AURO-LOSARTAN Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Losartan potassique
Disponible depuis:
AURO PHARMA INC
Code ATC:
C09CA01
DCI (Dénomination commune internationale):
LOSARTAN
Dosage:
50.0MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Losartan potassique 50.0MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
28/30/100/500/1000
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANGIOTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0127971003; AHFS: 24:32.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02403331
Date de l'autorisation:
2013-03-15

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Table of Contents

Pristine PM - French

.......................................................................................................................................

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA

SANTÉ

...............................................................................................................................................

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

...................................................................

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LECONSOMMATEUR

............................................

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

AURO-LOSARTAN

Comprimés de losartan potassique,

25 mg, 50 mg et 100 mg

Norme Aurobindo

Antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II

Auro Pharma Inc.

3700, avenue Steeles Ouest, Suite 402

Woodbridge, ON L4L 8K8

CANADA

Numéro de contrôle de la présentation : 222141

Date de révision :

Le 30 novembre 2018

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 11

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 13

SURDOSAGE .................................................................................................................. 15

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 15

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................... 18

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 18

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 20

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 20

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 21

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 31

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 31

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 37

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 39

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Pr

AURO-LOSARTAN

Comprimés de losartan potassique

25 mg, 50 mg et 100 mg

Antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Tous les ingrédients non médicamenteux

Orale

Comprimés à 25 mg,

50 mg, 100 mg

Voir la section présentation, composition et

conditionnement pour connaître la liste

complète des ingrédients

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Hypertension :

AURO-LOSARTAN (losartan potassique) est indiqué pour le traitement de

l’hypertension essentielle. Il est également indiqué chez les patients présentant une hypertension

essentielle et une hypertrophie ventriculaire gauche (voir ÉTUDES CLINIQUES).

AURO-LOSARTAN peut être administré seul ou conjointement avec des diurétiques thiazidiques.

Dans les études cliniques contrôlées, une vaste majorité de patients atteints d’hypertension grave

ont nécessité un traitement par une association médicamenteuse. AURO-LOSARTAN a été utilisé

conjointement avec des bêtabloquants et des bloqueurs des canaux calciques, mais les données sur

ce type d’association médicamenteuse sont limitées.

Diabète de type 2 lié à une protéinurie et à une hypertension:

AURO-LOSARTAN est

également indiqué pour ralentir l’évolution de la néphropathie, évaluée par la survenue d’une

augmentation du simple au double de la concentration de créatinine sérique et d’une insuffisance

rénale au stade terminal, et pour réduire la protéinurie (voir ÉTUDES CLINIQUES).

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Dans les études cliniques, on n’a observé aucune différence liée à l’âge

quant à l’efficacité et à l’innocuité du losartan (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Pédiatrie (6-16 ans) :

Les effets antihypertensifs du losartan potassique ont été démontrés chez

des enfants hypertendus âgés de 6 à 16 ans. L’utilisation de losartan dans ces groupes d’âge repose

sur des données probantes issues d’études adéquates et bien contrôlées portant sur l’administration

de losartan potassique chez les enfants (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et ESSAIS

CLINIQUES).

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CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients

de la formulation. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES

POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de

produit.

Chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez les patients

présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73m

l’utilisation concomitante d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA), dont le

losartan, ou d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec un

médicament contenant de l’aliskirène est contre-indiquée (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Double inhibition du système rénine-angiotensine et Fonction

rénale, ainsi que INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du

système rénine-angiotensine au moyen d’IECA, d’ARA ou de médicaments contenant

de l’aliskirène).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions

Administrés pendant la grossesse, les antagonistes des récepteurs (AT

1

) de l’angiotensine

(ARA) peuvent comporter un risque de morbidité et de mortalité fœtale. Le traitement

au moyen d’AURO-LOSARTAN devrait être interrompu le plus tôt possible après un

diagnostic de grossesse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations

particulières).

Carcinogenèse et mutagenèse

On n’a pas observé d’effet carcinogène ou mutagène associé au losartan (voir TOXICOLOGIE).

Cardiovasculaire

Hypotension :

Une hypotension symptomatique est parfois survenue après l’administration de

losartan, dans certains cas après la première dose. Ce trouble est plus susceptible de se manifester

chez les patients qui présentent une hypovolémie due à la prise de diurétiques, à un régime

hyposodé, à une dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Chez ces patients, à cause d’un

risque de chute de la tension artérielle, on doit entreprendre le traitement sous étroite surveillance

médicale. Ces recommandations s’appliquent également aux patients atteints de cardiopathie

ischémique ou de troubles vasculaires cérébraux de nature ischémique, chez qui une baisse

excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident

vasculaire cérébral.

Sténose valvulaire :

Certaines données théoriques laissent supposer que les patients souffrant de

sténose aortique pourraient présenter un risque particulier de réduction de la perfusion

coronarienne lors du traitement avec des vasodilatateurs, étant donné que chez ces patients, la

diminution de la postcharge est moins prononcée.

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Double inhibition du système rénine-angiotensine

Il existe des données indiquant que l’administration d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine

(ARA), tels que le losartan, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA)

en association avec l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’AVC,

d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les

patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez les patients présentant une

insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m

). En conséquence, l’utilisation

de losartan en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est déconseillée chez ces

patients. L’administration concomitante d’un ARA, y compris le losartan, avec d’autres inhibiteurs

du système rénine-angiotensine, comme les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène,

n’est recommandée chez aucun type de patient, car on ne peut exclure la survenue d’effets

indésirables.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique :

Comme les données pharmacocinétiques mettent en relief une élévation

significative des concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif après

l’administration de losartan chez les patients atteints de cirrhose, il est recommandé d’administrer

une dose plus faible aux patients atteints d’insuffisance hépatique ou présentant des antécédents de

cette maladie (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE).

Rénal

Insuffisance rénale :

Des modifications de la fonction rénale ont été rapportées chez les personnes

vulnérables à la suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (ARA). Chez les

patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-

aldostérone, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose

de l’artère rénale sur rein unique ou une insuffisance cardiaque grave, le traitement avec des

médicaments qui inhibent ce système a été relié à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et,

quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables,

l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter davantage ce risque.

L’utilisation d’ARA (y compris le losartan) ou d’IECA en association avec des médicaments

contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale

modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m

) [voir

CONTRE-INDICATIONS

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-

angiotensine au moyen d’IECA, d’ARA ou de médicaments contenant de l’aliskirène

Le traitement avec le losartan devrait comprendre une évaluation adéquate de la fonction rénale.

Hyperkaliémie :

Dans une étude clinique menée auprès de patients diabétiques (type 2) atteints de

protéinurie et d’hypertension, la fréquence d’hyperkaliémie a été plus élevée chez les patients

traités par le losartan (9,9%) que chez les patients recevant le placebo (3,4%). Toutefois, seul un

petit nombre de patients a dû interrompre le traitement en raison d’une hyperkaliémie. Il est

recommandé de surveiller étroitement le taux de potassium sérique (voir ESSAIS CLINIQUES et

EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques).

L’utilisation concomitante d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le taux de potassium

sérique peut entraîner une hyperkaliémie (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

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Sensibilité/résistance

Hypersensibilité :

Des réactions anaphylactiques et un œdème angioneurotique (comportant un

gonflement du larynx et de la glotte causant une obstruction des voies aériennes ou un gonflement

du visage, des lèvres, de la langue et du pharynx, exigeant dans certains cas de recourir à une

intubation ou à une trachéotomie) ont été rarement rapportés chez les patients traités par le

losartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté un œdème angioneurotique avec des

inhibiteurs de l’ECA. Des cas de vascularite, y compris un purpura de Schönlein-Henoch, ont

rarement été signalés.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-

angiotensine-aldostérone (SRAA) comportent des risques de morbidité et d mortalité fœtales et

néonatales lorsqu’ils sont administrés aux femmes enceintes. Le traitement au moyen de losartan

devrait être interrompu le plus tôt possible après un diagnostic de grossesse.

La prise d’ARA n’est pas recommandée durant la grossesse. Les données épidémiologiques portant

sur le risque d’effets tératogènes après une exposition aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion

de l’angiotensine (une autre classe de médicaments agissant sur le système SRAA) au cours du

premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes. Cependant, on ne peut exclure une

légère augmentation du risque. Étant donné les preuves actuelles sur le risque relié aux ARA, cette

classe thérapeutique pourrait comporter des risques similaires. Les patientes qui prévoient être

enceintes devraient recevoir un autre antihypertenseur pour lequel l’innocuité durant la grossesse a

été établie. Le traitement au moyen d’un antagoniste de l’angiotensine II devrait être interrompu le

plus tôt possible après un diagnostic de grossesse et, au besoin, un traitement de remplacement

devrait être amorcé.

On sait que l’utilisation d’un ARA pendant les deuxième et troisième trimestres entraîne chez

l’humain une toxicité fœtale (diminution de la fonction rénale du fœtus, oligoamnios, retard dans

l’ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

On doit surveiller étroitement l’état des nouveau-nés qui ont été exposés

in utero

à un ARA afin de

déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut veiller à

maintenir une tension artérielle et une perfusion rénale adéquates. On peut avoir recours à

l’exsanguinotransfusion ou à la dialyse pour remédier à l’hypotension ou à l’insuffisance rénale, ou

aux deux à la fois; cependant, l’expérience limitée avec ces procédés n’a pas été reliée à des

bienfaits cliniques significatifs. Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par

hémodialyse.

Données chez l’animal

Des études chez le rat ont mis en évidence des effets secondaires attribuables au losartan

potassique chez le fœtus et le nouveau-né, par exemple une réduction du poids ainsi que des cas de

mortalité et de toxicité rénale. On a décelé des concentrations importantes de losartan et de son

métabolite actif dans le lait des rates. D’après les évaluations pharmacocinétiques, ces observations

seraient reliées à une exposition au médicament à la fin de la gestation ou au cours de la période de

lactation.

Femmes qui allaitent :

On ne sait pas si le losartan et son métabolite actif sont excrétés dans le

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lait maternel humain, mais des concentrations élevées de ces deux composants ont été retrouvées

dans le lait maternel de rates en lactation. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le

lait maternel humain et qu’il peut y avoir un risque pour le nourrisson, il faut cesser soit

l’allaitement, soit la prise du médicament, en tenant compte de l’importance du traitement pour la

mère.

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Aucune différence quant à l’innocuité du losartan n’a été mise en évidence

entre les patients âgés et les patients plus jeunes; on recommande toutefois d’user de prudence en

prescrivant le médicament aux patients âgés en raison de la plus grande vulnérabilité de cette

population aux effets des médicaments. Cette conclusion est fondée sur les résultats observés chez

391 des 2 085 (19 %) patients de 65 ans et plus qui ont reçu le losartan en monothérapie dans des

études contrôlées sur l’hypertension. Les mêmes observations ont été rapportées dans une étude

clinique contrôlée menée auprès de patients atteints de diabète de type 2 et présentant une

protéinurie et une hypertension, dont 248 (33 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, ainsi que dans une

étude clinique contrôlée menée auprès de patients hypertendus présentant une hypertrophie

ventriculaire gauche, dont 2 857 (62 %) étaient âgés de 65 ans ou plus (voir ESSAIS

CLINIQUES).

Pédiatrie :

L’effet antihypertensif a été démontré dans une étude sur la réponse en fonction de la

dose d’une durée limitée de trois semaines, après quoi la moitié des patients ont poursuivi leur

traitement selon la posologie désignée pour une période allant jusqu’à six semaines. Les réductions

de la tension artérielle ont été maintenues chez les deux groupes de patients recevant les deux

doses les plus élevées.

Insuffisance rénale

On ne dispose d’aucune donnée relative à l’effet du losartan sur la tension artérielle des enfants de

moins de six ans et les nouveau-nés ou chez les enfants présentant un taux de filtration

glomérulaire <30 ml/min/1.73m

Des modifications de la fonction rénale ont été rapportées chez les personnes vulnérables à la suite

de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez les patients dont la fonction

rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les patients

qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose de l’artère rénale sur rein

unique ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement avec des agents qui inhibent

ce système a été relié à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et, quoique rarement, à une

insuffisance rénale aiguë, à la mort ou les deux. Chez les patients vulnérables, l’administration

concomitante de diurétiques peut augmenter davantage ce risque.

Le traitement avec le losartan devrait comprendre une évaluation adéquate de la fonction rénale.

Insuffisance hépatique

On ne dispose d’aucune donnée sur l’effet du losartan chez les enfants présentant une insuffisance

hépatique. L’innocuité à long terme a été évaluée chez les enfants dans le cadre d’une phase de

prolongation de six mois de l’étude mentionnée ci-dessus portant sur la réponse en fonction de la

dose.

La pharmacocinétique du losartan a été évaluée à la suite de l’administration d’une dose

monoquotidienne orale d’environ 0,54 à 0,77 mg/kg de losartan (doses moyennes) chez 50 enfants

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hypertendus âgés de > 1 mois à < 16 ans. Le métabolite actif est formé à partir du losartan chez

tous les groupes d’âge. Les paramètres pharmacocinétiques du losartan et de son métabolite actif

sont généralement similaires dans tous les groupes d’âge étudiés et concordent avec les données

pharmacocinétiques historiques chez les adultes (voir EFFETS INDÉSIRABLES et ESSAIS

CLINIQUES).

