AVANDARYL Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Rosiglitazone (Maléate de rosiglitazone); Glimépiride
Disponible depuis:
GLAXOSMITHKLINE INC
Code ATC:
A10BD04
DCI (Dénomination commune internationale):
GLIMEPIRIDE AND ROSIGLITAZONE
Dosage:
4MG; 2MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Rosiglitazone (Maléate de rosiglitazone) 4MG; Glimépiride 2MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
SULFONYLUREAS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0250381002; AHFS: 68:20.20
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02258803
Date de l'autorisation:
2004-10-21

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

AVANDARYL

®

maléate de rosiglitazone et glimépiride

Comprimés de 4 mg/1 mg

4 mg de rosiglitazone (sous forme de maléate de rosiglitazone) et 1 mg de glimépiride

Comprimés de 4 mg/2 mg

4 mg de rosiglitazone (sous forme de maléate de rosiglitazone) et 2 mg de glimépiride

Comprimés de 4 mg/4 mg

4 mg de rosiglitazone (sous forme de maléate de rosiglitazone) et 4 mg de glimépiride

Antidiabétique

GlaxoSmithKline Inc.

7333 Mississauga Road

Mississauga (Ontario)

L5N 6L4

Date de révision :

01 mars 2011

Numéro de contrôle :

143643

2011 GlaxoSmithKline Inc. Tous droits réservés.

AVANDARYL

®

est une marque déposée, utilisée sous licence par GlaxoSmithKline Inc.

AVANDIA

est une marque déposée, utilisée sous licence par GlaxoSmithKline Inc.

Amaryl

est une marque déposée du groupe sanofi-aventis.

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ . 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................. 5

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................... 15

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................... 25

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................... 30

SURDOSAGE ...................................................................................................... 32

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................. 32

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ....................................................................... 43

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .... 44

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................... 45

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................. 45

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................... 46

TOXICOLOGIE ................................................................................................... 52

REFERENCES ..................................................................................................... 56

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................... 63

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Pr

AVANDARYL

®

maléate de rosiglitazone et glimépiride

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

Nota :

Pour de plus amples renseignements sur le maléate de rosiglitazone et le

glimépiride, veuillez consulter les monographies respectives des produits.

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation et

concentration

Ingrédients non médicinaux cliniquement

importants

Orale

Comprimés de

4 mg/1 mg,

4 mg/2 mg et

4 mg/4 mg

Monohydrate de lactose

Pour obtenir une liste complète, veuillez

consulter la section sur la présentation, la

composition et le conditionnement.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

AVANDARYL

®

(maléate de rosiglitazone et glimépiride) est indiqué

comme traitement d’appoint à la diète et à l’exercice pour améliorer l’équilibre

glycémique chez les patients atteints du diabète de type 2 chez lesquels tous les autres

antidiabétiques oraux, administrés en monothérapie ou en association, ne permettent

pas d’équilibrer adéquatement la glycémie ou ne conviennent pas en raison de contre-

indications ou d’intolérance (voir la section

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, l’encadré sur les mises en garde et précautions importantes et la

section Cardiovasculaire).

Avant de prescrire AVANDARYL

, les médecins doivent :

Consigner l’admissibilité des patients répondant aux critères susmentionnés;

Renseigner chaque patient sur les risques et les bienfaits d’AVANDARYL

, y compris les

risques cardiovasculaires; et

Obtenir le consentement éclairé par écrit du patient à prendre le médicament.

La restriction calorique, la perte de poids et l’exercice augmentent la sensibilité à

l’insuline et sont essentiels à la prise en charge du sujet diabétique. Ces mesures sont

importantes non seulement dans le traitement primaire du diabète de type 2, mais aussi

pour maintenir l’efficacité de la pharmacothérapie. Avant d’instaurer un traitement par

AVANDARYL

®

, on doit rechercher les causes secondaires possibles du déséquilibre

glycémique (p. ex., infection) et les corriger.

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Gériatrie (> 65 ans) :

L’expérience et les données découlant d’études cliniques laissent supposer que

l’administration d’AVANDARYL

®

à la population gériatrique pourrait être associée à

des différences sur le plan de l’innocuité et de l’efficacité (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Endocrinien/métabolisme et Populations

particulières).

Pédiatrie (< 18 ans) :

On ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation d’AVANDARYL

®

chez les patients

âgés de moins de 18 ans. En outre, les thiazolidinediones favorisent la maturation des

préadipocytes et ont été associées à une prise de poids. Par conséquent,

AVANDARYL

®

n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

AVANDARYL

®

est contre-indiqué chez :

les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe I à IV de la New York

Heart Association (NYHA);

les patients atteints du diabète de type I (anciennement appelé diabète insulino-

dépendant);

les patients présentant une hypersensibilité connue au maléate de rosiglitazone,

au glimépiride, aux autres sulfonylurées ou sulfamides, ou encore à l’un des

ingrédients d’AVANDARYL

®

les patients présentant une insuffisance hépatique grave (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS);

les patients présentant une acidocétose diabétique, avec ou sans coma. Cette affection

devrait être traitée par l’insuline.

les patientes enceintes ou qui allaitent. L’administration d’insuline est recommandée

durant la grossesse pour maîtriser les taux de glycémie. Il ne faut cependant pas

administrer des antidiabétiques oraux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières, femmes enceintes).

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

La rosiglitazone, comme les autres thiazolidinediones, peut entraîner la rétention

de liquide et l’insuffisance cardiaque congestive (voir la section

Cardiovasculaire

ci-dessous).

La rosiglitazone peut être associée à un risque accru d’ischémie cardiaque.

La

prise d’AVANDARYL

®

n’est pas recommandée chez les patients ayant des

antécédents de cardiopathie ischémique, particulièrement ceux qui

présentent des symptômes d’ischémie myocardique (

voir la section

Cardiovasculaire

ci-dessous).

AVANDARYL

ne devrait être pris que lorsque tous les autres antidiabétiques

oraux, administrés en monothérapie ou en association, ne permettent pas

d’équilibrer adéquatement la glycémie ou ne conviennent pas en raison de contre-

indications ou d’intolérance (voir la section

Cardiovasculaire

ci-dessous).

Généralités

AVANDARYL

®

Administration avec d’autres médicaments :

Pour des raisons d’innocuité,

l’administration d’AVANDARYL

®

en association avec l’insuline n’est pas indiquée

(voir ESSAIS CLINIQUES).

L’emploi d’AVANDARYL

®

en association avec la metformine (trithérapie) n’est pas

indiqué. Une hausse d’événements liés à la rétention de liquide (y compris

l’insuffisance cardiaque congestive) a été signalée chez des patients recevant la

rosiglitazone en association avec la metformine ET une sulfonylurée.

Une surveillance étroite de l’équilibre glycémique et un ajustement posologique du

maléate de rosiglitazone ou du glimépiride peuvent s’avérer nécessaires lorsque

AVANDARYL

®

est administré en association avec des inhibiteurs ou des inducteurs

du CYP2C8 ou du CYP2C9 (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Maléate de rosiglitazone

La rosiglitazone agit uniquement en présence d’insuline endogène en raison de son

mode d’action. Par conséquent, AVANDARYL

®

ne doit pas être utilisé pour traiter le

diabète de type 1 ou l’acidocétose diabétique.

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Carcinogenèse et mutagenèse

Voir TOXICOLOGIE.

Cardiovasculaire

Maléate de rosiglitazone

La rosiglitazone

peut

entraîner la rétention de liquide, l’insuffisance cardiaque

congestive et peut être associée à un risque accru d’ischémie cardiaque. Certaines

études ont rapporté un risque cardiovasculaire accru associé à la rosiglitazone

rapport à la pioglitazone, un autre membre de la classe des thiazolidinediones.

AVANDARYL

®

ne devrait être pris que lorsque tous les autres antidiabétiques

oraux, administrés en monothérapie ou en association, ne permettent pas

d’équilibrer adéquatement la glycémie ou ne conviennent pas en raison de contre-

indications ou d’intolérance.

Insuffisance cardiaque congestive :

Les thiazolidinediones, comme le maléate de

rosiglitazone, administrées en monothérapie ou en association avec d’autres

antidiabétiques, peuvent provoquer la rétention de liquide, ce qui peut exacerber ou

entraîner une insuffisance cardiaque congestive. La rétention de liquide pourrait, bien

que très rarement, donner lieu à un gain de poids rapide et excessif. Tous les patients

devraient être surveillés pour tout signe ou symptôme d’effets indésirables associés à la

rétention de liquide et à l’insuffisance cardiaque. Les patients à risque pour

l’insuffisance cardiaque, y compris ceux qui reçoivent un traitement concomitant

augmentant les taux d’insuline (par ex., les sulfonylurées) devraient particulièrement

être surveillés de près (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Une hausse d’événements liés

à la rétention de liquide (y compris l’insuffisance cardiaque congestive) a été signalée

chez des patients recevant la rosiglitazone en association avec la metformine et une

sulfonylurée. Cette trithérapie n’est pas une indication approuvée.

Le traitement par thiazolidinedione a été associé à des cas d’insuffisance cardiaque

congestive, dont certains ont été difficiles à traiter à moins d’arrêter la médication. Il est

conseillé d’arrêter le traitement par AVANDARYL

®

en présence de toute détérioration

de l’état cardiaque.

AVANDARYL

®

est contre-indiqué en présence d’une insuffisance cardiaque de classe

I, II, III ou IV de la NYHA. Les sujets présentant une insuffisance cardiaque grave de

classe III ou IV selon la NYHA n’ont pas été étudiés lors des essais cliniques.

Des cas d’œdème et d’insuffisance cardiaque ont été signalés plus fréquemment chez

les patients âgés prenant de la rosiglitazone. La prudence est de rigueur chez les

patients de plus de 75 ans en raison de l’expérience clinique limitée chez ce groupe de

patients.

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Cardiopathie ischémique :

Dans le cadre d’une analyse rétrospective de données

regroupées issues d’essais cliniques (

n

= 14 237) réunissant des patients sous traitement

d’association avec l’insuline et des patients présentant une insuffisance cardiaque de

classe I ou II selon la NYHA, l’incidence globale d’événements typiquement associés à

l’ischémie cardiaque était plus élevée pour les schémas thérapeutiques contenant la

rosiglitazone, 2,00 % par rapport aux agents de référence, 1,53 % [rapport des risques

instantanés de 1,30 (intervalle de confiance à 95 % de 1,004 à 1,69)].

Dans une analyse par sous-groupes portant sur ces données, le risque était encore plus

élevé chez les patients recevant des dérivés nitrés, environ deux fois les effets observés

chez les patients recevant la rosiglitazone par rapport aux agents de référence.

La prise

d’AVANDARYL

®

n’est donc pas recommandée chez les patients traités par des

dérivés nitrés.

Dans le cadre d’une méta-analyse de 52 essais cliniques contrôlés, menés à double insu

avec répartition aléatoire (durée moyenne de 6 mois) (

n

= 16 995), des hausses

statistiquement significatives des cas d’infarctus myocardique (rapport de cotes = 1,80;

IC à 95 % [1,03 à 3,25]), des cas d’ischémie myocardique graves (rapport de cotes =

1,46; IC à 95 % [1,06 à 2,03]) et du total des cas d’ischémie myocardique (rapport de

cotes = 1,34; IC à 95 % [1,07 à 1,70]) ont été observées. Une hausse quasi significative

sur le plan statistique a été démontrée dans le cas des événements cardiovasculaires

majeurs (ÉCM) (rapport de cotes = 1,44; IC à 95 % [0,95 à 2,20]). Des hausses n’étant

pas statistiquement significatives ont également été observées pour les décès d’origine

cardiovasculaire (rapport de cotes = 1,46; IC à 95 % [0,60 à 3,77]) et pour les décès

toutes causes confondues (rapport de cotes = 1,38; IC à 95 % [0,72 à 2,72]). Les

rapports de cotes pour l’insuffisance cardiaque congestive et l’accident vasculaire

cérébral étaient de 1,93; IC à 95 % [1,30 à 2,93] et de 0,86; IC à 95 % [0,40 à 1,83],

respectivement.

Patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique

: Les données découlant

d’essais cliniques menés chez des patients atteints d’une cardiopathie ischémique sont

limitées. Dans un sous-groupe de sujets sous rosiglitazone ayant des antécédents de

cardiopathie ischémique et ayant participé à un essai d’envergure sur les issues

cardiovasculaires (383 patients sur 2220), on a relevé une hausse non significative du

paramètre principal de décès d’origine cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour raison

cardiovasculaire (rapport des risques instantanés de 1,26; IC à 95 % [0,95 à 1,68]).

La

prise d’AVANDARYL

®

n’est pas recommandée chez les patients ayant des

antécédents de cardiopathie ischémique, particulièrement ceux qui présentent des

symptômes d’ischémie myocardique.

Œdème :

AVANDARYL

®

doit être utilisé avec prudence en présence d’œdème. La

dose maximale approuvée de rosiglitazone à prendre en association avec une

sulfonylurée est de 4 mg. Chez les sujets volontaires sains qui ont reçu le maléate de

rosiglitazone à raison de 8 mg une fois par jour en monothérapie pendant 8 semaines, il

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y a eu une augmentation statistiquement significative du volume plasmatique médian

(1,8 mL/kg) par rapport au placebo. Au cours des essais cliniques contrôlés auprès de

diabétiques de type 2, la fréquence d’œdème léger à modéré a été plus élevée chez les

sujets traités par le maléate de rosiglitazone et pourrait être liée à la dose (voir EFFETS

INDÉSIRABLES). Pour des renseignements sur l’œdème maculaire, voir la section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologique.

Des cas d’œdème et d’insuffisance cardiaque ont été signalés plus fréquemment chez

les patients âgés prenant de la rosiglitazone. La prudence est de rigueur chez les

patients de plus de 75 ans en raison de l’expérience clinique limitée chez ce groupe de

patients.

Glimépiride

À l’issue d’une étude réalisée par le

University Group Diabetes Program

(UGDP),

on a émis l’hypothèse selon laquelle certains agents antidiabétiques de la classe

des sulfonylurées pouvaient augmenter la mortalité d’origine cardiovasculaire chez

les patients diabétiques, une population davantage exposée aux maladies

cardiovasculaires. Cette observation n’a toutefois pas été corroborée par un essai

clinique plus récent, le

United Kingdom Prospective Diabetes Study

(UKPDS),

qui a permis d’établir que le recours aux sulfonylurées ou à l’insuline dans le but

de maîtriser la glycémie de façon intensive n’a pas d’incidence sur les événements

cardiovasculaires. En dépit de la controverse entourant la méthodologie de ces études et

l’interprétation des résultats, ces derniers incitent à la prudence, surtout chez

les patients atteints de maladies cardiovasculaires et présentant un risque élevé.

Au cours des essais cliniques, les patients traités par le glimépiride et l’insuline ont été

plus nombreux à signaler une augmentation des oedèmes périphériques

comparativement à ceux sous insuline en monothérapie.

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Endocrinien/métabolisme

Hypoglycémie :

Les comprimés d’AVANDARYL

®

contiennent du maléate de

rosiglitazone associé au glimépiride, une sulfonylurée. Toutes les sulfonylurées peuvent

provoquer une hypoglycémie grave. On réduira ce risque en choisissant rigoureusement

les patients, en ajustant soigneusement la posologie et en renseignant adéquatement le

patient. Les patients âgés, affaiblis ou souffrant de malnutrition, de même que ceux qui

souffrent d’une insuffisance surrénalienne, hypophysaire ou hépatique sont

particulièrement vulnérables aux effets des agents hypoglycémiants. Les patients qui

présentent une altération de la fonction rénale risquent d’être plus sensibles à l’effet

hypoglycémiant du glimépiride. Chez ces patients, on recommande également

d’amorcer le traitement avec une dose quotidienne de 1 mg de glimépiride, comme

dans les comprimés d’AVANDARYL

®

à 4 mg/1 mg, puis d’adapter la posologie de

façon appropriée (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations

particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

L’hypoglycémie peut être particulièrement difficile à déceler chez les patients âgés et

chez ceux traités par des bêta-bloquants ou par d’autres agents sympatholytiques. Les

risques d’hypoglycémie sont accrus en présence d’un apport calorique insuffisant, à la

suite d’un exercice physique violent ou prolongé, par l’ingestion d’alcool ou d’autres

médicaments ayant des propriétés hypoglycémiantes.

Les patients recevant du maléate de rosiglitazone en association avec une sulfonylurée

peuvent être exposés à un risque d’hypoglycémie et il pourrait être nécessaire

de réduire la dose de l’un ou l’autre des agents (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Populations particulières).

Perte de l’équilibre glycémique :

Une perte temporaire de l’équilibre glycémique peut

survenir à la suite d’une exposition à un facteur de stress tel que la fièvre, un

traumatisme, une infection ou une intervention chirurgicale chez le patient dont

le diabète était équilibré grâce à un traitement antidiabétique. Dans un tel cas, il peut

s’avérer nécessaire de suspendre la prise d’AVANDARYL

®

pour administrer

temporairement de l’insuline. On pourra poursuivre l’emploi d’AVANDARYL

®

une fois l’épisode aigu terminé.

En présence de facteurs de risque d’hypoglycémie, y compris l’insuffisance rénale, un

faible poids corporel, une malnutrition ou l’administration concomitante de certains

autres médicaments (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypoglycémie,

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION),

il pourrait s’avérer nécessaire d’ajuster la posologie du glimépiride ou du traitement

global le cas échéant. Cela s’applique aussi lorsque la maladie survient durant le

traitement ou lors de changements de mode de vie du patient.

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Maléate de rosiglitazone

Gain de poids :

On a observé des cas de gain pondéral lié à la dose chez les patients

recevant le maléate de rosiglitazone seul et chez ceux qui le recevaient en association

avec d’autres hypoglycémiants. On doit réévaluer le traitement dans le cas d’un gain de

poids excessif (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et EFFETS

INDÉSIRABLES).

Fractures :

Des études au long cours ont montré une fréquence accrue de fractures

chez des patients prenant de la rosiglitazone. Chez les femmes, cette fréquence accrue a

été observée après la première année de traitement et a persisté tout au long du

traitement prolongé. La majorité des fractures sont survenues au niveau des membres

supérieurs et des extrémités des membres inférieurs (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Le risque de fracture doit être pris en considération dans les soins prodigués à tous les

patients traités par la rosiglitazone.

