AURO-ENTACAPONE Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Entacapone
Disponible depuis:
AURO PHARMA INC
Code ATC:
N04BX02
DCI (Dénomination commune internationale):
ENTACAPONE
Dosage:
200MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Entacapone 200MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
CATECHOL-O-METHYLTRANSFERASE (COMT) INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0143623001; AHFS: 28:36.12
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02431602
Date de l'autorisation:
2014-09-22

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

AURO-ENTACAPONE

Comprimés d’entacapone

à 200 mg

Norme du fabricant

Adjuvant à la lévodopa et inhibiteur de la DDC / Inhibiteur de la COMT

Auro Pharma Inc.

3700, avenue Steeles ouest. Suite # 402

Date de préparation :

Woodbridge, ON, L4L 8K8

Le 18 septembre 2014

CANADA

de contrôle de la présentation : 172549

MONOGRAPHIE DU PRODUIT

NOM DU PRODUIT

Pr

AURO-ENTACAPONE

Comprimés d’entacapone

à 200 mg

Norme du fabricant

CLASSE THÉRAPEUTIQUE

Adjuvant à la lévodopa et inhibiteur de la DDC / Inhibiteur de la COMT

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

L’entacapone est un inhibiteur sélectif de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) à

action

réversible et surtout périphérique. L’entacapone n'a aucune propriété antiparkisonienne en

soi et

est conçu pour être administré en association avec des préparations de lévodopa.

La COMT catalyse le transfert du groupement méthyle de la S-adénosyl-L-méthionine à la place

du groupement phénolique sur les substrats qui ont un noyau catéchol. Parmi les substrats

physiologiques de cette enzyme figurent la dihydroxyphénylalanine (dopa), les catécholamines

(dopamine,

noradrénaline,

adrénaline)

leurs

métabolites

hydroxylés.

présence

d'un

inhibiteur de la dopadécarboxylase (IDDC), la COMT devient la principale enzyme responsable

de la biotransformation de la lévodopa en 3-O-méthyldopa (3-OMD).

On pense que le mode d'action de l'entacapone est lié à la capacité de cet agent d'inhiber la

COMT

conséquent,

d'altérer

comportement

pharmacocinétique

lévodopa

plasmatique. L'administration d'entacapone en association avec de la lévodopa et un IDDC

(carbidopa ou bensérazide) entraîne un ralentissement encore plus important de la dégradation de

la lévodopa dans les tissus périphériques attribuable à l'inhibition de la biotransformation de cette

substance en 3-OMD par la voie de la COMT. Cet effet se traduit par l'obtention d'un taux de

lévodopa plasmatique plus soutenu. On pense qu'à une fréquence donnée d'administration de la

lévodopa, on obtiendrait un taux de lévodopa plasmatique plus soutenu qui se traduirait par une

stimulation dopaminergique plus soutenue dans le cerveau, donc par un plus grand effet sur les

signes et symptômes de la maladie de Parkinson (MP). Toutefois, l'obtention d'un taux de

lévodopa plus élevé occasionne également plus d'effets indésirables et exige parfois la réduction

de la dose de lévodopa.

Chez l'animal, l'entacapone s'est révélé capable d'inhiber l'activité centrale de la COMT bien qu'il

pénètre très peu dans le système nerveux central (SNC). Chez l'homme, l'entacapone inhibe

l'enzyme COMT dans les tissus périphériques. Les effets de l'entacapone sur l'activité centrale de

la COMT n'ont pas été étudiés chez l'être humain.

PROPRIÉTÉS PHARMACODYNAMIQUES

Effet de l'entacapone sur l'activité de la COMT dans les érythrocytes

Les résultats d'études portant sur des volontaires sains et des sujets atteints de la MP révèlent que

l'administration d'entacapone par voie orale entraîne une inhibition réversible et proportionnelle

la dose administrée de l'activité de la COMT dans les érythrocytes humains. Suivant

l'administration de doses uniques de 200 et 800 mg d'entacapone, l'inhibition maximale de

l'activité de la COMT dans les érythrocytes s'établissait à 64 % et 82 % respectivement.

