AURO-PANTOPRAZOLE Comprimé (à libération retardée)

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Pantoprazole (Pantoprazole sodique sesquihydrate)
Disponible depuis:
AURO PHARMA INC
Code ATC:
A02BC02
DCI (Dénomination commune internationale):
PANTOPRAZOLE
Dosage:
40MG
forme pharmaceutique:
Comprimé (à libération retardée)
Composition:
Pantoprazole (Pantoprazole sodique sesquihydrate) 40MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
14/28/100/500/1000
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
PROTON-PUMP INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0133229001; AHFS: 56:28.36
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02415208
Date de l'autorisation:
2013-10-22

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Table of Contents

Pristine PM - French

.......................................................................................................................................

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

........................

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

...................................................................

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE

PATIENT

.........................................................................................................................................

Page 1 sur 48

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

AURO-PANTOPRAZOLE

Comprimés à enrobage entérosoluble de pantoprazole sodique

40 mg de pantoprazole (sous forme de pantoprazole sodique sesquihydraté)

Norme du fabricant

Inhibiteur de l’H

-ATPase

Auro Pharma Inc.

3700, avenue Steeles Ouest, Suite 402

Woodbridge, Ontario L4L 8K8

CANADA

Date de révision :

Le 6 novembre 2019.

Numéro de contrôle de la présentation : 232978

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT .............................................. 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................. 3

CONTRE-INDICATIONS .............................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................... 13

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ......................................................................... 16

SURDOSAGE ............................................................................................................... 17

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................ 17

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ................................................................................. 20

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ....................................... 20

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 20

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................... 22

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................. 22

ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 23

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................... 30

MICROBIOLOGIE. ...................................................................................................... 34

TOXICOLOGIE ............................................................................................................ 35

RÉFÉRENCES .............................................................................................................. 42

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ......... 45

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Pr

AURO-PANTOPRAZOLE

Comprimés à enrobage entérosoluble de pantoprazole sodique

40 mg de pantoprazole (sous forme de pantoprazole sodique sesquihydraté)

Norme du fabricant

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique

et concentration

Ingrédients non médicinaux cliniquement

importants

orale

Comprimés à

enrobage

entérosoluble de

pantoprazole à

mg (sous forme

de pantoprazole

sodique

sesquihydrat

Comprimé-noyau : mannitol (pearlitol 50C),

crospovidone (Type B) (Polyplasdone XL-10), carbonate

de sodium anhydre (Emprove

), hydroxypropyl cellulose

(grade a faible viscosité, Klucel-LF), stéarate de calcium.

Sous-couche : hypromellose (Methocel E3LV Premium),

oxyde ferrique (Sicovit yellow 10).

Enrobage entérique : Dispersion à 30% de copolymère

d'acide méthacrylique-acrylate d'éthyle (1:1) (Eudragit L

30 D-55), citrate triéthylique, gomme laque -

45 %(20 %estérifiée) dans l’éthanol, alcool butylique,

alcool isopropylique, oxyde de fer noir JPF, oxyde de fer

rouge, propylèneglycol, oxyde de fer jaune, hydroxyde

d'ammonium 28 %.

À noter : Comme tous les inhibiteurs de la pompe à protons, lorsqu’on utilise AURO-

PANTOPRAZOLE (pantoprazole sodique sesquihydraté) en association avec la

clarithromycine, l’amoxicilline ou le métronidazole en vue de l’éradication d’une

infection à H. pylori, il faut consulter la monographie de ces antibiotiques et en suivre

les directives.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

AURO-PANTOPRAZOLE (pantoprazole sodique sesquihydraté) est indiqué dans le traitement

des affections où une diminution de la sécrétion acide gastrique est nécessaire, tels :

l'ulcère duodénal

l'ulcère gastrique

l'œsophagite par reflux gastro-œsophagien

le reflux gastro-œsophagien symptomatique (c’est-à-dire, régurgitation d’acide gastrique et

brûlures d’estomac)

la prévention des lésions gastro-intestinales causées par les anti-inflammatoires non

stéroïdiens (AINS) chez les patients qui nécessitent un traitement continu par AINS et qui

sont exposés à un risque accru de lésions au niveau des voies digestives hautes attribuables

aux AINS

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l’ulcère duodénal associé à l’infection à Helicobacter pylori

Le pantoprazole, en association avec la clarithromycine et soit l’amoxicilline ou le

métronidazole, est indiqué pour le traitement de patients porteurs d’un ulcère duodénal

évolutif associé à une infection à H. pylori. Les essais cliniques ont montré que

l’association du pantoprazole et des antibiotiques appropriés réussit à éradiquer l’infection

à H. pylori.

Pour le traitement d’entretien de patients souffrant d’œsophagite par reflux gastro-œsophagien et

la résolution des symptômes associés à l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien tels que le

pyrosis, avec ou sans régurgitation, 20 mg ou 40 mg de pantoprazole ont été administrés une fois

par jour pendant 3 ans dans le cadre d’études cliniques contrôlées. Dans la phase de traitement

d’entretien continu, 20 mg de pantoprazole ont été administrés à un nombre limité de patients sur

des périodes allant jusqu’à huit ans.

Gériatrie (> 65 ans) :

Il n'est pas recommandé d'ajuster la dose en fonction de l'âge. En règle générale, la dose

quotidienne utilisée chez les patients âgés ne devrait pas dépasser le schéma posologique

recommandé. Voir PHARMACOLOGIE.

Pédiatrie :

L'innocuité et l'efficacité du pantoprazole chez les enfants n'ont pas encore été établies.

CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui présentent une hypersensibilité au pantoprazole, aux benzimidazoles substitués ou

à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier ou des composants du récipient. Pour obtenir

une liste complète, veuillez consulter la section sur les FORMES POSOLOGIQUES, la

COMPOSITION et le CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.

L’administration concomitante avec la rilpivirine est contre-indiquée.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

En présence de tout symptôme alarmant (p. ex. perte de poids involontaire importante,

vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, anémie ou melaena) et lorsqu’on soupçonne un

ulcère gastrique, la possibilité d’une tumeur maligne doit être exclue avant d’instaurer le

traitement par AURO-PANTOPRAZOLE

car le traitement par AURO-PANTOPRAZOLE peut

atténuer les symptômes et retarder le diagnostic. D’autres examens doivent être effectués si les

symptômes persistent malgré un traitement approprié. Lors d’un traitement à long terme, les

patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière.

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Antibiothérapie d’association

Presque tous les antibactériens, y compris la clarithromycine et l’amoxicilline, ont été associés à

des cas de colite pseudomembraneuse, dont l'intensité pouvait varier de légère à potentiellement

mortelle. Par conséquent, il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent

une diarrhée après avoir reçu un antibactérien.

Le traitement par un antibactérien perturbe la flore normale du côlon et peut favoriser la

prolifération de bactéries du genre Clostridium. Les études montrent qu'une toxine produite par

Clostridium difficile est la cause principale de la « colite associée à l'antibiothérapie ».

Une fois que le diagnostic de colite pseudomembraneuse a été posé, il faut prendre les mesures

thérapeutiques qui s'imposent. Les cas bénins répondent généralement bien au seul arrêt de

l’antibiothérapie. Dans les cas modérés à graves, il faut envisager de prendre le patient en charge

en lui administrant des liquides et des électrolytes, des suppléments de protéines et un

antibactérien cliniquement efficace contre la colite par Clostridium difficile.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Une diminution de l’acidité gastrique due à n’importe quelle cause, y compris l’administration

d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), augmente le nombre de bactéries normalement

présentes dans le tractus gastro-intestinal. Le traitement par IPP peut entraîner un risque accru

d’infections gastro-intestinales telles que les infections par Salmonella, Campylobacter et

Clostridium difficile.

Un risque accru d’infection par Clostridium difficile (ICD) et de diarrhée associée à Clostridium

difficile (DACD) a été observé en association avec l’utilisation d’IPP dans plusieurs études

observationnelles. Il faut envisager la possibilité d’une ICD ou d’une DACD dans le cadre d’un

diagnostic différentiel en présence d’une diarrhée qui ne s’améliore pas. Les facteurs de risque

supplémentaires d’une ICD et d’une DACD comprennent une hospitalisation récente, l’utilisation

d’antibiotiques, la vieillesse et la présence de comorbidités.

Il faut prescrire aux patients un IPP à la plus faible dose possible et pour la plus courte période

requise pour l’affection traitée, et il faut procéder à une réévaluation afin de déterminer si la

poursuite du traitement par un IPP demeure bénéfique.

Emploi concomitant avec le méthotrexate

Les publications donnent à penser que l’utilisation concomitante d’IPP avec du méthotrexate

(principalement à une dose élevée) peut augmenter les taux sériques du méthotrexate et/ou de son

métabolite ainsi qu’en prolonger la présence dans le sang, ce qui peut entraîner des effets toxiques

causés par le méthotrexate. Une interruption temporaire du traitement par l’IPP peut être

envisagée chez certains patients recevant des doses élevées de méthotrexate.

Fractures

Parmi les études observationnelles publiées, plusieurs suggèrent que le traitement par inhibiteurs

de la pompe à protons (IPP) peut être associé à un risque accru de fractures ostéoporotiques de la

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hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale. Le risque de fracture était accru chez les patients

qui avaient reçu de fortes doses, c’est-à-dire des doses quotidiennes multiples d’IPP à long terme

(un an ou plus). Les patients devraient prendre la plus petite dose d’IPP appropriée à leur

condition et leur traitement devrait être le plus court possible. Les patients à risque de fractures

ostéoporotiques devraient être traités conformément aux directives de traitement établies (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES)

Carcinogenèse et mutagenèse

Les effets du traitement à long terme comprennent l'hypergastrinémie, une éventuelle hyperplasie

des cellules gastriques entérochromaffines (ECL) et la formation de carcinoïdes dans l'estomac,

d'adénomes et de carcinomes dans le foie ainsi que des transformations néoplasiques dans la

thyroïde.

Chez le rat, on considère que le mécanisme menant à la formation de carcinoïdes dans l’estomac

est attribuable à la hausse des concentrations de gastrine qui survient au cours du traitement

prolongé. On a obtenu des résultats semblables après l’administration d’autres inhibiteurs de la

sécrétion d’acide gastrique. (Pour plus de détails, voir TOXICOLOGIE.)

Le traitement de courte et de longue durée avec le pantoprazole sodique chez un nombre limité de

patients sur des périodes allant jusqu’à 6 ans n’a donné lieu à aucune modification pathologique

significative des cellules gastriques exocrines pariétales.

Interactions médicamenteuses avec les antirétroviraux

On a signalé que les IPP interagissent avec certains antirétroviraux. L’importance clinique et les

mécanismes derrière ces interactions ne sont pas toujours connus. Un changement au niveau du

pH gastrique peut modifier l’absorption de l’antirétroviral. D’autres mécanismes possibles

impliqueraient la CYP 2Cl9.

Rilpivirine

L’administration concomitante est contre-indiquée en raison de la diminution significative de

l’exposition à la rilpivirine et la perte de l’effet thérapeutique qui en résulte (voir CONTRE-

INDICATIONS).

Atazanavir et nelfinavir

L’administration concomitante avec l’atazanavir ou le nelfinavir n’est pas recommandée en raison

de l’exposition réduite à l’atazanavir, au nelfinavir et à la rilpivirine qui en résultent (consulter les

monographies de produit pour l’atazanavir et le nelfinavir).

Si l’association du pantoprazole pour injection avec l’atazanavir est jugé inévitable, on

recommande une étroite surveillance et l’administration d’une dose de 400 mg

d’atazanavir/100 mg de ritonavir; la dose de pantoprazole pour injection ne devrait pas dépasser

une dose équivalente d’oméprazole de 20 mg par jours (consulter la monographie de produit pour

l’atazanavir).

Saquinavir

Si le pantoprazole pour injection est administré en concomitance avec le saquinavir/ritonavir, il est

recommandé de faire preuve de prudence et d’effectuer une surveillance étroite pour déceler toute

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toxicité par le saquinavir, y compris symptômes gastro-intestinaux, augmentation du taux de

triglycérides, thrombose veineuse profonde et prolongation de l’onde QT. Du point de vue de

l’innocuité pour les patients individuels, on doit envisager une réduction de la dose de saquinavir

(consulter la monographie de produit pour le saquinavir).

Hépatique/biliaire/pancréatique et rénal

Chez les patients accusant une hépatopathie grave, la dose quotidienne de pantoprazole ne devrait

pas dépasser, en règle générale, 20 mg. Voir MODE D’ACTION et PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers.

En règle générale, la dose quotidienne utilisée chez les insuffisants rénaux ne devrait pas dépasser

le schéma posologique recommandé. Voir MODE D’ACTION et PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers.

Le pantoprazole ne doit pas être administré comme traitement d’association pour l’éradication de

H. pylori chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale grave car on ne dispose

actuellement d’aucune donnée sur l’efficacité et l’innocuité du pantoprazole comme traitement

d’association chez ces patients.

Système immunitaire

Lupus érythémateux cutané subaigu

Des cas de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés lors de l’utilisation d’IPP.

Si des lésions surviennent, le patient doit rapidement consulter un médecin (surtout si elles

touchent des régions de la peau exposées au soleil et si elles sont accompagnées d’une arthralgie),

et le professionnel de la santé doit envisager l’arrêt du traitement par AURO-PANTOPRAZOLE.

La survenue d’un LECS durant un traitement antérieur par un IPP peut augmenter le risque de

LECS avec d’autres IPP (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables au médicament

déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation).

Système endocrinien et métabolisme

Hypomagnésémie

L’hypomagnésémie, tant symptomatique qu’asymptomatique, a été signalée après au moins trois

mois de traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons, et elle survenait dans la plupart des

cas après un an de traitement. Les événements indésirables graves qui y sont associés comprennent

la tétanie, les épisodes d’arythmie et les crises épileptiques. Chez la plupart des patients, le

traitement de l’hypomagnésémie a nécessité une substitution de magnésium et l’arrêt de

l’administration de l’inhibiteur de la pompe à protons.

