Table of Contents
Pristine PM - French
.......................................................................................................................................
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE
LA SANTÉ
........................................................................................................................................
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
...................................................................
PARTIE III :RENSEIGNEMENTS POUR LECONSOMMATEUR
.............................................
MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
AURO-PRAMIPEXOLE
Comprimés de dichlorhydrate de pramipexole
Comprimés à 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg et 1,5 mg
de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté
Antiparkinsonien /Agoniste dopaminergique
Auro Pharma Inc.
Date de révision :
3700, avenue Steeles Ouest, Suite 402
Le 27 janvier 2021.
Woodbridge, ON L4L 8K8
CANADA
Numéro de contrôle de la présentation : 243774
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Table des matières
PARTIE I : INFORMATIONS DESTINÉES AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ. 3
SOMMAIRE DES INFORMATIONS SUR LE PRODUIT ................................................... 3
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE............................................................................... 3
CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................... 3
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 4
RÉACTIONS INDÉSIRABLES .......................................................................................... 10
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 19
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 21
SURDOSAGE. .................................................................................................................... 24
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................. 25
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ...................................................................................... 29
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ............................................. 29
FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .............. 29
PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ............................................................. 31
INFORMATIONS SCIENTIFIQUES .................................................................................. 31
ESSAIS CLINIQUES .......................................................................................................... 32
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................... 37
TOXICOLOGIE .................................................................................................................. 39
RÉFÉRENCES .................................................................................................................... 52
PARTIE III : INFORMATIONS DESTINÉES AUX CONSOMMATEURS ..................... 56
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Pr
AURO-PRAMIPEXOLE
Comprimés de dichlorhydrate de pramipexole
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ
SOMMAIRE DES INFORMATIONS SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Forme /teneur
Ingrédients non médicinaux
Orale
Comprimés à 0,25 mg,
0,5 mg, 1,0 mg et
1,5 mg
Mannitol (Pearlitol 50C), amidon de maïs
(amidon de maïs extra blanc), povidone
(Kollidone-30), povidone (Kollidone 90 F),
dioxyde de silice colloïdale (Aerosil 200) et
stéarate de magnésium (Ligamed MF-2-V).
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Adultes
AURO-PRAMIPEXOLE (dichlorhydrate de pramipexole monohydraté) est indiqué :
dans le traitement des signes et symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique. Le
dichlorhydrate de pramipexole peut être utilisé dans la phase précoce de la maladie, sans
lévodopa, ou encore en appoint à la lévodopa.
le traitement symptomatique du syndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à grave.
L’efficacité du pramipexole administré pendant plus de 12 semaines n’a pas été évaluée de façon
systématique dans le cadre d’études contrôlées portant sur le syndrome des jambes sans repos.
Le médecin qui décide de prescrire AURO-PRAMIPEXOLE pour une période prolongée devrait
réévaluer périodiquement chaque patient afin d’en déterminer l’utilité à long terme.
Gériatrie (> 65 ans) : La plus grande partie du pramipexole (88 %) est éliminée par sécrétion rénale.
La fonction rénale se détériorant avec l’âge, la clairance du pramipexole est ralentie, en gériatrie,
d’environ 25 à 30 %. L’efficacité et l’innocuité ne semblent pas en être affectées, mais le risque relatif
d’hallucinations en est augmenté (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Population
particulières, Gériatrie).
Pédiatrie : L’innocuité et l’efficacité du dichlorhydrate de pramipexole chez les enfants de moins de
18 ans n’ayant pas été établies, son utilisation n’est pas recommandée dans ce contexte.
CONTRE-INDICATIONS
pramipexole
(dichlorhydrate
pramipexole
monohydraté)
contre-indiqué
d’hypersensibilité connue au médicament ou à l’un des excipients de la préparation (voir
FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
État de sommeil soudain et somnolence
Des patients sous dichlorhydrate de pramipexole et d’autres agents dopaminergiques ont
rapporté un endormissement subit durant des activités de la vie quotidienne, y compris la
conduite automobile, ce qui a parfois causé des accidents. Bien que certains patients aient
rapporté de la somnolence sous dichlorhydrate de pramipexole, d’autres n’ont ressenti
aucun signe avant-coureur, de type somnolence excessive, et se croyaient en état de
vigilance immédiatement avant l’incident.
Les médecins doivent aviser les patients des cas rapportés d’endormissement subit, et leur
rappeler que ces incidents NE surviennent PAS forcément en début de traitement. Les
patients doivent également être avisés que l’endormissement subit peut survenir sans
avertissement. En cas de somnolence ou d’endormissement subit, les patients devraient
communiquer immédiatement avec leur médecin.
Jusqu’à obtention de traitements adéquats de cet effet indésirable grave et imprévisible, il
faut aviser les patients de ne pas conduire ni se livrer à toute activité où une perte de
vigilance pourrait causer une blessure grave ou des décès (p. ex. : utiliser des appareils
dangereux). Le remplacement par d’autres agonistes dopaminergiques pourrait ne pas
éliminer ce phénomène puisque l’endormissement subit durant des activités de la vie
quotidienne a également été signalé avec ces produits.
Même si une réduction de la dose permet clairement de réduire le degré de somnolence, les
données actuelles ne permettent pas de déterminer si une posologie réduite élimine le risque
d’endormissement subit durant les activités de la vie quotidienne.
On ignore encore la cause précise de ce phénomène. Mais on sait que de nombreux
parkinsoniens présentent des changements de la structure du sommeil, pouvant résulter en
hypersomnie diurne ou en endormissement spontané, et que, de plus, les médicaments
dopaminergiques peuvent causer de la somnolence.
Cancérogénèse et mutagénèse
Voir les données animales dans la PARTIE II : TOXICOLOGIE.
Des études de cancérogenèse de deux ans ont été menées sur le pramipexole chez la souris et le rat.
Chez le rat, le pramipexole était administré dans la nourriture, à raison de 0,3, 2 et 8 mg/kg/jour. La
dose la plus élevée équivalait à 12,5 fois la dose maximale recommandée en clinique (1,5 mg t.i.d.)
en fonction de l’ASC. Aucune augmentation significative de l’incidence de tumeur n’a été observée.
On a observé des adénomes des cellules interstitielles du testicule chez le rat : 13 rats sur 50 du groupe
témoin A, 9/60 du groupe témoin B, 17/50 du groupe sous 0,3 mg/kg/jour, 22/50 du groupe sous
2 mg/kg/jour, et 22/50 du groupe sous 8 mg/kg/jour. L’hyperplasie des cellules interstitielles et
l’augmentation d’incidence des adénomes ont été attribuées à une diminution de la prolactinémie sous
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pramipexole, diminuant l’expression des récepteurs de l’hormone lutéinisante (LH) des cellules
interstitielles des testicules et causant une augmentation compensatoire de la sécrétion de LH par
l’hypophyse. Les mécanismes endocriniens relatifs aux rats ne s’appliquent pas aux humains.
Chez la souris, le pramipexole était administré dans la nourriture, à raison de 0,3, 2 et 10 mg/kg/jour.
La dose la plus élevée équivalait à 11 fois la dose maximale recommandée en clinique, selon la surface
corporelle en mg/m
. Aucune augmentation significative de l’incidence de tumeur n’a été observée.
Le pramipexole s’est avéré non mutagène, après une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris le
test d’Ames et le test du micronoyau in vivo chez la souris.
Appareil cardiovasculaire
Hypotension orthostatique
doit
user
prudence
présence
maladie
cardiovasculaire
grave.
agonistes
dopaminergiques paraissent entraver la régulation systémique de la tension artérielle, ce qui peut
provoquer une hypotension orthostatique, surtout durant l’augmentation de la posologie. Des cas
d’hypotension orthostatique ont été observés sous le pramipexole (dichlorhydrate de pramipexole
monohydraté).
faut
donc
surveiller
étroitement
l’apparition
tout
signe
symptôme
d’hypotension
orthostatique,
particulièrement
durant
l’augmentation
posologie
(voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) et aviser les patients du risque (voir RENSEIGNEMENTS
DESTINÉES AU CONSOMMATEUR).
Toutefois, lors des études sur le dichlorhydrate de pramipexole, bien que des effets orthostatiques se
soient manifestés chez des volontaires sains, l’incidence rapportée d’hypotension orthostatique
cliniquement significative n’était pas plus élevée sous dichlorhydrate de pramipexole que sous
placebo. Ce résultat est nettement imprévu compte tenu des données rapportées antérieurement avec
d’autres agonistes dopaminergiques.
Ce résultat pourrait représenter une propriété unique du dichlorhydrate de pramipexole, mais il
pourrait également s’expliquer par les conditions spécifiques de cette étude et par la nature de la
population recrutée dans les études cliniques. La dose administrée aux patients y était minutieusement
ajustée et les patients souffrant de maladie cardiovasculaire active ou d’hypotension orthostatique à
l’évaluation initiale en étaient exclus.
Tissu conjonctif
Complications fibreuses
Bien qu’aucun cas n’ait été rapporté sous pramipexole lors du programme de développement clinique,
des cas de : fibrose rétropéritonéale, infiltrat pulmonaire, épanchement pleural, épaississement
pleural, péricardite et valvulopathie cardiaque, ont été rapportés sous médicaments dopaminergiques
dérivés de l’ergot. Ces complications peuvent disparaître après l’arrêt du médicament, mais pas
toujours de manière complète.
On croit que ces événements indésirables proviennent de la structure dérivée de l’ergot de ces
médicaments, mais on ignore si d’autres agonistes dopaminergiques non dérivés de l’ergot pourraient
les produire.
Quelques cas de complications fibreuses, y compris de fibrose péritonéale, de fibrose pleurale et de
fibrose pulmonaire, ont été rapportés en pharmacovigilance sous dichlorhydrate de pramipexole. Les
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données sont insuffisantes pour établir une relation de cause à effet entre le dichlorhydrate de
pramipexole
complications,
mais
peut
exclure
totalement
contribution
médicament dans de rares cas.
Dépendance/Tolérance
On n’a pas étudié systématiquement le risque d’abus, de tolérance ou de dépendance physique lié au
dichlorhydrate de pramipexole chez l’animal et chez l’humain. Toutefois, dans un modèle de rat
recevant de la cocaïne par autoadministration, l’effet du dichlorhydrate de pramipexole était faible ou
inexistant.
Neurologique
Intensification et rebond du syndrome des jambes sans repos
Les rapports disponibles dans la documentation médicale indiquent que le traitement du syndrome
des jambes sans repos à l’aide de médicaments dopaminergiques peut causer une intensification. Une
intensification réfère à l’apparition des symptômes plus tôt en soirée (ou même en après-midi), à une
accentuation et à une propagation des symptômes aux autres extrémités. Les rapports spontanés
d’intensification étaient peu courants dans le cadre du programme d’études sur le syndrome des
jambes sans repos.
La fréquence de l’intensification et/ou rebond suivant l’utilisation prolongée de dichlorhydrate de
pramipexole et la prise en charge appropriée de ces manifestations n’ont pas été évaluées dans les
études cliniques contrôlées. Ce phénomène d’intensification a fait l’objet d’une évaluation spécifique
dans le cadre d’une étude clinique contrôlée menée pendant 26 semaines auprès de patients n’ayant
eu aucun antécédent d’intensification durant des traitements antérieurs du syndrome des jambes sans
repos. La proportion de patients ayant répondu aux critères d’intensification était de 18 patients sur
les 152 ayant été traités par le pramipexole (11,8 %), et de 14 patients sur les 149 ayant reçu le placebo
(9,4 %). Cependant, ces résultats semblent indiquer que la durée du suivi n’était pas suffisante.
L’incidence d’intensification dans le groupe pramipexole a augmenté avec le temps, avec le tiers des
événements observés à la dernière visite de l’étude, tandis que l’incidence d’intensification dans le
groupe placebo a diminué avec le temps, avec le tiers environ des événements diagnostiqués à la
première visite, au moment de l’évaluation de l’intensification. On ne sait pas si les événements
observés dans le groupe placebo étaient de la même nature que les événements observés dans le
groupe pramipexole. Les conséquences du phénomène d’intensification après l’arrêt du traitement
(pramipexole ou placebo) ou une modification de la dose n’ont pas été évaluées dans cette étude.
Étant donné les limites du plan de l’étude, il est impossible de tirer des conclusions définitives sur les
différences entre le pramipexole et le placebo relativement à la fréquence et la gestion du phénomène
d’intensification.
Le traitement du syndrome des jambes sans repos au moyen de médicaments dopaminergiques peut
causer une aggravation des symptômes tôt le matin, ce qu’on appelle un rebond. Un rebond des
symptômes du syndrome des jambes sans repos a également été observé comme à la fin du traitement,
d’est-à-dire aggravation des symptômes après l’arrêt du traitement à une intensité plus élevée
comparativement à la valeur initiale (avant le début du traitement).
Dans les essais cliniques, une aggravation des symptômes du syndrome des jambes sans repos au-
delà de la valeur initiale a été signalée chez 10 % des patients suivant l’interruption soudaine du
traitement par le dichlorhydrate de pramipexole. L’aggravation des symptômes n’était pas fonction
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de la dose de dichlorhydrate de pramipexole et disparaissait généralement en moins d’une semaine.
Une réduction graduelle de la dose est recommandée dans la mesure du possible si le traitement doit
être interrompu.
Syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques
Un syndrome de sevrage médicamenteux a été signalé à la réduction graduelle de la dose ou après
l’arrêt du traitement par agonistes dopaminergiques y compris le pramipexole. Les symptômes de
sevrage ne répondent pas à la lévodopa et peuvent comprendre : apathie, anxiété, dépression, fatigue,
transpiration, crises de panique, insomnie, irritabilité et douleur. Le syndrome a été signalé chez des
patients qui avaient présenté ou non des troubles de contrôle des impulsions pendant le traitement par
le pramipexole. Avant l’arrêt du traitement, les patients doivent être informés des symptômes de
sevrage possibles et faire l’objet d’une surveillance étroite à la réduction graduelle de la dose et après
l’arrêt du traitement. En cas de symptômes de sevrage graves, on peut envisager une reprise
temporaire de l’administration d’AURO-PRAMIPEXOLE à la dose efficace la plus faible pour
prendre en charge ces symptômes.
Dyskinésie
Le dichlorhydrate de pramipexole peut potentialiser les effets secondaires dopaminergiques de la
lévodopa et donc causer ou aggraver une dyskinésie. Une diminution de la posologie de lévodopa
peut atténuer cet effet secondaire.
Dystonie
Les patients atteints de la maladie de Parkinson peuvent présenter une dystonie axiale telle que :
antécolis, camptocormie ou pleurothotonos (syndrome de Pise). Une dystonie a occasionnellement
été signalée suivant l’instauration d’un traitement par agoniste dopaminergique, y compris le
pramipexole, et peut également survenir plusieurs mois suivant l’instauration ou l’ajustement du
traitement médicamenteux. En cas de dystonie, le traitement dopaminergique doit être passé en revue
et un ajustement de celui-ci doit être envisagé.
Syndrome malin des neuroleptiques
Un ensemble de symptômes évoquant le syndrome malin des neuroleptiques (caractérisé par :
hyperthermie, rigidité musculaire, altération de l’état de conscience et instabilité autonome), sans
autre étiologie évidente, a été signalé lors de diminution rapide, de retrait ou de modification du
traitement antiparkinsonien, y compris le traitement par le dichlorhydrate de pramipexole (voir
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION sur la réduction graduelle de la posologie).
Ophtalmologie
Pathologie rétinienne chez les rats albinos
On a rapporté des changements pathologiques (dégénérescence et perte de cellules photoréceptrices)
de la rétine chez le rat albinos lors d’une étude de cancérogenèse de 2 ans sur le pramipexole. Ces
observations, relevées à la 76
semaine, étaient proportionnelles à la dose chez les animaux sous
2 mg/kg/jour (25 rats sur 50, 10 rates sur 50) et sous 8 mg/kg/jour (44 rats sur 50, 37 rates sur 50).
L’ASC à ces doses était 2,5 et 12,5 fois plus élevée que l’ASC observée à la dose maximale
recommandée chez l’humain (DMRH) de 4,5 mg par jour. On n’a observé aucun phénomène de ce
genre chez les rats du groupe témoin, ni chez les rats sous 0,3 mg/kg/jour de pramipexole (0,3 fois
l’ASC observée chez l’humain sous la DMRH).
Les études montrent qu’une très forte dose de pramipexole (25 mg/kg/jour) réduit le taux d’excrétion
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des disques des cellules photoréceptrices à bâtonnets de la rétine chez le rat albinos; cette réduction
a été associée à la sensibilité accrue de la rétine aux effets nocifs de la lumière chez le rat albinos.
Dans
étude
comparative,
observé
dégénérescence
perte
cellules
photoréceptrices chez le rat albinos après 13 semaines sous 25 mg/kg/jour de pramipexole (54 fois la
dose clinique la plus élevée en fonction de la surface corporelle en mg/m
) et sous lumière constante
(100 lux), mais non chez le rat Brown-Norway exposé à la même dose et à une intensité lumineuse
plus élevée (500 lux).
Le rat albinos semblait plus sensible aux effets nocifs du pramipexole et de la lumière que les rats
pigmentés. On ignore l’importance possible de cet effet chez l’humain, mais il demeure que les
humains albinos (ou atteints d’albinismus oculi) pourraient être plus sensibles au pramipexole que les
personnes
pigmentation
normale.
conséquent,
patients
devraient
être
suivis
ophtalmologie durant leur traitement par le dichlorhydrate de pramipexole.
Psychiatrie
Médicaments antipsychotiques
Les patients atteints de troubles psychotiques ne doivent recevoir des agonistes dopaminergiques que
si les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques.
L’administration
d’un
médicament
antipsychotique
base
d’antagoniste
dopaminergique
concomitance avec le pramipexole n’est pas recommandée sauf si les bienfaits potentiels l’emportent
sur les risques. D’autres options de traitement devraient être considérées.
Troubles de contrôle des impulsions
Les patients et leurs aidants doivent savoir qu’on a rapporté, sous médicaments dopaminergiques, des
comportements anormaux (reflétant un trouble de contrôle des impulsions et des comportements
compulsifs),
dépendance
jeu,
augmentation
libido,
hypersexualité,
frénésie
alimentaire ou achats compulsifs. Le cas échéant, le médecin traitant doit envisager une réduction de
la dose ou un arrêt progressif du traitement en étroite collaboration avec le patient ou son soignant,
selon la réponse du patient
et du risque de symptômes de sevrage (voir MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS, Syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques).
Hallucinations
Hallucinations et confusion sont des effets secondaires connus des agonistes dopaminergiques et de
la lévodopa. Les hallucinations étaient plus fréquentes lorsque le dichlorhydrate de pramipexole était
administré en concomitance avec la lévodopa, dans la phase avancée de la maladie, plutôt qu’en
monothérapie dans la phase précoce de la maladie. Les patients doivent être avisés du risque
d’hallucinations (surtout visuelles).