Race :

Dans l’étude LIFE, les patients de race noire afro-américains traités avec l’aténolol

présentaient un risque plus faible de subir les événements composant le paramètre principal et des

accidents vasculaires cérébraux (AVC) que les patients du même groupe ethnique traités par le

losartan. D’après les résultats de l’étude LIFE, les bienfaits du losartan sur les événements

composant le paramètre principal et les AVC, comparativement à ceux de l’aténolol, n’ont pas été

observés chez les patients de race noire afro-américains atteints d’hypertension et d’hypertrophie

ventriculaire gauche, bien que les deux traitements se soient montrés efficaces pour abaisser la

tension artérielle chez ces patients (voir ESSAIS CLINIQUES).

Surveillance et essais de laboratoire

Sans objet.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

L’innocuité du losartan a été évaluée chez plus de 3 300 patients présentant une hypertension

essentielle. De ces patients, 2 085 ont été traités avec du losartan en monothérapie dans les essais

cliniques contrôlés.

Dans des études cliniques menées au su, plus de 1 200 patients ont été traités avec le losartan

pendant plus de six mois et plus de 800 patients ont été traités pendant plus d’un an.

Dans les essais cliniques contrôlés, 2,3 % des patients traités par le losartan et 3,7 % des sujets qui

ont reçu le placebo ont dû cesser le traitement en raison d’effets indésirables sur le plan clinique.

Les effets indésirables suivants, susceptibles d’entraîner de graves conséquences, ont rarement été

rapportés avec le losartan dans les essais cliniques contrôlés : syncope et hypotension.

On n’a pas décelé de différence pertinente entre le profil des effets indésirables chez les enfants et

celui rapporté antérieurement chez les adultes.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et

ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant

sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament

qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements

indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

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Dans les essais cliniques contrôlés menés à double insu, les effets indésirables qui sont survenus

chez ≥ 1 % des patients traités par le losartan, indépendamment de la relation avec le médicament,

ont été les suivants :

Losartan

(n=2085)

Placebo

(n=535)

Organisme entier

Asthénie/fatigue

Œdème/enflure

Douleur abdominale

Douleur thoracique

S

ystème cardiovasculaire

Palpitation

Tachycardie

Appareil digestif

Diarrhée

Dyspepsie

Nausées

Appareil locomoteur

Douleur dorsale

Crampes musculaires

Système nerveux/troubles

psychiatriques

Étourdissements

Céphalées

Insomnie

14,1

17,2

Appareil respiratoire

Toux

Congestion nasale

Pharyngite

Troubles des sinus

Infection des voies

respiratoires supérieures

Dans ces essais cliniques contrôlés sur l’hypertension essentielle, les étourdissements ont constitué

le seul effet indésirable attribuable au médicament noté dans plus de 1 % des cas qui ont été

rapportés à une fréquence plus importante chez les patients traités avec le losartan (2,4 %) que chez

les patients ayant reçu un placebo (1,3 %).

Dans un essai clinique contrôlé mené auprès de patients diabétiques (type 2) atteints de protéinurie

et d’hypertension, le losartan a été généralement bien toléré. Les effets indésirables reliés au

médicament les plus fréquemment signalés ont été les suivants : asthénie/fatigue, étourdissements,

hypotension et hyperkaliémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Chez les patients

hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche, les effets indésirables reliés au

médicament les plus fréquemment signalés ont été les suivants : étourdissements, asthénie/fatigue

et vertiges.

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Effets indésirables moins fréquents signalés dans les essais cliniques (< 1 %)

Dans les essais cliniques contrôlés sur l’hypertension essentielle menés à double insu, les effets

indésirables survenus avec le losartan à une fréquence inférieure à 1 % indépendamment de la

relation avec le médicament ont été les suivants : troubles orthostatiques, somnolence, vertiges,

épistaxis, acouphène, constipation, malaises et éruptions cutanées.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Dans les essais cliniques contrôlés portant sur l’hypertension essentielle, des anomalies

importantes sur le plan clinique concernant les paramètres physiologiques courants ont rarement

été associées à l’administration de losartan.

Épreuves de la fonction hépatique :

Dans des essais cliniques à double insu menés auprès de

patients hypertendus, on a constaté des élévations de l’ASAT et de l’ALAT chez 1,1 % et 1,9 %,

respectivement, des patients traités avec le losartan en monothérapie et chez 0,8 % et 1,3 %,

respectivement, des patients ayant reçu un placebo. Par ailleurs, avec des élévations de l’ASAT et

de l’ALAT ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale, la fréquence s’est révélée semblable à celle

observée avec le placebo.

Hyperkaliémie :

Dans des essais cliniques contrôlés sur l’hypertension essentielle, une

hyperkaliémie (taux de potassium sérique > 5,5 mEq/l) a été observée chez 1,5 % des patients

traités par le losartan.

Dans une étude clinique menée auprès de patients diabétiques (type 2) atteints de protéinurie et

d’hypertension, 9,9 % des patients traités par le losartan et 3,4 % des patients ayant reçu le placebo

ont présenté une hyperkaliémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale –

Hyperkaliémie).

Créatinine, azote uréique sanguin (BUN) :

On a observé une faible augmentation des taux

d’azote uréique sanguin ou de créatinine sérique chez moins de 0,1 % des patients atteints

d’hypertension essentielle et traités par le losartan seul. Aucun patient n’a dû interrompre la

monothérapie par le losartan en raison d’une élévation des taux d’azote uréique sanguin ou de

créatinine sérique.

Hémoglobine et hématocrite :

On a noté fréquemment une faible diminution de l’hémoglobine et

de l’hématocrite (baisse moyenne d’environ 0,11 g/100 ml et de 0,09 vol/100 ml, respectivement)

chez des patients traités par le losartan seul, bien qu’elle ait eu rarement une importance clinique.

Dans les essais cliniques contrôlés, aucun patient n’a dû interrompre le traitement en raison d’une

anémie. L’interruption du traitement par le losartan à cause d’une anémie a été signalée après la

commercialisation du produit.

Dans les essais cliniques, les effets indésirables suivants se sont manifestés à une fréquence < 1 %,

indépendamment de la relation avec le médicament : thrombopénie, éosinophilie.

Effets indésirables signalés après commercialisation du produit

D’autres effets indésirables ont été rapportés rarement au cours d’études au su ou après la

commercialisation du produit chez des patients atteints d’hypertension essentielle,

indépendamment de la relation avec le médicament, y compris : anémie, thrombopénie (rarement),

hépatite, résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, vomissements, toux d’origine

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médicamenteuse, asthénie, diarrhée, migraine, dysgueusie, arthralgie, prurit, érythrodermie,

troubles du goût, urticaire, malaise, dysfonction érectile/impuissance et photosensibilité. Des cas

de douleur et de faiblesse musculaires, de myosite et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des

patients qui avaient reçu des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Des réactions anaphylactiques et un œdème angioneurotique (comportant un gonflement du

larynx et de la glotte causant une obstruction des voies aériennes ou un gonflement du visage,

des lèvres, de la langue et du pharynx, exigeant dans certains cas de recourir à une intubation ou

à une trachéotomie) ont été rarement rapportés chez les patients traités par le losartan. Certains

de ces patients avaient déjà présenté un œdème angioneurotique avec des inhibiteurs de l’ECA.

Des cas de vascularite, y compris un purpura de Schönlein-Henoch, ont rarement été rapportés.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Diurétiques :

Les patients qui prennent des diurétiques, en particulier ceux qui en prennent depuis

peu, peuvent présenter, à l’occasion, une baisse excessive de la tension artérielle après

l’administration de la dose initiale de losartan. On peut réduire les risques d’hypotension

symptomatique avec le losartan si l’on interrompt la prise du diurétique avant le début du

traitement ou si l’on diminue la dose initiale de losartan, ou si l’on applique ces deux mesures

simultanément (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire –

Hypotension et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Aucune interaction médicamenteuse

importante sur le plan clinique n’a été observée avec les diurétiques thiazidiques.

Agents qui augmentent le taux de potassium sérique :

L’administration concomitante de

diurétiques d’épargne potassique (par exemple la spironolactone, le triamtérène et l’amiloride), les

suppléments potassiques, les succédanés du sel contenant du potassium, ou d’autres médicaments

susceptibles d’augmenter le taux de potassium sérique (par exemple des produits qui contiennent

du triméthoprime) peuvent augmenter le taux de potassium sérique.

Comme le losartan diminue la production d’aldostérone, les diurétiques d’épargne potassique ou

les suppléments potassiques ne devraient être administrés qu’en cas d’hypokaliémie avérée et en

procédant à de fréquentes évaluations du taux de potassium sérique. Les succédanés du sel

contenant du potassium devraient être également utilisés avec précaution.

Double inhibition du système rénine-angiotensine au moyen d’IECA, d’ARA ou de

médicaments contenant de l’aliskirène :

La double inhibition du système rénine-angiotensine au

moyen d’ARA, d’IECA ou de médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les

patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale et n’est recommandée chez aucun autre

type de patients, car il est impossible d’exclure la survenue d’effets indésirables (voir

CONTRE-

INDICATIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double inhibition du système

rénine-angiotensine

Sels de lithium :

Comme c’est le cas avec d’autres médicaments qui affectent l’excrétion du

sodium, il se peut que l’excrétion du lithium soit réduite. Par conséquent, on doit surveiller avec

beaucoup d’attention le taux sérique de lithium si l’on administre des sels de lithium et des

antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II de façon concomitante.

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Dérivés digitaliques :

Dans une étude auprès de 9 volontaires en bonne santé, lorsqu’on a

administré par voie orale une dose unique de 0,5 mg de digoxine aux sujets ayant reçu du losartan

pendant 11 jours, on a constaté que l’aire sous la courbe et la C

de la digoxine, comparativement

à celles du placebo, étaient de 1,06 (intervalle de confiance [IC] à 90 %, 0,98-1,14) et de 1,12 (IC à

90 %, 0,97-1,28), respectivement. On ne connaît pas l’effet du losartan sur les paramètres

pharmacocinétiques des glucosides cardiotoniques à l’état d’équilibre.

Warfarine :

Administré sur une période de 7 jours, le losartan n’a pas affecté la

pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine administrée en dose unique. On ne

connaît pas l’effet du losartan sur les paramètres pharmacocinétiques de la warfarine à l’état

d’équilibre.

Médicaments qui influent sur le système cytochrome P450 :

La rifampine, un inducteur du

métabolisme des médicaments, diminue les concentrations du métabolite actif du losartan. Deux

inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 ont été étudiés chez l’homme. Le

kétoconazole n’a pas affecté la conversion du losartan en son métabolite actif après

l’administration intraveineuse de losartan, et l’érythromycine n’a pas exercé d’effet significatif sur

le plan clinique après l’administration orale de losartan. Le fluconazole, un inhibiteur de

l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450, a réduit la concentration du métabolite actif. On n’a pas

évalué les conséquences pharmacodynamiques de l’administration concomitante du losartan et des

inhibiteurs de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450.

Lorsqu’on a administré une dose unique de losartan à 10 volontaires masculins en bonne santé

recevant en même temps du phénobarbital, un inducteur du cytochrome P

dont les

concentrations se situaient à l’état d’équilibre, l’aire sous la courbe du losartan a été de 0,80 (IC à

90 %, 0,72-0,88) par rapport aux valeurs de départ, et l’aire sous la courbe du métabolite actif, E-

3174, a été de 0,80 (IC à 90 %, 0,78-0,82).

Lorsqu’on a administré une dose unique de losartan à 8 volontaires masculins en bonne santé

recevant en même temps de la cimétidine, un inhibiteur du cytochrome P

dont les concentrations

se situaient à l’état d’équilibre, l’aire sous la courbe du losartan a été de 1,18 (IC à 90 %, 1,10-

1,27) par rapport aux valeurs de départ, et l’aire sous la courbe du métabolite actif, E-3174, a été de

1,00 (IC à 90 %, 0,92-1,08).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2 :

anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’indométhacine et les inhibiteurs sélectifs

de la cyclo-oxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2), peuvent atténuer l’effet des diurétiques et des

autres antihypertenseurs. Par conséquent, l’effet antihypertensif des antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II ou des inhibiteurs de l’ECA peut être atténué par les AINS, y compris les

inhibiteurs sélectifs de la COX-2.

Chez certains patients qui présentent une atteinte de la fonction rénale (p. ex. patients âgés ou

présentant une hypovolémie, y compris ceux qui prennent des diurétiques) et qui suivent un

traitement avec un AINS, y compris un inhibiteur sélectif de la COX-2, l’administration

concomitante d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ou d’un inhibiteur de l’ECA peut

entraîner une détérioration plus marquée de la fonction rénale. Des cas d’insuffisance rénale aiguë,

généralement réversibles, ont été rapportés. Par conséquent, on doit user de prudence lorsqu’on

administre conjointement de tels médicaments dans cette population de patients.