Chez les patients susceptibles de subir un traitement prolongé ou qui prennent des inhibiteurs de la

pompe à protons en concomitance avec des médicaments comme la digoxine ou des médicaments

qui peuvent entraîner une hypomagnésémie (comme les diurétiques), les professionnels de la santé

peuvent envisager de surveiller le taux de magnésium avant le début de l’administration de

l’inhibiteur de la pompe à protons, puis régulièrement par la suite.

L’utilisation chronique d’IPP peut entraîner une hypomagnésémie. En outre, des cas

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d’hypokaliémie et d’hypocalcémie ont été signalés dans les publications en tant que troubles

électrolytiques concomitants.

Carence en cyanocobalamine (vitamine B12)

L’utilisation prolongée d’inhibiteurs de la pompe à protons peut entraver l’absorption de vitamine

B12 liée à des protéines et contribuer à l’apparition d’une carence en cyanocobalamine (vitamine

B12).

Gastro-intestinal

L’utilisation prolongée d’AURO-PANTOPRAZOLE, en particulier si elle dépasse un an, est

associée à un risque accru de polypes des glandes fundiques (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après

commercialisation). La plupart des polypes des glandes fundiques sont asymptomatiques. Les

patients doivent prendre la plus petite dose d’IPP appropriée à leur condition et leur traitement

devrait être le plus court possible.

Interférence avec les tests de laboratoire

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA)

augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer

avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par

AURO-PANTOPRAZOLE doit être cessé 14 jours avant la mesure du taux de CgA (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Populations particulières

Femmes enceintes

:

L'emploi du pantoprazole sodique chez la femme enceinte n'a pas encore fait l'objet d'une étude

adéquate ou bien contrôlée. Des études menées chez l'animal ont révélé des effets toxiques sur la

reproduction, mais le risque chez l'humain est inconnu. Il ne faut pas administrer AURO-

PANTOPRAZOLE aux femmes enceintes à moins que les avantages escomptés ne l'emportent sur

les risques encourus par le fœtus. Voir REPRODUCTION et TÉRATOLOGIE.

Femmes qui allaitent :

Des études menées chez l’animal ont montré que le pantoprazole est excrété dans le lait maternel.

L’excrétion dans le lait maternel humain a été signalée. Il ne faut pas prescrire AURO-

PANTOPRAZOLE

aux femmes qui allaitent à moins qu'un tel traitement ne l’emporte sur les

risques encourus par le nourrisson.

Pédiatrie :

L'innocuité et l'efficacité du pantoprazole sodique chez les enfants n'ont pas encore été établies.

Gériatrie (> 65 ans) :

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Il n'est pas recommandé d'ajuster la dose en fonction de l'âge. En règle générale, la dose

quotidienne utilisée chez les patients âgés ne devrait pas dépasser le schéma posologique

recommandé. Voir PHARMACOLOGIE. Il faut soupeser les avantages des IPP par rapport au

risque accru de fractures, puisqu’il est possible que les patients dans cette catégorie (> 71 ans)

courent déjà un risque élevé de fracture ostéoporotique. Si l’utilisation des IPP est requise, le

traitement devrait être administré prudemment en respectant les directives établies (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Le pantoprazole sodique est bien toléré. La majorité des réactions indésirables étaient légères et

transitoires, et elles ne présentaient pas de rapport systématique avec le traitement.

Les manifestations indésirables suivantes (le plus souvent signalées) ont été rapportées chez des

personnes traitées avec le pantoprazole (40 mg une fois par jour) dans le cadre d'études

cliniques contrôlées d’une durée minimale de 6 mois : céphalées (2,1 %), diarrhée (1,6 %) et

nausées (1,2 %).

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne

doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un

autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés

d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux

médicaments et pour l’approximation des taux.

Des réactions indésirables ont été notées au cours d'essais cliniques contrôlés chez plus de 13 000

patients traités avec le pantoprazole sodique administré seul pour le traitement d’affections

exigeant une acido-suppression. Les réactions indésirables énumérées ci-dessous, considérées par

l’investigateur comme étant possiblement, probablement ou certainement liées au traitement, ont

été signalées par les sujets traités avec le pantoprazole (à raison de 20 mg ou 40 mg une fois par

jour) dans le cadre d’études cliniques de longue durée (au moins 6 mois). Étant donné qu’un

nombre limité de patients présentaient une infection à H. Pylori, on ne peut tirer de conclusions

définitives quant aux conséquences à long terme de l’infection à H. Pylori et d’un traitement

acido-suppressif sur l’inflammation gastrique dans ce sous-groupe de patients.

Fréquence des réactions indésirables au médicament

1 %, considérées par l’investigateur

comme étant possiblement, probablement ou certainement liées à l’administration du

pantoprazole à 40 mg

Terme

privilégié

Nombre de

patients

Pourcentage

de

patients

Céphalées

2,137

Diarrhée

1,603

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Nausées

1,158

Chez les patients ayant reçu un traitement prolongé à la dose de 20 mg, aucune de ces réactions

indésirables n’a été rapportée à une fréquence supérieure à 1 %.

Réactions indésirables au médicament observées à une fréquence de 0,1 à 1 %chez les

patients ayant reçu 20 mg de pantoprazole

Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, flatulence, douleurs abdominales, douleurs dans la région

supérieure de l’abdomen, distension abdominale, polypes gastriques, selles liquides, selles

fréquentes, éructation, dyspepsie, nausées, vomissements, constipation.

Troubles généraux : fatigue.

Troubles hépatobiliaires : élévation de l’alanine-aminotransférase, élévation de l’aspartate-

aminotransférase, résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, élévation des

transaminases.

Paramètres de laboratoire : hyperglycémie.

Troubles du système nerveux : céphalées, étourdissements, vertiges.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : prurit, éruptions cutanées.

Sens particuliers : trouble de la vue.

Autre : baisse de la libido.

Réactions indésirables au médicament observées à une fréquence de 0,1 à 1 %chez les

patients ayant reçu 40 mg de pantoprazole

Système cardiovasculaire : tension artérielle élevée, hypertension, ECG anormal.

Troubles de l’appareil digestif : flatulence, distension abdominale, douleurs abdominales, douleurs

dans la région supérieure de l’abdomen, selles liquides, aggravation du reflux gastro-œsophagien,

polypes gastriques, malaise abdominal, sensibilité abdominale, constipation, éructation,

vomissements, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, œsophagite.

Troubles généraux : fatigue, œdème périphérique, pyrexie.

Troubles hépatobiliaires : élévation de l’alanine-aminotransférase, élévation de l’aspartate-

aminotransférase, résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, élévation des

transaminases.

Paramètres de laboratoire : hypertriglycéridémie.

Troubles métaboliques et nutritionnels : diminution de l’appétit, gain pondéral.

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Troubles du système nerveux : dysgueusie, étourdissements, migraine, vertiges.

Système respiratoire : toux.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : prurit, éruptions cutanées.

Sens particuliers : sécheresse de la bouche, vision brouillée.

Autre : néoplasme.

Les réactions indésirables énumérées ci-dessous, considérées par l’investigateur comme

étant possiblement, probablement ou certainement liées au traitement, ont été signalées par

les sujets traités avec le pantoprazole (à raison de 20 mg ou 40 mg une fois par jour) dans le

cadre d’études cliniques à court terme (allant jusqu’à 3 mois).

Réactions indésirables au médicament observées à une fréquence de 0,1 à 1 %chez les

patients ayant reçu 20 mg ou 40 mg de pantoprazole

Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, flatulence, nausées, constipation, douleurs abdominales.

Troubles du système nerveux : céphalées, étourdissements.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : prurit.

De plus, les manifestations indésirables suivantes, considérées par l’investigateur comme

n’étant pas ou probablement pas liées au traitement, ont été signalées par les sujets traités

avec le pantoprazole (à raison de 20 mg ou 40 mg une fois par jour) dans le cadre d’études

cliniques de courte et de longue durée.

Manifestations indésirables observées à une fréquence

1 %chez les patients ayant reçu

20 mg ou 40 mg de pantoprazole

Affection pseudogrippale, céphalées, diarrhée.

Manifestations indésirables observées à une fréquence de 0,1 à 1 %chez les patients ayant

reçu 20 mg ou 40 mg de pantoprazole

Bronchite, nausées, dorsalgie, douleurs dans la région supérieure de l’abdomen, infection des

voies respiratoires supérieures, blessure non accidentelle, sinusite, douleurs abdominales,

étourdissements, arthralgie, vomissements, pharyngite, douleur thoracique, gastro-entérite,

dyspepsie, infection des voies urinaires, éructation, pyrexie, toux, dépression, hypertension,

douleur des membres, constipation, fatigue, chirurgie, douleur au cou, rhinopharyngite, élévation

de l’alanine-aminotransférase, hémorroïdes, douleur, flatulence, infection virale,

hypertriglycéridémie, odontalgie, hypersensibilité, éruptions cutanées, douleurs abdominales

basses, pneumonie, distension abdominale, dyspnée, crampes musculaires, rhinite, œdème

périphérique, amygdalite, angine de poitrine, cholélithiase, congestion sinusale, grippe, vertiges,

insomnie, infection, arthrose, hypercholestérolémie, prurit, eczéma, trouble du sommeil, migraine,

élévation de l’aspartate-aminotransférase, hyperglycémie, malaise musculosquelettique, élévation

des triglycérides dans le sang, infarctus du myocarde, tendinite, gain pondéral, hémorragie rectale,

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cystite, congestion nasale, arthrite, contusion, malaise abdominal, entérite.

Les manifestations indésirables graves ci-dessous, peu importe le rapport de cause à effet,

ont été signalées à une fréquence < 0,1 %chez les patients ayant reçu 20 mg ou 40 mg de

pantoprazole :

Septicémie.

Au total, 1 217 patients ont été traités par une combinaison de trois médicaments

comprenant le pantoprazole sodique et deux antibiotiques. Les manifestations indésirables

observées à une fréquence supérieure ou égale à 1 %lorsque le pantoprazole sodique était

administré en association avec des antibiotiques pour l’éradication d’une infection à H.

pylori étaient les suivantes :

En association avec la clarithromycine et le métronidazole (n = 725) :

Organisme dans son ensemble : céphalées (1,8 %), fatigue (1,1 %).

Système nerveux central et périphérique : étourdissements (1,4 %).

Tractus gastro intestinal : diarrhée (4,8 %), nausées (3,7 %), douleurs dans la région supérieure de

l’abdomen (1,9 %), douleur à la langue (1,2 %), selles liquides (1,0 %), inflammation buccale

(1,0 %).

Système hépatobiliaire : élévation des enzymes hépatiques (1,2 %).

Sens particuliers : arrière-goût amer (4,0 %), arrière-goût métallique (2,1 %).

En association avec l’amoxicilline et la clarithromycine (n = 492) :

Organisme dans son ensemble : céphalées (1,8 %), douleur (1,0 %).

Peau et annexes cutanées : exanthème (1,2 %).

Appareil digestif : diarrhée (10,0 %), arrière-goût amer (3,0 %), douleurs dans la région supérieure

de l’abdomen (1,4 %), nausées (1,2 %).

Peu importe le traitement d’association employé, les manifestations indésirables le plus souvent

signalées étaient les troubles gastro-intestinaux, suivis des troubles du système nerveux autonome

et de « l’organisme dans son ensemble », ou des troubles généralisés.

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Reportez-vous aux alinéas Troubles hépatobiliaires et Paramètres de laboratoire de la section des

EFFETS INDÉSIRABLES, la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Populations et états pathologiques particuliers, et la section MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique.

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Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après

commercialisation

Les manifestations indésirables suivantes ont été rapportées dans le cadre du programme de

pharmacovigilance et la possibilité d’un rapport de causalité avec le pantoprazole sodique n’a pu

être écartée. Comme il s'agit d'effets signalés de façon spontanée, il n'est pas possible de connaître

leur incidence exacte:

Néphrite interstitielle, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, épidermolyse

bulleuse toxique (syndrome de Lyell), photosensibilité, hyponatrémie, hypomagnésémie, lésion

hépatocellulaire, ictère; insuffisance hépatocellulaire, hallucinations, confusion (en particulier

chez les patients prédisposés, ainsi que l’aggravation de ces symptômes s’ils étaient préexistants);

hypokinésie, neuropathie optique ischémique antérieure, pancréatite, augmentation de la

salivation, troubles de la parole, élévation de la créatine phosphokinase, rhabdomyolyse, alopécie,

acné, dermatite exfoliatrice, nervosité, tremblements, acouphènes, paresthésie, photophobie,

vertige, augmentation de l'appétit, hématurie, impuissance, éosinophilie; ostéoporose et fractures

ostéoporotiques

De plus, les effets indésirables suivants ont été signalés au cours des essais cliniques sur le

pantoprazole sodique, pour toutes les doses et toutes les indications :

Peu courants : céphalées, étourdissements, nausées/vomissements, distension abdominale et

ballonnements, constipation, sécheresse de la bouche, douleur et gêne abdominales, éruption

cutanée/exanthème/ éruption, prurit, asthénie, fatigue et malaise, élévation des taux d'enzymes

hépatiques (transaminases,

-GT), troubles du sommeil.

Rares : agranulocytose, trouble de la vision/vue brouillée, urticaire, œdème de Quincke, myalgie,

arthralgie, hyperlipidémie et hausse des taux de lipides (triglycérides, cholestérol), modification

du poids, élévation de la température corporelle, œdème périphérique, gynécomastie,

hypersensibilité (notamment réactions anaphylactiques et choc anaphylactique), hausse du taux de

bilirubine, dépression (et toute aggravation), dysgueusie.

Très rares : thrombocytopénie, leucopénie, pancytopénie, désorientation (et toute aggravation).

L’arrêt d’un traitement par IPP à long terme peut entraîner une aggravation des symptômes liés à

l’hyperacidité et peut causer un effet rebond d’hypersécrétion d’acide.

Des cas de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés après la commercialisation

du produit (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).