Durant les études à double insu, contrôlées par placebo, sur la maladie de Parkinson en phase précoce,
on a observé des hallucinations chez 9 % (35 patients sur 388) des patients sous dichlorhydrate de
pramipexole, comparativement à 2,6 % (6 patients sur 235) des patients sous placebo. Durant les
études à double insu, contrôlées par placebo, sur la maladie de Parkinson en phase avancée, durant
lesquelles les patients recevaient à la fois du dichlorhydrate de pramipexole et de la lévodopa, on a
observé des hallucinations chez 16,5 % (43 patients sur 260) des patients sous dichlorhydrate de
pramipexole, comparativement à 3,8 % (10 patients sur 264) des patients sous placebo. Les
hallucinations étaient assez intenses pour motiver l’arrêt du traitement chez 3,1 % des parkinsoniens
en phase précoce et chez 2,7 % des parkinsoniens en phase avancée, comparativement à environ
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0,4 % des patients des deux groupes témoin.
Le risque d’hallucinations semble augmenter avec l’âge. Chez des parkinsoniens en phase précoce,
le risque d’hallucinations était 1,9 fois plus élevé (chez les moins de 65 ans) et 6,8 fois plus élevé
(chez
plus
ans)
sous
dichlorhydrate
pramipexole
sous
placebo.
Chez
parkinsoniens en phase avancée, le risque d’hallucinations était 3,5 fois plus élevé (chez les moins de
65 ans) et 5,2 fois plus élevé (chez les plus de 65 ans) sous dichlorhydrate de pramipexole que sous
placebo.
Dans le cadre du programme d’études cliniques sur le syndrome des jambes sans repos, un patient
(sur 889) traité par le pramipexole a signalé des hallucinations; ce patient a abandonné le traitement
et ses symptômes sont disparus.
Comportement suicidaire
Les patients et les aidants devraient être avisés du risque inhérent de comportement suicidaire chez
les patients atteints de la maladie de Parkinson et du syndrome des jambes sans repos. Ce risque peut
perdurer même si l’état du patient s’améliore.
Fonction rénale
Le dichlorhydrate de pramipexole étant éliminé par le rein, il faut user de prudence en prescrivant du
dichlorhydrate de pramipexole à des patients en insuffisance rénale (voir MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE, pharmacocinétique et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Système musculosquelettique
Rhabdomyolyse
On a observé un seul cas de rhabdomyolyse, chez un parkinsonien de 49 ans en phase avancée sous
dichlorhydrate de pramipexole. Le patient a été hospitalisé avec forte augmentation de la CPK
(10,631 UI/l). Les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement.
Peau et phanères
Mélanome
Des études épidémiologiques ont démontré que les parkinsoniens présentaient un risque accru (x 2 à
6 environ) de présenter un mélanome que la population en général. On ignore si le phénomène est
attribuable à la maladie de Parkinson elle-même ou à d’autres facteurs, comme les médicaments
utilisés pour traiter la maladie.
Par conséquent, on recommande aux patients et aux professionnels de la santé de surveiller
régulièrement l’apparition de mélanomes sous dichlorhydrate de pramipexole, quelle que soit
l’indication du traitement. Idéalement, un examen périodique de la peau devrait être effectué par un
professionnel qualifié (p. ex. un dermatologue).
Fonction sexuelle/reproduction
Aucune étude n’a été menée sur l’effet du médicament sur la fertilité humaine.
Lors d’études de fertilité chez le rat, une dose de 2,5 mg/kg/jour de pramipexole prolongeait le cycle
ovulatoire et inhibait l’implantation. Ces effets ont été associés à une baisse de la prolactinémie, la
prolactine étant nécessaire à l’implantation et à la phase précoce de la gestation chez le rat.
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Une dose de 2,5 mg/kg/jour de pramipexole inhibait l’implantation. Une dose de 1,5 mg/kg/jour de
pramipexole (4,3 fois l’ASC observée chez l’humain à la dose maximale recommandée chez l’humain
[DMRH] de 1,5 mg t.i.d.) produisait une incidence élevée de résorption totale des embryons. Ce
résultat semble être dû à la réduction de la prolactinémie sous pramipexole. La prolactine est
nécessaire à l’implantation et à la phase précoce de la gestation chez le rat, mais non chez le lapin ni
chez l’humain. Le risque tératogène associé au pramipexole n’a pu être évalué de façon adéquate, par
suite de la perte prématurée des embryons résultant de la perturbation de la gestation. Chez la lapine
gravide, des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour administrées durant l’organogenèse (à concentration
plasmatique selon l’ASC égale à 71 fois celle observée chez l’humain à la DMRH de 1,5 mg t.i.d.)
n’ont produit aucune manifestation indésirable sur le développement embryonnaire et fœtal. On
observait une inhibition de la croissance des rejetons des rates qui avaient reçu 0,5 mg/kg/jour de
pramipexole durant la dernière partie de la grossesse et pendant l’allaitement.
Populations particulières
Grossesse : Aucune étude sur le dichlorhydrate de pramipexole n’a été mené auprès de femmes
enceintes. Les études de reproduction animale ne permettant pas toujours de prédire la réponse chez
l’humain, le dichlorhydrate de pramipexole ne devrait être utilisé durant la grossesse que si les
avantages escomptés l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.
Allaitement : On ignore si le pramipexole est excrété dans le lait maternel humain. Le dichlorhydrate
de pramipexole inhibant la lactation, il ne faut pas l’administrer aux mères désirant allaiter leur bébé.
Une étude sur dose unique radiomarquée a démontré que des substances dérivées du médicament
étaient excrétées dans le lait des rates. La concentration de radioactivité dans le lait était de trois à six
fois supérieure à la concentration plasmatique mesurée au même moment.
Gériatrie (> 65 ans) : La clairance orale totale du dichlorhydrate de pramipexole baisse d'environ 25
à 30 % chez les personnes âgées (65 ans et plus); en effet, la détérioration progressive de la fonction
rénale avec l’âge produit une baisse de la clairance rénale du médicament. Ce phénomène entraîne
une augmentation de la demi-vie d’élimination d’environ 8,5 à 12 heures (voir Pharmacocinétique).
Lors des études cliniques, 40,8 % des patients (699/1 715) avaient entre 65 et 75 ans, et 6,5 %
(112/1 715) avaient plus de 75 ans. On observait aucune différence d’efficacité ni d’innocuité entre
les patients plus âgés et plus jeunes, à part une augmentation du risque relatif d’hallucinations sous
dichlorhydrate de pramipexole chez les personnes âgées.
Pédiatrie : L’innocuité et l’efficacité du dichlorhydrate de pramipexole chez les enfants de moins de
18 ans n’ont pas été établies.
Surveillance et épreuves de laboratoire
Aucun test de laboratoire spécifique n’est recommandé dans le suivi de patients sous dichlorhydrate
de pramipexole.
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RÉACTIONS INDÉSIRABLES
MALADIE DE PARKINSON
Aperçu des réactions indésirables au médicament
Lors de la phase d’évaluation du dichlorhydrate de pramipexole (dichlorhydrate de pramipexole
monohydraté) avant sa mise en marché, les patients inscrits aux études cliniques étaient des
parkinsoniens en phase précoce ou avancée. En plus de la gravité et de la durée de leur maladie, les
deux groupes différaient selon l’emploi de la lévodopa : les patients en phase précoce ne recevaient
pas de lévodopa en plus du dichlorhydrate de pramipexole, alors que les patients en phase avancée en
recevaient.
Le risque d’événements indésirables étant différent dans ces deux populations, les données relatives
aux réactions indésirables seront présentées séparément.
Les essais cliniques contrôlés effectués durant la phase d’évaluation précédant la mise en marché (à
l’exception d’une étude à dose fixe) comportaient tous une phase d’augmentation de la posologie. Il
était donc impossible d’évaluer adéquatement les effets d’une dose spécifique sur l’incidence des
événements indésirables.
Réactions indésirables rapportées au cours des essais cliniques
Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables
observés peuvent ne pas refléter le taux observé en pratique; ces taux ne doivent pas non plus être
comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les
informations sur les effets indésirables provenant d'essais cliniques permettent de préciser les effets
secondaires liés au médicament et de donner une idée approximative de leur fréquence.
Réactions indésirables entraînant l’arrêt du traitement
Maladie de Parkinson en phase précoce
Environ 12 % des 388 patients sous dichlorhydrate de pramipexole et 11 % des 235 patients sous
placebo ont mis fin à leur traitement par suite de réactions indésirables. Les réactions entraînant le
plus souvent l’arrêt du traitement étaient liées au système nerveux, notamment hallucinations (3,1 %
sous pramipexole par rapport à 0,4 % sous placebo), étourdissements (2,1 % sous pramipexole par
rapport à 1,0 % sous placebo), somnolence (1,6 % sous pramipexole par rapport à 0 % sous placebo),
maux de tête et confusion (1,3 % et 1,0 %, respectivement, sous pramipexole par rapport à 0 % sous
placebo), et à l’appareil digestif (nausées 12,1 % sous pramipexole par rapport à 0,4 % sous placebo).
Maladie de Parkinson en phase avancée
Environ 12 % des 260 patients sous dichlorhydrate de pramipexole et 11 % des 235 patients sous
placebo ont mis fin à leur traitement par suite de réactions indésirables. Les réactions entraînant le
plus souvent l’arrêt du traitement étaient liées au système nerveux, notamment hallucinations (2,7 %
sous pramipexole par rapport à 0,4 % sous placebo), dyskinésie (1,9 % sous pramipexole par rapport
à 0,8 % sous placebo), étourdissements (1,2 % sous pramipexole par rapport à 1,5 % sous placebo),
confusion (1,2 % sous pramipexole par rapport à 2,3 % sous placebo), et à l’appareil cardiovasculaire
(hypotension orthostatique, 2,3 % sous pramipexole par rapport à 1,1 % pour le placebo).
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Réactions indésirables les plus fréquentes
Les réactions indésirables dont l’incidence était
10 %, par ordre décroissant de fréquence, étaient
les suivantes :
Maladie de Parkinson en phase précoce : nausée, étourdissements, somnolence, insomnie, asthénie et
constipation.
Maladie
Parkinson
phase
avancée :
hypotension
orthostatique,
dyskinésie,
insomnie,
étourdissements, hallucinations, blessures accidentelles, rêves anormaux, constipation et confusion.
Incidence des réactions indésirables lors des études contrôlées par placebo
Le tableau 1 énumère les événements indésirables rapportés sous traitement, durant les études à
double insu contrôlées par placebo, par
1 % des patients sous dichlorhydrate de pramipexole et plus
fréquemment que sous placebo. Les réactions indésirables étaient généralement d’intensité légère à
modérée.
TABLEAU 1
-
RÉACTIONS INDÉSIRABLES OBSERVÉES LORS DES ÉTUDES CONTRÔLÉES
PAR PLACEBO (ÉTUDES EN PHASE PRÉCOCE OU ÉTUDES EN TRAITEMENT D’APPOINT) -
INCIDENCE
D’AU
MOINS
1 % SOUS
DICHLORHYDRATE
DE
PRAMIPEXOLE ET
PLUS
NOMBREUSES QUE SOUS PLACEBO.
Système/Événement
indésirable
Phase précoce
Phase avancée
Dichlorhydrate de
pramipexole
N = 388 %
observé
Placebo
N = 235 % observé
Dichlorhydrate de
pramipexole †
N = 260 % observé
Placebo†
N = 264 % observé
Organisme entier
Asthénie
Œdème généralisé
Malaise
Réaction impossible à évaluer
Fièvre
Douleur thoracique
Blessure accidentelle
Appareil cardiovasculaire
Hypotension orthostatique
-
-
53
48
Système digestif
Nausée
Constipation
Anorexie
Dysphagie
Sécheresse de la bouche
-
-
7
3
Métabolisme et nutrition
Œdème périphérique
Perte de poids
Augmentation de la CPK
-
-
1
0
Appareil musculosquelettique
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Système/Événement
indésirable
Phase précoce
Phase avancée
Dichlorhydrate de
pramipexole
N = 388 %
observé
Placebo
N = 235 % observé
Dichlorhydrate de
pramipexole †
N = 260 % observé
Placebo†
N = 264 % observé
Arthrite
Tressautements
Bursite
Myasthénie
-
-
1
0
Système nerveux
Étourdissements
Somnolence
Insomnie
Hallucinations
Confusion
Amnésie
Hyperesthésie
Dystonie
Pensées anormales
Baisse de la libido
Myoclonie
Hypertonie
Réaction paranoïaque
Délire
Troubles du sommeil
Dyskinésie
Démarche anormale
Rêves anormaux
Appareil respiratoire
Dyspnée
Rhinite
Pneumonie
Peau et annexes cutanées
Affections cutanées
Organes des sens
Vision anormale
Accommodation anormale
Diplopie
Appareil urogénital
Impuissance
Miction fréquente
Infection urinaire
Incontinence urinaire
† Patients recevant également de la lévodopa
* Certains patients peuvent avoir signalé plusieurs réactions indésirables pendant ou après l’étude; ils peuvent donc être inclus
dans plus d’une catégorie.
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Autres réactions indésirables rapportées dans les essais cliniques (
1 %)
Les autres réactions rapportées par au moins 1 % des patients sous dichlorhydrate de pramipexole,
mais rapportées également ou plus souvent sous placebo comprennent :
Maladie de Parkinson en phase précoce
Infection, blessure accidentelle, mal de tête, douleurs, tremblement, douleurs rachidiennes, syncope,
hypotension orthostatique, hypertonie, diarrhée, éruption cutanée, ataxie, sécheresse de la bouche,
crampes dans les jambes, contractions musculaires, pharyngite, sinusite, diaphorèse, rhinite, infection
urinaire, vasodilatation, syndrome grippal, sialorrhée, maladie dentaire, dyspnée, augmentation de la
toux, démarche anormale, miction fréquente, vomissements, réaction allergique, hypertension, prurit,
hypokinésie, augmentation de la CPK, nervosité, rêves anormaux, oppression thoracique, douleur
cervicale,
paresthésie,
tachycardie,
vertiges,
changement
voix,
conjonctivite,
paralysie,
accommodation anormale, acouphène, diplopie, dysgueusie.
Maladie de Parkinson en phase avancée
Nausée, douleur, infection, mal de tête, dépression, tremblement, hypokinésie, anorexie, douleurs
rachidiennes, dyspepsie, flatulence, ataxie, syndrome grippal, sinusite, diarrhée, myalgie, douleur
abdominale,
anxiété,
éruption
cutanée,
paresthésie,
hypertension,
sialorrhée,
maladie
dentaire,
apathie, hypotension, diaphorèse, vasodilatation, vomissements, augmentation de la toux, nervosité,
prurit, hyperesthésie, douleur cervicale, syncope, arthralgie, dysphagie, palpitations, pharyngite,
vertiges, crampes dans les jambes, conjonctivite et larmoiement.
Réactions indésirables : lien avec l’âge, le sexe et la race
Parmi les réactions indésirables apparues sous dichlorhydrate de pramipexole, les hallucinations
semblaient liées à l’âge. Aucune différence attribuable au sexe n’a été observée. Le pourcentage de
patients de race autre que blanche étant très faible (4 %), l’évaluation des réactions indésirables en
fonction de la race était impossible.
Autres réactions indésirables observées durant les études cliniques de Phase II et III
dichlorhydrate
pramipexole
été
administré
1 715
sujets
durant
programme
développement précédant la mise en marché, dont 782 sujets dans des études contrôlées à double
insu. Au cours de ces études, les événements indésirables étaient notés par les investigateurs selon la
terminologie de leur choix. Afin de fournir une estimation valable de la proportion des personnes
ayant présenté des réactions indésirables, les réactions semblables ont été groupées dans un nombre
plus restreint de catégories
normalisées à partir d’une terminologie
modifiée du dictionnaire
COSTART. Ces catégories sont décrites ci-dessous.
Les réactions mentionnées ci-dessous sont survenues chez moins de 1 % des 1 715 patients exposés
au dichlorhydrate de pramipexole. Toutes les manifestations rapportées, à l’exception de celles déjà
mentionnées, sont incluses, sans égard à la cause.
Les réactions sont énumérées, à l’intérieur de chaque section, par ordre décroissant de fréquence.
Organisme entier : fièvre, distension abdominale, raideur de la nuque, aucun effet médicamenteux.
Appareil cardiovasculaire : palpitations, angine de poitrine, arythmie auriculaire, maladie artérielle
périphérique.
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Appareil digestif : changement de couleur de la langue, hémorragie digestive, incontinence fécale.
Système endocrinien : diabète sucré.
Sang et lymphe : ecchymoses.
Métabolisme et nutrition : goutte, élévation du taux sanguin de triglycérides.
Appareil musculosquelettique : bursite, asthénie.
Système nerveux : apathie, diminution de la libido, réaction paranoïaque, akinésie, coordination
anormale, troubles de l’élocution, hyperkinésie, névralgie, délire, manie, comportement agressif.
Appareil respiratoire : altération de la voix, asthme, hémoptysie.
Peau et annexes cutanées : trouble cutané, herpès.
Organes des sens : acouphène, dysgueusie, otite moyenne, assèchement oculaire, trouble de l’oreille,
hémianopsie.
Appareil urogénital : incontinence urinaire, dysurie, trouble de la prostate, calculs rénaux.
Chez certains patients, une hypotension peut survenir en début de traitement, surtout si la posologie
de dichlorhydrate de pramipexole est augmentée trop rapidement.
SYNDROME DES JAMBES SANS REPOS
L’innocuité des comprimés de dichlorhydrate de pramipexole dans le traitement du syndrome des
jambes sans repos a été évaluée auprès de 889 patients, dont 427 ont reçu un traitement pendant plus
de six mois et 75 pendant plus d’un an. L’évaluation globale de l’innocuité porte sur les résultats de
trois études à double insu et contrôlées par placebo menées auprès de 575 patients présentant le
syndrome des jambes sans repos et ayant reçu un traitement par le dichlorhydrate de pramipexole
pendant 3 à 12 semaines. Les manifestations indésirables les plus couramment observées avec le
dichlorhydrate de pramipexole dans le cadre du traitement du syndrome des jambes sans repos
(observées chez >5 % des patients traités par le pramipexole et dont l’incidence était au moins deux
fois celle observée chez les patients ayant reçu le placebo) étaient les nausées et la somnolence. Les
nausées et la somnolence signalées dans les études cliniques étaient généralement légères et
transitoires.
Environ 7 % des 575 patients traités par le dichlorhydrate de pramipexole au cours des périodes à
double insu des trois études contrôlées par placebo ont abandonné le traitement en raison de
manifestations indésirables comparativement à 5 % des 223 patients ayant reçu le placebo. La
manifestation indésirable entraînant le plus couramment l’abandon du traitement était la nausée
(1 %).
Manifestations indésirables du médicament signalées dans les études cliniques
Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des
manifestations indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et
ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un
autre médicament. Les renseignements sur les manifestations indésirables d’un médicament qui sont
tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées
aux médicaments et pour l’approximation des taux.
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Tableau 2 : Incidence des manifestations indésirables survenues en cours de traitement* dans
le cadre d’études à double insu et contrôlées par placebo sur le syndrome des jambes sans repos
(manifestations signalées par
2 % des patients traités par le dichlorhydrate de pramipexole et
numériquement plus courantes que dans le groupe placebo) :
Système organique/
Manifestation indésirable
dichlorhydrate de pramipexole
0,125 – 0,75 mg/jour
(N=575)
%
Placebo
(N=223)
%
Troubles gastro-intestinaux
Nausée
Constipation
Diarrhée
Sécheresse de la bouche
Troubles généraux et au point d’administration
Fatigue
Infections and infestations
Grippe
Troubles du système nerveux
Céphalée
Somnolence
*Certains patients peuvent avoir signalé des manifestations indésirables multiples durant l’étude ou au moment de l’arrêt,
donc certains patients peuvent avoir été inclus dans plus d’une catégorie.
