AURO-PRAMIPEXOLE Comprimé

Table of Contents

Pristine PM - French

.......................................................................................................................................

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE

LA SANTÉ

........................................................................................................................................

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

...................................................................

PARTIE III :RENSEIGNEMENTS POUR LECONSOMMATEUR

.............................................

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

AURO-PRAMIPEXOLE

Comprimés de dichlorhydrate de pramipexole

Comprimés à 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg et 1,5 mg

de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté

Antiparkinsonien /Agoniste dopaminergique

Auro Pharma Inc.

Date de révision :

3700, avenue Steeles Ouest, Suite 402

Le 27 janvier 2021.

Woodbridge, ON L4L 8K8

CANADA

Numéro de contrôle de la présentation : 243774

Page 2 sur 60

Table des matières

PARTIE I : INFORMATIONS DESTINÉES AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ. 3

SOMMAIRE DES INFORMATIONS SUR LE PRODUIT ................................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE............................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................... 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 4

RÉACTIONS INDÉSIRABLES .......................................................................................... 10

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 19

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 21

SURDOSAGE. .................................................................................................................... 24

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................. 25

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ...................................................................................... 29

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ............................................. 29

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .............. 29

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ............................................................. 31

INFORMATIONS SCIENTIFIQUES .................................................................................. 31

ESSAIS CLINIQUES .......................................................................................................... 32

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................... 37

TOXICOLOGIE .................................................................................................................. 39

RÉFÉRENCES .................................................................................................................... 52

PARTIE III : INFORMATIONS DESTINÉES AUX CONSOMMATEURS ..................... 56

Page 3 sur 60

Pr

AURO-PRAMIPEXOLE

Comprimés de dichlorhydrate de pramipexole

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

SOMMAIRE DES INFORMATIONS SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme /teneur

Ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés à 0,25 mg,

0,5 mg, 1,0 mg et

1,5 mg

Mannitol (Pearlitol 50C), amidon de maïs

(amidon de maïs extra blanc), povidone

(Kollidone-30), povidone (Kollidone 90 F),

dioxyde de silice colloïdale (Aerosil 200) et

stéarate de magnésium (Ligamed MF-2-V).

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Adultes

AURO-PRAMIPEXOLE (dichlorhydrate de pramipexole monohydraté) est indiqué :

dans le traitement des signes et symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique. Le

dichlorhydrate de pramipexole peut être utilisé dans la phase précoce de la maladie, sans

lévodopa, ou encore en appoint à la lévodopa.

le traitement symptomatique du syndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à grave.

L’efficacité du pramipexole administré pendant plus de 12 semaines n’a pas été évaluée de façon

systématique dans le cadre d’études contrôlées portant sur le syndrome des jambes sans repos.

Le médecin qui décide de prescrire AURO-PRAMIPEXOLE pour une période prolongée devrait

réévaluer périodiquement chaque patient afin d’en déterminer l’utilité à long terme.

Gériatrie (> 65 ans) : La plus grande partie du pramipexole (88 %) est éliminée par sécrétion rénale.

La fonction rénale se détériorant avec l’âge, la clairance du pramipexole est ralentie, en gériatrie,

d’environ 25 à 30 %. L’efficacité et l’innocuité ne semblent pas en être affectées, mais le risque relatif

d’hallucinations en est augmenté (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Population

particulières, Gériatrie).

Pédiatrie : L’innocuité et l’efficacité du dichlorhydrate de pramipexole chez les enfants de moins de

18 ans n’ayant pas été établies, son utilisation n’est pas recommandée dans ce contexte.

CONTRE-INDICATIONS

pramipexole

(dichlorhydrate

pramipexole

monohydraté)

contre-indiqué

d’hypersensibilité connue au médicament ou à l’un des excipients de la préparation (voir

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

Page 4 sur 60

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

État de sommeil soudain et somnolence

Des patients sous dichlorhydrate de pramipexole et d’autres agents dopaminergiques ont

rapporté un endormissement subit durant des activités de la vie quotidienne, y compris la

conduite automobile, ce qui a parfois causé des accidents. Bien que certains patients aient

rapporté de la somnolence sous dichlorhydrate de pramipexole, d’autres n’ont ressenti

aucun signe avant-coureur, de type somnolence excessive, et se croyaient en état de

vigilance immédiatement avant l’incident.

Les médecins doivent aviser les patients des cas rapportés d’endormissement subit, et leur

rappeler que ces incidents NE surviennent PAS forcément en début de traitement. Les

patients doivent également être avisés que l’endormissement subit peut survenir sans

avertissement. En cas de somnolence ou d’endormissement subit, les patients devraient

communiquer immédiatement avec leur médecin.

Jusqu’à obtention de traitements adéquats de cet effet indésirable grave et imprévisible, il

faut aviser les patients de ne pas conduire ni se livrer à toute activité où une perte de

vigilance pourrait causer une blessure grave ou des décès (p. ex. : utiliser des appareils

dangereux). Le remplacement par d’autres agonistes dopaminergiques pourrait ne pas

éliminer ce phénomène puisque l’endormissement subit durant des activités de la vie

quotidienne a également été signalé avec ces produits.

Même si une réduction de la dose permet clairement de réduire le degré de somnolence, les

données actuelles ne permettent pas de déterminer si une posologie réduite élimine le risque

d’endormissement subit durant les activités de la vie quotidienne.

On ignore encore la cause précise de ce phénomène. Mais on sait que de nombreux

parkinsoniens présentent des changements de la structure du sommeil, pouvant résulter en

hypersomnie diurne ou en endormissement spontané, et que, de plus, les médicaments

dopaminergiques peuvent causer de la somnolence.

Cancérogénèse et mutagénèse

Voir les données animales dans la PARTIE II : TOXICOLOGIE.

Des études de cancérogenèse de deux ans ont été menées sur le pramipexole chez la souris et le rat.

Chez le rat, le pramipexole était administré dans la nourriture, à raison de 0,3, 2 et 8 mg/kg/jour. La

dose la plus élevée équivalait à 12,5 fois la dose maximale recommandée en clinique (1,5 mg t.i.d.)

en fonction de l’ASC. Aucune augmentation significative de l’incidence de tumeur n’a été observée.

On a observé des adénomes des cellules interstitielles du testicule chez le rat : 13 rats sur 50 du groupe

témoin A, 9/60 du groupe témoin B, 17/50 du groupe sous 0,3 mg/kg/jour, 22/50 du groupe sous

2 mg/kg/jour, et 22/50 du groupe sous 8 mg/kg/jour. L’hyperplasie des cellules interstitielles et

l’augmentation d’incidence des adénomes ont été attribuées à une diminution de la prolactinémie sous

Page 5 sur 60

pramipexole, diminuant l’expression des récepteurs de l’hormone lutéinisante (LH) des cellules

interstitielles des testicules et causant une augmentation compensatoire de la sécrétion de LH par

l’hypophyse. Les mécanismes endocriniens relatifs aux rats ne s’appliquent pas aux humains.

Chez la souris, le pramipexole était administré dans la nourriture, à raison de 0,3, 2 et 10 mg/kg/jour.

La dose la plus élevée équivalait à 11 fois la dose maximale recommandée en clinique, selon la surface

corporelle en mg/m

. Aucune augmentation significative de l’incidence de tumeur n’a été observée.

Le pramipexole s’est avéré non mutagène, après une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris le

test d’Ames et le test du micronoyau in vivo chez la souris.

Appareil cardiovasculaire

Hypotension orthostatique

doit

user

prudence

présence

maladie

cardiovasculaire

grave.

agonistes

dopaminergiques paraissent entraver la régulation systémique de la tension artérielle, ce qui peut

provoquer une hypotension orthostatique, surtout durant l’augmentation de la posologie. Des cas

d’hypotension orthostatique ont été observés sous le pramipexole (dichlorhydrate de pramipexole

monohydraté).

faut

donc

surveiller

étroitement

l’apparition

tout

signe

symptôme

d’hypotension

orthostatique,

particulièrement

durant

l’augmentation

posologie

(voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) et aviser les patients du risque (voir RENSEIGNEMENTS

DESTINÉES AU CONSOMMATEUR).

Toutefois, lors des études sur le dichlorhydrate de pramipexole, bien que des effets orthostatiques se

soient manifestés chez des volontaires sains, l’incidence rapportée d’hypotension orthostatique

cliniquement significative n’était pas plus élevée sous dichlorhydrate de pramipexole que sous

placebo. Ce résultat est nettement imprévu compte tenu des données rapportées antérieurement avec

d’autres agonistes dopaminergiques.

Ce résultat pourrait représenter une propriété unique du dichlorhydrate de pramipexole, mais il

pourrait également s’expliquer par les conditions spécifiques de cette étude et par la nature de la

population recrutée dans les études cliniques. La dose administrée aux patients y était minutieusement

ajustée et les patients souffrant de maladie cardiovasculaire active ou d’hypotension orthostatique à

l’évaluation initiale en étaient exclus.

Tissu conjonctif

Complications fibreuses

Bien qu’aucun cas n’ait été rapporté sous pramipexole lors du programme de développement clinique,

des cas de : fibrose rétropéritonéale, infiltrat pulmonaire, épanchement pleural, épaississement

pleural, péricardite et valvulopathie cardiaque, ont été rapportés sous médicaments dopaminergiques

dérivés de l’ergot. Ces complications peuvent disparaître après l’arrêt du médicament, mais pas

toujours de manière complète.

On croit que ces événements indésirables proviennent de la structure dérivée de l’ergot de ces

médicaments, mais on ignore si d’autres agonistes dopaminergiques non dérivés de l’ergot pourraient

les produire.

Quelques cas de complications fibreuses, y compris de fibrose péritonéale, de fibrose pleurale et de

fibrose pulmonaire, ont été rapportés en pharmacovigilance sous dichlorhydrate de pramipexole. Les

Page 6 sur 60

données sont insuffisantes pour établir une relation de cause à effet entre le dichlorhydrate de

pramipexole

complications,

mais

peut

exclure

totalement

contribution

médicament dans de rares cas.

Dépendance/Tolérance

On n’a pas étudié systématiquement le risque d’abus, de tolérance ou de dépendance physique lié au

dichlorhydrate de pramipexole chez l’animal et chez l’humain. Toutefois, dans un modèle de rat

recevant de la cocaïne par autoadministration, l’effet du dichlorhydrate de pramipexole était faible ou

inexistant.

Neurologique

Intensification et rebond du syndrome des jambes sans repos

Les rapports disponibles dans la documentation médicale indiquent que le traitement du syndrome

des jambes sans repos à l’aide de médicaments dopaminergiques peut causer une intensification. Une

intensification réfère à l’apparition des symptômes plus tôt en soirée (ou même en après-midi), à une

accentuation et à une propagation des symptômes aux autres extrémités. Les rapports spontanés

d’intensification étaient peu courants dans le cadre du programme d’études sur le syndrome des

jambes sans repos.

La fréquence de l’intensification et/ou rebond suivant l’utilisation prolongée de dichlorhydrate de

pramipexole et la prise en charge appropriée de ces manifestations n’ont pas été évaluées dans les

études cliniques contrôlées. Ce phénomène d’intensification a fait l’objet d’une évaluation spécifique

dans le cadre d’une étude clinique contrôlée menée pendant 26 semaines auprès de patients n’ayant

eu aucun antécédent d’intensification durant des traitements antérieurs du syndrome des jambes sans

repos. La proportion de patients ayant répondu aux critères d’intensification était de 18 patients sur

les 152 ayant été traités par le pramipexole (11,8 %), et de 14 patients sur les 149 ayant reçu le placebo

(9,4 %). Cependant, ces résultats semblent indiquer que la durée du suivi n’était pas suffisante.

L’incidence d’intensification dans le groupe pramipexole a augmenté avec le temps, avec le tiers des

événements observés à la dernière visite de l’étude, tandis que l’incidence d’intensification dans le

groupe placebo a diminué avec le temps, avec le tiers environ des événements diagnostiqués à la

première visite, au moment de l’évaluation de l’intensification. On ne sait pas si les événements

observés dans le groupe placebo étaient de la même nature que les événements observés dans le

groupe pramipexole. Les conséquences du phénomène d’intensification après l’arrêt du traitement

(pramipexole ou placebo) ou une modification de la dose n’ont pas été évaluées dans cette étude.

Étant donné les limites du plan de l’étude, il est impossible de tirer des conclusions définitives sur les

différences entre le pramipexole et le placebo relativement à la fréquence et la gestion du phénomène

d’intensification.

Le traitement du syndrome des jambes sans repos au moyen de médicaments dopaminergiques peut

causer une aggravation des symptômes tôt le matin, ce qu’on appelle un rebond. Un rebond des

symptômes du syndrome des jambes sans repos a également été observé comme à la fin du traitement,

d’est-à-dire aggravation des symptômes après l’arrêt du traitement à une intensité plus élevée

comparativement à la valeur initiale (avant le début du traitement).

Dans les essais cliniques, une aggravation des symptômes du syndrome des jambes sans repos au-

delà de la valeur initiale a été signalée chez 10 % des patients suivant l’interruption soudaine du

traitement par le dichlorhydrate de pramipexole. L’aggravation des symptômes n’était pas fonction

Page 7 sur 60

de la dose de dichlorhydrate de pramipexole et disparaissait généralement en moins d’une semaine.

Une réduction graduelle de la dose est recommandée dans la mesure du possible si le traitement doit

être interrompu.

Syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques

Un syndrome de sevrage médicamenteux a été signalé à la réduction graduelle de la dose ou après

l’arrêt du traitement par agonistes dopaminergiques y compris le pramipexole. Les symptômes de

sevrage ne répondent pas à la lévodopa et peuvent comprendre : apathie, anxiété, dépression, fatigue,

transpiration, crises de panique, insomnie, irritabilité et douleur. Le syndrome a été signalé chez des

patients qui avaient présenté ou non des troubles de contrôle des impulsions pendant le traitement par

le pramipexole. Avant l’arrêt du traitement, les patients doivent être informés des symptômes de

sevrage possibles et faire l’objet d’une surveillance étroite à la réduction graduelle de la dose et après

l’arrêt du traitement. En cas de symptômes de sevrage graves, on peut envisager une reprise

temporaire de l’administration d’AURO-PRAMIPEXOLE à la dose efficace la plus faible pour

prendre en charge ces symptômes.

Dyskinésie

Le dichlorhydrate de pramipexole peut potentialiser les effets secondaires dopaminergiques de la

lévodopa et donc causer ou aggraver une dyskinésie. Une diminution de la posologie de lévodopa

peut atténuer cet effet secondaire.

Dystonie

Les patients atteints de la maladie de Parkinson peuvent présenter une dystonie axiale telle que :

antécolis, camptocormie ou pleurothotonos (syndrome de Pise). Une dystonie a occasionnellement

été signalée suivant l’instauration d’un traitement par agoniste dopaminergique, y compris le

pramipexole, et peut également survenir plusieurs mois suivant l’instauration ou l’ajustement du

traitement médicamenteux. En cas de dystonie, le traitement dopaminergique doit être passé en revue

et un ajustement de celui-ci doit être envisagé.

Syndrome malin des neuroleptiques

Un ensemble de symptômes évoquant le syndrome malin des neuroleptiques (caractérisé par :

hyperthermie, rigidité musculaire, altération de l’état de conscience et instabilité autonome), sans

autre étiologie évidente, a été signalé lors de diminution rapide, de retrait ou de modification du

traitement antiparkinsonien, y compris le traitement par le dichlorhydrate de pramipexole (voir

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION sur la réduction graduelle de la posologie).

Ophtalmologie

Pathologie rétinienne chez les rats albinos

On a rapporté des changements pathologiques (dégénérescence et perte de cellules photoréceptrices)

de la rétine chez le rat albinos lors d’une étude de cancérogenèse de 2 ans sur le pramipexole. Ces

observations, relevées à la 76

semaine, étaient proportionnelles à la dose chez les animaux sous

2 mg/kg/jour (25 rats sur 50, 10 rates sur 50) et sous 8 mg/kg/jour (44 rats sur 50, 37 rates sur 50).

L’ASC à ces doses était 2,5 et 12,5 fois plus élevée que l’ASC observée à la dose maximale

recommandée chez l’humain (DMRH) de 4,5 mg par jour. On n’a observé aucun phénomène de ce

genre chez les rats du groupe témoin, ni chez les rats sous 0,3 mg/kg/jour de pramipexole (0,3 fois

l’ASC observée chez l’humain sous la DMRH).

Les études montrent qu’une très forte dose de pramipexole (25 mg/kg/jour) réduit le taux d’excrétion

Page 8 sur 60

des disques des cellules photoréceptrices à bâtonnets de la rétine chez le rat albinos; cette réduction

a été associée à la sensibilité accrue de la rétine aux effets nocifs de la lumière chez le rat albinos.

Dans

étude

comparative,

observé

dégénérescence

perte

cellules

photoréceptrices chez le rat albinos après 13 semaines sous 25 mg/kg/jour de pramipexole (54 fois la

dose clinique la plus élevée en fonction de la surface corporelle en mg/m

) et sous lumière constante

(100 lux), mais non chez le rat Brown-Norway exposé à la même dose et à une intensité lumineuse

plus élevée (500 lux).

Le rat albinos semblait plus sensible aux effets nocifs du pramipexole et de la lumière que les rats

pigmentés. On ignore l’importance possible de cet effet chez l’humain, mais il demeure que les

humains albinos (ou atteints d’albinismus oculi) pourraient être plus sensibles au pramipexole que les

personnes

pigmentation

normale.

conséquent,

patients

devraient

être

suivis

ophtalmologie durant leur traitement par le dichlorhydrate de pramipexole.

Psychiatrie

Médicaments antipsychotiques

Les patients atteints de troubles psychotiques ne doivent recevoir des agonistes dopaminergiques que

si les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques.

L’administration

d’un

médicament

antipsychotique

base

d’antagoniste

dopaminergique

concomitance avec le pramipexole n’est pas recommandée sauf si les bienfaits potentiels l’emportent

sur les risques. D’autres options de traitement devraient être considérées.

Troubles de contrôle des impulsions

Les patients et leurs aidants doivent savoir qu’on a rapporté, sous médicaments dopaminergiques, des

comportements anormaux (reflétant un trouble de contrôle des impulsions et des comportements

compulsifs),

dépendance

jeu,

augmentation

libido,

hypersexualité,

frénésie

alimentaire ou achats compulsifs. Le cas échéant, le médecin traitant doit envisager une réduction de

la dose ou un arrêt progressif du traitement en étroite collaboration avec le patient ou son soignant,

selon la réponse du patient

et du risque de symptômes de sevrage (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques).

Hallucinations

Hallucinations et confusion sont des effets secondaires connus des agonistes dopaminergiques et de

la lévodopa. Les hallucinations étaient plus fréquentes lorsque le dichlorhydrate de pramipexole était

administré en concomitance avec la lévodopa, dans la phase avancée de la maladie, plutôt qu’en

monothérapie dans la phase précoce de la maladie. Les patients doivent être avisés du risque

d’hallucinations (surtout visuelles).

Durant les études à double insu, contrôlées par placebo, sur la maladie de Parkinson en phase précoce,

on a observé des hallucinations chez 9 % (35 patients sur 388) des patients sous dichlorhydrate de

pramipexole, comparativement à 2,6 % (6 patients sur 235) des patients sous placebo. Durant les

études à double insu, contrôlées par placebo, sur la maladie de Parkinson en phase avancée, durant

lesquelles les patients recevaient à la fois du dichlorhydrate de pramipexole et de la lévodopa, on a

observé des hallucinations chez 16,5 % (43 patients sur 260) des patients sous dichlorhydrate de

pramipexole, comparativement à 3,8 % (10 patients sur 264) des patients sous placebo. Les

hallucinations étaient assez intenses pour motiver l’arrêt du traitement chez 3,1 % des parkinsoniens

en phase précoce et chez 2,7 % des parkinsoniens en phase avancée, comparativement à environ

Page 9 sur 60

0,4 % des patients des deux groupes témoin.

Le risque d’hallucinations semble augmenter avec l’âge. Chez des parkinsoniens en phase précoce,

le risque d’hallucinations était 1,9 fois plus élevé (chez les moins de 65 ans) et 6,8 fois plus élevé

(chez

plus

ans)

sous

dichlorhydrate

pramipexole

sous

placebo.

Chez

parkinsoniens en phase avancée, le risque d’hallucinations était 3,5 fois plus élevé (chez les moins de

65 ans) et 5,2 fois plus élevé (chez les plus de 65 ans) sous dichlorhydrate de pramipexole que sous

placebo.