Des cas de polypes des grandes fundiques ont été signalés après la commercialisation du produit

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Le pantoprazole subit un important métabolisme hépatique par le biais d’une oxydation médiée

par le cytochrome P

. La principale voie métabolique est la déméthylation par l’isoenzyme 2C19

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du cytochrome P

(CYP2C19) et d’autres voies métaboliques qui comprennent l’oxydation par

l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P

(CYP3A4). Elle est suivie d’une sulfoconjugaison par

l’intermédiaire d’une réaction de phase II (non saturable et non dépendante du cytochrome P

Des études pharmacocinétiques chez les humains sur les interactions médicamenteuses n'ont pas

révélé d'inhibition du métabolisme oxydatif de la part du médicament. On n'a pas observé

d'induction du cytochrome P

par le pantoprazole pendant l'administration prolongée du

pantoprazole sodique, alors qu'il était marqué à l'antipyrine. Le pantoprazole cause une inhibition

de longue durée de la sécrétion d’acide gastrique. Par conséquent, le pantoprazole peut entraver

l’absorption de médicaments où le pH gastrique est un déterminant important de la

biodisponibilité (p. ex. le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole et l’erlotinib).

Interactions médicament-médicament

Le pantoprazole sodique n’a aucune interaction avec la carbamazépine, la caféine, le diclofénac, le

naproxène, le piroxicam, l’éthanol, le glibenclamide, le métoprolol, l'antipyrine, le diazépam, la

phénytoïne, la nifédipine, la théophylline, la digoxine, les contraceptifs oraux (lévonorgestrel et

éthinylestradiol) et la cyclosporine. L'utilisation concomitante d'antiacides n'affecte pas la

pharmacocinétique du pantoprazole sodique.

Les études cliniques ont mis en évidence l’absence d’interactions pharmacocinétiques entre le

pantoprazole et les associations suivantes d’antibiotiques : métronidazole plus clarithromycine;

métronidazole plus amoxicilline et amoxicilline plus clarithromycine.

Dans une étude préclinique, le pantoprazole en traitement d’association avec divers antibiotiques

(dont la tétracycline, la clarithromycine et l’amoxicilline) a eu pour effet de potentialiser le taux

d’éradication de l’infection à Helicobacter pylori. (Voir MICROBIOLOGIE.)

Bien qu’on n’ait pas observé d’interaction pendant l’administration concomitante de warfarine au

cours d’études pharmacocinétiques cliniques, quelques cas isolés de variations du rapport

normalisé international (INR) ont été signalés durant le traitement concomitant depuis la mise sur

le marché du produit. Par conséquent, chez les patients traités par anticoagulants de type

coumarine, il est recommandé de surveiller le temps de prothrombine/rapport normalisé

international après le début du traitement, à la fin du traitement ou durant l’utilisation intermittente

du pantoprazole.

Des rapports de cas, des études publiées portant sur la pharmacocinétique au sein d’une population

et des analyses rétrospectives donnent à penser que l’administration concomitante d’IPP et du

méthotrexate (principalement à une dose élevée) peut augmenter les taux sériques du méthotrexate

et/ou de son métabolite, l’hydroxyméthotrexate, ainsi qu’en prolonger la présence dans le sang.

Toutefois, aucune étude formelle sur l’interaction médicamenteuse du méthotrexate avec les IPP

n’a été menée.

Rilpivirine

L’administration concomitante est contre-indiquée en raison d’une diminution significative de

l’exposition à la rilpivirine et la perte de l’effet thérapeutique (consulter CONTRE-

INDICATIONS).

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Atazanavir

L’administration concomitante d’AURO-PANTOPRAZOLE avec l’atazanavir n’est pas

recommandée. L’administration concomitante d’oméprazole (20 ou 40 mg une fois par jour) réduit

de façon substantielle la C

plasmatique et l’ASC de l’atazanavir chez les volontaires sains

auxquels on a administré de l’atazanavir ou de l’atazanavir/ritonavir (consulter la monographie de

produit pour l’atazanavir).

Nelfinavir

L’administration concomitante d’AURO-PANTOPRAZOLE avec le nelfinavir n’est pas

recommandée. L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg par jour) avec le nelfinavir

(1250 mg deux fois par jour) a réduit de façon marqué l’ASC et la C

du nelfinavir (par 36 % et

37 %, respectivement) et de son métabolite actif M8 (par 92 % et 89 %, respectivement) (consulter

la monographie de produit pour le nelfinavir).

Saquinavir

L’administration concomitante du saquinavir exige prudence et surveillance, ainsi qu’une possible

réduction de la dose de saquinavir, en raison de l’augmentation de l’exposition au saquinavir et,

par le fait même, les toxicités liées au saquinavir (consulter la monographie de produit pour le

saquinavir).

L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg par jour) avec le saquinavir/ritonavir

(1000/100 mg deux fois par jour) augmentait l’ASC du saquinavir par 82 % et la C

par 75 %.

Interactions médicament-aliment

La consommation concomitante de nourriture est sans effet sur la pharmacocinétique (ASC et

) du pantoprazole sodique. Voir PHARMACOLOGIE HUMAINE.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Des résultats faussement positifs obtenus lors de certaines analyses d’urine effectuées pour le

dépistage du tétrahydrocannabinol (THC) ont été signalés chez des patients recevant la plupart des

inhibiteurs de la pompe à protons, y compris le pantoprazole. On devrait envisager l’utilisation

d’une méthode de confirmation pour vérifier les résultats positifs.

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA)

augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique Un taux accru de CgA peut interférer

avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par

AURO-PANTOPRAZOLE doit être cessé 14 jours avant la mesure du taux de CgA (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie, Propriétés

pharmacodynamiques).

Autre

De façon générale, le traitement quotidien conjointement à la prise d’un bloquant quelconque de

l’acide sur une longue période (p. ex., pendant plus de trois ans) peut donner lieu à une

malabsorption de la cyanocobalamine consécutive à une hypochlorhydrie ou à une achlorhydrie.

La littérature faisant état de cas rares de carence en cyanocobalamine en rapport avec des

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traitements inhibiteurs de l’acide, il faut envisager une telle éventualité en présence de symptômes

cliniques apparentés.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et modification posologique

ULCÈRE DUODÉNAL

La dose recommandée d’AURO-PANTOPRAZOLE (pantoprazole sodique sesquihydraté) chez

les adultes pour traiter l'ulcère duodénal par voie orale est de 40 mg de pantoprazole une fois par

jour, le matin. L'ulcère est habituellement cicatrisé au bout de 2 semaines de traitement. S'il n'est

toujours pas cicatrisé après la période initiale de traitement, on recommande un traitement de 2

semaines supplémentaires.

ULCÈRE GASTRIQUE

La dose recommandée chez les adultes pour traiter l'ulcère gastrique par voie orale est de 40 mg de

pantoprazole une fois par jour, le matin. L'ulcère est habituellement cicatrisé au bout de 4

semaines de traitement. S'il n'est toujours pas cicatrisé après la période initiale de traitement, on

recommande un traitement de 4 semaines supplémentaires.

ULCÈRE DUODÉNAL ASSOCIÉ À HELICOBACTER PYLORI

Triple thérapie avec le pantoprazole, la clarithromycine et le métronidazole : La dose

recommandée pour l’éradication de H. pylori est de 40 mg d’AURO-PANTOPRAZOLE

conjointement avec 500 mg de clarithromycine et 500 mg de métronidazole, 2 fois par jour dans

tous les cas, pendant 7 jours.

Triple thérapie par pantoprazole, clarithromycine et amoxicilline : La dose recommandée pour

l’éradication de H. pylori est de 40 mg d’AURO-PANTOPRAZOLE conjointement avec 500 mg

de clarithromycine et 1 000 mg d’amoxicilline, 2 fois par jour dans tous les cas, pendant 7 jours.

REFLUX GASTRO-ŒSOPHAGIEN (RGO) SYMPTOMATIQUE

La dose recommandée chez les adultes pour le traitement par voie orale des symptômes du RGO,

y compris brûlures d’estomac et régurgitation, est de 40 mg une fois par jour pendant un

maximum de 4 semaines. Si les symptômes ne sont pas nettement soulagés après 4 semaines, il est

recommandé de faire passer d’autres tests au patient.

ŒSOPHAGITE PAR REFLUX GASTRO-ŒSOPHAGIEN

La dose recommandée chez les adultes est de 40 mg de pantoprazole une fois par jour, par voie

orale, le matin. Dans la majorité des cas, la guérison se produit en l'espace de 4 semaines de

traitement. Si l'œsophagite n'est toujours pas guérie après la période initiale de traitement, on

recommande un traitement de 4 semaines supplémentaires.

Les doses de 20 mg et de 40 mg administrées à raison d’une fois par jour se sont toutes deux

révélées efficaces dans le maintien de la guérison de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

Si le traitement d’entretien échoue avec la dose de 20 mg administrée une fois par jour, il est

conseillé d’envisager l’utilisation de la dose quotidienne de 40 mg comme traitement d’entretien.

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PRÉVENTION DES LÉSIONS GASTRO-INTESTINALES CAUSÉES PAR LES AINS

La dose recommandée chez les adultes est de 20 mg de pantoprazole une fois par jour, par voie

orale, le matin.

Les patients devraient prendre la plus petite dose d’IPP appropriée à leur condition et leur

traitement devrait être le plus court possible.

Dose oubliée

Si on oublie de prendre une dose il faut la prendre aussitôt que possible à condition que ce ne soit

pas bientôt le moment de prendre la prochaine dose. Il ne faut jamais prendre deux doses du

médicament en même temps pour compenser une dose oubliée; les patients devraient simplement

poursuivre leur traitement selon l’horaire habituel.

Administration

AURO-PANTOPRAZOLE

est présenté sous forme de comprimé à enrobage entérosoluble. Il ne

faut pas mastiquer ni écraser le comprimé, mais l'avaler entier avec un liquide, le matin, soit avant,

durant ou après le petit déjeuner.

Reconstitution :

Sans objet.

SURDOSAGE

On a signalé quelques cas de surdosage avec le pantoprazole. Aucun profil de symptômes

constants n’a été observé à la suite de l’ingestion de doses élevées de pantoprazole. Des doses

quotidiennes allant jusqu’à 272 mg de pantoprazole i.v. et des doses uniques allant jusqu’à 240 mg

par voie i.v. administrées durant 2 minutes ont été bien tolérées après administration.

Comme le pantoprazole se lie fortement aux protéines, il n’est pas facilement dialysable. En cas de

surdose associée à des signes cliniques d’intoxication, outre le soulagement des symptômes et le

traitement de soutien, il n’existe aucune recommandation thérapeutique spécifique.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

AURO-PANTOPRAZOLE

est un inhibiteur spécifique de l'enzyme gastrique H+, K

- ATPase (la

pompe à protons) qui est responsable de la sécrétion acide gastrique par les cellules pariétales de

l'estomac.

Le pantoprazole est un benzimidazole de substitution qui s'accumule dans l'environnement acide

des cellules pariétales après l'absorption. Le pantoprazole est ensuite converti à sa forme active, un

sulfénamide cyclique, qui se fixe sélectivement à la région de translocation des protons de

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de

votre région.

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l'enzyme à l'H

-ATPase, inhibant ainsi la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Le pantoprazole agit dans un milieu acide (pH < 3) et se trouve généralement inactif à un pH plus

élevé. Il exerce ses effets pharmacologiques et thérapeutiques au niveau des cellules pariétales

sécrétrices d'acide. Puisque le pantoprazole a une action distale au niveau des récepteurs, il peut

inhiber la sécrétion acide gastrique, quelle que soit la nature du stimulus (acétylcholine, histamine,

gastrine).

Dans le cadre d’études internationales de longue durée regroupant plus de 800 patients, le taux de

gastrinémie à jeun préthérapeutique a augmenté en moyenne de 2 à 3 fois durant les premiers mois

du traitement par le pantoprazole administré à des doses de 40 mg par jour dans le cadre d’études

portant sur le traitement d’entretien du reflux gastro-œsophagien, et de 40 mg ou plus par jour

chez des patients présentant un reflux gastro-œsophagien réfractaire. Le taux de gastrinémie à jeun

était généralement d’environ 2 à 3 fois le taux observé au début de l’étude pendant une période de

suivi allant jusqu’à 4 ans dans le cadre des études cliniques.

La monothérapie avec le pantoprazole a un effet limité sur les infections à Helicobacter pylori,

une bactérie incriminée comme pathogène majeur dans l’ulcère gastroduodénal. Environ 90 à

100 %des patients porteurs d’un ulcère duodénal et 80 %des patients porteurs d’un ulcère

gastrique présentent une infection causée par H. pylori. L’expérience préclinique a révélé un effet

synergique entre le pantoprazole et certains antibiotiques dans l’éradication de H. pylori. Chez les

patients infectés, cette éradication de l’infection avec le pantoprazole sodique et une

antibiothérapie appropriée ont donné lieu à la cicatrisation des lésions ulcéreuses accompagnée

d’un soulagement des symptômes et d’un taux réduit de récurrence de l’ulcère.

Lors des études de pharmacologie clinique sur des doses uniques, on a administré le pantoprazole

en association avec de l’amoxicilline, de la clarithromycine et/ou du métronidazole. Lorsqu’on a

administré une dose unique de pantoprazole à des volontaires en santé conjointement avec une

antibiothérapie associative de métronidazole et amoxicilline, de clarithromycine et métronidazole

ou de clarithromycine et amoxicilline, on a observé une absence d’interactions entre l’un ou

l’autre des médicaments employés.

Pharmacodynamique

Des études cliniques portant sur l'administration intraveineuse (i.v.) et orale du pantoprazole

sodique ont révélé que ce dernier inhibait la sécrétion de l'acide gastrique stimulée par

l'administration de pentagastrine. Avec l'administration orale quotidienne de 40 mg, l'inhibition

était de 51 %le jour 1 et de 85 %le jour 7. Aux jours 1 et 7, l'acidité basale de 24 heures a été

réduite respectivement de 37 % et 98 %.

Propriétés pharmacodynamiques :

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de gastrine sérique augmente

en réponse à une diminution de la sécrétion d’acide. De plus, le taux de CgA augmente en

raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le

dépistage de tumeurs neuroendocrines.

Selon des données probantes publiées, on doit cesser le traitement par des inhibiteurs de la

pompe à protons 14 jours avant la mesure du taux de CgA. Cette interruption permet au taux de

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CgA, qui pourrait être faussement élevé après un traitement par un IPP, de revenir dans la

plage de référence (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interférence avec les

tests de laboratoire).