Hématologique

Maléate de rosiglitazone

Dans les essais contrôlés, on a relevé des baisses du taux d’hémoglobine et de

l’hématocrite reliées à la dose. Les réductions (

11 g/L pour l’hémoglobine et

0,034

pour l’hématocrite) étaient faibles pour le maléate de rosiglitazone seul et pour le

maléate de rosiglitazone associé à d’autres hypoglycémiants. Les modifications sont

survenues principalement au cours des trois premiers mois de traitement ou à la suite

d’une hausse de la dose de maléate de rosiglitazone et sont demeurées relativement

constantes par la suite. Ces réductions sont peut-être en rapport avec l’augmentation du

volume plasmatique observée durant le traitement par le maléate de rosiglitazone et

n’ont été associées à aucun effet hématologique d’importance clinique (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, Résultats hématologiques et biologiques anormaux). Les sujets qui

avaient un taux d’hémoglobine inférieur à 110 g/L (hommes) ou à 100 g/L (femmes)

ont été exclus des essais cliniques.

Glimépiride

Le traitement de patients présentant un déficit en G6PD (glucose-6-phosphate

déshydrogénase) par des sulfonylurées peut donner lieu à une anémie hémolytique.

Comme le glimépiride appartient à la classe des sulfonylurées, la prudence est de mise

chez les patients présentant un déficit en G6PD et une option thérapeutique autre

qu’une sulfonylurée devrait être envisagée.

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Hépatique

Maléate de rosiglitazone

Le traitement par AVANDARYL

®

ne devrait pas être amorcé si le sujet a un taux

d’enzymes hépatiques élevé au départ (ALT > 2,5 fois la limite supérieure de la

normale).

On a signalé de rares cas de lésions hépatocellulaires sévères avec les

thiazolidinediones.

Dans la période écoulée depuis la mise en marché de la rosiglitazone, des cas d’hépatite

et d’élévation des enzymes hépatiques d’au moins le triple de la limite supérieure de la

normale ont été signalés. Très rarement, ces cas ont pris la forme d’une insuffisance

hépatique avec ou sans décès, bien que la causalité n’ait pas été établie (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la

commercialisation du produit).

Les taux d’enzymes hépatiques doivent être déterminés avant la mise en route du

traitement par AVANDARYL

®

chez tous les patients, puis périodiquement selon le

jugement clinique du professionnel de la santé. En présence d’une légère élévation des

enzymes hépatiques (ALT

2,5 fois la limite supérieure de la normale) au début du

traitement ou en cours de traitement par AVANDARYL

®

, on évaluera le sujet afin de

déterminer la cause de cette augmentation.

L’instauration ou la poursuite du traitement par AVANDARYL

®

chez les sujets qui

présentent une légère hausse des enzymes hépatiques se fera avec prudence et

comprendra un suivi clinique étroit, notamment des dosages plus fréquents, afin de

déterminer si les hausses ont disparu ou se sont aggravées. Si, à n’importe quel

moment, le taux d’ALT dépasse le triple de la limite supérieure de la normale, on

répétera le dosage le plus tôt possible. S’il demeure au-dessus du triple de la limite

supérieure de la normale, il faut cesser le traitement (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Si un patient manifeste des symptômes inexpliqués évoquant une dysfonction

hépatique, notamment des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la

fatigue, une anorexie ou une urine foncée, on doit vérifier ses taux d’enzymes

hépatiques. La décision de poursuivre le traitement par AVANDARYL

®

sera prise

selon le jugement clinique en fonction des analyses de laboratoire. En cas d’ictère, il

faut cesser le traitement.

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Ophtalmologique

Maléate de rosiglitazone

Des cas de survenue ou d’aggravation d’un œdème maculaire accompagné d’une baisse

de l’acuité visuelle ont rarement été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance

d’AVANDARYL

®

. Dans certains cas, les troubles visuels se sont résorbés suivant

l’arrêt du traitement par AVANDARYL

®

. Les médecins devraient envisager la

possibilité d’un œdème maculaire lorsqu’un patient fait état d’une baisse de son acuité

visuelle (voir Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du

produit).

Rénal

Maléate de rosiglitazone

Il existe peu de données sur les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance

de la créatinine

<

30 mL/min) et conséquemment la rosiglitazone devrait être utilisée

avec prudence chez ces patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

Considérations posologiques et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Insuffisance rénale).

Glimépiride

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, on doit opter pour une approche

conservatrice en ce qui concerne la posologie initiale, les paliers d’augmentation de la

dose et la posologie d’entretien, pour éviter tout risque de réaction hypoglycémique

(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

On ne dispose d’aucune donnée sur l’emploi du glimépiride chez les patients en dialyse

rénale (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Fonction sexuelle/reproduction

Maléate de rosiglitazone

Ovulation :

À l’instar d’autres thiazolidinediones, le maléate de rosiglitazone peut

provoquer le retour de l’ovulation chez les femmes anovulatoires préménopausées qui

présentent une insulinorésistance (p. ex., en cas de polykystose ovarienne).

Par suite

de l’augmentation de leur insulinosensibilité, ces femmes risquent de tomber

enceintes si elles n’utilisent pas une méthode contraceptive efficace.

Bien que des déséquilibres hormonaux aient été observés durant les études précliniques

(voir TOXICOLOGIE, Cancérogenèse, Mutagenèse, Altération de la fertilité),

aucune manifestation indésirable importante associée à des troubles menstruels n’a été

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observée chez les femmes qui ont participé aux études cliniques, y compris les femmes

préménopausées. Advenant une anomalie menstruelle imprévue, il y aurait lieu

d’évaluer s’il y a des avantages à poursuivre le traitement.

Populations particulières

Femmes enceintes :

La prise d’AVANDARYL

®

par les femmes enceintes n’a fait

l’objet d’aucune étude contrôlée. On a rapporté que la rosiglitazone traverse le placenta

humain et peut être décelée dans le tissu fœtal. Par conséquent, l’emploi

d’AVANDARYL

®

est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Dans l’état actuel des

connaissances, il semble vraisemblablement qu’un taux anormal de glucose sanguin

durant la grossesse soit associé à une incidence accrue de malformations congénitales et

à une augmentation de la morbidité et de la mortalité néonatale. La plupart des experts

recommandent d’utiliser l’insulinothérapie durant la grossesse pour maintenir des taux

de glycémie le plus près possible des valeurs normales.

Effets tératogènes : Le maléate de rosiglitazone n’a pas eu d’effet tératogène dans les

études animales, mais le traitement vers le milieu ou la fin de la gestation a été associé

à une mortalité fœtale et à un retard de croissance chez le rat et le lapin à des doses

systémiques 19 et 73 fois plus élevées respectivement que les doses utilisées en

clinique. Dans le cadre d’études chez l’animal, le glimépiride n’a pas produit d’effets

tératogènes mais a été associé à des morts fœtales intra-utérines chez des rates ayant

reçu des doses aussi faibles que 50 fois la dose humaine établie en fonction de la

surface corporelle et chez des lapines ayant reçu des doses aussi faibles que 0,1 fois la

dose humaine établie en fonction de la surface corporelle. Cette fœtotoxicité, observée

uniquement à des doses provoquant une hypoglycémie maternelle, a été relevée

également avec d'autres sulfonylurées et résulterait directement de l'action

pharmacologique (hypoglycémiante) du glimépiride (voir TOXICOLOGIE, Effets

tératogènes).

Effets non tératogènes : Dans certaines des études chez le rat, on a observé des

anomalies squelettiques, plus précisément un raccourcissement, un épaississement et

une courbure de l’humérus, au cours de la période postnatale dans la progéniture des

femelles exposées à de fortes doses de glimépiride durant la gestation et l'allaitement.

Le glimépiride s’est retrouvé à de fortes concentrations dans le sérum et le lait des

femelles et dans le sérum des petits. On a attribué ces anomalies squelettiques à

l'allaitement par des mères exposées au glimépiride.

On a rapporté une hypoglycémie marquée et prolongée (de 4 à 10 jours) chez les

nouveau-nés de mères traitées par une sulfonylurée au moment de leur accouchement.

Les patientes qui planifient une grossesse devraient consulter leur médecin.

Travail et accouchement :

On ne connaît pas l’effet d’AVANDARYL

®

ou de ses

composants sur le travail et l’accouchement chez l’humain.

01 mars 2011

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Femmes qui allaitent :

Aucune étude n’a été effectuée avec AVANDARYL

®

. La

rosiglitazone et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait de rates en lactation.

Dans le cadre des études de reproduction effectuées chez le rat, on a retrouvé le

glimépiride à des concentrations importantes dans le sérum et le lait maternel des

femelles, de même que dans le sérum des petits. Bien qu’on ignore si la rosiglitazone

ou le glimépiride passent dans le lait humain, bon nombre de médicaments y compris

les autres sulfonylurées y sont excrétés. Compte tenu du risque d’hypoglycémie chez le

nourrisson et des effets observés chez les animaux allaités (voir Femmes enceintes –

Effets non tératogènes ci-dessus), on évitera d’administrer AVANDARYL

®

femmes qui allaitent. Si l’administration d’AVANDARYL

®

est interrompue et si le

régime alimentaire seul est insuffisant pour équilibrer la glycémie, une insulinothérapie

devrait être envisagée (voir Femmes enceintes).

Pédiatrie (< 18 ans) :

On ne dispose d’aucune donnée sur l’emploi d’AVANDARYL

®

chez les personnes de moins de 18 ans. En outre, les thiazolidinediones favorisent la

maturation des préadipocytes et ont été associées à une prise de poids. AVANDARYL

®

n’est donc pas indiqué chez ces patients.

Gériatrie (> 65 ans) :

Maléate de rosiglitazone

L’expérience et les données découlant d’études cliniques laissent supposer que

l’administration d’AVANDARYL

®

à la population gériatrique pourrait être associée à

des différences sur le plan de l’innocuité (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Glimépiride

Une partie substantielle de la dose de glimépiride administrée est excrétée par le rein et

le risque de réactions toxiques associé au médicament peut être plus élevé chez les

patients dont la fonction rénale est altérée. Parce que les personnes âgées sont plus

susceptibles de présenter une baisse de la fonction rénale, on doit choisir la dose avec

soin et il peut s’avérer utile de surveiller la fonction rénale.

Les personnes âgées sont particulièrement sensibles à l’action hypoglycémiante des

médicaments qui exercent de tels effets. Par conséquent, on doit opter pour une

approche conservatrice pour déterminer la posologie initiale, les paliers d’augmentation

de la dose et la posologie d’entretien, en fonction des valeurs de la glycémie avant et

après l’instauration du traitement pour éviter toute réaction hypoglycémique (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypoglycémie et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Populations particulières).

01 mars 2011

Page 15 de 69

Surveillance et épreuves de laboratoire

Des évaluations périodiques de la glycémie à jeun et du taux d’HbA

devraient être

effectuées pour surveiller la réponse au traitement.

Il est recommandé de doser chez tous les patients les enzymes hépatiques avant le début

du traitement par AVANDARYL

®

et périodiquement par la suite (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Dans des essais cliniques, on a signalé un nombre comparable de cas d’hypoglycémie

chez les patients ayant reçu l’association maléate de rosiglitazone-sulfonylurée et chez

ceux traités par une sulfonylurée en monothérapie. Dans les études à double insu,

une hypoglycémie a été signalée par 5,2 % des patients recevant le maléate de

rosiglitazone en association avec une sulfonylurée, par 5,9 % de ceux ayant pris

une sulfonylurée en monothérapie, par 0,6 % des patients sous maléate de rosiglitazone

en monothérapie et par 0,2 % de ceux du groupe placebo.

L’hypoglycémie était généralement légère à modérée et était liée à la dose lorsque le

maléate de rosiglitazone était administrée en association avec une sulfonylurée. Les

patients sous maléate de rosiglitazone en association avec des hypoglycémiants oraux

pourraient être à risque d’hypoglycémie, une réduction de la dose d’un des agents

pourrait donc s’avérer nécessaire.

La fréquence globale d’hypoglycémie chez les patients traités par le glimépiride

au cours d’essais comparatifs avec placebo était d’environ 14 %. Dans deux essais de

longue durée (2 à 2,5 ans) très rigoureux, la fréquence des réactions hypoglycémiques

variait de 2,1 à 3,1 %.

Maléate de rosiglitazone

Dans le cadre d’essais cliniques, des cas d’anémie et d’œdème semblaient être signalés

plus fréquemment à des doses plus élevées, étaient généralement de gravité légère à

modérée et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement par le maléate de rosiglitazone.

Au cours des essais cliniques, l’incidence d’œdème était de 4,8 % chez les sujets

prenant du maléate de rosiglitazone en monothérapie, de 1,3 % chez les sujets recevant

le placebo, de 1,0 % chez les sujets traités par une sulfonylurée et de 4,0 % chez ceux

qui recevaient du maléate de rosiglitazone en association avec une sulfonylurée. Un

traitement a été nécessaire chez 1,2 % des sujets sous maléate de rosiglitazone en

monothérapie qui ont présenté un œdème. Dans ces essais cliniques, peu de sujets

01 mars 2011

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(1,0 %) étaient inscrits en présence d’insuffisance cardiaque congestive (classe I/II de la

NYHA). Des cas d’oedème ont été plus fréquemment observés lorsque le maléate de

rosiglitazone a été administré en association avec une sulfonylurée (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Cardiovasculaire et ESSAIS CLINIQUES).

Dans les essais cliniques, une incidence accrue d’insuffisance cardiaque a été observée

lorsque le maléate de rosiglitazone a été ajouté à une sulfonylurée (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire.

Dans les études à double insu où on a administré le maléate de rosiglitazone à des

patients pendant une période allant jusqu’à un an, de graves cas de cardiopathie

ischémique ont été signalés chez 1,3 % des patients prenant le maléate de rosiglitazone

comparativement à 0,5 % de ceux qui recevaient le placebo, à 0,8 % de ceux sous

sulfonylurée et à 1,2 % de ceux qui recevaient le maléate de rosiglitazone en

association avec une sulfonylurée.

Lors des essais cliniques, on a observé des cas de gain pondéral lié à la dose tant chez

les patients recevant le maléate de rosiglitazone seul que chez ceux qui le recevaient en

association avec d’autres hypoglycémiants (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans le cadre d’une analyse rétrospective de données regroupées issues d’essais

cliniques réunissant des patients sous traitement d’association avec l’insuline et des

patients présentant une insuffisance cardiaque de classe I ou II selon la NYHA,

l’incidence globale d’événements typiquement associés à l’ischémie cardiaque était

plus élevée pour les schémas thérapeutiques contenant de la rosiglitazone, 2,00 % par

rapport aux agents de référence, 1,53 % [rapport des risques instantanés de 1,30

(intervalle de confiance à 95 % de 1,004 à 1,69)].

Dans une analyse par sous-groupes portant sur ces données, le risque était encore plus

élevé chez les patients recevant des dérivés nitrés, environ deux fois les effets observés

chez les patients recevant la rosiglitazone par rapport aux agents de référence (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Maléate de rosiglitazone,

Cardiopathie ischémique).

Dans le cadre d’une méta-analyse de 52 essais cliniques contrôlés, menés à double insu

avec répartition aléatoire (durée moyenne de 6 mois) (

n

= 16 995), des hausses

statistiquement significatives des cas d’infarctus myocardique (rapport de cotes = 1,80;

IC à 95 % [1,03 à 3,25]), des cas d’ischémie myocardique graves (rapport de cotes =

1,46; IC à 95 % [1,06 à 2,03]) et du total des cas d’ischémie myocardique (rapport de

cotes = 1,34; IC à 95 % [1,07 à 1,70]) ont été observées. Une hausse quasi significative

sur le plan statistique a été démontrée dans le cas des événements cardiovasculaires

majeurs (ÉCM) (rapport de cotes = 1,44; IC à 95 % [0,95 à 2,20]). Des hausses n’étant

pas statistiquement significatives ont également été observées pour les décès d’origine

cardiovasculaire (rapport de cotes = 1,46; IC à 95 % [0,60 à 3,77]) et pour les décès

01 mars 2011

Page 17 de 69

toutes causes confondues (rapport de cotes = 1,38; IC à 95 % [0,72 à 2,72]). Les

rapports de cotes pour l’insuffisance cardiaque congestive et l’accident vasculaire

cérébral étaient de 1,93; IC à 95 % [1,30 à 2,93] et de 0,86; IC à 95 % [0,40 à 1,83],

respectivement.

Dans un sous-groupe de sujets sous rosiglitazone ayant des antécédents de cardiopathie

ischémique et ayant participé à un essai d’envergure sur les issues cardiovasculaires

(383 patients sur 2220), on a relevé une hausse non significative du paramètre principal

de décès d’origine cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour raison cardiovasculaire

(rapport des risques instantanés de 1,26; IC à 95 % [0,95 à 1,68]) (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Maléate de rosiglitazone, Cardiopathie

ischémique, Patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique).

Des études au long cours ont montré une fréquence accrue de fractures chez des patients

prenant de la rosiglitazone (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fractures et

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés au cours des

essais cliniques).

Des cas d’anémie ont été signalés par 1,9 % des patients sous maléate de rosiglitazone

en monothérapie comparativement à 0,7 % dans le groupe placebo, 0,6 % pour les

sulfonylurées et 2,0 % pour le maléate de rosiglitazone en association avec une

sulfonylurée.

Une augmentation de l’appétit a été observée lors des essais cliniques menés sur le

maléate de rosiglitazone en monothérapie ou en association avec une sulfonylurée.

Une constipation de nature généralement légère à modérée a été observée au cours des

essais cliniques menés sur le maléate de rosiglitazone en monothérapie ou en

association avec une sulfonylurée.

Glimépiride

Les effets indésirables autres que l’hypoglycémie ayant un lien de causalité possible ou

probable avec le médicament expérimental survenus chez plus de 1 % des patients

traités par le glimépiride au cours des essais cliniques comparatifs avec placebo réalisés

aux États-Unis étaient notamment les étourdissements (1,7 %), l’asthénie (1,6 %),

les céphalées (1,5 %) et les nausées (1,1 %).

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les

taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux

observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le

01 mars 2011

Page 18 de 69

cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements

sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques

s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments

et pour l’estimation des taux.

Maléate de rosiglitazone

Essais cliniques contrôlés :

La fréquence et les types de manifestations indésirables

qui ont été signalées au cours des essais cliniques contrôlés d’une durée de 26 semaines

sur le maléate de rosiglitazone en association avec une sulfonylurée, comparativement

aux effets indésirables signalés avec le maléate de rosiglitazone et une sulfonylurée en

monothérapie sont présentés au Tableau 1.