En général, la fréquence des nausées et de la fatigue diminuait avec la poursuite du traitement par le
dichlorhydrate de pramipexole. Les autres manifestations signalées par 2 % ou plus des patients
présentant le syndrome des jambes sans repos et traités par le dichlorhydrate de pramipexole dont
l’incidence était équivalente ou plus élevée que celle observée dans le groupe placebo comprenaient :
vomissements, rhinopharyngite, douleur dorsale, douleur dans les extrémités, étourdissements et
insomnie.
Le Tableau 3 résume les données relatives aux manifestations indésirables qui semblaient être
fonction de la dose administrée dans l’étude à dose fixe de 12 semaines.
Tableau 3 : Manifestations indésirables fonction de la dose administrée dans une étude à dose
fixe, à double insu et contrôlée par placebo de 12 semaines portant sur le syndrome des jambes
sans repos (survenues chez
5 % de tous les patients au cours de la phase de traitement)
Système
organique/
Manifestation
indésirable
Dichlorhydrate
de pramipexole
0,25 mg
(N=88)
Dichlorhydrate
de pramipexole
0,5 mg
(N=80)
Dichlorhydrate
de pramipexole
0,75 mg
(N=90)
Placebo
(n= 86)
%
Troubles gastro-intestinaux
Nausée
11,4
18,8
26,7
Diarrhée
Dyspepsie
Infections et infestations
Grippe
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Système
organique/
Manifestation
indésirable
Dichlorhydrate
de pramipexole
0,25 mg
(N=88)
Dichlorhydrate
de pramipexole
0,5 mg
(N=80)
Dichlorhydrate
de pramipexole
0,75 mg
(N=90)
Placebo
(n= 86)
%
Troubles généraux et au point d’administration
Fatigue
Troubles psychiatriques
Insomnie
13,3
Rêves anormaux
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Congestion nasale
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Douleur dans les
extrémités
Manifestations indésirables : lien avec l’âge, le sexe et la race
Bien qu’aucune différence attribuable au sexe n’ait été observée chez les patients atteints de la
maladie de Parkinson, des nausées et de la fatigue, lesquelles étaient généralement transitoires, ont
été signalées plus fréquemment par des femmes que par des hommes chez les patients présentant le
syndrome des jambes sans repos. Moins de 4 % des patients inscrits n’étaient pas de race blanche.
Par conséquent, une évaluation des manifestations indésirables attribuables à la race n’est pas
possible.
Autres manifestations indésirables observées durant les études cliniques de Phase II et III
Les comprimés de dichlorhydrate de pramipexole ont été administrés à 889 sujets dans le cadre
d’études cliniques portant sur le syndrome des jambes sans repos. Au cours de ces études, toutes les
manifestations
indésirables
été
notées
investigateurs
cliniques
selon
leur
propre
terminologie; les types semblables de manifestations ont été regroupés dans un nombre plus restreint
de catégories normalisées à l’aide de la terminologie du dictionnaire MedDRA. Ces catégories sont
utilisées dans la liste ci-dessous. Les manifestations énumérées ci-dessous sont survenues à au moins
deux reprises (à une reprise si
manifestation était grave) chez
les 889 sujets exposés au
dichlorhydrate de pramipexole. Toutes les manifestations signalées, à l’exception de celles énumérées
ci-haut, sont incluses, et ce, peu importe le lien de causalité avec le dichlorhydrate de pramipexole.
Troubles hématologiques et lymphatiques : anémie
Troubles
cardiaques :
arythmie,
coronaropathie,
infarctus
myocarde,
ischémie
myocardique,
palpitations, tachycardie
Troubles congénitaux, héréditaires et génétiques : communication interauriculaire anormale congénitale
Troubles auditifs et cochléaires : acouphène, vertiges
Troubles endocriniens : goitre, hypothyroïdie
Troubles oculaires : conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation oculaire, œdème des paupières, vision
trouble, acuité visuelle réduite, trouble de la vision
Troubles gastro-intestinaux : malaise abdominal, distension abdominale, douleur abdominale, dyspepsie,
entérite, flatulence, reflux gastro-oesophagien, gastrite, hémorroïdes, hernie inguinale, syndrome du côlon
irritable, selles liquides, mal de dent, hernie ombilicale.
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Troubles généraux et au point d’administration : interaction avec l’alcool, asthénie, douleur thoracique,
œdème périphérique, sensation de froid, sensation de chaleur, inflammation localisée, affection pseudo-
grippale, malaise, douleur, œdème qui prend le godet, pyrexie, soif
Troubles hépatobiliaires : colique hépatique, cholécystite, cholélithiase
Troubles immunitaires : hypersensibilité, allergie saisonnière
Infections et infestations : borréliose, bronchite, cystite, infection de l’oreille, infection fongique,
gastroentérite, herpès, zona, orgelet, laryngite, infection localisée, onychomycose, otite (externe et
moyenne), périonyxis, pharyngite, pneumonie, rhinite, sinusite, amygdalite, infection dentaire, infection
des voies urinaires, vaginite, infection virale
Blessure,
empoisonnement
et
complication
procédurale :
contusion,
épicondylite,
échec
l’implantation, chute, fracture du pied, sacrum fracturé, fracture de la hanche, lésion articulaire, entorse,
lésion au membre, claquage musculaire, fracture ouverte, fracture du radius, coup de soleil, rupture de
tendon, brûlure thermique, blessure, fracture du poignet
Investigations : élévation de la concentration d’alanine aminotransférase, élévation de la concentration
d’aspartate aminotransférase, élévation de la glycémie, élévation de la tension artérielle, élévation de la
concentration de triglycérides, élévation de la gamma-glutamyl-transférase, élévation de la fréquence
cardiaque, fréquence cardiaque irrégulière, perte de poids, gain de poids
Troubles du métabolisme et de l’alimentation : anorexie, diminution de l’appétit, hypercholestérolémie,
hyperlipidémie, hypocalcémie, augmentation de l’appétit
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthralgie, bursite, sténose du canal rachidien
cervical, hernie discale, discite intervertébrale, raideur articulaire, arthrose localisée, sténose du canal
rachidien lombaire, crampes musculaires, raideur musculosquelettique, douleur cervicale, myalgie,
ostéoporose, sensation de lourdeur, arthrose rachidienne, tendinite, malformation des orteils
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés : cancer du poumon métastatique, métastases pulmonaires,
cancer de l’ovaire, adénome prostatique, néoplasme rénal, carcinome épidermoïde
Troubles du système nerveux : trouble de l’équilibre, syndrome du canal carpien, ischémie cérébrale,
syndrome cervico-branchial, trouble de l’attention, étourdissements posturaux, dysgueusie, hypo-esthésie,
trouble de la mémoire, migraine, compression neurale, paresthésie, syndrome des jambes sans repos,
sciatalgie, sédation, céphalée sinusale, état de sommeil soudain, syncope, céphalée par tension nerveuse,
ischémie cérébrale transitoire, tremblements
Troubles psychiatriques : rêves anormaux, agitation, anxiété, état de confusion, dépression, irritabilité,
baisse de la libido, modification de l’humeur, nervosité, cauchemars, agitation, trouble du sommeil,
symptômes dus au stress
Troubles rénaux et urinaires : nycturie, pollakiurie, polyurie, colique néphrétique
Troubles
de
l’appareil
reproducteur
et
mammaires :
dysménorrhée,
symptômes
ménopause,
dysfonction sexuelle
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : asthme, maladie obstructive chronique des voies
aériennes (incluant exacerbation), toux, dyspnée, dyspnée à
l’effort, épistaxis, congestion
nasale,
déviation de la cloison nasale, douleur pharyngolaryngée, infection des voies respiratoires, congestion
sinusale, ronflement
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : acné, eczéma, érythème, hyperhidrose, sueurs nocturnes,
réaction allergique de photosensibilité, prurit, éruption cutanée, rosacée, dermatite séborrhéique
Interventions chirurgicales et médicales : hystérectomie
Troubles
vasculaires :
bouffées
chaleur,
hématome,
hypertension,
hypotension,
hypotension
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orthostatique
Réactions indésirables rapportées en pharmacosurveillance
En plus des événements indésirables rapportés dans le cadre d’études cliniques, les réactions
indésirables
suivantes
été
identifiées
(essentiellement
chez
parkinsoniens)
après
l’homologation du dichlorhydrate de pramipexole. Ces manifestations étant rapportées de façon
volontaire, dans une population dont la taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de
façon fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec le médicament.
Endormissement subit
patients
sous
dichlorhydrate
pramipexole
signalé,
rares
occasions,
endormissement subit durant des activités de la vie quotidienne, y compris la conduite automobile,
ce qui a parfois causé des accidents (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Troubles de contrôle des impulsions
Un comportement anormal (indiquant des symptômes de trouble du contrôle des impulsions et des
comportements
compulsifs),
qu’une
dépendance
pathologique
(compulsive),
hypersexualité, des achats compulsifs, une frénésie alimentaire ou une hyperphagie, des troubles de
la libido, la paranoïa et l’agitation, a été signalé. Ces modifications du comportement étaient
généralement réversibles avec une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles de contrôle des impulsions.).
Syndrome de sevrage médicamenteux
Un groupe de symptômes, tels que anxiété, fatigue, transpiration, insomnie, crises de panique,
dépression, agitation, apathie, irritabilité, douleur et besoin impérieux de drogue a été observé durant
la phase de réduction de la dose/retrait graduel du traitement (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques).
Autres rapports de pharmacovigilance
Suite à une analyse de données regroupées provenant d’études cliniques et d’une revue de la
pharmacovigilance, un hoquet, des troubles visuels (y compris la diplopie) et un antécolis ont été
signalés.
Une sécrétion inappropriée de vasopressine a été signalée dans des rapports de pharmacovigilance.
L’un
critères
diagnostic
sécrétion
inappropriée
vasopressine
présence
d’hyponatrémie. Les signes et symptômes d’hyponatrémie comprennent : céphalée, nausée, malaise,
léthargie, difficulté à se concentrer, trouble de la mémoire, confusion, faiblesse et déséquilibre
pouvant entraîner des chutes. Les cas plus graves et/ou aigus ont été associés à des hallucinations,
une syncope, des crises convulsives, un coma, un arrêt respiratoire et le décès.
Une insuffisance cardiaque a été signalée dans les études cliniques et la pharmacovigilance chez des
patients sous pramipexole. Dans le cadre d’une étude pharmaco-épidémiologique, l’administration
de pramipexole a été associée à un risque plus élevé d’insuffisance cardiaque comparativement aux
patients
n’avaient
reçu
pramipexole.
Aucun
lien
causal
entre
l’administration
pramipexole et l’insuffisance cardiaque n’a été démontré.
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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Interactions avec des médicaments
Les médicaments ont été inscrits au tableau suivant à partir d’informations recueillies dans des études
cliniques ou des rapports d’interaction médicamenteuse, ou bien l’ont été à cause de leurs propriétés
pharmacologiques. Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Interactions
médicamenteuses pour plus d’information.
Le dichlorhydrate de pramipexole ne se lie que très faiblement aux protéines plasmatiques (< 20 %)
et ne subit que peu de biotransformation chez l’humain. L’existence d’interactions médicamenteuses
en rapport avec la liaison aux protéines plasmatiques ou avec l’élimination par biotransformation est
donc peu probable. Les médicaments inhibant la sécrétion tubulaire active de médicaments basiques
(cations), ou bien qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active pourraient entrer en interaction avec
le dichlorhydrate de pramipexole, ce qui pourrait ralentir l’élimination de l’un et/ou l’autre des
médicaments.
Tableau 4 - Interaction médicamenteuses établies ou possibles
Dichlorhydrate de
pramipexole
Effet
Commentaire clinique
Antiparkinsoniens
Lévodopa/carbidopa
Le pramipexole augmente la C
de la
lévodopa d’environ 40 %, et diminue la T
de 2,5 heures à 0,5 heure. Aucun changement
de l’exposition totale (ASC) n’a été observé.
Chez les volontaires sains, la
lévodopa/carbidopa n’affecte pas la
pharmacocinétique du pramipexole.
L’utilisation concomitante de
pramipexole et de lévodopa
augmente la fréquence des
hallucinations. Il pourrait falloir
ajuster la posologie ou mettre fin au
traitement.
En augmentant la dose de
dichlorhydrate de pramipexole chez
les patients parkinsoniens, on
recommande de réduire la dose de
lévodopa, sans modifier la dose des
autres antiparkinsoniens.
Sélégiline
Chez les volontaires, la sélégiline n’affecte pas
la pharmacocinétique du pramipexole.
Amantadine
L’amantadine inhibe le système de transport
rénal des cations. L’amantadine peut affecter la
clairance du pramipexole.
Un ajustement de la dose pourrait
être nécessaire. Voir ci-dessous.
Anticholinergiques
Anticholinergiques
Les anticholinergiques étant principalement
éliminés par métabolisme hépatique, les
interactions médicamenteuses
pharmacocinétiques avec le pramipexole sont
peu probables.
Autres médicaments éliminés par voie rénale
Médicaments éliminés par le
système de transport rénal
des cations
Amantadine
Cimétidine
Ranitidine
Ces médicaments inhibent la sécrétion
tubulaire des bases organiques par l’entremise
du système de transport des cations. Ils
réduisent, à divers degrés, la clairance rénale
du pramipexole.
Un ajustement de la dose devrait
être considéré lorsqu’un traitement
concomitant est nécessaire. Une
réduction de la dose pourrait être
nécessaire en présence de réactions
indésirables, telles que dyskinésie,
Page 21 sur 60
Dichlorhydrate de
pramipexole
Effet
Commentaire clinique
Diltiazem
Triamtérène
Vérapamil
Quinidine
Quinine
agitation ou hallucinations.
Médicaments éliminés par le
système de transport rénal
des anions
Probénécide
Céphalosporines
Pénicillines
Indométhacine
Hydrochlorothiazide
Chlorpropamide
Ces médicaments inhibent la sécrétion
tubulaire de bases organiques par l’entremise
du système de transport des anions. Il est peu
probable qu’ils réduisent la clairance rénale du
pramipexole.
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
Interactions avec les isozymes des cytochromes P-450
Médicaments métabolisés
par les isozymes des
cytochromes P-450
Les inhibiteurs des enzymes des cytochromes
P-450 ne sont pas susceptibles d’influencer
l’élimination du pramipexole.
Le pramipexole n’a aucun effet inhibiteur sur
les isozymes CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19,
CYP 2E1, and CYP 3A4. Une inhibition du
CYP 2D6 a été observée, avec un Ki apparent
de 30 µM, ce qui indique que le pramipexole
n’inhibe pas les enzymes des cytochromes P-
450 aux concentrations plasmatiques observées
sous la DMRH (1,5 mg t.i.d.).
Antagonistes dopaminergiques
Neuroleptiques, tels que
phénothiazines,
butyrophénones,
thioxanthènes
Métoclopramide
Le pramipexole est un agoniste
dopaminergique. Les antagonistes
dopaminergiques diminuent ses effets
thérapeutiques.
L’administration de produits
médicinaux antipsychotiques à base
d’agonistes dopaminergiques en
concomitance avec le pramipexole
n’est pas recommandée (voir la
section MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS).
Le pramipexole peut exacerber les
symptômes psychotiques.
Divers
Sédatifs ou alcool
Effets additifs possibles.
En raison des effets additifs
possibles, il faut faire preuve de
prudence si les patients prennent
d’autres médicaments provoquant la
somnolence, ou de l’alcool, en
association avec le dichlorhydrate
de pramipexole.
Interactions avec des aliments
Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.
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Interactions avec des plantes médicinales
Aucune interaction avec des plantes médicinales n’a été établie.
Interactions avec des épreuves de laboratoire
Il n’existe aucune interaction connue entre le dichlorhydrate de pramipexole et des épreuves de
laboratoire.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Maladie de Parkinson
AURO-PRAMIPEXOLE (dichlorhydrate de pramipexole monohydraté) doit être pris par voie orale
trois fois par jour. Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture.
Maladie de Parkinson
AURO-PRAMIPEXOLE (dichlorhydrate de pramipexole monohydraté) devrait être pris par voie
orale trois fois par jour Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture.
Dose oubliée
Il faut aviser les patients de ne pas doubler la dose suivante en cas d’oubli d’une dose de médicament,
mais de conserver le schéma posologique habituel.
Considérations posologiques
Adultes
Dans toutes les études cliniques, la posologie était amorcée à un niveau sous-thérapeutique afin
d’éviter l’hypotension orthostatique et des réactions indésirables graves. La posologie d’AURO-
PRAMIPEXOLE doit être augmentée progressivement chez tous les patients. La posologie doit être
augmentée graduellement afin d’optimiser l’effet thérapeutique tout en minimisant les principales
réactions indésirables telles que dyskinésie, nausées, étourdissements et hallucinations.
Traitement initial
La posologie de départ recommandée est de 0,375 mg par jour, administrée en trois prises. On
recommande d’augmenter ensuite la posologie graduellement, à intervalles d’au moins 5 à 7 jours.
Le tableau suivant suggère des paliers d'augmentation de la posologie, à partir de celles utilisées lors
des études cliniques :
TABLEAU 5 : PALIERS D’AUGMENTATION DE LA POSOLOGIE DU
DICHLORHYDRATE DE PRAMIPEXOLE.
Semaine
Dose (mg)
Dose quotidienne totale (mg)
0,125 t.i.d.
0,375
0,25 t.i.d.
0,75
0,50 t.i.d.
0,75 t.i.d.
2,25
1,00 t.i.d.
1,25 t.i.d.
3,75
1,50 t.i.d.
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Traitement d’entretien
Le dichlorhydrate de pramipexole est efficace et bien toléré entre 1,5 et 4,5 mg/jour, administrés en
trois prises égales, que ce soit en monothérapie ou en association avec la lévodopa (à raison d’environ
800 mg/jour). Lors d’une étude à dose fixe chez des parkinsoniens en phase précoce, le dichlorhydrate
de pramipexole à raison de 3, 4,5 et 6 mg/jour n’était pas significativement plus efficace qu’à dose
de 1,5 mg/jour. Si 1,5 mg/jour ne permet pas d’obtenir l’effet thérapeutique désiré, il est possible
qu’une posologie plus élevée procure un avantage thérapeutique additionnel.
Lorsqu’AURO-PRAMIPEXOLE est associé à la lévodopa, il faut envisager de réduire la dose de
lévodopa. Lors de l’étude contrôlée menée auprès de parkinsoniens en phase avancée, la posologie
de la lévodopa était réduite en moyenne de 27 % par rapport à sa valeur antérieure.
Interruption du traitement
La dose d’AURO-PRAMIPEXOLE devrait être réduite graduellement à raison de 0,75 mg par jour
jusqu’à ce que la dose quotidienne ait été réduite à 0,75 mg. Par la suite, la dose devrait être réduite
de 0,375 mg par jour. Avant la réduction graduelle de la dose ou l’interruption du traitement les
patients doivent être informés dur risque de symptômes de sevrage et doivent faire l’objet d’un suivi
étroit par la suite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Syndrome de
sevrage des agonistes dopaminergiques et Syndrome malin des neuroleptiques).