Pharmacocinétique

Absorption : Le pantoprazole est absorbé rapidement suivant l'administration d'un comprimé

entérosoluble à 40 mg. Comparativement à la forme i.v. du médicament, la biodisponibilité du

pantoprazole sodique par voie orale est de 77 % et ne change pas après plusieurs doses. Après une

dose orale de 40 mg, la C

est d'environ 2,5

g/mL avec un t

de 2 à 3 heures. L'aire sous la

courbe (ASC) est d'environ 5

g.h/mL. La consommation concomitante de nourriture est sans effet

sur l’ASC (biodisponibilité) et la C

du pantoprazole sodique.

Distribution : Le pantoprazole sodique se lie à 98 % aux protéines sériques. La demi-vie

d'élimination, la clairance et le volume de distribution sont indépendants de la dose.

Métabolisme : Le pantoprazole est presque entièrement métabolisé dans le foie. Des études avec le

pantoprazole chez les humains n'ont pas révélé d'inhibition ni d'activation du cytochrome P

(CYP

) dans le foie.

Excrétion : L'élimination rénale constitue la voie d'excrétion principale (environ 82 %) des

métabolites du pantoprazole sodique; les métabolites restants sont excrétés dans les fèces. Dans le

sérum ainsi que l'urine, le métabolite principal est le desméthylpantoprazole sous forme de

conjugué de sulfate. La demi-vie du métabolite principal (environ 1,5 heure) n'est pas tellement

plus longue que celle du pantoprazole (environ 1 heure).

Le pantoprazole affiche une pharmacocinétique linéaire, p. ex., l'ASC et la C

augmentent en

proportion avec la dose dans les limites de l'éventail posologique de 10 à 80 mg après les

administrations i.v. et orale.

La demi-vie d'élimination, la clairance et le volume de distribution sont considérés comme étant

indépendants de la dose. Après l'administration répétée de pantoprazole par voie i.v. ou orale,

l'ASC était semblable à celle d'une dose unique.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie :

L'innocuité et l'efficacité du pantoprazole chez les enfants n'ont pas encore été établies.

Gériatrie :

Suivant l’administration par voie orale d’une dose de 40 mg de pantoprazole durant 7 jours

consécutifs, il s’est produit chez les volontaires âgés, comparativement aux volontaires plus

jeunes, une augmentation de l’ASC (35 %) et de la C

(22 %) du pantoprazole. À la suite de

l’administration par voie orale d’une dose unique de 40 mg, on a par ailleurs noté une

augmentation de l’ASC (43 %) et de la C

(26 %) chez les volontaires âgés, comparativement

aux volontaires plus jeunes. Il n'est pas recommandé d'ajuster la dose en fonction de l'âge. En

règle générale, la dose quotidienne utilisée chez les patients âgés ne devrait pas dépasser le

schéma posologique recommandé.

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Insuffisance hépatique :

Après l’administration d’une dose de 40 mg de pantoprazole, chez les patients atteints de cirrhose

du foie, comparativement aux sujets en santé, la demi-vie a augmenté à 7 et à 9 h, l'ASC s'est

accrue d'un facteur de 5 à 7 et la C

, d'un facteur de 1,5. De même, suivant l’administration

d’une dose de 20 mg, l’ASC s’est accrue d'un facteur de 5,5 et la C

, d'un facteur de 1,3 chez les

patients atteints de cirrhose grave du foie comparativement aux sujets en santé. Étant donnée la

pharmacocinétique linéaire du pantoprazole, il y a augmentation de l’ASC par un facteur de 2,75

chez les patients atteints de cirrhose grave du foie après l’administration d’une dose de 20 mg, par

comparaison aux sujets en santé après l’administration d’une dose de 40 mg. Chez les patients

accusant une hépatopathie grave, la dose quotidienne de pantoprazole ne devrait donc pas

dépasser, en règle générale, 20 mg.

Insuffisance rénale :

Chez les patients en insuffisance rénale sévère, les paramètres pharmacocinétiques du

pantoprazole sodique se sont avérés être analogues à ceux notés chez les sujets en santé. Aucun

ajustement posologique n’est nécessaire chez les insuffisants rénaux ni chez les patients sous

hémodialyse, étant donné que la différence de l’ASC entre les dialysés et les sujets qui ne le sont

pas n’est que de 4 %.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à une température ambiante (de 15 °C à 30 °C).

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

AURO-PANTOPRAZOLE (pantoprazole sodique sesquihydraté) est présenté sous forme de

comprimés gastrorésistants destinés à l’administration par voie orale.

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Forme

Posologique

Comprimés

Dosage

40 mg

Description

Comprimés jaunes, à enrobage entérique, ovales et biconvexes, portant

l’inscription ‘PT40’ imprimée à l'encre brune sur un côté.

Composition

Ingrédients médicinaux :

Chaque 45,10 mg de pantoprazole sodique sesquihydraté contient 40 mg de

pantoprazole avec 2,8 mg de molécules d’eau.

Ingrédients non médicinaux :

Mannitol (Pearlitol 50C), crospovidone (Type B) (Polyplasdone XL-10),

carbonate de sodium anhydre (Emprove®), hydroxypropyl cellulose (grade à

faible viscosité, Klucel-LF), stéarate de calcium, hypromellose (Methocel

E3LV Premium), oxyde ferrique (Sicovit yellow 10), dispersion à 30 % de

copolymère d'acide méthacrylique-acrylate d'éthyle (1:1) (Eudragit L 30 D-

55), citrate triéthylique, gomme laque -45 % (20 % estérifiée) dans l’éthanol,

alcool butylique, alcool isopropylique, oxyde de fer noir JPF, oxyde de fer

rouge, propylène glycol, oxyde de fer jaune, hydroxyde d'ammonium à 28 %.

Conditionnement

Disponibles en plaquettes alvéolées de 14 (1x14) et 28 (2x 14) comprimés et

en flacons PEHD de 14, 100, 500 et 1 000 comprimés.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Pantoprazole sodique sesquihydraté

Nom chimique :

Sesquihydrate sodique de [5-(difluorométhoxy)-2-[[(3,4-diméthoxy-

2- pyridinyl)-méthyl]-sulfinyl]-1H-benzimidazolide

Formule moléculaire:

S × 1,5 H

Masse moléculaire :

432,4 g/mole

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Aspect physique :

Poudre cristalline, blanche à blanc cassé.

Solubilité :

aisément soluble dans l’eau, soluble en méthanol et pratiquement

insoluble dans le chlorure de méthylène.

Page 23 sur 48

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude à double insu, croisée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, comportant

deux traitements, deux séquences et deux périodes, a été menée auprès de 34 volontaires masculins

sains

jeun

dans

comparer

biodisponibilité

comprimés

AURO-

PANTOPRAZOLE (pantoprazole en comprimés gastrorésistants) à 40 mg (À l’étude) d’Aurobindo

Pharma

Limitée.,

Inde,

celle

comprimés

PANTOLOC

(comprimés

enrobage

entérosoluble de pantoprazole sodique) à 40 mg (Référence) de Nycomed Canada Inc.

Résumé des données de biodisponibilité comparée

Pantoprazole

(1 x 40 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

À l’étude

*

(X)

Référence

(Y)

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

#

Intervalle de

confiance à 90 %

ASC

0-t

(h.ng/mL)

11483,83

13484,07 (63,5)

11778,71

14185,88 (69,2)

97,50

90,99-104,47

ASC

I

(h.ng/mL)

11701,94

14033,77 (70,1)

12056,23

14931,20 (76,1)

97,06

90,87-103,67

C

max

(ng/mL)

4364,04

4473,75 (22,1)

4280,98

4471,85 (25,3)

101,94

91,50-113,58

T

max

§

(h)

3,67

(1,67-6,00)

2,67

(1,67-6,00)

T

½

$

(h)

2,72 (67,3)

2,99 (71,9)

Comprimés AURO-PANTOPRAZOLE (pantoprazole en comprimés gastrorésistants) à 40 mg, par Auro Pharma

Limitée, Inde.

Comprimés PANTOLOC

(comprimés à enrobage entérosoluble de pantoprazole sodique) à 40 mg, de Nycomed

Canada Inc., achetés au Canada.

Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

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Résumé des données de biodisponibilité comparée. Sujets alimentés.

Une étude à double insu, croisée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, comportant

deux traitements, deux séquences et deux périodes, a été menée auprès de 34 volontaires masculins

sains

alimentés,

dans

comparer

biodisponibilité

comprimés

AURO-

PANTOPRAZOLE (pantoprazole en comprimés gastrorésistants) à 40 mg (À l’étude) d’Aurobindo

Pharma Limitée, Inde, à celle des comprimés PANTOLOC

(comprimés à enrobage entérosoluble

de pantoprazole sodique) à 40 mg (Référence) de Nycomed Canada Inc.

Pantoprazole

(1 x 40 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

À l’étude

*

(X)

Référence

(Y)

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

#

Intervalle de

confiance à 90 %

ASC

0-t

(h.ng/mL)

10265,42

12266,98 (67,9)

10812,87

12569,49 (62,2)

94,94

89,03-101,24

ASC

I

(h.ng/mL)

10332,51

12437,15 (70,9)

10878,048

12706,76 (64,2)

94,98

89,08-101,28

C

max

(ng/mL)

3022,85

3177,64 (27,9)

3368,19

3497,64 (25,6)

89,75

83,81-96,10

T

max

§

(h)

6,50

(3,00-24,00)

6,00

(3,00-24,00)

T

½

$

(h)

3,05 (62,4)

3,02 (60,4)

Comprimés AURO-PANTOPRAZOLE (pantoprazole en comprimés gastrorésistants) à 40 mg, par Auro Pharma

Limitée, Inde.

Comprimés PANTOLOC

(comprimés à enrobage entérosoluble de pantoprazole sodique) à 40 mg, de Nycomed

Canada Inc., achetés au Canada.

Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

Reflux gastro-œsophagien symptomatique

Dans une étude américaine, contrôlée par placebo et menée auprès de 538 patients, une proportion

notablement plus élevée de patients traités par le pantoprazole sodique à 40 mg ont connu un

soulagement complet des brûlures d'estomac (pyrosis) diurnes et nocturnes, et une absence de

régurgitation dès le premier jour de traitement, comparativement au placebo. De plus, les patients

sous pantoprazole sodique ont consommé nettement moins de comprimés antiacides par jour que

ceux qui ont reçu le placebo.

Dans une deuxième étude réalisée aux É.-U. et regroupant 215 patients, une proportion

significativement supérieure de patients dans les groupes de traitement par le pantoprazole

sodique a bénéficié d'un soulagement complet des brûlures d'estomac nocturnes et des problèmes

de régurgitation dès le premier jour du traitement, et des brûlures d'estomac diurnes dès le

deuxième jour de traitement, comparativement à ceux qui ont reçu 150 mg de nizatidine deux fois

Page 25 sur 48

par jour. Les patients sous pantoprazole sodique ont consommé nettement moins de comprimés

antiacides par jour que ceux qui ont reçu la nizatidine.

Prévention des lésions gastro-intestinales causées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens

(AINS)

Deux études déterminantes ont été menées afin d'évaluer l'effet du pantoprazole sodique dans la

prévention de la survenue de lésions gastro-intestinales notables par endoscopie chez des patients

qui, au début de l'étude, ne présentaient aucune lésion gastro-intestinale décelable par endoscopie,

mais qui accusaient un risque accru de lésions au niveau des voies digestives supérieures induites

par les AINS.

Voici les critères d’efficacité utilisés dans le cadre des études :

Échec thérapeutique – Défini comme étant la « détection d'un ulcère gastroduodénal et/ou

de plus de dix érosions et/ou pétéchies au niveau de l'estomac ou du duodénum;

d'œsophagite par reflux gastro-œsophagien; et/ou d'un événement indésirable (évalué

comme étant « probablement » ou « certainement » lié au médicament à l'étude); et/ou la

survenue de symptômes gastro-intestinaux ayant commandé l'arrêt prématuré du

traitement ».

Échec endoscopique – Défini comme étant la « détection d'un ulcère gastroduodénal et/ou

de plus de dix érosions/pétéchies au niveau de l'estomac ou du duodénum, et/ou, d'une

œsophagite par reflux gastro-œsophagien ».

Échec symptomatique – Défini comme étant la survenue de symptômes gastro-intestinaux

sévères tels que pyrosis (brûlures d'estomac), douleur épigastrique, sensations d'oppression

rétrosternale, douleurs abdominales, éructation d'air, éructation d'acide, douleur à la

déglutition, nausées, haut-le-cœur, vomissements (symptômes souvent regroupés

collectivement sous l'appellation de symptômes dyspeptiques), y compris des événements

indésirables d'intensité sévère tout au moins « probablement » reliés et se rapportant aux

voies digestives.

Le tableau ci-dessous présente les résultats des études menées auprès de patients qui nécessitaient

un traitement continu par AINS et qui étaient exposés à un risque accru de lésions gastro-

intestinales associées aux AINS.

Page 26 sur 48

Effet du pantoprazole sodique dans la prévention de la survenue de lésions gastro-intestinales notables par

endoscopie chez des patients qui nécessitent un traitement continu par AINS et qui sont exposés à un risque

accru de lésions gastro-intestinales hautes associées aux AINS

En rémission

d’après les

critères

d’efficacité:

Intervalle

écoulé

(mois)

Étude

Pantoprazole

20 mg

f.p.j.

(P20)

vs pantoprazole 40 mg 1 f.p.j. (P40)

vs

oméprazole 20 mg 1 f.p.j.

(O20)

Étude 2 : Pantoprazole 20 mg 1 f.p.j.

(P20) vs misoprostol 200

g 2 f.p.j.

(M200)

Taux de rémission (%)

Taux de rémission (%)

n = 196

n = 199

n = 200

n = 257

M200

n = 258

valeur p

P20 vs

M200

Échec

thérapeutique

94,2

97,2

93,8

92,5

78,7

< 0,001

89,8

93,1

88,7

89,3

70,3

< 0,001

Échec

endoscopique

95,9

98,9

96,0

98,0

95,3

0,16

91,4

95,3

93,3

94,7

85,7

0,005

Échec

symptomatique

98,8

98,8

98,5

92,3

0,004

98,1

98,1

98,5

91,7

0,002

La désignation « en rémission » est définie comme regroupant les patients chez lesquels aucun problème n'a été

noté (p. ex., ni « échec thérapeutique », ni « échec endoscopique », ni « échec symptomatique » après 6 mois).