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Interactions médicament-aliment

Le losartan peut être administré avec ou sans aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions médicament-herbe médicinale n’ont pas été établies.

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire

Des interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et modification posologique

Le losartan peut être pris avec ou sans aliments, mais de préférence toujours dans les mêmes

conditions par rapport à la prise d’aliments, à peu près à la même heure tous les jours.

Hypertension :

La posologie du losartan doit être réglée en fonction des besoins de chaque patient.

Avant d’amorcer le traitement, il faut tenir compte du traitement antihypertensif antérieur, du degré

d’hypertension, de la restriction sodée et d’autres facteurs pertinents sur le plan clinique. Il peut

s’avérer nécessaire de modifier la posologie des autres antihypertenseurs administrés

conjointement avec le losartan.

Monothérapie :

La dose initiale habituelle de losartan est de 50 mg, une fois par jour.

La posologie devrait être ajustée en fonction de la réponse de la tension artérielle. L’effet

antihypertensif maximal est atteint 3 à 6 semaines après le début du traitement.

La posologie habituelle de losartan varie de 50 à 100 mg par jour, administrés en une seule dose.

La dose monoquotidienne maximale ne devrait pas dépasser 100 mg, car on n’obtient aucun effet

antihypertensif additionnel avec des doses plus élevées.

L’effet antihypertensif se maintient chez la plupart des patients traités par le losartan à raison d’une

dose de 50 mg, une fois par jour. Chez certains patients qui reçoivent une dose par jour, l’effet

antihypertensif peut diminuer vers la fin de la période entre les doses. Cette diminution peut être

évaluée en mesurant la tension artérielle avant l’administration du médicament pour vérifier si des

chiffres tensionnels satisfaisants se maintiennent durant 24 heures. Si ce n’est pas le cas, il faut

envisager soit de diviser la dose monoquotidienne en deux doses, soit d’augmenter la dose. Si la

tension artérielle n’est pas maîtrisée de façon adéquate avec losartan seul, on peut ajouter un

diurétique (autre qu’un diurétique d’épargne potassique).

Chez les patients qui présentent une hypovolémie, il est recommandé d’utiliser une dose de départ

de 25 mg, une fois par jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

cardiovasculaire – Hypotension et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Traitement diurétique concomitant :

Chez les patients qui reçoivent des diurétiques, le

traitement par le losartan devrait être amorcé avec prudence, car ces patients peuvent présenter une

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hypovolémie et, par conséquent, être plus susceptibles de souffrir d’hypotension après

l’administration de la dose initiale d’un antihypertenseur administré simultanément. La prise du

diurétique devrait, si cela est possible, être interrompue deux ou trois jours avant d’entreprendre un

traitement par le losartan afin de réduire les risques d’hypotension (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire – Hypotension et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES). Si l’état du patient ne permet pas d’interrompre le traitement diurétique,

on doit alors administrer le losartan avec prudence et surveiller de près la tension artérielle. Il

faudra ensuite modifier la posologie en fonction de la réponse du patient.

Diabète de type 2 lié à une protéinurie et à une hypertension :

La dose initiale habituelle est de

50 mg, une fois par jour. Cette dose peut être augmentée à 100 mg, une fois par jour, en fonction

de la réponse de la tension artérielle. Le losartan peut être administré conjointement avec d’autres

antihypertenseurs (diurétiques, bloqueurs des canaux calciques, alphabloquants, bêtabloquants ou

médicaments à action centrale) de même qu’avec de l’insuline ou d’autres hypoglycémiants

courants (sulfonylurées, glitazones et inhibiteurs de l’alpha-glucosidase).

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Aucune modification de la posologie initiale n’est nécessaire chez la plupart

des patients âgés. Il est cependant recommandé de surveiller adéquatement ces patients.

Pédiatrie (6-16 ans) :

Patients capables d’avaler des comprimés – La dose recommandée est de

25 mg une fois par jour chez les sujets dont le poids se situe entre ≥ 20 et < 50 kg; cette dose peut

être augmentée jusqu’à un maximum de 50 mg une fois par jour. Chez les enfants dont le poids est

≥ 50 kg, la dose de départ est de 50 mg une fois par jour; cette dose peut être augmentée jusqu’à un

maximum de 100 mg une fois par jour.

La posologie doit être réglée en fonction de la réponse de la tension artérielle.

Chez les enfants qui présentent une hypovolémie intravasculaire, il faut corriger cet état avant

d’administrer le losartan.

Le losartan n’est pas recommandé chez les enfants qui ont un taux de filtration glomérulaire

< 30 ml/min/1,73 m

, chez ceux qui présentent une insuffisance hépatique et chez les nouveau-nés,

car nous ne disposons d’aucune donnée relative à ces populations.

Insuffisance rénale :

En général, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie initiale chez les

patients qui présentent une insuffisance rénale, y compris ceux qui sont soumis à une hémodialyse.

Il est cependant recommandé de surveiller adéquatement ces patients.

Insuffisance hépatique :

Une dose initiale de 25 mg devrait être envisagée chez les patients qui

présentent une insuffisance hépatique ou des antécédents d’insuffisance hépatique (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique – Insuffisance hépatique

et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Dose oubliée

Si une dose est oubliée, il ne faut pas prendre une dose supplémentaire par la suite. Seule la dose

habituelle doit être prise.

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SURDOSAGE

On ne possède que peu de données sur le losartan concernant le surdosage chez l’humain. Les

manifestations les plus probables de surdosage seraient l’hypotension ou la tachycardie, voire ces

deux troubles à la fois. Dans les cas d’hypotension symptomatique, il faut instaurer un traitement

d’appoint.

Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de

votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le losartan s’oppose aux effets de l’angiotensine II en bloquant les récepteurs de type 1 (AT

) de

l’angiotensine.

L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine angiotensine. Elle produit

une vasoconstriction et stimule la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien.

Le losartan et son métabolite actif, E-3174, bloquent l’effet vasoconstricteur de l’angiotensine II et

la libération d’aldostérone régie par cette hormone en inhibant de façon sélective la fixation de

l’angiotensine II aux récepteurs AT

présents dans de nombreux tissus, y compris le muscle lisse

vasculaire. Un autre récepteur de l’angiotensine II, le sous-type AT

, a été mis en évidence, mais,

selon les connaissances actuelles, ne semble pas intervenir dans l’homéostasie cardiovasculaire.

Tant le losartan que son métabolite actif sont dépourvus d’activité agoniste au site du récepteur

, et ils possèdent une affinité beaucoup plus grande (environ 1 000 fois) pour le récepteur AT

que pour le récepteur AT

. Les résultats d’études

in vitro

portant sur la liaison aux récepteurs

indiquent que le losartan lui-même exerce un antagonisme compétitif réversible au site du

récepteur AT

, alors que le métabolite actif, qui est 10 à 40 fois plus puissant que le losartan,

exerce un effet antagoniste non compétitif et réversible au site du récepteur AT

Ni le losartan ni son métabolite actif n’inhibent l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA),

également connue sous le nom de kininase II, l’enzyme responsable de la conversion de

l’angiotensine I en angiotensine II et de la dégradation de la bradykinine. Ils ne se lient pas non

plus à d’autres récepteurs hormonaux ou aux canaux ioniques, ni ne bloquent ces structures qui

jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire.

Pharmacodynamique

Le losartan inhibe l’effet vasopresseur de l’angiotensine II. À une dose de 100 mg, l’inhibition

maximale est d’environ 85 %, et l’effet inhibiteur persiste pendant 24 heures à un taux de 25 % à

40 %. La suppression de la rétroaction négative de l’angiotensine II entraîne une hausse de

l’activité rénine plasmatique (2 à 3 fois les valeurs de départ) et une hausse consécutive de la

concentration plasmatique d’angiotensine II chez les patients hypertendus.

Après administration orale d’une dose unique de losartan, la réduction maximale de la tension

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artérielle est atteinte en six heures environ chez les patients hypertendus.

Dans les essais cliniques contrôlés, on n’a constaté aucune modification significative de la

fréquence cardiaque chez les patients traités par le losartan.

On n’a pas observé d’effet rebond lorsqu’on a interrompu brusquement un traitement par le

losartan.

La réponse de la tension artérielle à la suite d’une monothérapie avec le losartan est plus faible en

moyenne chez les patients hypertendus de race noire que chez les autres patients hypertendus.

Pharmacocinétique

Tableau 1 - Paramètres pharmacocinétiques à la suite de l’administration de doses multiples chez des adultes

hypertendus

Adultes ayant reçu 50 mg une fois par jour pendant 7 jours

n=12

Molécule mère

Métabolite actif

0-24hra

(nghr/ml)

442 ± 173

1685 ± 452

(ng/ml)

224 ± 82

212 ± 73

2,1 ± 0,70

7,4 ± 2,4

(ml/min)

56 ± 23

20 ± 3

Moyenne ± écart type

Moyenne harmonique ± écart type

Valeur médiane

Absorption :

Après une administration orale, le losartan est bien absorbé et sa biodisponibilité

dans la circulation générale est d’environ 33 %. Environ 14 % d’une dose de losartan administrée

par voie orale est convertie sous forme de métabolite actif bien que, chez environ 1 % des sujets,

cette conversion ne se soit pas effectuée de façon efficace.

La concentration maximale moyenne du losartan est atteinte en 1 heure environ et celle de son

métabolite actif, en 3 à 4 heures approximativement. Les concentrations plasmatiques maximales

du losartan et de son métabolite actif sont à peu près équivalentes, mais l’aire sous la courbe du

métabolite est environ 4 fois plus grande que celle du losartan.

Distribution :

Le losartan et son métabolite actif se lient tous deux fortement aux protéines

plasmatiques, principalement à l’albumine; les fractions plasmatiques libres sont de 1,3 % et

0,2 %, respectivement. La liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l’intervalle des

concentrations atteintes avec les doses recommandées. Selon des études menées chez le rat, le

losartan ne traverse pratiquement pas, ou pas du tout, la barrière hématoencéphalique.

Le volume de distribution du losartan est d’environ 34 litres et celui de son métabolite actif,

d’environ 12 litres.

Métabolisme :

Le losartan est une substance active, administrée par voie orale, qui subit un

métabolisme de premier passage important au niveau du système enzymatique du cytochrome

P450. Il est converti, en partie, en un acide carboxylique (E-3174), qui est le métabolite actif en

majorité responsable de l’antagonisme au niveau du récepteur de l’angiotensine II après

l’administration orale du losartan.

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Plusieurs métabolites du losartan ont été décelés dans le plasma et dans l’urine chez l’humain. En

plus du métabolite actif sous forme d’acide carboxylique (E-3174), il existe plusieurs métabolites

inactifs. Des études

in vitro

indiquent que les isoenzymes 2C9 et 3A4 du cytochrome P450

participent à la biotransformation du losartan en ses métabolites.

Excrétion :

La demi-vie terminale du losartan est d’environ 2 heures et celle de son métabolite

actif se situe entre 6 et 9 heures. La pharmacocinétique du losartan et celle de son métabolite actif

sont linéaires pour des doses orales de losartan pouvant atteindre 200 mg et demeurent

inchangées avec le temps. On n’observe pas d’accumulation du losartan ni de son métabolite dans

le plasma à la suite de l’administration répétée de doses monoquotidiennes.

La clairance plasmatique totale du losartan est d’environ 600 ml/min, dont environ 75 ml/min

correspondent à la clairance rénale. La clairance plasmatique totale du métabolite actif est

d’environ 50 ml/min, dont environ 25 ml/min correspondent à la clairance rénale. L’élimination

du losartan et de ses métabolites se fait en grande partie à la fois par la bile et par l’urine.

À la suite de l’administration orale d’une dose de losartan marqué au

C, environ 35 % de la

radioactivité a été retrouvée dans l’urine et environ 60 % dans les fèces. À la suite de

l’administration intraveineuse d’une dose de losartan marqué au

C, environ 45 % de la

radioactivité a été retrouvée dans l’urine et 50 % dans les fèces.

Pédiatrie :

Les paramètres pharmacocinétiques du losartan et de son métabolite actif ont été

généralement similaires dans tous les groupes d’âge étudiés et concordent avec les données

pharmacocinétiques historiques chez les adultes.