01 mars 2011

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Tableau 1 Manifestations indésirables (fréquence ≥ 5 %, tous groupes

de traitement confondus) signalées par les patients durant les essais

cliniques à double insu d’une durée de 26 semaines avec le maléate de

rosiglitazone en monothérapie ou en association avec une sulfonylurée

Maléate de

rosiglita-

zone

n

= 2526

Place-

bo

n

Sulfo-

nylurée

n

= 626

Maléate de

rosiglitazone

à 4 mg plus

sulfonylurée

n

= 405

Effet indésirable

Terminologie

privilégiée

Infection des voies

respiratoires

supérieures

Blessure*

Céphalée

Dorsalgie

Hyperglycémie

Fatigue

Hypoglycémie

Étourdissement

Hypercholestérolém

* comprend coupures, brûlures, entorses, fractures, chutes, accidents et interventions chirurgicales

Globalement, les types de manifestations indésirables signalées avec l’association

maléate de rosiglitazone-sulfonylurée ont été semblables à celles survenues au cours

du traitement par le maléate de rosiglitazone seul.

Essais au long cours sur la rosiglitazone

: Dans le cadre d’une étude portant sur des

monothérapies d’une durée de 4 à 6 ans, des fractures ont été signalées chez un plus

grand nombre de femmes recevant de la rosiglitazone

(9,3 %, 2,7/100 patients-

années) comparativement au glyburide (3,5 %, 1,3/100 patients-années) ou à la

metformine (5,1 %, 1,5/100 patients-années). La majorité des fractures chez les

femmes qui ont reçu de la rosiglitazone ont été signalées au niveau du haut du bras,

de la main et du pied (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fractures et

EFFETS INDÉSIRABLES, Aperçu des effets indésirables du médicament).

Dans le cadre d’une étude ouverte, multicentrique et à répartition aléatoire

comprenant un suivi de 5,5 ans en moyenne, on a constaté une fréquence accrue de

fractures chez les sujets répartis aléatoirement à la prise de la rosiglitazone en appoint

à la metformine ou à une sulfonylurée par rapport aux sujets répartis aléatoirement

01 mars 2011

Page 20 de 69

pour recevoir la metformine en association avec une sulfonylurée (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fractures). Le risque de fracture était plus élevé chez

les femmes par rapport au groupe témoin que chez les hommes par rapport au groupe

témoin.

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Page 21 de 69

Tableau 2 :

Résumé des fractures en fonction du taux global, du sexe et du risque

relatif au cours du suivi des événements cardiovasculaires

(population en intention de traiter)

Fracture (femmes et

hommes);

n (%) sujets [n

bre

d’événements]

Rosiglitazone

(N = 2220)

Metformine/Sulfonylurée

(N = 2227)

Risque relatif

(IC à 95 %)

Valeur de p

Tout événement

185 (8,3) [225]

118 (5,3) [132]

1,57 (1,26, 1,97)

p < 0,001

Membre supérieur

Extrémités des membres

inférieurs

Fémur/hanche

Colonne vertébrale

Bassin

Autre

86 (3,9) [101]

70 (3,2) [101]

10 (0,5) [11]

14 (0,6) [14]

25 (1,1) [26]

55 (2,5) [58]

27 (1,2) [28]

8 (0,4) [8]

9 (0,4) [9]

4 (0,2) [4]

25 (1,1) [25]

1,57 (1,12, 2,19)

2,60 (1,67, 4,04)

1,25 (0,50, 3,17)

1,56 (0,68, 3,60)

1,00 (0,58, 1,74)

p = 0,0095

p < 0,001

Fracture chez les femmes,

n (%) sujets [n

bre

d’événements]

Rosiglitazone

(N = 1078)

Metformine/Sulfonylurée

(N = 1075)

Risque relatif

(IC à 95 %)

Valeur de p

Tout événement

Membre supérieur

Extrémités des membres

inférieurs

Fémur/hanche

Colonne vertébrale

Bassin

Autre

124 (11,5) [154]

63 (5,8) [78]

47 (4,4) [49]

7 (0,6) [8]

8 (0,7) [8]

11 (1,0) [11]

68 (6,3) [78]

36 (3,3) [39]

16 (1,5) [17]

7 (0,7) [7]

4 (0,4) [4]

1 (< 0,1) [1]

10 (0,9) [10]

1,82 (1,37, 2,41)

1,75 (1,17, 2,61)

2,93 (1,67, 5,13)

1,00 (0,35, 2,83)

1,99 (0,60, 6,60)

1,10 (0,46, 1,94)

p <0,001

p = 0,0075

p < 0,001

Fracture chez les hommes,

n (%) sujets [n

bre

d’événements]

Rosiglitazone

(N = 1142)

Metformine/Sulfonylurée

(N = 1152)

Risque relatif

(IC à 95 %)

Valeur de p

Tout événement

Membre supérieur

Extrémités des membres

inférieurs

Fémur/hanche

Colonne vertébrale

Bassin

Autre

61 (5,3) [71]

23 (2,0) [23]

23 (2,0) [24]

3 (0,3) [3]

6 (0,5) [6]

14 (1,2) [15]

50 (4,3) [54]

19 (1,6) [19]

11 (1,0) [11]

1 (< 0,1) [1]

5 (0,4) [5]

3 (0,3) [3]

15 (1,3) [15]

1,23 (0,85, 1,77)

1,22 (0,67, 2,23)

2,11 (1,03, 4,31)

3,03 (0,32, 29,05)

1,21 (0,37, 3,96)

0,94 (0,46, 1,94)

p = 0,3160

p = 0,6261

p = 0,0521

Glimépiride

Effets gastro-intestinaux :

Des troubles gastro-intestinaux comme les nausées ou la

plénitude gastrique peuvent parfois se produire. On a également rapporté des

vomissements, des douleurs gastro-intestinales et de la diarrhée. Cependant, la

fréquence de ces manifestations dans les essais contrôlés par placebo a été similaire à

celle observée dans le groupe placebo. On a signalé dans de rares cas une hausse des

taux des enzymes hépatiques. Les sulfonylurées, y compris le glimépiride, peuvent

aussi, dans des cas isolés, entraîner un dysfonctionnement hépatique (s’accompagnant

par exemple d’une cholestase et d’un ictère), ainsi qu’une hépatite pouvant évoluer

vers l’insuffisance hépatique.

01 mars 2011

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Réactions cutanées :

Des réactions cutanées allergiques telles que prurit, érythème,

urticaire et éruptions morbilliformes ou maculopapuleuses ont été signalées chez

moins

de 1 % des patients. Ces réactions peuvent être passagères et disparaître en

dépit de la poursuite du traitement par le glimépiride. Si ces réactions

d’hypersensibilité persistent ou s’aggravent, on doit cesser l’administration

du médicament. Les cas de porphyrie cutanée tardive, les réactions

de photosensibilité et la vascularite allergique, dans certains cas ayant évolué de

réactions légères à graves (y compris le choc anaphylactique) ont été signalés avec

des sulfonylurées, dont le glimépiride.

Effets hématologiques :

Des cas de leucopénie, d’agranulocytose, d’anémie

hémolytique, de thrombocytopénie, d’anémie aplasique, d’érythrocytopénie, de

granulocytopénie et de pancytopénie ont été signalés avec des sulfonylurées, dont le

glimépiride.

Effets métaboliques :

L’administration de sulfonylurées peut s’accompagner de

porphyrie hépatique ou de réactions rappelant la réponse au disulfirame; ces réactions

n’ont toutefois pas été rapportées avec le glimépiride jusqu’à maintenant. On a

signalé des cas d’hyponatrémie à la suite de l’administration du glimépiride et de

toutes les autres sulfonylurées, le plus souvent chez des patients qui suivaient

d’autres traitements médicamenteux ou qui souffraient de maladies reconnues

pour causer une hyponatrémie ou pour augmenter la sécrétion de l’hormone

antidiurétique (ADH). Aucun cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH

(SIADH) n’a été signalé avec le glimépiride, mais on a observé ce dérèglement à

la suite de l’administration de certaines autres sulfonylurées, ce qui suggère que

ces composés peuvent accroître l’action périphérique (antidiurétique) de l’ADH ou

en augmenter la sécrétion, ou exercer ces deux effets à la fois.

Autres effets indésirables :

L’administration de glimépiride peut s’accompagner de

vision trouble ou des troubles de l’accommodation, ou ces deux effets à la fois. Ces

effets relèveraient des fluctuations de la glycémie et seraient plus marqués au début

du traitement. Ces troubles affectent également les diabétiques non traités et

le traitement peut en fait les atténuer. La fréquence de la vue brouillée relevée au

cours des essais cliniques comparatifs avec placebo a été de 3,4 % dans le groupe

placebo et de 1,7 % dans le groupe traité par le glimépiride.

Données ophtalmologiques chez l’humain :

Durant les études de longue durée

portant sur le glimépiride, on a procédé à des examens ophtalmologiques chez plus de

500 sujets à l’aide de la méthodologie décrite par Taylor et West et par Laties

et al.

Aucune différence significative entre le glimépiride et le glyburide n’a été observée

quant au nombre de sujets présentant des changements cliniquement significatifs sur

le plan de l’acuité visuelle, de la tension intraoculaire ou de l’une des cinq variables

liées au cristallin. Des examens ophtalmologiques ont été effectués durant les études

de longue durée à l’aide de la méthode de Chylack

et al.

Aucune différence

significative ou cliniquement pertinente n’a été observée entre le glimépiride et

01 mars 2011

Page 23 de 69

le glipizide quant à la progression de la cataracte par une évaluation subjective LOCS

II (système de classification de l’opacité du cristallin) et par des systèmes d’analyse

objective d’images, l’acuité visuelle, la pression intraoculaire et l’examen

ophtalmologique général.

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Paramètres hématologiques :

De faibles réductions au niveau des paramètres

hématologiques ont été plus fréquentes avec le maléate de rosiglitazone qu’avec le

placebo. Une leucopénie a été observée chez 0,4 % des sujets prenant le maléate de

rosiglitazone comparativement à 0,2 % des sujets recevant le placebo, à 0,6 % de

ceux qui prenaient une sulfonylurée et à 1,1 % de ceux qui recevaient le maléate de

rosiglitazone en association avec une sulfonylurée. Ces réductions relèvent peut-être

de l’augmentation du volume plasmatique observée durant le traitement par le

maléate de rosiglitazone

.

La baisse moyenne du taux d’hémoglobine a été de 10 à

12 g/L et celle de l’hématocrite, de 0,03 à 0,04.

Lipides :

De légères augmentations des taux de cholestérol total et de cholestérol

LDL ont été notées à la suite du traitement par le maléate de rosiglitazone (voir

Tableau 3, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Pharmacodynamie et effets cliniques).

Transaminases sériques :

Dans des études cliniques menées auprès de 4598 patients

traités par le maléate de rosiglitazone et correspondant à environ 3600 années-patients

d’exposition, aucun signe d’hépatotoxicité ni d’élévation du taux d’ALT d’origine

médicamenteuse n’a été relevé.

Dans les essais contrôlés (qui comprenaient des sujets dont le taux d’ALT/AST était

jusqu’à 2,5 fois plus élevé que la limite supérieure de la gamme de référence au

moment de leur admission), 0,2 % des patients traités par le maléate de rosiglitazone

affichaient une hausse réversible du taux d’ALT dépassant le triple de la limite

supérieure de la gamme de référence (placebo, 0,2 %; produits de comparaison actifs,

0,5 %). Une hyperbilirubinémie a été notée chez 0,3 % des patients recevant le

maléate de rosiglitazone comparativement à 0,9 % des sujets recevant le placebo et à

1 % de ceux qui recevaient les médicaments de référence. Dans l’ensemble, les

valeurs moyennes d’ALT, d’AST, de phosphatase alcaline et de bilirubine ont

diminué avec le temps chez les sujets traités par le maléate de rosiglitazone (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique).

Dans le programme d’essais cliniques, y compris les études ouvertes au long cours, le

taux pour 100 années-patients d’exposition d’une élévation de l’ALT de plus du triple

de la limite supérieure de la normale était de 0,35 chez les patients traités par le

maléate de rosiglitazone, de 0,59 chez ceux sous placebo et de 0,78 chez les sujets

recevant les médicaments de référence.

01 mars 2011

Page 24 de 69

Dans les essais cliniques pré-homologation, il n’y a eu aucun cas de réactions

médicamenteuses idiosyncrasiques aboutissant à une insuffisance hépatique.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du

produit

Dans la période écoulée depuis la commercialisation du maléate de rosiglitazone en

monothérapie et en association avec d’autres antidiabétiques oraux,

des manifestations indésirables possiblement liées à l’expansion volémique

(p. ex., insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire et épanchements

pleuraux) ont été signalés. On n’a reçu que très rarement des rapports de post-

commercialisation d’oedème de Quincke ou d’urticaire. (Voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Des manifestations indésirables liées à une ischémie cardiovasculaire, y compris

l’infarctus du myocarde, de l’hypertension artérielle et une crise hypertensive ont été

signalées.

Des cas de survenue ou d’aggravation d’un œdème maculaire accompagné d’une

baisse de l’acuité visuelle ont rarement été signalés. Ces patients ont souvent signalé

un œdème périphérique concomitant. Dans certains cas, les symptômes se sont

résorbés suivant l’arrêt du traitement par le maléate de rosiglitazone (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologique).

On n’a reçu que très rarement des rapports de réactions anaphylactiques, d’éruptions

cutanées ou de prurit.

Des études post-commercialisation menées à long terme ont montré une fréquence

accrue de fractures chez des patients prenant de la rosiglitazone (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fractures et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques).

Des cas d’hépatite et d’élévation des enzymes hépatiques d’au moins le triple de la

limite supérieure de la normale ont été signalés. Très rarement, ces cas ont pris la

forme d’une insuffisance hépatique avec ou sans décès, bien que la causalité n’ait pas

été établie.

Des cas d’hypertrophie de la parotide ont été associés à la rosiglitazone depuis sa

commercialisation et environ le tiers de ces cas se sont résorbés ou améliorés suivant

l’arrêt du traitement par la rosiglitazone.

01 mars 2011

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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Maléate de rosiglitazone

Médicaments métabolisés par le cytochrome P

450

:

Les données

in vitro

indiquent

que la rosiglitazone n’inhibe aucune des principales enzymes du cytochrome P

concentrations utilisées en clinique. Les études

in vitro

révèlent que la rosiglitazone

est surtout métabolisée par l’isoenzyme 2C8, l’isoenzyme 2C9 étant une voie

métabolique mineure. Des études

in vitro

ont montré que le montélukast est un

inhibiteur du CYP2C8 qui pourrait inhiber le métabolisme des médicaments

principalement métabolisés par le CYP2C8 (par ex., paclitaxel, rosiglitazone et

répaglinide). Aucune étude d’interactions

in vivo

n’a été effectuée avec la

cérivastatine et le paclitaxel, des substrats de l’isoenzyme 2C8. La possibilité d’une

interaction cliniquement pertinente avec la cérivastatine est considérée faible. Même

si la rosiglitazone ne devrait pas influencer la pharmacocinétique du paclitaxel, la

coadministration risque d’entraîner une inhibition du métabolisme de la rosiglitazone.

L’administration concomitante de maléate de rosiglitazone et des inhibiteurs du

CYP2C8 (par ex.,

gemfibrozil) a donné lieu à des concentrations plasmatiques

accrues de rosiglitazone. Étant donné la possibilité d’effets indésirables liés à la dose,

il pourrait être nécessaire de réduire la dose de maléate de rosiglitazone lorsque des

inhibiteurs du CYP2C8 sont co-administrés.

L’administration concomitante de maléate de rosiglitazone et d’un inducteur du

CYP2C8 (par ex., rifampicine) a donné lieu à des concentrations plasmatiques

réduites de rosiglitazone. Par conséquent, une surveillance étroite de l’équilibre

glycémique et des modifications du traitement du diabète devraient être envisagés

lorsque des inducteurs du CYP2C8 sont co-administrés.

Des interactions cliniquement significatives avec les substrats ou les inhibiteurs du

CYP2C9 sont peu probables.

Substrats du CYP3A4 :

Le maléate de rosiglitazone

(8 mg une fois par jour) n’a

exercé aucun effet d’importance clinique sur la pharmacocinétique de la nifédipine et

des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et noréthindrone), qui sont métabolisés

principalement par le CYP3A4. Les résultats de ces deux études d’interactions

médicamenteuses portent à croire qu’il est peu probable que la rosiglitazone

interagisse de façon cliniquement importante avec les autres médicaments

biotransformés par le CYP3A4.

01 mars 2011

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Glimépiride

Le glimépiride est métabolisé par le cytochrome CYP2C9, ce qu’il faut prendre en

considération lorsqu’il est administré en association avec des inducteurs ou des

inhibiteurs du CYP2C9.

L’administration concomitante du glimépiride et d’inhibiteurs du CYP2C9 (par ex.,

fluconazole) a donné lieu à des concentrations plasmatiques accrues du glimépiride.

Comme il existe une possibilité de hausse du risque de manifestations indésirables

liées à la dose (par ex., hypoglycémie), une réduction de la dose de glimépiride peut

s’avérer nécessaire lorsque des inhibiteurs du CYP2C9 sont co-administrés.

Interactions médicament-médicament

AVANDARYL

Des doses orales uniques de glimépiride administrées à 14 adultes en bonne santé

n’ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique à l’état

d’équilibre de la rosiglitazone. Aucune réduction cliniquement significative de l’ASC

et de la C

du glimépiride n’a été observée après l’administration répétée de doses

de maléate de rosiglitazone pendant 8 jours chez des adultes en bonne santé.

Maléate de rosiglitazone

Contraceptifs oraux :

Chez 32 femmes en santé, le maléate de rosiglitazone

(8 mg

une fois par jour) n’a eu aucun effet statistiquement significatif sur la

pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et noréthindrone). Des

saignements intermenstruels sont survenus chez cinq femmes lorsque le maléate de

rosiglitazone a été coadministré avec un contraceptif oral. Chez l’une de ces femmes,

on a enregistré une réduction de 40 % de l’exposition à l’éthinylestradiol (ASC), mais

non une réduction de l’exposition à la noréthindrone. On n’a pas relevé de corrélation

systématique entre la survenue de saignements intermenstruels et la

pharmacocinétique de l’éthinylestradiol ou de la noréthindrone chez chacune de ces

femmes.

Digoxine :

L’administration orale répétée de maléate de rosiglitazone (8 mg une fois

par jour) pendant 14 jours n’a pas modifié la pharmacocinétique à l’état d’équilibre

de la digoxine (0,375 mg une fois par jour) chez des volontaires bien portants.