Les taux de rémission ont été obtenus par soustraction des échecs de 100 %.

Dans une étude de six mois regroupant 595 patients qui nécessitaient un traitement continu par

AINS, le traitement par pantoprazole à 20 mg 1 f.p.j. était l'équivalent, pour cette indication, du

traitement par pantoprazole à 40 mg 1 f.p.j. et du traitement par oméprazole à 20 mg 1 f.p.j.

Dans une deuxième étude de six mois regroupant 515 patients nécessitant un traitement continu

par AINS, le traitement par 20 mg de pantoprazole s'est révélé non seulement équivalent, mais

également significativement supérieur d’un point de vue statistique au traitement par 200

g de

misoprostol 2 f.p.j. pour ce qui est des résultats symptomatiques et endoscopiques.

Ulcère duodénal associé à Helicobacter pylori

Résultats d’études chez des patients H. pylori-positifs porteurs d’un ulcère duodénal évolutif

Traitement

Taux

d’éradication

(analyse

ITT +

kpa)

IC à 95 %

Taux de guérison de

l’ulcère après le

traitement (analyse

MITT)

IC à 95 %

Pantoprazole 40 mg +

clarithromycine 500 mg +

métronidazole 500 mg, tous

2 fois/jour pendant 1

semaine (PCM)

Étude 1

75-90

80-93

Étude 2

96 %

91-98 %

Non évalué

Pantoprazole 40

mg +

amoxicilline 1 000

mg +

clarithromycine 500

tous 2 fois/jour pendant 1

semaine (PAC)

Étude 2

88-97

Non évalué

Étude 3

86 %

68-96 %

88 %

72-97 %

Étude 4

86 %

74-94 %

92 %

82-97 %

ITT (intention de traiter) + kpa : Les patients qui étaient H. pylori-positifs lors de l’examen initial et qui ont complété le nombre de

tests requis et ont obtenu des résultats valables (selon les critères de l’étude) lors des visites de suivi requises. Dans l’étude 1, 3 des

4 tests de dépistage de H. pylori devaient être complets et les résultats, valables. Étude 1 : Les patients porteurs d’un ulcère

duodénal évolutif ont subi le test respiratoire à l’urée (UBT), des tests histologiques, des prélèvements pour culture et le test à

l’uréase rapide pour déceler la présence de H. pylori, n = 213 (ITT + kpa); Étude 2 : Les patients porteurs d’un ulcère duodénal

évolutif ont subi des tests UBT et le test à l’uréase rapide avant le traitement pour déceler la présence de H. pylori et des tests UBT

Page 27 sur 48

après le traitement pour en vérifier la présence ou en confirmer l’éradication, n = 283 (ITT + kpa); Étude 3 : Les patients porteurs

d’un ulcère duodénal évolutif ont subi des tests UBT et le test à l’uréase rapide avant le traitement pour déceler la présence de H.

pylori et des tests UBT et histologiques après le traitement pour en vérifier la présence ou en confirmer l’éradication, n = 62 (ITT +

kpa); Étude 4 : Les patients porteurs d’un ulcère duodénal évolutif ont subi le test à l’uréase rapide, des prélèvements pour culture

et des tests histologiques avant le traitement pour déceler la présence de H. pylori, et des prélèvements pour culture et des tests

histologiques après le traitement, n = 57 (ITT + kpa).

Prévention de la rechute de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Le maintien à long terme de la guérison de l’œsophagite érosive a été évalué dans le cadre de

deux études randomisées, à double insu, avec groupe parallèle et contrôle actif menées aux

États-Unis. Les patients admissibles aux deux études avaient des antécédents récents

d’œsophagite érosive de grade II ou III (Hetzel-Dent) et affichaient une guérison confirmée par

endoscopie. Dans les deux études, le critère d’efficacité principal était la récurrence de

l’œsophagite érosive ('rechute') confirmée par endoscopie (évaluée aux mois 1, 3, 6 et 12). Les

comprimés antiacides Gelusil devaient être pris, au besoin, pour le soulagement symptomatique

après au moins 5 minutes de douleur rétrosternale, de régurgitation d’acide gastrique ou de

dysphagie, et non dans l’heure précédant ou suivant la prise du médicament à l’étude. Des

endoscopies ad hoc ont été réalisées lorsque les symptômes du reflux gastro-œsophagien ont

persisté pendant plus de 3 jours consécutifs. La méthode de Kaplan Meier a été utilisée pour

l’analyse primaire tandis que l’analyse discrète était secondaire. Dans les études américaines, on

a observé un nombre limité de patients présentant une infection à H. pylori. Les résultats de ce

sous-groupe de patients ne sont donc que quantitatifs.

Dans les études américaines, les résultats des analyses de Kaplan-Meier ont montré que la

proportion cumulative de rechute avec le temps était liée à la dose administrée pour les groupes

de traitement du pantoprazole. La proportion cumulative de rechute à 12 mois chez les patients

traités par 20 mg de pantoprazole et 40 mg de pantoprazole a montré une différence

statistiquement significative dans l’analyse des données regroupées (valeur p =0,001) et dans

l’analyse des données de l’une des deux études (3001A1-302-US: valeur p =0,012, 3001A1-

303- US: valeur p =0,052) (les valeurs p ont été ajustées pour la comparaison par paire).

Page 28 sur 48

Courbe de l’analyse de Kaplan-Meier; 3001A1-302-US

Courbe de l’analyse de Kaplan-Meier; 3001A1-303-US

ESTIMATION DE LA PROPORTION DE PATIENTS DONT LA

GUÉRISON S’EST MAINTENUE DANS LA POPULATION ITT

SELON LA MÉTHODE KAPLAN-MEIER

DÉFINITION DE LA RECHUTE

Jours sous traitement

ESTIMATION DE LA PROPORTION DE PATIENTS DONT LA

GUÉRISON S’EST MAINTENUE DANS LA POPULATION ITT

SELON LA MÉTHODE KAPLAN-MEIER

DÉFINITION DE LA RECHUTE

Jours sous traitement

PROPORTION

PATIENTS

AVEC

MAINTIEN

GUÉRISON

PROPORTION

PATIENTS

AVEC

MAINTIEN

GUÉRISON

Page 29 sur 48

Dans l’analyse discrète des résultats regroupés issus des deux études américaines, la dose de

40 mg était significativement (valeur p = 0,004) plus efficace dans le groupe de patients ayant

présenté un maintien de la guérison de l’œsophagite érosive que la dose de 20 mg (voir le tableau

ci-dessous).

Maintien à long terme de la guérison de l’œsophagite érosive : Proportion de patients en

rechute dans les études individuelles et les études regroupées à 12 mois. Études américaines.

Pantoprazole à 20 mg

n/N (%)

Pantoprazole à 40 mg

n/N (%)

Ranitidine à 150 mg

n/N (%)

Étude 3001A1-302-US

Mois 1

11/86(12,8)*

1/78(1,3)*

32/84(38,1)

Mois 3

17/77(22,1)*

5/76(6,6)*

41/81(50,6)

Mois 6

21/77(27,3)*

8/70(11,4)*

47/77(61,0)

Mois 12

25/75(33,3)*

10/64(15,6)* a

52/76(68,4)

Étude 3001A1-303-US

Mois 1

11/87(12,6)*

8/93(8,6)*

37/92(40,2)

Mois 3

21/80(26,3)*

10/88(11,4)*

45/83(54,2)

Mois 6

24/75(32,0)*

12/85(14,1)*

51/79(64,6)

Mois 12

25/73(34,2)*

15/78(19,2)*

52/78(66,7)

Données regroupées

Mois 12

50/148 (33,8) *

25/142 (17,6) * a

104/154 (67,5)

*Statistiquement significatif entre le traitement et la ranitidine à un niveau de 0,05;

statistiquement significatif entre 40 mg et 20 mg de

pantoprazole avec ajustement de la valeur p (procédure de Holm). Âge moyen dans l’étude 302-US : 49,2 ans, âge moyen dans l’étude 303-US :

48,95 ans, 302-US: 28 % de femmes / 72 % d’hommes; 303-US: 38 % de femmes / 62 % d’hommes; 302-US: 3,9 % de noirs, 4,1 % d’hispaniques,

< 1 % d’asiatiques, 91 % de patients de race blanche, < 1 % de patients d’autres origines; US-303 : 6,4 %de noirs, 6,4 %d’hispaniques, < 1 %

d’asiatiques, 86 %de patients de race blanche, < 1 % de patients d’autres origines; US-302 : 85 % de patients ne présentant pas d’infection à H.

pylori, 15 % de patients présentant une infection à H. pylori; US-303 : 88 % de patients ne présentant pas d’infection à H. pylori, 12 % de patients

présentant une infection à H. pylori.

En outre, le maintien à long terme de la guérison de l’œsophagite érosive a été évalué dans le

cadre de deux études de non infériorité, randomisées, à double insu avec groupe parallèle réalisées

en Europe. Les patients admissibles aux deux études présentaient des antécédents récents

d’œsophagite érosive de grade II or III (Savary-Miller) et affichaient une guérison confirmée par

endoscopie. Dans les deux études, le critère d’efficacité principal était la récurrence de

l’œsophagite érosive ('rechute') confirmée par endoscopie. Le pantoprazole à 40 mg n’est pas

inférieur au pantoprazole à 20 mg, ce qui signifie que les patients traités par le pantoprazole à

40 mg n’ont pas montré une réduction moindre du pourcentage de rechute à 12 mois

comparativement à ceux traités par le pantoprazole à 20 mg.

Page 30 sur 48

Maintien à long terme de la guérison de l’œsophagite érosive: Proportion de patients en

rechute dans les études individuelles et les études regroupées à 12 mois. Études

européennes*.

Étude

Mois

Taux de rechute (%)

Différence entre le

traitement et l’IC à

95 %(%)

Pantoprazole 40

Pantoprazole 20

FK3028

39/174 (22)

45/174 (26)

-3,5 (-12,4; 5,5)

FK3033

30/151 (20)

49/161 (30)

-10,6 (-20; -1)

Données regroupées

69/325 (21)

94/335 (28)

-6,8 (-13,4; -0,3)

Âge moyen dans l’étude FK3028 : 56 ans, âge moyen dans l’étude FK3033 : 50 ans, FK3028 : 35 % de femmes/ 65 % d’hommes, FK3033 : 28 %

de femmes / 72 % d’hommes.

* Ces études ont été réalisées entre 1993 et 1997; à cette époque, les méthodes de dépistage de H.pylori et d’éradication de H. pylori n’étaient pas

mises en place à grande échelle.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

PHARMACOLOGIE ANIMALE

Pharmacodynamique :

In vivo, le pantoprazole a produit une inhibition marquée et prolongée de la sécrétion acide basale

ainsi que de la sécrétion acide stimulée avec des valeurs de la dose efficace médiane (DE

) de 0,2

à 2,4 mg/kg chez les rats et les chiens. En plus d'avoir fait l'objet d'études sur l'administration de

doses uniques, le pantoprazole a aussi subi des tests sur l'administration de doses orales répétées

(p. ex., pendant une pH-métrie de 24 h chez des chiens après stimulation à la pentagastrine). Bien

qu'une dose de 1,2 mg/kg n'ait pas entraîné d'élévation significative du pH au jour 1, les valeurs du

pH ont atteint entre 4 et 7 après 5 jours de traitement. Cet effet cessait d'être observé 18 heures

après l'administration de la dernière dose. Dans de nombreux modèles d'ulcère gastrique chez le

rat, le pantoprazole a démontré une activité antiulcéreuse.

Parallèlement à l'inhibition profonde de la sécrétion acide gastrique, le pantoprazole a provoqué

une augmentation des concentrations sériques de gastrine reliée à la dose, jusqu’à des valeurs de

plus de 1 000 pg/mL à partir d'un niveau témoin d'environ 100 pg/mL. L'hypergastrinémie

persistante chez les rats suite à des doses élevées de pantoprazole a donné lieu à des

transformations hyperplasiques de la muqueuse fundique avec une densité accrue des cellules

gastriques entérochromaffines (ECL). Ces transformations ont été réversibles durant les périodes

de rétablissement sans médicaments.

On a mené une batterie d'épreuves pharmacologiques types à doses élevées pendant lesquelles on

n'a décelé aucun effet du pantoprazole sur les systèmes nerveux central et périphérique. Chez des

chiens conscients, ainsi que des chats sous anesthésie, recevant des doses i.v. uniques allant

jusqu’à 10 mg/kg de pantoprazole, on n'a pas observé de modification régulière quant à la

fréquence respiratoire, l’ECG, l’EEG, la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Des doses

plus élevées ont donné lieu à des réductions modérées et transitoires de la tension artérielle et à

des modifications variables de la fréquence cardiaque. On n'a décelé aucun effet du pantoprazole

sur la fonction rénale et les fonctions autonomes comme les sécrétions pancréatique et biliaire, la

motilité gastro-intestinale et la température corporelle.

Page 31 sur 48

Aucune modification régulière des effets de l'éthanol, du pentobarbitone ou de l'hexobarbitone n'a

été provoquée par le pantoprazole; seules des doses supérieures à 300 mg/kg ont prolongé les

effets du diazépam.

Pharmacocinétique :

Absorption et distribution

Le pantoprazole est absorbé rapidement chez le rat comme le chien. Les concentrations

plasmatiques maximales sont atteintes en moins de 15 à 20 minutes chez le rat et après 1 heure

environ chez le chien. La biodisponibilité orale du médicament est de 33 %chez le rat et de

49 %chez le chien. Des études par autoradiographie et sur la distribution quantitative dans les

tissus ont démontré qu'après l'absorption, le pantoprazole est réparti rapidement aux sites

extravasculaires. On a constaté qu'après l'administration du pantoprazole, la distribution de la

radioactivité dans le sang et dans la plupart des organes est d'abord uniforme. Après 16 heures, le

pantoprazole radiomarqué est localisé principalement dans la paroi gastrique. Après 48 heures,

toute la radioactivité administrée a été excrétée. Le pantoprazole radiomarqué ne traverse la

barrière hématoencéphalique qu'à un très faible degré. Sa liaison aux protéines chez le rat et le

chien est respectivement de 95 % et 86 %.