Dans le cadre du programme d’études cliniques sur le syndrome des jambes sans repos, un patient

(sur 889) traité par le pramipexole a signalé des hallucinations; ce patient a abandonné le traitement

et ses symptômes sont disparus.

Comportement suicidaire

Les patients et les aidants devraient être avisés du risque inhérent de comportement suicidaire chez

les patients atteints de la maladie de Parkinson et du syndrome des jambes sans repos. Ce risque peut

perdurer même si l’état du patient s’améliore.

Fonction rénale

Le dichlorhydrate de pramipexole étant éliminé par le rein, il faut user de prudence en prescrivant du

dichlorhydrate de pramipexole à des patients en insuffisance rénale (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, pharmacocinétique et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Système musculosquelettique

Rhabdomyolyse

On a observé un seul cas de rhabdomyolyse, chez un parkinsonien de 49 ans en phase avancée sous

dichlorhydrate de pramipexole. Le patient a été hospitalisé avec forte augmentation de la CPK

(10,631 UI/l). Les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement.

Peau et phanères

Mélanome

Des études épidémiologiques ont démontré que les parkinsoniens présentaient un risque accru (x 2 à

6 environ) de présenter un mélanome que la population en général. On ignore si le phénomène est

attribuable à la maladie de Parkinson elle-même ou à d’autres facteurs, comme les médicaments

utilisés pour traiter la maladie.

Par conséquent, on recommande aux patients et aux professionnels de la santé de surveiller

régulièrement l’apparition de mélanomes sous dichlorhydrate de pramipexole, quelle que soit

l’indication du traitement. Idéalement, un examen périodique de la peau devrait être effectué par un

professionnel qualifié (p. ex. un dermatologue).

Fonction sexuelle/reproduction

Aucune étude n’a été menée sur l’effet du médicament sur la fertilité humaine.

Lors d’études de fertilité chez le rat, une dose de 2,5 mg/kg/jour de pramipexole prolongeait le cycle

ovulatoire et inhibait l’implantation. Ces effets ont été associés à une baisse de la prolactinémie, la

prolactine étant nécessaire à l’implantation et à la phase précoce de la gestation chez le rat.

Page 10 sur 60

Une dose de 2,5 mg/kg/jour de pramipexole inhibait l’implantation. Une dose de 1,5 mg/kg/jour de

pramipexole (4,3 fois l’ASC observée chez l’humain à la dose maximale recommandée chez l’humain

[DMRH] de 1,5 mg t.i.d.) produisait une incidence élevée de résorption totale des embryons. Ce

résultat semble être dû à la réduction de la prolactinémie sous pramipexole. La prolactine est

nécessaire à l’implantation et à la phase précoce de la gestation chez le rat, mais non chez le lapin ni

chez l’humain. Le risque tératogène associé au pramipexole n’a pu être évalué de façon adéquate, par

suite de la perte prématurée des embryons résultant de la perturbation de la gestation. Chez la lapine

gravide, des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour administrées durant l’organogenèse (à concentration

plasmatique selon l’ASC égale à 71 fois celle observée chez l’humain à la DMRH de 1,5 mg t.i.d.)

n’ont produit aucune manifestation indésirable sur le développement embryonnaire et fœtal. On

observait une inhibition de la croissance des rejetons des rates qui avaient reçu 0,5 mg/kg/jour de

pramipexole durant la dernière partie de la grossesse et pendant l’allaitement.

Populations particulières

Grossesse : Aucune étude sur le dichlorhydrate de pramipexole n’a été mené auprès de femmes

enceintes. Les études de reproduction animale ne permettant pas toujours de prédire la réponse chez

l’humain, le dichlorhydrate de pramipexole ne devrait être utilisé durant la grossesse que si les

avantages escomptés l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement : On ignore si le pramipexole est excrété dans le lait maternel humain. Le dichlorhydrate

de pramipexole inhibant la lactation, il ne faut pas l’administrer aux mères désirant allaiter leur bébé.

Une étude sur dose unique radiomarquée a démontré que des substances dérivées du médicament

étaient excrétées dans le lait des rates. La concentration de radioactivité dans le lait était de trois à six

fois supérieure à la concentration plasmatique mesurée au même moment.

Gériatrie (> 65 ans) : La clairance orale totale du dichlorhydrate de pramipexole baisse d'environ 25

à 30 % chez les personnes âgées (65 ans et plus); en effet, la détérioration progressive de la fonction

rénale avec l’âge produit une baisse de la clairance rénale du médicament. Ce phénomène entraîne

une augmentation de la demi-vie d’élimination d’environ 8,5 à 12 heures (voir Pharmacocinétique).

Lors des études cliniques, 40,8 % des patients (699/1 715) avaient entre 65 et 75 ans, et 6,5 %

(112/1 715) avaient plus de 75 ans. On observait aucune différence d’efficacité ni d’innocuité entre

les patients plus âgés et plus jeunes, à part une augmentation du risque relatif d’hallucinations sous

dichlorhydrate de pramipexole chez les personnes âgées.

Pédiatrie : L’innocuité et l’efficacité du dichlorhydrate de pramipexole chez les enfants de moins de

18 ans n’ont pas été établies.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Aucun test de laboratoire spécifique n’est recommandé dans le suivi de patients sous dichlorhydrate

de pramipexole.

Page 11 sur 60

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

MALADIE DE PARKINSON

Aperçu des réactions indésirables au médicament

Lors de la phase d’évaluation du dichlorhydrate de pramipexole (dichlorhydrate de pramipexole

monohydraté) avant sa mise en marché, les patients inscrits aux études cliniques étaient des

parkinsoniens en phase précoce ou avancée. En plus de la gravité et de la durée de leur maladie, les

deux groupes différaient selon l’emploi de la lévodopa : les patients en phase précoce ne recevaient

pas de lévodopa en plus du dichlorhydrate de pramipexole, alors que les patients en phase avancée en

recevaient.

Le risque d’événements indésirables étant différent dans ces deux populations, les données relatives

aux réactions indésirables seront présentées séparément.

Les essais cliniques contrôlés effectués durant la phase d’évaluation précédant la mise en marché (à

l’exception d’une étude à dose fixe) comportaient tous une phase d’augmentation de la posologie. Il

était donc impossible d’évaluer adéquatement les effets d’une dose spécifique sur l’incidence des

événements indésirables.

Réactions indésirables rapportées au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables

observés peuvent ne pas refléter le taux observé en pratique; ces taux ne doivent pas non plus être

comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les

informations sur les effets indésirables provenant d'essais cliniques permettent de préciser les effets

secondaires liés au médicament et de donner une idée approximative de leur fréquence.

Réactions indésirables entraînant l’arrêt du traitement

Maladie de Parkinson en phase précoce

Environ 12 % des 388 patients sous dichlorhydrate de pramipexole et 11 % des 235 patients sous

placebo ont mis fin à leur traitement par suite de réactions indésirables. Les réactions entraînant le

plus souvent l’arrêt du traitement étaient liées au système nerveux, notamment hallucinations (3,1 %

sous pramipexole par rapport à 0,4 % sous placebo), étourdissements (2,1 % sous pramipexole par

rapport à 1,0 % sous placebo), somnolence (1,6 % sous pramipexole par rapport à 0 % sous placebo),

maux de tête et confusion (1,3 % et 1,0 %, respectivement, sous pramipexole par rapport à 0 % sous

placebo), et à l’appareil digestif (nausées 12,1 % sous pramipexole par rapport à 0,4 % sous placebo).

Maladie de Parkinson en phase avancée

Environ 12 % des 260 patients sous dichlorhydrate de pramipexole et 11 % des 235 patients sous

placebo ont mis fin à leur traitement par suite de réactions indésirables. Les réactions entraînant le

plus souvent l’arrêt du traitement étaient liées au système nerveux, notamment hallucinations (2,7 %

sous pramipexole par rapport à 0,4 % sous placebo), dyskinésie (1,9 % sous pramipexole par rapport

à 0,8 % sous placebo), étourdissements (1,2 % sous pramipexole par rapport à 1,5 % sous placebo),

confusion (1,2 % sous pramipexole par rapport à 2,3 % sous placebo), et à l’appareil cardiovasculaire

(hypotension orthostatique, 2,3 % sous pramipexole par rapport à 1,1 % pour le placebo).

Page 12 sur 60

Réactions indésirables les plus fréquentes

Les réactions indésirables dont l’incidence était

10 %, par ordre décroissant de fréquence, étaient

les suivantes :

Maladie de Parkinson en phase précoce : nausée, étourdissements, somnolence, insomnie, asthénie et

constipation.

Maladie

Parkinson

phase

avancée :

hypotension

orthostatique,

dyskinésie,

insomnie,

étourdissements, hallucinations, blessures accidentelles, rêves anormaux, constipation et confusion.

Incidence des réactions indésirables lors des études contrôlées par placebo

Le tableau 1 énumère les événements indésirables rapportés sous traitement, durant les études à

double insu contrôlées par placebo, par

1 % des patients sous dichlorhydrate de pramipexole et plus

fréquemment que sous placebo. Les réactions indésirables étaient généralement d’intensité légère à

modérée.

TABLEAU 1

-

RÉACTIONS INDÉSIRABLES OBSERVÉES LORS DES ÉTUDES CONTRÔLÉES

PAR PLACEBO (ÉTUDES EN PHASE PRÉCOCE OU ÉTUDES EN TRAITEMENT D’APPOINT) -

INCIDENCE

D’AU

MOINS

1 % SOUS

DICHLORHYDRATE

DE

PRAMIPEXOLE ET

PLUS

NOMBREUSES QUE SOUS PLACEBO.

Système/Événement

indésirable

Phase précoce

Phase avancée

Dichlorhydrate de

pramipexole

N = 388 %

observé

Placebo

N = 235 % observé

Dichlorhydrate de

pramipexole †

N = 260 % observé

Placebo†

N = 264 % observé

Organisme entier

Asthénie

Œdème généralisé

Malaise

Réaction impossible à évaluer

Fièvre

Douleur thoracique

Blessure accidentelle

Appareil cardiovasculaire

Hypotension orthostatique

-

-

53

48

Système digestif

Nausée

Constipation

Anorexie

Dysphagie

Sécheresse de la bouche

-

-

7

3

Métabolisme et nutrition

Œdème périphérique

Perte de poids

Augmentation de la CPK

-

-

1

0

Appareil musculosquelettique

Page 13 sur 60

Système/Événement

indésirable

Phase précoce

Phase avancée

Dichlorhydrate de

pramipexole

N = 388 %

observé

Placebo

N = 235 % observé

Dichlorhydrate de

pramipexole †

N = 260 % observé

Placebo†

N = 264 % observé

Arthrite

Tressautements

Bursite

Myasthénie

-

-

1

0

Système nerveux

Étourdissements

Somnolence

Insomnie

Hallucinations

Confusion

Amnésie

Hyperesthésie

Dystonie

Pensées anormales

Baisse de la libido

Myoclonie

Hypertonie

Réaction paranoïaque

Délire

Troubles du sommeil

Dyskinésie

Démarche anormale

Rêves anormaux

Appareil respiratoire

Dyspnée

Rhinite

Pneumonie

Peau et annexes cutanées

Affections cutanées

Organes des sens

Vision anormale

Accommodation anormale

Diplopie

Appareil urogénital

Impuissance

Miction fréquente

Infection urinaire

Incontinence urinaire

† Patients recevant également de la lévodopa

* Certains patients peuvent avoir signalé plusieurs réactions indésirables pendant ou après l’étude; ils peuvent donc être inclus

dans plus d’une catégorie.

Page 14 sur 60

Autres réactions indésirables rapportées dans les essais cliniques (

1 %)

Les autres réactions rapportées par au moins 1 % des patients sous dichlorhydrate de pramipexole,

mais rapportées également ou plus souvent sous placebo comprennent :

Maladie de Parkinson en phase précoce

Infection, blessure accidentelle, mal de tête, douleurs, tremblement, douleurs rachidiennes, syncope,

hypotension orthostatique, hypertonie, diarrhée, éruption cutanée, ataxie, sécheresse de la bouche,

crampes dans les jambes, contractions musculaires, pharyngite, sinusite, diaphorèse, rhinite, infection

urinaire, vasodilatation, syndrome grippal, sialorrhée, maladie dentaire, dyspnée, augmentation de la

toux, démarche anormale, miction fréquente, vomissements, réaction allergique, hypertension, prurit,

hypokinésie, augmentation de la CPK, nervosité, rêves anormaux, oppression thoracique, douleur

cervicale,

paresthésie,

tachycardie,

vertiges,

changement

voix,

conjonctivite,

paralysie,

accommodation anormale, acouphène, diplopie, dysgueusie.

Maladie de Parkinson en phase avancée

Nausée, douleur, infection, mal de tête, dépression, tremblement, hypokinésie, anorexie, douleurs

rachidiennes, dyspepsie, flatulence, ataxie, syndrome grippal, sinusite, diarrhée, myalgie, douleur

abdominale,

anxiété,

éruption

cutanée,

paresthésie,

hypertension,

sialorrhée,

maladie

dentaire,

apathie, hypotension, diaphorèse, vasodilatation, vomissements, augmentation de la toux, nervosité,

prurit, hyperesthésie, douleur cervicale, syncope, arthralgie, dysphagie, palpitations, pharyngite,

vertiges, crampes dans les jambes, conjonctivite et larmoiement.

Réactions indésirables : lien avec l’âge, le sexe et la race

Parmi les réactions indésirables apparues sous dichlorhydrate de pramipexole, les hallucinations

semblaient liées à l’âge. Aucune différence attribuable au sexe n’a été observée. Le pourcentage de

patients de race autre que blanche étant très faible (4 %), l’évaluation des réactions indésirables en

fonction de la race était impossible.

Autres réactions indésirables observées durant les études cliniques de Phase II et III

dichlorhydrate

pramipexole

été

administré

1 715

sujets

durant

programme

développement précédant la mise en marché, dont 782 sujets dans des études contrôlées à double

insu. Au cours de ces études, les événements indésirables étaient notés par les investigateurs selon la

terminologie de leur choix. Afin de fournir une estimation valable de la proportion des personnes

ayant présenté des réactions indésirables, les réactions semblables ont été groupées dans un nombre

plus restreint de catégories

normalisées à partir d’une terminologie

modifiée du dictionnaire

COSTART. Ces catégories sont décrites ci-dessous.

Les réactions mentionnées ci-dessous sont survenues chez moins de 1 % des 1 715 patients exposés

au dichlorhydrate de pramipexole. Toutes les manifestations rapportées, à l’exception de celles déjà

mentionnées, sont incluses, sans égard à la cause.

Les réactions sont énumérées, à l’intérieur de chaque section, par ordre décroissant de fréquence.

Organisme entier : fièvre, distension abdominale, raideur de la nuque, aucun effet médicamenteux.

Appareil cardiovasculaire : palpitations, angine de poitrine, arythmie auriculaire, maladie artérielle

périphérique.

Page 15 sur 60

Appareil digestif : changement de couleur de la langue, hémorragie digestive, incontinence fécale.

Système endocrinien : diabète sucré.

Sang et lymphe : ecchymoses.

Métabolisme et nutrition : goutte, élévation du taux sanguin de triglycérides.

Appareil musculosquelettique : bursite, asthénie.

Système nerveux : apathie, diminution de la libido, réaction paranoïaque, akinésie, coordination

anormale, troubles de l’élocution, hyperkinésie, névralgie, délire, manie, comportement agressif.

Appareil respiratoire : altération de la voix, asthme, hémoptysie.

Peau et annexes cutanées : trouble cutané, herpès.

Organes des sens : acouphène, dysgueusie, otite moyenne, assèchement oculaire, trouble de l’oreille,

hémianopsie.

Appareil urogénital : incontinence urinaire, dysurie, trouble de la prostate, calculs rénaux.

Chez certains patients, une hypotension peut survenir en début de traitement, surtout si la posologie

de dichlorhydrate de pramipexole est augmentée trop rapidement.

SYNDROME DES JAMBES SANS REPOS

L’innocuité des comprimés de dichlorhydrate de pramipexole dans le traitement du syndrome des

jambes sans repos a été évaluée auprès de 889 patients, dont 427 ont reçu un traitement pendant plus

de six mois et 75 pendant plus d’un an. L’évaluation globale de l’innocuité porte sur les résultats de

trois études à double insu et contrôlées par placebo menées auprès de 575 patients présentant le

syndrome des jambes sans repos et ayant reçu un traitement par le dichlorhydrate de pramipexole

pendant 3 à 12 semaines. Les manifestations indésirables les plus couramment observées avec le

dichlorhydrate de pramipexole dans le cadre du traitement du syndrome des jambes sans repos

(observées chez >5 % des patients traités par le pramipexole et dont l’incidence était au moins deux

fois celle observée chez les patients ayant reçu le placebo) étaient les nausées et la somnolence. Les

nausées et la somnolence signalées dans les études cliniques étaient généralement légères et

transitoires.

Environ 7 % des 575 patients traités par le dichlorhydrate de pramipexole au cours des périodes à

double insu des trois études contrôlées par placebo ont abandonné le traitement en raison de

manifestations indésirables comparativement à 5 % des 223 patients ayant reçu le placebo. La

manifestation indésirable entraînant le plus couramment l’abandon du traitement était la nausée

(1 %).

Manifestations indésirables du médicament signalées dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des

manifestations indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et

ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un

autre médicament. Les renseignements sur les manifestations indésirables d’un médicament qui sont

tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées

aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Page 16 sur 60

Tableau 2 : Incidence des manifestations indésirables survenues en cours de traitement* dans

le cadre d’études à double insu et contrôlées par placebo sur le syndrome des jambes sans repos

(manifestations signalées par

2 % des patients traités par le dichlorhydrate de pramipexole et

numériquement plus courantes que dans le groupe placebo) :

Système organique/

Manifestation indésirable

dichlorhydrate de pramipexole

0,125 – 0,75 mg/jour

(N=575)

%

Placebo

(N=223)

%

Troubles gastro-intestinaux

Nausée

Constipation

Diarrhée

Sécheresse de la bouche

Troubles généraux et au point d’administration

Fatigue

Infections and infestations

Grippe

Troubles du système nerveux

Céphalée

Somnolence

*Certains patients peuvent avoir signalé des manifestations indésirables multiples durant l’étude ou au moment de l’arrêt,

donc certains patients peuvent avoir été inclus dans plus d’une catégorie.

En général, la fréquence des nausées et de la fatigue diminuait avec la poursuite du traitement par le

dichlorhydrate de pramipexole. Les autres manifestations signalées par 2 % ou plus des patients

présentant le syndrome des jambes sans repos et traités par le dichlorhydrate de pramipexole dont

l’incidence était équivalente ou plus élevée que celle observée dans le groupe placebo comprenaient :

vomissements, rhinopharyngite, douleur dorsale, douleur dans les extrémités, étourdissements et

insomnie.

Le Tableau 3 résume les données relatives aux manifestations indésirables qui semblaient être

fonction de la dose administrée dans l’étude à dose fixe de 12 semaines.

Tableau 3 : Manifestations indésirables fonction de la dose administrée dans une étude à dose

fixe, à double insu et contrôlée par placebo de 12 semaines portant sur le syndrome des jambes

sans repos (survenues chez

5 % de tous les patients au cours de la phase de traitement)

Système

organique/

Manifestation

indésirable

Dichlorhydrate

de pramipexole

0,25 mg

(N=88)

Dichlorhydrate

de pramipexole

0,5 mg

(N=80)

Dichlorhydrate

de pramipexole

0,75 mg

(N=90)

Placebo

(n= 86)

%

Troubles gastro-intestinaux

Nausée

11,4

18,8

26,7

Diarrhée

Dyspepsie

Infections et infestations

Grippe

Page 17 sur 60

Système

organique/

Manifestation

indésirable

Dichlorhydrate

de pramipexole

0,25 mg

(N=88)

Dichlorhydrate

de pramipexole

0,5 mg

(N=80)

Dichlorhydrate

de pramipexole

0,75 mg

(N=90)

Placebo

(n= 86)

%

Troubles généraux et au point d’administration

Fatigue

Troubles psychiatriques

Insomnie

13,3

Rêves anormaux

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Congestion nasale

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Douleur dans les

extrémités

Manifestations indésirables : lien avec l’âge, le sexe et la race

Bien qu’aucune différence attribuable au sexe n’ait été observée chez les patients atteints de la

maladie de Parkinson, des nausées et de la fatigue, lesquelles étaient généralement transitoires, ont

été signalées plus fréquemment par des femmes que par des hommes chez les patients présentant le

syndrome des jambes sans repos. Moins de 4 % des patients inscrits n’étaient pas de race blanche.