Warfarine :

La coadministration de maléate de rosiglitazone (4 mg deux fois par jour

pendant 7 jours) n’a pas modifié la réponse anticoagulante de la warfarine à l’état

d’équilibre chez des volontaires sains dont le rapport international normalisé (RIN)

était < 2,75. Des doses répétées de maléate de rosiglitazone n’ont eu aucun effet

d’importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de la

warfarine.

01 mars 2011

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Fibrates :

Certaines études épidémiologiques et des rapports de cas laissent supposer

qu’un taux nettement réduit de C-HDL chez certains patients serait causé par

l’interaction de la rosiglitazone avec le fénofibrate ou le bézafibrate. Des résultats de

laboratoire figurant dans certains rapports de cas montrent, dans certains cas, que

c’est l’association de la rosiglitazone et du fénofibrate et non l’un ou l’autre agent

administré en monothérapie, qui réduit le taux de C-HDL.

Une étude menée auprès de volontaires normaux en santé a révélé que le gemfibrozil

(un inhibiteur du CYP2C8) administrée à raison de 600 mg deux fois par jour a

doublé l’exposition de la rosiglitazone à l’état d’équilibre (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Rifampicine :

Une étude menée auprès de volontaires normaux en santé a révélé que

la rifampicine (un inducteur du CYP2C8) administrée à raison de 600 mg par jour, a

réduit de trois fois l’exposition systémique de la rosiglitazone (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités). Des études pharmacocinétiques

additionnelles n’ont démontré aucun effet cliniquement important de l’acarbose, de la

ranitidine, ou de la metformine sur la pharmacocinétique de la rosiglitazone.

Méthotrexate :

Une étude d’interaction menée auprès de 22 patients adultes

présentant un psoriasis a porté sur l’effet de doses répétées de maléate de

rosiglitazone (8 mg par jour en dose unique pendant 8 jours) sur la pharmacocinétique

du méthotrexate oral administré en dose unique de 5 à 25 mg par semaine. Après 8

jours d’administration de la rosiglitazone, la Cmax et l’ASC

du méthotrexate ont

augmenté de 18 % (IC à 90 % ; 11 à 26 %) et 15 % (IC à 90 % : 8 à 23 %),

respectivement, comparativement aux mêmes doses de méthotrexate administrées

sans maléate de rosiglitazone.

Glimépiride

L’administration concomitante d’acide acétylsalicylique (1 g 3 fois par jour) et

du glimépiride s’est traduite par une diminution de 34 % de l’ASC moyenne

du glimépiride et, par conséquent, par une augmentation de 34 % de la CL/f

moyenne. La C

moyenne a diminué de 4 %. La glycémie et la concentration

sérique du peptide C n’ont pas été modifiées et aucun symptôme d’hypoglycémie

n’a été signalé.

L’administration concomitante de cimétidine (800 mg 1 fois par jour) ou de ranitidine

(150 mg 2 fois par jour) et d’une dose orale unique de 4 mg de glimépiride n’a pas

modifié de façon significative l’absorption ni le sort du glimépiride et on n’a pas

observé non plus de changements de la symptomatologie hypoglycémique.

L’administration concomitante de propranolol (40 mg 3 fois par jour) et

du glimépiride s’est accompagnée d’une hausse significative de la C

, de l’ASC et

de la T

du glimépiride se chiffrant respectivement à 23 %, à 22 % et à 15 %, et

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d’une diminution de 18 % de la CL/f. La présence des principaux métabolites dans

l’urine, soit un dérivé cyclohexyl-hydroxy-méthyle (M1) et un dérivé carboxy (M2)

n’a toutefois pas été affectée.

La pharmacodynamie du glimépiride est restée

sensiblement la même chez les sujets sains recevant du propranolol et un placebo.

Une compilation des données provenant de divers essais cliniques réalisés auprès

de patients atteints de diabète de type 2 a permis de constater que l’administration

concomitante, sans témoin comparatif, de bêta-bloquants et de glimépiride

ne s’est pas accompagnée d’interactions indésirables significatives sur le plan

clinique. Cependant, si le patient est traité par des bêta-bloquants, la prudence est

de rigueur et les patients doivent être bien avertis des risques d’hypoglycémie.

L’ajout du glimépiride (4 mg 1 fois par jour) n’a pas modifié les caractéristiques

pharmacocinétiques des énantiomères R et S de la warfarine à la suite de

l’administration d’une dose unique (25 mg) d’un mélange racémique de warfarine

à des sujets sains. On n’a pas observé de modifications de la liaison de la warfarine

aux protéines plasmatiques. Le traitement par le glimépiride s’est soldé par

une diminution légère, mais statistiquement significative, de la réponse

pharmacodynamique à la warfarine. Les réductions de la surface moyenne

sous la courbe du temps de prothrombine (TP) et de la valeur maximale de celui-ci

durant le traitement par le glimépiride ont été minimes (3,3 % et 9,9 %

respectivement) et sont vraisemblablement dénuées d’incidences cliniques.

Chez des sujets sains, la prise concomitante de ramipril (un inhibiteur de l’ECA)

à raison d’une

dose de 5 mg une fois par jour n’a pas modifié la réponse du glucose,

de l’insuline et du peptide C dans le sérum, ni celle du glucagon dans le plasma, à

l’administration de 2 mg de glimépiride. Aucun symptôme d’hypoglycémie n’a été

rapporté.

Une étude menée chez douze volontaires en bonne santé a révélé que le fluconazole

(un inhibiteur du CYP2C9) administré à raison de 200 mg une fois par jour, a

augmenté l’exposition systémique du glimépiride d’environ deux fois et demi (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Une étude menée chez dix volontaires en bonne santé a révélé que la rifampicine (un

inducteur du CYP2C9) administré à raison de 600 mg une fois par jour, a réduit

l’exposition systémique du glimépiride de 34 % (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Généralités).

La phénytoïne, le diclofénac, l’ibuprofène, le naproxen et l’acide méfénamique sont

quelques uns des autres médicaments métabolisés par le cytochrome P

susceptibles d’entrer en interaction avec le glimépiride. Bien qu’aucune étude

spécifique n’ait été réalisée sur les interactions médicamenteuses, une compilation

des données provenant de divers essais cliniques a permis de constater que

l’administration concomitante, sans témoin comparatif, de glimépiride et d’inhibiteurs

calciques, d’œstrogène, de fibrates, d’AINS, d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,

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de sulfamides ou d’hormone thyroïdienne ne s’est pas accompagnée d’interactions

indésirables significatives sur le plan clinique.

Certains agents peuvent intensifier l’action hypoglycémiante des sulfonylurées,

notamment les stéroïdes anabolisants et les hormones sexuelles mâles, les inhibiteurs

de l’ECA, l’insuline et autres antidiabétiques oraux, les anti-inflammatoires non

stéroïdiens et d’autres types d’agents qui se lient en forte proportion aux protéines

plasmatiques, comme l’azapropazone, les sulfamides (par ex., le sulfaphénazole), le

chloramphénicol, la clarithromycine, les dérivés coumariniques,

la cyclophosphamine, le disopyramide, le fényramidol, la fenfluramine, les fibrates, le

fluconazole, la fluoxétine, la guanéthidine, l’ifosfamide, le miconazole, les inhibiteurs

de la monoamine-oxydase, l’oxyphenbutazone, l’acide para-aminosalicylique,

la pentoxifylline (à forte dose par voie parentérale), la phénylbutazone, le

probénécide, le propranolol, les quinolones, les salicylates, les antibiotiques

sulfamides, la sulfinpyrazone et les tétracyclines. Les patients traités par

le glimépiride qui reçoivent l’un ou l’autre de ces agents doivent faire l’objet

d’une surveillance étroite afin de déceler tout signe d’hypoglycémie. Quand on cesse

d’administrer un de ces médicaments à un patient traité par le glimépiride, on doit

surveiller de près les signes de perte de l’équilibre glycémique.

Certains médicaments peuvent causer une hyperglycémie et entraîner une perte

de l’équilibre glycémique. Ces agents comprennent notamment certains diurétiques,

dont les dérivés thiazidiques, l’acétazolamide, les barbituriques, les corticostéroïdes,

le diazoxide, l’épinéphrine et d’autres agents sympathomimétiques, le glucagon,

l’isoniazide, les laxatifs (après un usage prolongé), l’acide nicotinique (à forte dose),

les œstrogènes et les progestatifs, les phénothiazines, la phénytoïne, la rifampicine et

les hormones thyroïdiennes. Les patients traités par le glimépiride qui reçoivent l’un

ou l’autre de ces agents doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler

tout signe de perte de l’équilibre glycémique. Quand on cesse d’administrer un de ces

médicaments à un patient traité par le glimépiride, on doit surveiller de près les signes

d’hypoglycémie.

Les antagonistes des récepteurs H

, les bêta-bloquants, la clonidine et la réserpine

peuvent augmenter ou, au contraire, diminuer l’effet hypoglycémiant.

Interactions médicament-aliment

Des interactions avec des aliments n’ont pas été établies.

Interactions médicament-herbe médicinale

Des interactions avec des produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire

Des interactions avec des épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

AVANDARYL

doit être administré une fois par jour avec un repas. On doit

individualiser la posologie du traitement antidiabétique par AVANDARYL

en fonction de l’efficacité et de la tolérabilité. Il n’existe aucune relation posologique

exacte entre AVANDARYL

et d’autres agents antidiabétiques.

Aucune étude n’a été effectuée pour évaluer spécifiquement l’innocuité et l’efficacité

d’AVANDARYL

chez les patients auparavant traités par d’autres hypoglycémiants

oraux.

Toute modification du traitement du diabète de type 2 devrait être entreprise

avec prudence et accompagnée des mesures de surveillance appropriées étant donné

qu’elle peut entraîner un changement de l’équilibre glycémique.

Populations particulières de patients

AVANDARYL

ne doit pas être utilisé par les femmes enceintes ou qui allaitent. On

ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation d’AVANDARYL

chez les patients âgés

de moins de 18 ans; par conséquent, il n’est pas recommandé d’administrer

AVANDARYL

à des patients pédiatriques.

Chez les patients âgés, affaiblis ou mal nourris, ou chez ceux qui présentent une

insuffisance rénale, il convient d’opter pour une approche conservatrice pour

déterminer la dose initiale, les paliers d’augmentation de la dose et la posologie

d’entretien d’AVANDARYL

afin d’éviter tout risque de réaction hypoglycémique.

(Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations

particulières et états pathologiques, et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Hypoglycémie). Il existe peu de données sur les patients atteints d’insuffisance rénale

sévère (clairance de la créatinine

<

30 mL/min) et conséquemment la rosiglitazone

devrait être utilisée avec prudence chez ces patients (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Rénal et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Insuffisance rénale).

On ne doit pas entreprendre le traitement par AVANDARYL

chez le patient qui

présente des signes d’hépatopathie active ou des taux de transaminases sériques

accrus (ALT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale au début du traitement)

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique, et MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance hépatique). Il est recommandé de

vérifier les enzymes hépatiques chez tous les patients avant de commencer un

traitement par AVANDARYL

et périodiquement par la suite. AVANDARYL

contre-indiqué chez les patients présentant une dysfonction hépatique grave (voir

CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique).

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Posologie recommandée et modification posologique

AVANDARYL

est offert pour administration orale sous forme de comprimés

contenant une dose fixe de 4 mg de maléate de rosiglitazone associé à des doses

variables de glimépiride (1, 2 ou 4 mg) dans le même comprimé.

Pour les patients n’obtenant pas une maîtrise adéquate par la rosiglitazone ou

une sulfonylurée en monothérapie, la dose initiale habituelle d’AVANDARYL

de 4 mg/1 mg ou de 4 mg/2 mg une fois par jour. Quand on passe d’un traitement

d’association maléate de rosiglitazone-glimépiride en comprimés distincts, la dose

initiale habituelle d’AVANDARYL

est la dose actuelle de maléate de rosiglitazone

et de glimépiride. La dose quotidienne maximale recommandée d’AVANDARYL

est de 4 mg de maléate de rosiglitazone et de 4 mg de glimépiride.

On doit attendre suffisamment longtemps après le début du traitement pour évaluer

la réponse thérapeutique. La mesure de la glycémie à jeun devrait être utilisée

pour établir la réponse au traitement par AVANDARYL

Pour les patients qui recevaient antérieurement la rosiglitazone en monothérapie

et qui passent à AVANDARYL

, il est recommandé d’augmenter graduellement

la dose si la glycémie n’est pas adéquatement équilibrée après 1 à 2 semaines. Si

la maîtrise glycémique est encore insuffisante, on peut augmenter la dose

quotidienne d’AVANDARYL

par paliers ne dépassant pas 2 mg de glimépiride

à des intervalles de 1 à 2 semaines jusqu’à la dose quotidienne totale

recommandée de 4 mg de maléate de rosiglitazone/4 mg de glimépiride;

Pour les patients qui passent à AVANDARYL

après avoir été traités par

une sulfonylurée en monothérapie, il peut falloir attendre 2 semaines avant

de voir une réduction de la glycémie et 2 à 3 mois pour constater le plein effet de

la rosiglitazone. Si l’équilibre glycémique est insuffisant, on peut augmenter la

dose de glimépiride. La dose de rosiglitazone ne doit pas dépasser 4 mg. Comme

pour les autres agents antidiabétiques contenant une sulfonylurée, aucune période

de transition n’est nécessaire pour faire passer les patients à un traitement

par AVANDARYL

. Chez ces patients, une surveillance attentive

(1 à 2 semaines) des signes d’hypoglycémie doit être effectuée lors du passage du

traitement par une sulfonylurée à demi-vie plus longue (p. ex., chlorpropamide)

au glimépiride, en raison du risque de chevauchement de l’effet des

deux médicaments;

En cas d’hypoglycémie durant la période d’augmentation de la dose ou durant le

traitement, on peut envisager de réduire la posologie de la sulfonylurée contenue

dans AVANDARYL

Oubli d’une dose

Si le patient oublie de prendre une dose d’AVANDARYL

, il doit être informé de la

prendre aussitôt qu’il se rendra compte de son oubli. S’il omet de prendre

01 mars 2011

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AVANDARYL

pendant une journée entière, il doit prendre sa dose comme

d’habitude le lendemain. On doit aviser le patient de ne pas prendre une double dose.

SURDOSAGE

Advenant un surdosage, il convient d’instaurer un traitement de soutien en fonction

de l’état clinique du patient.

Il n’existe pas de données sur le surdosage d’AVANDARYL

Le surdosage

du glimépiride peut provoquer une hypoglycémie. Les réactions hypoglycémiques

légères, qui ne s’accompagnent pas d’une perte de conscience ou d’anomalie

neurologique, doivent être traitées par l’ingestion de glucose et par un ajustement de

la posologie ou de l’horaire des repas, ou des deux à la fois. Les patients victimes

d’un surdosage doivent faire l’objet d’une surveillance étroite jusqu’à ce que

le médecin ait établi qu’ils sont hors de danger. Bien que peu fréquentes, les réactions

hypoglycémiques graves associées à un coma, à des crises convulsives ou à d’autres

signes d’atteinte neurologique, constituent des urgences médicales nécessitant

l’hospitalisation immédiate du patient. En cas de surdosage, il faut recourir aux

mesures thérapeutiques habituellement adoptées pour le traitement

de l’hypoglycémie, selon l’état du patient. Le patient doit être surveillé de près

pendant au moins 24 à 48 heures, car l’hypoglycémie peut réapparaître après

une phase de normalisation clinique apparente.

Pour traiter une surdose soupçonnée, communiquez avec le centre antipoison de votre

région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Les comprimés AVANDARYL

associent deux antidiabétiques à modes d’action

complémentaires qui améliorent l’équilibre de la glycémie tout en réduisant le taux

d’insuline circulante chez les patients atteints de diabète de type 2 : la rosiglitazone,

un membre de la classe des thiazolidinediones, et le glimépiride, un membre de la

classe des sulfonylurées. Les thiazolidinediones sont des agents

insulinosensibilisateurs qui agissent principalement en stimulant l’utilisation

périphérique du glucose, alors que les sulfonylurées exercent principalement leur

effet en stimulant la sécrétion d’insuline par les cellules β pancréatiques

fonctionnelles.

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Le maléate de rosiglitazone est un antidiabétique oral qui agit principalement en

augmentant l’insulinosensibilité dans le diabète de type 2. La rosiglitazone, qui

appartient à la classe des thiazolidinediones, améliore l’équilibre de la glycémie tout

en réduisant le taux d’insuline circulante. Elle accroît la sensibilité des muscles et du

tissu adipeux à l’insuline et inhibe la gluconéogenèse dans le foie. La rosiglitazone

n’est pas apparentée aux sulfonylurées, aux biguanides et aux inhibiteurs de l’alpha-

glucosidase aux points de vue chimique et fonctionnel. La rosiglitazone est un

agoniste puissant et hautement sélectif pour les récepteurs PPAR-

peroxisome

proliferator-activated receptor-gamma

). Chez l’humain, les récepteurs PPAR-

retrouvent principalement dans les tissus cibles de l’action de l’insuline, tels que le

tissu adipeux, les muscles squelettiques et le foie. L’activation des récepteurs

nucléaires PPAR-

commande la transcription des gènes insulinosensibles intervenant

dans la régulation de la production, du transport et de l’utilisation du glucose. Les

gènes sensibles aux PPAR-

participent également à la régulation du métabolisme des

acides gras et à la maturation des préadipocytes, surtout ceux d’origine sous-cutanée.

L’insulinorésistance est un mécanisme fondamental de la pathogenèse du diabète de

type 2. Le maléate de rosiglitazone donne lieu à une sensibilité accrue des tissus

insulinodépendants et améliore de façon significative la sensibilité des tissus

hépatiques et périphériques (muscles) à l’insuline chez les patients atteints du diabète

de type 2. Des essais cliniques menés chez des patients atteints de diabète de type 2

traités par le maléate de rosiglitazone en monothérapie ou en association avec une

sulfonylurée ont révélé une amélioration de la fonction des cellules bêta et une

diminution des taux de glycémie plasmatique à jeun, d’insuline et de peptide C après

26 semaines de traitement. Une analyse selon le modèle d’évaluation de

l’homéostasie (HOMA) a été menée en utilisant les taux de glycémie plasmatique à

jeun et d’insuline ou de peptide C comme mesure de l’insulinosensibilité et de la

fonction des cellules bêta. Dans le cadre de ces études, une baisse des taux

plasmatiques moyens de pro-insuline et des produits de dégradation de la pro-insuline

plasmatique a également été observée.