Posologie recommandée et ajustement posologique
La dose maximale recommandée d’AURO-PRAMIPEXOLE est de 4,5 mg par jour. Il n’est pas
recommandé d’administrer une dose d’AURO-PRAMIPEXOLE de 6 mg par jour en raison de
l’incidence plus élevée de certaines manifestations indésirables.
Association avec la lévodopa
Lors d’association entre pramipexole et lévodopa, on recommande de réduire la posologie de
lévodopa
durant
l'ajustement
posologie
d’AURO-PRAMIPEXOLE
ainsi
durant
traitement d'entretien, afin d’éviter une stimulation dopaminergique excessive.
Patients présentant une atteinte rénale
Étant donné que la clairance du dichlorhydrate de pramipexole est réduite chez les patients présentant
une atteinte rénale (voir Pharmacocinétique), la posologie suivante est recommandée dans ces cas :
Il n’est pas nécessaire de réduire la dose quotidienne ni la fréquence posologique chez les patients
présentant une clairance de la créatinine supérieure à 50 mL/min.
Chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 50 mL/min, la dose quotidienne
initiale d’AURO-PRAMIPEXOLE devrait être administrée en deux doses séparées, d’abord à raison
de 0,125 mg deux fois par jour (0,25 mg par jour). On ne devrait pas dépasser une dose quotidienne
maximum de 2,25 mg de pramipexole.
Chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 15 et 30 mL/min, la dose quotidienne
d’AURO-PRAMIPEXOLE devrait être administrée en une seule dose initiale de 0,125 mg par jour.
On ne devrait pas dépasser une dose quotidienne maximum de 1,5 mg de pramipexole.
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Le pramipexole n’a pas fait l’objet d’études adéquates chez des patients présentant une atteinte rénale
très grave (clairance de la créatinine inférieure à 15 mL/min et les patients hémodialysés), et il ne
devrait donc pas être administré aux patients souffrant de néphropathie terminale.
Si la fonction rénale du patient diminue pendant le traitement d’entretien, il faut réduire la dose
quotidienne d’AURO-PRAMIPEXOLE par le même pourcentage que celui du déclin de la clairance
de la créatinine. Par exemple, si la clairance de la créatinine diminue de 30 %, la dose quotidienne
d’AURO-PRAMIPEXOLE devrait être réduite de 30 %. La dose quotidienne peut être administrée
en deux doses séparées si la clairance de la créatinine se situe entre 20 et 50 mL/min et sous forme
d’une dose quotidienne unique si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 mL/min.
Patients présentant une atteinte hépatique
Une réduction de la dose n’est pas considérée nécessaire.
Syndrome des jambes sans repos
Adultes
Les comprimés devraient être pris par voie orale et avalés avec de l’eau. Les comprimés peuvent être
pris avec ou sans nourriture.
La dose initiale recommandée d’AURO-PRAMIPEXOLE est de 0,125 mg une fois par jour 2 à 3
heures avant le coucher. Chez les patients nécessitant un soulagement symptomatique additionnel, la
dose peut être augmentée tous les 4 à 7 jours à 0,50 mg par jour (tel qu’indiqué dans le tableau ci-
dessous) :
Tableau 6 : Augmentation graduelle de la dose d’AURO-PRAMIPEXOLE
Augmentation
Dose uniquotidienne en soirée
(mg)
0,125
0,25
0,50
*au besoin
Certains patients peuvent obtenir un soulagement optimal à la dose de 0,75 mg par jour, bien que le
taux de manifestations indésirables soit plus élevé à cette dose. Des doses intermédiaires (telles que
0,375 mg ou 0,625 mg par
jour) peuvent être utilisées. Les patients devraient être réévalués
périodiquement et leur dose ajustée en conséquence.
Interruption du traitement :
En raison de la nature chronique et instable du syndrome des jambes sans repos, un traitement continu
peut ne pas être nécessaire. S’il est préférable d’interrompre le traitement, on recommande de réduire
graduellement la dose tous les 4 à 7 jours dans la mesure du possible. Avant la réduction graduelle de
la dose ou l’interruption du traitement, les patients doivent être informés dur risque de symptômes de
sevrage et doivent faire
l’objet d’un
suivi étroit par
la suite (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Intensification et rebond du syndrome des jambes sans repos, Syndrome de sevrage
des agonistes dopaminergiques et Syndrome malin des neuroleptiques).
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Lors d’une étude clinique contrôlée par placebo de 26 semaines, une réapparition de symptômes du
syndrome des jambes sans repos (aggravation des symptômes par rapport au début de l’étude) a été
observée chez 10 % des patients (14 patients sur 135) par suite de l’interruption soudaine du
pramipexole. Cet effet était semblable pour toutes les doses (0,125 mg à 0,75 mg).
Posologie en présence d’une atteinte rénale :
Le délai entre les augmentations de la dose devrait être de 14 jours chez les patients présentant le
syndrome des jambes sans repos et une atteinte rénale grave ou modérément grave (clairance de la
créatinine de 20 à 60 mL/min) (Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,
Insuffisance rénale).
Posologie en présence d’une atteinte hépatique :
Une réduction de la dose n’est pas considérée nécessaire chez les patients présentant une atteinte
hépatique étant donné qu’environ 90 % du médicament absorbé est éliminé par les reins.
Posologie chez les enfants et les adolescents :
L’innocuité et l’efficacité du dichlorhydrate de pramipexole n’ont pas été établies chez les enfants et
les adolescents de moins de 18 ans.
SURDOSAGE
Signes et symptômes
On ne dispose d’aucune donnée sur la surdose massive. Les événements indésirables anticipés
résultent du profil pharmacodynamique des agonistes dopaminergiques : nausées, vomissements,
hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension.
Un patient atteint de schizophrénie depuis 10 ans (qui participait à une étude sur la schizophrénie) a
pris 11 mg/jour de pramipexole (dichlorhydrate de pramipexole monohydraté) durant deux jours, soit
deux à trois fois la dose quotidienne recommandée dans le protocole. Aucune réaction indésirable
résultant de la surdose n’a été signalée. La tension artérielle du patient est restée stable, bien que sa
fréquence cardiaque soit passée de 100 à 120 battements/minute. Le patient a quitté l’étude à la fin
de la 2
semaine par suite de manque d’efficacité.
Traitement recommandé
Il n’existe aucun antidote connu à la surdose d’agoniste dopaminergique. En présence de signes de
stimulation du système nerveux central, il peut être indiqué d’utiliser de la phénothiazine ou un autre
agent neuroleptique de type butyrophénone; l’efficacité de ces médicaments pour neutraliser les effets
de la surdose n’a pas été évaluée. Le traitement de la surdose peut nécessiter des mesures générales
de soutien, ainsi qu’un lavage gastrique, l’administration de liquides intraveineux et un monitorage
de l’ECG. L’hémodialyse ne s’est pas avérée utile.
En cas de surdosage médicamenteux soupçonné, communiquez immédiatement avec le centre
antipoison de votre région.
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MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Le pramipexole (dichlorhydrate de pramipexole monohydraté) est un agoniste dopaminergique, non
dérivé de l’ergot de seigle, doté d’une forte spécificité in vitro pour le sous-groupe D
des récepteurs
dopaminergiques. Le pramipexole, agoniste complet, présente une plus forte affinité pour le sous-
groupe de récepteurs D
(abondamment distribué dans la région mésolimbique) que pour les sous-
types de récepteurs D
ou D
. Si l’affinité du dichlorhydrate de pramipexole pour les récepteurs
dopaminergiques D
est marquée, son affinité pour les récepteurs adrénergiques
est faible; son
affinité pour les autres récepteurs dopaminergiques et adrénergiques ainsi que pour les récepteurs de
l’histamine, de l’adénosine et des benzodiazépines est négligeable ou non décelable.
La capacité du pramipexole à soulager les signes et les symptômes de la maladie de Parkinson serait
liée à sa capacité de stimuler les récepteurs dopaminergiques du corps strié. Cette supposition est
corroborée par une inhibition des symptômes parkinsoniens, proportionnelle à la dose, chez des singes
rhésus
préalablement
traités
neurotoxine
N-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine
(MPTP), laquelle détruit les inclusions cellulaires de dopamine dans le locus niger.
Le mécanisme d’action précis du dichlorhydrate de pramipexole comme traitement du syndrome des
jambes sans repos n’est pas connu. Bien que la physiopathologie du syndrome des jambes sans repos
soit
grande
partie
inconnue,
données
neuropharmacologiques
laissent
supposer
contribution du système dopaminergique. Des études par tomographie par émission de positrons
laissent
présumer
qu’une
dysfonction
dopaminergique
présynaptique
striatale
légère
pourrait
contribuer à la pathogenèse du syndrome des jambes sans repos.
Chez des volontaires humains, on a observé une baisse de la prolactinémie proportionnelle à la dose.
Pharmacocinétique
Absorption : Après administration orale, le pramipexole est rapidement absorbé, le pic plasmatique
étant atteint entre 1 et 3 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du pramipexole dépasse
90 %. Le pramipexole peut être administré avec ou sans nourriture. Un repas riche en matières grasses
n’affectait pas le taux d’absorption du pramipexole (ASC et C
) chez le volontaire sain, mais le pic
plasmatique était retardé d’environ une heure (T
Le pramipexole présente une pharmacocinétique linéaire aux posologies recommandées dans la
maladie de Parkinson.
Distribution : Le pramipexole est largement distribué, son volume de distribution étant d’environ
500 litres. La liaison aux protéines plasmatiques, inférieure à 20 %, s’effectue surtout avec l’albumine
chez l’humain. Le pramipexole est distribué dans les globules rouges comme l’indiquent un rapport
érythrocyte/plasma d’environ 2,0, et un rapport sang/plasma d’environ 1,5. L’autoradiographie du
corps entier et l’évaluation de la concentration cérébrale chez le rat ont révélé que le pramipexole
était largement distribué dans tout l’organisme, y compris le cerveau, en accord avec l’important
volume de distribution chez l’humain.
Biotransformation et excrétion : Le pramipexole est éliminé principalement par le rein. Environ
88 % d’une dose radiomarquée au C
étaient récupérés dans l’urine et moins de 2 % dans les fèces
après une dose orale ou intraveineuse unique, chez des volontaires sains. La demi-vie d’élimination
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terminale était d’environ 8,5 heures chez des volontaires jeunes (moyenne de 30 ans) et d’environ 12
heures chez des volontaires âgés (70 ans en moyenne). Environ 90 % de la dose radiomarquée au C
étaient récupérés sous forme de médicament inchangé, et aucun dérivé spécifique n’a été identifié
dans les 10 % restants de la dose radiomarquée récupérée.
Le pramipexole est l’énantiomère (-) lévogyre et, in vivo, on n’a constaté ni inversion chirale ni
racémisation mesurables.
La clairance rénale totale du pramipexole est de 400 ml/min environ, soit environ trois fois le taux de
filtration glomérulaire. Le pramipexole est donc éliminé par les tubules rénaux, probablement par le
système de transport des cations organiques.
Populations particulières et états pathologiques
Le traitement par le pramipexole étant débuté à dose sous-thérapeutique, avec augmentation
progressive subséquente en fonction de la tolérabilité clinique, afin d’optimiser l’effet thérapeutique,
il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie initiale en fonction du sexe, du poids ou de l’âge.
Cependant, il peut être nécessaire d’ajuster la dose en cas d’insuffisance rénale, laquelle peut entraîner
une forte diminution de la capacité à éliminer le pramipexole.
Maladie de Parkinson en phase précoce ou avancée : La pharmacocinétique du pramipexole était
comparable, que la maladie de Parkinson soit en phase précoce ou avancée.
Patients présentant le syndrome des jambes sans repos
Une comparaison des données provenant d’études laisse présumer que le profil pharmacocinétique
du pramipexole administré une fois par jour chez des patients présentant le syndrome des jambes sans
repos est généralement conforme au profil pharmacocinétique du pramipexole chez les volontaires
en santé
Pédiatrie : La pharmacocinétique du pramipexole n’a pas été évaluée en pédiatrie.
Gériatrie : La fonction rénale se détériore avec l’âge. La clairance du pramipexole étant liée à la
fonction rénale, la clairance orale totale du médicament était abaissée d’environ 25 à 30 % chez les
personnes âgées (65 ans et plus) comparativement aux volontaires sains plus jeunes (moins de 40
ans).
baisse
clairance
pramipexole
entraînait
augmentation
demi-vie
d’élimination d’environ 8,5 heures chez les volontaires jeunes (moyenne de 30 ans), pouvant atteindre
12 heures chez les volontaires âgés (moyenne de 70 ans).
Sexe : La clairance rénale du pramipexole réduite d’environ 30 % chez les femmes, ce qui pourrait
résulter surtout de la différence pondérale entre les sexes. Cette baisse de la clairance du pramipexole
entraînait une augmentation de 16 à 42 % de l’ASC et de 2 à 10 % de la C
. Ces différences
demeuraient constantes entre 20 à 80 ans. La différence de demi-vie du pramipexole entre les sexes
était inférieure à 10 %.
Race : Une analyse pharmacocinétique rétrospective de la population, effectuée à partir de données
obtenues de patients atteints de la maladie de Parkinson ayant reçu du pramipexole à libération
immédiate, semble indiquer que la clairance orale du pramipexole est 17 % supérieure chez les
hommes de race noire comparativement aux hommes de race blanche.
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Insuffisance hépatique : Les effets possibles de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique
du pramipexole n’ont pas été évalués, mais ils devraient être minimes. Environ 90 % de la dose
radiomarquée au C
étant retrouvés dans l’urine sous forme de médicament inchangé, l’insuffisance
hépatique ne devrait pas avoir d’effet marqué sur l’élimination du pramipexole.
Insuffisance rénale : La clairance du pramipexole était abaissée d’environ 75 % dans l’insuffisance
rénale grave (clairance de la créatinine d’environ 20 ml/min) et d’environ 60 % dans l’insuffisance
rénale modérée (clairance de la créatinine d’environ 40 ml/min), par rapport aux volontaires sains.
On recommande d’abaisser la posologie de départ et d’entretien dans l’insuffisance rénale (voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Mesurée chez les patients de degré variable d’insuffisance
rénale, la clairance du pramipexole est bien corrélée à la clairance de la créatinine. Par conséquent,
on peut utiliser la clairance de la créatinine pour prédire le degré de baisse de la clairance du
pramipexole. La clairance du pramipexole étant encore plus faible chez les patients sous dialyse
(N=7) qu’en cas d’insuffisance rénale grave, l’administration du pramipexole n’est pas recommandée
en présence d’insuffisance rénale terminale.
Interactions avec des médicaments
Anticholinergiques
anticholinergiques
étant
principalement
éliminés
biotransformation
hépatique,
interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le pramipexole sont peu probables.
Antiparkinsoniens
Chez des volontaires (N=11), la sélégiline n’affectait pas la pharmacocinétique du pramipexole.
L’analyse
pharmacocinétique
sous-groupes
semblait
indiquer
l’amantadine
pouvait
influencer la clairance orale du pramipexole (N=54). La lévodopa/carbidopa n’affectait pas la
pharmacocinétique du pramipexole chez des volontaires (N=10). Le pramipexole n’affectait ni
l’absorption (ASC) ni l’élimination de la lévodopa/carbidopa, bien qu’il ait augmenté la C
de la
lévodopa d’environ 40 %, et diminué la T
de 2,5 à 0,5 heure.
Durant la phase d’augmentation de la posologie du pramipexole, dans la maladie de Parkinson, on
recommande de réduire la dose de lévodopa sans changer la dose des autres agents antiparkinsoniens.
Cimétidine
La cimétidine, inhibiteur avéré de la sécrétion tubulaire rénale de bases organiques, à travers le
système de transport des cations, augmentait l’ASC du dichlorhydrate de pramipexole de 50 % et sa
demi-vie d’élimination de 40 % chez des volontaires (N=12).
Probénécide
Le probénécide, inhibiteur avéré de la sécrétion tubulaire rénale d’acides organiques, à travers le
système
transport
anions,
n’affectait
pharmacocinétique
dichlorhydrate
pramipexole chez des volontaires (N=12).
Autres médicaments éliminés par voie rénale
Les médicaments sécrétés par le système de transport rénal des cations (p. ex. : amantadine,
cimétidine, ranitidine, diltiazem, triamtérène, vérapamil, quinidine et quinine) peuvent diminuer la
clairance orale du dichlorhydrate de pramipexole et, par conséquent, peuvent nécessiter un ajustement
posologique de ce médicament. Lors d’utilisation concomitante de ce type de médicament (dont
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l’amantadine),
recommande
surveiller
l’apparition
signes
d’hyperstimulation
dopaminergique, tels que dyskinésies, agitation ou hallucinations. Le cas échéant, une réduction de
la posologie s’impose. Les médicaments sécrétés par le système de transport rénal des anions (p. ex.,
céphalosporines, pénicillines, indométhacine, hydrochlorothiazide et chlorpropamide) ne devraient
pas affecter la clairance orale du dichlorhydrate de pramipexole.
Interactions avec les cytochromes P-450
Les inhibiteurs des enzymes du cytochrome P-450 ne devraient pas affecter l’élimination du
dichlorhydrate de pramipexole puisque le dichlorhydrate de pramipexole n’est pas significativement
métabolisé par ces enzymes, ni in vivo ni in vitro. Le dichlorhydrate de pramipexole n’inhibe pas les
isozymes CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2E1 ni CYP 3A4. On a observé une inhibition du
CYP 2D6, dont la Ki était d’environ 30
M, ce qui suggère que le dichlorhydrate de pramipexole
n’inhibe pas les enzymes des cytochromes P-450 aux concentrations plasmatiques observées sous
posologie maximale recommandée (1,5 mg trois fois par jour).
Antagonistes dopaminergiques
Le dichlorhydrate de pramipexole étant un agoniste dopaminergique, son efficacité peut être réduite
par les antagonistes dopaminergiques tels que les neuroleptiques (phénothiazines, butyrophénones,
thioxanthines) ou le métoclopramide; ces médicaments ne devraient donc généralement pas être
administrés en association avec le dichlorhydrate de pramipexole.
Divers
En raison d’effets additifs possibles, il faut user de prudence avec l’alcool ainsi qu’avec d’autres
médicaments provoquant la somnolence, en association avec le dichlorhydrate de pramipexole, et
également en présence de médicaments augmentant la concentration plasmatique du pramipexole (p.
ex., la cimétidine).
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
Conserver à température ambiante (15 °C – 30 °C).
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Sans objet.
FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Formes posologiques :
AURO-PRAMIPEXOLE 0,25 :
Comprimé non pelliculé blanc à blanc cassé, ovale, biconcave, aux rebords biseautés. Un côté est
rainuré et porte les inscriptions gravées ‘Y’ et ‘42’ de part et d’autre de la rainure. L’autre côté est
également rainuré et lisse.
Chaque comprimé AURO-PRAMIPEXOLE à 0,25 mg contient 0,25 mg de dichlorhydrate de
pramipexole monohydraté.