Par conséquent, une évaluation des manifestations indésirables attribuables à la race n’est pas

possible.

Autres manifestations indésirables observées durant les études cliniques de Phase II et III

Les comprimés de dichlorhydrate de pramipexole ont été administrés à 889 sujets dans le cadre

d’études cliniques portant sur le syndrome des jambes sans repos. Au cours de ces études, toutes les

manifestations

indésirables

été

notées

investigateurs

cliniques

selon

leur

propre

terminologie; les types semblables de manifestations ont été regroupés dans un nombre plus restreint

de catégories normalisées à l’aide de la terminologie du dictionnaire MedDRA. Ces catégories sont

utilisées dans la liste ci-dessous. Les manifestations énumérées ci-dessous sont survenues à au moins

deux reprises (à une reprise si

manifestation était grave) chez

les 889 sujets exposés au

dichlorhydrate de pramipexole. Toutes les manifestations signalées, à l’exception de celles énumérées

ci-haut, sont incluses, et ce, peu importe le lien de causalité avec le dichlorhydrate de pramipexole.

Troubles hématologiques et lymphatiques : anémie

Troubles

cardiaques :

arythmie,

coronaropathie,

infarctus

myocarde,

ischémie

myocardique,

palpitations, tachycardie

Troubles congénitaux, héréditaires et génétiques : communication interauriculaire anormale congénitale

Troubles auditifs et cochléaires : acouphène, vertiges

Troubles endocriniens : goitre, hypothyroïdie

Troubles oculaires : conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation oculaire, œdème des paupières, vision

trouble, acuité visuelle réduite, trouble de la vision

Troubles gastro-intestinaux : malaise abdominal, distension abdominale, douleur abdominale, dyspepsie,

entérite, flatulence, reflux gastro-oesophagien, gastrite, hémorroïdes, hernie inguinale, syndrome du côlon

irritable, selles liquides, mal de dent, hernie ombilicale.

Page 18 sur 60

Troubles généraux et au point d’administration : interaction avec l’alcool, asthénie, douleur thoracique,

œdème périphérique, sensation de froid, sensation de chaleur, inflammation localisée, affection pseudo-

grippale, malaise, douleur, œdème qui prend le godet, pyrexie, soif

Troubles hépatobiliaires : colique hépatique, cholécystite, cholélithiase

Troubles immunitaires : hypersensibilité, allergie saisonnière

Infections et infestations : borréliose, bronchite, cystite, infection de l’oreille, infection fongique,

gastroentérite, herpès, zona, orgelet, laryngite, infection localisée, onychomycose, otite (externe et

moyenne), périonyxis, pharyngite, pneumonie, rhinite, sinusite, amygdalite, infection dentaire, infection

des voies urinaires, vaginite, infection virale

Blessure,

empoisonnement

et

complication

procédurale :

contusion,

épicondylite,

échec

l’implantation, chute, fracture du pied, sacrum fracturé, fracture de la hanche, lésion articulaire, entorse,

lésion au membre, claquage musculaire, fracture ouverte, fracture du radius, coup de soleil, rupture de

tendon, brûlure thermique, blessure, fracture du poignet

Investigations : élévation de la concentration d’alanine aminotransférase, élévation de la concentration

d’aspartate aminotransférase, élévation de la glycémie, élévation de la tension artérielle, élévation de la

concentration de triglycérides, élévation de la gamma-glutamyl-transférase, élévation de la fréquence

cardiaque, fréquence cardiaque irrégulière, perte de poids, gain de poids

Troubles du métabolisme et de l’alimentation : anorexie, diminution de l’appétit, hypercholestérolémie,

hyperlipidémie, hypocalcémie, augmentation de l’appétit

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthralgie, bursite, sténose du canal rachidien

cervical, hernie discale, discite intervertébrale, raideur articulaire, arthrose localisée, sténose du canal

rachidien lombaire, crampes musculaires, raideur musculosquelettique, douleur cervicale, myalgie,

ostéoporose, sensation de lourdeur, arthrose rachidienne, tendinite, malformation des orteils

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés : cancer du poumon métastatique, métastases pulmonaires,

cancer de l’ovaire, adénome prostatique, néoplasme rénal, carcinome épidermoïde

Troubles du système nerveux : trouble de l’équilibre, syndrome du canal carpien, ischémie cérébrale,

syndrome cervico-branchial, trouble de l’attention, étourdissements posturaux, dysgueusie, hypo-esthésie,

trouble de la mémoire, migraine, compression neurale, paresthésie, syndrome des jambes sans repos,

sciatalgie, sédation, céphalée sinusale, état de sommeil soudain, syncope, céphalée par tension nerveuse,

ischémie cérébrale transitoire, tremblements

Troubles psychiatriques : rêves anormaux, agitation, anxiété, état de confusion, dépression, irritabilité,

baisse de la libido, modification de l’humeur, nervosité, cauchemars, agitation, trouble du sommeil,

symptômes dus au stress

Troubles rénaux et urinaires : nycturie, pollakiurie, polyurie, colique néphrétique

Troubles

de

l’appareil

reproducteur

et

mammaires :

dysménorrhée,

symptômes

ménopause,

dysfonction sexuelle

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : asthme, maladie obstructive chronique des voies

aériennes (incluant exacerbation), toux, dyspnée, dyspnée à

l’effort, épistaxis, congestion

nasale,

déviation de la cloison nasale, douleur pharyngolaryngée, infection des voies respiratoires, congestion

sinusale, ronflement

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : acné, eczéma, érythème, hyperhidrose, sueurs nocturnes,

réaction allergique de photosensibilité, prurit, éruption cutanée, rosacée, dermatite séborrhéique

Interventions chirurgicales et médicales : hystérectomie

Troubles

vasculaires :

bouffées

chaleur,

hématome,

hypertension,

hypotension,

hypotension

Page 19 sur 60

orthostatique

Réactions indésirables rapportées en pharmacosurveillance

En plus des événements indésirables rapportés dans le cadre d’études cliniques, les réactions

indésirables

suivantes

été

identifiées

(essentiellement

chez

parkinsoniens)

après

l’homologation du dichlorhydrate de pramipexole. Ces manifestations étant rapportées de façon

volontaire, dans une population dont la taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de

façon fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec le médicament.

Endormissement subit

patients

sous

dichlorhydrate

pramipexole

signalé,

rares

occasions,

endormissement subit durant des activités de la vie quotidienne, y compris la conduite automobile,

ce qui a parfois causé des accidents (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles de contrôle des impulsions

Un comportement anormal (indiquant des symptômes de trouble du contrôle des impulsions et des

comportements

compulsifs),

qu’une

dépendance

pathologique

(compulsive),

hypersexualité, des achats compulsifs, une frénésie alimentaire ou une hyperphagie, des troubles de

la libido, la paranoïa et l’agitation, a été signalé. Ces modifications du comportement étaient

généralement réversibles avec une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles de contrôle des impulsions.).

Syndrome de sevrage médicamenteux

Un groupe de symptômes, tels que anxiété, fatigue, transpiration, insomnie, crises de panique,

dépression, agitation, apathie, irritabilité, douleur et besoin impérieux de drogue a été observé durant

la phase de réduction de la dose/retrait graduel du traitement (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques).

Autres rapports de pharmacovigilance

Suite à une analyse de données regroupées provenant d’études cliniques et d’une revue de la

pharmacovigilance, un hoquet, des troubles visuels (y compris la diplopie) et un antécolis ont été

signalés.

Une sécrétion inappropriée de vasopressine a été signalée dans des rapports de pharmacovigilance.

L’un

critères

diagnostic

sécrétion

inappropriée

vasopressine

présence

d’hyponatrémie. Les signes et symptômes d’hyponatrémie comprennent : céphalée, nausée, malaise,

léthargie, difficulté à se concentrer, trouble de la mémoire, confusion, faiblesse et déséquilibre

pouvant entraîner des chutes. Les cas plus graves et/ou aigus ont été associés à des hallucinations,

une syncope, des crises convulsives, un coma, un arrêt respiratoire et le décès.

Une insuffisance cardiaque a été signalée dans les études cliniques et la pharmacovigilance chez des

patients sous pramipexole. Dans le cadre d’une étude pharmaco-épidémiologique, l’administration

de pramipexole a été associée à un risque plus élevé d’insuffisance cardiaque comparativement aux

patients

n’avaient

reçu

pramipexole.

Aucun

lien

causal

entre

l’administration

pramipexole et l’insuffisance cardiaque n’a été démontré.

Page 20 sur 60

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions avec des médicaments

Les médicaments ont été inscrits au tableau suivant à partir d’informations recueillies dans des études

cliniques ou des rapports d’interaction médicamenteuse, ou bien l’ont été à cause de leurs propriétés

pharmacologiques. Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Interactions

médicamenteuses pour plus d’information.

Le dichlorhydrate de pramipexole ne se lie que très faiblement aux protéines plasmatiques (< 20 %)

et ne subit que peu de biotransformation chez l’humain. L’existence d’interactions médicamenteuses

en rapport avec la liaison aux protéines plasmatiques ou avec l’élimination par biotransformation est

donc peu probable. Les médicaments inhibant la sécrétion tubulaire active de médicaments basiques

(cations), ou bien qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active pourraient entrer en interaction avec

le dichlorhydrate de pramipexole, ce qui pourrait ralentir l’élimination de l’un et/ou l’autre des

médicaments.

Tableau 4 - Interaction médicamenteuses établies ou possibles

Dichlorhydrate de

pramipexole

Effet

Commentaire clinique

Antiparkinsoniens

Lévodopa/carbidopa

Le pramipexole augmente la C

de la

lévodopa d’environ 40 %, et diminue la T

de 2,5 heures à 0,5 heure. Aucun changement

de l’exposition totale (ASC) n’a été observé.

Chez les volontaires sains, la

lévodopa/carbidopa n’affecte pas la

pharmacocinétique du pramipexole.

L’utilisation concomitante de

pramipexole et de lévodopa

augmente la fréquence des

hallucinations. Il pourrait falloir

ajuster la posologie ou mettre fin au

traitement.

En augmentant la dose de

dichlorhydrate de pramipexole chez

les patients parkinsoniens, on

recommande de réduire la dose de

lévodopa, sans modifier la dose des

autres antiparkinsoniens.

Sélégiline

Chez les volontaires, la sélégiline n’affecte pas

la pharmacocinétique du pramipexole.

Amantadine

L’amantadine inhibe le système de transport

rénal des cations. L’amantadine peut affecter la

clairance du pramipexole.

Un ajustement de la dose pourrait

être nécessaire. Voir ci-dessous.

Anticholinergiques

Anticholinergiques

Les anticholinergiques étant principalement

éliminés par métabolisme hépatique, les

interactions médicamenteuses

pharmacocinétiques avec le pramipexole sont

peu probables.

Autres médicaments éliminés par voie rénale

Médicaments éliminés par le

système de transport rénal

des cations

Amantadine

Cimétidine

Ranitidine

Ces médicaments inhibent la sécrétion

tubulaire des bases organiques par l’entremise

du système de transport des cations. Ils

réduisent, à divers degrés, la clairance rénale

du pramipexole.

Un ajustement de la dose devrait

être considéré lorsqu’un traitement

concomitant est nécessaire. Une

réduction de la dose pourrait être

nécessaire en présence de réactions

indésirables, telles que dyskinésie,

Page 21 sur 60

Dichlorhydrate de

pramipexole

Effet

Commentaire clinique

Diltiazem

Triamtérène

Vérapamil

Quinidine

Quinine

agitation ou hallucinations.

Médicaments éliminés par le

système de transport rénal

des anions

Probénécide

Céphalosporines

Pénicillines

Indométhacine

Hydrochlorothiazide

Chlorpropamide

Ces médicaments inhibent la sécrétion

tubulaire de bases organiques par l’entremise

du système de transport des anions. Il est peu

probable qu’ils réduisent la clairance rénale du

pramipexole.

Aucun ajustement posologique n’est

nécessaire.

Interactions avec les isozymes des cytochromes P-450

Médicaments métabolisés

par les isozymes des

cytochromes P-450

Les inhibiteurs des enzymes des cytochromes

P-450 ne sont pas susceptibles d’influencer

l’élimination du pramipexole.

Le pramipexole n’a aucun effet inhibiteur sur

les isozymes CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19,

CYP 2E1, and CYP 3A4. Une inhibition du

CYP 2D6 a été observée, avec un Ki apparent

de 30 µM, ce qui indique que le pramipexole

n’inhibe pas les enzymes des cytochromes P-

450 aux concentrations plasmatiques observées

sous la DMRH (1,5 mg t.i.d.).

Antagonistes dopaminergiques

Neuroleptiques, tels que

phénothiazines,

butyrophénones,

thioxanthènes

Métoclopramide

Le pramipexole est un agoniste

dopaminergique. Les antagonistes

dopaminergiques diminuent ses effets

thérapeutiques.

L’administration de produits

médicinaux antipsychotiques à base

d’agonistes dopaminergiques en

concomitance avec le pramipexole

n’est pas recommandée (voir la

section MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Le pramipexole peut exacerber les

symptômes psychotiques.

Divers

Sédatifs ou alcool

Effets additifs possibles.

En raison des effets additifs

possibles, il faut faire preuve de

prudence si les patients prennent

d’autres médicaments provoquant la

somnolence, ou de l’alcool, en

association avec le dichlorhydrate

de pramipexole.

Interactions avec des aliments

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

Page 22 sur 60

Interactions avec des plantes médicinales

Aucune interaction avec des plantes médicinales n’a été établie.

Interactions avec des épreuves de laboratoire

Il n’existe aucune interaction connue entre le dichlorhydrate de pramipexole et des épreuves de

laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Maladie de Parkinson

AURO-PRAMIPEXOLE (dichlorhydrate de pramipexole monohydraté) doit être pris par voie orale

trois fois par jour. Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Maladie de Parkinson

AURO-PRAMIPEXOLE (dichlorhydrate de pramipexole monohydraté) devrait être pris par voie

orale trois fois par jour Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Dose oubliée

Il faut aviser les patients de ne pas doubler la dose suivante en cas d’oubli d’une dose de médicament,

mais de conserver le schéma posologique habituel.

Considérations posologiques

Adultes

Dans toutes les études cliniques, la posologie était amorcée à un niveau sous-thérapeutique afin

d’éviter l’hypotension orthostatique et des réactions indésirables graves. La posologie d’AURO-

PRAMIPEXOLE doit être augmentée progressivement chez tous les patients. La posologie doit être

augmentée graduellement afin d’optimiser l’effet thérapeutique tout en minimisant les principales

réactions indésirables telles que dyskinésie, nausées, étourdissements et hallucinations.

Traitement initial

La posologie de départ recommandée est de 0,375 mg par jour, administrée en trois prises. On

recommande d’augmenter ensuite la posologie graduellement, à intervalles d’au moins 5 à 7 jours.

Le tableau suivant suggère des paliers d'augmentation de la posologie, à partir de celles utilisées lors

des études cliniques :

TABLEAU 5 : PALIERS D’AUGMENTATION DE LA POSOLOGIE DU

DICHLORHYDRATE DE PRAMIPEXOLE.

Semaine

Dose (mg)

Dose quotidienne totale (mg)

0,125 t.i.d.

0,375

0,25 t.i.d.

0,75

0,50 t.i.d.

0,75 t.i.d.

2,25

1,00 t.i.d.

1,25 t.i.d.

3,75

1,50 t.i.d.

Page 23 sur 60

Traitement d’entretien

Le dichlorhydrate de pramipexole est efficace et bien toléré entre 1,5 et 4,5 mg/jour, administrés en

trois prises égales, que ce soit en monothérapie ou en association avec la lévodopa (à raison d’environ

800 mg/jour). Lors d’une étude à dose fixe chez des parkinsoniens en phase précoce, le dichlorhydrate

de pramipexole à raison de 3, 4,5 et 6 mg/jour n’était pas significativement plus efficace qu’à dose

de 1,5 mg/jour. Si 1,5 mg/jour ne permet pas d’obtenir l’effet thérapeutique désiré, il est possible

qu’une posologie plus élevée procure un avantage thérapeutique additionnel.

Lorsqu’AURO-PRAMIPEXOLE est associé à la lévodopa, il faut envisager de réduire la dose de

lévodopa. Lors de l’étude contrôlée menée auprès de parkinsoniens en phase avancée, la posologie

de la lévodopa était réduite en moyenne de 27 % par rapport à sa valeur antérieure.

Interruption du traitement

La dose d’AURO-PRAMIPEXOLE devrait être réduite graduellement à raison de 0,75 mg par jour

jusqu’à ce que la dose quotidienne ait été réduite à 0,75 mg. Par la suite, la dose devrait être réduite

de 0,375 mg par jour. Avant la réduction graduelle de la dose ou l’interruption du traitement les

patients doivent être informés dur risque de symptômes de sevrage et doivent faire l’objet d’un suivi

étroit par la suite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Syndrome de

sevrage des agonistes dopaminergiques et Syndrome malin des neuroleptiques).

Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose maximale recommandée d’AURO-PRAMIPEXOLE est de 4,5 mg par jour. Il n’est pas

recommandé d’administrer une dose d’AURO-PRAMIPEXOLE de 6 mg par jour en raison de

l’incidence plus élevée de certaines manifestations indésirables.

Association avec la lévodopa

Lors d’association entre pramipexole et lévodopa, on recommande de réduire la posologie de

lévodopa

durant

l'ajustement

posologie

d’AURO-PRAMIPEXOLE

ainsi

durant

traitement d'entretien, afin d’éviter une stimulation dopaminergique excessive.

Patients présentant une atteinte rénale

Étant donné que la clairance du dichlorhydrate de pramipexole est réduite chez les patients présentant

une atteinte rénale (voir Pharmacocinétique), la posologie suivante est recommandée dans ces cas :

Il n’est pas nécessaire de réduire la dose quotidienne ni la fréquence posologique chez les patients

présentant une clairance de la créatinine supérieure à 50 mL/min.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 50 mL/min, la dose quotidienne

initiale d’AURO-PRAMIPEXOLE devrait être administrée en deux doses séparées, d’abord à raison

de 0,125 mg deux fois par jour (0,25 mg par jour). On ne devrait pas dépasser une dose quotidienne

maximum de 2,25 mg de pramipexole.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 15 et 30 mL/min, la dose quotidienne

d’AURO-PRAMIPEXOLE devrait être administrée en une seule dose initiale de 0,125 mg par jour.

On ne devrait pas dépasser une dose quotidienne maximum de 1,5 mg de pramipexole.

Page 24 sur 60

Le pramipexole n’a pas fait l’objet d’études adéquates chez des patients présentant une atteinte rénale

très grave (clairance de la créatinine inférieure à 15 mL/min et les patients hémodialysés), et il ne

devrait donc pas être administré aux patients souffrant de néphropathie terminale.

Si la fonction rénale du patient diminue pendant le traitement d’entretien, il faut réduire la dose

quotidienne d’AURO-PRAMIPEXOLE par le même pourcentage que celui du déclin de la clairance

de la créatinine. Par exemple, si la clairance de la créatinine diminue de 30 %, la dose quotidienne

d’AURO-PRAMIPEXOLE devrait être réduite de 30 %. La dose quotidienne peut être administrée

en deux doses séparées si la clairance de la créatinine se situe entre 20 et 50 mL/min et sous forme

d’une dose quotidienne unique si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 mL/min.

Patients présentant une atteinte hépatique

Une réduction de la dose n’est pas considérée nécessaire.

Syndrome des jambes sans repos

Adultes

Les comprimés devraient être pris par voie orale et avalés avec de l’eau. Les comprimés peuvent être

pris avec ou sans nourriture.

La dose initiale recommandée d’AURO-PRAMIPEXOLE est de 0,125 mg une fois par jour 2 à 3

heures avant le coucher. Chez les patients nécessitant un soulagement symptomatique additionnel, la

dose peut être augmentée tous les 4 à 7 jours à 0,50 mg par jour (tel qu’indiqué dans le tableau ci-

dessous) :

Tableau 6 : Augmentation graduelle de la dose d’AURO-PRAMIPEXOLE

Augmentation

Dose uniquotidienne en soirée

(mg)

0,125

0,25

0,50

*au besoin

Certains patients peuvent obtenir un soulagement optimal à la dose de 0,75 mg par jour, bien que le

taux de manifestations indésirables soit plus élevé à cette dose. Des doses intermédiaires (telles que

0,375 mg ou 0,625 mg par

jour) peuvent être utilisées. Les patients devraient être réévalués

périodiquement et leur dose ajustée en conséquence.