Le maléate de rosiglitazone a réduit de façon significative les taux d’HbA

marqueur de l’équilibre glycémique durable) et de glycémie à jeun chez les patients

atteints de diabète de type 2. Une hyperglycémie inadéquatement maîtrisée est

associée à un risque accru de complications liées au diabète, y compris les troubles

cardiovasculaires et la néphropathie, la rétinopathie et la neuropathie diabétiques.

Des études menées sur le maléate de rosiglitazone, d’une durée se situant entre 8 et

26 semaines, ont révélé une réduction statistiquement significative des marqueurs de

l’inflammation, des concentrations de protéine C-réactive (CRP) et de matrice

métalloprotéinase-9 (MMP-9). L’importance clinique de ces effets demeure inconnue.

D’autres études à long terme s’imposent.

La taille des particules LDL peut être estimée à partir du rapport cholestérol

LDL/apolipoprotéine B (Apo B). Des essais contrôlés démontrent que la rosiglitazone

01 mars 2011

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augmente le rapport cholestérol LDL/Apo B et modifie favorablement la taille des

particules LDL passant de particules petites et denses à des particules plus

volumineuses et plus légères. Cette modification a été confirmée en mesurant le

degré de flottation relative des particules LDL à la suite d’un traitement de 8

semaines par la rosiglitazone dans le cadre d’un essai ouvert.

Le glimépiride semble exercer ses effets hypoglycémiants principalement en

stimulant la sécrétion d’insuline par les cellules ß actives du pancréas. Des effets

extrapancréatiques peuvent également jouer un rôle dans le mode d’action

du glimépiride. Ces effets sont étayés à la fois par des études précliniques et cliniques

qui ont montré que l’administration de glimépiride peut accroître la sensibilité des

tissus périphériques à l’insuline. Ces données concordent avec les résultats d’un essai

de longue durée ayant porté sur le glimépiride et réalisé avec contrôle placebo après

répartition aléatoire des patients. On a en effet constaté que le glimépiride avait

amélioré l’insulinémie et le taux de peptide C postprandiaux, de même que la maîtrise

générale de la glycémie sans augmentation cliniquement significative de

l’insulinémie ni du taux de peptide C à jeun. On n’a toutefois pas entièrement élucidé

le mécanisme par lequel le glimépiride baisse la glycémie dans le cadre d’un

traitement de longue durée.

Pharmacodynamie et effets cliniques

Dans les études cliniques, le traitement par le maléate de rosiglitazone a produit une

amélioration de l’équilibre glycémique, d’après les valeurs de glycémie à jeun et les

taux d’hémoglobine glycosylée (HbA

), ainsi qu’une réduction des taux d’insuline et

de peptide C. La glycémie et l’insulinémie postprandiales ont également été réduites,

ce qui cadre avec l’action insulinosensibilisante de la rosiglitazone.

L’amélioration de

l’équilibre glycémique a été durable, l’effet s’étant maintenu pendant au moins

52 semaines. Dans le cadre d’études de prolongation ouvertes, des améliorations

soutenues de l’équilibre glycémique (mesurées par les taux d’HbA

) ont été

observées chez les patients recevant le maléate de rosiglitazone en monothérapie

pendant 36 mois.

On croit que la rosiglitazone exerce son action principalement au niveau des muscles

et du tissu adipeux tandis que les sulfonylurées agissent surtout en stimulant la

sécrétion d’insuline par les cellules ß pancréatiques fonctionnelles. La

coadministration de maléate de rosiglitazone et de sulfonylurée a produit une

amélioration significative de l’équilibre glycémique par rapport à l’un ou l’autre de

ces deux agents utilisés seuls, ce qui démontre l’effet synergique de l’association

maléate de rosiglitazone-sulfonylurée sur l’équilibre de la glycémie. Chez les patients

dont le diabète de type 2 n’était pas adéquatement maîtrisé par une sulfonylurée en

monothérapie, l’ajout du maléate de rosiglitazone a donné lieu à des réductions des

taux d’HbA

s’étant maintenus pendant plus de 30 mois de traitement dans le cadre

d’études ouvertes.

01 mars 2011

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Un gain de poids a été observé dans les essais cliniques menés sur le maléate de

rosiglitazone (voir Tableau 3). En outre, le maléate de rosiglitazone a

significativement réduit les réserves de graisses viscérales (abdominales) tout en

augmentant les graisses abdominales sous-cutanées. La réduction des graisses

viscérales correspond à l’augmentation de l’insulinosensibilité des tissus hépatiques

et périphériques. Le gain de poids observé avec les thiazolidinediones peut résulter de

l’augmentation du tissu adipeux sous-cutané ou de la rétention de liquide. On doit

réévaluer le traitement dans le cas d’un gain de poids excessif (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Tableau 3 : Changements de poids (kg) par rapport au départ durant les

essais cliniques menés avec le maléate de rosiglitazone

Groupe de

traitement

Durée

Groupe témoin

Maléate

de

rosigli-

tazone

4 mg

Maléate

de

rosigli-

tazone

8 mg

médiane

(25

e

et

75

e

percen-

tile)

(plage)

médiane

(25

e

et

75

e

percen-

tile)

(plage)

médiane

(25

e

et

75

e

percen-

tile)

(plage)

Monothérapie

Maléate de

rosiglitazone

semaines

placebo

- 0,9

(-2,8,

0,9)

(-9,6 à

6,8)

n

= 210

(-0,9,

3,6)

(-11,6 à

12,7)

n

= 436

(1,1,

5,8)

(-6,8 à

13,9)

n

= 439

Maléate de

rosiglitazone

semaines

sulfonylurée

(0, 4,0)

(-11,5 à

12,2)

n

= 173

(-0,6,

4,0)

(-7,0 à

16,0)

n

= 150

(0, 5,3)

(-11,0 à

22,0)

n

= 157

Rosiglitazone

48 mois

metformine

glyburide

- 2,4

(-5,4, 0,5)

(- 46,0 à

12,9)

n

= 1441

(-1,0, 4,8)

(- 28,6 à

24,9)

n

= 1441

(0,0, 8,1)

(- 31,0 à

41,3)

n

= 1 456

Traitement d’association

Maléate de

sulfonylurée

01 mars 2011

Page 36 de 69

rosiglitazone

+

sulfonylurée

semaines

(-1,3,

1,2)

(- 6,0 à

14,0)

n

1043

(0, 3,1)

(-5,0 à

11,5)

n

= 392

Maléate de

rosiglitazone

+

metformine

semaines

metformine

-1,4

(- 3,2,

0,2)

(-7,7 à

5,9)

n

= 175

(-1,0,

2,6)

(-6,8 à

9,8)

n

= 100

(0, 4,3)

(-5,4 à

13,1)

n

– 184

Les sujets présentant des anomalies lipidiques n’ont pas été exclus des essais

cliniques sur le maléate de rosiglitazone. Dans tous les essais contrôlés s’échelonnant

sur 26 semaines, la monothérapie par le maléate de rosiglitazone a été associée à une

hausse des taux de cholestérol total, de C-LDL et de C-HDL ainsi qu’à une baisse du

taux d’acides gras libres à l’intérieur de la gamme posologique recommandée. Ces

différences étaient statistiquement significatives par rapport au placebo et au

glyburide (Tableau 4).

Les hausses du taux de C-LDL sont survenues surtout au cours des 4 à 8 premières

semaines de traitement par le maléate de rosiglitazone, et les taux de C-LDL sont

demeurés stables, mais supérieurs aux valeurs initiales au cours des essais. Les taux

de C-HDL, en revanche, ont continué à augmenter avec le temps. Par conséquent, le

rapport C-LDL/C-HDL a atteint un pic après deux mois de traitement puis a semblé

diminuer avec le temps. Étant donné le lien chronologique entre l’administration du

produit et l’apparition des anomalies lipidiques, l’étude de 52 semaines contrôlée par

le glyburide est la plus pertinente pour évaluer les effets à long terme sur le profil

lipidique. Au début du traitement, à la semaine 26 et à la semaine 52, les valeurs

médianes du rapport C-LDL/C-HDL étaient respectivement de 3,0, 2,9 et 2,8 pour le

maléate de rosiglitazone à raison de 4 mg deux fois par jour et les valeurs médianes

du rapport cholestérol total/C-HDL étaient respectivement de 4,76, 4,52 et 4,35. Les

valeurs correspondantes pour le glyburide étaient 3,2, 2,9 et 2,7 (C-LDL/C-HDL) et

4,90, 4,61 et 4,36 (CT/C-HDL).

Les variations des taux de C-LDL et de C-HDL après le traitement par maléate de

rosiglitazone en association avec une sulfonylurée ont suivi à peu près la même

courbe que les variations associées au maléate de rosiglitazone seul.

Les modifications du taux de triglycérides durant un traitement par maléate de

rosiglitazone ont été variables et n’ont pas différé statistiquement des changements

observés chez les sujets prenant un placebo et ceux sous glyburide.

01 mars 2011

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Tableau 4 : Sommaire des variations des taux de lipides dans les études de

26 semaines contrôlées par placebo et les études de 26 et de

52 semaines contrôlées par le glyburide sur AVANDIA

®

en

monothérapie

Études contrôlées par placebo

Semaine 26

Étude contrôlée par le glyburide

Semaine 26 et semaine 52

Maléate de

rosiglitazone

Glyburide (dose

croissante)

Maléate de

rosiglitazone

8 mg

Placeb

o

4

mg/j

our

8

mg/j

our

sem.

26

sem.

52

sem.

26

sem.

52

Acides gras libres

(mmol/L)

Taux initial (médiane)

0,61

0,58

0,61

0,92

0,92

0,93

0,93

Variation (%) par rapport

au taux initial (médiane)

-4,0

15,6

-23,5

-5,5

-9,7

-26,7

-24,7

C-LDL (mmol/L)

Taux initial (médiane)

3,15

3,26

3,19

3,68

3,55

3,62

3,62

Variation (%) par rapport

au taux initial (médiane)

+2,5

+10,

+14,8

-3,7

-3,3

+7,1

+7,3

C-HDL (mmol/L)

Taux initial (médiane)

1,06

1,14

1,09

1,17

1,18

1,19

1,19

Variation (%) par rapport

au taux initial (médiane)

+8,2

+10,

+11,3

+4,7

+8,0

+13,2

+17,4

La signification à long terme des changements lipidiques n’est pas connue.

Pharmacocinétique

Biodisponibilité

AVANDARYL

Dans une étude sur la bioéquivalence d’AVANDARYL

à raison de 4 mg/4 mg,

l’aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (C

) de la rosiglitazone

après l’administration d’un seul comprimé contenant l’association étaient

bioéquivalentes au maléate de rosiglitazone à raison de 4 mg administrée en

concomitance avec le glimépiride à 4 mg administré à jeun. L’ASC et la C

glimépiride après l’administration d’une seule dose de 4 mg/4 mg à jeun étaient

bioéquivalentes à celles du glimépiride administré en concomitance avec le maléate

de rosiglitazone à 4 mg (se reporter aux Tableaux 5 et 6 - Données comparatives sur

la biodisponibilité). Lorsque AVANDARYL

était administré avec des aliments, le

taux et le degré d’absorption de ses deux composants, la rosiglitazone et le

01 mars 2011

Page 38 de 69

glimépiride, étaient équivalents au taux et au degré d’absorption de la rosiglitazone et

du glimépiride administrés en concomitance sous forme de comprimés distincts avec

des aliments. Une étude croisée à deux permutations et à répartition aléatoire a été

effectuée chez 30 volontaires en bonne santé (hommes et femmes) qui ont reçu à jeun

une dose unique d’AVANDARYL

[1 x (4 mg de maléate de rosiglitazone/4 mg de

glimépiride)] ou AVANDIA

(1 x 4 mg de maléate de rosiglitazone) administré en

concomitance avec Amaryl

(1 x 4 mg de glimépiride)

.

Tableau 5 : Tableau des données comparatives sur la biodisponibilité de la rosiglitazone

[1 x 4 mg administré sous la forme 1 x (4 mg de maléate de rosiglitazone/4 mg de

glimépiride)

et sous la forme 1 x 4 mg de maléate de rosiglitazone administré en concomitance

avec 1 x 4 mg de glimépiride]

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

Essai

AVANDARYL

Référence

AVANDIA

Ratio des

moyennes

géométriques

Intervalle

de confiance

à 90 %

(ng.h/mL)

1097

1269 (25,54)

1099

1245 (74,06)

96-104

(ng.h/mL)

1134

1296 (24,88)

1136

1275 (67,52)

96-104

(ng/mL)

231,4

263,8 (22,23)

226,1

257,0

(75,28)

92-114

1,11 (48,71)

1,14 (93,91)

3,53 (13,66)

3,55 (18,78)

Comprimés AVANDIA

, fabriqués aux États-Unis par GlaxoSmithKline Inc.

* exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement

01 mars 2011

Page 39 de 69

Tableau 6 : Tableau des données comparatives sur la biodisponibilité du glimépiride

[1 x 4 mg administré sous la forme 1 x (4 mg de maléate de rosiglitazone/4 mg de glimépiride)

et sous la forme 1 x 4 mg de glimépiride administré en concomitance

avec 1 x 4 mg de maléate de rosiglitazone]

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

Test

AVANDARYL

Référence

Amaryl

Ratio des

moyennes

géométriques

Intervalle

de confiance à 90 %

(ng.h/mL)

988 (35,55)

1022

1089

(33,16)

87-96

(ng.h/mL)

1035

1093 (33,80)

1082

1157

(33,59)

91-100

(ng/mL)

160,8 (40,01)

184,1

(40,46)

76-101

3,63 (45,23)

3,54

(61,57)

7,48 (31,96)

5,10

(42,02)

Comprimés Amaryl

fabriqués aux États-Unis par Aventis Pharmaceuticals

* exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement

Les valeurs de l’ASC et de la C

du glimépiride ont augmenté de manière

proportionnelle à la dose après l’administration d’AVANDARYL

à raison de 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg et 4 mg/4 mg. L’administration d’AVANDARYL

avec des aliments a entraîné une réduction du taux, mais pas du degré, de l’absorption

de la rosiglitazone et une augmentation tant du taux que du degré d’absorption du

glimépiride comparativement à l’état à jeun.

Absorption

Maléate de rosiglitazone

La rosiglitazone est absorbée rapidement et complètement après administration orale

et subit un métabolisme de premier passage négligeable. Sa biodisponibilité absolue

est de 99 %. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d’une heure. La

01 mars 2011

Page 40 de 69

concentration plasmatique maximale (C

) et l’aire sous la courbe (ASC

0-inf

) de la

rosiglitazone augmentent proportionnellement à la dose à l’intérieur de la zone

thérapeutique.

Glimépiride

À la suite de son administration par voie orale, le glimépiride est absorbé en totalité

(100 %) dans l’appareil gastro-intestinal. Des études sur l’administration

de doses uniques par voie orale à des sujets sains et de doses répétées par voie orale à

des sujets atteints d’un diabète de type 2 ont permis de démontrer que le glimépiride

était absorbé de façon significative dans l’heure suivant son administration, les

concentrations maximales (C

) étant atteintes en 2 ou 3 heures.

Distribution

Maléate de rosiglitazone

Le volume moyen (é.-t.) de distribution (Vss) de la rosiglitazone après administration

intraveineuse à des sujets bien portants avoisine 14,1 (3,1) litres. La rosiglitazone est

liée à environ 99,8 % aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine.

Glimépiride

On a établi le volume de distribution (Vd) du glimépiride à 8,8 L (113 mL/kg)

et sa clairance totale (CL) à 47,8 mL/min à la suite de son administration par voie

intraveineuse à des sujets sains. La liaison aux protéines plasmatiques était supérieure

à 99,5 %.

Métabolisme

Maléate de rosiglitazone

La rosiglitazone est en grande partie biotransformée et on ne retrouve pas de

substance inchangée dans les urines. Les principales voies métaboliques sont la N-

déméthylation et l’hydroxylation, suivies d’une sulfoconjugaison et d’une

glucuroconjugaison. Tous les métabolites circulants sont beaucoup moins puissants

que la substance mère et ne devraient donc pas contribuer à l’activité

insulinosensibilisante de la rosiglitazone. Les données

in vitro

indiquent que la

rosiglitazone est surtout métabolisée par l’isoenzyme 2C8 du cytochrome P

(CYP),

le CYP2C9 constituant une voie métabolique mineure.

Glimépiride

Le glimépiride est complètement métabolisé par oxydation après son administration

par voie i.v. ou orale. Les principaux métabolites sont un dérivé

01 mars 2011

Page 41 de 69

cyclohexyl-hydroxy-méthyle (M1) et un dérivé carboxy (M2). Il a été démontré que

le cytochrome P

2C9 intervenait dans la biotransformation du glimépiride en M1.

Le M1 est ensuite dégradé en M2 sous l’action d’une ou de plusieurs enzymes

cytosoliques. Le métabolite M1, mais pas le M2, possède environ 1/3 de l’activité

pharmacologique de la molécule mère dans un modèle expérimental animal;

toutefois, on ignore si l’effet hypoglycémiant du M1 est significatif sur le plan

clinique chez l’humain.

Excrétion

Maléate de rosiglitazone

Après administration orale ou intraveineuse de [

C] maléate de rosiglitazone, environ

64 % de la dose ont été éliminés dans l’urine et 23 %, dans les selles. La demi-vie

plasmatique de substances apparentées marquées au carbone 14 a varié de 103 à

158 heures. La demi-vie d’élimination de la rosiglitazone est de 3 à 4 heures et est

indépendante de la dose.

Glimépiride

À la suite de l’administration par voie orale d’une dose unique de glimépiride marqué

C, on a récupéré environ 60 % de la radioactivité totale dans l’urine au bout de

7 jours et le M1 (prédominant) et le M2 représentaient de 80 à 90 % de la dose

récupérée dans l’urine. Environ 40 % de la radioactivité totale s’est retrouvée dans les

selles, le M1 et le M2 (prédominant) représentant environ 70 % de la proportion

récupérée dans les selles. On n’a pas observé d’excrétion biliaire notable du

glimépiride ni de son métabolite M1 après administration par voie i.v.

Populations particulières et états pathologiques

On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique sur AVANDARYL

dans

les populations spéciales mentionnées ci-après. Les renseignements qui suivent

concernent les composants individuels d’AVANDARYL

Pédiatrie :

On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique obtenue

par des études chez l’enfant, que ce soit pour la rosiglitazone ou pour le glimépiride.