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AURO-PRAMIPEXOLE 0,5 :
Comprimé non pelliculé blanc à blanc cassé, ovale, biconcave, aux rebords biseautés. Un côté est
rainuré et porte les inscriptions gravées ‘Y’ et ‘43’ de part et d’autre de la rainure. L’autre côté est
également rainuré et lisse.
Chaque
comprimé
AURO-PRAMIPEXOLE
0,5 mg
contient
0,5 mg
dichlorhydrate
pramipexole monohydraté.
AURO-PRAMIPEXOLE 1 :
Comprimé non pelliculé blanc à blanc cassé, rond, plat, aux rebords biseautés. Un côté est rainuré et
porte les inscriptions gravées ‘Y’ et ‘45’ de part et d’autre de la rainure. L’autre côté est également
rainuré et lisse.
Chaque comprimé AURO-PRAMIPEXOLE à 1 mg contient 1 mg de dichlorhydrate de pramipexole
monohydraté.
AURO-PRAMIPEXOLE 1,5 :
Comprimé non pelliculé blanc à blanc cassé, rond, plat, aux rebords biseautés. Un côté est rainuré et
porte les inscriptions gravées ‘Y’ et ‘46’ de part et d’autre de la rainure. L’autre côté est également
rainuré et lisse.
Chaque
comprimé
AURO-PRAMIPEXOLE
1,5 mg
contient
1,5 mg
dichlorhydrate
pramipexole monohydraté.
Composition :
Chaque comprimé AURO-PRAMIPEXOLE contient, dichlorhydrate de pramipexole,
mannitol
(Pearlitol 50C), amidon de maïs (amidon de maïs extra blanc), povidone (Kollidone-30), povidone
(Kollidone 90 F), dioxyde de silice colloïdale (Aerosil 200), stéarate de magnésium (Ligamed MF-2-
V) et eau purifiée.
Conditionnement :
Plaquettes alvéolées de 90 (9 x 10) comprimés et flacons de PEHD de 90, 100, 500 et 1 000
comprimés.
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse :
Dichlorhydrate de pramipexole monohydraté
Nom propre :
Dichlorhydrate de pramipexole
Nom chimique :
monohydrate de dichlorhydrate de (6S)-6-N-propyl-4,5,6,7-
tétrahydro-1,3-benzothiazole
(Ou)
monohydrate de dichlorhydrate de (S)-2-amino-4,5,6,7-
tétrahydro-6-propylamino-benzothiazole
Formule moléculaire :
S.2HCl.H
O
Poids moléculaire :
302,27 g/mol
Structure moléculaire :
Propriétés physicochimiques :
Description :
Le dichlorhydrate de pramipexole est une poudre cristalline de couleur
blanche à blanc cassé.
Solubilité :
Aisément soluble dans l’eau, soluble dans le méthanol, légèrement
soluble
dans
l’éthanol
(96 %)
pratiquement
insoluble
dans
chlorure de méthylène.
pH :
2,8 à 3,4
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ESSAIS CLINIQUES
Une étude croisée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, comportant deux
traitements, deux séquences et deux périodes, a été menée à double insu auprès de 27 hommes
adultes en bonne santé et à jeun dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés AURO-
PRAMIPEXOLE à 0,25 mg (À l’étude; Aurobindo Pharma Limitée, Inde) à celle des comprimés
Mirapex
à 0,25 mg
(Référence; Boehringer Ingelheim Canada Ltd.)
Un résume des données
comparatives de biodisponibilité obtenus à partir 27 volontaires ayant terminé l'étude sont résumés
dans les tableaux suivants :
Résumé des données de biodisponibilité comparée (pramipexole)
Pramipexole
(1 x 0,25 mg)
À partir de données mesurées
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV en %)
Paramètre
À l’étude
*
Référence
†
Rapport des
moyennes
géométriques
(%)
Intervalle de
confiance à 90 %
ASC
T
@
(h.ng/mL)
5315,65
5405,09 (18,9)
4912,01
5012,06 (20,3)
108,22
104,83 - 111,71
ASC
I
@
(h.ng/mL)
5683,54
5770,47 (17,9)
5308,24
5404,06 (19,1)
107,07
103,85 - 110,39
C
max
(ng/mL)
494,53
510,27 (27,5)
480,66
491,52 (24,4)
102,89
97,01 - 109,12
T
max
§
(h)
1,75 (0,50-5,00)
1,25 (0,50-5,00)
T
½
$ @
(h)
6,96 (18,5)
6,89 (17,4)
* AURO-PRAMIPEXOLE (comprimés de dichlorhydrate de pramipexole à 0,25 mg), d’Auro
Pharma Inc.
MIRAPEX
(comprimés de dichlorhydrate de pramipexole à 0,25 mg) de Boehringer Ingelheim
(Canada) Limitée, acheté au Canada.
§ Exprimé uniquement en tant que valeur médiane (fourchette).
$ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)
@
n=26
Maladie de Parkinson
Données démographiques et plan des études
Jusqu’au 29 février 1996, 1 715 patients ont été exposés au dichlorhydrate de pramipexole, dont 669
durant plus d’un an et 222 durant plus de deux ans.
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L’efficacité du dichlorhydrate de pramipexole dans la maladie de Parkinson a été évaluée dans un
programme de développement international composé de sept essais randomisés contrôlés. Trois de
ces essais ont été menés auprès de parkinsoniens en phase précoce ne recevant pas de lévodopa; quatre
ont été menés auprès de patients en phase avancée sous lévodopa. Parmi l’ensemble des essais
cliniques, trois études de Phase III fournissent les données les plus robustes sur l’efficacité du
dichlorhydrate de pramipexole contre la maladie de Parkinson, avec ou sans traitement concomitant
de lévodopa. Deux de ces études portaient sur la phase précoce de la maladie de Parkinson (sans
lévodopa) et l’une portait sur la phase avancée de la maladie (avec lévodopa concomitante à dose
maximale tolérée).
Résultats des études
Toutes les études utilisaient, comme paramètre principal d’évaluation, l’échelle UPDRS (Unified
Parkinson’s Disease Rating Scale) ou au moins l’une des composantes de cette échelle.
Maladie de Parkinson en phase précoce
Dans les deux études sur la maladie de Parkinson en phase précoce, la durée moyenne de la maladie
était de 2 ans, l’exposition antérieure à la lévodopa était limitée ou nulle, et les patients ne présentaient
ni dyskinésie ni alternance dyskinésie-bradykinésie (phénomène « on-off »), caractéristiques de la
phase avancée de la maladie.
L’un des essais était une étude randomisée à double insu, contrôlée par placebo, en groupes parallèles,
dans laquelle les patients recevaient soit du dichlorhydrate de pramipexole (N = 164) ou un placebo
(N = 171). Une phase d’augmentation progressive de la posologie de 7 semaines était suivie d’une
phase
d’entretien
mois.
patients
pouvaient
recevoir
sélégiline
et/ou
anticholinergiques, mais aucun dérivé de la lévodopa. La posologie de départ du dichlorhydrate de
pramipexole était de 0,375 mg/jour, avec augmentation jusqu’à la dose maximale tolérée, sans
dépasser 4,5 mg/jour en trois prises quotidiennes. À la fin de l’étude, l’amélioration moyenne du score
UPDRS Partie II (activités de la vie quotidienne [AVQ]) était de 1,9 sous dichlorhydrate de
pramipexole et de -0,4 sous placebo. L’amélioration moyenne du score UPDRS Partie III (fonction
motrice) était de 5,0 sous pramipexole et de -0,8 sous placebo. Ces différences étaient statistiquement
significatives. La posologie quotidienne moyenne de pramipexole durant la phase d’entretien était de
3,8 mg/jour.
La différence moyenne de posologie quotidienne entre les sexes était inférieure à 10 %. La posologie
moyenne des patients de plus de 75 ans (N = 26) était la même que celle des patients plus jeunes.
La seconde étude sur la maladie de Parkinson en phase précoce était un essai randomisé à double
insu, contrôlé par placebo, en groupes parallèles, qui portait sur la relation dose-réponse. Une phase
d’augmentation progressive de la posologie de 6 semaines était suivie d’une phase d’entretien de 4
semaines. En tout, 264 patients y étaient inscrits. Les patients pouvaient recevoir de la sélégiline, des
anticholinergiques, de l’amantadine, seuls ou en association, mais aucun dérivé de la lévodopa. Les
patients étaient affectés au hasard à recevoir l’une de 4 posologies fixes de dichlorhydrate de
pramipexole (1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg ou 6,0 mg) ou un placebo. On n’a démontré aucune relation
dose-réponse. La différence entre les traitements, telle qu’évaluée par l’échelle UPDRS Parties II et
III était statistiquement significative en faveur du dichlorhydrate de pramipexole à toutes les
posologies.
Dans les deux études portant sur la maladie de Parkinson en phase précoce, on ne relevait aucune
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différence d’efficacité fondée sur l’âge ou le sexe. Le degré de réponse au pramipexole des patients
sous sélégiline ou sous anticholinergiques ne différait pas de celle des patients ne prenant pas ces
médicaments.
On ne dispose pas actuellement d’études comparant le dichlorhydrate de pramipexole à la lévodopa.
Maladie de Parkinson en phase avancée
Les études sur la maladie de Parkinson en phase avancée utilisaient, comme paramètre principal
d’évaluation, l’échelle UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) et un journal quotidien
quantifiant la durée des phases de dyskinésie (« on ») et de bradykinésie (« off »).
Les patients (N = 181 sous dichlorhydrate de pramipexole; N = 179 sous placebo) étaient atteints
depuis 9 ans en moyenne, avaient été exposés à la lévodopa depuis 8 ans en moyenne, recevaient de
la lévodopa concomitante durant l’essai et présentaient une alternance dyskinésie-bradykinésie. Les
patients pouvaient recevoir également de la sélégiline, des anticholinergiques, de l’amantadine ou une
association de ces médicaments. Une phase d’augmentation progressive de la posologie de 7 semaines
était suivie d’une phase d’entretien de 6 mois. La posologie de départ de dichlorhydrate de
pramipexole était de 0,375 mg/jour avec augmentation jusqu’à la dose maximale tolérée, sans
dépasser 4,5 mg/jour en trois prises quotidiennes. À la fin de l’étude, l’amélioration moyenne du score
UPDRS Partie II (activités de la vie quotidienne [AVQ]) était de 2,7 sous dichlorhydrate de
pramipexole et de 0,5 sous placebo. L’amélioration moyenne du score UPDRS Partie III (fonction
motrice) était de 5,6 sous pramipexole et de 2,8 sous placebo. Ces différences étaient statistiquement
significatives. La posologie quotidienne moyenne de pramipexole durant la phase d’entretien était de
3,5 mg/jour. La posologie de lévodopa pouvait être réduite en cas d’apparition de dyskinésie ou
d’hallucinations.
posologie
lévodopa
être
réduite
chez
76 %
patients
sous
dichlorhydrate de pramipexole et chez 54 % des patients sous placebo. En moyenne, le pourcentage
de diminution était de 27 % sous dichlorhydrate de pramipexole et de 5 % sous placebo.
La posologie quotidienne moyenne des femmes était environ 10 % inférieure à celle des hommes. La
posologie moyenne des patients de plus de 75 ans (N = 26) était environ 10 % inférieure à celle des
patients plus jeunes.
Le nombre moyen d’heures de bradykinésie (périodes « off ») au départ était de 6 heures environ
dans les deux groupes.
Durant l’étude, le nombre moyen d’heures de bradykinésie était de 4 sous dichlorhydrate de
pramipexole alors qu’il était demeuré à 6 sous placebo.
On ne décelait aucune différence d’efficacité fondée sur l’âge ou le sexe.
Syndrome des jambes sans repos
L’efficacité des comprimés de dichlorhydrate de pramipexole dans le traitement du syndrome des jambes
sans repos a été évaluée dans le cadre d’un programme multinational de mise au point du médicament
consistant en 4 études à répartition aléatoire, à double insu et contrôlées par placebo. Ce programme
comprenait environ 1 000 patients présentant un syndrome des jambes sans repos modéré à grave; les
patients présentant le syndrome des jambes sans repos secondaire à d’autres affections (p. ex., grossesse,
insuffisance rénale et anémie) étaient exclus. Tous les patients ont reçu des comprimés dichlorhydrate de
pramipexole (0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg ou 0,75 mg) ou un placebo une fois par jour 2 à 3 heures avant
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le coucher. Dans toutes les 4 études, la durée moyenne du syndrome des jambes sans repos était de 4,6
ans (variant de 0 à 56 ans), l’âge moyen était d’environ 55 ans (variant de 18 à 81 ans) et 66 % des patients
étaient des femmes.
Les deux mesures utilisées pour évaluer l’effet du traitement étaient l’échelle IRLS (International RLS
Rating Scale) et l’échelle CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement). L’échelle IRLS comprend
10 composantes visant à évaluer la gravité des symptômes sensoriels et moteurs, la perturbation du
sommeil, la somnolence diurne et les répercussions sur les activités de la vie quotidienne et l’humeur
associée au syndrome des jambes sans repos. La cote varie de 0 à 40, où 0 indique l’absence de symptômes
du syndrome des jambes sans repos et 40 la présence des symptômes les plus graves. L’échelle CGI-I vise
à évaluer l’évolution clinique (amélioration globale) à partir d’une échelle de 7 points.
Dans l’Étude 1, des doses fixes de comprimés de dichlorhydrate de pramipexole ont été comparées à un
placebo sur une période de 12 semaines. Au total, 344 patients ont été répartis au hasard de façon égale
dans 4 groupes de traitement. Les patients traités par le dichlorhydrate de pramipexole (n=254) ont reçu
une dose initiale de 0,125 mg/jour qui a été augmentée graduellement à l’une des trois doses choisies au
hasard (0,25, 0,50, 0,75 mg/jour) au cours des trois premières semaines de l’étude. L’amélioration
moyenne par rapport à la valeur de départ pour ce qui est de la cote totale à l’échelle IRLS et le
pourcentage de répondants à l’échelle CGI-I pour chacun des groupes de traitement par les comprimés de
dichlorhydrate de pramipexole comparativement au placebo sont résumés au TABLEAU 8.
Tous
groupes
traitement
démontré
supériorité
statistiquement
significative
comparativement au placebo en ce qui a trait aux deux paramètres d’évaluation. Il n’y avait aucune preuve
claire d’une réponse fonction de la dose dans les 3 groupes recevant une dose choisie au hasard.
Tableau 7 : Changements moyens par rapport à la valeur de départ et après 12 semaines aux
échelles IRLS et CGI-I
Dichlorhydrate de
pramipexole
0,25 mg
Dichlorhydrate de
pramipexole
0,5 mg
Dichlorhydrate de
pramipexole
0,75 mg
Dichlorhydrate de
pramipexole
total
Placebo
Nombre de patients
Cote IRLS
-13,1
-13,4
-14,4
-13,6
-9,4
Répondants CGI-I *
74,7 %
68 %
72,9 %
72 %
51,2 %
* Répondants CGI-I = « grande amélioration » et « très grande amélioration ».
L’Étude 2 était une étude d’interruption du traitement à répartition aléatoire conçue pour démontrer
l’efficacité soutenue du pramipexole dans le traitement du syndrome des jambes sans repos après une
période de six mois. Les patients présentant le syndrome des jambes sans repos ayant précédemment
répondu au traitement par les comprimés de dichlorhydrate de pramipexole au cours d’une phase de
traitement ouverte de 6 mois (défini comme ayant obtenu une « très grande amélioration » ou « grande
amélioration » à l’échelle GCI-I par rapport à la valeur de départ et une cote à l’échelle IRLS de 15
ou moins) ont été répartis au hasard pour soit continuer à recevoir le traitement actif (n=78) ou un
placebo (n=69) pendant 12 semaines. Le paramètre d’évaluation principal de cette étude était le délai
avant l’échec thérapeutique, défini comme étant toute aggravation de la cote à l’échelle CGI-I et une
cote totale à l’échelle CGI-I supérieure à 15.
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Chez
patients
ayant
répondu
traitement
ouvert
mois
avec
comprimés
dichlorhydrate de pramipexole, l’administration du placebo a rapidement entraîné une détérioration
de leur état en général et la réapparition des symptômes associés au syndrome des jambes sans repos.
À la fin de la période d’observation de 12 semaines, le traitement avait échoué chez 85 % des patients
ayant reçu le placebo comparativement à 21 % dans le groupe ayant reçu à l’insu le pramipexole.
Cette différence était très significative sur le plan statistique. La majorité des échecs thérapeutiques
sont survenus dans les 10 jours suivant la répartition aléatoire. Chez les patients randomisés, la
répartition des doses allait comme suit : 7 patients ont reçu la dose de 0,125 mg, 44 la dose de
0,25 mg, 47 la dose de 0,5 mg et 49 la dose de 0,75 mg.
L’Étude 3 a duré six semaines et visait à comparer une dose flexible de dichlorhydrate de pramipexole
au placebo. Dans cette étude, 345 patients ont été répartis au hasard dans un rapport de 2:1 pour
recevoir le dichlorhydrate de pramipexole ou le placebo. L’amélioration moyenne par rapport à la
valeur de départ pour ce qui est de la cote totale à l’échelle IRLS était de -12 pour les patients traités
par le dichlorhydrate de pramipexole et de -6 pour les patients ayant reçu le placebo. Le pourcentage
de répondants à l’échelle CGI-I était de 63 % chez les patients du groupe dichlorhydrate de
pramipexole
32 %
dans
groupe
placebo.
différences
entre
groupes
étaient
statistiquement
significatives
pour
deux
mesures.
Chez
patients
assignés
groupe
dichlorhydrate de pramipexole, la répartition des doses atteintes allait comme suit : 35 patients ont
reçu la dose de 0,125 mg, 51 la dose de 0,25 mg, 65 la dose de 0,5 mg et 69 la dose de 0,75 mg.
L’Étude 4 a duré 3 semaines et visait à comparer 4 doses fixes de dichlorhydrate de pramipexole, soit
0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg et 0,75 mg à un placebo. Environ 20 patients ont été répartis au hasard
dans chacun des 5 groupes de traitement. L’amélioration moyenne par rapport à la valeur de départ
pour ce qui est de la cote totale à l’échelle IRLS et le pourcentage de répondants à l’échelle CGI-I
pour chacun des groupes de traitement par les comprimés de dichlorhydrate de pramipexole
comparativement au placebo sont résumés au TABLEAU 8. Dans cette étude, il n’y avait aucune
différence significative entre le groupe ayant reçu la dose de 0,125 mg et le placebo. En moyenne, les
patients du groupe ayant reçu la dose de 0,5 mg se portaient mieux que ceux ayant reçu la dose de
0,25 mg, mais il n’y avait aucune différence entre les groupes ayant reçu la dose de 0,5 mg et de
0,75 mg.
Tableau 8 : Améliorations moyennes par rapport à la valeur de départ et après 3 semaines de la
cote aux échelles IRLS et CGI-I (Étude 4)
Dichlorhydrate
de pramipexole
0,125 mg
Dichlorhydrate
de pramipexole
0,25 mg
Dichlorhydrate
de pramipexole
0,5 mg
Dichlorhydrate
de pramipexole
0,75 mg
Dichlorhydrate
de pramipexole
total
Placebo
Nombre de
patients
Cote IRLS
-11,7
-15,3
-17,6
-15,2
-15,0
-6,2
Répondants
CGI-I *
61,9 %
68,2 %
86,4 %
85,7 %
75,6 %
42,9 %
* Répondants CGI-I = « grande amélioration » et « très grande amélioration ».