Effet de l'entacapone sur le comportement pharmacocinétique de la lévodopa et de ses

métabolites

L'administration de 200 mg d'entacapone en concomitance avec l'association lévodopa-carbidopa

se traduit par une augmentation d'environ 35 % de l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations

de lévodopa et par un allongement de la demi-vie de cette substance allant de 1,3 à 2,4 h. En

général, la prise d'entacapone n'affecte pas la concentration plasmatique maximale moyenne de

lévodopa ni le délai d'obtention de ce pic (T

de 1 h). L'effet thérapeutique se fait sentir après

l'administration de la première dose et se maintient pendant le traitement de longue durée.

Dans le cadre d'une étude dose-effet portant sur des patients atteints de la MP, l'effet maximal

été obtenu après l'administration d'une dose unique de 200 mg d'entacapone. L'emploi de

doses

supérieures à 200 mg n'a pas entraîné d'augmentation supplémentaire de la biodisponibilité

de la

lévodopa.

D'après les résultats d'études qui portaient sur des volontaires sains et des sujets atteints de la

la biotransformation de la lévodopa en 3-OMD diminue de façon proportionnelle à la

dose

d'entacapone administrée. Chez les patients atteints de la MP, l'emploi d'entacapone

sur une

longue période (à raison de 200 mg, de 3 à 10 fois par jour) entraîne une diminution

de l'ASC de

la 3-OMD allant de 42 à 61 %.

COMPORTEMENT PHARMACOCINÉTIQUE ET MÉTABOLISME DE L'ENTACAPONE

L'entacapone présente un comportement pharmacocinétique linéaire à des doses allant de 5

200 mg. L'administration de doses uniques d'entacapone égales ou supérieures à 400 mg

dans le

cadre d'une étude dose-effet chez des patients atteints de la MP s'est traduite par une

légère perte

de la linéarité de l'ASC. Le comportement pharmacocinétique de l'entacapone n'est

pas affecté par

l'administration concomitante d'une association lévodopa-IDDC.

Absorption

L'absorption de l'entacapone varie considérablement entre patients et chez un même patient.

L'entacapone est rapidement absorbé dans les voies gastro-intestinales, et son taux plasmatique

atteint sa valeur maximale (C

) dans un délai d'environ 1 heure. Ce médicament est largement

métabolisé à son premier passage dans le foie et sa biodisponibilité s'établit à environ 35 %

après

l’administration

d'une

dose

voie

orale.

consécutive

l'administration d'une

seule dose de 200 mg d'entacapone est d'environ 1,2 μg/mL. La prise

d'aliments n'affecte pas

l'absorption de l'entacapone de façon significative.

Distribution et liaison aux protéines

Après l'injection d'entacapone par voie intraveineuse (i.v.), le volume de distribution de

médicament à l'état d'équilibre est faible (20 L). L'entacapone ne se distribue pas largement

dans

les tissus à cause de sa grande affinité pour les protéines plasmatiques. D'après les

résultats

d'essais

in vitro

, le taux de liaison de l'entacapone aux protéines plasmatiques est de

98 sur

l'éventail des concentrations allant de 0,4 à 50 µg/mL. L'entacapone se lie surtout à

l'albumine

sérique.

Métabolisme et élimination

L'entacapone est très largement métabolisé, surtout dans le foie. Chez l'être humain, l'entacapone

est biotransformé, principalement par isomérisation, en isomère

cis

, puis par glucuronidation

directe du composé mère et de l'isomère

cis

; le glucuroconjugué est inactif.

L'élimination de l'entacapone est assurée principalement par des voies métaboliques non rénales.

On évalue qu'entre 80 et 90 % de la dose administrée sont excrétés dans les fèces, mais cette

évaluation n'a pas été confirmée chez l'être humain. Entre 10 et 20 % environ de la dose sont

excrétés dans l’urine. L'entacapone sous forme inchangée n'est présent qu'à l'état de trace dans

l’urine. La majeure partie (95 %) du médicament excrété dans l’urine est conjuguée à l'acide

glucuronique. Environ 1 % seulement des métabolites récupérés dans l’urine sont produits par

oxydation.