Gériatrie :

Selon les résultats de l’analyse de population (

n =

716, < 65 ans;

n =

331, > 65 ans), l’âge n’influe pas significativement sur la pharmacocinétique de

la rosiglitazone.

On a comparé la pharmacocinétique du glimépiride (6 mg/jour) chez des patients

atteints d’un diabète de type 2 âgés de 65 ans et moins et chez des patients de plus

de 65 ans. On n’a pas noté de différence significative au chapitre de

la pharmacocinétique du glimépiride entre les deux groupes d’âge. L’ASC moyenne

à l’état d’équilibre chez les patients plus âgés a été de 13 % inférieure à celle

01 mars 2011

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des plus jeunes : la clairance moyenne ajustée selon le poids pour les patients

plus âgés s’est révélée supérieure de 11 % à celle du groupe de patients plus jeunes

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Gériatrie).

Sexe :

Les résultats de l’analyse de population ont indiqué que la clairance orale

moyenne de la rosiglitazone était 15 % plus faible chez les femmes (

n =

405) que

chez les hommes (

n

= 642), en grande partie parce que les femmes pèsent moins.

Le traitement associant le maléate de rosiglitazone et une sulfonylurée a amélioré

l’équilibre glycémique tant chez les hommes que chez les femmes. Dans les études

portant sur l’association maléate de rosiglitazone-sulfonylurée, on a observé une

réponse thérapeutique supérieure chez les femmes. Pour un indice de masse

corporelle (IMC) donné, la masse adipeuse tend à être plus élevée chez les femmes

que chez les hommes. La cible

moléculaire de la rosiglitazone, le PPAR-

, étant

exprimée dans les tissus adipeux, cette caractéristique distinctive pourrait expliquer,

du moins en partie, la réponse plus marquée au maléate de rosiglitazone associé à

une sulfonylurée chez les femmes. Le traitement devant être individualisé, aucun

ajustement de la dose n’est nécessaire en fonction du sexe seulement.

Il n’y avait pas de différence entre les hommes et les femmes sur le plan des

paramètres pharmacocinétiques du glimépiride après ajustement en fonction des

différences sur le plan du poids corporel.

Race :

Les résultats d’une analyse de population réunissant des sujets de race

blanche, de race noire et d’autres origines ethniques indiquent que la race n’influe pas

sur la pharmacocinétique de la rosiglitazone.

On n’a pas effectué d’études spécifiques pour déterminer l’incidence de la race sur la

pharmacocinétique du glimépiride. Cependant, au cours des essais cliniques

comparatifs avec placebo portant sur le glimépiride auprès de patients diabétiques de

type 2, on a observé un effet hypoglycémiant comparable chez les Blancs (

n

= 536),

les Noirs (

n

= 63) et les sujets d’origine hispanique (

n

= 63).

Insuffisance hépatique :

La clairance de la rosiglitazone non liée après

administration par voie orale du produit a été significativement plus faible chez les

sujets présentant une atteinte hépatique modérée à sévère (stade B ou C de la

classification de Child-Pugh) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique

normale. Conséquemment, la C

de la fraction libre a été doublée et l’ASC

triplée. La demi-vie d’élimination de la rosiglitazone a été prolongée d’environ

2 heures en présence d’une hépatopathie. Le traitement par AVANDARYL

ne doit

pas être instauré si le patient affiche des signes cliniques d’hépatopathie évolutive ou

une hausse des transaminases sériques (ALT > 2,5 fois la limite supérieure de la

normale au début du traitement) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Hépatique et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations

particulières et états pathologiques, insuffisance hépatique).

01 mars 2011

Page 43 de 69

Aucune étude pharmacocinétique du glimépiride n’a été réalisée chez les patients

souffrant d’une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique de la rosiglitazone ne présente

aucune différence cliniquement pertinente chez les patients atteints d’une insuffisance

rénale légère à grave ou chez ceux nécessitant une hémodialyse, comparativement

aux sujets présentant une fonction rénale normale (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Rénal et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations

posologiques).

On ne dispose d’aucune donnée sur l’emploi du glimépiride chez les patients sous

dialyse rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Une étude en mode ouvert portant sur l’administration d’une dose unique

de glimépiride a été effectuée auprès de 15 patients souffrant d’insuffisance rénale.

Le glimépiride (3 mg) a été administré à 3 groupes de patients présentant

divers niveaux de clairance de la créatinine

moyenne (Clcr) : groupe I,

Clcr = 77,7 mL/min (1,30 mL/sec),

n

= 5; groupe II, Clcr = 27,7 mL/min

(0,462 mL/sec),

n

= 3 et groupe III, Clcr = 9,4 mL/min (0,16 mL/sec),

n

= 7.

Les 3 groupes de patients ont bien toléré le glimépiride. Les résultats ont montré

une augmentation des taux sériques de M1 et de M2 (ASC moyennes) de 2,2 et

de 6,1 fois entre le groupe I et le groupe III, qui était proportionnelle à la diminution

de la fonction rénale. La demi-vie terminale (T

) apparente du glimépiride n’a pas été

modifiée, alors que celle du M1 et du M2 ont augmenté, tandis que la fonction rénale

diminuait. L’excrétion urinaire moyenne du M1 et du M2, exprimée en pourcentage

de la dose, a cependant diminué (44,4 %, 21,9 %, et 9,3 % pour les groupes I à III).

Une étude de détermination des doses de glimépiride a également été effectuée auprès

de 16 sujets diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale et traités

par des doses allant de 1 à 8 mg/jour durant 3 mois. Les résultats concordaient

avec ceux obtenus après l’administration d’une dose unique. Tous les patients ayant

une Clcr inférieure à 22 mL/min (0,37 mL/sec) sont parvenus à maîtriser

leur glycémie avec un schéma posologique reposant sur l’administration de 1 mg/jour

seulement. Les résultats de cette étude portent à penser qu’une dose initiale

de glimépiride de 1 mg, comme dans les comprimés AVANDARYL

4 mg/1 mg,

peut être administrée aux patients diabétiques de type 2 qui présentent une atteinte

rénale et que l’on peut ajuster la dose en fonction de la glycémie à jeun.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à une température ambiante contrôlée de 15 à 30 °C.

Instructions particulières

Distribuer dans un contenant hermétique et opaque.

01 mars 2011

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PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés AVANDARYL

contiennent une dose fixe de 4 mg de maléate de

rosiglitazone associé à des doses variables de glimépiride (1, 2 ou 4 mg) dans un seul

comprimé : 4 mg de maléate de rosiglitazone et 1 mg de glimépiride (4 mg/1 mg),

4 mg de maléate de rosiglitazone et 2 mg de glimépiride (4 mg/2 mg) et 4 mg

de maléate de rosiglitazone et 4 mg de glimépiride (4 mg/4 mg).

Chaque comprimé contient de la rosiglitazone sous forme de maléate et du

glimépiride aux concentrations suivantes :

4 mg/1 mg :

comprimé triangulaire arrondi jaune, avec la mention gsk gravée

d’un côté et 4/1 de l’autre;

4 mg/2 mg :

comprimé triangulaire arrondi orange, avec la mention gsk gravée

d’un côté et 4/2 de l’autre;

4 mg/4 mg :

comprimé triangulaire arrondi rose, avec la mention gsk gravée

d’un côté et 4/4 de l’autre.

Ingrédients non médicinaux

: monohydrate de lactose, cellulose microcristalline,

glycolate d’amidon sodique, hypromellose 2910, stéarate de magnésium, dioxyde

de titane, macrogol (polyéthylèneglycol) ainsi que l’un ou plusieurs des ingrédients

suivants : oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge ou oxyde de fer noir.

Présentations:

Comprimés de 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg et 4 mg/4 mg en flacons de

100.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Maléate de rosiglitazone

Nom chimique :

(±)-5-[[4-[2-(méthyl-2-

pyridinylamino)éthoxy]phényl]méthyl]-2,4-

thiazolidinedione, (

Z

)-2-butenedioate (1:1)

Formule moléculaire: C

SC

Masse moléculaire : 473,52 (357,44, base libre)

Formule développée :

* centre chiral

Propriétés physicochimiques :

Description : Solide, blanc à blanc cassé.

Solubilité : Facilement soluble dans l’éthanol et une solution aqueuse

tampon avec un pH de 2,3; la solubilité diminue de façon

inversement proportionnelle au pH à l’intérieur de la gamme

physiologique.

pH : Le pH d’une solution saturée de maléate de rosiglitazone est

3,3 dans l’eau et 3,4 dans une solution salée à 0,9 %.

: pKa1 = 6,1; pKa2 = 6,8

Coefficient de partage : Le coefficient de partage du maléate de rosiglitazone,

déterminé par la méthode d’agitation avec un tampon

phosphate ayant un pH de 6,5 est le suivant : n-octanol/eau :

194 (logD = +2,29); cyclohexane/eau : 0,32 (logD = -0,49).

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Point de fusion : Entre 122 et 123 ºC

Substance pharmaceutique

Nom propre : Glimépiride

Nom chimique : 1-[[p-2-(3-éthyle-4-méthyle-2-oxo-3-pyrroline-1-

carboxamido)éthyle]phényle]sulfonyl]-3-(trans-4-

méthylcyclohexyl)urée

Formule moléculaire: C

Masse moléculaire : 490,62

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Poudre de couleur blanche ou blanc cassé, cristalline,

inodore ou pratiquement inodore

Solubilité : Le glimépiride est pratiquement insoluble dans l’eau.

pKa : 6,2 ± 0,1 à 37 °C

Point de fusion : 207 ºC

ESSAIS CLINIQUES

L’association du maléate de rosiglitazone et d’une sulfonylurée a déjà été approuvée

sur la base d’essais cliniques effectués chez des patients atteints du diabète de type 2

dont la glycémie était inadéquatement maîtrisée par une sulfonylurée seule. L’ajout

du maléate de rosiglitazone à une sulfonylurée a donné lieu à des améliorations

significatives des concentrations de glucose par rapport à celles observées avec l’un

ou l’autre de ces agents administrés seuls. Ces résultats corroborent l’existence

d’un effet additif sur l’équilibre glycémique lorsque le maléate de rosiglitazone

est administré en association avec une sulfonylurée.

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Études cliniques sur l’administration de maléate de rosiglitazone à titre de

traitement d’appoint chez les patients dont la glycémie était inadéquatement

maîtrisée par une sulfonylurée en monothérapie :

Un total de 1216 patients atteints

du diabète de type 2 ont participé à trois études à répartition aléatoire, à double insu et

à contrôle par placebo ou par témoin actif d’une durée de 26 semaines visant à

évaluer l’efficacité et l’innocuité du maléate de rosiglitazone associé à

une sulfonylurée. Le maléate de rosiglitazone, à raison d’une ou deux prises par jour,

a été ajouté au traitement des patients dont la glycémie n’était pas maîtrisée par une

sulfonylurée en monothérapie.

Dans la première étude (étude n

1), les patients dont l’état n’était pas bien maîtrisé

par une dose constante de sulfonylurée, y compris glyburide, glipizide ou gliclazide

(glycémie plasmatique à jeun initiale moyenne de 11,4 mmol/L et taux initial moyen

d’HbA

de 0,092) ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir du maléate de

rosiglitazone à 1 mg 2 fois par jour ou du maléate de rosiglitazone à 2 mg 2 fois par

jour. Dans la seconde étude (étude n

2), les patients dont l’état n’était pas

adéquatement maîtrisé par une dose au moins demi-maximale de glyburide

(≥ 10 mg/jour) ont été répartis au hasard pour recevoir soit du maléate

de rosiglitazone à 2 mg une fois par jour, soit du maléate de rosiglitazone à 4 mg

une fois par jour, soit du glyburide seulement. Dans les deux études, on a observé une

amélioration statistiquement significative de la glycémie plasmatique à jeun (-2,4 à

-2,6 mmol/L) et du taux d’HbA

(-0,008 à -0,010) chez les patients ayant reçu

l’association sulfonylurée-maléate de rosiglitazone à 4 mg par jour, comparativement

aux patients ayant continué de prendre une sulfonylurée en monothérapie (Tableau 7).

Dans la troisième étude, les diabétiques de type 2 dont l’état était inadéquatement

maîtrisé par une dose maximale de glyburide (20 mg par jour) qui ont été assignés

au hasard au groupe recevant l’association de maléate de rosiglitazone à 2 mg 2 fois

par jour et de glyburide (

n

= 98) ont affiché une amélioration statistiquement

significative de la maîtrise glycémique, avec un effet thérapeutique moyen de

-3,1 mmol/L pour la glycémie plasmatique à jeun et de -0,014 pour le taux d’HbA

comparativement au groupe traité au glyburide seul. L’association de glyburide et de

maléate de rosiglitazone a réduit davantage la glycémie plasmatique à jeun et le taux

d’HbA

que l’un ou l’autre agent en monothérapie. Les sujets dont l’équilibre

glycémique était insuffisant avec une dose maximale de glyburide (20 mg/jour) et qui

ont ensuite été assignés à la dose minimale recommandée de rosiglitazone en

monothérapie

ont affiché une détérioration de l’équilibre glycémique, mise en

évidence par des hausses des valeurs de glycémie plasmatique à jeun et d’HbA

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En outre, une autre étude réalisée en Europe, on a évalué l’association maléate de

rosiglitazone-glimépiride chez 172 patients atteints du diabète de type 2.

Dans cette étude à double insu et contrôlée par placebo d’une durée de 26 semaines,

on a observé une amélioration statistiquement significative de l’équilibre glycémique

(réduction moyenne du taux d’HbA

de -0,006,

p

= 0,03) chez les patients ayant été

assignés au hasard au groupe recevant l’association de 4 mg de maléate de

rosiglitazone une fois par jour et de 3 mg de glimépiride une fois par jour (

n

= 56,

taux initial moyen d’HbA

de 0,082) comparativement au glimépiride seul (

n

= 57,

taux initial moyen d’HbA

de 0,079). (Nota : Le glimépiride à raison de 3 mg n’est

pas disponible au Canada).

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Tableau 7 : Paramètres glycémiques dans deux études de 26 semaines sur le

traitement d’association

Étude n

o

1

Sulfonylurée

1

Maléate de

rosiglitazone

1 mg b.i.d. +

sulfonylurée

Maléate de

rosiglitazone

2 mg b.i.d. +

sulfonylurée

N

Glycémie plasmatique à jeun (mmol/L)

Valeur initiale (moyenne)

11,5

11,3

11,4

Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne)

-0,9

-2,1

Différence par rapport à une sulfonylurée en

monothérapie (moyenne corrigée)

-

-

1,3*

-

2,4*

Répondeurs (baisse 1,7 mmol/L vs point de départ)

21 %

38 %

56 %

HbA

1c

(taux)

Valeur initiale (moyenne)

0,092

0,092

0,092

Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne)

0,002

-0,005

-0,009

Différence par rapport à une sulfonylurée en

monothérapie (moyenne corrigée)

-

-0,006*

-0,010*

Répondeurs

(baisse du taux 0,007 vs point de

départ)

19 %

39 %

60 %

Objectif ( 8 % à la semaine 26)

21 %

35 %

49 %

Étude n

o

2

Sulfonylurée

Maléate de

rosiglitazone

2 mg die +

sulfonylurée

Maléate de

rosiglitazone

4 mg die +

sulfo

nylurée

Glycémie plasmatique à jeun (mmol/L)

12,3

Valeur initiale (moyenne)

11,6

-0,6

11,9

Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne)

-1,6*

-1,4

Différence par rapport à une sulfonylurée en

monothérapie (moyenne corrigée)

-

37 %

-

2,6*

Répondeurs (baisse 1,7 mmol/L vs point de départ)

13 %

46 %

HbA

1c

(taux)

Valeur initiale (moyenne)

0,087

0,093

0,090

Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne)

0,006

0,000

-

0,003

Différence par rapport à une sulfonylurée en

monothérapie (moyenne)

-

-

0,006*

-

0,008*

Répondeurs (baisse du taux 0,007

s point de

départ)

28 %

29 %

Objectif ( 8 % à la semaine 26)

17 %

25 %

42 %

1. Sulfonylurées, y compris glyburide, glipizide et gliclazide

2. Sulfonylurée, y compris glyburide

0,0001 vs sulfonylurée

Études au long cours

Dans le cadre d’une étude au long cours à répartition aléatoire et à double insu,

225 patients âgés atteints du diabète de type 2 (≥ 60 ans) prenant des doses

semi-maximales d’une sulfonylurée ont été répartis au hasard pour recevoir soit de le

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maléate de rosiglitazone en plus d’une dose semi-maximale de sulfonylurée

(glipizide), soit des doses croissantes d’une sulfonylurée en monothérapie.

Cinquante-neuf des 115 patients du groupe maléate de rosiglitazone ont stabilisé leur

glycémie par l’association du maléate de rosiglitazone à 4 mg une fois par jour et du

glipizide à 10 mg 2 fois par jour. Chez ces 59 patients, l’amélioration de la glycémie a

été significative et durable tout au long des deux années de l’étude (taux initial moyen

d’HbA

de 0,076 et taux moyen d’HbA

à la 104

semaine de 0,069).

Études cardiovasculaires

Deux études échocardiographiques effectuées chez 437 patients atteints de diabète de

type 2 (une étude de 52 semaines sur le maléate de rosiglitazone à la dose de 4 mg

deux fois par jour et une étude de 26 semaines à la posologie de 8 mg une fois par

jour), conçues pour déceler toute modification de la masse ventriculaire gauche de

10 %

ou plus, n’ont mis en évidence aucune altération de la structure et de la fonction

cardiaques. Comparativement au placebo, le volume plasmatique médian a augmenté

légèrement mais de façon statistiquement significative (1,8 mL/kg) chez les sujets

volontaires sains

traités par 8 mg de rosiglitazone une fois par jour pendant

8 semaines (voir EFFETS INDÉSIRABLES pour des précisions sur les

manifestations indésirables graves d'ordre cardiovasculaire).

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe I ou II selon

la New York Heart Association (NYHA) traités par la rosiglitazone présentent un

risque accru de manifestations cardiovasculaires. Une étude échocardiographique de

52 semaines, à double insu et contrôlée par placebo a été menée auprès de

224 patients atteints de diabète de type 2 et présentant une insuffisance cardiaque

congestive de classe I ou II selon la NYHA (fraction d’éjection

45 %) sous

traitement antidiabétique et d’ICC de fond. Un comité indépendant a mené une

évaluation en aveugle des événements liés à la rétention de liquide (y compris

l’insuffisance cardiaque congestive) et aux hospitalisations d’origine cardiovasculaire

selon des critères prédéfinis (de façon arbitraire). Mis à part les événements

prédéfinis, d’autres effets indésirables d’origine cardiovasculaire ont été signalés par

les chercheurs. Bien qu’aucune différence dans la variation par rapport au départ des

fractions d’éjection n’ait été notée entre les traitements, un plus grand nombre

d’effets indésirables d’origine cardiovasculaire a été observé avec le traitement par la

rosiglitazone par rapport au placebo durant l’étude de 52 semaines (Tableau 8).