Tableau 2 - Paramètres pharmacocinétiques à la suite de l’administration de doses multiples chez des sujets

hypertendus regroupant nourrissons et jeunes enfants (groupe I : 3 à 23 mois), enfants d’âge préscolaire

(groupe II : 2 à 5 ans), enfants d’âge scolaire (groupe III : 6 à 11 ans) et adolescents (groupe IV : 12 à 15 ans)

Molécule mère

Métabolite actif

ASC

0-24 hr

observée (nghr/mL)

a

Groupe I (n=9)

244,5±175,7

1456,5±1422,7

Groupe II (n=12)

314,5±177,8

950,9±498,0

Groupe III (n=11)

251,0±265,6

1163,6±1017,5

Groupe IV (n=14)

303,1±123,6

1589,9±996,2

ASC

0-24 hr

par 0,7 mg/kg

a

Groupe I (n=9)

246,1±154,0

1466,3±1498,8

Groupe II (n=13)

305,2±164,9

933,2±510,5

Groupe III (n=11)

232,6±199,4

1078,0±783,4

Groupe IV (n=14)

405,4±120,3

2126,8±1082,4

C

max

observée (ng/mL)

a

Groupe I (n=9)

66,6±103,6

146,9±179,5

Groupe II (n=12)

89,8±96,5

91,5±75,2

Groupe III (n=11)

98,7±94,5

139,1±148,1

Groupe IV (n=14)

105,1±112,3

188,2±91,2

C

max

par 0,7 mg/kg

a

Groupe I (n=9)

67,0±92,8

147,9±190,6

Groupe II (n=13)

89,5±88,3

92,0±77,6

Groupe III (n=11)

91,4±81,7

128,8±112,1

Groupe IV (n=14)

140,6±90,5

251,7±118,2

T

max

(hr)

c

Groupe I (n=9)

1,05±1,38

5,53±2,0

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Molécule mère

Métabolite actif

Groupe II (n=13)

1,07±1,43

6,01±1,5

Groupe III (n=11)

2,03±1,79

4,46±2,1

Groupe IV (n=14)

1,54±1,27

5,00±1,0

Demi-vie (hr)

b

Groupe I (n=9)

1,93±0,44

4,83±1,1

Groupe II (n=13)

2,37±1,24

5,59±1,1

Groupe III (n=11)

2,18±1,50

5,37±1,4

Groupe IV (n=14)

2,41±1,84

5,72±1,0

Moyenne

géométrique

écart

type

Moyenne harmonique ± écart

type

Valeur médiane ± écart type

n=12 :

exclut AN 4051 qui a reçu une dose correspondant à 2,5 fois la dose prévue

Une étude pharmacocinétique a été menée en vue d’estimer les paramètres pharmacocinétiques

plasmatiques et urinaires du losartan et de son métabolite actif, E-3174, chez les nourrissons et les

jeunes enfants, les enfants d’âge préscolaire, les enfants d’âge scolaire et les adolescents.

Dans cette étude, les paramètres pharmacocinétiques du losartan et de son métabolite actif, E-

3174, étaient comparables dans tous les groupes d’âge étudiés. On a observé des différences

significatives du point de vue statistique pour certains paramètres, en particulier ceux du

métabolite actif, E-3174, lorsque les données des enfants d’âge préscolaire ont été comparées à

celles des adolescents. Il est important de noter que les données des patients les plus jeunes étaient

comparables à celles des enfants plus âgés et que le métabolite actif, E-3174, a été formé à partir

du losartan dans tous les groupes d’âge étudiés.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante entre 15°C et 30°C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés de losartan potassique sont fournis comme suit :

Dosage

25 mg

50 mg

100 mg

Description

Comprimé de couleur

blanche à blanc cassé,

pelliculé, ovale,

biconvexe, portant

l’inscription gravée ‘E’

sur un côté et ‘45’ sur

l’autre.

Comprimé de couleur

blanche à blanc cassé,

pelliculé, ovale, biconvexe,

portant l’inscription gravée

‘E’ sur un côté et ‘4’ & ‘6’

de part et d’autre d’une

rainure de l’autre

Comprimé de couleur

blanche à blanc cassé,

pelliculé, ovale,

biconvexe, portant

l’inscription gravée ‘E’

sur un côté et ‘47’ sur

l’autre.

Composition

Ingrédients non

médicinaux :

cellulose

microcristalline, lactose

monohydraté, amidon

prégélatinisé,

hydroxypropylcellulose

faiblement substituée,

stéarate de magnésium, et

blanc Opadry 20A58900.

Ingrédients non

médicinaux :

cellulose

microcristalline, lactose

monohydraté, amidon

prégélatinisé,

hydroxypropylcellulose

faiblement substituée,

stéarate de magnésium, et

blanc Opadry 20A58900.

Ingrédients non

médicinaux :

cellulose

microcristalline, lactose

monohydraté, amidon

prégélatinisé,

hydroxypropylcellulose

faiblement substituée,

stéarate de magnésium, et

blanc Opadry 20A58900.

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Dosage

25 mg

50 mg

100 mg

Conditionnement

Disponibles en plaquettes

alvéolés de 28 (2x14) & 100

(10x10) comprimés

En flacons en PEHD de 90,

100, 500 et 1000 comprimés.

Disponibles en plaquettes

alvéolés de 28 (2x14) & 100

(10x10) comprimés

En flacons en PEHD de 30,

100, 500 et 1000 comprimés.

Disponibles en plaquettes

alvéolés de 28 (2x14) & 100

(10x10) comprimés

En flacons en PEHD de 30,

100, 500 et 1000 comprimés.

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PARTIE II :

RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

losartan potassique

Nom chimique :

sel monopotassique de 2-butyl-4-chloro-1-[[2’-(1

H

-tétrazol-5-

yl)[1,1’-biphenyl]-4-yl]méthyl]-1

H

-imidazole-5-méthanol

(Ou)

2-Butyl-4-chloro-1[p-(o-1H-tétrazol-5-

ylphenyl)benzyl]imidazole-5-methanol potassium

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

461,00 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le losartan potassique est une poudre de couleur blanche à

blanc cassé franchement soluble dans l'eau, soluble dans les

alcools, légèrement soluble dans les solvants organiques

come l'acétonitrile et méthyléthylcétone .

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ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude à double insu, croisée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, comportant

deux traitements, deux séquences et deux périodes, a été menée auprès de 60 volontaires

masculins sains et à jeun dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés de losartan

potassique dosés à 100 mg d’Auro Pharma Inc., Canada [fabriqués par Aurobindo Pharma

Limited, Inde] à celle des comprimés COZAAR

dosés à 100 mg de Merck Frosst Canada Ltd.,

Canada.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARÉE

Losartan

(1 x 100 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

#

Intervalle de

confiance à 90%

#

ASC

0-t

(hr.ng/mL)

1141,7

1230,6 (41,7)

1083,0

1170,2 (41,5)

105,4

99,8-111,3

ASC

I

(hr.ng/mL)

1178,7

1267,3 (41,0)

1121,3

1208,1 (41,0)

105,1

99,7-110,8

C

max

(ng/mL)

717,3

845,2 (60,0)

699,6

777,7 (45,5)

102,5

89,4-117,6

T

max

§

(hr)

(0,3-4,5)

(0,5-4,0)

T

½

$

(hr)

1,8 (39,2)

1,8 (54,7)

Comprimés AURO-LOSARTAN à 100 mg, fabriqués par Aurobindo Pharma Limited, Inde, pour Auro Pharma Inc.,

Canada

Comprimés COZAAR

à 100 mg, de Merck Frosst Canada Ltd., ont été achetés au Canada.

Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

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Hypertension chez les adultes

Données démographiques et protocoles d’étude

Tableau 3 - Résumé des données démographiques des adultes hypertendus ayant participé aux études

cliniques à double insu et contrôlées par placebo

Nº de

l’étude

Protocole

Posologie, voie d’administration

et durée

Su

jets à

l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(limites)

(années)

Sexe

(%)

011

Étude à double

insu, avec

répartition

aléatoire, en

mode parallèle,

contrôlée par

placebo

Administration orale, 1 fois par jour

Groupes de traitement :

Losartan 10, 25, 50, 100, 150 mg

Énalapril 20 mg et placebo du

losartan

Durée : 8 semaines de traitement à

double insu

53,1

(22 à 88)

Homme : 66

Femme : 34

021

Étude à double

insu, avec

répartition

aléatoire, en

mode parallèle,

contrôlée par

placebo

Administration orale, 1 ou 2 fois

par jour

Groupes de traitement :

Losartan 50 mg 1 fois par jour

Losartan 100 mg 1 fois par jour

Losartan 50 mg 2 fois par jour

Placebo du losartan

Durée : 4 semaines de monothérapie

à double insu

53,5

(28 à 76)

Homme : 68

Femme : 32

050

Étude à double

insu, avec

répartition

aléatoire, en

mode parallèle,

contrôlée par

placebo

Administration orale, 1 fois par jour

Groupes de traitement :

Placebo

Losartan 50 mg/placebo

Losartan 50 mg/losartan 100 mg

(possibilité d’augmenter la dose du

losartan à 100 mg après 6

semaines)

Durée : 12 semaines de traitement à

double insu

(26 à 78)

Homme : 64

Femme : 36

054

Étude à double

insu, avec

répartition

aléatoire, en

mode parallèle,

contrôlée par

placebo

Administration orale, 1 fois par jour

Groupes de traitement :

Placebo

Losartan 50 mg

HCTZ 12,5 mg

Losartan 50 mg/HCTZ 6,25 mg

52,8

(21 à 79)

Homme : 60

Femme : 40

Page 23 sur 42

Différence non significative sur le plan statistique

TADass.: tension artérielle diastolique en position assise

Différence significative sur le plan statistique

, p≤0,05

TADdéc.: tension artérielle diastolique en décubitus

Différence significative sur le plan statistique

, p≤0,01

SATA: Surveillance ambulatoire de la tension artérielle

f.p.j. : fois par jour

Nº de

l’étude

Protocole

Posologie, voie d’administration

et durée

Su

jets

(n = nombre)

Âge moyen

(limites)

(années)

Sex

e

(%)

Losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg

Durée : 12 semaines de traitement à

double insu

065

Étude à double

insu, avec

répartition

aléatoire, en

mode parallèle,

contrôlée par

placebo

Administration orale, 1 ou 2 fois

par jour

Placebo

Losartan 25 mg 1 fois par jour

Losartan 50 mg 1 fois par jour

Losartan 25 mg 2 fois par jour

Durée : 12 semaines de traitement à

double insu

(24 à 79)

Homme : 65

Femme : 35

Résultats des études

Tableau 4 - Résultats relatifs à l’efficacité du losartan par rapport au placebo dans des essais contrôlés menés à double

insu auprès de patients ambulatoires

Nº de

l’étude

Traitement

(posologie en mg)

TAD

moyenne

initiale

(É.T.)

Variation

moyenne

ajustée de la

TAD

p/r Placebo

Paramètre

d’efficacité

(durée)

011

Placebo

103,3 (3,8)

-5,3

TADdéc

(8 semaines)

Losartan 25 mg 1 f.p.j.

103,3 (3,7)

-6,4

Losartan 50 mg 1 f.p.j.

104,1 (3,7)

-10,1

Losartan 100 mg 1 f.p.j.

104,1 (4,3)

-9,9

021

Placebo

100,3 (3,6)

-2,1

TADass.

(4 semaines)

Losartan 50 mg 1 f.p.j.

100,0 (4,6)

-6,7

Losartan 100 mg 1 f.p.j.

101,1 (4,8)

-9,7

Losartan 50 mg 2 f.p.j.

101,4 (4,7)

-8,6

021

Placebo

94,8 (5,9)

-0,8

SATA 24 h

TAD moyenne

(4 semaines)

Losartan 50 mg 1 f.p.j.

94,0 (6,9)

-5,6

Losartan 100 mg 1 f.p.j.

93,8 (6,0)

-7,1

Losartan 50 mg 2 f.p.j.

94,4 (6,9)

-9,0

050

Placebo

101,3 (4,9)

-4,5

TADass.

(12 semaines)

Losartan 50 mg 1 f.p.j.

102,1 (5,1)

-7,9

Losartan 50/100 mg 2 f.p.j.

102,2 (5,0)

-8,6

054

Placebo

101,3 (5,3)

-4,0

TADass.

(12 semaines)

Losartan 50 mg 1 f.p.j.

100,9 (5,0)

-9,0

065

Placebo

101,3 (5,1)

-2,1

TADass.

(12 semaines)

Losartan 25 mg 1 f.p.j.

101,8 (5,5)

-5,9

Losartan 50 mg 1 f.p.j.

102,3 (6,3)

-6,6

Page 24 sur 42

Les effets antihypertensifs du losartan potassique ont été démontrés principalement dans cinq

essais contrôlés par placebo d’une durée de 6 à 12 semaines (études 011, 021, 050, 054 et 065)

utilisant des posologies de 10 à 150 mg par jour administrées à des patients dont la tension

artérielle diastolique de départ se situait entre 95 et 115 mmHg. Ces études ont permis de

comparer deux posologies (50-100 mg/jour) à raison d’une ou deux fois par jour, l’effet maximal

et l’effet minimal et la réponse en fonction du sexe, de l’âge et de la race.

L’analyse des sous-groupes de patients selon l’âge, le sexe et la race a montré que les hommes et

les femmes ainsi que les patients de 65 ans et plus et ceux de moins de 65 ans ont généralement

des réponses similaires. L’effet du losartan a été légèrement moins prononcé chez les patients de

race noire (une population qui présente généralement un faible taux de rénine).

L’effet du losartan est substantiel dès la première semaine du traitement, mais dans certaines

études, l’effet maximal n’a été observé qu’après 3 à 6 semaines.