Aucune différence en termes d’efficacité attribuable à l’âge ou au sexe n’a été détectée. L’étude ne
comprenait pas suffisamment de patients de race autre que la race blanche pour évaluer l’effet de la
race.
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PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Études de liaison aux récepteurs
études
précliniques
comparant
l’activité
pharmacologique
liaison
récepteurs
(déplacement de spiropéridol tritié) du pramipexole sous forme de racémate à celle de ses isomères
optiques ont démontré la supériorité de l’énantiomère lévogyre (-).
Les études sur récepteurs humains clonés, exprimés sur culture de cellules ovariennes de hamster
chinois (CHO), montrent que dans la sous-famille des récepteurs D
, récemment découverte, le
pramipexole présente une affinité de liaison supérieure pour le sous-type D
(Ki = 0,5 nM). L’affinité
du pramipexole pour le récepteur D
est 5 à 10 fois plus marquée que son affinité pour les sous-types
à forte affinité D
et D
(Ki = 3,3, 3,9 et 5,1, respectivement). Comme avec les autres agonistes
dopaminergiques, l’exposition du récepteur à un analogue non hydrolysable de la GTP diminue
beaucoup moins l’affinité du pramipexole pour le récepteur D
cloné que pour les sous-types clonés
ou D
. Ce phénomène indique une faible liaison du récepteur D
au système de second messager
des protéines G des cellules ovariennes de hamster chinois.
Par ailleurs, le pramipexole présente une faible affinité pour les récepteurs adrénergiques
, et une
affinité très faible pour les récepteurs histaminiques H2 et les récepteurs sérotoninergiques 5-HT
affinité
pour
autres
récepteurs
dopaminergiques,
adrénergiques,
histaminiques,
sérotoninergiques, cholinergiques ainsi que pour les récepteurs du glutamate, de l’adénosine et des
benzodiazépines est négligeable ou non décelable.
Afin d’évaluer la distribution des sites de liaison du pramipexole dans le cerveau de rat, on a utilisé
l’autoradiographie de la liaison du pramipexole tritié (5 nM, 62 Ci/mmol) aux récepteurs. La plus
forte concentration de sites de liaisons marqués au pramipexole tritié se trouvait dans les îlots de
Calleja, dont on croyait jusqu’ici qu’ils contenaient de l’ARN messager D
, mais non D
ni D
. La
liaison au pramipexole tritié était également importante dans d’autres régions mésolimbiques, telles
que le noyau accumbens, le tubercule olfactif et les amygdales. On retrouvait également une
concentration importante de liaison au pramipexole tritié dans le noyau caudé, mais toutefois moins
que dans les régions mésolimbiques. Les régions striées présentent un rapport d’ARN messager D
supérieur à celui des régions limbiques. On trouvait également moins de sites de liaison au
pramipexole
tritié
dans
l’AVT
subsantia
nigra,
deux
régions
riches
neurones
dopaminergiques. Bien qu’une grande partie de la liaison au pramipexole tritié révèle sans doute la
présence de récepteurs D
, l’importance de la liaison dans les régions mésolimbiques pourrait révéler
une affinité préférentielle du pramipexole pour les récepteurs de sous-type D
Études animales
Antagonisme envers l’akinésie induite par la réserpine
La réserpine produit une déplétion des monoamines, notamment de la dopamine. Les animaux traités
sont essentiellement akinétiques, mais ils peuvent être activés par les agonistes de la dopamine. Le
pramipexole (30
mol/kg = 9 mg/kg IP) stimulait l’activité locomotrice chez la souris réserpinisée.
Ces données appuient l’hypothèse d’une stimulation post synaptique des récepteurs dopaminergiques
dans les noyaux gris centraux par le pramipexole.
Antagonisme envers la catalepsie induite par l’halopéridol
L’halopéridol, antagoniste des récepteurs dopaminergiques, induit diminution des mouvements,
rigidité et catalepsie chez le rat. On considère la catalepsie comme fortement corrélée aux effets
secondaires de type parkinsonien induits par les neuroleptiques.
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Dans une étude, on a injecté à des rats de l’halopéridol à raison de 1 mg/kg. Les rats étaient considérés
cataleptiques s’ils demeuraient immobiles, les pattes antérieures posées sur une barre élevée de 6 à
8 cm, durant au moins 30 secondes, deux heures après avoir reçu l’halopéridol. Le pramipexole
supprimait la catalepsie de manière proportionnelle à la dose, la DE
s’établissant à 4,4 mg/kg par
voie sous-cutanée.
Dans une autre étude, on évaluait la catalepsie produite par l’halopéridol (5
mol/kg s.c. = 2 mg/kg)
en mesurant combien de temps les rats demeuraient immobiles, les pattes antérieures posées sur un
cube de bois. Le pramipexole (50
mol/kg = 15,1 mg/kg) inhibait totalement la catalepsie.
Comportement rotatoire de rats porteurs de lésion cérébrale induite par la 6-hydroxydopamine (6-
OHDA)
Lorsque l’on injecte de la 6-OHDA unilatéralement dans le faisceau médian du télencéphale de rats,
il se produit une dégénérescence présynaptique des neurones dopaminergiques, laquelle rend les
animaux Parkinsoniens d’un seul côté du corps. Les neurones post synaptiques au site de la lésion
deviennent hypersensibles aux agonistes de la dopamine. Lorsque l’on administre des agonistes de la
dopamine à de tels rats, on peut observer un comportement rotatoire controlatéral. Le nombre de
rotations est mesuré par un rotamètre.
L’étude initiale comparait le pramipexole à l’apomorphine, à raison de 0,01 à 0,1 mg/kg. Deux
antagonistes dopaminergiques sélectifs pour les récepteurs D
(le SCH 23390) et D
(l’halopéridol)
ont servi à déterminer le sous-groupe de récepteurs en cause. Tous les composés étaient administrés
par voie sous-cutanée.
Le pramipexole (DE
0,026 mg/kg, effet maximal 80 à 140 minutes après administration) et
l’apomorphine (DE
0,030 mg/kg, effet maximal 5 à 65 minutes après administration) induisait un
mouvement rotatoire controlatéral chez les rats traités au 6-OHDA. Les effets de l’apomorphine
cessaient après 80 minutes, tandis que le pramipexole demeurait efficace durant toute la période
d’enregistrement de 2 heures.
Un prétraitement de 0,05 mg/kg d’halopéridol atténuait les effets du pramipexole (0,05 mg/kg). La
très forte dose de 2 mg/kg de SCH 23390 inhibait également l’effet du pramipexole, mais à un degré
moindre.
Une autre étude a confirmé la puissance et la durée des effets du pramipexole dans ce modèle animal
de la maladie de Parkinson; l’effet maximal survenait sous 0,3
mol/kg (= 0,09 mg/kg) s.c. Les doses
plus élevées produisaient moins d’effet.
Parkinson induit par la MPTP chez le singe Rhésus
La MPTP (n-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine) est une neurotoxine hautement sélective
détruisant les corps cellulaires dopaminergiques dans la zona compacta du locus niger. La carence
prolongée de dopamine dans le locus niger produit un syndrome évoquant un parkinsonisme grave
tel qu’observé en clinique. Les effets de la MPTP sont irréversibles. Par suite de dénervation
chronique, les récepteurs dopaminergiques D
post synaptiques deviennent hypersensibles. Tout effet
présynaptique d’un composé dans le locus niger est exclu dans ce modèle, puisque les neurones
présynaptiques sont détruits.
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Le pramipexole (0,03 à 0,1 mg/kg i.m.) renverse de manière proportionnelle à la dose les symptômes
parkinsoniens des singes Rhésus traités à la MPTP. La dose éliminant les symptômes chez 50 % des
animaux (DE
) était de 0,045 mg/kg i.m. La dose de 0,06 mg/kg était efficace chez tous les animaux.
L’activité locomotrice des animaux, enregistrée par un appareil électronique fixé à un bras, redevenait
normale et ne dépassait pas l’activité observée chez des singes non traités à la MPTP. On n’observait
mouvement
stéréotypé,
excitation,
salivation
sédation
anormales
dans
fourchette
posologique évaluée. La dose de 0,1 mg/kg i.m. était efficace durant plus de 5 heures.
Dans une autre étude, on a évalué l’effet de doses orales de 0,05 à 0,1 mg/kg de pramipexole sur des
singes Rhésus traités à la MPTP. Sous 0,075 mg/kg, le pramipexole renversait complètement les
symptômes parkinsoniens durant 5 à 24 heures.
TOXICOLOGIE
Toxicité à court terme
La toxicité à court terme du pramipexole a été étudiée chez la souris, le rat et le chien, après dose
unique par voie orale ou intraveineuse. L’administration de pramipexole était suivie d’une période
d’observation de 14 jours. Les données comparatives de mortalité sont présentées dans le tableau
suivant :
TABLEAU 9 : COMPARAISON DE LA DL
50
ENTRE ESPÈCES
Souche
Groupes de
départ
Voie
Doses (mg/kg)
DL
50
approximative en mg/kg
(Intervalle de confiance
à 95 %)
Études chez la souris
Chbi : NMRI
5M, 5F
Orale
1400, 2000
M, F : 1700
Chbi : NMRI
5M, 5F
Intraveineuse
100, 125,160, 200
M : 155
F : 188,3 (151,9-194,9)
M, F : 168,8 (150,8-195,2)
Chbi : NMRI
5M, 5F
Intraveineuse
0, 70, 100 (dans PEG
20 %)
100 (dans solution salée à
0,9 %)
Dans PEG 20 % :
M : 94,4
F : 87,9
M, F : 90,6
Dans solution salée à 0,9 %:
Mortalité = 0, donc DL
indéterminée.
Études chez le rat
Chbb : THOM
5M, 5F
Orale
100, 200, 200, 400, 560,800
M : > 800
F : > 548,0
M, F : > 809,4
Chbb : THOM
5M, 5F
Intraveineuse
100, 140, 140, 180, 225
M, F : 210
Études chez le chien
Chbi : Beagle
1M, 1F
Orale
0,001; 0,01; 0,1; 1,0
Indéterminée
Chbi : Beagle
1M, 1F
Intraveineuse
0,001; 0,003; 0,005;0,01
Indéterminée
Les symptômes cliniques après administration chez le rat et la souris comprenaient ataxie,
convulsions, dyspnée, tachycardie, mobilité réduite, nervosité accrue ou hyperactivité. Chez le
chien, l’administration orale ou intraveineuse produisait des vomissements fréquents et prolongés.
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Toxicité à long terme
On a évalué les effets à long terme du pramipexole chez le rat, le cochon miniature et le singe. Les
études déterminantes sont résumées au tableau 10.
Page 41 sur 60
TABLEAU 10 : SOMMAIRE DES ÉTUDES DE TOXICITÉ À LONG TERME
Souche
Groupe
initial
Voie
Doses
(mg/kg/jour)
Durée
(semaines)
Résultats
Crl : (WI)
20 M, 20F
témoins,
10M sous
25 mg/kg,
10 F dans
les autres
groupes
Orale,
gavage
(dans
solution
salée)
0,0.5; 4,25
13 semaines,
puis 8
semaines
d’observation
des témoins
et du groupe
sous
25 mg/kg.
Des morts non prévues sont survenues chez 3F témoins, 1M et 1F sous
4 mg/kg, 1M et 1F sous 25 mg/kg et chez une femelle moribonde sous
0,5 mg/kg. L’incidence et la distribution des morts n’étaient liées ni à la
dose ni au traitement. Les signes cliniques comprenaient sédation légère
chez les mâles sous 0,5 mg/kg et augmentation de l’activité spontanée chez
tous les autres animaux traités. On observait une diminution du gain de
poids et une augmentation de la consommation d’eau chez les mâles sous
4 mg/kg, alors que les femelles du même groupe présentaient une
augmentation de la consommation d’aliments, une réduction du taux de
cholestérol, une augmentation du poids des ovaires, une diminution du
poids de la rate, une augmentation du volume des corps jaunes (à
l’histologie) et une déplétion lipidique du cortex surrénalien.
Sous 25 mg/kg, tous les changements notés sous 4 mg/kg étaient présents. De
plus, on observait une augmentation de la consommation d’eau chez les
mâles et une augmentation correspondante de la production d’urine. On
notait également une augmentation relative légère et réversible du taux de
granulocytes avec baisse correspondante du taux des lymphocytes chez les
femelles (13
semaine); baisse du taux de cholestérol, des triglycérides et des
phospholipides chez les deux sexes; diminution du taux sérique d’acide gras
chez les mâles; réduction du poids du thymus chez les femelles, et rétention
de liquide dans l’utérus.
On n’observait ni effet oculaire nocif ni perturbation de l’analyse d’urine
attribuable au traitement.
Tous les effets induits par le médicament avaient disparu après 8 semaines de
récupération. La DSE du pramipexole chez le rat, telle que définie dans cette
étude, s’établissait à 0,5 mg/kg/jour.
Chbb :
THOM
20 M, 20 F
Orale, dans
la nourriture
0, 0.5, 3, 15
52 semaines
Six animaux sont morts (2F témoins, 2M sous 0,5 mg/kg; 2M, 1F sous
15 mg/kg) et 2 animaux moribonds ont été sacrifiés (1M témoin, 2M sous
15 mg/kg). Les trois animaux sous forte dose sont morts durant ou après
un prélèvement sanguin.
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TABLEAU 10 : SOMMAIRE DES ÉTUDES DE TOXICITÉ À LONG TERME
Souche
Groupe
initial
Voie
Doses
(mg/kg/jour)
Durée
(semaines)
Résultats
Sous 0,5 mg/kg, on ne notait aucun effet toxique. Les effets
pharmacologiques comprenaient une augmentation des activités diurnes et
nocturnes, particulièrement chez les femelles. Chez les femelles, on notait :
augmentation de la consommation de nourriture et baisse du gain de poids,
baisse légère du taux de cholestérol et de triglycérides, augmentation légère
du poids des ovaires et granulocytose légère (aucun changement histologique
associé, dans les deux cas).
Sous 3 mg/kg, les mêmes changements étaient observés, mais de façon plus
marquée. Consommation de nourriture, baisse du gain de poids, baisse légère
des triglycérides étaient également observées chez les mâles. Chez les
femelles, on notait une légère thrombocytopénie et une élévation légère du
taux sérique de : SGOT, SGPT, phosphatase alcaline et urée. Le poids des
ovaires était significativement augmenté, révélant une augmentation de
volume légère à marquée des corps jaunes, confirmée à l’histologie chez 18
animaux sur 20. Chez les femelles seulement, le poids du thymus était
significativement diminué et le poids des surrénales augmenté de manière
non significative, sans changements histologiques associés. Parallèlement à
une prolifération de l’épithélium glandulaire chez les femelles sous dose
forte et intermédiaire, on observait un changement de la morphologie
mammaire, qui passait du type femelle (tubules et alvéoles) au type mâle
(lobules et alvéoles) ou à un type à morphologie mixte. L’activité sécrétoire
dans ces glandes modifiées était infime, corroborant l’inhibition de la
prolactine par le composé. On considère que ces changements reflètent un
effet physiologique sur le développement mammaire attribuable à un
déséquilibre hormonal induit par l’inhibition de la prolactine par le
pramipexole, et aggravé par la durée du traitement. Les glandes mammaires
des rats mâles n’étaient pas affectées.
Sous 15 mg/kg, on observait tous les changements rapportés sous 3 mg/kg,
de façon plus marquée. Toutefois, la consommation de nourriture était
semblable à celle du groupe témoin chez les rats sous forte dose. Par ailleurs
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TABLEAU 10 : SOMMAIRE DES ÉTUDES DE TOXICITÉ À LONG TERME
Souche
Groupe
initial
Voie
Doses
(mg/kg/jour)
Durée
(semaines)
Résultats
on observait un écoulement vaginal hémorragique, une augmentation
significative du poids des surrénales chez les femelles; une baisse
significative du poids du foie (sans changement histologique associé) et une
dilatation de l’œsophage avec impaction chez 2 des 20 mâles. À l’histologie,
on observait une incidence accrue de pyomètre sous 15 mg/kg/jour. Une
déplétion des lipides du cortex surrénalien et/ou la présence de substances
biréfringentes ont été observées chez un petit nombre de femelles sous
15 mg/kg.
Le suivi pharmacologique a révélé une augmentation de l’activité spontanée
chez tous les animaux traités (plus marquée sous 3 et 15 mg/kg) et une
augmentation de l’activité nocturne sous 15 mg/kg.
La concentration plasmatique moyenne de pramipexole variait à l’intérieur
de deux ordres de grandeur. L’augmentation de la concentration plasmatique,
liée à la dose, était plus marquée chez les mâles que chez les femelles. À la
et à la 52
semaine, le taux plasmatique était plus élevé chez les mâles
que chez les femelles sous 15 mg/kg/jour bien que les signes cliniques liés au
traitement aient été plus marqués chez les femelles.
La majorité des observations étaient liées à la dose entre 0,5 et 15 mg/kg/jour
et étaient compatibles avec les propriétés pharmacologiques des agonistes de
la dopamine. Dans le contexte de cette étude, la DSE toxique s’établissait à
0,5 mg/kg/jour.
Chbb :
THOM
10 M, 10 F
Intraveineuse
0, 0,2, 1, 10
Sept animaux sont morts - 3M, 1F sous 0,2 mg/kg; 1M, 2F sous 10 mg/kg.
Ces morts n’ont pas été attribuées au pramipexole.
On n’observait aucune différence liée au traitement dans l’incidence
d’observations cliniques, ophtalmologiques, ou d’anomalies des paramètres
sanguins ou urinaires.
La mesure des activités spontanées à la 3
semaine montrait une augmentation
durant 4-6 heures sous dose faible et intermédiaire et 12-15 heures sous forte
dose. La consommation de nourriture était diminuée sous 10 mg/kg durant la
première semaine de l’étude. Les animaux traités avaient tendance à manger
davantage. La consommation d’eau était accrue sous 10 mg/kg.
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TABLEAU 10 : SOMMAIRE DES ÉTUDES DE TOXICITÉ À LONG TERME
Souche
Groupe
initial
Voie
Doses
(mg/kg/jour)
Durée
(semaines)
Résultats
Le volume de la rate était diminué chez les mâles, toutefois cette diminution
n’était statistiquement significative (en valeur absolue ou relative) que sous
1 mg/kg. Le poids et la taille des ovaires étaient augmentés et le poids du
thymus était diminué chez les femelles sous 10 mg/kg. On n’observait aucun
changement histologique lié au traitement.
Chez les femelles sous 10 mg/kg, on notait une baisse légère du taux de
cholestérol; chez les mâles sous 10 mg/kg, on observait une baisse du taux de
triglycérides et du potassium et une légère augmentation du taux de chlorure.
La DSE toxique dans cette étude s’établissait à 1 mg/kg/jour.
Cochon
miniature
Troll
3M, 3F
6M, 6F sous
5 mg/ kg
Orale, dans
la nourriture
0, 0.3, 1,5
8 semaines
d’observation
Aucun animal n’est mort durant l’étude.