Interruption du traitement :

En raison de la nature chronique et instable du syndrome des jambes sans repos, un traitement continu

peut ne pas être nécessaire. S’il est préférable d’interrompre le traitement, on recommande de réduire

graduellement la dose tous les 4 à 7 jours dans la mesure du possible. Avant la réduction graduelle de

la dose ou l’interruption du traitement, les patients doivent être informés dur risque de symptômes de

sevrage et doivent faire

l’objet d’un

suivi étroit par

la suite (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Intensification et rebond du syndrome des jambes sans repos, Syndrome de sevrage

des agonistes dopaminergiques et Syndrome malin des neuroleptiques).

Page 25 sur 60

Lors d’une étude clinique contrôlée par placebo de 26 semaines, une réapparition de symptômes du

syndrome des jambes sans repos (aggravation des symptômes par rapport au début de l’étude) a été

observée chez 10 % des patients (14 patients sur 135) par suite de l’interruption soudaine du

pramipexole. Cet effet était semblable pour toutes les doses (0,125 mg à 0,75 mg).

Posologie en présence d’une atteinte rénale :

Le délai entre les augmentations de la dose devrait être de 14 jours chez les patients présentant le

syndrome des jambes sans repos et une atteinte rénale grave ou modérément grave (clairance de la

créatinine de 20 à 60 mL/min) (Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Insuffisance rénale).

Posologie en présence d’une atteinte hépatique :

Une réduction de la dose n’est pas considérée nécessaire chez les patients présentant une atteinte

hépatique étant donné qu’environ 90 % du médicament absorbé est éliminé par les reins.

Posologie chez les enfants et les adolescents :

L’innocuité et l’efficacité du dichlorhydrate de pramipexole n’ont pas été établies chez les enfants et

les adolescents de moins de 18 ans.

SURDOSAGE

Signes et symptômes

On ne dispose d’aucune donnée sur la surdose massive. Les événements indésirables anticipés

résultent du profil pharmacodynamique des agonistes dopaminergiques : nausées, vomissements,

hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension.

Un patient atteint de schizophrénie depuis 10 ans (qui participait à une étude sur la schizophrénie) a

pris 11 mg/jour de pramipexole (dichlorhydrate de pramipexole monohydraté) durant deux jours, soit

deux à trois fois la dose quotidienne recommandée dans le protocole. Aucune réaction indésirable

résultant de la surdose n’a été signalée. La tension artérielle du patient est restée stable, bien que sa

fréquence cardiaque soit passée de 100 à 120 battements/minute. Le patient a quitté l’étude à la fin

de la 2

semaine par suite de manque d’efficacité.

Traitement recommandé

Il n’existe aucun antidote connu à la surdose d’agoniste dopaminergique. En présence de signes de

stimulation du système nerveux central, il peut être indiqué d’utiliser de la phénothiazine ou un autre

agent neuroleptique de type butyrophénone; l’efficacité de ces médicaments pour neutraliser les effets

de la surdose n’a pas été évaluée. Le traitement de la surdose peut nécessiter des mesures générales

de soutien, ainsi qu’un lavage gastrique, l’administration de liquides intraveineux et un monitorage

de l’ECG. L’hémodialyse ne s’est pas avérée utile.

En cas de surdosage médicamenteux soupçonné, communiquez immédiatement avec le centre

antipoison de votre région.

Page 26 sur 60

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le pramipexole (dichlorhydrate de pramipexole monohydraté) est un agoniste dopaminergique, non

dérivé de l’ergot de seigle, doté d’une forte spécificité in vitro pour le sous-groupe D

des récepteurs

dopaminergiques. Le pramipexole, agoniste complet, présente une plus forte affinité pour le sous-

groupe de récepteurs D

(abondamment distribué dans la région mésolimbique) que pour les sous-

types de récepteurs D

ou D

. Si l’affinité du dichlorhydrate de pramipexole pour les récepteurs

dopaminergiques D

est marquée, son affinité pour les récepteurs adrénergiques

est faible; son

affinité pour les autres récepteurs dopaminergiques et adrénergiques ainsi que pour les récepteurs de

l’histamine, de l’adénosine et des benzodiazépines est négligeable ou non décelable.

La capacité du pramipexole à soulager les signes et les symptômes de la maladie de Parkinson serait

liée à sa capacité de stimuler les récepteurs dopaminergiques du corps strié. Cette supposition est

corroborée par une inhibition des symptômes parkinsoniens, proportionnelle à la dose, chez des singes

rhésus

préalablement

traités

neurotoxine

N-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine

(MPTP), laquelle détruit les inclusions cellulaires de dopamine dans le locus niger.

Le mécanisme d’action précis du dichlorhydrate de pramipexole comme traitement du syndrome des

jambes sans repos n’est pas connu. Bien que la physiopathologie du syndrome des jambes sans repos

soit

grande

partie

inconnue,

données

neuropharmacologiques

laissent

supposer

contribution du système dopaminergique. Des études par tomographie par émission de positrons

laissent

présumer

qu’une

dysfonction

dopaminergique

présynaptique

striatale

légère

pourrait

contribuer à la pathogenèse du syndrome des jambes sans repos.

Chez des volontaires humains, on a observé une baisse de la prolactinémie proportionnelle à la dose.

Pharmacocinétique

Absorption : Après administration orale, le pramipexole est rapidement absorbé, le pic plasmatique

étant atteint entre 1 et 3 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du pramipexole dépasse

90 %. Le pramipexole peut être administré avec ou sans nourriture. Un repas riche en matières grasses

n’affectait pas le taux d’absorption du pramipexole (ASC et C

) chez le volontaire sain, mais le pic

plasmatique était retardé d’environ une heure (T

Le pramipexole présente une pharmacocinétique linéaire aux posologies recommandées dans la

maladie de Parkinson.

Distribution : Le pramipexole est largement distribué, son volume de distribution étant d’environ

500 litres. La liaison aux protéines plasmatiques, inférieure à 20 %, s’effectue surtout avec l’albumine

chez l’humain. Le pramipexole est distribué dans les globules rouges comme l’indiquent un rapport

érythrocyte/plasma d’environ 2,0, et un rapport sang/plasma d’environ 1,5. L’autoradiographie du

corps entier et l’évaluation de la concentration cérébrale chez le rat ont révélé que le pramipexole

était largement distribué dans tout l’organisme, y compris le cerveau, en accord avec l’important

volume de distribution chez l’humain.

Biotransformation et excrétion : Le pramipexole est éliminé principalement par le rein. Environ

88 % d’une dose radiomarquée au C

étaient récupérés dans l’urine et moins de 2 % dans les fèces

après une dose orale ou intraveineuse unique, chez des volontaires sains. La demi-vie d’élimination

Page 27 sur 60

terminale était d’environ 8,5 heures chez des volontaires jeunes (moyenne de 30 ans) et d’environ 12

heures chez des volontaires âgés (70 ans en moyenne). Environ 90 % de la dose radiomarquée au C

étaient récupérés sous forme de médicament inchangé, et aucun dérivé spécifique n’a été identifié

dans les 10 % restants de la dose radiomarquée récupérée.

Le pramipexole est l’énantiomère (-) lévogyre et, in vivo, on n’a constaté ni inversion chirale ni

racémisation mesurables.

La clairance rénale totale du pramipexole est de 400 ml/min environ, soit environ trois fois le taux de

filtration glomérulaire. Le pramipexole est donc éliminé par les tubules rénaux, probablement par le

système de transport des cations organiques.

Populations particulières et états pathologiques

Le traitement par le pramipexole étant débuté à dose sous-thérapeutique, avec augmentation

progressive subséquente en fonction de la tolérabilité clinique, afin d’optimiser l’effet thérapeutique,

il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie initiale en fonction du sexe, du poids ou de l’âge.

Cependant, il peut être nécessaire d’ajuster la dose en cas d’insuffisance rénale, laquelle peut entraîner

une forte diminution de la capacité à éliminer le pramipexole.

Maladie de Parkinson en phase précoce ou avancée : La pharmacocinétique du pramipexole était

comparable, que la maladie de Parkinson soit en phase précoce ou avancée.

Patients présentant le syndrome des jambes sans repos

Une comparaison des données provenant d’études laisse présumer que le profil pharmacocinétique

du pramipexole administré une fois par jour chez des patients présentant le syndrome des jambes sans

repos est généralement conforme au profil pharmacocinétique du pramipexole chez les volontaires

en santé

Pédiatrie : La pharmacocinétique du pramipexole n’a pas été évaluée en pédiatrie.

Gériatrie : La fonction rénale se détériore avec l’âge. La clairance du pramipexole étant liée à la

fonction rénale, la clairance orale totale du médicament était abaissée d’environ 25 à 30 % chez les

personnes âgées (65 ans et plus) comparativement aux volontaires sains plus jeunes (moins de 40

ans).

baisse

clairance

pramipexole

entraînait

augmentation

demi-vie

d’élimination d’environ 8,5 heures chez les volontaires jeunes (moyenne de 30 ans), pouvant atteindre

12 heures chez les volontaires âgés (moyenne de 70 ans).

Sexe : La clairance rénale du pramipexole réduite d’environ 30 % chez les femmes, ce qui pourrait

résulter surtout de la différence pondérale entre les sexes. Cette baisse de la clairance du pramipexole

entraînait une augmentation de 16 à 42 % de l’ASC et de 2 à 10 % de la C

. Ces différences

demeuraient constantes entre 20 à 80 ans. La différence de demi-vie du pramipexole entre les sexes

était inférieure à 10 %.

Race : Une analyse pharmacocinétique rétrospective de la population, effectuée à partir de données

obtenues de patients atteints de la maladie de Parkinson ayant reçu du pramipexole à libération

immédiate, semble indiquer que la clairance orale du pramipexole est 17 % supérieure chez les

hommes de race noire comparativement aux hommes de race blanche.

Page 28 sur 60

Insuffisance hépatique : Les effets possibles de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique

du pramipexole n’ont pas été évalués, mais ils devraient être minimes. Environ 90 % de la dose

radiomarquée au C

étant retrouvés dans l’urine sous forme de médicament inchangé, l’insuffisance

hépatique ne devrait pas avoir d’effet marqué sur l’élimination du pramipexole.

Insuffisance rénale : La clairance du pramipexole était abaissée d’environ 75 % dans l’insuffisance

rénale grave (clairance de la créatinine d’environ 20 ml/min) et d’environ 60 % dans l’insuffisance

rénale modérée (clairance de la créatinine d’environ 40 ml/min), par rapport aux volontaires sains.

On recommande d’abaisser la posologie de départ et d’entretien dans l’insuffisance rénale (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Mesurée chez les patients de degré variable d’insuffisance

rénale, la clairance du pramipexole est bien corrélée à la clairance de la créatinine. Par conséquent,

on peut utiliser la clairance de la créatinine pour prédire le degré de baisse de la clairance du

pramipexole. La clairance du pramipexole étant encore plus faible chez les patients sous dialyse

(N=7) qu’en cas d’insuffisance rénale grave, l’administration du pramipexole n’est pas recommandée

en présence d’insuffisance rénale terminale.

Interactions avec des médicaments

Anticholinergiques

anticholinergiques

étant

principalement

éliminés

biotransformation

hépatique,

interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le pramipexole sont peu probables.

Antiparkinsoniens

Chez des volontaires (N=11), la sélégiline n’affectait pas la pharmacocinétique du pramipexole.

L’analyse

pharmacocinétique

sous-groupes

semblait

indiquer

l’amantadine

pouvait

influencer la clairance orale du pramipexole (N=54). La lévodopa/carbidopa n’affectait pas la

pharmacocinétique du pramipexole chez des volontaires (N=10). Le pramipexole n’affectait ni

l’absorption (ASC) ni l’élimination de la lévodopa/carbidopa, bien qu’il ait augmenté la C

de la

lévodopa d’environ 40 %, et diminué la T

de 2,5 à 0,5 heure.

Durant la phase d’augmentation de la posologie du pramipexole, dans la maladie de Parkinson, on

recommande de réduire la dose de lévodopa sans changer la dose des autres agents antiparkinsoniens.

Cimétidine

La cimétidine, inhibiteur avéré de la sécrétion tubulaire rénale de bases organiques, à travers le

système de transport des cations, augmentait l’ASC du dichlorhydrate de pramipexole de 50 % et sa

demi-vie d’élimination de 40 % chez des volontaires (N=12).

Probénécide

Le probénécide, inhibiteur avéré de la sécrétion tubulaire rénale d’acides organiques, à travers le

système

transport

anions,

n’affectait

pharmacocinétique

dichlorhydrate

pramipexole chez des volontaires (N=12).

Autres médicaments éliminés par voie rénale

Les médicaments sécrétés par le système de transport rénal des cations (p. ex. : amantadine,

cimétidine, ranitidine, diltiazem, triamtérène, vérapamil, quinidine et quinine) peuvent diminuer la

clairance orale du dichlorhydrate de pramipexole et, par conséquent, peuvent nécessiter un ajustement

posologique de ce médicament. Lors d’utilisation concomitante de ce type de médicament (dont

Page 29 sur 60

l’amantadine),

recommande

surveiller

l’apparition

signes

d’hyperstimulation

dopaminergique, tels que dyskinésies, agitation ou hallucinations. Le cas échéant, une réduction de

la posologie s’impose. Les médicaments sécrétés par le système de transport rénal des anions (p. ex.,

céphalosporines, pénicillines, indométhacine, hydrochlorothiazide et chlorpropamide) ne devraient

pas affecter la clairance orale du dichlorhydrate de pramipexole.

Interactions avec les cytochromes P-450

Les inhibiteurs des enzymes du cytochrome P-450 ne devraient pas affecter l’élimination du

dichlorhydrate de pramipexole puisque le dichlorhydrate de pramipexole n’est pas significativement

métabolisé par ces enzymes, ni in vivo ni in vitro. Le dichlorhydrate de pramipexole n’inhibe pas les

isozymes CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2E1 ni CYP 3A4. On a observé une inhibition du

CYP 2D6, dont la Ki était d’environ 30

M, ce qui suggère que le dichlorhydrate de pramipexole

n’inhibe pas les enzymes des cytochromes P-450 aux concentrations plasmatiques observées sous

posologie maximale recommandée (1,5 mg trois fois par jour).

Antagonistes dopaminergiques

Le dichlorhydrate de pramipexole étant un agoniste dopaminergique, son efficacité peut être réduite

par les antagonistes dopaminergiques tels que les neuroleptiques (phénothiazines, butyrophénones,

thioxanthines) ou le métoclopramide; ces médicaments ne devraient donc généralement pas être

administrés en association avec le dichlorhydrate de pramipexole.

Divers

En raison d’effets additifs possibles, il faut user de prudence avec l’alcool ainsi qu’avec d’autres

médicaments provoquant la somnolence, en association avec le dichlorhydrate de pramipexole, et

également en présence de médicaments augmentant la concentration plasmatique du pramipexole (p.

ex., la cimétidine).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à température ambiante (15 °C – 30 °C).

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques :

AURO-PRAMIPEXOLE 0,25 :

Comprimé non pelliculé blanc à blanc cassé, ovale, biconcave, aux rebords biseautés. Un côté est

rainuré et porte les inscriptions gravées ‘Y’ et ‘42’ de part et d’autre de la rainure. L’autre côté est

également rainuré et lisse.

Chaque comprimé AURO-PRAMIPEXOLE à 0,25 mg contient 0,25 mg de dichlorhydrate de

pramipexole monohydraté.

Page 30 sur 60

AURO-PRAMIPEXOLE 0,5 :

Comprimé non pelliculé blanc à blanc cassé, ovale, biconcave, aux rebords biseautés. Un côté est

rainuré et porte les inscriptions gravées ‘Y’ et ‘43’ de part et d’autre de la rainure. L’autre côté est

également rainuré et lisse.

Chaque

comprimé

AURO-PRAMIPEXOLE

0,5 mg

contient

0,5 mg

dichlorhydrate

pramipexole monohydraté.

AURO-PRAMIPEXOLE 1 :

Comprimé non pelliculé blanc à blanc cassé, rond, plat, aux rebords biseautés. Un côté est rainuré et

porte les inscriptions gravées ‘Y’ et ‘45’ de part et d’autre de la rainure. L’autre côté est également

rainuré et lisse.

Chaque comprimé AURO-PRAMIPEXOLE à 1 mg contient 1 mg de dichlorhydrate de pramipexole

monohydraté.

AURO-PRAMIPEXOLE 1,5 :

Comprimé non pelliculé blanc à blanc cassé, rond, plat, aux rebords biseautés. Un côté est rainuré et

porte les inscriptions gravées ‘Y’ et ‘46’ de part et d’autre de la rainure. L’autre côté est également

rainuré et lisse.

Chaque

comprimé

AURO-PRAMIPEXOLE

1,5 mg

contient

1,5 mg

dichlorhydrate

pramipexole monohydraté.

Composition :

Chaque comprimé AURO-PRAMIPEXOLE contient, dichlorhydrate de pramipexole,

mannitol

(Pearlitol 50C), amidon de maïs (amidon de maïs extra blanc), povidone (Kollidone-30), povidone

(Kollidone 90 F), dioxyde de silice colloïdale (Aerosil 200), stéarate de magnésium (Ligamed MF-2-

V) et eau purifiée.

Conditionnement :

Plaquettes alvéolées de 90 (9 x 10) comprimés et flacons de PEHD de 90, 100, 500 et 1 000

comprimés.

Page 31 sur 60

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse :

Dichlorhydrate de pramipexole monohydraté

Nom propre :

Dichlorhydrate de pramipexole

Nom chimique :

monohydrate de dichlorhydrate de (6S)-6-N-propyl-4,5,6,7-

tétrahydro-1,3-benzothiazole

(Ou)

monohydrate de dichlorhydrate de (S)-2-amino-4,5,6,7-

tétrahydro-6-propylamino-benzothiazole

Formule moléculaire :

S.2HCl.H

O

Poids moléculaire :

302,27 g/mol

Structure moléculaire :

Propriétés physicochimiques :

Description :

Le dichlorhydrate de pramipexole est une poudre cristalline de couleur

blanche à blanc cassé.

Solubilité :

Aisément soluble dans l’eau, soluble dans le méthanol, légèrement

soluble

dans

l’éthanol

(96 %)

pratiquement

insoluble

dans

chlorure de méthylène.

pH :

2,8 à 3,4

Page 32 sur 60

ESSAIS CLINIQUES

Une étude croisée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, comportant deux

traitements, deux séquences et deux périodes, a été menée à double insu auprès de 27 hommes

adultes en bonne santé et à jeun dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés AURO-

PRAMIPEXOLE à 0,25 mg (À l’étude; Aurobindo Pharma Limitée, Inde) à celle des comprimés

Mirapex

à 0,25 mg

(Référence; Boehringer Ingelheim Canada Ltd.)

Un résume des données

comparatives de biodisponibilité obtenus à partir 27 volontaires ayant terminé l'étude sont résumés

dans les tableaux suivants :

Résumé des données de biodisponibilité comparée (pramipexole)

Pramipexole

(1 x 0,25 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

†

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de

confiance à 90 %

ASC

T

@

(h.ng/mL)

5315,65

5405,09 (18,9)

4912,01

5012,06 (20,3)

108,22

104,83 - 111,71

ASC

I

@

(h.ng/mL)

5683,54

5770,47 (17,9)

5308,24

5404,06 (19,1)

107,07

103,85 - 110,39

C

max

(ng/mL)

494,53

510,27 (27,5)

480,66

491,52 (24,4)

102,89

97,01 - 109,12

T

max

§

(h)

1,75 (0,50-5,00)

1,25 (0,50-5,00)

T

½

$ @

(h)

6,96 (18,5)

6,89 (17,4)

* AURO-PRAMIPEXOLE (comprimés de dichlorhydrate de pramipexole à 0,25 mg), d’Auro

Pharma Inc.

MIRAPEX

(comprimés de dichlorhydrate de pramipexole à 0,25 mg) de Boehringer Ingelheim

(Canada) Limitée, acheté au Canada.

§ Exprimé uniquement en tant que valeur médiane (fourchette).

$ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

@

n=26

Maladie de Parkinson

Données démographiques et plan des études

Jusqu’au 29 février 1996, 1 715 patients ont été exposés au dichlorhydrate de pramipexole, dont 669

durant plus d’un an et 222 durant plus de deux ans.