Métabolisme et excrétion

Le pantoprazole subit un important métabolisme. L'oxydation et la réduction qui se produisent à

divers sites de la molécule, avec des réactions de stade II (sulfatation et glucuronoconjugaison) et

leurs différentes combinaisons, ont pour résultat la formation de divers métabolites. Chez les rats

et les chiens, de 29 à 33 % de la dose de pantoprazole est excrétée sous forme de métabolites

urinaires et le reste sous forme de métabolites dans les fèces après élimination biliaire. On ne

retrouve pratiquement aucune molécule mère dans l'excreta.

On a étudié le passage mammoglandulaire et le transport transplacentaire chez le rat au moyen de

pantoprazole radiomarqué. Un maximum de 0,23 % de la dose administrée est excrété dans le lait.

La radioactivité a pénétré dans le placenta avec 0,1 à 0,2 % de la dose/g de tissu fœtal le premier

jour après l'administration du médicament par voie orale.

PHARMACOLOGIE HUMAINE

Pharmacodynamique :

Le pantoprazole est un puissant inhibiteur de la sécrétion acide gastrique. On en a fait la preuve en

employant une technique d'aspiration de l'acide gastrique, ainsi qu'une surveillance continue du

pH intragastrique. En utilisant la technique d'aspiration, on a aussi montré que le pantoprazole

provoquait une réduction, liée à la dose, du volume acide gastrique sécrété.

Page 32 sur 48

Tableau 1 : Pourcentage d'inhibition du débit d'acide stimulé par l'administration de

pentagastrine (DASP) chez des volontaires en santé après des doses orales uniques de

pantoprazole contre placebo pendant les 4 à 7 heures après la dose.

Dose

% moyen d'inhibition du DASP

L'administration orale de 40 mg a entraîné une inhibition efficace de la sécrétion acide gastrique.

Le pantoprazole à 40 mg était significativement supérieur au traitement type par inhibiteurs des

récepteurs H

à l'histamine (300 mg de ranitidine le soir) par rapport au pH médian de 24 h et au

pH de jour; il ne l'était toutefois pas pour les mesures prises la nuit.

Tableau 2 : Effets d'un traitement d'une semaine administré par voie orale chez des

volontaires en santé avec placebo, pantoprazole 40 mg le matin, et traitement type avec

300 mg de ranitidine le soir.

Période de la

journée

pH médian

Placebo

Pantoprazole 40

Ranitidine 300

8 h - 20 h (24 h)

4,2*

8 h - 22 h (de jour)

4,4*

22 h - 8 h (de nuit)

* p < 0,05 contre ranitidine

Le fait d'augmenter la dose monoquotidienne de pantoprazole de 40 mg à 80 mg n'a pas donné un

pH médian de 24 h significativement plus élevé.

Tableau 3 : Effet du pantoprazole oral chez des volontaires en santé sur le pH médian de 24

heures au jour 7 (40 contre 80 mg).

40

mg

80

mg

3,85

n.s.

n.s. = non significatif

Par conséquent, l'administration monoquotidienne de 40 mg de pantoprazole devrait suffire pour

le traitement de la plupart des patients qui ont des maladies acidopeptiques.

Pharmacocinétique :

La biodisponibilité absolue d’un comprimé de pantoprazole est de 77 %. Les concentrations

sériques maximales de pantoprazole sont atteintes en moins de 2,5 heures, environ, après la prise

Page 33 sur 48

orale. Suivant une dose de 40 mg, des concentrations sériques moyennes maximales d'environ 2

g/mL et 3

g/mL sont atteintes après 2 à 3 heures. Les aliments n'exercent aucun effet sur l'ASC

(biodisponibilité) et la C

. Cependant, le temps nécessaire pour atteindre les concentrations

sériques maximales augmente légèrement lorsque le médicament est administré avec un petit

déjeuner hypercalorique. Compte tenu de la longue durée d'action du pantoprazole, qui dépasse

largement la période pendant laquelle les concentrations sériques sont mesurables, cette variation

observée pour le t

est considérée sans importance sur le plan clinique.

Le pantoprazole est lié aux protéines sériques à environ 98 %.

Malgré la demi-vie d'élimination relativement courte du pantoprazole, soit d'environ 1 heure,

l'effet antisécréteur augmente durant son administration monoquotidienne répétée, montrant ainsi

que la durée d'action dépasse largement la demi-vie d'élimination sérique. Cela signifie qu'il n'y a

pas de corrélation directe entre les concentrations sériques et l'action pharmacodynamique.

Le pantoprazole administré le matin donnait des résultats significativement supérieurs aux doses

du soir en ce qui concerne le pH intragastrique sur 24 heures, donc on devrait recommander aux

patients de prendre leur dose le matin. Puisque le fait de prendre la dose avant le petit déjeuner n'a

pas influé sur la C

et l'ASC, qui caractérisent le taux et l'ampleur de l'absorption, il n'est pas

nécessaire d'exiger que le pantoprazole soit pris spécifiquement avant ou après le petit déjeuner.

Le pantoprazole subit une transformation métabolique dans le foie. Environ 82 % de la dose orale

est éliminée par les reins et le restant par les fèces. Les principaux métabolites sériques (M1-M3)

sont des sulfoconjugués formés après la déméthylation à la fraction de pyridine, le groupe

sulfoxyde étant soit retenu (M2, métabolite principal), ou oxydé à l'état de sulfone (M1), ou réduit

à l'état de sulfure (M3). Ces métabolites sont aussi décelés dans l'urine (métabolite principal M2).

On trouve aussi des dérivés avec de l'acide glucuronique dans l'urine.

Lors des études de pharmacologie clinique sur des doses uniques, on a administré du pantoprazole

à des volontaires en santé à jeun concomitamment à des associations d’amoxicilline, de

clarithromycine et/ou de métronidazole. À titre de valeurs de référence, on a également évalué les

caractéristiques pharmacocinétiques de chacun des médicaments à l’étude administrés seuls. On a

conclu qu’il y avait équivalence entre le test (c.-à-d., dans le cadre du traitement d’association) et

la valeur de référence respective lorsque l’intervalle de confiance à 90 % se situait dans les limites

de la gamme d’équivalence de 0,67 à 1,50 pour l’ASC

et la C

Après l’administration de doses orales uniques à des volontaires en santé à jeun, on a évalué l’effet

potentiel de l’administration concomitante de 40 mg de pantoprazole, 500 mg de clarithromycine

et 500 mg de métronidazole sur les caractéristiques pharmacocinétiques. Aucune interaction n’a

été mise en évidence pour chacun de ces médicaments (voir Tableau 4 ci-dessous).

Tableau 4 : Valeurs estimées et IC à 90 %pour les ratios respectifs du test par rapport aux

valeurs de référence*

Métronidazole

Clarithromycine

Pantoprazole

1,02 (0,99, 1,06)

1,16 (1,04, 1,28)

1,11 (0,98, 1,25)

1,08 (0,99, 1,14)

1,15 (0,91, 1,45)

1,21 (1,06, 1,39)

* Valeurs de référence = médicament seul

Test = association

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L’administration concomitante des médicaments a été bien tolérée. On n’a noté aucun changement

cliniquement pertinent quant aux signes vitaux, aux tracés ECG et aux paramètres des analyses de

laboratoire clinique.

Après l’administration de doses orales uniques à des volontaires en santé à jeun, on a évalué l’effet

potentiel de l’administration concomitante de 40 mg de pantoprazole, 500 mg de clarithromycine

et 1 000 mg d’amoxicilline sur les caractéristiques pharmacocinétiques. Aucune interaction n’a été

mise en évidence pour chacun de ces médicaments (voir Tableau 5 ci- dessous).

Tableau 5 : Valeurs estimées et IC à 90 %pour les ratios respectifs du test par rapport aux

valeurs de référence*

Amoxicilline

Clarithromycine

Pantoprazole

0,93 (0,85, 1,02)

1,14 (1,00, 1,31)

1,10 (1,03, 1,18)

0,97 (0,86, 1,10)

1,18 (1,00, 1,40)

1,11 (0,94, 1,31)

* Valeurs de référence = médicament seul

Test = association

L’administration concomitante des médicaments a été bien tolérée. On n’a noté aucun changement

cliniquement pertinent quant aux signes vitaux, aux tracés ECG et aux paramètres des analyses de

laboratoire clinique.

MICROBIOLOGIE

Études in vivo

Des souris femelles ont été infectées à Helicobacter felis par gavage à raison de 10

- 10

bactéries

par animal, les jours 1, 3 et 5 de l’étude. À partir du jour 8, les souris ont reçu trois fois par jour le

placebo ou le traitement pharmacologique (pantoprazole et/ou amoxicilline, clarithromycine,

tétracycline) pendant quatre jours. Un jour après l’administration du dernier traitement, on a

sacrifié les souris et, aux fins de biopsie, procédé à des prélèvements de l’antre pylorique que l’on

a soumis à un test à l’uréase rapide. Seuls les spécimens présentant une coloration violette furent

considérés comme étant Helicobacter-positifs au test à l’uréase.

Le tableau suivant présente les doses administrées des traitements pharmacologiques, le nombre

d’animaux infectés par groupe et les taux d’élimination résultant de l’infection à H. felis :

Groupes sous traitement pharmacologique

Taux

d’élimination

Pantoprazole 100

mg/kg, 3 fois/jour (n=10)

Amoxicilline 0,5

mg/kg, 3 fois/jour (n=10)

Amoxicilline 3,0

mg/kg, 3 fois/jour (n=10 )

Clarithromycine 0,5

mg/kg, 3 fois/jour (n=10)

Clarithromycine 3,0

mg/kg, 3 fois/jour (n=10)

Tétracycline 3,0 mg/kg, 3 fois/jour (n=20)

Tétracycline 15,0 mg/kg, 3 fois/jour ( n=10)

Pantoprazole 100

mg/kg, 3 fois/jour + amoxicilline 0,5

mg/kg, 3 fois/jour (n=10)

Pantoprazole 100

mg/kg, 3 fois/jour + clarithromycine 0,5

mg/kg, 3 fois/jour (n=10)

Pantoprazole 100 mg/kg, 3 fois/jour + tétracycline 3,0 mg/kg, 3 fois/jour (n=20)

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Dans le groupe témoin des animaux infectés positifs sous placebo, 24 des 25 souris ont présenté

un résultat positif au test à l’uréase rapide, alors que les résultats du test pour les animaux négatifs

du groupe témoin (non infectés et sous placebo) ont tous été négatifs.

Le pantoprazole seul n’a eu aucun effet sur l’infection à Helicobacter pylori, tandis que dans le

cadre de traitements d’association avec des antibiotiques, le pantoprazole a exercé un effet de

potentialisation sur le taux d’éradication de l’infection à Helicobacter pylori. Les résultats font

état d’un effet de potentialisation multiplié par environ six, à savoir que le pantoprazole

conjointement à une faible dose d’un traitement par antibiotique a donné lieu à un taux

d’éradication de l’infection supérieur ou à peu près égal à celui induit à la dose plus élevée de

l’antibiotique respectif administré seul, dose qui était de cinq à six fois plus forte que la faible

dose employée dans le cadre du traitement d’association.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Dans des études de toxicité aiguë chez les souris, on a trouvé que les valeurs moyennes de la dose

létale (DL

) pour le pantoprazole se situaient aux environs de 390 mg/kg de poids corporel pour

l'administration i.v. et autour de 700 mg/kg de poids corporel pour l'administration orale.

Chez le rat, les valeurs correspondantes étaient d'environ 250 mg/kg pour l'administration i.v. et

> 1 000 mg/kg pour l'administration orale.

Des études de toxicité aiguë ont été effectuées sur le B8810-044, le principal produit de

dégradation du pantoprazole. Les valeurs approximatives de DL

chez la souris (119 à

167 mg/kg) et chez le rat (73 à 82 mg/kg) étaient inférieures à celles du pantoprazole lui-même

après l’injection intraveineuse, mais les symptômes toxiques s’apparentaient à ceux observés pour

le médicament. On a aussi effectué une étude chez le rat sur l’administration de doses répétées de

ce produit de dégradation par voie intraveineuse pendant 4 semaines. On a administré 5 et 25 mg

de B8810-044/kg aux rats, tandis qu’on administrait 25 mg/kg de pantoprazole au groupe de

contrôle. On a observé des fibrillations musculaires immédiatement après avoir injecté 25 mg/kg

de produit de dégradation aux rats, mais ces symptômes étaient absents chez les animaux traités

avec du pantoprazole. Les composés étaient toutefois comparables à tous les autres niveaux.

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Tableau 6 : Études de toxicité aiguë avec le pantoprazole

ESPÈCE

SEXE

VOIE

D’ADMINISTRATION

DL50* approx.

(mg/kg)

Souris

p.o.

> 1

p.o.

Souris

i.v.

i.v.

p.o.

p.o.

i.v.

i.v.

Chien

p.o.

300-1

000**

i.v.

150-300

* Les doses se rapportent au sel sodique administré en solution.

** Sel sodique sous forme de poudre sèche dans des gélules

Les symptômes observés après l'administration de doses létales orales ou i.v. étaient semblables

chez les rats et les souris: les animaux ont manifesté de l'ataxie, une diminution de l’activité, de

l'hypothermie et de la prostration. Les animaux survivants se sont rétablis sans incident. Chez des

chiens ayant reçu des doses orales létales, on a observé du ptyalisme, des tremblements, de la

léthargie, de la prostration et un coma; la mort est survenue le lendemain. On a noté de l'ataxie,

des tremblements et une position en décubitus ventral aux doses orales et i.v. sublétales, mais les

survivants se sont rétablis rapidement et semblaient revenus à leur état normal après la période

d'observation de 2 semaines.

Toxicité chronique

Les doses orales quotidiennes de pantoprazole dans les études de doses répétées de 1 et 6 mois

chez les rats SD étaient respectivement de 1, 5, 20 et 500 mg/kg et de 0,8, de 4, de 16 et de

320 mg/kg; les doses pour l'étude i.v. de 1 mois chez les rats étaient de 1, 5 et 30 mg/kg.