Étude RENAAL

Données démographiques et protocole d’étude

Tableau 5 – Résumé des données démographiques des patients ayant participé aux essais cliniques

Nº de l’étude

Protocole

Posologie, voie

d’administration

et durée

Sujets à

l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(limites)

Sexe

Étude

multinationale, à

double insu, avec

répartition au

hasard, contrôlée

par placebo

(traitement

antihypertensif

traditionnel

excluant les

inhibiteurs de

l’ECA et les

antagonistes de

l’AII)

Administration

orale

Losartan 50 mg,

1 fois par jour et

augmentation de la

dose du losartan

jusqu’à 100 mg

Placebo

correspondant

Durée : Suivi

moyen de 3,4 ans

1513

60 ans

(31 à 74 ans)

Homme : 956

(31 à 74 ans)

Femme : 557

(34 à 73 ans)

Résultats de l’étude

Tableau 6 – Résultats de l’étude RENAAL

Paramètre

Groupe losartan

(n=751)

Groupe placebo

(n=762)

Valeur p

Réduction

du risqué %

(IC à 95 %)

N

bre

%

N

bre

%

Paramètre principal

composé*

(43,5)

(47,1)

0,022

16,1 (2 à 28)

Augmentation du simple

au double de la

concentration de

créatinine séri

(21,6)

(26,0)

0,006

25,3 (8 à 39)

Page 25 sur 42

Paramètre

Groupe losartan

(n=751)

Groupe placebo

(n=762)

Valeur p

Réduction

du risqué %

(IC à 95 %)

N

bre

%

N

bre

%

Insuffisance rénale au

stade terminal

(19,6)

(25,5)

0,002

28,6 (11 à 42)

Décès

(21,0)

(20,3)

0,884

-1,7 (-27 à 19)

* Le paramètre principal correspondait au délai avant la survenue du premier événement parmi les suivants :

augmentation du simple au double de la concentration de créatinine sérique, insuffisance rénale au stade terminal

(nécessitant une dialyse ou une transplantation rénale) ou décès.

L’étude RENAAL (

Reduction of Endpoints in Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus [NIDDM] with

the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan

) était une vaste étude multicentrique, menée à

l’échelle internationale, à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlée par placebo, auprès de

1 513 patients hypertendus présentant un diabète de type 2 et une protéinurie (751 ont reçu du losartan).

Le but de l’étude était de démontrer les effets protecteurs du losartan sur la fonction rénale

indépendamment des bienfaits du médicament sur la maîtrise de la tension artérielle. En vue d’atteindre

cet objectif, l’étude avait été conçue de façon à obtenir une maîtrise équivalente de la tension artérielle

dans les deux groupes. Les patients présentant une protéinurie et un taux de créatinine sérique compris

entre 1,3 et 3,0 mg/dl ont été répartis aléatoirement et ont reçu soit du losartan à la dose de 50 mg, une

fois par jour, augmentée en fonction de la réponse de la tension artérielle, soit un placebo, en plus d’un

traitement antihypertensif traditionnel excluant les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes de

l’angiotensine II. Les investigateurs ont été informés d’augmenter la dose du médicament à l’étude à

100 mg, une fois par jour, dans les cas appropriés; 72 % des patients ont pris la dose quotidienne de

100 mg pendant la plus grande partie du traitement avec le médicament à l’étude. D’autres

antihypertenseurs (diurétiques, bloqueurs des canaux calciques, alphabloquants et bêtabloquants ou

médicaments à action centrale) pouvaient être ajoutés au traitement dans les deux groupes selon les

besoins. Les patients ont été suivis pendant environ 5 ans (moyenne de 3,4 ans).

Les principaux critères d’admission de l’étude RENAAL étaient les suivants : diabète de type 2 défini

comme 1) un diabète diagnostiqué après l’âge de 30 ans, 2) pas de prise d’insuline durant les 6 mois

suivant le diagnostic et 3) pas d’antécédents d’acidocétose. Les patients devaient être âgés de 31 à 70

ans, devaient présenter un taux de créatinine sérique entre 1,3 mg/dl (1,5 pour les hommes de plus de

60 kg) et 3,0 mg/dl, ainsi qu’un rapport albumine:créatinine des premières urines du matin ≥ 300 mg/g

(ou une protéinurie > 500 mg/24 h). Les patients pouvaient être normotendus ou hypertendus.

Les principaux critères d’exclusion de l’étude RENAAL comprenaient le diabète de type 1, des

antécédents d’insuffisance cardiaque, des antécédents d’infarctus du myocarde ou un pontage

aortocoronarien au cours du dernier mois précédant l’étude, un accident vasculaire cérébral ou une

angioplastie coronarienne transluminale percutanée dans les 6 mois précédant l’étude ou un accident

ischémique transitoire au cours de l’année précédant l’étude, des antécédents connus ou un diagnostic

récent de néphropathie non diabétique comme une glomérulonéphrite chronique ou une polykystose

rénale, et un diabète non maîtrisé (HbA

> 12 %).

Le paramètre principal de l’étude regroupait les éléments suivants : augmentation du simple au double

de la concentration de créatinine sérique, insuffisance rénale au stade terminal (nécessitant le recours à

une hémodialyse ou à une transplantation rénale) ou décès. Les résultats de l’étude ont montré que le

traitement par le losartan (327 événements, 43,5 %) comparativement au placebo (359 événements,

47,1 %) a entraîné une réduction de 16,1 % du risque de survenue des événements composant le

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paramètre principal (p = 0,022). Pour ce qui est des composantes individuelles du paramètre principal,

les résultats ont également montré une réduction significative du risque chez les patients traités par le

losartan comparativement au placebo, soit de 25,3 % pour l’augmentation du simple au double de la

concentration de créatinine sérique (21,6 % par rapport à 26,0 %, p = 0,006) et de 28,6 % pour

l’insuffisance rénale au stade terminal (19,6 % par rapport à 25,5 %, p = 0,002). Aucune différence

significative n’a été observée entre le groupe losartan et le groupe placebo (21,0 % et 20,3 %,

respectivement) quant à la mortalité toutes causes.

Les paramètres secondaires de l’étude étaient les suivants : variation de la protéinurie, évolution de la

néphropathie et événements regroupés de morbidité et de mortalité cardiovasculaires (hospitalisation

pour insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, revascularisation, accident vasculaire cérébral,

hospitalisation pour angor instable ou décès d’origine cardiovasculaire). Pour ce qui est de la

variation de la protéinurie, les résultats ont montré une réduction moyenne de 34,3 % dans le groupe

de patients traités par le losartan (p < 0,001) au cours d’une période moyenne de 3,4 ans. En ce qui

concerne l’évolution de la néphropathie, le traitement par le losartan a entraîné une réduction de

13,9 % de la détérioration de la fonction rénale (p = 0,01) durant la phase de traitement, calculée

d’après la valeur inverse de la créatinine sérique.

Dans cette étude, le losartan a été généralement bien toléré, comme en témoigne le taux d’abandon du

traitement en raison d’événements indésirables qui est semblable à celui observé avec le placebo.

L’étude comportait un paramètre tertiaire, soit l’évaluation de la qualité de vie. Les résultats de cette

analyse permettent de supposer qu’il n’y a eu aucune différence entre les deux groupes quant à la

qualité de vie.

Indication chez les enfants

Données démographiques et protocole d’étude

Tableau 7 – Résumé des données démographiques des patients ayant participé aux essais cliniques

Nº de

l’étude

Protocole

Posologie, voie

d’administration

et durée

Su

jets

(n = nombre)

Âge moyen

(limites)

Sexe

Étude à double

insu, avec

répartition

aléatoire,

évaluant la

réponse en

fonction de la

dose de losartan

chez des enfants

présentant une

hypertension

diastolique

Administration

orale, 1 fois par jour

Losartan 2,5 mg,

25 mg ou 50 mg

pour les patients

pesant

< 50 kg

Losartan 5 mg,

50 mg ou 100 mg

pour les patients

pesant

≥ 50 kg

Durée : 3 semaines

(6 à 16 ans)

Garçon : 99

Fille : 78

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Résultats de l’étude

Tableau 8 - Étude de la réponse en fonction de la dose de losartan chez des enfants : Résumé des réponses à

la dose ajustée en fonction du poids (analyse selon l’intention de traiter)

Dose

N

Jour 1

Jour 15

Jour 22

Variation

moyenne

(jour 15 – jour 1)

[É.T.]

Variation moyenne

(jour 22 – jour 1)

[É.T.]

IC à 95 % pour

la variation

moyenne

(jour 22 – jour 1)

Faible

(2,5/5 mg)

87,92

80,80

81,91

-7,12 (6,47)

-6,01 (7,61)

-7,82,

4,19

Moyenne

(25/50 mg)

89,38

78,40

77,73

-10,98 (8,66)

-11,65 (9,08)

-14,55,

-8,75

Élevée

(50/100 mg)

88,80

78,56

76,59

-10,24 (9,14)

-12,21 (8,86)

-14,42,

-10,00

Patients pour lesquels on avait des mesures au départ (jour 1) et après l’instauration du traitement

É.T. = Écart type

Variation moyenne = Mesure au jour 15 (ou 22) moins mesure au jour 1

IC = Intervalle de confiance

Dans une étude clinique auprès de 177 enfants hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les sujets dont le poids

se situait entre ≥ 20 kg et < 50 kg ont reçu une dose quotidienne de losartan de 2,5, 25 ou 50 mg et ceux

dont le poids était ≥ 50 kg ont reçu une dose quotidienne de losartan de 5, 50 ou 100 mg.

L’administration monoquotidienne de losartan a entraîné une réduction de la tension artérielle

diastolique lors de l’effet minimal qui était proportionnelle à la dose. La réponse en fonction de la dose

a été observée dans tous les sous-groupes (p. ex. âge, classification de Tanner, sexe et race).

L’évaluation de la réponse en fonction de la dose moyenne ajustée en fonction du poids indique qu’une

dose de départ de losartan de 0,75 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par jour est appropriée. Cependant,

les doses évaluées les plus faibles, soit 2,5 mg et 5 mg, correspondant à une posologie quotidienne

moyenne de 0,07 mg/kg, n’ont pas semblé procurer un effet antihypertensif cohérent. Dans cette étude,

le losartan à des doses pouvant atteindre une posologie moyenne quotidienne de 1,44 mg/kg (maximum

de 100 mg) une fois par jour a été généralement bien toléré chez les enfants hypertendus.

Dans l’ensemble, on n’a pas décelé de différences significatives quant à l’effet antihypertensif du

losartan lorsque les patients ont été évalués selon l’âge (< 12 ans et ≥ 12 ans) ou le sexe. Bien qu’on ait

observé une réduction de la tension artérielle chez tous les groupes raciaux évalués, le nombre d’enfants

de race autre que la race blanche inscrits à l’étude était trop faible pour qu’on puisse comparer la

réponse en fonction de la dose dans les sous-groupes raciaux autres que la race blanche.

Étude LIFE

L’étude LIFE (

Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension

) est une étude

multicentrique, à double insu et avec répartition aléatoire ayant comparé des traitements comportant la

prise de losartan à celle de l’aténolol chez 9 193 patients hypertendus présentant une hypertrophie

ventriculaire gauche (HVG) confirmée à l’ECG. Le paramètre principal de l’étude regroupait les

événements suivants : décès d’origine cardiovasculaire, AVC non fatal et infarctus du myocarde (IM)

non fatal. Une différence relative de 15 % au niveau du paramètre principal a été retenue pour

démontrer la supériorité entre les groupes de traitement, avec une puissance de 80 %. Un événement

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composant le paramètre principal s’est produit chez 11 % des patients du groupe recevant le losartan et

chez 13 % des patients du groupe recevant l’aténolol, entraînant une différence relative de 13 % (risque

relatif ajusté de 0,87 [IC : 0,77-0,98] et p = 0,021). Les composantes individuelles du paramètre

principal n’ont pas uniformément confirmé le résultat global. La différence entre les groupes était

principalement le résultat d’un effet du traitement sur l’AVC. Le traitement à base de losartan a réduit

de 25 % le risque d’AVC, comparativement au traitement à base d’aténolol (p = 0,001) [voir la figure 1

et le tableau 5]. Une tendance non significative en faveur du traitement à base de losartan a été observée

pour la composante « mortalité cardiovasculaire ». Quant à la composante « infarctus du myocarde »,

une différence non significative a été observée en faveur du traitement à base d’aténolol. Même si les

résultats de l’étude LIFE se sont révélés favorables au losartan par rapport à l’aténolol pour ce qui est

des événements regroupés du paramètre principal, aucune étude de confirmation ne vient corroborer ces

résultats. D’après l’analyse selon le protocole, qui excluait les patients ayant enfreint gravement le

protocole et qui censurait les données des patients 14 jours après l’arrêt définitif du traitement à l’étude

ou 14 jours après le début d’un traitement interdit, les résultats obtenus au regard du paramètre

principal concordaient sans toutefois atteindre le seuil de signification statistique (risque relatif : 0,865;

IC à 95 % : 0,748-1,002; p = 0,053). La puissance statistique de l’analyse selon le protocole était

inférieure à celle de l’analyse selon l’intention de traiter, car environ un tiers des événements avaient

été exclus.