Page 33 sur 60

L’efficacité du dichlorhydrate de pramipexole dans la maladie de Parkinson a été évaluée dans un

programme de développement international composé de sept essais randomisés contrôlés. Trois de

ces essais ont été menés auprès de parkinsoniens en phase précoce ne recevant pas de lévodopa; quatre

ont été menés auprès de patients en phase avancée sous lévodopa. Parmi l’ensemble des essais

cliniques, trois études de Phase III fournissent les données les plus robustes sur l’efficacité du

dichlorhydrate de pramipexole contre la maladie de Parkinson, avec ou sans traitement concomitant

de lévodopa. Deux de ces études portaient sur la phase précoce de la maladie de Parkinson (sans

lévodopa) et l’une portait sur la phase avancée de la maladie (avec lévodopa concomitante à dose

maximale tolérée).

Résultats des études

Toutes les études utilisaient, comme paramètre principal d’évaluation, l’échelle UPDRS (Unified

Parkinson’s Disease Rating Scale) ou au moins l’une des composantes de cette échelle.

Maladie de Parkinson en phase précoce

Dans les deux études sur la maladie de Parkinson en phase précoce, la durée moyenne de la maladie

était de 2 ans, l’exposition antérieure à la lévodopa était limitée ou nulle, et les patients ne présentaient

ni dyskinésie ni alternance dyskinésie-bradykinésie (phénomène « on-off »), caractéristiques de la

phase avancée de la maladie.

L’un des essais était une étude randomisée à double insu, contrôlée par placebo, en groupes parallèles,

dans laquelle les patients recevaient soit du dichlorhydrate de pramipexole (N = 164) ou un placebo

(N = 171). Une phase d’augmentation progressive de la posologie de 7 semaines était suivie d’une

phase

d’entretien

mois.

patients

pouvaient

recevoir

sélégiline

et/ou

anticholinergiques, mais aucun dérivé de la lévodopa. La posologie de départ du dichlorhydrate de

pramipexole était de 0,375 mg/jour, avec augmentation jusqu’à la dose maximale tolérée, sans

dépasser 4,5 mg/jour en trois prises quotidiennes. À la fin de l’étude, l’amélioration moyenne du score

UPDRS Partie II (activités de la vie quotidienne [AVQ]) était de 1,9 sous dichlorhydrate de

pramipexole et de -0,4 sous placebo. L’amélioration moyenne du score UPDRS Partie III (fonction

motrice) était de 5,0 sous pramipexole et de -0,8 sous placebo. Ces différences étaient statistiquement

significatives. La posologie quotidienne moyenne de pramipexole durant la phase d’entretien était de

3,8 mg/jour.

La différence moyenne de posologie quotidienne entre les sexes était inférieure à 10 %. La posologie

moyenne des patients de plus de 75 ans (N = 26) était la même que celle des patients plus jeunes.

La seconde étude sur la maladie de Parkinson en phase précoce était un essai randomisé à double

insu, contrôlé par placebo, en groupes parallèles, qui portait sur la relation dose-réponse. Une phase

d’augmentation progressive de la posologie de 6 semaines était suivie d’une phase d’entretien de 4

semaines. En tout, 264 patients y étaient inscrits. Les patients pouvaient recevoir de la sélégiline, des

anticholinergiques, de l’amantadine, seuls ou en association, mais aucun dérivé de la lévodopa. Les

patients étaient affectés au hasard à recevoir l’une de 4 posologies fixes de dichlorhydrate de

pramipexole (1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg ou 6,0 mg) ou un placebo. On n’a démontré aucune relation

dose-réponse. La différence entre les traitements, telle qu’évaluée par l’échelle UPDRS Parties II et

III était statistiquement significative en faveur du dichlorhydrate de pramipexole à toutes les

posologies.

Dans les deux études portant sur la maladie de Parkinson en phase précoce, on ne relevait aucune

Page 34 sur 60

différence d’efficacité fondée sur l’âge ou le sexe. Le degré de réponse au pramipexole des patients

sous sélégiline ou sous anticholinergiques ne différait pas de celle des patients ne prenant pas ces

médicaments.

On ne dispose pas actuellement d’études comparant le dichlorhydrate de pramipexole à la lévodopa.

Maladie de Parkinson en phase avancée

Les études sur la maladie de Parkinson en phase avancée utilisaient, comme paramètre principal

d’évaluation, l’échelle UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) et un journal quotidien

quantifiant la durée des phases de dyskinésie (« on ») et de bradykinésie (« off »).

Les patients (N = 181 sous dichlorhydrate de pramipexole; N = 179 sous placebo) étaient atteints

depuis 9 ans en moyenne, avaient été exposés à la lévodopa depuis 8 ans en moyenne, recevaient de

la lévodopa concomitante durant l’essai et présentaient une alternance dyskinésie-bradykinésie. Les

patients pouvaient recevoir également de la sélégiline, des anticholinergiques, de l’amantadine ou une

association de ces médicaments. Une phase d’augmentation progressive de la posologie de 7 semaines

était suivie d’une phase d’entretien de 6 mois. La posologie de départ de dichlorhydrate de

pramipexole était de 0,375 mg/jour avec augmentation jusqu’à la dose maximale tolérée, sans

dépasser 4,5 mg/jour en trois prises quotidiennes. À la fin de l’étude, l’amélioration moyenne du score

UPDRS Partie II (activités de la vie quotidienne [AVQ]) était de 2,7 sous dichlorhydrate de

pramipexole et de 0,5 sous placebo. L’amélioration moyenne du score UPDRS Partie III (fonction

motrice) était de 5,6 sous pramipexole et de 2,8 sous placebo. Ces différences étaient statistiquement

significatives. La posologie quotidienne moyenne de pramipexole durant la phase d’entretien était de

3,5 mg/jour. La posologie de lévodopa pouvait être réduite en cas d’apparition de dyskinésie ou

d’hallucinations.

posologie

lévodopa

être

réduite

chez

76 %

patients

sous

dichlorhydrate de pramipexole et chez 54 % des patients sous placebo. En moyenne, le pourcentage

de diminution était de 27 % sous dichlorhydrate de pramipexole et de 5 % sous placebo.

La posologie quotidienne moyenne des femmes était environ 10 % inférieure à celle des hommes. La

posologie moyenne des patients de plus de 75 ans (N = 26) était environ 10 % inférieure à celle des

patients plus jeunes.

Le nombre moyen d’heures de bradykinésie (périodes « off ») au départ était de 6 heures environ

dans les deux groupes.

Durant l’étude, le nombre moyen d’heures de bradykinésie était de 4 sous dichlorhydrate de

pramipexole alors qu’il était demeuré à 6 sous placebo.

On ne décelait aucune différence d’efficacité fondée sur l’âge ou le sexe.

Syndrome des jambes sans repos

L’efficacité des comprimés de dichlorhydrate de pramipexole dans le traitement du syndrome des jambes

sans repos a été évaluée dans le cadre d’un programme multinational de mise au point du médicament

consistant en 4 études à répartition aléatoire, à double insu et contrôlées par placebo. Ce programme

comprenait environ 1 000 patients présentant un syndrome des jambes sans repos modéré à grave; les

patients présentant le syndrome des jambes sans repos secondaire à d’autres affections (p. ex., grossesse,

insuffisance rénale et anémie) étaient exclus. Tous les patients ont reçu des comprimés dichlorhydrate de

pramipexole (0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg ou 0,75 mg) ou un placebo une fois par jour 2 à 3 heures avant

Page 35 sur 60

le coucher. Dans toutes les 4 études, la durée moyenne du syndrome des jambes sans repos était de 4,6

ans (variant de 0 à 56 ans), l’âge moyen était d’environ 55 ans (variant de 18 à 81 ans) et 66 % des patients

étaient des femmes.

Les deux mesures utilisées pour évaluer l’effet du traitement étaient l’échelle IRLS (International RLS

Rating Scale) et l’échelle CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement). L’échelle IRLS comprend

10 composantes visant à évaluer la gravité des symptômes sensoriels et moteurs, la perturbation du

sommeil, la somnolence diurne et les répercussions sur les activités de la vie quotidienne et l’humeur

associée au syndrome des jambes sans repos. La cote varie de 0 à 40, où 0 indique l’absence de symptômes

du syndrome des jambes sans repos et 40 la présence des symptômes les plus graves. L’échelle CGI-I vise

à évaluer l’évolution clinique (amélioration globale) à partir d’une échelle de 7 points.

Dans l’Étude 1, des doses fixes de comprimés de dichlorhydrate de pramipexole ont été comparées à un

placebo sur une période de 12 semaines. Au total, 344 patients ont été répartis au hasard de façon égale

dans 4 groupes de traitement. Les patients traités par le dichlorhydrate de pramipexole (n=254) ont reçu

une dose initiale de 0,125 mg/jour qui a été augmentée graduellement à l’une des trois doses choisies au

hasard (0,25, 0,50, 0,75 mg/jour) au cours des trois premières semaines de l’étude. L’amélioration

moyenne par rapport à la valeur de départ pour ce qui est de la cote totale à l’échelle IRLS et le

pourcentage de répondants à l’échelle CGI-I pour chacun des groupes de traitement par les comprimés de

dichlorhydrate de pramipexole comparativement au placebo sont résumés au TABLEAU 8.

Tous

groupes

traitement

démontré

supériorité

statistiquement

significative

comparativement au placebo en ce qui a trait aux deux paramètres d’évaluation. Il n’y avait aucune preuve

claire d’une réponse fonction de la dose dans les 3 groupes recevant une dose choisie au hasard.

Tableau 7 : Changements moyens par rapport à la valeur de départ et après 12 semaines aux

échelles IRLS et CGI-I

Dichlorhydrate de

pramipexole

0,25 mg

Dichlorhydrate de

pramipexole

0,5 mg

Dichlorhydrate de

pramipexole

0,75 mg

Dichlorhydrate de

pramipexole

total

Placebo

Nombre de patients

Cote IRLS

-13,1

-13,4

-14,4

-13,6

-9,4

Répondants CGI-I *

74,7 %

68 %

72,9 %

72 %

51,2 %

* Répondants CGI-I = « grande amélioration » et « très grande amélioration ».

L’Étude 2 était une étude d’interruption du traitement à répartition aléatoire conçue pour démontrer

l’efficacité soutenue du pramipexole dans le traitement du syndrome des jambes sans repos après une

période de six mois. Les patients présentant le syndrome des jambes sans repos ayant précédemment

répondu au traitement par les comprimés de dichlorhydrate de pramipexole au cours d’une phase de

traitement ouverte de 6 mois (défini comme ayant obtenu une « très grande amélioration » ou « grande

amélioration » à l’échelle GCI-I par rapport à la valeur de départ et une cote à l’échelle IRLS de 15

ou moins) ont été répartis au hasard pour soit continuer à recevoir le traitement actif (n=78) ou un

placebo (n=69) pendant 12 semaines. Le paramètre d’évaluation principal de cette étude était le délai

avant l’échec thérapeutique, défini comme étant toute aggravation de la cote à l’échelle CGI-I et une

cote totale à l’échelle CGI-I supérieure à 15.

Page 36 sur 60

Chez

patients

ayant

répondu

traitement

ouvert

mois

avec

comprimés

dichlorhydrate de pramipexole, l’administration du placebo a rapidement entraîné une détérioration

de leur état en général et la réapparition des symptômes associés au syndrome des jambes sans repos.

À la fin de la période d’observation de 12 semaines, le traitement avait échoué chez 85 % des patients

ayant reçu le placebo comparativement à 21 % dans le groupe ayant reçu à l’insu le pramipexole.

Cette différence était très significative sur le plan statistique. La majorité des échecs thérapeutiques

sont survenus dans les 10 jours suivant la répartition aléatoire. Chez les patients randomisés, la

répartition des doses allait comme suit : 7 patients ont reçu la dose de 0,125 mg, 44 la dose de

0,25 mg, 47 la dose de 0,5 mg et 49 la dose de 0,75 mg.

L’Étude 3 a duré six semaines et visait à comparer une dose flexible de dichlorhydrate de pramipexole

au placebo. Dans cette étude, 345 patients ont été répartis au hasard dans un rapport de 2:1 pour

recevoir le dichlorhydrate de pramipexole ou le placebo. L’amélioration moyenne par rapport à la

valeur de départ pour ce qui est de la cote totale à l’échelle IRLS était de -12 pour les patients traités

par le dichlorhydrate de pramipexole et de -6 pour les patients ayant reçu le placebo. Le pourcentage

de répondants à l’échelle CGI-I était de 63 % chez les patients du groupe dichlorhydrate de

pramipexole

32 %

dans

groupe

placebo.

différences

entre

groupes

étaient

statistiquement

significatives

pour

deux

mesures.

Chez

patients

assignés

groupe

dichlorhydrate de pramipexole, la répartition des doses atteintes allait comme suit : 35 patients ont

reçu la dose de 0,125 mg, 51 la dose de 0,25 mg, 65 la dose de 0,5 mg et 69 la dose de 0,75 mg.

L’Étude 4 a duré 3 semaines et visait à comparer 4 doses fixes de dichlorhydrate de pramipexole, soit

0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg et 0,75 mg à un placebo. Environ 20 patients ont été répartis au hasard

dans chacun des 5 groupes de traitement. L’amélioration moyenne par rapport à la valeur de départ

pour ce qui est de la cote totale à l’échelle IRLS et le pourcentage de répondants à l’échelle CGI-I

pour chacun des groupes de traitement par les comprimés de dichlorhydrate de pramipexole

comparativement au placebo sont résumés au TABLEAU 8. Dans cette étude, il n’y avait aucune

différence significative entre le groupe ayant reçu la dose de 0,125 mg et le placebo. En moyenne, les

patients du groupe ayant reçu la dose de 0,5 mg se portaient mieux que ceux ayant reçu la dose de

0,25 mg, mais il n’y avait aucune différence entre les groupes ayant reçu la dose de 0,5 mg et de

0,75 mg.

Tableau 8 : Améliorations moyennes par rapport à la valeur de départ et après 3 semaines de la

cote aux échelles IRLS et CGI-I (Étude 4)

Dichlorhydrate

de pramipexole

0,125 mg

Dichlorhydrate

de pramipexole

0,25 mg

Dichlorhydrate

de pramipexole

0,5 mg

Dichlorhydrate

de pramipexole

0,75 mg

Dichlorhydrate

de pramipexole

total

Placebo

Nombre de

patients

Cote IRLS

-11,7

-15,3

-17,6

-15,2

-15,0

-6,2

Répondants

CGI-I *

61,9 %

68,2 %

86,4 %

85,7 %

75,6 %

42,9 %

* Répondants CGI-I = « grande amélioration » et « très grande amélioration ».

Aucune différence en termes d’efficacité attribuable à l’âge ou au sexe n’a été détectée. L’étude ne

comprenait pas suffisamment de patients de race autre que la race blanche pour évaluer l’effet de la

race.

Page 37 sur 60

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Études de liaison aux récepteurs

études

précliniques

comparant

l’activité

pharmacologique

liaison

récepteurs

(déplacement de spiropéridol tritié) du pramipexole sous forme de racémate à celle de ses isomères

optiques ont démontré la supériorité de l’énantiomère lévogyre (-).

Les études sur récepteurs humains clonés, exprimés sur culture de cellules ovariennes de hamster

chinois (CHO), montrent que dans la sous-famille des récepteurs D

, récemment découverte, le

pramipexole présente une affinité de liaison supérieure pour le sous-type D

(Ki = 0,5 nM). L’affinité

du pramipexole pour le récepteur D

est 5 à 10 fois plus marquée que son affinité pour les sous-types

à forte affinité D

et D

(Ki = 3,3, 3,9 et 5,1, respectivement). Comme avec les autres agonistes

dopaminergiques, l’exposition du récepteur à un analogue non hydrolysable de la GTP diminue

beaucoup moins l’affinité du pramipexole pour le récepteur D

cloné que pour les sous-types clonés

ou D

. Ce phénomène indique une faible liaison du récepteur D

au système de second messager

des protéines G des cellules ovariennes de hamster chinois.

Par ailleurs, le pramipexole présente une faible affinité pour les récepteurs adrénergiques

, et une

affinité très faible pour les récepteurs histaminiques H2 et les récepteurs sérotoninergiques 5-HT

affinité

pour

autres

récepteurs

dopaminergiques,

adrénergiques,

histaminiques,

sérotoninergiques, cholinergiques ainsi que pour les récepteurs du glutamate, de l’adénosine et des

benzodiazépines est négligeable ou non décelable.

Afin d’évaluer la distribution des sites de liaison du pramipexole dans le cerveau de rat, on a utilisé

l’autoradiographie de la liaison du pramipexole tritié (5 nM, 62 Ci/mmol) aux récepteurs. La plus

forte concentration de sites de liaisons marqués au pramipexole tritié se trouvait dans les îlots de

Calleja, dont on croyait jusqu’ici qu’ils contenaient de l’ARN messager D

, mais non D

ni D

. La

liaison au pramipexole tritié était également importante dans d’autres régions mésolimbiques, telles

que le noyau accumbens, le tubercule olfactif et les amygdales. On retrouvait également une

concentration importante de liaison au pramipexole tritié dans le noyau caudé, mais toutefois moins

que dans les régions mésolimbiques. Les régions striées présentent un rapport d’ARN messager D

supérieur à celui des régions limbiques. On trouvait également moins de sites de liaison au

pramipexole

tritié

dans

l’AVT

subsantia

nigra,

deux

régions

riches

neurones

dopaminergiques. Bien qu’une grande partie de la liaison au pramipexole tritié révèle sans doute la

présence de récepteurs D

, l’importance de la liaison dans les régions mésolimbiques pourrait révéler

une affinité préférentielle du pramipexole pour les récepteurs de sous-type D

Études animales

Antagonisme envers l’akinésie induite par la réserpine

La réserpine produit une déplétion des monoamines, notamment de la dopamine. Les animaux traités

sont essentiellement akinétiques, mais ils peuvent être activés par les agonistes de la dopamine. Le

pramipexole (30

mol/kg = 9 mg/kg IP) stimulait l’activité locomotrice chez la souris réserpinisée.

Ces données appuient l’hypothèse d’une stimulation post synaptique des récepteurs dopaminergiques

dans les noyaux gris centraux par le pramipexole.

Antagonisme envers la catalepsie induite par l’halopéridol

L’halopéridol, antagoniste des récepteurs dopaminergiques, induit diminution des mouvements,

rigidité et catalepsie chez le rat. On considère la catalepsie comme fortement corrélée aux effets

secondaires de type parkinsonien induits par les neuroleptiques.

Page 38 sur 60

Dans une étude, on a injecté à des rats de l’halopéridol à raison de 1 mg/kg. Les rats étaient considérés

cataleptiques s’ils demeuraient immobiles, les pattes antérieures posées sur une barre élevée de 6 à

8 cm, durant au moins 30 secondes, deux heures après avoir reçu l’halopéridol. Le pramipexole

supprimait la catalepsie de manière proportionnelle à la dose, la DE

s’établissant à 4,4 mg/kg par

voie sous-cutanée.

Dans une autre étude, on évaluait la catalepsie produite par l’halopéridol (5

mol/kg s.c. = 2 mg/kg)

en mesurant combien de temps les rats demeuraient immobiles, les pattes antérieures posées sur un

cube de bois. Le pramipexole (50

mol/kg = 15,1 mg/kg) inhibait totalement la catalepsie.

Comportement rotatoire de rats porteurs de lésion cérébrale induite par la 6-hydroxydopamine (6-

OHDA)

Lorsque l’on injecte de la 6-OHDA unilatéralement dans le faisceau médian du télencéphale de rats,

il se produit une dégénérescence présynaptique des neurones dopaminergiques, laquelle rend les

animaux Parkinsoniens d’un seul côté du corps. Les neurones post synaptiques au site de la lésion

deviennent hypersensibles aux agonistes de la dopamine. Lorsque l’on administre des agonistes de la

dopamine à de tels rats, on peut observer un comportement rotatoire controlatéral. Le nombre de

rotations est mesuré par un rotamètre.

L’étude initiale comparait le pramipexole à l’apomorphine, à raison de 0,01 à 0,1 mg/kg. Deux

antagonistes dopaminergiques sélectifs pour les récepteurs D

(le SCH 23390) et D

(l’halopéridol)

ont servi à déterminer le sous-groupe de récepteurs en cause. Tous les composés étaient administrés

par voie sous-cutanée.

