium

dispersion à 30 % de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1: 1), (peut contenir du dodécylsulfate de

sodium et du polysorbate 80)

polysorbate 80

fumarate de stéaryle sodique

sphères de sucre (contient du saccharose et de l'amidon de maïs)

talc

citrate de triéthyle.

Composants/Granulés d'acide acétylsalicylique

hydroxypropylcellulose faiblement substituée

Gélule de gélatine, rougeâtre rose/grise taille 3

Gélatine

oxyde de fer rouge (E172)

oxyde de fer noir (E172)

dioxyde de titane (E171)

Encre noire, SW-9008

oxyde de fer noir (E172)

hydroxyde de potassium

gomme laque

propylèneglycol

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Flacon:

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

Plaquette thermoformée:

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité..

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées perforées en aluminium/aluminium, contenant chacune 10 gélules.

Boîtes de 10, 30 et 90 gélules sous plaquettes thermoformées perforées.

Boîtes de 30x1 et de 90x1 gélules sous plaquettes thermoformées unitaires.

Flacons en PEHD avec une fermeture de sécurité-enfant en polypropylène avec un joint d'induction et contenant un

dessicant. Flacons de 30 et de 90 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASTRAZENECA

1, PLACE RENAULT

92844 RUEIL-MALMAISON CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

218 996-4 ou 34009 218 996 4 1: 10 gélules sous plaquettes thermoformées perforées (aluminium/aluminium).

218 997-0 ou 34009 218 997 0 2: 30 gélules sous plaquettes thermoformées perforées (aluminium/aluminium).

218 998-7 ou 34009 218 998 7 0: 30x1 gélules sous plaquettes thermoformées unitaires (aluminium/aluminium).

218 999-3 ou 34009 218 999 3 1: 30 gélules en flacon (PEHD).

581 333-4 ou 34009 581 333 4 3: 90 gélules sous plaquettes thermoformées perforées (aluminium/aluminium).

581 334-0 ou 34009 581 334 0 4: 90x1 gélules sous plaquettes thermoformées unitaires (aluminium/aluminium).

581 335-7 ou 34009 581 335 7 2: 90 gélules en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste II.