On observait ataxie légère, tremblements, hyperactivité et piloérection dans
tous les groupes traités. Des changements comportementaux, notés 1 heure
après administration à partir de 0,3 mg/kg, ont été considérés comme
résultant d’un effet pharmacodynamique; ils se produisaient régulièrement
durant les premières semaines de l’étude et ont diminué après 2 à 4 semaines.
Ces signes n’étaient pas liés à la dose.
On observait une stagnation du gain de poids chez les animaux traités jusqu’à
la 9
semaine. Bien que les cochons miniatures traités aient consommé la
même quantité de nourriture que les témoins, leur gain de poids était
clairement réduit; il est peu probable que l’hyperactivité et la mobilité accrue
induites par le composé suffisent à expliquer le phénomène, puisque les
femelles suivies en récupération n’ont pas présenté de gain de poids clair
après la fin du traitement. L’atrophie séreuse du tissu adipeux du sillon
auriculoventriculaire et des cellules graisseuses de la moelle osseuse,
détectée à la nécropsie et à l’histopathologie chez les truies et chez un mâle
sont caractéristiques d’animaux dénutris. Sauf pour une légère augmentation
du taux des réticulocytes sous 5 mg/kg à la 2
semaine, on n’observait aucun
changement lié au traitement. L’ECG (2
et 12
semaines) révélait un
ralentissement du pouls 1 heure et 3 heures après ingestion de pramipexole.
Le pouls ralentissait de 16 % à 35 % (0,3 mg/kg); de 17 % à 32 % (1 mg/kg)
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TABLEAU 10 : SOMMAIRE DES ÉTUDES DE TOXICITÉ À LONG TERME
Souche
Groupe
initial
Voie
Doses
(mg/kg/jour)
Durée
(semaines)
Résultats
et de 12 % à 33 % (5 mg/kg).
Ces changements ont été attribués aux effets pharmacodynamiques du
composé. On observait une augmentation de la locomotion durant plusieurs
heures chez tous les groupes sous pramipexole à la semaine 4, 8, 10 et 11.
Des examens (TA et pouls) effectués à la semaine 1, 5 et 11 sous 0,3 mg/kg
montraient une diminution de la tension artérielle systolique et diastolique.
Cette étude n’a pas permis d’établir une DSE.
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Un retard au niveau du développement sexuel (c-.à-d. séparation préputiale et ouverture vaginale) a
été observé chez les rats. La pertinence de cette observation chez l’humain n’est pas connue.
ÉTUDES DE CANCÉROGENÈSE
Souris
On a administré du pramipexole dans la nourriture à des souris Chbb : NMRI (50/sexe/groupe) durant
deux ans, à raison de 0,3, 2 ou 10 mg/kg/jour. Deux groupes témoins recevaient de la moulée en
poudre.
La concentration plasmatique du pramipexole augmentait de façon proportionnelle ou plus que
proportionnelle à la dose. En moyenne, le taux plasmatique était plus élevé chez les femelles que
chez les mâles.
On ne notait aucun effet clinique manifeste lié au médicament sous 0,3 mg/kg/jour, bien que les
animaux aient eu tendance à consommer moins de nourriture que les témoins. Dans les groupes sous
2 et 10 mg/kg, on observait un poids moins élevé et une tendance à consommer plus de nourriture et
d’eau. On notait une augmentation de l’activité spontanée chez les femelles sous 2 mg/kg et chez les
deux sexes sous 10 mg/kg.
Les changements non néoplasiques suivants ont été notés : incidence accrue de lésions prolifératives
fibreuses/osseuses du fémur chez les femelles traitées, incidence diminuée d’atrophie tubulaire des
testicules chez les mâles traités. On notait une augmentation de l’activité hématopoïétique dans la
moelle osseuse fémorale des femelles sous 2 et 10 mg/kg.
L’incidence de changements néoplasiques était identique entre les animaux traités et les témoins, à
l’exception d’une diminution non significative de l’incidence d’adénome hépatocellulaire chez les
mâles à toutes les doses et d’une diminution statistiquement significative de l’incidence d’adénomes
corticosurrénaliens chez les mâles sous 10 mg/kg et de lymphomes malins chez les femelles sous 2
et 10 mg/kg.
Par conséquent, dans les conditions de cette étude, aucun effet cancérogène du composé évalué n’a
pu être établi.
Rat
On a administré du pramipexole dans la nourriture à des rats Chbb : THOM (50/sexe/groupe) durant
deux ans, à raison de 0,3, 2 ou 8 mg/kg/jour. Deux groupes témoins n’ont reçu que l’excipient
(moulée en poudre).
La concentration plasmatique du pramipexole augmentait de manière quasi proportionnelle à la dose.
L’incidence de mortalité (mortalité non prévue et sacrifice d’animaux moribonds) était similaire dans
les groupes traités et les groupes témoins.
On observait une augmentation de l’activité spontanée chez les femelles sous 8 mg/kg, et une
diminution légère à marquée, proportionnelle à la dose, du gain de poids dans tous les groupes traités,
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particulièrement chez les femelles. Les mâles de tous les groupes traités consommaient légèrement
moins de nourriture que les témoins; les femelles sous 2 et 8 mg/kg, modérément plus.
notait
incidence
accrue
l’incidence
changements
néoplasiques
suivants :
hyperplasie des cellules de Leydig chez les mâles sous 2 et 8 mg/kg; corps jaunes volumineux chez
les femelles sous 8 mg/kg; inflammation suppurée chronique et hémorragies utérines chez les
femelles sous 2 et 8 mg/kg; perturbation du patron glandulaire normal des glandes mammaires chez
les femelles sous 2 et 8 mg/kg; dégénérescence rétinienne chez les deux sexes sous 2 et 8 mg/kg;
accumulation diffuse, de minime à légère, de graisse hépatocellulaire chez les femelles sous 2 et
8 mg/kg.
diminution,
liée
traitement,
l’incidence
d’hyperplasie
médullaire
focale/multifocale
surrénales
changements
kystiques
glandes
mammaires
également été observées chez les femelles sous 2 et 8 mg/kg.
Une augmentation statistiquement significative de l’incidence d’adénomes des cellules de Leydig a
été
notée
chez
mâles
sous
8 mg/kg.
L’incidence
néoplasmes
suivants
était
significativement réduite sous 2 et 8 mg/kg : néoplasie de la glande mammaire chez les femelles,
adénomes hypophysaires chez les deux sexes, nombre total de néoplasmes primaires chez les
femelles. De plus, on observait une diminution d’incidence de néoplasmes surrénaliens médullaires
bénins chez les femelles à 0,3, 2, et 8 mg/kg/jour.
On observait une dégénérescence rétinienne chez le rat albinos sous 2 et 8 mg/kg, mais pas sous la
faible dose de 0,3 mg/kg. Aucun cas de dégénérescence rétinienne n’a été observé durant les deux
années d’une étude de cancérogenèse chez la souris à raison de 0,3, 2 ou 10 mg/kg/jour, ni pendant
un an dans l’étude sur le pramipexole dans la nourriture chez le rat à raison de 0,5, 3 ou 15 mg/kg/jour,
ni dans aucune autre étude animale. Au cours de ces recherches, l’administration de pramipexole à
des rats albinos réduisait nettement le taux d’excrétion des disques des cellules photoréceptrices, ce
suggère
perte
l’équilibre
nécessaire
l’entretien
l’intégrité
membranaire.
changement était associé à une sensibilité accrue de la rétine des rats albinos aux effets nocifs de la
lumière. Les rats pigmentés exposés à la même dose de pramipexole et à une intensité lumineuse
encore plus élevée n’ont présenté aucune dégénérescence de la rétine, dans quelque région que ce
soit.
En conclusion dans le contexte de cette étude, hormis une légère baisse du gain de poids, on ne
constatait aucun effet indésirable lié au médicament (et notamment aucune lésion hyperplasique ou
néoplasique) à la dose la plus faible de 0,3 mg/kg. La DSE s’établissait donc à 0,3 mg/kg.
Études de mutagénèse
Dans un ensemble classique d’études in vitro et in vivo, le pramipexole s’est avéré non mutagène et
non clastogène.
REPRODUCTION ET TÉRATOLOGIE
Reproduction et fertilité générale
Des groupes de rats formés de 24 mâles et de 24 femelles Chbb : THOM ont reçu du pramipexole
dans de l’eau distillée à raison de 0 (excipient), 0,1, 0,5 ou 2,5 mg/kg/jour. Les mâles étaient traités
de 10 jours avant la période d’accouplement jusqu’à la fin de cette période; les femelles étaient
traitées de 2 semaines avant l’accouplement jusqu’à la fin de l’allaitement.
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On n’observait aucun effet relié au traitement chez les adultes sous 0,1 mg/kg/jour. De plus, aucun
effet relié au traitement n’a été observé chez les rejetons de ce groupe.
Sous 0,5 mg/kg/jour, les rats (particulièrement les femelles) manifestaient des signes d’excitation du
SNC (agitation et course constante durant 6 à 7 heures). La consommation de nourriture, le poids,
l’accouplement et les paramètres gestationnels étaient inchangés. Sous 2,5 mg/kg/jour, on observait
une agitation modérée à grave chez les adultes, associée à un retard temporaire du poids corporel et
de la consommation de nourriture. Les irrégularités du cycle ovulatoire et/ou une agitation importante
observée sous 2,5 mg/kg/jour pourraient être reliés à l’allongement de la phase d’accouplement et au
pourcentage élevé (61 %) d’absence de gestation dans ce groupe. Le pourcentage important de
femelles non gestantes pourrait également résulter de l’inhibition de sécrétion de la prolactine par le
pramipexole, puisque l’état fonctionnel des corps jaunes et l’implantation dépendent de la prolactine.
Sous 0,5 mg/kg, les paramètres des portées étaient inchangés dans le groupe de mise bas par
césarienne, mais on observait un retard du gain de poids des rejetons dans le groupe de mise bas
vaginale. Il a été impossible d’évaluer les paramètres des portées dans le groupe césarienne sous
2,5 mg/kg (une seule mère a produit une portée vivante), mais les quelques rejetons du groupe mise
bas vaginale sous 2,5 mg/kg présentaient une baisse du poids à la naissance et une baisse encore plus
marquée du gain de poids subséquent que les rejetons du groupe sous 0,5 mg/kg. Dans les deux
groupes, on observait un léger retard de l’ouverture des yeux. On a estimé que les effets observés
chez les rejetons des groupes sous 0,5 et 2,5 mg/kg résultaient de la toxicité maternelle.
Dans le contexte de cette étude, le pramipexole produisait une toxicité maternelle à partir de
0,5 mg/kg/jour. On n’observait ni signe d’atteinte de la fertilité des mâles, ni effet tératogène. Hormis
un retard de gain de poids et un retard de l’ouverture des yeux (paramètre de maturation) sous dose
moyenne et forte, les tests de fertilité sur la génération F
ne montraient aucune anomalie. La DSE
s’établissait à 0,1 mg/kg/jour.
Par suite de la diminution du taux de conception sous 2,5 mg/kg/jour dans cette étude, une deuxième
étude de segment I a été réalisée. On a administré du pramipexole dans de l’eau distillée à raison de
0 (excipient) ou 2,5 mg/kg/jour à des groupes de rats formés de 24 mâles à partir d’au moins 9
semaines avant l’accouplement et jusqu’à la fin de cette période; et à des groupes de 24 femelles à
partir d’au moins 2 semaines avant l’accouplement et durant toute la gestation. Les groupes
s’établissaient comme suit : Groupe 0 (témoin, excipient) = mâles et femelles recevant de l’eau
distillée; Groupe 1 (témoin, substance active) = mâles et femelles sous pramipexole à 2,5 mg/kg/jour;
Groupe 2 = mâles sous 2,5 mg/kg/jour de pramipexole et femelles recevant de l’eau distillée; Groupe
3 = mâles recevant de l’eau distillée et femelles recevant 2,5 mg/kg/jour de pramipexole.
On observait chez les animaux traités de légers effets toxiques (baisse temporaire du gain de poids
corporel chez
mâles; perte de poids au début chez
femelles, accompagnée de
faible
consommation d’aliments, suivie de surcompensation). Les deux sexes présentaient une agitation
modérée à grave, persistant 8 heures ou plus après administration.
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L’accouplement s’est déroulé comme prévu chez les couples traités et non traités, mais le nombre et
le taux des gestations étaient significativement réduits chez les femelles traitées, que leur partenaire
mâle ait été traité ou non. Le cycle ovulatoire était prolongé chez environ 50 % des femelles traitées.
L’examen au microscope ordinaire des ovaires des femelles des groupes 1 et 3 révélait une
augmentation de 75 % et de 62,5 %, respectivement, du nombre de corps jaunes. Une diminution
légère du nombre de follicules ovariens (à tous les stades) était observée. Sous 2,5 mg/kg, on notait
une baisse significative (p <0,001) de la prolactinémie chez tous les mâles traités et chez 8/10 des
femelles traitées. La prolongation du cycle ovulatoire, l’inhibition de la nidation et l’augmentation
du nombre de corps jaunes ont été attribuées à la baisse marquée de la prolactinémie. On n’observait
ni évidence de toxicité embryonnaire ou fœtale, ni évidence de tératogenèse.
Le taux plasmatique de pramipexole se situait entre 93 et 236 ng/ml chez les femelles et à environ
134 ng/ml chez les mâles, deux heures après la dernière administration du médicament.
En conclusion, dans le contexte de cette étude, la baisse de fertilité observée chez les femelles était
clairement attribuable aux effets du pramipexole sur les femelles, et non sur les mâles.
Tératogenèse
Des groupes de 36 rates Chbb : THOM ont reçu du pramipexole dans de l’eau distillée par voie orale
à raison de 0 (excipient), 0,1, 0,5 ou 1,5 mg/kg/jour du 7
au 16
jour de gestation.
On observait, sous 0,5 et 1,5 mg/kg/jour, une stimulation du SNC et une diminution, proportionnelle
à la dose, de la consommation de nourriture. On observait une résorption précoce des portées chez la
plupart (environ 78 %) des femelles gestantes
sous forte dose (1,5 mg/kg/jour). Les rejetons
survivants se développaient normalement. La toxicité embryonnaire (résorption) observée sous forte
dose était associée aux effets pharmacodynamiques sur le SNC maternel (agitation et augmentation
de l’activité spontanée). La dose de 0,5 mg/kg/jour produisait également des symptômes du SNC
chez les mères, mais elle ne causait aucun effet toxique embryonnaire ou fœtal sur les portées. On
n’observait aucun effet tératogène jusqu’à 1,5 mg/kg/jour inclusivement.
Dans le contexte de cette étude, la DSE maternelle était de 0,1 mg/kg/jour, la DSE pour la toxicité
embryonnaire et fœtale était de 0,5 mg/kg/jour et la DSE pour la tératogenèse était de 1,5 mg/kg/jour.
Des groupes de 18 lapins femelles Chbb : HM accouplées ont reçu du pramipexole dans de l’eau
distillée par voie orale à raison de 0 (excipient), 0,1, 1 ou 10 mg/kg/jour du 6
au 18
jour de gestation.
Les lapines subissaient une césarienne le 29
jour.
On observait excitation et agitation réversibles après 3 ou 4 jours de traitement sous 10 mg/kg/jour.
On observait une toxicité maternelle sous 10 mg/kg/jour (perte de poids ou retard de gain de poids,
temporaires, proportionnels à la dose, une mortalité après la 3
dose de 10 mg/kg, probablement due
à un collapsus cardiovasculaire de type choc). On n’observait ni toxicité embryonnaire ou fœtale, ni
tératogenèse.
Dans le contexte de cette étude la DSE maternelle était de 1 mg/kg/jour et la DSE pour la toxicité
embryonnaire et fœtale ainsi que pour la tératogenèse était de 10 mg/kg/jour.
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Toxicité périnatale et postnatale
Des groupes de 24 rates Chbb : THOM gestantes ont reçu du pramipexole dans de l’eau distillée, par
voie orale, à raison de 0 (excipient), 0,1, 0,5 ou 1,5 mg/kg/jour du 16
jour de gestation au 21
jour
suivant la mise bas.
La faible dose de 0,1 mg/kg/jour était bien tolérée. Les doses de 0,5 et de 1,5 mg/kg/jour produisaient
une agitation et une hyperactivité considérables, particulièrement durant l’allaitement. On observait
une légère toxicité maternelle (baisse de la consommation de nourriture) sous 1,5 mg/kg/jour. Aucun
effet sur la durée de la gestation n’a été observé, quelle que soit la dose.
Pendant la période d’élevage de 3 semaines, durant laquelle les femelles sous 0,5 et 1,5 mg/kg/jour
manifestaient une agitation intense, le gain de poids des rejetons était réduit par rapport au groupe
témoin, peut-être par réduction du temps d’allaitement. On n’observait ni augmentation de la
mortalité des rejetons, ni toxicité fœtale. Malgré l’état d’agitation intense des mères, la grande
majorité des rejetons se sont développés normalement, comme le démontrent le comportement
physiologique normal des rejetons durant la période d’élevage et les minimes différences observées
pour quelques paramètres comportementaux et développementaux sous 0,5 et 1,5 mg/kg/jour. Seul
le poids corporel, qui était moindre que celui des témoins (de manière proportionnelle à la dose)
n’était pas redevenu normal lors de l’atteinte de la maturité sexuelle par les rejetons. Le poids réduit
des femelles F
n’a eu aucun effet biologiquement pertinent sur l’accouplement, ni sur les paramètres
gestationnels.
Dans le contexte de cette étude, la DSE pour la toxicité maternelle et pour le développement fœtal
était de 0,1 mg/kg/jour.
Tolérance locale
Le pramipexole en dose unique de 100 mg ou en doses répétées de 0,05 % à 0,5 % n’irritait pas l’œil
de lapin. Des doses de 0,00625 % à 0,5 % administrées à des lapins durant 4 semaines causaient une
sécrétion conjonctivale légère à modérée et de la rougeur locale isolée. On n’observait aucune relation
entre les effets et la concentration, et les constatations étaient totalement réversibles. On n’observait
aucun changement histopathologique relié, ni aucune réaction générale proportionnelle à la dose.
Le pramipexole en dose unique de 0,5 g appliqué à la peau intacte (pansement occlusif ou semi-
occlusif) de lapins mâles n’était pas irritant. L’application de doses répétées de 0,1 g à la peau de
lapins mâles, sous occlusion durant 24 heures, 5 jours consécutifs, ne causait pas d’irritation cutanée,
mais provoquait une irritation légère réversible sur la peau abîmée (abrasion).
Une solution injectable de pramipexole à 0,1 %, injectée dans la veine jugulaire était tolérée de
manière conditionnelle par des rats. Une injection unique de solution de pramipexole à 0,1 % dans la
veine marginale de l’oreille était bien tolérée par des lapins. Une injection intra-artérielle unique de
pramipexole dans l’artère centrale de l’oreille était bien tolérée par des lapins.