Le pramipexole (DE

0,026 mg/kg, effet maximal 80 à 140 minutes après administration) et

l’apomorphine (DE

0,030 mg/kg, effet maximal 5 à 65 minutes après administration) induisait un

mouvement rotatoire controlatéral chez les rats traités au 6-OHDA. Les effets de l’apomorphine

cessaient après 80 minutes, tandis que le pramipexole demeurait efficace durant toute la période

d’enregistrement de 2 heures.

Un prétraitement de 0,05 mg/kg d’halopéridol atténuait les effets du pramipexole (0,05 mg/kg). La

très forte dose de 2 mg/kg de SCH 23390 inhibait également l’effet du pramipexole, mais à un degré

moindre.

Une autre étude a confirmé la puissance et la durée des effets du pramipexole dans ce modèle animal

de la maladie de Parkinson; l’effet maximal survenait sous 0,3

mol/kg (= 0,09 mg/kg) s.c. Les doses

plus élevées produisaient moins d’effet.

Parkinson induit par la MPTP chez le singe Rhésus

La MPTP (n-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine) est une neurotoxine hautement sélective

détruisant les corps cellulaires dopaminergiques dans la zona compacta du locus niger. La carence

prolongée de dopamine dans le locus niger produit un syndrome évoquant un parkinsonisme grave

tel qu’observé en clinique. Les effets de la MPTP sont irréversibles. Par suite de dénervation

chronique, les récepteurs dopaminergiques D

post synaptiques deviennent hypersensibles. Tout effet

présynaptique d’un composé dans le locus niger est exclu dans ce modèle, puisque les neurones

présynaptiques sont détruits.

Page 39 sur 60

Le pramipexole (0,03 à 0,1 mg/kg i.m.) renverse de manière proportionnelle à la dose les symptômes

parkinsoniens des singes Rhésus traités à la MPTP. La dose éliminant les symptômes chez 50 % des

animaux (DE

) était de 0,045 mg/kg i.m. La dose de 0,06 mg/kg était efficace chez tous les animaux.

L’activité locomotrice des animaux, enregistrée par un appareil électronique fixé à un bras, redevenait

normale et ne dépassait pas l’activité observée chez des singes non traités à la MPTP. On n’observait

mouvement

stéréotypé,

excitation,

salivation

sédation

anormales

dans

fourchette

posologique évaluée. La dose de 0,1 mg/kg i.m. était efficace durant plus de 5 heures.

Dans une autre étude, on a évalué l’effet de doses orales de 0,05 à 0,1 mg/kg de pramipexole sur des

singes Rhésus traités à la MPTP. Sous 0,075 mg/kg, le pramipexole renversait complètement les

symptômes parkinsoniens durant 5 à 24 heures.

TOXICOLOGIE

Toxicité à court terme

La toxicité à court terme du pramipexole a été étudiée chez la souris, le rat et le chien, après dose

unique par voie orale ou intraveineuse. L’administration de pramipexole était suivie d’une période

d’observation de 14 jours. Les données comparatives de mortalité sont présentées dans le tableau

suivant :

TABLEAU 9 : COMPARAISON DE LA DL

50

ENTRE ESPÈCES

Souche

Groupes de

départ

Voie

Doses (mg/kg)

DL

50

approximative en mg/kg

(Intervalle de confiance

à 95 %)

Études chez la souris

Chbi : NMRI

5M, 5F

Orale

1400, 2000

M, F : 1700

Chbi : NMRI

5M, 5F

Intraveineuse

100, 125,160, 200

M : 155

F : 188,3 (151,9-194,9)

M, F : 168,8 (150,8-195,2)

Chbi : NMRI

5M, 5F

Intraveineuse

0, 70, 100 (dans PEG

20 %)

100 (dans solution salée à

0,9 %)

Dans PEG 20 % :

M : 94,4

F : 87,9

M, F : 90,6

Dans solution salée à 0,9 %:

Mortalité = 0, donc DL

indéterminée.

Études chez le rat

Chbb : THOM

5M, 5F

Orale

100, 200, 200, 400, 560,800

M : > 800

F : > 548,0

M, F : > 809,4

Chbb : THOM

5M, 5F

Intraveineuse

100, 140, 140, 180, 225

M, F : 210

Études chez le chien

Chbi : Beagle

1M, 1F

Orale

0,001; 0,01; 0,1; 1,0

Indéterminée

Chbi : Beagle

1M, 1F

Intraveineuse

0,001; 0,003; 0,005;0,01

Indéterminée

Les symptômes cliniques après administration chez le rat et la souris comprenaient ataxie,

convulsions, dyspnée, tachycardie, mobilité réduite, nervosité accrue ou hyperactivité. Chez le

chien, l’administration orale ou intraveineuse produisait des vomissements fréquents et prolongés.

Page 40 sur 60

Toxicité à long terme

On a évalué les effets à long terme du pramipexole chez le rat, le cochon miniature et le singe. Les

études déterminantes sont résumées au tableau 10.

Page 41 sur 60

TABLEAU 10 : SOMMAIRE DES ÉTUDES DE TOXICITÉ À LONG TERME

Souche

Groupe

initial

Voie

Doses

(mg/kg/jour)

Durée

(semaines)

Résultats

Crl : (WI)

20 M, 20F

témoins,

10M sous

25 mg/kg,

10 F dans

les autres

groupes

Orale,

gavage

(dans

solution

salée)

0,0.5; 4,25

13 semaines,

puis 8

semaines

d’observation

des témoins

et du groupe

sous

25 mg/kg.

Des morts non prévues sont survenues chez 3F témoins, 1M et 1F sous

4 mg/kg, 1M et 1F sous 25 mg/kg et chez une femelle moribonde sous

0,5 mg/kg. L’incidence et la distribution des morts n’étaient liées ni à la

dose ni au traitement. Les signes cliniques comprenaient sédation légère

chez les mâles sous 0,5 mg/kg et augmentation de l’activité spontanée chez

tous les autres animaux traités. On observait une diminution du gain de

poids et une augmentation de la consommation d’eau chez les mâles sous

4 mg/kg, alors que les femelles du même groupe présentaient une

augmentation de la consommation d’aliments, une réduction du taux de

cholestérol, une augmentation du poids des ovaires, une diminution du

poids de la rate, une augmentation du volume des corps jaunes (à

l’histologie) et une déplétion lipidique du cortex surrénalien.

Sous 25 mg/kg, tous les changements notés sous 4 mg/kg étaient présents. De

plus, on observait une augmentation de la consommation d’eau chez les

mâles et une augmentation correspondante de la production d’urine. On

notait également une augmentation relative légère et réversible du taux de

granulocytes avec baisse correspondante du taux des lymphocytes chez les

femelles (13

semaine); baisse du taux de cholestérol, des triglycérides et des

phospholipides chez les deux sexes; diminution du taux sérique d’acide gras

chez les mâles; réduction du poids du thymus chez les femelles, et rétention

de liquide dans l’utérus.

On n’observait ni effet oculaire nocif ni perturbation de l’analyse d’urine

attribuable au traitement.

Tous les effets induits par le médicament avaient disparu après 8 semaines de

récupération. La DSE du pramipexole chez le rat, telle que définie dans cette

étude, s’établissait à 0,5 mg/kg/jour.

Chbb :

THOM

20 M, 20 F

Orale, dans

la nourriture

0, 0.5, 3, 15

52 semaines

Six animaux sont morts (2F témoins, 2M sous 0,5 mg/kg; 2M, 1F sous

15 mg/kg) et 2 animaux moribonds ont été sacrifiés (1M témoin, 2M sous

15 mg/kg). Les trois animaux sous forte dose sont morts durant ou après

un prélèvement sanguin.

Page 42 sur 60

TABLEAU 10 : SOMMAIRE DES ÉTUDES DE TOXICITÉ À LONG TERME

Souche

Groupe

initial

Voie

Doses

(mg/kg/jour)

Durée

(semaines)

Résultats

Sous 0,5 mg/kg, on ne notait aucun effet toxique. Les effets

pharmacologiques comprenaient une augmentation des activités diurnes et

nocturnes, particulièrement chez les femelles. Chez les femelles, on notait :

augmentation de la consommation de nourriture et baisse du gain de poids,

baisse légère du taux de cholestérol et de triglycérides, augmentation légère

du poids des ovaires et granulocytose légère (aucun changement histologique

associé, dans les deux cas).

Sous 3 mg/kg, les mêmes changements étaient observés, mais de façon plus

marquée. Consommation de nourriture, baisse du gain de poids, baisse légère

des triglycérides étaient également observées chez les mâles. Chez les

femelles, on notait une légère thrombocytopénie et une élévation légère du

taux sérique de : SGOT, SGPT, phosphatase alcaline et urée. Le poids des

ovaires était significativement augmenté, révélant une augmentation de

volume légère à marquée des corps jaunes, confirmée à l’histologie chez 18

animaux sur 20. Chez les femelles seulement, le poids du thymus était

significativement diminué et le poids des surrénales augmenté de manière

non significative, sans changements histologiques associés. Parallèlement à

une prolifération de l’épithélium glandulaire chez les femelles sous dose

forte et intermédiaire, on observait un changement de la morphologie

mammaire, qui passait du type femelle (tubules et alvéoles) au type mâle

(lobules et alvéoles) ou à un type à morphologie mixte. L’activité sécrétoire

dans ces glandes modifiées était infime, corroborant l’inhibition de la

prolactine par le composé. On considère que ces changements reflètent un

effet physiologique sur le développement mammaire attribuable à un

déséquilibre hormonal induit par l’inhibition de la prolactine par le

pramipexole, et aggravé par la durée du traitement. Les glandes mammaires

des rats mâles n’étaient pas affectées.

Sous 15 mg/kg, on observait tous les changements rapportés sous 3 mg/kg,

de façon plus marquée. Toutefois, la consommation de nourriture était

semblable à celle du groupe témoin chez les rats sous forte dose. Par ailleurs

Page 43 sur 60

TABLEAU 10 : SOMMAIRE DES ÉTUDES DE TOXICITÉ À LONG TERME

Souche

Groupe

initial

Voie

Doses

(mg/kg/jour)

Durée

(semaines)

Résultats

on observait un écoulement vaginal hémorragique, une augmentation

significative du poids des surrénales chez les femelles; une baisse

significative du poids du foie (sans changement histologique associé) et une

dilatation de l’œsophage avec impaction chez 2 des 20 mâles. À l’histologie,

on observait une incidence accrue de pyomètre sous 15 mg/kg/jour. Une

déplétion des lipides du cortex surrénalien et/ou la présence de substances

biréfringentes ont été observées chez un petit nombre de femelles sous

15 mg/kg.

Le suivi pharmacologique a révélé une augmentation de l’activité spontanée

chez tous les animaux traités (plus marquée sous 3 et 15 mg/kg) et une

augmentation de l’activité nocturne sous 15 mg/kg.

La concentration plasmatique moyenne de pramipexole variait à l’intérieur

de deux ordres de grandeur. L’augmentation de la concentration plasmatique,

liée à la dose, était plus marquée chez les mâles que chez les femelles. À la

et à la 52

semaine, le taux plasmatique était plus élevé chez les mâles

que chez les femelles sous 15 mg/kg/jour bien que les signes cliniques liés au

traitement aient été plus marqués chez les femelles.

La majorité des observations étaient liées à la dose entre 0,5 et 15 mg/kg/jour

et étaient compatibles avec les propriétés pharmacologiques des agonistes de

la dopamine. Dans le contexte de cette étude, la DSE toxique s’établissait à

0,5 mg/kg/jour.

Chbb :

THOM

10 M, 10 F

Intraveineuse

0, 0,2, 1, 10

Sept animaux sont morts - 3M, 1F sous 0,2 mg/kg; 1M, 2F sous 10 mg/kg.

Ces morts n’ont pas été attribuées au pramipexole.

On n’observait aucune différence liée au traitement dans l’incidence

d’observations cliniques, ophtalmologiques, ou d’anomalies des paramètres

sanguins ou urinaires.

La mesure des activités spontanées à la 3

semaine montrait une augmentation

durant 4-6 heures sous dose faible et intermédiaire et 12-15 heures sous forte

dose. La consommation de nourriture était diminuée sous 10 mg/kg durant la

première semaine de l’étude. Les animaux traités avaient tendance à manger

davantage. La consommation d’eau était accrue sous 10 mg/kg.

Page 44 sur 60

TABLEAU 10 : SOMMAIRE DES ÉTUDES DE TOXICITÉ À LONG TERME

Souche

Groupe

initial

Voie

Doses

(mg/kg/jour)

Durée

(semaines)

Résultats

Le volume de la rate était diminué chez les mâles, toutefois cette diminution

n’était statistiquement significative (en valeur absolue ou relative) que sous

1 mg/kg. Le poids et la taille des ovaires étaient augmentés et le poids du

thymus était diminué chez les femelles sous 10 mg/kg. On n’observait aucun

changement histologique lié au traitement.

Chez les femelles sous 10 mg/kg, on notait une baisse légère du taux de

cholestérol; chez les mâles sous 10 mg/kg, on observait une baisse du taux de

triglycérides et du potassium et une légère augmentation du taux de chlorure.

La DSE toxique dans cette étude s’établissait à 1 mg/kg/jour.

Cochon

miniature

Troll

3M, 3F

6M, 6F sous

5 mg/ kg

Orale, dans

la nourriture

0, 0.3, 1,5

8 semaines

d’observation

Aucun animal n’est mort durant l’étude.

On observait ataxie légère, tremblements, hyperactivité et piloérection dans

tous les groupes traités. Des changements comportementaux, notés 1 heure

après administration à partir de 0,3 mg/kg, ont été considérés comme

résultant d’un effet pharmacodynamique; ils se produisaient régulièrement

durant les premières semaines de l’étude et ont diminué après 2 à 4 semaines.

Ces signes n’étaient pas liés à la dose.

On observait une stagnation du gain de poids chez les animaux traités jusqu’à

la 9

semaine. Bien que les cochons miniatures traités aient consommé la

même quantité de nourriture que les témoins, leur gain de poids était

clairement réduit; il est peu probable que l’hyperactivité et la mobilité accrue

induites par le composé suffisent à expliquer le phénomène, puisque les

femelles suivies en récupération n’ont pas présenté de gain de poids clair

après la fin du traitement. L’atrophie séreuse du tissu adipeux du sillon

auriculoventriculaire et des cellules graisseuses de la moelle osseuse,

détectée à la nécropsie et à l’histopathologie chez les truies et chez un mâle

sont caractéristiques d’animaux dénutris. Sauf pour une légère augmentation

du taux des réticulocytes sous 5 mg/kg à la 2

semaine, on n’observait aucun

changement lié au traitement. L’ECG (2

et 12

semaines) révélait un

ralentissement du pouls 1 heure et 3 heures après ingestion de pramipexole.

Le pouls ralentissait de 16 % à 35 % (0,3 mg/kg); de 17 % à 32 % (1 mg/kg)

Page 45 sur 60

TABLEAU 10 : SOMMAIRE DES ÉTUDES DE TOXICITÉ À LONG TERME

Souche

Groupe

initial

Voie

Doses

(mg/kg/jour)

Durée

(semaines)

Résultats

et de 12 % à 33 % (5 mg/kg).

Ces changements ont été attribués aux effets pharmacodynamiques du

composé. On observait une augmentation de la locomotion durant plusieurs

heures chez tous les groupes sous pramipexole à la semaine 4, 8, 10 et 11.

Des examens (TA et pouls) effectués à la semaine 1, 5 et 11 sous 0,3 mg/kg

montraient une diminution de la tension artérielle systolique et diastolique.

Cette étude n’a pas permis d’établir une DSE.

Page 46 sur 60

Un retard au niveau du développement sexuel (c-.à-d. séparation préputiale et ouverture vaginale) a

été observé chez les rats. La pertinence de cette observation chez l’humain n’est pas connue.

ÉTUDES DE CANCÉROGENÈSE

Souris

On a administré du pramipexole dans la nourriture à des souris Chbb : NMRI (50/sexe/groupe) durant

deux ans, à raison de 0,3, 2 ou 10 mg/kg/jour. Deux groupes témoins recevaient de la moulée en

poudre.

La concentration plasmatique du pramipexole augmentait de façon proportionnelle ou plus que

proportionnelle à la dose. En moyenne, le taux plasmatique était plus élevé chez les femelles que

chez les mâles.

On ne notait aucun effet clinique manifeste lié au médicament sous 0,3 mg/kg/jour, bien que les

animaux aient eu tendance à consommer moins de nourriture que les témoins. Dans les groupes sous

2 et 10 mg/kg, on observait un poids moins élevé et une tendance à consommer plus de nourriture et

d’eau. On notait une augmentation de l’activité spontanée chez les femelles sous 2 mg/kg et chez les

deux sexes sous 10 mg/kg.

Les changements non néoplasiques suivants ont été notés : incidence accrue de lésions prolifératives

fibreuses/osseuses du fémur chez les femelles traitées, incidence diminuée d’atrophie tubulaire des

testicules chez les mâles traités. On notait une augmentation de l’activité hématopoïétique dans la

moelle osseuse fémorale des femelles sous 2 et 10 mg/kg.

L’incidence de changements néoplasiques était identique entre les animaux traités et les témoins, à

l’exception d’une diminution non significative de l’incidence d’adénome hépatocellulaire chez les

mâles à toutes les doses et d’une diminution statistiquement significative de l’incidence d’adénomes

corticosurrénaliens chez les mâles sous 10 mg/kg et de lymphomes malins chez les femelles sous 2

et 10 mg/kg.

Par conséquent, dans les conditions de cette étude, aucun effet cancérogène du composé évalué n’a

pu être établi.

Rat

On a administré du pramipexole dans la nourriture à des rats Chbb : THOM (50/sexe/groupe) durant

deux ans, à raison de 0,3, 2 ou 8 mg/kg/jour. Deux groupes témoins n’ont reçu que l’excipient

(moulée en poudre).

La concentration plasmatique du pramipexole augmentait de manière quasi proportionnelle à la dose.

L’incidence de mortalité (mortalité non prévue et sacrifice d’animaux moribonds) était similaire dans

les groupes traités et les groupes témoins.

On observait une augmentation de l’activité spontanée chez les femelles sous 8 mg/kg, et une

diminution légère à marquée, proportionnelle à la dose, du gain de poids dans tous les groupes traités,

Page 47 sur 60

particulièrement chez les femelles. Les mâles de tous les groupes traités consommaient légèrement

moins de nourriture que les témoins; les femelles sous 2 et 8 mg/kg, modérément plus.

notait

incidence

accrue

l’incidence

changements

néoplasiques

suivants :

hyperplasie des cellules de Leydig chez les mâles sous 2 et 8 mg/kg; corps jaunes volumineux chez

les femelles sous 8 mg/kg; inflammation suppurée chronique et hémorragies utérines chez les

femelles sous 2 et 8 mg/kg; perturbation du patron glandulaire normal des glandes mammaires chez

les femelles sous 2 et 8 mg/kg; dégénérescence rétinienne chez les deux sexes sous 2 et 8 mg/kg;

accumulation diffuse, de minime à légère, de graisse hépatocellulaire chez les femelles sous 2 et

8 mg/kg.

diminution,

liée

traitement,

l’incidence

d’hyperplasie

médullaire

focale/multifocale

surrénales

changements

kystiques

glandes

mammaires

également été observées chez les femelles sous 2 et 8 mg/kg.

Une augmentation statistiquement significative de l’incidence d’adénomes des cellules de Leydig a

été

notée

chez

mâles

sous

8 mg/kg.

L’incidence

néoplasmes

suivants

était

significativement réduite sous 2 et 8 mg/kg : néoplasie de la glande mammaire chez les femelles,

adénomes hypophysaires chez les deux sexes, nombre total de néoplasmes primaires chez les

femelles. De plus, on observait une diminution d’incidence de néoplasmes surrénaliens médullaires

bénins chez les femelles à 0,3, 2, et 8 mg/kg/jour.

On observait une dégénérescence rétinienne chez le rat albinos sous 2 et 8 mg/kg, mais pas sous la

faible dose de 0,3 mg/kg. Aucun cas de dégénérescence rétinienne n’a été observé durant les deux

années d’une étude de cancérogenèse chez la souris à raison de 0,3, 2 ou 10 mg/kg/jour, ni pendant

un an dans l’étude sur le pramipexole dans la nourriture chez le rat à raison de 0,5, 3 ou 15 mg/kg/jour,

ni dans aucune autre étude animale. Au cours de ces recherches, l’administration de pramipexole à

des rats albinos réduisait nettement le taux d’excrétion des disques des cellules photoréceptrices, ce

suggère

perte

l’équilibre

nécessaire

l’entretien

l’intégrité

membranaire.

changement était associé à une sensibilité accrue de la rétine des rats albinos aux effets nocifs de la

lumière. Les rats pigmentés exposés à la même dose de pramipexole et à une intensité lumineuse

encore plus élevée n’ont présenté aucune dégénérescence de la rétine, dans quelque région que ce

soit.