Une étude de 12 mois sur la toxicité chez les rats SD a été menée à raison de doses orales

quotidiennes de 5, 50 et 300 mg/kg. Les doses orales quotidiennes dans les études de 1 et 6 mois

chez les chiens (beagles) étaient respectivement de 7,5, de 15, de 30 et de 100 mg/kg et de 5, 15,

30 et 60 mg/kg. On a administré des doses orales quotidiennes de 2,5, de 15 et de 60 mg/kg dans

l'étude de 12 mois chez les chiens.

L'hypergastrinémie était fonction de la dose reçue et a été observée à toutes les doses analysées

dans les études mentionnées ci-dessus, mais elle était réversible à l'arrêt du traitement. Les

effets médicamenteux sur l'estomac comprenaient l’augmentation du poids de l'estomac et des

modifications de la morphologie de la muqueuse. Dans l'étude de 6 mois chez les rats, on a

observé une augmentation du poids de l'estomac et des transformations cellulaires à toutes les

doses. Dans l’étude de 1 mois chez les rats, on a décelé des modifications gastriques à 5 mg/kg,

mais pas à 1 mg/kg. Chez les chiens, on a noté une hausse du poids de l'estomac à toutes les

doses étudiées. On n'a pas décelé de modification des cellules gastriques aux doses orales

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respectives de 7,5 ou 5 mg/kg dans les études de 1 et 6 mois menées chez les chiens. Chez les

deux espèces, la plupart des effets gastriques étaient réversibles après une période de

rétablissement de 4 ou 8 semaines. On estimait que l'hypergastrinémie et les modifications

gastriques découlaient de l'action pharmacologique du composé, soit l'inhibition prolongée et

profonde de la sécrétion acide.

On a jugé que l'augmentation du poids du foie dans les études chez les rats était une conséquence

de l'induction des systèmes hépatiques qui métabolisent les médicaments, et on a découvert

qu'elle était associée à l'hypertrophie centrolobulaire hépatocytaire à la dose de 320 mg/kg dans

l'étude de 6 mois et aux doses de 50 et 300 mg/kg après 12 mois de traitement. On a également

décelé une augmentation du poids du foie à la dose de 16 mg/kg chez les rats mâles dans l'étude

de 6 mois ainsi qu'à la dose de 500 mg/kg, mais pas à celle de 20 mg/kg, dans l'étude de 1 mois.

On a noté une augmentation du poids du foie chez des chiens mâles appartenant à tous les

groupes de dose dans le cadre de l'étude de 1 mois, bien que seules les femelles recevant

100 mg/kg aient été affectées de façon semblable dans cette même étude. Après l'administration

de 30 ou 60 mg/kg pendant 6 mois, le poids du foie des mâles ainsi que des femelles avait

augmenté, mais cela ne s'est pas produit dans le groupe recevant la dose de 15 mg/kg. Dans

l'étude de 12 mois, le poids du foie n'a augmenté que chez les chiennes qui recevaient la dose de

60 mg/kg. Il n'y avait pas de lésions hépatiques correspondant à l'augmentation du poids du foie

dans les études sur les chiens. Chez ces derniers, on a attribué l'augmentation du poids du foie à

une activation des systèmes hépatiques qui métabolisent les médicaments, comme chez les rats.

Dans les études chez les animaux, l'activation thyroïdienne est due au métabolisme rapide des

hormones thyroïdiennes dans le foie et on l'a décrite de façon semblable pour d'autres

médicaments. Le poids de la thyroïde a augmenté chez les sujets des deux sexes à 500 mg/kg au

cours de l'étude de 1 mois menée chez les rats et à 320 mg/kg chez les rats de l'étude de 6 mois.

L'hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes a été notée chez les femelles à ces doses,

chez les rats recevant les doses de 50 et 300 mg/kg au cours de l'étude de 12 mois, ainsi que

chez quelques femelles à 16 mg/kg durant l'étude de 6 mois. Il n'y a pas eu d'effet sur la

thyroïde des rats à la dose orale de 5 mg/kg ou moins, même après 1 an. Chez le chien, on n'a

pas observé d'effets sur la thyroïde après 4 semaines. On a observé de légères augmentations du

poids de la thyroïde indépendantes de la dose administrée après 6 mois, mais sans

transformations histologiques. Dans l'étude de 12 mois, les poids relatifs de la thyroïde chez le

groupe à 60 mg/kg n'étaient que légèrement plus élevés que ceux des chiens témoins, et les

changements n'ont été décelés sur le plan histologique que chez quelques animaux qui

recevaient moins de 15 et 60 mg/kg. Chez les deux espèces, les modifications étaient

réversibles.

On a noté une augmentation des valeurs de cholestérolémie dans tous les groupes des études de

6 et 12 mois chez les chiens et dans tous les groupes de l'étude de 12 mois chez les rats. Les

hausses étaient légères, et réversibles à l'arrêt du traitement.

Dans les études menées chez les chiens, des doses orales de pantoprazole à 15 mg/kg ou plus

ont causé de l'œdème pulmonaire transitoire chez une proportion de chiens naïfs durant la

première semaine d'administration du médicament. L'œdème pulmonaire a provoqué la mort

chez quelques chiens après des doses orales répétées de 15 mg/kg ou plus. Tout semble prouver

que la toxicité pulmonaire est le fait d'un métabolite thiol qui ne survient pas chez l'humain. On

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n'a pas décelé de preuves d'œdème pulmonaire chez les chiens à une dose orale de 7,5 mg/kg, ni

à 60 mg/kg lors d'une administration quotidienne pour une période de 6 ou 12 mois, après

l'augmentation graduelle de la dose sur une période d'une semaine.

Dans une étude de quatre semaines sur la toxicité par voie orale, des chiens Beagle ont reçu des

doses orales quotidiennes de produits commerciaux encapsulés incluant du pantoprazole, de la

clarithromycine, du métronidazole et de l’amoxicilline. Des groupes de trois chiens et de trois

chiennes ont reçu les doses quotidiennes suivantes de pantoprazole et/ou d’antibiotiques:

Groupe 1 - pantoprazole à 16 mg/kg

Groupe 2 - clarithromycine à 75 mg/kg + métronidazole à 50 mg/kg

Groupe 3 - pantoprazole à 16 mg/kg + amoxicilline à 120 mg/kg + métronidazole à 50 mg/kg

Groupe 4 - pantoprazole à 16 mg/kg + amoxicilline à 120 mg/kg + clarithromycine à 50 mg/kg

Groupe 5 - pantoprazole à 16 mg/kg + clarithromycine à 75 mg/kg + métronidazole à 50 mg/kg

Selon les résultats des examens histomorphologiques, le traitement avec la clarithromycine et le

métronidazole seuls (Groupe 2) a induit une gastrite atrophique que les chercheurs n’ont pas

observée lorsque ces produits étaient administrés concomitamment avec le pantoprazole. Dans

le groupe 5, toutefois, les examens ont révélé que la muqueuse gastrique était dans son

ensemble tout à fait normale, avec aucune diminution de sa hauteur. Suivant le rétablissement

des chiens, on a également jugé que l’état des muqueuses était normal.

Dans tous les groupes ayant reçu de la clarithromycine (Groupes 2, 4, 5), on a constaté une

inflammation et une hyperplasie de la vésicule biliaire, de même qu’une dégénérescence des

papilles rénales. Ces altérations n’ont pas été observées chez les chiens du Groupe 5 suivant

leur rétablissement (mis à part une tuméfaction et une coloration accrue des tubules), ce qui

indique que ces effets sont réversibles. Une hypertrophie centrolobulaire bénigne a été observée

dans le foie de la plupart des animaux.

Chez les chiens dont le test respiratoire à l’urée marquée au

C s’est révélé positif avant le

traitement, l’organisme responsable pseudo-Helicobacter a été éliminé dans les groupes 2 à 5

inclusivement, et son éradication a subsisté chez les animaux du Groupe 5 suivant leur

rétablissement.

Sur la base des résultats de cette étude, on a conclu qu’aucun autre effet toxique n’a été observé

lors de l’administration de différents antibiotiques en concomitance avec le pantoprazole.

Pouvoir cancérogène

Trois études sur le pouvoir cancérogène ont été menées avec le pantoprazole :

Une étude de 24 mois chez des rats SD ayant reçu des doses orales de 0,5, 5, 50 et

200 mg/kg/jour.

Une étude de 24 mois chez des rats Fischer-344 auxquels on a administré, par voie orale, des

doses de 5, 15 et 50 mg/kg/jour.

Une étude de 24 mois chez des souris B6C3F1 ayant reçu des doses orales de 5, 25 et

150 mg/kg/jour.

Page 39 sur 48

Une fois par jour, on a administré, par gavage oral, du pantoprazole dissout dans de l'eau distillée

à des groupes de 50 souris B6C3F1 mâles et de 50 souris B6C3F1 femelles à des doses de 5, 25 ou

150 mg/kg. Un groupe témoin identique a reçu des doses d'eau distillée (pH de 10), tandis qu'un

deuxième groupe témoin identique n'a pas reçu de traitement. Dans la première étude menée chez

les rats, le pantoprazole a été administré une fois par jour par gavage oral à des groupes de 70 rats

SD et de 70 rates SD à des doses de 0,5, de 5, de 50 et de 200 mg/kg. Un groupe témoin de 70 rats

et 70 rates ont reçu l'excipient. Dans le cadre de la deuxième étude sur le rat, on a administré, une

fois par jour, par gavage oral, des doses de 5, 15 et 50 mg/kg de pantoprazole à des groupes

composés de 50 rats Fischer-344 et de 50 rates Fischer-344. On a administré l’excipient à un

groupe témoin composé de 50 rats et de 50 rates, tandis qu’un autre groupe n’a fait l’objet d’aucun

traitement.

Dans le cadre de la première étude de 2 ans menée sur le pouvoir cancérogène chez les rats, qui

correspond à un traitement à vie pour les rats, on a trouvé des néoplasmes neuroendocriniens dans

l'estomac de mâles ayant reçu des doses d'au moins 50 mg/kg/jour et de femelles ayant reçu des

doses d'au moins 0,5 mg/kg/jour. Les tumeurs se sont manifestées à une période tardive dans la vie

des animaux (seulement après 17 mois de traitement), tandis qu'on n'a trouvé aucune tumeur chez

les rats traités à raison d'une dose encore plus élevée pendant 1 an. Le mécanisme entraînant la

formation de carcinoïdes gastriques par des benzimidazoles de substitution a fait l'objet d'une

étude approfondie, et on le considère comme étant le fait de concentrations sériques élevées de

gastrine notées chez le rat durant le traitement prolongé. Dans le cadre de la deuxième étude sur le

pouvoir cancérogène menée chez le rat, on a décelé des tumeurs cellulaires neuroendocriniennes

dans l’estomac de tous les groupes de femelles traitées et dans les groupes de mâles auxquels on a

administré des doses de 15 et 50 mg/kg. Aucune métastase provenant des tumeurs cellulaires

neuroendocriniennes dans l’estomac n’a été décelée.

On n'a pas observé de néoplasmes des cellules ECL dans l'étude sur le pouvoir cancérogène chez

les souris (24 mois) ni dans les études prolongées chez les chiens. Dans des études cliniques où le

pantoprazole a été administré à des doses allant jusqu’à 80 mg, la densité des cellules ECL n'a

presque pas changé.

L'étude microscopique de tissus du rat (première étude sur le pouvoir cancérogène) et de la souris

a mis en évidence un accroissement du nombre de tumeurs hépatiques. L'étude chez le rat a

démontré une augmentation de la fréquence de manifestation de tumeurs hépatiques bénignes chez

les groupes recevant 50 et 200 mg/kg, ainsi que de la fréquence d'apparition de carcinomes

hépatocellulaires chez les mâles et les femelles recevant la dose de 200 mg/kg. Il y avait une

fréquence légèrement plus élevée d'adénomes et de carcinomes hépatocellulaires chez les souris

femelles dans le groupe à 150 mg/kg que dans l'un ou l'autre des 2 groupes témoins. Il existait

aussi d'autres modifications de la morphologie hépatique. La fréquence et la gravité de

l'hypertrophie centrolobulaire hépatocytaire ont augmenté avec la dose, et la nécrose

hépatocellulaire a connu une hausse à la dose la plus élevée des études chez les rats et les souris.

Les tumeurs hépatocellulaires sont courantes chez les souris et la fréquence observée chez le

groupe de femelles à 150 mg/kg ne dépassait pas la fréquence observée chez les témoins

historiques de cette souche de souris. La fréquence des tumeurs hépatiques chez les rats ayant reçu

un traitement à 50 mg/kg et chez les rats mâles ayant reçu un traitement à 200 mg/kg était aussi

dans les limites observées chez les témoins historiques du rat. Ces tumeurs sont apparues tard

durant la vie des animaux et la plupart étaient bénignes. Le mécanisme non génotoxique de la

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formation de tumeurs hépatiques chez les rongeurs après des traitements prolongés au

pantoprazole est associé à l'induction enzymatique menant à l'hépatomégalie et l'hypertrophie

centrolobulaire et est caractérisé par l'induction tumorale de faible fréquence uniquement à des

doses élevées. Étant donné que le pantoprazole agit de façon semblable au phénobarbital, en

provoquant une hypertrophie centrolobulaire hépatocytaire et une induction enzymatique dans les

études de courte durée, il est probable que le mécanisme d'action pour l'induction de tumeurs

hépatiques observé dans les études prolongées chez les rongeurs soit aussi identique. La présence

de tumeurs hépatocellulaires chez des rongeurs exposés à des doses élevées de pantoprazole

n'indique pas de risque de pouvoir cancérogène chez l'humain.

Chez les rats recevant 200 mg/kg/jour de pantoprazole, on a observé une légère augmentation des

transformations néoplasiques de la thyroïde. La fréquence de ces tumeurs de la thyroïde ne

dépassait pas la fréquence observée chez les témoins historiques de cette souche de rats. On n'a

pas observé de néoplasme thyroïdien durant l'étude de 12 mois. La dose sans effet pour les rats et

les rates est de 50 mg/kg, ce qui équivaut à 100 fois la dose la plus couramment employée chez les

humains (c.-à-d. 40 mg). L'effet du pantoprazole sur la thyroïde est secondaire aux effets sur

l'induction enzymatique du foie qui entraînent la stimulation du métabolisme des hormones

thyroïdiennes dans le foie. En conséquence, la production de thyrotropine (TSH) augmente et

produit un effet trophique sur la glande thyroïdienne. Des études cliniques ont mis en évidence

qu'il ne se produit ni induction enzymatique du foie, ni modifications des paramètres hormonaux

de la thyroïde chez les humains, après l'administration de doses thérapeutiques de pantoprazole.