Des patients hypertendus de 55 à 80 ans, ayant reçu ou non un traitement antérieur contre

l’hypertension et présentant des signes d’HVG à l’ECG, ont été inclus dans l’étude. Selon l’étude

NHANES III, la prévalence de l’HVG confirmée à l’ECG chez les patients hypertendus dans la

population générale, qui était semblable à celle observée chez les sujets de l’étude LIFE, est de 12,8 %

chez les patients de race blanche et de 26,8 % chez les patients de race noire. Les patients suivants ont

été exclus de l’étude : patients atteints d’hypertension secondaire; patients ayant subi un infarctus du

myocarde ou un AVC au cours des six mois précédents; patients atteints d’angine de poitrine

nécessitant un traitement au moyen d’un bêtabloquant ou d’un bloqueur des canaux calciques; patients

présentant une insuffisance cardiaque ou une fraction d’éjection du ventricule gauche de 40 % ou

moins; patients présentant une affection qui, de l’avis du médecin traitant, nécessite un traitement au

moyen du losartan ou d’un autre antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II de type I, de l’aténolol

ou d’un autre bêtabloquant, d’hydrochlorothiazide ou d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir du losartan à 50 mg (n = 4 605)

ou de l’aténolol à 50 mg (n = 4 588), une fois par jour. Dans les cas où les valeurs cibles de la tension

artérielle (< 140/90 mmHg) n’étaient pas atteintes, on a d’abord ajouté de l’hydrochlorothiazide

(12,5 mg) puis, au besoin, on a augmenté la dose de losartan ou d’aténolol à 100 mg une fois par jour.

Si nécessaire, il était possible de recourir à d’autres traitements antihypertensifs (p. ex. augmentation de

la dose d’hydrochlorothiazide à 25 mg ou ajout d’un autre diurétique, de bloqueurs des canaux

calciques, d’alphabloquants ou de médicaments à action centrale, mais non d’inhibiteurs de l’ECA,

d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou de bêtabloquants) pour atteindre les valeurs cibles

de la tension artérielle.

Parmi les 9 193 patients répartis aléatoirement, 54 % étaient des femmes et 6 % étaient de race noire.

L’âge moyen était de 67 ans, 62 % des patients étant âgés de 65 ans ou plus. Au début de l’étude, 13 %

des patients étaient diabétiques, 14 % étaient atteints d’hypertension systolique isolée, 16 %, d’une

maladie coronarienne et 8 %, d’une maladie vasculaire cérébrale. On n’a observé aucune différence

significative entre les deux groupes quant aux caractéristiques démographiques et cliniques et aux

antécédents médicaux notés au début de l’étude. La tension artérielle moyenne initiale s’élevait à

174/98 mmHg dans les deux groupes de traitement. La durée moyenne du suivi a été de 4,8 ans. À la

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fin de l’étude ou à la dernière visite avant la survenue d’un événement composant le paramètre

principal, 77 % des patients appartenant au groupe recevant le losartan et 73 % de ceux appartenant au

groupe recevant l’aténolol continuaient de prendre le médicament à l’étude. Parmi les patients ayant

continué de prendre le médicament à l’étude, les doses moyennes de losartan et d’aténolol étaient toutes

deux d’environ 80 mg/jour; 15 % des patients prenaient de l’aténolol ou du losartan en monothérapie et

77 % prenaient également de l’hydrochlorothiazide (à raison d’une dose moyenne de 20 mg/jour dans

chaque groupe). La baisse de la tension artérielle mesurée lors de l’effet minimal du médicament était

similaire dans les deux groupes de traitement; la tension artérielle n’a toutefois été mesurée à aucun

autre moment de la journée. À la fin de l’étude ou à la dernière visite avant la survenue d’un événement

composant le paramètre principal, la tension artérielle moyenne était de 144,1/81,3 mmHg dans le

groupe recevant le losartan et de 145,4/80,9 mmHg dans celui recevant l’aténolol. La différence de 1,3

mmHg quant à la tension artérielle systolique était significative (p < 0,001) alors que celle de 0,4

mmHg quant à la tension artérielle diastolique ne l’était pas (p = 0,098).

Les résultats obtenus pour le paramètre principal et ses composantes sont illustrés à la figure 1.

Figure 1 – Courbe de Kaplan-Meier (observation) — Composantes regroupées du paramètre principal

Figure 1. Estimations Kaplan-Meier des événements du paramètre principal quant au moment de la survenue d’un

décès d’origine cardiovasculaire, d’un AVC non fatal ou d’un infarctus du myocarde non fatal, dans les groupes ayant

reçu du losartan ou de l’aténolol. La réduction du risque a été ajustée en fonction de l’indice de risque de Framingham

obtenu au début de l’étude et du degré d’hypertrophie ventriculaire gauche à l’ECG.

Le tableau 9 illustre aussi les résultats obtenus pour les composantes du paramètre principal et celles

des paramètres secondaires. On peut voir que les résultats du paramètre principal ont atteint le seuil de

signification statistique, presque entièrement en raison de la composante « AVC ».

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Tableau 9 – ÉTUDE LIFE - Composantes regroupées du paramètre principal et composantes individuelles

Traitement

à base de

losartan

(n = 4 605)

Traitement

à base

d’aténolol

(n = 4 588)

Réduction

du risque

relatif

IC

à 95 %

Valeur p

Nombre

d’événements

(%)

Nombre

d’événements

(%)

Composantes regroupées du

paramètre principal

508 (11)

588 (13)

2% à 23%

0,021

Composantes du paramètre principal (en tant que premier événement)

AVC (non fatal ‡)

209 (4,5)

286 (6,2)

Infarctus du myocarde

(non fatal ‡)

174 (3,8)

168 (3,7)

Mortalité cardiovasculaire

125 (2,7)

134 (2,9)

Paramètres secondaires (en tout temps durant l’étude)

AVC (fatal/non fatal)

232 (5)

309 (7)

11% à 37%

0,001

Infarctus du myocarde

(fatal/non fatal)

198 (4)

188 (4)

-13% à 12%

0,491

Mortalité cardiovasculaire

204 (4)

234 (5)

-7% à 27%

0,206

Causée par une

maladie coronarienne

125 (3)

124 (3)

-32% à 20%

0,839

Causée par un AVC

40 (1)

62 (1)

4% à 67%

0,032

Autre

39 (1)

48 (1)

-28% à 45%

0,411

Ajusté en fonction de l’indice du risque de Framingham obtenu au début de l’étude et du degré d’hypertrophie ventriculaire

gauche à l’ECG

‡ Premier événement signalé; dans certains cas, le patient est décédé après le signalement de l’événement

Décès causé par une insuffisance cardiaque, une maladie vasculaire non coronarienne ou une embolie pulmonaire, ou décès

d’origine cardiovasculaire autre que l’AVC ou la maladie coronarienne.

Bien que les résultats de l’étude LIFE se soient révélés en faveur du traitement à base de losartan, par

rapport au traitement à base d’aténolol, quant à l’AVC, il importe de rappeler que l’AVC était un

paramètre secondaire dans l’étude LIFE. Une différence a été observée entre les groupes quant au

nombre de patients ayant subi un AVC qui présentaient également une fibrillation auriculaire : 13,4 %

dans le groupe ayant reçu le losartan et 20,5 % dans le groupe ayant reçu l’aténolol.

Les autres paramètres cliniques de l’étude LIFE étaient les suivants : mortalité totale, hospitalisation en

raison d’une insuffisance cardiaque ou d’une angine de poitrine, interventions de revascularisation

coronarienne ou périphérique et arrêt cardiaque avec réanimation. Aucune différence significative n’a

été observée quant à la fréquence de ces événements entre le groupe losartan et le groupe aténolol.

Dans l’étude LIFE, les patients de race noire afro-américains ayant reçu un traitement à base d’aténolol

présentaient un risque plus faible de subir les événements composant le paramètre principal que les

patients du même groupe ethnique ayant reçu un traitement à base de losartan.

Dans le sous-groupe de patients de race noire afro-américains (n = 533), on a observé 29 événements du

paramètre principal chez les 263 patients ayant reçu l’aténolol (11 %, soit 26 pour 1 000 patients-

années) et 46 événements du paramètre principal chez les 270 patients ayant reçu le losartan (17 %, soit

42 pour 1 000 patients-années). Ces résultats n’ont pas pu être expliqués par des différences autres que

la race ou par un quelconque déséquilibre entre les groupes de traitement. De plus, la baisse de la

tension artérielle obtenue dans les deux groupes de traitement était similaire chez les patients de race

Page 31 sur 42

noire afro-américains et les patients appartenant à une autre race. Les résultats relatifs à l’AVC étaient

en faveur du traitement à base d’aténolol chez les patients de race noire afro-américains. L’étude LIFE

ne fournit aucune donnée probante montrant que les effets bénéfiques du traitement à base de losartan

sur la réduction du risque d’événements cardiovasculaires chez les patients hypertendus présentant une

hypertrophie ventriculaire gauche s’appliquent aux patients de race noire afro-américains.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

À la suite de l’administration orale de losartan chez des patients présentant une cirrhose alcoolique

légère ou modérée, l’aire sous la courbe du losartan et celle de son métabolite actif E-3174 ont été

environ 5 fois et 1,7 fois, respectivement, plus grandes que celles observées chez des jeunes

volontaires masculins en bonne santé. Chez des patients atteints d’insuffisance hépatique, la clairance

plasmatique totale du losartan a été environ 50 % plus faible que chez les hommes jeunes en bonne

santé, et la biodisponibilité du médicament après l’administration orale a été environ deux fois plus

élevée.

Dans une étude contrôlée de huit semaines regroupant des patients hypertendus qui avaient été traités

au moyen d’un inhibiteur de l’ECA et qui avaient présenté de la toux, la fréquence de cet effet

secondaire chez les patients traités par le losartan a été semblable à celle observée chez les sujets qui

avaient reçu de l’hydrochlorothiazide, et significativement plus faible que celle signalée chez les

patients qui avaient repris un inhibiteur de l’ECA. En outre, les résultats d’une analyse globale de

plusieurs essais cliniques menés à double insu auprès de 4 131 patients ont révélé que la fréquence de

la toux signalée spontanément par les patients traités par le losartan seul (n = 2 085; 3,1 %) ou par le

losartan plus de l’hydrochlorothiazide (n = 858; 2,6 %) a été semblable à celle des patients recevant un

placebo (n = 535; 2,6 %) ou de l’hydrochlorothiazide seul (n = 271; 4,1 %), alors que la fréquence

observée chez les patients qui ont pris un inhibiteur de l’ECA (n = 239) a été de 8,8 %.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La DL

orale du losartan potassique chez les souris mâles est de 2 248 mg/kg (6 744 mg/m

). Une

mortalité importante a été observée chez les souris et les rats après l’administration par voie orale de

1 000 mg/kg (3 000 mg/m

) et de 2 000 mg/kg (11 800 mg/m

), respectivement (voir le tableau 10).

Tableau 10 - Toxicité aiguë

Voie

d’administration

Espèce

Sexe

Valeurs de la

DL

50

Dose maximale tolérée

Intrapéritonéale

Souris

Femelle

Mâle

>160 mg/kg à <400 mg/kg

Femelle

Mâle

>100 mg/kg à <200 mg/kg

Intrapéritonéale

Étude avec le

métabolite actif du

losartan, E-3174

(L-158,641)

Souris

Femelle

441,3 mg/kg

Page 32 sur 42

Voie

d’administration

Espèce

Sexe

Valeurs de la

DL

50

Dose maximale tolérée

Oral

Souris

Femelle

Mâle

2248 mg/kg

500 mg/kg à 1000 mg/kg

Femelle

Mâle

~1000 mg/kg

Chien

Femelle

Mâle

>160 mg/kg à <320 mg/kg

Toxicité chronique

La toxicité du losartan potassique a été évaluée dans une série d’études portant sur l’administration de

doses multiples par voie orale pendant une période allant jusqu’à trois mois chez des singes et jusqu’à

un an chez des rats et des chiens. Aucune observation ne laisse présumer que l’administration aux

doses thérapeutiques devrait être évitée (voir le tableau 11).

Tableau 11 - Toxicité chronique

a)

Administration orale

Espèce

Durée

Nombre

d’animaux

par groupe

Dose mg/kg/j

our

Effets

(Sprague-

Dawley

Crl:CD (SD)

5 semaines

12 M + 12 F

0, 15, 45, 135

Doses mo

yennes et doses élevées chez les mâles :

légère

diminution du gain pondéral.

Doses élevées chez les mâles :

légère diminution de la

numération érythrocytaire.

Toutes les doses chez les mâles :

réduction du poids

cardiaque.

Groupes à doses élevées :

légère augmentation de l’azote

uréique sanguin; lésions gastriques en foyer.

Groupes à doses moyennes et à doses élevées :

légère

augmentation des chlorures sériques.

Toutes les doses :

légère augmentation de la glycémie.

(Sprague-

Dawley Crl:CD

(SD) BR)

14 semaines

17 M + 17 F

0, 15, 45, 135

Doses moyennes et doses élevées chez les mâles:

légère

diminution du taux de gain pondéral; augmentation de

l’azote uréique sanguin; nette évidence de lésions foyer de

la muqueuse gastrique.

Doses élevées chez les mâles :

légère diminution des

paramètres de la numération érythrocytaire; augmentation

du taux de cholestérol; alcalinisation de l’urine.