Une étude de sensibilisation de la peau (Test de maximisation) chez le cobaye, utilisant du
pramipexole base, a permis de conclure à un potentiel de sensibilisation léger : taux de sensibilisation
de 25 % (première provocation) et de 20 % (deuxième provocation). Une étude de sensibilisation de
la peau (Test de Beuhler modifié) chez le cobaye, utilisant du pramipexole base dans une présentation
de timbre cutané CPA, n’a révélé aucun potentiel de sensibilisation.
Page 51 sur 60
Une solution de pramipexole pour injection à 0,1 % ajoutée à du sang humain frais citraté n’a eu
aucun effet hémolytique.
RÉTINOPATHIE CHEZ LE RAT ALBINOS
(Voir PARTIE I : MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)
Page 52 sur 60
RÉFÉRENCES
Bouthenet ML, Souil E, Martres MP, Sokoloff P, Giros B, Schwartz JC. Localization of a
dopamine D3 receptor mRNA in the rat brain using in situ hybridization histochemistry :
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Carter AJ, Müller RE. Pramipexole, a dopamine D2 autoreceptor agonist, decreases the
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Ensinger HA, Mierau J, Schneider FJ, Hammer R. Effect of a GTP analogue on the binding
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Mierau J, Schingnitz G. Biochemical and pharmacological studies on pramipexole, a potent
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Mierau J, Schneider FJ, Ensinger HA, Chio CL, Lajiness ME, Huff RM. Pramipexole binding
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Piercey MF, Hoffmann WE, Smith MW, Hyslop DK. Inhibition of dopamine neuron firing
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Monographie de produit -- MIRAPEX® (comprimés de dichlorhydrate de pramipexole)
Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Numéro de contrôle : 234378; Date de révision : le 19
mars 2020.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page 56 de 60
PARTIE III :RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Pr
AURO-PRAMIPEXOLE
(Comprimés de dichlorhydrate de pramipexole)
Ce dépliant forme la troisième partie d’une « Monographie de
produit » en trois parties publiée à l’approbation d’AURO-
PRAMIPEXOLE pour la vente au Canada, et est destiné
spécifiquement
aux
consommateurs.
Ce
dépliant
sert
de
résumé
et,
par
conséquent,
ne
contient
pas
tous
les
renseignements
disponibles
au
sujet
d’AURO-
PRAMIPEXOLE. Veuillez communiquer avec votre médecin
ou votre pharmacien si vous avez des questions concernant ce
médicament.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d’utiliser ce médicament :
AURO-PRAMIPEXOLE est utilisé dans le traitement de la maladie
de Parkinson au stade précoce et avancé. AURO-PRAMIPEXOLE
soulage les signes et symptômes de la maladie de Parkinson, qui
comprennent : tremblements, lenteur d’exécution des activités de la
vie quotidienne (bradykinésie), raideur musculaire (rigidité) et
changements d’humeur (dépression). Au stade avancé de la maladie
de Parkinson, AURO-PRAMIPEXOLE sera utilisé en association
avec la lévodopa.
AURO-PRAMIPEXOLE
utilisé
dans
traitement
symptômes modérés à graves du syndrome des jambes sans repos,
symptômes qui apparaissent sans raison connue. Les signes et les
symptômes du syndrome des jambes sans repos sont les suivants :
besoin
irrésistible
bouger
jambes,
habituellement
accompagné
causé
sensation
inconfortable
désagréable dans les jambes, les symptômes se manifestent ou
s’aggravent
durant
périodes
repos
d’inactivité;
symptômes sont partiellement ou entièrement soulagés avec le
mouvement
(par
marche
l’étirement)
moins
aussi
longtemps que se poursuit l’activité; les symptômes sont plus
graves ou se manifestent seulement au cours de la soirée ou de la
nuit. Vous pouvez également avoir de la difficulté à vous endormir
ou vous faites des mouvements brusques avec vos jambes et/ou vos
bras pendant votre sommeil.
Les effets de ce médicament :
AURO-PRAMIPEXOLE appartient à la famille des « agonistes
dopaminergiques ».
AURO-PRAMIPEXOLE
rétablit
partiellement le déséquilibre chimique dans la région du cerveau
affectée par la maladie de Parkinson ou possiblement, le syndrome
des jambes sans repos.
Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :
Si vous êtes allergique à AURO-PRAMIPEXOLE ou à tout autre
ingrédient non médicinal contenu dans ce produit (voir la liste ci-
dessous).
L’utilisation d’AURO-PRAMIPEXOLE chez les enfants de moins
de 18 ans n’est pas recommandée.
L’ingrédient médicinal est :
Dichlorhydrate de pramipexole monohydraté.
Les ingrédients non médicinaux sont :
Mannitol (Pearlitol 50C), amidon de maïs (amidon de maïs extra
blanc),
povidone
(Kollidone-30),
povidone
(Kollidone
dioxyde de silice colloïdale (Aerosil 200) et stéarate de magnésium
(Ligamed MF-2-V).
Les formes posologiques :
comprimés
AURO-PRAMIPEXOLE
dichlorhydrate
pramipexole monohydraté) à 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg et 1,5 mg
sont présentés en plaquettes alvéolées de 90 comprimés et en
flacons de PEHD de 90, 100, 500 et 1000 comprimés.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Vous êtes prévenu de la possibilité d’un état de sommeil
soudain et d’une forte envie de dormir pouvant se produire
sans
signe
d’alarme
tout
en
prenant
AURO-
PRAMIPEXOLE.
Vous
ne
devez
pas
conduire,
faire
fonctionner
de
la
machinerie
ni
accomplir
des
activités
exigeant de la vigilance puisque vous vous exposez ou exposez
d’autres personnes à des blessures graves ou à la mort. Cet
état de sommeil soudain a été signalé également chez des
patients
qui
prenaient
d’autres
médicaments
antiparkinsoniens de la même catégorie.
Des études auprès de personnes atteintes de la maladie de Parkinson
démontrent que ces personnes sont plus susceptibles d’avoir un
mélanome (une forme de cancer de la peau) en comparaison avec
les personnes n’ayant pas la maladie de Parkinson. On ignore si ce
problème est associé à la maladie de Parkinson ou aux médicaments
utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson. AURO-
PRAMIPEXOLE est l’un des médicaments utilisés pour traiter la
maladie de Parkinson; par conséquent, les patients qui prennent
AURO-PRAMIPEXOLE devraient subir des examens périodiques
de la peau.
Les patients et les aidants devraient être avisés de ce qui suit :
des comportements anormaux tels que la dépendance au jeu,
l’augmentation de la libido, une activité sexuelle excessive, les
achats compulsifs ou la frénésie alimentaire ont été signalés. Ces
changements ont également été signalés chez des patients qui
prennent d’autres médicaments antiparkinsoniens de la même
catégorie.
il existe un risque de pensées ou de sentiments associés au
suicide (penser à ou ressentir l’envie de se suicider) ou de passer
à l’action (tentative de suicide ou suicide) chez les patients
atteints de la maladie de Parkinson ou qui souffrent du syndrome
des jambes sans repos. Ce risque pourrait toujours être présent
même si les patients constatent une amélioration de leur état.
vous ne devez pas réduire la dose qui vous a été
prescrite ou cesser de prendre
AURO-
PRAMIPEXOLE
sans consulter votre médecin étant
donné que vous pourriez éprouver une série de
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page 57 de 60
symptômes de sevrage (appelée syndrome de
sevrage des agonistes dopaminergiques). Avisez
votre médecin si vous présentez des symptômes de
tels que dépression, apathie, anxiété, fatigue,
transpiration, crises de panique insomnie, irritabilité
ou douleur après avoir cessé de prendre ou réduit la
dose d’
AURO-PRAMIPEXOLE
. Si le problème
persiste au-delà de quelques semaines, votre
médecin devra peut-être ajuster votre dose.
vous ne devez pas cesser soudainement de prendre
duire
dose
dicaments
antiparkinsoniens y compris
AURO-PRAMIPEXOLE
sans
consulter
votre
médecin.
vous
cessez
soudainement
prendre
AURO-PRAMIPEXOLE
vous pourriez présenter des symptômes semblables
trouble
neurologique
(syndrome
malin
neuroleptiques).
symptômes
peuvent
être
graves et comprendre fièvre, raideur musculaire,
confusion tension artérielle instable, augmentation
de la fréquence cardiaque et état de conscience
diminué (par exemple un coma).
AVANT de prendre AURO-PRAMIPEXOLE, veuillez aviser votre
médecin ou votre pharmacien si vous :
avez des problèmes de santé, particulièrement au niveau de vos
reins ou avec votre tension artérielle;
avez des problèmes inhabituels avec vos yeux ou votre vision;
avez déjà pris AURO-PRAMIPEXOLE et que votre état s’est
détérioré;
avez
allergies
réactions
alimentaires
médicamenteuses;
êtes enceinte ou désirez le devenir;
allaitez;
prenez d’autres médicaments, y compris tout médicament vendu
sans ordonnance;
souffrez de troubles psychotiques;
conduisez un véhicule ou accomplissez des tâches dangereuses
dans le cadre de votre emploi;
AURO-PRAMIPEXOLE
peut
affecter
l’effet
certains
médicaments,
certains
médicaments peuvent affecter
l’effet
d’AURO-PRAMIPEXOLE. Ne prenez aucun autre médicament, y
compris ceux vendus sans ordonnance ou des produits à base de
plantes médicinales, sauf sur l’avis de votre médecin. Veuillez
aviser
tout
autre
médecin,
dentiste
pharmacien
vous
consultez que vous prenez AURO-PRAMIPEXOLE.
médicaments
peuvent
interagir
avec
AURO-
PRAMIPEXOLE comprennent :
lévodopa/carbidopa (agents utilisés pour traiter la maladie de
Parkinson).
AURO-PRAMIPEXOLE
peut
accroître
fréquence des hallucinations;
amantadine (agent utilisé pour traiter la maladie de Parkinson
et des infections virales);
médicaments utilisés pour traiter les ulcères (tels que la
cimétidine et la ranitidine);
médicaments utilisés pour traiter l’hypertension et la douleur
thoracique (tels que le diltiazem et le vérapamil);
triamtérène (agent utilisé pour traiter la rétention de liquide
chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque);
quinidine (agent utilisé pour traiter les troubles de rythme
cardiaque);
quinine (agent utilisé pour traiter la malaria);
médicaments
antipsychotiques
(tels
agonistes
dopaminergiques comme par exemple les phénothiazines, les
butyrophénones, les thioxanthènes et le métoclopramide).
AURO-PRAMIPEXOLE
peut
aggraver
symptômes
psychotiques;
Évitez de consommer de l’alcool ou de prendre d’autres
sédatifs lorsque vous prenez AURO-PRAMIPEXOLE
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Dose habituelle pour adultes :
Maladie de Parkinson
AURO-PRAMIPEXOLE avec doit être pris en doses égales, trois
fois par jour, tel que prescrit par votre médecin. La dose doit être
augmentée graduellement en commençant par une dose initiale de
0,125 mg trois fois par jour. La dose ne devrait pas être augmentée
plus souvent qu’aux 5 à 7 jours. Il est important que votre médecin
augmente
graduellement
votre
dose
d’AURO-PRAMIPEXOLE
afin d’éviter les effets secondaires et obtenir le meilleur effet
thérapeutique qui soit. Votre dose sera probablement modifiée
chaque semaine jusqu’à ce que vous et votre médecin décidiez de
la dose qui vous convient. Assurez-vous de n’utiliser que la teneur
des comprimés prescrite par votre médecin. La dose maximale
recommandée d’AURO-PRAMIPEXOLE avec est de 4,5 mg par
jour. Des doses plus faibles sont recommandées pour les patients
présentant une maladie des reins.
Votre médecin pourrait décider de réduire votre dose de lévodopa
afin
prévenir
l’apparition
d’effets
secondaires
excessifs
s’assurer
vous
retirez
résultats
optimaux
deux
médicaments.
Veuillez
porter
attention
particulière
instructions de votre médecin, et ne jamais modifier vous-même la
dose d’un des médicaments.
Vous ne devriez pas changer la dose ni arrêter de prendre AURO-
PRAMIPEXOLE sans l’avis de votre médecin.
Vous
pouvez
prendre
AURO-PRAMIPEXOLE
avec
sans
nourriture si vous avez mal à l’estomac lorsque vous prenez les
comprimés.
Syndrome des jambes sans repos
La dose initiale recommandée d’AURO-PRAMIPEXOLE est de
0,125 mg une fois par jour (2-3 heures avant le coucher) tel que
prescrit
votre
médecin.
besoin,
votre médecin pourra
changer la dose tous les 4-7 jours pour obtenir le meilleur effet
thérapeutique. Les comprimés devraient être avalés avec de l’eau et
peuvent être pris avec ou sans nourriture. La dose maximale
recommandée d’AURO-PRAMIPEXOLE est de 0,50 mg par jour.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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N’arrêtez pas soudainement de prendre AURO-PRAMIPEXOLE
car vos symptômes du syndrome des jambes sans repos pourraient
s’aggraver.
S’il
nécessaire
d’arrêter
prendre
votre
médicament, parlez-en à votre médecin et faites-le graduellement.
Surdosage :
Si vous croyez avoir pris une trop grande quantité d’AURO-
PRAMIPEXOLE,
communiquez
avec
votre
médecin,
votre
infirmière, votre pharmacien, les urgences d’un hôpital ou le
centre antipoison régional, même en l’absence de symptômes.
Si vous prenez accidentellement plus de comprimés que prescrits,
vous devriez obtenir immédiatement des soins médicaux soit en
téléphonant à votre médecin, au centre antipoison de la région ou
en vous rendant à l’hôpital le plus près de chez vous (ne conduisez
pas votre voiture).
Veuillez toujours apporter le contenant étiqueté des comprimés
AURO-PRAMIPEXOLE avec vous peu importe si celui-ci est vide.
Dose oubliée :
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la aussitôt que vous
vous en rendez compte, puis reprenez l’horaire habituel. S’il est
presque temps de prendre votre prochaine dose, ne prenez pas la
dose omise. Reprenez plutôt votre traitement régulier en prenant la
prochaine dose à l’heure habituelle. Ne prenez pas plus d’une dose
à la fois.
AURO-PRAMIPEXOLE a été prescrit pour traiter votre maladie.
Ne donnez pas ces comprimés à d’autres personnes, et ce même si
vous pensez que celles-ci souffrent de la même maladie que vous.
PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES
EFFETS SECONDAIRES
Il est important de savoir que la prise de médicaments d’ordonnance
est associée à des risques et que ces risques ne sont peut-être pas
tous connus à ce moment-ci. Veuillez discuter avec votre médecin
risques
bienfaits
associés
l’utilisation
d’AURO-
PRAMIPEXOLE.
Si vous éprouvez des effets inhabituels ou indésirables avec la prise
d’AURO-PRAMIPEXOLE, veuillez en aviser votre médecin. Il est
important que votre médecin connaisse les effets indésirables que
vous
ressentez
afin
qu’il
puisse
déterminer
dose
optimale
d’AURO-PRAMIPEXOLE qui vous convient.
AURO-PRAMIPEXOLE peut causer des effets indésirables tels
que nausée, constipation, somnolence, étourdissements, rêves
anormaux,
amnésie
(perte
mémoire),
fatigue,
faiblesse
musculaire, agitation, diminution du poids, y compris perte
d’appétit,
augmentation
poids,
hoquets,
blessure
accidentelle,
confusion,
élévation
taux
cholestérol,
comportement
agressif,
pneumonie,
comportement
anormal
(symptômes
troubles
contrôle
impulsions
compulsions),
hyperphagie
(trop
manger),
maux
tête,
hyperkinésie (hyperactivité inhabituelle), dystonie (incapacité à
garder le corps et le cou à la verticale et droit [dystonie axiale]),
en particulier flexion de la tête et du cou (également appelée
antécolis),
antéflexion
(également
appelée
camptocormie) ou flexion latérale du dos (également appelée
pleurothotonos ou syndrome de Pise), évanouissements, trouble
visuel y compris vision double, vision trouble et diminution de
l’acuité
visuelle,
essoufflement,
vomissement,
insuffisance
cardiaque,
œdème
périphérique
(enflure
mains,
chevilles ou des pieds).
AURO-PRAMIPEXOLE n’affecte généralement pas les activités
normales des patients. Toutefois, certaines personnes peuvent se
sentir
étourdies
endormies
avec
prise
d’AURO-
PRAMIPEXOLE, plus particulièrement au cours des premières
semaines de traitement.
Si vous prenez AURO-PRAMIPEXOLE pour le traitement du
syndrome des jambes sans repos, vous remarquerez peut-être
une aggravation de vos symptômes tôt le matin ou au cours de
l’après-midi ou au début de la soirée. Si cela se produit, veuillez
en aviser votre médecin.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptômes/effets
Parlez à votre
professionnel
de la santé
Cessez de
prendre le
médicament
et demandez
une
assistance
médicale
d’urgence
Cas
sévères
seule-
ment
Tous
les cas
Fréquents
Dyskinésie
(difficulté à faire des
mouvements volontaires)
Hallucinations
(voir, entendre, sentir,
goûter ou ressentir des
choses qui n’existent pas)
Insomnie (difficulté à
s’endormir)
Tension artérielle basse
avec étourdissements en
s’assoyant ou en se levant.
Vous pourriez éprouver
un malaise, une sensation
de tête légère, vous
évanouir ou transpirer.
Peu fréquents
Changements de
comportement, tels que
dépendance au jeu, achats
compulsifs, changement
de la libido ou de l’activité
sexuelle, et augmentation
de l’appétit.
Délire (idée fausse malgré
la preuve incontestable
que quelque chose est
faux)
Paranoïa
(anxiété et peur irréalistes
et excessives)
État de sommeil soudain
et forte envie de dormir
Hypersensibilité
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptômes/effets
Parlez à votre
professionnel
de la santé
Cessez de
prendre le
médicament
et demandez
une
assistance
médicale
d’urgence
Cas
sévères
seule-
ment
Tous
les cas
(réaction allergique avec
symptômes tels que
boursouflures rouges et
irritées, enflure du
visage, des lèvres, de la
bouche, de la langue ou
de la gorge, difficulté à
avaler ou à respirer,
éruption cutanée ou
démangeaisons intenses
In connu
Syndrome de sevrage des
agonistes
dopaminergiques :
dépression, apathie,
anxiété, fatigue,
transpiration, crises de
panique, insomnie,
irritabilité ou douleur
après avoir cessé de
pendre le médicament ou
réduit la dose.
Ne soyez pas alarmé par cette liste d’effets secondaires possibles.
Vous pourriez n’éprouver aucun d’entre eux. Cette liste d’effets
secondaires
n’est
pas complète.
Si vous
éprouvez des
effets
inattendus pendant votre traitement par AURO-PRAMIPEXOLE,
veuillez communiquer immédiatement avec votre médecin ou
votre pharmacien.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
Garder à une température entre 15 °C et 30 °C.
Garder hors de la portée et de la vue des enfants.
Déclaration d’effets secondaires
Vous pouvez déclarer tout effet secondaire soupçonné associé à
l’utilisation de produits pour la santé à Santé Canada :
en visitant la page web sur la Déclaration des effets
indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-
canada/services/medicaments-produits-
sante/medeffet-canada/declaration-effets-
indesirables.html) pour l’information relative à la
déclaration en ligne, par la poste ou par télécopieur;
en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345
REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la
gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre
professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne
fournit pas de conseils médicaux.
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