En conclusion dans le contexte de cette étude, hormis une légère baisse du gain de poids, on ne

constatait aucun effet indésirable lié au médicament (et notamment aucune lésion hyperplasique ou

néoplasique) à la dose la plus faible de 0,3 mg/kg. La DSE s’établissait donc à 0,3 mg/kg.

Études de mutagénèse

Dans un ensemble classique d’études in vitro et in vivo, le pramipexole s’est avéré non mutagène et

non clastogène.

REPRODUCTION ET TÉRATOLOGIE

Reproduction et fertilité générale

Des groupes de rats formés de 24 mâles et de 24 femelles Chbb : THOM ont reçu du pramipexole

dans de l’eau distillée à raison de 0 (excipient), 0,1, 0,5 ou 2,5 mg/kg/jour. Les mâles étaient traités

de 10 jours avant la période d’accouplement jusqu’à la fin de cette période; les femelles étaient

traitées de 2 semaines avant l’accouplement jusqu’à la fin de l’allaitement.

Page 48 sur 60

On n’observait aucun effet relié au traitement chez les adultes sous 0,1 mg/kg/jour. De plus, aucun

effet relié au traitement n’a été observé chez les rejetons de ce groupe.

Sous 0,5 mg/kg/jour, les rats (particulièrement les femelles) manifestaient des signes d’excitation du

SNC (agitation et course constante durant 6 à 7 heures). La consommation de nourriture, le poids,

l’accouplement et les paramètres gestationnels étaient inchangés. Sous 2,5 mg/kg/jour, on observait

une agitation modérée à grave chez les adultes, associée à un retard temporaire du poids corporel et

de la consommation de nourriture. Les irrégularités du cycle ovulatoire et/ou une agitation importante

observée sous 2,5 mg/kg/jour pourraient être reliés à l’allongement de la phase d’accouplement et au

pourcentage élevé (61 %) d’absence de gestation dans ce groupe. Le pourcentage important de

femelles non gestantes pourrait également résulter de l’inhibition de sécrétion de la prolactine par le

pramipexole, puisque l’état fonctionnel des corps jaunes et l’implantation dépendent de la prolactine.

Sous 0,5 mg/kg, les paramètres des portées étaient inchangés dans le groupe de mise bas par

césarienne, mais on observait un retard du gain de poids des rejetons dans le groupe de mise bas

vaginale. Il a été impossible d’évaluer les paramètres des portées dans le groupe césarienne sous

2,5 mg/kg (une seule mère a produit une portée vivante), mais les quelques rejetons du groupe mise

bas vaginale sous 2,5 mg/kg présentaient une baisse du poids à la naissance et une baisse encore plus

marquée du gain de poids subséquent que les rejetons du groupe sous 0,5 mg/kg. Dans les deux

groupes, on observait un léger retard de l’ouverture des yeux. On a estimé que les effets observés

chez les rejetons des groupes sous 0,5 et 2,5 mg/kg résultaient de la toxicité maternelle.

Dans le contexte de cette étude, le pramipexole produisait une toxicité maternelle à partir de

0,5 mg/kg/jour. On n’observait ni signe d’atteinte de la fertilité des mâles, ni effet tératogène. Hormis

un retard de gain de poids et un retard de l’ouverture des yeux (paramètre de maturation) sous dose

moyenne et forte, les tests de fertilité sur la génération F

ne montraient aucune anomalie. La DSE

s’établissait à 0,1 mg/kg/jour.

Par suite de la diminution du taux de conception sous 2,5 mg/kg/jour dans cette étude, une deuxième

étude de segment I a été réalisée. On a administré du pramipexole dans de l’eau distillée à raison de

0 (excipient) ou 2,5 mg/kg/jour à des groupes de rats formés de 24 mâles à partir d’au moins 9

semaines avant l’accouplement et jusqu’à la fin de cette période; et à des groupes de 24 femelles à

partir d’au moins 2 semaines avant l’accouplement et durant toute la gestation. Les groupes

s’établissaient comme suit : Groupe 0 (témoin, excipient) = mâles et femelles recevant de l’eau

distillée; Groupe 1 (témoin, substance active) = mâles et femelles sous pramipexole à 2,5 mg/kg/jour;

Groupe 2 = mâles sous 2,5 mg/kg/jour de pramipexole et femelles recevant de l’eau distillée; Groupe

3 = mâles recevant de l’eau distillée et femelles recevant 2,5 mg/kg/jour de pramipexole.

On observait chez les animaux traités de légers effets toxiques (baisse temporaire du gain de poids

corporel chez

mâles; perte de poids au début chez

femelles, accompagnée de

faible

consommation d’aliments, suivie de surcompensation). Les deux sexes présentaient une agitation

modérée à grave, persistant 8 heures ou plus après administration.

Page 49 sur 60

L’accouplement s’est déroulé comme prévu chez les couples traités et non traités, mais le nombre et

le taux des gestations étaient significativement réduits chez les femelles traitées, que leur partenaire

mâle ait été traité ou non. Le cycle ovulatoire était prolongé chez environ 50 % des femelles traitées.

L’examen au microscope ordinaire des ovaires des femelles des groupes 1 et 3 révélait une

augmentation de 75 % et de 62,5 %, respectivement, du nombre de corps jaunes. Une diminution

légère du nombre de follicules ovariens (à tous les stades) était observée. Sous 2,5 mg/kg, on notait

une baisse significative (p <0,001) de la prolactinémie chez tous les mâles traités et chez 8/10 des

femelles traitées. La prolongation du cycle ovulatoire, l’inhibition de la nidation et l’augmentation

du nombre de corps jaunes ont été attribuées à la baisse marquée de la prolactinémie. On n’observait

ni évidence de toxicité embryonnaire ou fœtale, ni évidence de tératogenèse.

Le taux plasmatique de pramipexole se situait entre 93 et 236 ng/ml chez les femelles et à environ

134 ng/ml chez les mâles, deux heures après la dernière administration du médicament.

En conclusion, dans le contexte de cette étude, la baisse de fertilité observée chez les femelles était

clairement attribuable aux effets du pramipexole sur les femelles, et non sur les mâles.

Tératogenèse

Des groupes de 36 rates Chbb : THOM ont reçu du pramipexole dans de l’eau distillée par voie orale

à raison de 0 (excipient), 0,1, 0,5 ou 1,5 mg/kg/jour du 7

au 16

jour de gestation.

On observait, sous 0,5 et 1,5 mg/kg/jour, une stimulation du SNC et une diminution, proportionnelle

à la dose, de la consommation de nourriture. On observait une résorption précoce des portées chez la

plupart (environ 78 %) des femelles gestantes

sous forte dose (1,5 mg/kg/jour). Les rejetons

survivants se développaient normalement. La toxicité embryonnaire (résorption) observée sous forte

dose était associée aux effets pharmacodynamiques sur le SNC maternel (agitation et augmentation

de l’activité spontanée). La dose de 0,5 mg/kg/jour produisait également des symptômes du SNC

chez les mères, mais elle ne causait aucun effet toxique embryonnaire ou fœtal sur les portées. On

n’observait aucun effet tératogène jusqu’à 1,5 mg/kg/jour inclusivement.

Dans le contexte de cette étude, la DSE maternelle était de 0,1 mg/kg/jour, la DSE pour la toxicité

embryonnaire et fœtale était de 0,5 mg/kg/jour et la DSE pour la tératogenèse était de 1,5 mg/kg/jour.

Des groupes de 18 lapins femelles Chbb : HM accouplées ont reçu du pramipexole dans de l’eau

distillée par voie orale à raison de 0 (excipient), 0,1, 1 ou 10 mg/kg/jour du 6

au 18

jour de gestation.

Les lapines subissaient une césarienne le 29

jour.

On observait excitation et agitation réversibles après 3 ou 4 jours de traitement sous 10 mg/kg/jour.

On observait une toxicité maternelle sous 10 mg/kg/jour (perte de poids ou retard de gain de poids,

temporaires, proportionnels à la dose, une mortalité après la 3

dose de 10 mg/kg, probablement due

à un collapsus cardiovasculaire de type choc). On n’observait ni toxicité embryonnaire ou fœtale, ni

tératogenèse.

Dans le contexte de cette étude la DSE maternelle était de 1 mg/kg/jour et la DSE pour la toxicité

embryonnaire et fœtale ainsi que pour la tératogenèse était de 10 mg/kg/jour.

Page 50 sur 60

Toxicité périnatale et postnatale

Des groupes de 24 rates Chbb : THOM gestantes ont reçu du pramipexole dans de l’eau distillée, par

voie orale, à raison de 0 (excipient), 0,1, 0,5 ou 1,5 mg/kg/jour du 16

jour de gestation au 21

jour

suivant la mise bas.

La faible dose de 0,1 mg/kg/jour était bien tolérée. Les doses de 0,5 et de 1,5 mg/kg/jour produisaient

une agitation et une hyperactivité considérables, particulièrement durant l’allaitement. On observait

une légère toxicité maternelle (baisse de la consommation de nourriture) sous 1,5 mg/kg/jour. Aucun

effet sur la durée de la gestation n’a été observé, quelle que soit la dose.

Pendant la période d’élevage de 3 semaines, durant laquelle les femelles sous 0,5 et 1,5 mg/kg/jour

manifestaient une agitation intense, le gain de poids des rejetons était réduit par rapport au groupe

témoin, peut-être par réduction du temps d’allaitement. On n’observait ni augmentation de la

mortalité des rejetons, ni toxicité fœtale. Malgré l’état d’agitation intense des mères, la grande

majorité des rejetons se sont développés normalement, comme le démontrent le comportement

physiologique normal des rejetons durant la période d’élevage et les minimes différences observées

pour quelques paramètres comportementaux et développementaux sous 0,5 et 1,5 mg/kg/jour. Seul

le poids corporel, qui était moindre que celui des témoins (de manière proportionnelle à la dose)

n’était pas redevenu normal lors de l’atteinte de la maturité sexuelle par les rejetons. Le poids réduit

des femelles F

n’a eu aucun effet biologiquement pertinent sur l’accouplement, ni sur les paramètres

gestationnels.

Dans le contexte de cette étude, la DSE pour la toxicité maternelle et pour le développement fœtal

était de 0,1 mg/kg/jour.

Tolérance locale

Le pramipexole en dose unique de 100 mg ou en doses répétées de 0,05 % à 0,5 % n’irritait pas l’œil

de lapin. Des doses de 0,00625 % à 0,5 % administrées à des lapins durant 4 semaines causaient une

sécrétion conjonctivale légère à modérée et de la rougeur locale isolée. On n’observait aucune relation

entre les effets et la concentration, et les constatations étaient totalement réversibles. On n’observait

aucun changement histopathologique relié, ni aucune réaction générale proportionnelle à la dose.

Le pramipexole en dose unique de 0,5 g appliqué à la peau intacte (pansement occlusif ou semi-

occlusif) de lapins mâles n’était pas irritant. L’application de doses répétées de 0,1 g à la peau de

lapins mâles, sous occlusion durant 24 heures, 5 jours consécutifs, ne causait pas d’irritation cutanée,

mais provoquait une irritation légère réversible sur la peau abîmée (abrasion).

Une solution injectable de pramipexole à 0,1 %, injectée dans la veine jugulaire était tolérée de

manière conditionnelle par des rats. Une injection unique de solution de pramipexole à 0,1 % dans la

veine marginale de l’oreille était bien tolérée par des lapins. Une injection intra-artérielle unique de

pramipexole dans l’artère centrale de l’oreille était bien tolérée par des lapins.

Une étude de sensibilisation de la peau (Test de maximisation) chez le cobaye, utilisant du

pramipexole base, a permis de conclure à un potentiel de sensibilisation léger : taux de sensibilisation

de 25 % (première provocation) et de 20 % (deuxième provocation). Une étude de sensibilisation de

la peau (Test de Beuhler modifié) chez le cobaye, utilisant du pramipexole base dans une présentation

de timbre cutané CPA, n’a révélé aucun potentiel de sensibilisation.

Page 51 sur 60

Une solution de pramipexole pour injection à 0,1 % ajoutée à du sang humain frais citraté n’a eu

aucun effet hémolytique.

RÉTINOPATHIE CHEZ LE RAT ALBINOS

(Voir PARTIE I : MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Page 52 sur 60

RÉFÉRENCES

Bouthenet ML, Souil E, Martres MP, Sokoloff P, Giros B, Schwartz JC. Localization of a

dopamine D3 receptor mRNA in the rat brain using in situ hybridization histochemistry :

Comparison with dopamine D2 receptor mRNA. Brain Res 1991; 564 :203-219.

Carter AJ, Müller RE. Pramipexole, a dopamine D2 autoreceptor agonist, decreases the

extracellular concentration of dopamine in vivo. Eur J Pharmacol 1991; 200 :65-72.

Ensinger HA, Mierau J, Schneider FJ, Hammer R. Effect of a GTP analogue on the binding

of pramipexole to the cloned human dopamine receptor subtypes D2, D3, D4. Neuroscience

Abstracts 1994; 20 :526.

Mierau J, Schingnitz G. Biochemical and pharmacological studies on pramipexole, a potent

and selective dopamine D2 receptor agonist. Eur J Pharmacol 1992; 215 :161-170.

Mierau J, Schneider FJ, Ensinger HA, Chio CL, Lajiness ME, Huff RM. Pramipexole binding

and activation of cloned and expressed dopamine D2, D3 and D4 receptors. Eur J Pharmacol

1995; 290 :29-36.

Piercey MF, Hoffmann WE, Smith MW, Hyslop DK. Inhibition of dopamine neuron firing

by pramipexole, a D3 receptor -preferring agonist : Comparison to other dopamine receptor

agonists. Eur J Pharmacol 1996; 312 :35-44.

Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC. Molecular cloning and

characterization of a novel dopamine receptor (D3) as a target for neuroleptics. Nature 1990;

347 : 146-151.

Stock B, Spiteller G. Metabolism of antiparkinson drugs. An example of competitive

hydroxylation. Arzneimittelforschung 1979;29(4) :610-615. (R96-0702).

Clinique :

Dalvi A, Ford B. Antiparkinson Agents : Clinically significant drug interactions and adverse

effects, and their management. CNS Drugs 1998; 9 (4) : 291-310.

El-Ad B, Korczyn AD. Disorders of excessive daytime sleepiness - an update. J Neurol Sci

1998; 153 : 192-202

Factor SA, et coll. Sleep disorders and sleep effect in Parkinson’s disease. Movement

Disorders 1990; 5 :280-285

Frucht S, et coll. Falling asleep at the wheel : Motor vehicle mishaps in persons taking

pramipexole and ropinirole. Neurology 1999; 52 : 1908-1910

Frucht S, et coll. Sleep Episodes in Parkinson’s Disease : A Wake-Up Call. Movement

Disorders 2000; 15 : 601-603.

Page 53 sur 60

Guttman

(International

Pramipexole-Bromocriptine

Study

Group).

Double

blind

comparison

pramipexole

bromocriptine

treatment

with

placebo

advanced

Parkinson’s disease. Neurology 1997; 49 : 1060-1065.

Hauser

coll.

Pramipexole-lnduced

Somnolence

Episodes

Daytime

Sleep.

Movement Disorders 2000; 15 : 658-663.

Health Canada. Antiparkinsonian drugs and "sleep attacks". Canadian Adverse Drug Reaction

Newsletter Vol 11, No 2. CMAJ 2001; 164(7) : 1038-1041.

Hubble JP, Koller WC, Cutler NR et coll. Pramipexole in patients with early Parkinson’s

disease. Clin Neuropharmacol 1995; 18 :338-347.

Kieburtz K, Shoulson I, McDermott M (Parkinson Study Group). Safety and efficacy of

pramipexole in early Parkinson’s disease. A randomized dose-ranging study. JAMA, 1997;

278 : 125-130.

Lieberman A, Ranhosky

A, Korts D. Clinical

evaluation of pramipexole

in advanced

Parkinson’s disease : Results of a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study.

Neurology 1997; 49 : 162-168.

Novak M, Shapiro CM. Drug-induced sleep disturbances. Drug safety 1997; 16 : 133-149.

Reactions 26 Feb 2000; 790 : 2.

Schilling JC, Adamus WS, Palluk R. Neuroendocrine and side effect profile of pramipexole,

a new dopamine receptor agonist, in humans. Clin Pharmacol and Ther 1992; 51 :541-548.

Shannon KM, Bennett JP. Jr, Friedman, JH. Efficacy of pramipexole, a novel dopamine

agonist, as monotherapy in mild to moderate Parkinson’s disease. Neurology 1997; 49 :724-

728.

Wright CE. et coll. Steady-state pharmacokinetic properties of pramipexole in healthy

volunteers. J Clin Pharmacol 1997; 37 :520-525.

Guttman M, Kish S, Furukawa Y. Current concepts in the diagnosis and management of

Parkinson’s Disease. CMAJ 2003; 168(3) : 293-301.

McDonald WM, Richard IH, DeLong M. Prevalence, Etiology and Treatment of Depression

in Parkinson’s Disease. Biol Bsvchiatrv 2003; 54 :363-375.

Young R. Update on Parkinson’s Disease. AAFP 1999; 59 :2155-2169.

Montplaisir J, Nicolas A, Denesle R, Gomez-Mancilla B. Restless legs syndrome improved

by pramipexole: a double-blind randomized trial. Neurology 1999;52(5):938-943. P99-01071

Thorpy M, Ehrenberg BL, Hening WA, Mahowald M, Malow BA, Phillips B, Richardson C,

et al Restless legs syndrome: detection and management in primary care. Am Fam Physician

2000;62(1):108-114. P00-02722

Page 54 sur 60

Montplaisir J, Denesle R, Petit D. Pramipexole in the treatment of restless legs syndrome: a

follow-up study. Eur J Neurol 2000;7(Suppl 1):27-31. P00-03046

Lin S, Kaplan J, Burger C, Fredrickson P. Effect of pramipexole in the treatment of resistant

restless legs syndrome. Mayo Clinic Proceedings. 73(6):497-500, 1998 Jun.

Ferini-Strambi L, Restless legs syndrome augmentation and pramipexole treatment. Sleep

Medicine 3(2002) S23-S25. P04-01098

Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, Hauer C, Saletu B. Acute placebo-controlled sleep

laboratory studies and clinical follow-up with pramipexole in restless legs syndrome. Eur

Arch Psychiatry Clin Neurosci 2002;252:185-194 P02-07549

Montplaisir J, Nicolas A, Godbout R, Walters A. Restless legs syndrome and periodic limb

movement disorder. Principles and Practice of Sleep Medicine, 3rd Edition, Kryger MH, Roth

T, Dement WC (eds.), Philadelphia, Saunders, 2000:742-752. P03-08139

Silber MH, Girish M, Izurieta R Pramipexole in the management of restless legs syndrome:

an extended study. Sleep 2003;26(7):819-821. P03-10632

Winkelman JW, Johnston L Augmentation and tolerance with long-term pramipexole

treatment of restless legs syndrome (RLS). Sleep Med 2004;5(1):9-14. P04-02403

Phillips B. Movement disorders: a sleep specialist's perspective. Proc from a Symp 'The

Neurology of Special Populations' Held at the 30th Ann Mtg of the Southern Clinical

Neurological Society, Ixtapa, 20 Jan 2003. Neurology 2004;62(5)(Suppl 2):S9-S16. P04-

03554

Garcia-Borreguero D, Odin P, Schwarz C. Restless legs syndrome: an overview of the current

understanding and management. Acta Neurol Scand 2004;109(5):303-317. P04-07652

Silber MH, Ehrenberg BL, Allen RP, Buchfuhrer MJ, Earley CJ, Hening WA, Rye DB. An

algorithm for the management of restless legs syndrome. Mayo Clin Proc 2004;79(7):916-

922. P04-07894

Littner MR, Kushida C, Anderson WM, Bailey D, Berry RB, Hirshkowitz M, Kapen S,

Kramer M, Lee-Chiong T, Li KK, Loube DL, Morgenthaler T, Wise M. Practice parameters

for the dopaminergic treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement

disorder. Sleep 2004;27(3):557-559. P04-09734

Ondo W, Romanyshyn J, Vuong KD, Lai D. Long-term treatment of restless legs syndrome

with dopamine agonists. Arch Neurol 2004;61:1393-1397. P04-09811

Stiasny-Kolster K, Oertel WH. Low-dose pramipexole in the management of restless legs

syndrome: an open label trial. Neuropsychobiology 2004;50(1):65-70. P04-10143

Hening WA, Walters AS, Rosen R, LeBroca C, Hirsch L, Dhar A, International RLS Study

Group. The International RLS Study Group rating scale: a reliable and valid instrument for

assessing severity of the restless legs syndrome.Neurology 2001;56(Suppl 3):A4 Abstr

S02.001. R02-0195

Page 55 sur 60

Montplaisir J, Lapierre O, Warnes H, Pelletier G. The treatment of the Restless Legs

Syndrome with or without periodic leg movements in sleep. Sleep 1992;15(5):391-395. R02-

0202

Walters AS, International Restless Legs Synd. Validation of the International Restless Legs

Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep Med 2003;4:121-132.