Toutes les doses chez les mâles: :

réduction du poids

cardiaque

.

Doses élevées chez les femelles :

augmentation de l’azote

uréique sanguin.

Groupes à doses élevées :

hausse des taux sériques de

sodium, de chlorures ou de potassium.

Page 33 sur 42

Espèce

Durée

Nombre

d’animaux

par groupe

Dose mg/kg/j

our

Effets

30 M + 30 F

0, 15, 45,

Doses élevées chez les mâles :

légère diminution des

(Sprague-

semaines

paramètres de la numération érythrocytaire (25

Dawley

semaine); légère hausse du taux sérique de phosphore

Crl:CD (SD)

semaine); érosions en foyer de la muqueuse

glandulaire de l’estomac (également observées chez un

mâle ayant reçu une dose faible).

Doses moyennes et doses élevées chez les mâles :

augmentation de l’azote uréique sanguin; diminution du

poids cardiaque et du poids du cœur par rapport au poids

du cerveau (à l’autopsie effectuée à la fin de l’étude), très

légère hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires (à

l’autopsie effectuée au cours de l’étude).

Doses élevées chez les femelles :

augmentation de l’azote

uréique sanguin; diminution du poids cardiaque absolu et

du poids du cœur par rapport au poids du cerveau (à

l’autopsie effectuée au cours de l’étude).

Doses moyennes et doses élevées chez les femelles :

légère diminution de la consommation d’aliments; légère

diminution des paramètres érythrocytaires (39

semaine

pour les doses élevées, 39

et 51

semaines pour les doses

moyennes).

Toutes les femelles :

diminution des taux sériques de

triglycérides.

Tous les groupes :

réduction de la protéinurie; très légère

hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires; diminution

de la fréquence et de la gravité des néphrites chroniques

spontanées.

Groupes à doses moyennes et à doses élevées :

salivation après l’administration de la dose (11

et 20

semaines).

Groupes à doses élevées :

diminution du gain pondéral.

Chien

4 M + 4 F

0, 15, 45,

Tous les groupes :

troubles gastro-intestinaux

(Beagle)

semaines

(vomissements, selles anormales, recherche positive de

sang occulte dans les fèces).

Aucune mortalité, aucune modification dans le poids

corporel, la consommation d’aliments, les analyses

d’urine, la biochimie du sang ou les paramètres

hématologiques n’ont été reliées au traitement. Aucune

observation post-mortem n’a été reliée au traitement.

Page 34 sur 42

Espèce

Durée

Nombre

d’animaux

par groupe

Dose mg/kg/j

our

Effets

Chien

(Beagle)

semaines

5 M + 5 F

0, 5, 25, 125

Doses élevées chez les mâles :

légère diminution des

paramètres érythrocytaires.

Groupes à doses élevées :

signes de toxicité gastro-

intestinale (vomissements, couleur et consistance

anormales des selles, sang occulte dans les fèces);

légère diminution du poids cardiaque.

Groupes à doses moyennes :

ptyalisme et vomissements.

Aucun effet relié au traitement sur le poids corporel, la

consommation d’aliments, la pathologie clinique,

l’électrocardiographie, les examens physiques,

l’ophtalmoscopie, ou les résultats des examens

macroscopique et microscopique post-mortem.

Chien

(Beagle)

semaines

8 M + 8 F

0, 5, 25, 125

Groupes à doses élevées :

ptyalisme avant ou après

l’administration de la dose; vomissements occasionnels

et changements de couleur et de consistance des selles.

Groupes à doses moyennes et à doses élevées :

augmentations sporadiques et isolées de l’ALAT sérique.

Aucune modification reliée au traitement dans le poids

corporel ou la consommation d’aliments, les résultats

ophtalmologiques ou les paramètres

électrocardiographiques, hématologiques ou urinaires.

Aucune mortalité n’a été reliée au traitement.

Singe

4 M + 4 F

0, 20, 100,

Groupes à doses élevées :

légère diminution des

[Rhésus

semaines

paramètres érythrocytaires (8

et 11

semaines); légère

(Macaca

baisse de l’azote uréique sanguin (11

semaine);

mulatta)]

augmentation des taux d’angiotensine II (24 heures après

l’administration de la dose); selles goudronneuses et

petites lésions en foyer, déprimées et rouges, dans

l’estomac ou l’intestin grêle (à l’autopsie).

Aucune modification reliée au traitement dans les signes

physiques, la mortalité, la consommation d’aliments, le

poids corporel, les résultats des examens

ophtalmologiques ou des analyses d’urine. Aucun

changement relié au traitement dans le poids des organes.

Page 35 sur 42

Table 11 - Toxicité chronique (suite)

b)

Administration intraveineuse

Espèce

Durée

Nombre

d’animaux

par groupe

Dose mg/k

g/jour

Effets

Rats

(Sprague-

Dawley

Crl:CD (SD)

16 jours

15 M + 15 F

0, 0,92,

4,59,

9,17

Doses élevées chez les mâles :

légère diminution de la

numération érythrocytaire et de l’hématocrite.

Aucun décès ou signe clinique reliés au traitement;

aucune modification reliée au traitement dans le gain

pondéral, la consommation d’aliments, les résultats des

examens ophtalmologiques, la biochimie du sang ou les

analyses d’urine.

Rats

(Sprague-

Dawley

Crl:CD (SD)

15 jours

15 M + 15 F

0, 1, 5, 10

Doses moyennes et doses élevées chez les mâles :

légère

diminution du poids corporel.

Tous les groupes :

légère réduction du poids cardiaque;

légère diminution du poids corporel moyen final.

Aucun effet relié au traitement sur la consommation

d’aliments, les résultats des examens ophtalmologiques et

hématologiques, l’évaluation de la biochimie du sang ou

les analyses d’urine.

Chien

(Beagle)

17 jours

4 M + 4 F

0, 0,92,

4,59,

9,17

Aucun décès, aucun signe clinique et aucun changement

reliés au traitement dans le gain pondéral, la

consommation d’aliments, les résultats ophtalmologiques,

électrocardiographiques, hématologiques, biochimiques ou

urinaires.

Aucune modification reliée au traitement dans le poids des

organes. Aucune modification majeure aux examens

microscopiques.

Chien

(Beagle)

15 jours

4 M + 4 F

0, 1, 5, 10

Aucun décès, aucun signe clinique et aucun changement

reliés au traitement dans le gain pondéral, la

consommation d’aliments, les résultats

ophtalmologiques, électrocardiographiques,

hématologiques, biochimiques ou urinaires.

Aucune modification reliée au traitement dans le poids des

organes. Aucune modification majeure aux examens

microscopiques.

† E-3174 (L-158,641) : Principal métabolite pharmacologiquement actif du losartan.

Reproduction

La fertilité et la capacité reproductrice n’ont pas été affectées chez les rats mâles et femelles qui

ont reçu par voie orale des doses de losartan potassique pouvant atteindre environ 150 et

300 mg/kg/jour, respectivement.

Tératologie

Dans les études chez les rats, le losartan potassique a entraîné des réactions défavorables chez le

fœtus et le nouveau-né. Ces réactions sont, entre autres, une réduction du poids corporel, la mort et

une toxicité rénale. Une analyse pharmacocinétique portant sur du plasma fœtal a mis en évidence

des concentrations significatives du losartan et de son métabolite actif E-3174 (L- 158,641) au 20

jour de la gestation alors qu’elles étaient négligeables au 15

jour. En outre, des concentrations

Page 36 sur 42

significatives de losartan et de son métabolite actif ont été décelées dans le lait maternel des rates.

D’après ces observations, les effets du losartan potassique sur le fœtus et les ratons nouveau-nés

seraient attribuables à une exposition au médicament à la fin de la gestation et pendant la lactation.

Carcinogenèse

Le losartan potassique ne s’est pas révélé carcinogène lorsqu’il a été administré aux posologies

maximales tolérées chez des rats et des souris pendant 105 semaines (dose maximale de

270 mg/kg/jour) et 92 semaines (dose maximale de 200 mg/kg/jour), respectivement.

Mutagenèse

On n’a observé aucun effet mutagène du losartan potassique au cours des épreuves de mutagenèse

microbienne et de mutagenèse sur des cellules de mammifères V-79. En outre, on n’a pas observé

de signe de génotoxicité directe dans les épreuves par élution alcaline

in vitro

et la recherche

d’aberrations chromosomiques

in vitro

. De même, aucune aberration chromosomique n’est

apparue dans les cellules de la moelle osseuse chez des souris mâles ou femelles après

l’administration par voie orale de doses toxiques pouvant atteindre 1 500 mg/kg (4 500 mg/m

Par ailleurs, on n’a pas observé de signe de génotoxicité du métabolite actif dans les épreuves de

mutagenèse microbienne, les épreuves par élution alcaline

in vitro

et la recherche d’aberrations

chromosomiques

in vitro

Page 37 sur 42

RÉFÉRENCES

Brenner BM, Cooper ME, DeZeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, Remuzzi G,

Snappin SM, Zhang Z, Shahinfar S, for the RENAAL Study Investigators. Effects of Losartan

on Renal and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Nephropathy. N

Engl J Med 2001;345:861-9.

Chan JCN, Critchley JAJH, Lappe JT, Raskin SJ, Snavely D, Goldberg AI, Sweet CS.

Randomised, Double-blind, Parallel Study of the Anti-hypertensive Efficacy and Safety of

Losartan Potassium Compared with Felodipine ER in Elderly Patients with Mild to Moderate

Hypertension. J Human Hypertens 1995;9:765-71.

Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H,

Kristiansson K, Lederballe-Pedersen O, Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S,

Wedel H, for the LIFE study group. Cardiovascular Morbidity and Mortality in the Losartan

Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study (LIFE): a randomized trial against

atenolol. The Lancet 2002;359(9311):995-1003.

Dahlöf B, Keller SE, Makris L, Goldberg AI, Sweet CS, Lim NY. Efficacy and Tolerability of

Losartan Potassium and Atenolol in Patients with Mild to Moderate Essential Hypertension.

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Eberhardt RT, Kevak RM, Kang PM, Frishman WH. Angiotensin II Receptor Blockade: An

Innovative Approach to Cardiovascular Pharmacotherapy. J Clin Pharmacol 1993;33(11):1023-

Ellis D. et al. Antihypertensive and Renoprotective Efficacy and Safety of Losartan; AJH 2004;

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Goldberg AI, Dunlay MC, Sweet CS. Safety and Tolerability of Losartan Potassium, an

Angiotensin II Receptor Antagonist, Compared With Hydrochlorothiazide, Atenolol,

Felodipine ER, and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors for the Treatment of Systemic

Hypertension. Am J Cardiol 1995;75:793-5.

Goldberg M, Tanaka W, Barchowsky A, Bradstreet T, McCrea J, Lo MW, McWilliams E,

Bjornsson T. Effects of Losartan on Blood Pressure, Plasma Renin Activity, and Angiotensin II

in Volunteers. Hypertension 1993;21:704-13.

Julius S, Alderman MH, Beevers G, Dahlof B, Devereux RB, Douglas JG, Edelman JM, Harris

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hypertensive black patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study. J Am Coll

Cardiol 2004 Mar 17;43(6):1047-55.

Lacourcière Y, Brunner H, Irwin R, Karlberg BE, Ramsay LE, Snavely DB, Dobbins TW,

Faison EP, Nelson EB, Losartan Cough Study Group. Effects of modulators of the renin

angiotensin-aldosterone system on cough. J Hypertens 1994;12(12):1387-93.

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Ohtawa M, Takayama F, Saitoh K, Yoshinaga T, Nakashima M. Pharmacokinetics and

Biochemical Efficacy After Single and Multiple Oral Administration of Losartan, An Orally

Active Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonist, In Humans. Br J Clin Pharmacol

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Shahinfar Sh. et al. A Double-Blind, Dose-Response Study of Losartan in Hypertensive

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Weber MA, Byyny RL, Pratt JH, Faison EP, Snavely DB, Goldberg AI, Nelson EB. Blood

Pressure Effects of the Angiotensin II Receptor Blocker, Losartan. Arch Intern Med

1995;155:405-11.

Monographie de produit pour Cozaar® (losartan potassique) fabriqué par Merck Frosst Canada

Ltd.,( Date de révision : le 17 septembre 2018, Numéro de contrôle de la présentation :215619).

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 39 sur 42

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

AURO-LOSARTAN

Comprimés de losartan potassique

Veuillez lire attentivement cette notice avant de commencer à

prendre AURO-LOSARTAN

et chaque fois que vous

renouvelez votre ordonnance. Le présent dépliant n’est qu’un

résumé et ne donne pas tous les renseignements au sujet

d’AURO-LOSARTAN. Parlez de votre état de santé et de

votre traitement à votre professionnel de la santé et

demandez-lui s’il ou si elle possède de nouveaux

renseignements au sujet d’AURO-LOSARTAN

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Adultes

AURO-LOSARTAN réduit la tension artérielle

AURO-LOSARTAN procure une protection rénale en

retardant l’aggravation de

maladie

rénale chez

patients atteints d’un diabète de type 2 présentant une

protéinurie (présence de protéines dans l’urine) et une

tension artérielle élevée

Enfants (6 à 16 ans)

AURO-LOSARTAN réduit la tension artérielle

Les effets de ce médicament :

AURO-LOSARTAN est un antagoniste des récepteurs de

l’angiotensine (ARA). Vous pouvez reconnaître facilement un

ARA, car le nom de son ingrédient médicinal se termine par

« SARTAN ». Il a pour effet d’abaisser la tension artérielle.