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Tableau 8 : Effets indésirables cardiovasculaires survenus durant le traitement par

la rosiglitazone ou un placebo (en appoint avec un traitement

antidiabétique et d’ICC de fond) chez des patients présentant une

insuffisance cardiaque congestive (classe I ou II selon la NYHA)

Effets

Placebo

Rosiglitazone

N

= 114

n

N

= 110

n

Prédéfinis arbitrairement

Décès d’origine cardiovasculaire

4 (4)

5 (5)

Aggravation de l’ICC

4 (4)

7 (6)

avec hospitalisation jusqu’au lendemain

4 (4)

5 (5)

sans hospitalisation jusqu’au lendemain

0 (0)

2 (2)

Nouveau cas ou aggravation de l’œdème

10 (9)

28 (25)

Nouveau cas ou aggravation de la

dyspnée

19 (17)

29 (26)

Hausses de la médication pour traiter

l’ICC

20 (18)

36 (33)

Hospitalisation d’origine

cardiovasculaire*

15 (13)

21 (19)

Signalés par le chercheur, non prédéfinis arbitrairement

Effets indésirables ischémiques

5 (4)

10 (9)

Infarctus du myocarde

2 (2)

5 (5)

Angine

3 (3)

6 (5)

*Comprend les hospitalisations pour toute raison cardiovasculaire

Administration avec l’insuline

Pour des raisons d’innocuité, l’administration concomitante du maléate de

rosiglitazone et de l’insuline n’est pas indiquée.

Dans le cadre de deux essais de 26 semaines regroupant 611 diabétiques de type 2

aux États-Unis, on a comparé un traitement d’association maléate de rosiglitazone-

insuline à une insulinothérapie. Les sujets inclus dans ces études étaient diabétiques

depuis longtemps et présentaient un taux élevé d’affections médicales pré-existantes,

notamment une neuropathie périphérique (34 %), une rétinopathie (19 %), une

cardiopathie

ischémique

vasculopathie

insuffisance

cardiaque congestive (2,5 %). On a observé dans ces études cliniques une fréquence

plus élevée de défaillance cardiaque et d’autres événements cardiovasculaires chez les

patients sous maléate de rosiglitazone en association avec l’insuline que chez ceux

recevant

l’insuline

placebo.

patients

ayant

présenté

insuffisance

cardiaque étaient plus âgés en moyenne, avaient le diabète depuis plus longtemps et

prenaient, dans la majorité des cas, la dose quotidienne plus élevée de maléate de

rosiglitazone, soit 8 mg par jour. Il n’a toutefois pas été possible de déterminer dans

cette population des facteurs de risque précis qui puissent aider à dépister tous les

patients

sous

insulinothérapie

d’association

susceptibles

développer

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insuffisance cardiaque. Trois patients sur 10 recevant un traitement d’association

insulinique et ayant développé une insuffisance cardiaque pendant la phase à double

insu des études portant sur des doses fixes n’avaient pas d’antécédents connus

d’insuffisance cardiaque congestive ni d’affection cardiaque.

Aucune

étude

n’a

porté

sur

l’innocuité

et

l’efficacité

de

l’administration

d’AVANDARYL

en association avec l’insuline.

Dans les études de 26 semaines à double insu et à doses fixes, des cas d’œdème ont

été signalés plus souvent dans les groupes recevant le maléate de rosiglitazone en

association avec l’insuline (insuline, 5,4 % et maléate de rosiglitazone en association

avec l’insuline, 14,7 %). On a signalé des cas d’apparition ou d’exacerbation

d’insuffisance cardiaque congestive à une fréquence de 1 % pour l’insulinothérapie

seule, puis de 2 % et de 3 % pour l’association insuline-maléate de rosiglitazone avec

les doses de 4 mg et de 8 mg de maléate de rosiglitazone respectivement (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire). Dans le cadre de ces études,

environ 2,5 % des sujets inscrits présentaient une insuffisance cardiaque congestive

(classe I/II de la NYHA). Les patients présentant une insuffisance cardiaque de

classes III et IV n’étaient pas admis dans les essais cliniques.

Les cas d’hypoglycémie ont été généralement légers à modérés et liés à la dose

lorsque le maléate de rosiglitazone était administrée en association avec l’insuline.

Dans le cadre de l’analyse rétrospective de données regroupées issues d’études

cliniques, une augmentation plus marquée du risque d’événements ischémiques

myocardiques a été observée dans les études au cours desquelles la rosiglitazone a été

ajoutée à l’insuline.

TOXICOLOGIE

Aucune étude animale n’a été effectuée sur AVANDARYL

. Les données qui suivent

sont le résultat d’études menées séparément sur le maléate de rosiglitazone et le

glimépiride.

Maléate de rosiglitazone

Effets tératogènes

Le traitement par la rosiglitazone n’a eu aucun effet sur l’implantation et l’embryon

durant le début de la gestation chez le rat, mais le traitement vers le milieu ou la fin

de la gestation a été associé à une mortalité fœtale et à un retard de croissance chez le

rat et le lapin. Aucun effet tératogène n’a été observé. La rosiglitazone a provoqué des

anomalies placentaires (congestion du labyrinthe et augmentation pondérale) chez le

rat (

3 mg/kg/jour), mais non chez le lapin à la dose de 100 mg/kg/jour. Le

traitement de rates durant la gestation et jusqu’à la fin de la lactation a entraîné une

diminution de la taille des portées, de la viabilité néonatale et de la croissance

postnatale, avec retard de croissance réversible passé la puberté. La dose à effet nul

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sur le placenta, l’embryon ou le fœtus et la progéniture a été de 0,2 mg/kg/jour

(ASC = 11,94 µgh/mL) chez le rat et de 15 mg/kg/jour (ASC = 12,5 µgh/mL) chez

le lapin.

Altération de la fertilité

La rosiglitazone n’a eu aucun effet sur l’accouplement et la fertilité des rats mâles à

une dose maximale de 40 mg/kg/jour. Elle a entraîné une altération du cycle œstral

2 mg/kg/jour) et une réduction de la fertilité (40 mg/kg/jour) chez les rates, reliées

à une baisse des concentrations plasmatiques de progestérone et d’estradiol; la dose

de 0,2 mg/kg/jour (ASC = 11,94 µgh/mL) n’a pas exercé cet effet. Chez le singe, la

rosiglitazone (0,6 et 4,6 mg/kg/jour [ASC : 8,21 et 44,14 µgh/mL]) a réduit la

montée sérique d’estradiol en phase folliculaire, entraînant une réduction de la

montée d’hormone lutéinisante, une décroissance du taux de progestérone en phase

lutéale et une aménorrhée. Ces effets semblent se produire par l’intermédiaire d’une

inhibition directe de la stéroïdogenèse ovarienne, qui serait un effet de classe des

thiazolidinediones.

Carcinogenèse

Des études de cancérogénicité s’étalant sur deux ans ont été effectuées chez des

souris Charles River CD-1 à des doses de 0,4, 1,5 et 6 mg/kg/jour administrées dans

la nourriture et chez des rats Sprague-Dawley à des doses orales (gavage) de 0,05, 0,3

et 2 mg/kg/jour (doses les plus élevées équivalant à environ 10-20 fois l’ASC obtenue

avec la dose maximale recommandée chez l’humain [8 mg/jour]). La rosiglitazone

n’a pas eu d’effet cancérogène chez la souris. La fréquence d’hyperplasie adipeuse a

été accrue chez la souris aux doses supérieures à 1,5 mg/kg/jour (environ 2 fois

l’ASC chez l’humain). Chez le rat, on a observé une augmentation significative de la

fréquence de tumeurs bénignes du tissu adipeux (lipomes) aux doses supérieures à

0,3 mg/kg/jour (environ 2 fois l’ASC chez l’humain). Ces changements prolifératifs

chez les deux espèces seraient dus à une pharmacostimulation excessive continue du

tissu adipeux et semblent être spécifiques aux rongeurs.

Mutagenèse

La rosiglitazone ne s’est révélée ni mutagène ni clastogène au cours des tests

suivants : tests de mutation génique

in vitro

(souches bactériennes), test d’aberrations

chromosomiques

in vitro

(lymphocytes humains), formation de micronoyaux

in vivo

chez la souris et synthèse non programmée d’ADN

in vivo/in vitro

chez le rat. On a

noté une légère augmentation de la fréquence de mutation (environ doublée) lors du

test sur les lymphomes de souris

in vitro

à des concentrations toxiques de 150 à

200 µg/mL, mais cet effet a été considéré comme spécifique de système et sans

conséquence.

Cardiovasculaire – rénal

Le traitement par le maléate de rosiglitazone a occasionné une augmentation du poids

du cœur chez la souris (

3 mg/kg/jour), le rat (

5 mg/kg/jour) et le chien

2 mg/kg/jour). Il y avait accroissement du poids avant et après assèchement des

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œdèmes et hausse de la teneur en protéines totales du cœur. Une analyse

morphométrique a révélé une hypertrophie du ventricule gauche, et les

échocardiographies ont mis en évidence un accroissement de la masse ventriculaire

gauche et une augmentation proportionnelle de la surface de la paroi et du volume de

la lumière du ventricule gauche. La dose sans effet pour l’hypertrophie cardiaque était

de 0,5 à 2 mg/kg chez les souris, les rats et les chiens dans des études d’une durée

maximale de 52 semaines.

Dans les études précliniques, les thiazolidinediones ont occasionné une expansion du

volume plasmatique et une hypertrophie cardiaque provoquée par la précharge.

L’hypertrophie cardiaque était une conséquence adaptative de l’augmentation de la

précharge, mise en évidence par un accroissement de la pression exercée sur la paroi

du ventricule en fin de diastole, sans contribution de la postcharge. L’augmentation

de la précharge découle de l’expansion du volume plasmatique due à l’augmentation

de la rétention hydrosodée par les reins sous l’effet d’un apport sanguin accru à

certains tissus (en particulier le tissu adipeux, le tissu cutané et le tissu gastro-

intestinal) et d’une légère vasorelaxation.

Hépatique

On a noté une légère augmentation du poids du foie chez les rates (

5 mg/kg/jour),

mais aucun effet chez les rats mâles (40 mg/kg) ni chez les souris mâles ou femelles

(20 mg/kg). Seuls les chiens ont affiché une hausse de l’activité des enzymes

plasmatiques (surtout de l’ALT) à des doses de 0,5 mg/kg ou plus. Des signes de

régénération hépatocellulaire et de stress oxydatif ont été relevés chez les chiens

présentant une hausse du taux d’ALT. L’hépatotoxicité spécifique à l’espèce canine

serait imputable à une plus grande formation de métabolites toxiques chez cette

espèce et non à l’exposition à la substance mère.

Système endocrinien

Chez les rates seulement, on a observé une réduction du poids des ovaires

accompagnée de la réduction ou de l’absence des corps jaunes aux doses

5 mg/kg,

ainsi qu’une augmentation du poids de l’hypophyse avec hyperplasie des cellules

lactotropes aux doses

0,2 mg/kg. Ces modifications ovariennes et pituitaires ont été

attribuées à une réduction plus marquée de la synthèse d’estradiol et de progestérone

dans les ovaires, avec une hausse nette du rapport entre la concentration plasmatique

d’estradiol et la concentration plasmatique de progestérone. Bien que ces variations

des taux d’hormones stéroïdes provoquant un œstrus persistant et une hyperplasie des

cellules lactotropes chez les rates soient spécifiques au sexe et à l’espèce, la réduction

des taux d’estradiol et de progestérone chez le macaque a causé une aménorrhée. La

fréquence des cas de dysfonction menstruelle signalés au cours des essais cliniques a

été faible et semblable à celle qui a été associée au placebo (0,4 % avec la

rosiglitazone et avec le placebo).

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Glimépiride

Effets tératogènes

Le glimépiride n’a pas eu d’effets tératogènes chez le rat à la suite de l’administration

par voie orale de doses allant jusqu’à 4 000 mg/kg de poids corporel (soit

environ 4 000 fois la dose maximale recommandée chez l’humain déterminée

en fonction de la surface corporelle) ni chez le lapin, à des doses allant

jusqu’à 32 mg/kg de poids corporel (soit environ 60 fois la dose maximale

recommandée chez l’humain déterminée en fonction de la surface corporelle).

Le glimépiride s’est accompagné de morts fœtales intra-utérines chez des rates ayant

reçu des doses aussi faibles que 50 fois la dose humaine établie en fonction de la

surface corporelle et chez des lapines ayant reçu des doses aussi faibles que 0,1 fois la

dose humaine établie en fonction de la surface corporelle. Cette fœtotoxicité,

observée uniquement à des doses provoquant une hypoglycémie maternelle, a été

relevée également avec d’autres sulfonylurées et résulterait directement de l’action

pharmacologique (hypoglycémiante) du glimépiride.

Carcinogenèse

Des études effectuées chez le rat à des doses allant jusqu’a 5 000 parties par million

(ppm) dans la nourriture (soit approximativement 340 fois la dose maximale

recommandée chez l’humain déterminée en fonction de la surface corporelle) durant

30 mois n’ont permis d’observer aucune preuve de cancérogenèse. Chez la souris,

l’administration de glimépiride durant 24 mois a provoqué une augmentation de la

formation des adénomes pancréatiques bénins qui était proportionnelle à la dose et

que l’on impute à une stimulation pancréatique chronique. Dans cette étude chez la

souris, la dose sans effet pour la formation d’adénomes était de 320 ppm dans la

nourriture, soit 46 à 54 mg/kg de poids corporel/jour. Cette dose équivaut environ à

35 fois la dose maximale recommandée chez l’humain déterminée en fonction de la

surface corporelle.

Mutagenèse

Le glimépiride s’est révélé non mutagène après une batterie de tests de mutagénicité

in vitro

in vivo

(test d’Ames, mutation des cellules somatiques, aberrations

chromosomiques, synthèse d’ADN non programmée, formation de micronoyaux chez

la souris).

Altération de la fertilité

Le glimépiride n’a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles exposées à une dose

allant jusqu’à 2 500 mg/kg de poids corporel (> 1 700 fois la dose maximale

recommandée chez l’humain déterminée selon la surface corporelle). Le glimépiride

n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles ayant reçu jusqu’à

4 000 mg/kg de poids corporel (approximativement 4 000 fois la dose maximale

recommandée chez l’humain déterminée selon la surface corporelle).

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RÉFÉRENCES

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

01 mars 2011

Page 63 de 69

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

AVANDARYL

comprimés de maléate de rosiglitazone et glimépiride

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie de

la « monographie de produit » d’AVANDARYL

et s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Le

présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous

les renseignements pertinents au sujet d’AVANDARYL

Pour toute question au sujet de ce médicament, communiquez

avec votre médecin ou votre pharmacien. Conservez ce

dépliant jusqu’à ce que vous ayez fini de prendre tous vos

comprimés parce que vous aurez peut-être besoin de le

consulter de nouveau.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament

:

AVANDARYL

est un médicament utilisé en plus de la diète

et de l’exercice pour réduire le taux de sucre dans le sang

(glycémie) chez les patients atteints de diabète de type 2 (non

insulinodépendant) lorsque tous les autres antidiabétiques pris

par voie orale (par la bouche) n’ont pas permis de réduire

suffisamment la glycémie ou ne conviennent pas.

Avant de prendre AVANDARYL

, votre médecin discutera

de ses bienfaits possibles et de ses effets secondaires possibles

afin de décider s’il vous convient. Votre médecin vous

demandera de lire et de signer un formulaire confirmant que

vous comprenez les risques cardiovasculaires associés à

AVANDARYL

Pour favoriser l’efficacité d’AVANDARYL

, vous devez

continuer de faire de l’exercice et suivre le régime alimentaire

recommandé pour votre diabète tout en prenant

AVANDARYL

Les diabétiques ont des problèmes liés à l’insuline. L’insuline

est sécrétée par un organe qui s’appelle le pancréas. En fait, ce

sont les cellules bêta du pancréas qui sécrètent l’insuline.

L’insuline est une hormone (substance chimique naturelle de

l’organisme) qui permet aux cellules de l’organisme

d’absorber le glucose (c’est-à-dire le sucre) qui circule dans le

sang pour fournir de l’énergie.

Les personnes atteintes du

diabète de type 2

ne produisent

pas suffisamment d’insuline ou les tissus de l’organisme y

sont moins sensibles. Ils ne répondent plus aussi bien à

l’insuline, un peu comme s’ils n’entendaient plus les signaux

émis par l’insuline. Ce phénomène s’appelle

« insulinorésistance ».

Lorsque le sucre s’accumule dans le sang, il peut s’ensuivre

des problèmes médicaux graves, y compris des lésions aux

reins, une maladie cardiaque, des amputations et la cécité. Le

premier objectif du traitement du diabète est d’abaisser le taux

de sucre dans le sang pour le ramener à la normale.

L’abaissement et la maîtrise de la glycémie peuvent prévenir

ou retarder l’apparition de complications telles que les

maladies du cœur, les maladies des reins et la cécité.

Les effets de ce médicament

:

AVANDARYL

réunit en un seul comprimé

deux médicaments qui abaissent la glycémie, le maléate de

rosiglitazone (AVANDIA

) et le glimépiride (Amaryl

Ces deux médicaments agissent de concert pour vous aider à

atteindre un meilleur équilibre glycémique. La rosiglitazone

aide votre organisme à utiliser l’insuline naturelle en rendant

les tissus plus sensibles à l’insuline. Les tissus sont davantage

en mesure d’entendre les signaux émis par l’insuline, ce qui

signifie qu’ils absorberont le sucre plus facilement,

l’organisme nécessitant ainsi moins d’insuline. Le glimépiride

aide votre organisme à sécréter une plus grande quantité de sa

propre insuline. Ensemble, ces deux médicaments peuvent

vous aider à normaliser votre glycémie.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Si vous avez ou avez eu des problèmes cardiaques ou

souffrez d’insuffisance cardiaque (lorsque le cœur

n’arrive pas à pomper suffisamment de sang dans les

autres organes du corps), consultez votre médecin.

AVANDARYL

peut provoquer une rétention de liquide

ce qui peut aggraver certains problèmes cardiaques ou

entraîner une insuffisance cardiaque, une enflure ou un

gain de poids.