R03-1146

Hening WA, Allen RP. Restless legs syndrome (RLS): the continuing development of

diagnostic standards and severity measures. Sleep Med 2003;4:95-97 R03-1461

Garcia-Borreguero D. Augmentation: understanding a key feature of RLS. Sleep Med

2004;5:5-6. R04-0446

Rothdach AJ, Trenkwalder C, Haberstock J, Keil U, Berger K. Prevalence and risk factors of

RLS in an elderly population: the MEMO study. Neurology 2000;54(5):1064-1068. R04-0954

Hening W, Walters AS, Allen RP, Montplaisir J, Myers A, Ferini-Strambi L. Impact,

diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in a primary care population: the

REST (RLS epidemiology, symptoms, and treatment) primary care study. Sleep Med

2004;5:237-246. R04-2090

Abetz L, Allen R, Follet A, Washburn T, Earley C, Kirsch J, Knight H. Evaluating the quality

of life of patients with restless legs syndrome. Clin Ther 2004;26(6):925-935. R04-2683

Phillips B, Young T, Finn L, Asher K, Hening WA, Purvis C. Epidemiology of restless legs

symptoms in adults. Arch Intern Med 2000;160:2137-2141. R04-4652

Monographie de produit -- MIRAPEX® (comprimés de dichlorhydrate de pramipexole)

Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Numéro de contrôle : 234378; Date de révision : le 19

mars 2020.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 56 de 60

PARTIE III :RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

AURO-PRAMIPEXOLE

(Comprimés de dichlorhydrate de pramipexole)

Ce dépliant forme la troisième partie d’une « Monographie de

produit » en trois parties publiée à l’approbation d’AURO-

PRAMIPEXOLE pour la vente au Canada, et est destiné

spécifiquement

aux

consommateurs.

Ce

dépliant

sert

de

résumé

et,

par

conséquent,

ne

contient

pas

tous

les

renseignements

disponibles

au

sujet

d’AURO-

PRAMIPEXOLE. Veuillez communiquer avec votre médecin

ou votre pharmacien si vous avez des questions concernant ce

médicament.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

AURO-PRAMIPEXOLE est utilisé dans le traitement de la maladie

de Parkinson au stade précoce et avancé. AURO-PRAMIPEXOLE

soulage les signes et symptômes de la maladie de Parkinson, qui

comprennent : tremblements, lenteur d’exécution des activités de la

vie quotidienne (bradykinésie), raideur musculaire (rigidité) et

changements d’humeur (dépression). Au stade avancé de la maladie

de Parkinson, AURO-PRAMIPEXOLE sera utilisé en association

avec la lévodopa.

AURO-PRAMIPEXOLE

utilisé

dans

traitement

symptômes modérés à graves du syndrome des jambes sans repos,

symptômes qui apparaissent sans raison connue. Les signes et les

symptômes du syndrome des jambes sans repos sont les suivants :

besoin

irrésistible

bouger

jambes,

habituellement

accompagné

causé

sensation

inconfortable

désagréable dans les jambes, les symptômes se manifestent ou

s’aggravent

durant

périodes

repos

d’inactivité;

symptômes sont partiellement ou entièrement soulagés avec le

mouvement

(par

marche

l’étirement)

moins

aussi

longtemps que se poursuit l’activité; les symptômes sont plus

graves ou se manifestent seulement au cours de la soirée ou de la

nuit. Vous pouvez également avoir de la difficulté à vous endormir

ou vous faites des mouvements brusques avec vos jambes et/ou vos

bras pendant votre sommeil.

Les effets de ce médicament :

AURO-PRAMIPEXOLE appartient à la famille des « agonistes

dopaminergiques ».

AURO-PRAMIPEXOLE

rétablit

partiellement le déséquilibre chimique dans la région du cerveau

affectée par la maladie de Parkinson ou possiblement, le syndrome

des jambes sans repos.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :

Si vous êtes allergique à AURO-PRAMIPEXOLE ou à tout autre

ingrédient non médicinal contenu dans ce produit (voir la liste ci-

dessous).

L’utilisation d’AURO-PRAMIPEXOLE chez les enfants de moins

de 18 ans n’est pas recommandée.

L’ingrédient médicinal est :

Dichlorhydrate de pramipexole monohydraté.

Les ingrédients non médicinaux sont :

Mannitol (Pearlitol 50C), amidon de maïs (amidon de maïs extra

blanc),

povidone

(Kollidone-30),

povidone

(Kollidone

dioxyde de silice colloïdale (Aerosil 200) et stéarate de magnésium

(Ligamed MF-2-V).

Les formes posologiques :

comprimés

AURO-PRAMIPEXOLE

dichlorhydrate

pramipexole monohydraté) à 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg et 1,5 mg

sont présentés en plaquettes alvéolées de 90 comprimés et en

flacons de PEHD de 90, 100, 500 et 1000 comprimés.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Vous êtes prévenu de la possibilité d’un état de sommeil

soudain et d’une forte envie de dormir pouvant se produire

sans

signe

d’alarme

tout

en

prenant

AURO-

PRAMIPEXOLE.

Vous

ne

devez

pas

conduire,

faire

fonctionner

de

la

machinerie

ni

accomplir

des

activités

exigeant de la vigilance puisque vous vous exposez ou exposez

d’autres personnes à des blessures graves ou à la mort. Cet

état de sommeil soudain a été signalé également chez des

patients

qui

prenaient

d’autres

médicaments

antiparkinsoniens de la même catégorie.

Des études auprès de personnes atteintes de la maladie de Parkinson

démontrent que ces personnes sont plus susceptibles d’avoir un

mélanome (une forme de cancer de la peau) en comparaison avec

les personnes n’ayant pas la maladie de Parkinson. On ignore si ce

problème est associé à la maladie de Parkinson ou aux médicaments

utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson. AURO-

PRAMIPEXOLE est l’un des médicaments utilisés pour traiter la

maladie de Parkinson; par conséquent, les patients qui prennent

AURO-PRAMIPEXOLE devraient subir des examens périodiques

de la peau.

Les patients et les aidants devraient être avisés de ce qui suit :

des comportements anormaux tels que la dépendance au jeu,

l’augmentation de la libido, une activité sexuelle excessive, les

achats compulsifs ou la frénésie alimentaire ont été signalés. Ces

changements ont également été signalés chez des patients qui

prennent d’autres médicaments antiparkinsoniens de la même

catégorie.

il existe un risque de pensées ou de sentiments associés au

suicide (penser à ou ressentir l’envie de se suicider) ou de passer

à l’action (tentative de suicide ou suicide) chez les patients

atteints de la maladie de Parkinson ou qui souffrent du syndrome

des jambes sans repos. Ce risque pourrait toujours être présent

même si les patients constatent une amélioration de leur état.

vous ne devez pas réduire la dose qui vous a été

prescrite ou cesser de prendre

AURO-

PRAMIPEXOLE

sans consulter votre médecin étant

donné que vous pourriez éprouver une série de

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 57 de 60

symptômes de sevrage (appelée syndrome de

sevrage des agonistes dopaminergiques). Avisez

votre médecin si vous présentez des symptômes de

tels que dépression, apathie, anxiété, fatigue,

transpiration, crises de panique insomnie, irritabilité

ou douleur après avoir cessé de prendre ou réduit la

dose d’

AURO-PRAMIPEXOLE

. Si le problème

persiste au-delà de quelques semaines, votre

médecin devra peut-être ajuster votre dose.

vous ne devez pas cesser soudainement de prendre

duire

dose

dicaments

antiparkinsoniens y compris

AURO-PRAMIPEXOLE

sans

consulter

votre

médecin.

vous

cessez

soudainement

prendre

AURO-PRAMIPEXOLE

vous pourriez présenter des symptômes semblables

trouble

neurologique

(syndrome

malin

neuroleptiques).

symptômes

peuvent

être

graves et comprendre fièvre, raideur musculaire,

confusion tension artérielle instable, augmentation

de la fréquence cardiaque et état de conscience

diminué (par exemple un coma).

AVANT de prendre AURO-PRAMIPEXOLE, veuillez aviser votre

médecin ou votre pharmacien si vous :

avez des problèmes de santé, particulièrement au niveau de vos

reins ou avec votre tension artérielle;

avez des problèmes inhabituels avec vos yeux ou votre vision;

avez déjà pris AURO-PRAMIPEXOLE et que votre état s’est

détérioré;

avez

allergies

réactions

alimentaires

médicamenteuses;

êtes enceinte ou désirez le devenir;

allaitez;

prenez d’autres médicaments, y compris tout médicament vendu

sans ordonnance;

souffrez de troubles psychotiques;

conduisez un véhicule ou accomplissez des tâches dangereuses

dans le cadre de votre emploi;

AURO-PRAMIPEXOLE

peut

affecter

l’effet

certains

médicaments,

certains

médicaments peuvent affecter

l’effet

d’AURO-PRAMIPEXOLE. Ne prenez aucun autre médicament, y

compris ceux vendus sans ordonnance ou des produits à base de

plantes médicinales, sauf sur l’avis de votre médecin. Veuillez

aviser

tout

autre

médecin,

dentiste

pharmacien

vous

consultez que vous prenez AURO-PRAMIPEXOLE.

médicaments

peuvent

interagir

avec

AURO-

PRAMIPEXOLE comprennent :

lévodopa/carbidopa (agents utilisés pour traiter la maladie de

Parkinson).

AURO-PRAMIPEXOLE

peut

accroître

fréquence des hallucinations;

amantadine (agent utilisé pour traiter la maladie de Parkinson

et des infections virales);

médicaments utilisés pour traiter les ulcères (tels que la

cimétidine et la ranitidine);

médicaments utilisés pour traiter l’hypertension et la douleur

thoracique (tels que le diltiazem et le vérapamil);

triamtérène (agent utilisé pour traiter la rétention de liquide

chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque);

quinidine (agent utilisé pour traiter les troubles de rythme

cardiaque);

quinine (agent utilisé pour traiter la malaria);

médicaments

antipsychotiques

(tels

agonistes

dopaminergiques comme par exemple les phénothiazines, les

butyrophénones, les thioxanthènes et le métoclopramide).

AURO-PRAMIPEXOLE

peut

aggraver

symptômes

psychotiques;

Évitez de consommer de l’alcool ou de prendre d’autres

sédatifs lorsque vous prenez AURO-PRAMIPEXOLE

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle pour adultes :

Maladie de Parkinson

AURO-PRAMIPEXOLE avec doit être pris en doses égales, trois

fois par jour, tel que prescrit par votre médecin. La dose doit être

augmentée graduellement en commençant par une dose initiale de

0,125 mg trois fois par jour. La dose ne devrait pas être augmentée

plus souvent qu’aux 5 à 7 jours. Il est important que votre médecin

augmente

graduellement

votre

dose

d’AURO-PRAMIPEXOLE

afin d’éviter les effets secondaires et obtenir le meilleur effet

thérapeutique qui soit. Votre dose sera probablement modifiée

chaque semaine jusqu’à ce que vous et votre médecin décidiez de

la dose qui vous convient. Assurez-vous de n’utiliser que la teneur

des comprimés prescrite par votre médecin. La dose maximale

recommandée d’AURO-PRAMIPEXOLE avec est de 4,5 mg par

jour. Des doses plus faibles sont recommandées pour les patients

présentant une maladie des reins.

Votre médecin pourrait décider de réduire votre dose de lévodopa

afin

prévenir

l’apparition

d’effets

secondaires

excessifs

s’assurer

vous

retirez

résultats

optimaux

deux

médicaments.

Veuillez

porter

attention

particulière

instructions de votre médecin, et ne jamais modifier vous-même la

dose d’un des médicaments.

Vous ne devriez pas changer la dose ni arrêter de prendre AURO-

PRAMIPEXOLE sans l’avis de votre médecin.

Vous

pouvez

prendre

AURO-PRAMIPEXOLE

avec

sans

nourriture si vous avez mal à l’estomac lorsque vous prenez les

comprimés.

Syndrome des jambes sans repos

La dose initiale recommandée d’AURO-PRAMIPEXOLE est de

0,125 mg une fois par jour (2-3 heures avant le coucher) tel que

prescrit

votre

médecin.

besoin,

votre médecin pourra

changer la dose tous les 4-7 jours pour obtenir le meilleur effet

thérapeutique. Les comprimés devraient être avalés avec de l’eau et

peuvent être pris avec ou sans nourriture. La dose maximale

recommandée d’AURO-PRAMIPEXOLE est de 0,50 mg par jour.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 58 de 60

N’arrêtez pas soudainement de prendre AURO-PRAMIPEXOLE

car vos symptômes du syndrome des jambes sans repos pourraient

s’aggraver.

S’il

nécessaire

d’arrêter

prendre

votre

médicament, parlez-en à votre médecin et faites-le graduellement.

Surdosage :

Si vous croyez avoir pris une trop grande quantité d’AURO-

PRAMIPEXOLE,

communiquez

avec

votre

médecin,

votre

infirmière, votre pharmacien, les urgences d’un hôpital ou le

centre antipoison régional, même en l’absence de symptômes.

Si vous prenez accidentellement plus de comprimés que prescrits,

vous devriez obtenir immédiatement des soins médicaux soit en

téléphonant à votre médecin, au centre antipoison de la région ou

en vous rendant à l’hôpital le plus près de chez vous (ne conduisez

pas votre voiture).

Veuillez toujours apporter le contenant étiqueté des comprimés

AURO-PRAMIPEXOLE avec vous peu importe si celui-ci est vide.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la aussitôt que vous

vous en rendez compte, puis reprenez l’horaire habituel. S’il est

presque temps de prendre votre prochaine dose, ne prenez pas la

dose omise. Reprenez plutôt votre traitement régulier en prenant la

prochaine dose à l’heure habituelle. Ne prenez pas plus d’une dose

à la fois.

AURO-PRAMIPEXOLE a été prescrit pour traiter votre maladie.

Ne donnez pas ces comprimés à d’autres personnes, et ce même si

vous pensez que celles-ci souffrent de la même maladie que vous.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Il est important de savoir que la prise de médicaments d’ordonnance

est associée à des risques et que ces risques ne sont peut-être pas

tous connus à ce moment-ci. Veuillez discuter avec votre médecin

risques

bienfaits

associés

l’utilisation

d’AURO-

PRAMIPEXOLE.

Si vous éprouvez des effets inhabituels ou indésirables avec la prise

d’AURO-PRAMIPEXOLE, veuillez en aviser votre médecin. Il est

important que votre médecin connaisse les effets indésirables que

vous

ressentez

afin

qu’il

puisse

déterminer

dose

optimale

d’AURO-PRAMIPEXOLE qui vous convient.

AURO-PRAMIPEXOLE peut causer des effets indésirables tels

que nausée, constipation, somnolence, étourdissements, rêves

anormaux,

amnésie

(perte

mémoire),

fatigue,

faiblesse

musculaire, agitation, diminution du poids, y compris perte

d’appétit,

augmentation

poids,

hoquets,

blessure

accidentelle,

confusion,

élévation

taux

cholestérol,

comportement

agressif,

pneumonie,

comportement

anormal

(symptômes

troubles

contrôle

impulsions

compulsions),

hyperphagie

(trop

manger),

maux

tête,

hyperkinésie (hyperactivité inhabituelle), dystonie (incapacité à

garder le corps et le cou à la verticale et droit [dystonie axiale]),

en particulier flexion de la tête et du cou (également appelée

antécolis),

antéflexion

(également

appelée

camptocormie) ou flexion latérale du dos (également appelée

pleurothotonos ou syndrome de Pise), évanouissements, trouble

visuel y compris vision double, vision trouble et diminution de

l’acuité

visuelle,

essoufflement,

vomissement,

insuffisance

cardiaque,

œdème

périphérique

(enflure

mains,

chevilles ou des pieds).

AURO-PRAMIPEXOLE n’affecte généralement pas les activités

normales des patients. Toutefois, certaines personnes peuvent se

sentir

étourdies

endormies

avec

prise

d’AURO-

PRAMIPEXOLE, plus particulièrement au cours des premières

semaines de traitement.

Si vous prenez AURO-PRAMIPEXOLE pour le traitement du

syndrome des jambes sans repos, vous remarquerez peut-être

une aggravation de vos symptômes tôt le matin ou au cours de

l’après-midi ou au début de la soirée. Si cela se produit, veuillez

en aviser votre médecin.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptômes/effets

Parlez à votre

professionnel

de la santé

Cessez de

prendre le

médicament

et demandez

une

assistance

médicale

d’urgence

Cas

sévères

seule-

ment

Tous

les cas

Fréquents

Dyskinésie

(difficulté à faire des

mouvements volontaires)

Hallucinations

(voir, entendre, sentir,

goûter ou ressentir des

choses qui n’existent pas)

Insomnie (difficulté à

s’endormir)

Tension artérielle basse

avec étourdissements en

s’assoyant ou en se levant.

Vous pourriez éprouver

un malaise, une sensation

de tête légère, vous

évanouir ou transpirer.

Peu fréquents

Changements de

comportement, tels que

dépendance au jeu, achats

compulsifs, changement

de la libido ou de l’activité

sexuelle, et augmentation

de l’appétit.

Délire (idée fausse malgré

la preuve incontestable

que quelque chose est

faux)

Paranoïa

(anxiété et peur irréalistes

et excessives)

État de sommeil soudain

et forte envie de dormir

Hypersensibilité

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 59 de 60

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptômes/effets

Parlez à votre

professionnel

de la santé

Cessez de

prendre le

médicament

et demandez

une

assistance

médicale

d’urgence

Cas

sévères

seule-

ment

Tous

les cas

(réaction allergique avec

symptômes tels que

boursouflures rouges et

irritées, enflure du

visage, des lèvres, de la

bouche, de la langue ou

de la gorge, difficulté à

avaler ou à respirer,

éruption cutanée ou

démangeaisons intenses

In connu

Syndrome de sevrage des

agonistes

dopaminergiques :

dépression, apathie,

anxiété, fatigue,

transpiration, crises de

panique, insomnie,

irritabilité ou douleur

après avoir cessé de

pendre le médicament ou

réduit la dose.

Ne soyez pas alarmé par cette liste d’effets secondaires possibles.

Vous pourriez n’éprouver aucun d’entre eux. Cette liste d’effets

secondaires

n’est

pas complète.

Si vous

éprouvez des

effets

inattendus pendant votre traitement par AURO-PRAMIPEXOLE,

veuillez communiquer immédiatement avec votre médecin ou

votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Garder à une température entre 15 °C et 30 °C.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Déclaration d’effets secondaires

Vous pouvez déclarer tout effet secondaire soupçonné associé à

l’utilisation de produits pour la santé à Santé Canada :

en visitant la page web sur la Déclaration des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour l’information relative à la

déclaration en ligne, par la poste ou par télécopieur;

en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la

gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne

fournit pas de conseils médicaux.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 60 de 60

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour en savoir plus sur AURO-PRAMIPEXOLE :

Communiquez avec votre professionnel de la santé.

Lisez la monographie de produit intégrale, rédigée à l’intention

des professionnels de la santé. Celle-ci renferme également les

Renseignements pour le consommateur. Vous pouvez les

obtenir sur le site Web de Santé Canada (https://health-

products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche); sur le

site du fabricant http://www.auropharma.ca, ou en téléphonant

au 1-855-648-6681.

Ce dépliant a été rédigé par

Auro Pharma Inc.

3700, avenue Steeles Ouest, Suite 402

Woodbridge, Ontario L4L 8K8

Canada

Date de révision : Le 27 janvier 2021.