Ce médicament ne guérit pas l’hypertension artérielle, mais il aide

à la maîtriser En conséquence, il est important de continuer à

prendre AURO-LOSARTAN régulièrement, même si vous vous

sentez bien.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas AURO-LOSARTAN si :

vous êtes allergique au losartan potassique ou à l’un des

ingrédients non médicinaux de ce médicament.

vous avez de la difficulté à uriner ou ne produisez pas

d’urine;

vous prenez déjà un antihypertenseur contenant de

l’aliskirène (comme Rasilez) et que vous êtes atteint de

diabète ou d’une maladie rénale.

L’ingrédient médicinal est :

Le losartan potassique.

Les ingrédients non médicinaux importants sont :

AURO-LOSARTAN renferme les ingrédients non médicinaux

suivants : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon

prégélatinisé,

hydroxypropylcellulose

faiblement

substituée,

stéarate de magnésium, et blanc Opadry 20A58900.

Les comprimés AURO-LOSARTAN à 25 mg, 50 mg et 100 mg

renferment respectivement les quantités suivantes de potassium :

2,12 mg (< 1 mmol), 4,24 mg (< 1 mmol) et 8,48 mg (< 1 mmol).

Bien que les comprimés d’AURO-LOSARTAN contiennent du

potassium, cette quantité est trop faible pour pouvoir remplacer

des suppléments de potassium. Si votre professionnel de la santé

vous a prescrit des suppléments de potassium, continuez à les

prendre selon ses directives

Les formes posologiques sont :

AURO-LOSARTAN est disponible sous forme de comprimés

dosés à 25 mg, 50 mg et 100 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions

AURO-LOSARTAN ne doit pas être pris pendant la

grossesse. Si vous devenez enceinte alors que vous suivez

un traitement avec AURO-LOSARTAN, cessez la prise

du médicament et communiquez avec votre

professionnel de la santé le plus tôt possible.

AVANT de prendre AURO-LOSARTAN, veuillez signaler à votre

professionnel de la santé les situations suivantes :

vous avez des allergies à des médicaments;

vous avez eu une réaction allergique (angiœdème) avec

un gonflement des mains, des pieds ou des chevilles, du

visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge ou une

difficulté soudaine à respirer ou à avaler à la prise de

tout inhibiteur du système rénine-angiotensine

(inhibiteur de l’ECA, ARA, inhibiteur de la rénine). Si

vous avez déjà souffert d’une telle réaction, assurez-

vous d’en informer votre professionnel de la santé;

vous présentez un rétrécissement d’une artère ou d’une

valve du cœur;

vous avez subi une crise cardiaque ou un AVC;

vous prenez un succédané du sel qui contient du

potassium, des suppléments de potassium ou un

diurétique d’épargne potassique (un type particulier de

médicament qui élimine l’eau et qui fait en sorte que

votre organisme retient le potassium);

vous suivez un régime à teneur réduite en sel;

vous avez moins de 18 ans;

vous prenez des médicaments qui contiennent de

l’aliskirène, tel que Rasilez, un médicament qui abaisse

la tension artérielle. L’association avec AURO-

LOSARTAN n’est pas recommandée.

vous prenez un médicament inhibiteur de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine (inhibiteur de l’ECA).

Vous pouvez reconnaître facilement un inhibiteur de

l’ECA, car le nom de sont ingrédient médicinal se

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 40 sur 42

termine par « PRIL ».

vous êtes sous dialyse;

vous prenez d’autres médicaments, y compris des

médicaments vendus sans ordonnance et des produits à

base d’herbes médicinales;

vous êtes déshydraté ou souffrez de transpiration, de

diarrhée ou de vomissements abondants;

vous êtes atteints d’insuffisance cardiaque;

vous êtes atteint de diabète ou d’une maladie du foie ou

des reins;

vous devez subir une intervention chirurgicale ou une

anesthésie générale, quelle qu’elle soit (même au bureau

du dentiste). Assurez-vous de dire au médecin ou au

dentiste que vous prenez AURO-LOSARTAN, car

l’anesthésie générale peut causer une chute de la tension

artérielle soudaine;

vous présentez une allergie à ce médicament ou à l’un

des composants du produit;

vous prenez d’autres médicaments susceptibles

d’augmenter le taux de potassium sérique (par exemple,

des produits qui contiennent du triméthoprime).

Pendant votre traitement avec AURO-LOSARTAN, vous pouvez

devenir sensible au soleil. Vous devez réduire au minimum votre

exposition au soleil jusqu’à ce que vous connaissiez votre réaction

au traitement.

Conduire un véhicule ou faire fonctionner une machine :

Évitez d’effectuer des tâches qui pourraient nécessiter une

attention particulière avant de savoir comment vous réagissez à

AURO-LOSARTAN. Des étourdissements, une sensation de tête

légère et des évanouissements peuvent survenir, particulièrement

après la première dose ou une augmentation de la dose.

Vous êtes enceinte, pensez le devenir ou vous allaitez?

La prise d’AURO-LOSARTAN pendant la grossesse peut

comporter un risque de lésions et même de décès pour votre bébé.

Ce médicament ne doit pas être pris durant la grossesse. Si vous

prévoyez devenir enceinte pendant le traitement avec AURO-

LOSARTAN, communiquez avec votre professionnel de la santé le

plus tôt possible.

Il est possible qu’AURO-LOSARTAN passe dans le lait maternel.

Vous devriez discuter avec votre médecin au sujet de la prise

d’AURO-LOSARTAN pendant l’allaitement.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Comme c’est le cas avec la plupart des médicaments, il peut y

avoir une interaction entre AURO-LOSARTAN et d’autres

produits. Informez votre professionnel de la santé de tous les

médicaments que vous prenez, y compris ceux prescrits par

d’autres médecins, les vitamines, es minéraux, les suppléments

naturels et les produits de médecine douce.

Les produits qui suivent pourraient être associés à des

interactions médicamenteuses avec AURO-LOSARTAN

la digoxine, un médicament pour le cœur.

le lithium, utilisé pour le traitement d’un trouble

bipolaire;

des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), utilisés

pour soulager la douleur et l’enflure, dont l’ibuprofène, le

naproxène, et le célécoxib;

d’autres médicaments pour abaisser la tension artérielle, y

compris les diurétiques (médicaments qui « éliminent

l’eau »), les produits contenant de l’aliskirène (par

exemple, Rasilez) et les antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine (ARA). Lorsqu’ils sont pris en association

avec AURO-LOSARTAN, ils peuvent entraîner une

baisse excessive de la tension artérielle;

la warfarine, utilisée comme anticoagulant et pour

prévenir les caillots sanguins;

des antibiotiques, utilisés pour traiter les infections

bactériennes, tels que la rifampine et l’érythromycine;

fluconazole,

utilisé

pour

traiter

infections

fongiques;

le phénobarbital, utilisé pour traiter l’épilepsie;

la cimétidine, utilisée pour traiter les brûlures d’estomac

et les ulcères d’estomac;

des agents qui augmentent le taux de potassium sérique,

tels que des suppléments potassiques, des succédanés du

sel contenant du potassium, un diurétique d’épargne

potassique (un type particulier de médicament qui

élimine l’eau) ou d’autres médicaments susceptibles

d’augmenter le taux de potassium sérique (par exemple,

un produit qui contient du triméthoprime).

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Prenez AURO-LOSARTAN selon les directives de votre

médecin. Il est recommandé de prendre votre dose environ à la

même heure tous les jours.

Dose habituelle :

Prenez AURO-LOSARTAN tous les jours en suivant

rigoureusement les directives de votre médecin

. Il est

important de continuer à prendre AURO-LOSARTAN

aussi longtemps que votre médecin vous l’a prescrit en

vue d’obtenir une maîtrise soutenue de votre tension

artérielle.

AURO-LOSARTAN

peut

être

pris

avec

ou

sans

aliments mais de préférence toujours dans les mêmes

conditions par rapport à la prise d’aliments, à peu

près à la même heure tous les jours.

Hypertension

Adultes :

Chez les adultes, la dose initiale habituelle est de 50 mg

une fois par jour. La posologie habituelle varie de 50 à

100 mg par jour, administrés en une seule dose.

Dans la plupart des cas, la dose d’AURO-LOSARTAN

utilisée chez les patients âgés et les jeunes patients doit

être la même puisque ce médicament est aussi efficace et

aussi bien toléré dans ces deux groupes d’âge.

Enfants (6 – 16 ans) :

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 41 sur 42

Pour les enfants de 6 à 16 ans capables d’avaler des

comprimés, la dose recommandée est de 25 mg une fois

par jour chez les sujets dont le poids se situe entre 20 et

cette

dose

peut

être

augmentée

jusqu’à

maximum de 50 mg une fois par jour. Chez les enfants

dont le poids est supérieur ou égal à 50 kg, la dose de

départ est de 50 mg une fois par jour; cette dose peut

être augmentée jusqu’à un maximum de 100 mg une fois

par jour.

Diabète de type avec des protéines dans l’urine et une

pression artérielle élevée

Chez les adultes, la dose initiale habituelle est de 50 mg,

une fois par jour. Cette dose peut être augmentée à

100 mg, une fois par jour.

Surdose :

Si vous pensez avoir pris une quantité excessive d’AURO-

LOSARTAN, communiquez immédiatement avec votre

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou

le centre antipoison de votre région, même si vous ne présentez

aucun symptôme.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre votre dose durant la journée,

conformez-vous à votre horaire et prenez le comprimé suivant à

l’heure habituelle. Ne prenez jamais deux doses de médicament à

la fois.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Tout médicament peut provoquer des réactions inattendues ou

indésirables,

appelées

effets

secondaires.

Avertissez

votre

professionnel

santé

immédiatement

réactions

d’autres symptômes inhabituels surviennent.

Voici certains des effets secondaires possibles :

Étourdissements

Fatigue

Éruption cutanée

Diarrhée, vomissements

Altération du goût

Maux de tête

Douleurs au dos ou aux jambes, crampes musculaires

Certains

patients,

notamment

ceux

sont

atteints

d’un

diabète de type 2 et de protéinurie, peuvent aussi présenter une

élévation des taux de potassium dans le sang.

Informez votre professionnel de la santé si l’un des effets

secondaires vous affecte sévèrement.

AURO-LOSARTAN

peut

modifier

résultats

tests

sanguins

façon

anormale.

Votre

médecin

décidera

moment où effectuer les analyses sanguines et en interprétera

les résultats.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptômes / effets

Communiquez avec

votre professionnel de

la santé

Cessez de

prendre le

médicament et

demandez

immédiatement

une assistance

médicale

Cas sévères

seulement

Tous les

Fréquents

Pression artérielle basse :

étourdissement,

évanouissement, sensation de

tête légère

Augmentation du taux de

potassium dans le sang :

Pouls irrégulier, faiblesse

musculaire, malaise général

Peu fréquents

Réaction allergique :

éruption cutanées, urticaire,

gonflement du visage, des

lèvres, de la gorge ou de la

langue, difficulté à respirer ou

à avaler

Trouble rénal :

changement

dans la fréquence des

mictions, nausées,

vomissements, enflure des

extrémités, fatigue

Trouble du foie :

jaunissement de la peau ou du

blanc des yeux, urine foncée,

douleur abdominale, nausées,

vomissements, perte d’appétit

Rares

Rhabdomyolyse :

douleurs

musculaires inexplicables,

sensibilité ou faiblesse

musculaire, urine brun foncé

Très rares

Diminution du nombre de

plaquettes :

ecchymoses,

saignements fatigue et

faiblesse

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise d’AURO-LOSARTAN,

veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez AURO-LOSARTAN à la température ambiante

(15 °C à 30 °C).

Gardez tout médicament hors de la portée et de la vue des

enfants.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez signaler tout effet secondaire soupçonné d’être associé à

l’emploi des produits de santé à Santé Canada :

en visitant la page web sur la Déclaration des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-

produits-sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour l’information relative à la déclaration en

ligne, par la poste ou par télécopieur; ou

en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements concernant la

prise en charge des effets secondaires, communiquez avec votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne

fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Si vous voulez de plus amples renseignements à propos

d’AURO-LOSARTAN :

Consultez votre professionnel de la santé.

Vous trouverez la monographie complète du produit

rédigée pour les professionnels de la santé qui comprend

ces Renseignements sur le médicament pour le patient en

visitant le site web de Santé Canada (https://health-

products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche);

le site Web du fabricant (http://www.auropharma.ca) ou

en appelant au 1-855-648-6681.

Ce dépliant a été rédigé par :

Auro Pharma Inc.

3700, avenue Steeles Ouest, Suite 402

Woodbridge, Ontario L4L 8K8

Canada

Dernière révision : Le 30 novembre 2018

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