Les tumeurs provoquées par le pantoprazole chez les rats et les souris étaient le résultat de

mécanismes non génotoxiques non pertinents chez les humains. Les tumeurs ont été provoquées

chez les rongeurs à des doses qui les ont soumis à des expositions plus élevées que lors d'une

utilisation thérapeutique chez les humains. D'après les données cinétiques, les rats qui ont reçu

200 mg/kg de pantoprazole étaient soumis à une exposition 22,5 fois plus élevée que les humains

qui reçoivent des doses orales de 40 mg. Les souris qui ont reçu 150 mg/kg ont été exposées à 2,5

fois plus de pantoprazole que les humains.

Pouvoir mutagène

Le pantoprazole a fait l’objet de plusieurs études sur le pouvoir mutagène. Le pantoprazole n’a

montré aucun pouvoir mutagène lors du test d'Ames, de l’analyse in vivo des anomalies

chromosomiques de la moelle osseuse chez le rat, de l’analyse du lymphome chez la souris, des

deux tests in vitro de mutation génétique des cellules ovariennes chez les hamsters chinois et des

deux tests in vivo du micronoyau chez la souris. Le pantoprazole a montré un pouvoir mutagène

dans trois des quatre essais in vitro sur les anomalies chromosomiques dans les lymphocytes

humains. Les tests in vitro ont été menés en la présence et en l'absence d'activation métabolique.

Les résultats des tests in vitro avec des hépatocytes de rat quant à la capacité du pantoprazole à

induire la synthèse de réparation de l'ADN se sont révélés négatifs. En outre, une analyse de

liaison covalente de l’ADN dans le foie de rat n’a montré aucune liaison pertinente sur un plan

biologique du pantoprazole à l’ADN.

Par ailleurs, deux analyses in vitro de la transformation cellulaire menées au moyen de différents

types de cellules ont été effectuées pour aider à l'interprétation des études sur le pouvoir

cancérogène chez les rongeurs; le pantoprazole n'a pas accéléré la transformation morphologique

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des types de cellules employés dans ni l'une ni l'autre de ces études.

Une bioanalyse de la mutation bactériologique effectuée avec le produit de dégradation B8810-

044 n’a révélé aucun potentiel mutagène.

Reproduction et tératologie

Le pantoprazole n'a exercé aucun effet tératogène chez les rats et chez les lapins aux doses allant

jusqu’à 450 et 40 mg/kg/jour (gavage), et jusqu’à 20 et 15 mg/kg/jour (injection i.v.),

respectivement.

Chez les rats mâles, le traitement par le pantoprazole à raison de doses allant jusqu’à 500 mg/kg

per os pendant 127 jours n'a pas affecté la fécondité. Chez des rates gravides, le traitement a

provoqué des effets de toxicité fœtale reliés à la dose : augmentation des décès prénataux et

postnataux (450 mg/kg/jour), diminution du poids du fœtus et retard de l'ossification squelettique

(150 mg/kg/jour), et réduction du poids du raton (15 mg/kg/jour). Ces résultats peuvent s'expliquer

par la toxicité maternelle du pantoprazole aux doses élevées et/ou le transport transplacentaire du

pantoprazole.

On a étudié la pénétration du médicament dans le placenta chez la rate, et on a constaté qu'elle

augmentait lorsque la gestation était avancée. Par conséquent, la concentration du pantoprazole

augmente chez le fœtus peu avant la naissance, peu importe la voie d'administration.

Chez l’humain, l'emploi du pantoprazole pendant la grossesse n'a pas encore fait l'objet d'une

étude adéquate ou bien contrôlée.

Page 42 sur 48

RÉFÉRENCES

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rheumatic patients; Digestion 2003; 68 (4): 198-208

Monographie de produit -

Pantoloc

(Comprimés à enrobage entérosoluble de pantoprazole

sodique). Takeda Canada Inc. Date de révision : le 23 septembre 2019, Numéro de contrôle de

la présentation : 230453

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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT

LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET EFFICACE DE VOTRE

MÉDICAMENT

Pr

AURO-PANTOPRAZOLE

Comprimés à enrobage entérosoluble de pantoprazole sodique

40 mg de pantoprazole (sous forme de pantoprazole sodique sesquihydraté)

Norme du fabricant

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre AURO-PANTOPRAZOLE et à chaque renouvellement de

prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre pas tout. Parlez de votre état médical et de votre traitement à

votre professionnel de la santé et demandez-lui s’il possède de nouveaux renseignements au sujet d’AURO-PANTOPRAZOLE.

Pourquoi AURO-PANTOPRAZOLE est-il utilisé?

AURO-PANTOPRAZOLE est utilisé pour traiter les troubles d'estomac liés à l'acide gastrique. Ces troubles comprennent les

suivants :

Ulcères d'estomac

Un ulcère d’estomac est une lésion sur la paroi de l’estomac. On les appelle également des ulcères gastriques

Ulcères duodénaux

Une lésion sur la paroi du duodénum. Le duodénum est le premier segment de l’intestin grêle.

Ulcères duodénaux provoqués par la bactérie Helicobacter pylori

AURO-PANTOPRAZOLE est utilisé en association avec deux antibiotiques.

Œsophagite avec reflux

Ul s’agit d’une grave forme de brûlures d'estomac

Symptômes du reflux gastro-œsophagien (RGO)

Les symptômes comprennent les brûlures d’estomac et la régurgitation d’acide gastrique. Le RGO est caractérisé par un

reflux d’acide gastrique dans l’œsophage

Troubles survenant lors de la prise d’agents anti-inflammatoires non stéroïdiens [(AINS)

AURO-PANTOPRAZOLE empêche la formation d’ulcères de l’estomac et d’ulcères duodénaux.

Comment AURO-PANTOPRAZOLE agit-il?

AURO-PANTOPRAZOLE est un inhibiteur de la pompe à protons. Il réduit la quantité d’acide produite par votre estomac.

Quels sont les ingrédients d’AURO-PANTOPRAZOLE?

Ingrédients médicinaux : pantoprazole sodique sesquihydraté

Ingrédients non médicinaux : Mannitol (Pearlitol 50 C), crospovidone (Type B) (Polyplasdone XL-10), carbonate de sodium

anhydre (Emprove®), hydroxypropyl cellulose (grade à faible viscosité, Klucel-LF), stéarate de calcium, hypromellose

(Methocel E3LV Premium), oxyde ferrique (Sicovit yellow 10), dispersion à 30 % de copolymère d'acide méthacrylique-acrylate

d'éthyle (1:1) (Eudragit L 30 D-55), citrate triéthylique, gomme laque -45 % (20 % estérifiée) dans l’éthanol, alcool butylique,

alcool isopropylique, oxyde de fer noir JPF, oxyde de fer rouge, propylèneglycol, oxyde de fer jaune, hydroxyde d'ammonium

28 %.

AURO-PANTOPRAZOLE est offert sous les formes posologiques qui suivent :

Comprimé à 40 mg

Ne prenez pas AURO-PANTOPRAZOLE si :

Vous êtes allergique à l’un de ses ingrédients (voir Quels sont les ingrédients d’AURO-PANTOPRAZOLE?).

Vous prenez de la rilpivirine

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Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre AURO-PANTOPRAZOLE, afin de réduire la possibilité

d’effets indésirables et pour assurer la bonne utilisation du médicament. Mentionnez à votre professionnel de la santé

tous vos problèmes de santé, notamment :

si vous prenez d’autres médicaments (consulter « Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions

médicamenteuses avec AURO-PANTOPRAZOLE : »);

si vous êtes enceinte ou projetez de le devenir.

si vous allaitez ou projetez de le faire. On a trouvé du pantoprazole dans le lait maternel humain. Parlez-en avec votre

médecin.

si vous présentez les effets suivants :

une perte de poids inexpliquée;

une diarrhée grave ou persistante;

des vomissements récurrents;

des vomissements sanglants;

des selles noirâtres;

de la fatigue (anémie);

de la difficulté à avaler;

des antécédents de troubles du foie;

si vous présentez un faible taux de magnésium dans l’organisme, ce qui peut provoquer les symptômes suivants :

des palpitations;

des étourdissements; des convulsions;

des crampes, des secousses ou des spasmes musculaires.

si vous devez subir un test sanguin particulier (chromogranine A).

Autres mises en garde à connaître

Vous devez prendre AURO-PANTOPRAZOLE exactement tel que prescrit. Vous prendrez la plus petite dose possible pour

votre traitement et pendant le plus court laps de temps nécessaire. Si vous avez des préoccupations au sujet de votre traitement,

parlez-en à votre médecin.

Selon l’affection dont vous êtes atteint, votre médecin peut vous dire d’utiliser ce type de médicament (inhibiteur de la pompe à

protons) pendant une période plus longue.

L’utilisation d’un inhibiteur de la pompe à protons pendant de longues périodes (tous les jours pendant un an ou plus) peut

accroître le risque de subir une fracture de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale. Parlez de ce risque avec votre

médecin.

L’utilisation à long terme d’inhibiteurs de la pompe à protons peut nuire à l’absorption de la vitamine B12 provenant de

l’alimentation. Cette malabsorption peut entraîner une carence en vitamine B12 dans votre organisme. Parlez-en avec votre

médecin.

L’utilisation d’AURO-PANTOPRAZOLE pendant une longue période, en particulier de plus d’un an, peut entraîner l’apparition

d’une masse (polype) dans l’estomac.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez: médicaments; vitamines;

minéraux; suppléments naturels; produits alternatifs; etc.

Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses avec AURO-PANTOPRAZOLE :

Warfarine, atazanavir, nelfinavir, saquinavir/ritonavir, méthotrexate.

Comment prendre AURO-PANTOPRAZOLE :

Prenez AURO-PANTOPRAZOLE le matin :

Il peut être pris avec ou sans aliments.

Avalez le ou les comprimés entiers avec de l’eau.

Ne les écrasez pas et ne les mâchez pas.

Dose habituelle chez l’adulte :

Votre médecin vous aura indiqué quelle dose vous devez prendre selon l’affection dont vous êtes atteint. Suivez à la lettre les

instructions que votre médecin vous aura données, car il se peut qu’elles diffèrent de l’information fournie dans ce feuillet.

Votre médecin peut vous avoir prescrit AURO-PANTOPRAZOLE en même temps que deux antibiotiques pour traiter un ulcère

associé à la bactérie Helicobacter pylori. Les doses d’AURO-PANTOPRAZOLE et de chacun des antibiotiques doivent être

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prises deux fois par jour, ou selon les directives de votre médecin.

Surdose :

Si vous croyez avoir pris trop d’AURO-PANTOPRAZOLE, communiquez immédiatement avec un professionnel de la santé,

le service des urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de votre région, même en l’absence de symptômes.

Dose oubliée :

Si vous oubliez une dose prenez-la dès que vous y pensez. Si c’est presque l’heure de la prochaine dose, ne prenez pas la dose

oubliée. Prenez la prochaine dose à l’heure habituelle. Ne prenez pas une double dose.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à AURO-PANTOPRAZOLE?

Comme tous les médicaments, AURO-PANTOPRAZOLE peut entraîner des effets secondaires. Les effets secondaires associés

à AURO-PANTOPRAZOLE ont été généralement bénins et n’ont pas duré longtemps. La liste d’effets secondaires ci-dessous

ne comprend pas tous ceux susceptibles de survenir pendant la prise d’AURO-PANTOPRAZOLE

Les effets secondaires les plus communs sont les suivants :

- maux de tête

- diarrhée

- nausées

Avisez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des symptômes suivants :

apparition ou aggravation d’une douleur articulaire

éruption cutanée sur les joues ou les bras, qui s’aggrave lorsqu’elle est exposée au soleil

Vos symptômes pourraient s’aggraver après l’arrêt de la prise de votre médicament, car la production d’acide par votre estomac

pourrait augmenter.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Communiquez avec

votre professionnel

de la santé

Cessez de prendre

le médicament et

téléphonez à votre

médecin ou à votre

pharmacien

Uniquem

ent si

l’effet est

sévère

Dans

tous les

cas

RARE

Troubles de la vue*

La plupart des cas signalés ne sont pas sévères.

CAS ISOLÉS

Atteinte hépatique .Les symptômes incluent une coloration jaunâtre de la peau et

des yeux.

Réactions cutanées graves. les symptômes incluent une éruption cutanée

étendue, des démangeaisons ou de l’urticaire, la desquamation de la peau et des

ampoules sur la peau, la bouche, le nez, les yeux et les organes génitaux.

Atrophie musculaire

Colite à Clostridium difficile (inflammation de l’intestin). Les symptômes

incluent une diarrhée sévère (aqueuse ou sanglante), de la fièvre et une douleur

ou une sensibilité abdominale.

En cas de symptôme ou de malaise pénible non mentionné dans le présent document ou d’aggravation d’un symptôme ou d’un

malaise vous empêchant de vaquer à vos occupations quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.

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Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez signaler tout effet secondaire soupçonné d’être associé à l’emploi des produits de santé à Santé Canada :

en visitant la page web sur la Déclaration des effets indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-canada/declaration-effets-indesirables.html) pour l’information

relative à la déclaration en ligne, par la poste ou par télécopieur; ou

en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements concernant la prise en charge des effets secondaires, contactez votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

Conservation :

Conservez vos comprimés AURO-PANTOPRAZOLE à la température ambiante (de 15 °C à 30 °C).

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Pour en savoir davantage au sujet d’AURO-PANTOPRAZOLE :

Consultez votre professionnel de la santé.

Vous trouverez ce document destiné aux patients et la monographie complète du produit rédigée pour les professionnels

de la santé en visitant le site de Santé Canada (https://health-products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche); le site Web du fabriquant (http://www.auropharma.ca) ou en

appelant au 1-855-648-6681.

Ce dépliant a été rédigé par :

Auro Pharma Inc.

3700, avenue Steeles Ouest, Suite 402

Woodbridge, Ontario L4L 8K8,

Canada

Date de révision : le 6 novembre 2019.

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