Si vous êtes atteint de diabète de type 1, ce qui

nécessitera un traitement différent.

Si vous êtes allergique à AVANDARYL

, à l’un de ses

constituants, à d’autres sulfonylurées ou à des

médicaments de la classe des sulfamides.

Si vous souffrez de graves problèmes de foie.

Si vous êtes atteint d’acidocétose diabétique (taux

dangereusement élevés de cétones indiquant que

l’organisme ne produit pas suffisamment d’insuline).

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. D’autres

médicaments devront vous être prescrits pendant votre

grossesse ou pendant l’allaitement pour maîtriser votre

diabète.

L’ingrédient médicinal est

:

Les comprimés d’AVANDARYL

renferment deux

constituants actifs, soit le maléate de rosiglitazone

(AVANDIA

) et le glimépiride (Amaryl

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

01 mars 2011

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Les ingrédients non médicinaux importants sont

:

Monohydrate de lactose, cellulose microcristalline, glycolate

d’amidon sodique, hypromellose 2910, stéarate de

magnésium, dioxyde de titane, macrogol (polyéthylèneglycol)

ainsi que l’un ou plusieurs des ingrédients suivants : oxyde de

fer jaune, oxyde de fer rouge ou oxyde de fer noir.

La présentation

:

Comprimés de maléate de rosiglitazone/glimépiride

4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg et 4 mg/4 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

AVANDARYL

, qui renferme de la rosiglitazone, peut

accroître le risque de problèmes cardiaques graves, y

compris :

insuffisance cardiaque

angine (douleurs thoraciques)

crise cardiaque (infarctus du myocarde)

rétention de liquide (avec ou sans gain de poids

rapide)

AVANDARYL

ne doit pas être utilisé si vous avez ou

avez déjà eu des problèmes cardiaques.

Avant de prendre AVANDARYL

®

, parlez à votre

médecin pour connaître les autres options de traitement

de votre diabète.

Avant de commencer à prendre AVANDARYL

mentionnez

à votre médecin ou à votre pharmacien tous les problèmes

médicaux que vous présentez, y compris si :

vous avez déjà fait de l’œdème (enflure aux poignets,

mains, pieds ou chevilles);

vous avez reçu un diagnostic d’angine (douleurs

thoraciques) ou avez déjà subi une crise cardiaque;

vous présentez des facteurs de risque cardiaque tels

tabagisme, hypertension artérielle,

hypercholestérolémie ou antécédents familiaux de crise

cardiaque;

vous avez des problèmes de rein;

vous prenez des dérivés nitrés (nitroglycérine ou

dinitrate d’isosorbide);

vous souffrez d’une maladie oculaire diabétique

appelée œdème maculaire (enflure dans la partie arrière

de l’œil);

vous avez des problèmes de foie;

vous allaitez;

vous êtes enceinte ou songez à le devenir;

vous n’approchez pas l’âge de la ménopause mais avez

déjà cessé d’ovuler (p. ex. en cas de polykystose

ovarienne), AVANDARYL

pourrait faire redémarrer

l’ovulation, ce qui veut dire que vous pourriez tomber

enceinte. Il faudrait donc discuter des moyens de

contraception efficaces avec votre médecin (par ex.,

des contraceptifs hormonaux en comprimés).

vous souffrez d’une maladie du sang appelée anémie

par déficit en G6PD.

AVANDARYL

peut causer une hypoglycémie (diminution

du taux de glucose dans le sang). Assurez-vous de savoir quoi

faire si votre glycémie s’abaisse trop (demandez conseil à

votre médecin, pharmacien ou éducateur spécialisé en

diabète). Expliquez à vos amis, à vos collègues de travail et

aux membres de votre famille ce qu’ils peuvent faire pour

vous aider en cas d’hypoglycémie.

Des fractures, généralement au niveau de la main, du haut du

bras ou du pied, ont été observées chez des personnes prenant

de la rosiglitazone, un des ingrédients actifs

d’AVANDARYL

. Parlez à votre médecin du risque de

fractures.

La sécurité et l’efficacité d’AVANDARYL

n’ont pas été

établies chez les personnes de moins de 18 ans. Par

conséquent, la prise d’AVANDARYL

n’est pas

recommandée chez ces patients.

L’administration d’AVANDARYL

en association avec

l’insuline n’est pas approuvée, par conséquent, la prise

d’AVANDARYL

n’est pas recommandée avec l’insuline.

L’administration d’AVANDARYL

en association avec la

metformine n’est pas approuvée, par conséquent la prise

d’AVANDARYL

n’est pas recommandée avec la

metformine.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

AVANDARYL

peut avoir un effet sur la manière dont

agissent d’autres médicaments et certains médicaments

peuvent avoir un effet sur la manière dont agit

AVANDARYL

. Les médicaments qui peuvent interagir avec

les deux ingrédients actifs d’AVANDARYL

(maléate de

rosiglitazone et glimépiride) comprennent : l’acide

acétylsalicylique (AAS), les corticostéro

des, les diurétiques,

le gemfibrozil (utilisé pour abaisser les taux de cholestérol et

de triglycérides dans votre sang), le méthotrexate (utilisé pour

traiter le psoriasis et la polyarthrite rhumato

de), les anti-

inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la rifampicine

(utilisée pour traiter la tuberculose), les médicaments à base

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

01 mars 2011

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de « sulfa » (par ex., les sulfamides), la warfarine, certains

antibiotiques (par ex., la clarithromycine, les tétracyclines) ou

les bêta-bloquants (médicaments pour le coeur).

Mentionnez à votre médecin et à votre pharmacien tous les

médicaments que vous prenez, y compris les médicaments

d’ordonnance (ceux que votre médecin vous a prescrits) et les

médicaments en vente libre (ceux que vous achetez à la

pharmacie comme des médicaments contre le rhume et les

allergies) ou les produits naturels (produits à base d’herbes

médicinales).

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle

:

La dose initiale habituelle d’AVANDARYL

est de

4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg ou de 4 mg/4 mg selon votre

traitement antérieur par la rosiglitazone (AVANDIA

) et/ou

par le glimépiride (AMARYL

). Votre médecin choisira la

dose d’AVANDARYL

qui vous conviendra le mieux.

AVANDARYL

doit être pris par la bouche une fois par jour

avec un repas.

Votre médecin pourrait devoir ajuster votre dose jusqu’à ce

que votre glycémie soit mieux maîtrisée. AVANDARYL

peut commencer à faire effet 1 à 2 semaines après le début de

votre traitement. Il peut s’écouler de huit à douze semaines

avant que le médicament exerce son plein effet.

Mesurez votre glycémie régulièrement selon les directives de

votre médecin.

Rappel : ce médicament n’a été prescrit qu’à vous seul. Ne

le donnez à personne d’autre

Prenez AVANDARYL

chaque jour selon les directives de

votre médecin. AVANDARYL

peut aider à maîtriser votre

glycémie seulement si vous le prenez régulièrement.

Surdosage

:

La prise d’une trop grande quantité de n’importe quel

médicament peut poser un danger.

Oubli d’une dose

:

Prenez un comprimé aussitôt que possible, sauf si le moment

est presque venu de prendre votre dose suivante. Ne prenez

jamais deux doses en même temps.

Analyses cliniques et de laboratoire recommandées

pendant le traitement par AVANDARYL

:

Votre médecin pourrait vous faire passer des tests de glycémie

sanguine additionnels afin de vérifier votre réponse au

traitement.

Votre médecin pourrait également vous faire passer un test

sanguin de contrôle du fonctionnement de votre foie avant le

début de votre traitement par AVANDARYL

et faire répéter

ce test périodiquement pendant que vous prenez ce

médicament.

Votre médecin devrait vous examiner les yeux régulièrement.

De rares cas ont été signalés où des patients ont présenté des

changements oculaires attribuables à une enflure dans la partie

arrière de l’œil durant leur traitement par AVANDARYL

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE

LES EFFETS SECONDAIRES

Effets secondaires très fréquents (pouvant affecter plus d’une

personne sur 10) :

Œdème (rétention de liquide ou enflure) pouvant

entraîner ou aggraver l’insuffisance cardiaque.

Communiquez avec votre médecin si vous remarquez une

enflure au niveau des membres (bras et jambes, mains et

pieds), si vous présentez un gain de poids rapide, si vous

éprouvez de la fatigue inhabituelle, des troubles

respiratoires ou un essoufflement. Bien qu’ils ne soient

pas spécifiques, ces symptômes peuvent annoncer des

problèmes cardiaques ou d’insuffisance cardiaque.

Surveillez de près ces symptômes étant donné que la

rétention de liquide est plus fréquente si vous prenez

AVANDARYL

Effets secondaires fréquents (pouvant affecter jusqu’à une

personne sur 10) :

Anémie (diminution du nombre des globules rouges)

pouvant vous faire sentir très faible ou fatigué.

Douleurs thoraciques (angine)

Insuffisance cardiaque ou œdème pulmonaire

(accumulation de liquide dans les poumons). Les

symptômes d’insuffisance cardiaque comprennent un

essoufflement, un épuisement qui survient facilement à la

suite d’une activité physique légère comme la marche,

une fatigue inhabituelle, un souffle court lors des réveils

nocturnes, une enflure au niveau des chevilles ou des

pieds et un gain de poids exceptionnellement rapide.

L’essoufflement est un symptôme lié à la présence de

liquide dans les poumons pouvant être très grave ou

s’aggraver en position allongée. Cessez de prendre

En cas d’une surdose, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital

ou le centre antipoison de la région, même si vous ne

présentez pas de symptômes.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

01 mars 2011

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AVANDARYL

et communiquez avec votre médecin

sans tarder si vous présentez ces symptômes.

Symptômes digestifs (gastro-intestinaux) tels que des

nausées.

Fractures, généralement au niveau de la main, du haut du

bras ou du pied. Parlez à votre médecin du risque de

fractures.

Légère hausse du taux de cholestérol total. Le cholestérol

total est composé de « bon cholestérol » (C-HDL) et de

« mauvais cholestérol » (C-LDL) et l’équilibre entre les

deux est plus important que le cholestérol total.

AVANDARYL

n’affecte pas l’équilibre entre le bon et

le mauvais cholestérol. Si vous avez des préoccupations

au sujet de votre taux de cholestérol, parlez-en à votre

médecin.

Faible taux de glucose sanguin (hypoglycémie). Des

étourdissements, un manque d’énergie, une somnolence,

des maux de tête, des tremblements, la transpiration ou la

faim peuvent signifier que le taux de sucre dans votre

sang est trop bas. Cela peut se produire si vous sautez des

repas, si vous buvez de l’alcool, si vous prenez un autre

médicament qui diminue la glycémie, si vous faites de

l’exercice intense ou prolongé ou si vous présentez

certains problèmes de santé. Communiquez avec votre

médecin si vos symptômes d’hypoglycémie vous

incommodent.

Gain de poids. Communiquez avec votre médecin si vous

prenez beaucoup de poids en peu de temps.

Effets secondaires peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à une

personne sur 100) :

Des réactions allergiques légères peuvent se transformer

en réactions plus graves accompagnées d’essoufflement,

de serrement de poitrine et dans certains cas

d’hypotension pouvant se manifester par une sensation de

tête légère. Par conséquent, si une éruption cutanée, une

urticaire ou tout autre symptôme plus grave survient,

cessez de prendre AVANDARYL

et communiquez avec

votre médecin sans tarder.

Constipation

Augmentation de l’appétit

Effets secondaires rares (pouvant affecter jusqu’à une

personne sur 1 000) :

Problèmes de foie. Si vous présentez des nausées, des

vomissements, une douleur à l’estomac, un manque

d’appétit, de la fatigue, une urine foncée, des selles pâles

ou un jaunissement de la peau, cessez de prendre

AVANDARYL

et communiquez avec votre médecin

sans tarder. En outre, des problèmes de foie peuvent

donner lieu à une accumulation de bile dans le foie

(cholestase). L’irritation ou l’inflammation du foie

(hépatite) peuvent également survenir et donner lieu à une

insuffisance hépatique (incapacité du foie à fonctionner

normalement).

Vision embrouillée en raison d’une enflure (ou de la

présence de liquide) dans la partie arrière de l’œil.

Effets secondaires très rares (pouvant affecter jusqu’à une

personne sur 10 000) :

Réactions allergiques pouvant inclure urticaire ou

éruption cutanée (pouvant causer une démangeaison) ou

des symptômes plus graves pouvant survenir

soudainement comme l’enflure du visage, des lèvres, de

la bouche, de la langue ou de la gorge (pouvant

occasionner une difficulté à avaler ou à respirer). Si vous

présentez ces symptômes, cessez de prendre

AVANDARYL

et communiquez immédiatement avec

votre médecin ou un autre professionnel de la santé.

Symptômes digestifs ou intestinaux (gastro-intestinaux)

tels les nausées, les vomissements, une pression ou une

douleur à l’estomac (ou dans la partie supérieure de

l’abdomen) et la diarrhée.

Baisse de certains types de cellules sanguines (globules

blancs ou plaquettes), pouvant accroître votre risque

d’infection ou de saignement.

Diminution de la quantité de sodium (sel) dans votre

sang, pouvant se manifester par une faiblesse, une fatigue

ou une confusion si cette diminution est légère et en

convulsions si elle est grave. Si vous présentez ces

symptômes, cessez de prendre AVANDARYL

communiquez avec votre médecin sans tarder.

Saignements intermenstruels (saignements vaginaux ou

petites pertes sanglantes imprévus) si vous prenez des

contraceptifs oraux ou en général. Si vous présentez tout

symptôme qui persiste ou devient incommodant, il faut en

discuter avec votre médecin.

Réactions cutanées causées par une sensibilité de la peau

à la lumière.

Vous pourriez présenter une enflure de la parotide (glandes

salivaires situées au-dessus de la mâchoire près des oreilles).

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

01 mars 2011

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin

Cessez de

prendre

AVANDARYL

et téléphonez à

votre médecin

immédiatement

Seule-

ment

pour

les

effets

secon-

daires

graves

Dans

tous

les

cas

Très

fréquent

Rétention de

liquide ou enflure

au niveau des

membres (bras et

jambes, mains et

pieds) sans signe

d’insuffisance

cardiaque ou

liquide dans les

poumons (voir

plus bas).

Fréquent

Faible

numération de

globules rouges

(anémie) :

sensation de

grande faiblesse

ou de fatigue

Fréquent

Faibles taux de

sucre dans le

sang

(hypoglycémie):

étourdissement,

manque

d’énergie,

somnolence,

maux de tête,

tremblements ou

transpiration,

faim

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin

Cessez de

prendre

AVANDARYL

et téléphonez à

votre médecin

immédiatement

Seule-

ment

pour

les

effets

secon-

daires

graves

Dans

tous

les

cas

Fréquent

Insuffisance

cardiaque ou

liquide dans les

poumons (œdème

pulmonaire) :

trouble

respiratoire ou

essoufflement, se

fatiguer

facilement après

une activité

physique légère,

fatigue

inhabituelle,

essoufflement

lors de réveils

nocturnes, gain

de poids rapide

inhabituel.

L’accumulation

de liquide peut

aussi causer une

enflure des

chevilles ou des

pieds.

Fréquent

Douleurs

thoraciques

(angine)

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

01 mars 2011

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin

Cessez de

prendre

AVANDARYL

et téléphonez à

votre médecin

immédiatement

Seule-

ment

pour

les

effets

secon-

daires

graves

Dans

tous

les

cas

Peu

fréquent

Réactions

allergiques :

essoufflement,

serrement de

poitrine,

hypotension,

sensation de tête

légère, urticaire

ou éruptions

cutanées.

Les symptômes

suivants sont

considérés

comme étant

très

rares

enflure du visage,

des lèvres, de la

bouche, de la

langue ou de la

gorge (peut

causer une

difficulté à avaler

ou à respirer)

Rare

Problèmes de

foie : nausées,

vomissements,

douleur à

l’estomac,

manque

d’appétit, fatigue,

urine foncée,

selles pâles ou

jaunissement de

la peau

9

Rare

Vision

embrouillée ou

réduite [pouvant

être attribuable à

une enflure (ou à

la présence de

liquide) dans la

partie arrière de

l’œil]

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin

Cessez de

prendre

AVANDARYL

et téléphonez à

votre médecin

immédiatement

Seule-

ment

pour

les

effets

secon-

daires

graves

Dans

tous

les

cas

Réaction

allergique :

urticaire ou

éruption cutanée

(pouvant causer

démangeaison)

ou des

symptômes plus

graves pouvant

survenir

soudainement

comme l’enflure

du visage, des

lèvres, de la

bouche, de la

langue ou de la

gorge (pouvant

occasionner une

difficulté à avaler

ou à respirer)

Très rare

9

Baisse de certains

types de cellules

sanguines

(globules blancs

et plaquettes)

Très rare

Faiblesse,

fatigue,

confusion et

convulsions

Très rare

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Si

AVANDARYL

cause un effet inattendu, veuillez communiquer

avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez les comprimés AVANDARYL

à la température

ambiante (15 à 30 °C), hors de la portée des enfants.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

01 mars 2011

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SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer tout effet indésirable présumé, associé aux

produits de santé, au programme Canada Vigilance de l’une des

trois façons suivantes :

en ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

par téléphone, en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345

en remplissant un Formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et

- en l’acheminant par télécopieur au numéro sans frais

1-866-678-6789 ou

- en l’envoyant au Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse : 0701C

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Des étiquettes préaffranchies, les formulaires de déclaration et

les lignes directrices sur le signalement des effets indésirables de

Canada Vigilance sont disponibles sur le site MedEffet

MC

Canada au www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements concernant

la prise en charge des effets secondaires, veuillez communiquer

avec votre professionnel de la santé. Le programme Canada

Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut trouver ce document et la monographie complète du

produit, rédigée pour les professionnels de la santé, à l’adresse

suivante : http://www.gsk.ca

ou en communiquant avec le

promoteur,

GlaxoSmithKline Inc.

7333 Mississauga Road

Mississauga, Ontario

Canada L5N 6L4

1-800-387-7374

GlaxoSmithKline Inc. a rédigé ce dépliant.

Dernière révision : 01 mars 2011

2011 GlaxoSmithKline Inc. Tous droits réservés.

AVANDARYL

est une marque déposée, utilisée sous

licence par GlaxoSmithKline Inc.

AVANDIA

®

est une marque déposée, utilisée sous licence par

GlaxoSmithKline Inc.

Amaryl

®

est une marque déposée du Groupe sanofi-aventis.

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