La clairance corporelle totale de l'entacapone consécutive à l'administration par voie i.v. est

d'environ 800 mL/min. L'entacapone a une courte demi-vie d'élimination; la demi-vie ß est

d'environ 0,5 h et la demi-vie γ d'environ 2,5 h. La phase ß est plus importante, tandis que la

phase γ représente environ 8 % de l'ASC consécutive à l'administration par voie i.v.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l'entacapone est plus lent chez la personne atteinte d'insuffisance hépatique

légère ou modérée (stades A et B de Child-Pugh) attribuable à une affection cirrhotique. Chez

l'insuffisant hépatique, l'ASC et la C

sont environ deux fois plus élevées que chez le volontaire

sain d'âge correspondant. Comme il n'existe pas de données tirées d'essais cliniques à l'appui d'un

schéma posologique sûr et efficace chez l'insuffisant hépatique, il ne faut pas administrer

d'entacapone en présence d'insuffisance hépatique (voir la section

CONTRE-INDICATIONS

Insuffisance rénale

On a étudié le comportement pharmacocinétique de l'entacapone chez des volontaires sains et

des sujets dont la fonction rénale était modérément (Clcr de 0,60 à 0,89 mL/sec/1,73 m

) ou

gravement (Clcr de 0,20 à 0,44 mL/sec/1,73 m

) altérée. Le comportement pharmacocinétique

de l'entacapone consécutif à la prise d'une dose orale unique de 200 mg ne change pas de façon

significative en présence d'insuffisance rénale modérée ou grave.

Âge, sexe et appartenance raciale

Le comportement pharmacocinétique de l'entacapone ne varie pas selon l'âge du patient. Aucune

étude en bonne et due forme n'a été menée en vue d'évaluer l'effet du sexe des patients sur

le comportement pharmacocinétique de l'entacapone. La vaste majorité des participants aux

essais

cliniques étant de race blanche (seulement 4 Noirs ont participé à un essai mené aux États-

Unis et

aucun Asiatique n'a participé aux essais cliniques); on ne peut pas tirer de conclusion

effets du traitement par l'entacapone dans d'autres populations que les sujets de race

blanche.

Évaluation des interactions médicamenteuses éventuelles

Effet de l'entacapone sur le métabolisme d'autres médicaments

Liaison aux protéines : L'entacapone se fixe aux protéines dans une forte proportion (98 %). Les

résultats d'essais

in vitro

ont indiqué que, présent en concentrations thérapeutiques, l'entacapone

ne déloge pas les médicaments qui se lient aux protéines plasmatiques dans une forte proportion

(p. ex., la warfarine, l'acide salicylique, la phénylbutazone et le diazépam). En revanche, aucun

ces médicaments présents en concentrations thérapeutiques ne déloge de façon marquée

l'entacapone fixé aux protéines plasmatiques.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude à double insu, croisée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire,

comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes, a été menée auprès de 43

volontaires sains, de sexe masculin et à jeun, dans le but de comparer la biodisponibilité des

comprimés Auro-Entacapone à 200 mg (À l’étude) d’Aurobindo Pharma Limitée, Inde, fabriqués

pour Auro Pharma Inc. (Canada), à celle des comprimés Comtan

(Entacapone) à 200 mg

(Référence) de Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.

Résumé des données de biodisponibilité comparée

Entacapone

(1 x 200 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de

confiance à 90 %

ASC

0-t

(hr.ng/mL)

2355,2

2544,6 (47,1)

2363,0

2534,8 (41,5)

99,7

92,9 -107,0

ASC

I

(hr.ng/mL)

2390,9

2579,2 (46,7)

2401,7

2575,4 (46,7)

99,5

92,9 – 106,7

C

max

(ng/mL)

1879,1

2215,8 (65,2)

1710,3

2049,9 (69,6)

109,9

92,8 – 130,1

T

max

§

(hr)

0,7 (0,3 - 4,0)

1,0 (0,3 – 5,0)

T

½

$

(hr)

1,3 (62,3)

1,5 (89,8)

Comprimés AURO-ENTACAPONE (entacapone) à 200 mg, par Auro Pharma Inc.

Comprimés COMTAN (entacapone) à 200 mg, de Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., achetés au Canada.

Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

L'efficacité de l’entacapone en tant qu'adjuvant à l'association lévodopa-IDDC dans le traitement

de la MP a été démontrée dans le cadre de 3 essais multicentriques distincts, à double insu, avec

répartition aléatoire et contrôlés par placebo, d'une durée de 24 semaines, qui portaient sur

676 patients atteints de la MP d'intensité légère ou modérée (cote moyenne sur l'échelle de Hoen

et Yahr allant de 1,5 à 3). Les participants à 2 de ces essais (essai Nordic Study et essai SEESAW

mené en Amérique du Nord) étaient atteints d'une forme fluctuante de la maladie, caractérisée

des phases « on » documentées (fonctionnement moteur relativement bon) et « off »

(fonctionnement

moteur

relativement

mauvais),

malgré

dopathérapie

optimale.

fluctuations motrices ne constituaient pas un critère d'admission au troisième essai (essai

CELOMEN mené conjointement par l'Allemagne et l'Autriche). En moyenne, les patients dont

l'état a été évalué recevaient un traitement associant la lévodopa à un IDDC depuis 8,3 ans,

86 % d'entre eux recevaient d'autres agents antiparkinsoniens (agonistes dopaminergiques,

sélégiline, amantadine, agents anticholinergiques) en plus d'une association lévodopa-IDDC.

Dans le cadre des 2 essais portant sur des cas de MP moyen de certaines sous-sections de

Unified Parkinson’s Disease Rating Scale

(échelle UPDRS), l'évaluation globale de l'état

clinique par l’investigateur et le patient, l'évaluation subjective de la capacité fonctionnelle

globale en présence de MP sur une échelle de 1 à 7 et celle des variations de la dose de lévodopa-

IDDC administrée quotidiennement. Les valeurs des principaux paramètres d'efficacité obtenues

pendant ces 2 essais figurent caractérisée par des fluctuations motrices de

fin de dose malgré une

dopathérapie optimale, les participants ont reçu un placebo (n = 188) ou

200 mg d'entacapone

(n = 188) suivant une répartition aléatoire, en association avec chaque prise

de lévodopa-IDDC

(carbidopa ou bensérazide; moyenne de 4 à 6 prises par jour). Le volet à

double insu de ces

essais a duré 6 mois. Les participants devaient noter régulièrement la durée des phases « on » et

« off » dans un journal pendant toute la durée des essais. Le principal paramètre

d'évaluation

considéré

pendant

l'essai

Nordic

Study

était

durée

totale

moyenne

phases « on »

consignées dans le journal au cours d’une journée de 18 h, tandis que dans le cadre de

l'essai

SEESAW, il s'agissait de la proportion des heures de veille passées en phase « on » par

tranche

de 24 h.

Outre les paramètres principaux, les paramètres d'efficacité secondaires étaient l'évaluation de la

durée des phases « off », l'évaluation de l'état des patients au au Tableau 1.

TABLEAU 1. Principaux paramètres d'efficacité : durée des phases « on » pendant

les heures de veille (essai Nordic); pourcentage des heures de veille

en phase « on » (essai SEESAW)

Essai Nordic

Placebo (n = 86)

Moyenne (

Entacapone (n = 85)

Moyenne (

Différence

Valeurs initiales*

Semaines 8 à 24*

10,7

80 min (8,3

95 %

de 45 min à 1h 56 min

Essai nord-am

ricain SEESAW

Placebo (n = 102)

Entacapone

(n = 103)

Différence

Valeurs initiales**

60,8

14,0

60,0

15,2

Semaines 8 à 24**‡

62,8

16,8

66,8

14,5

% (0h 35 min)

95 %

de 0,93 à 7,97 %

* Durée quotidienne des phases «

on » (en h); ¶ : Moyenne des valeurs obtenues les 8

, 16

et 24

semaines suivant la

définition du paramètre fournie dans le protocole. ET : écart-type.

** Proportion (%) du temps de veille passé en phase « on »; ‡ : Moyenne des valeurs obtenues les

, 16

semaines suivant la définition du paramètre fournie dans le protocole.

L'âge et le poids des patients, de même que la gravité de la MP au début de l'essai, la dose

lévodopa administrée et les autres médicaments administrés en concomitance, comme les

agonistes dopaminergiques ou la sélégiline, n'ont pas modifié les effets du traitement sur la durée

des phases « on ».

Un raccourcissement correspondant et significatif des phases « off » a également été observé.

différence de

durée des phases

« off » à l'état

de veille s'établissait à -1,3 et

0 h

respectivement

dans

groupes

traité

témoin

l'essai

Nordic

-1,2

-0,3 h

respectivement dans les

groupes traité et témoin de l'essai SEESAW.

Sevrage

de

l'entacapone :

Dans

cadre

l'essai

SEESAW,

sevrage

brusque

l'entacapone,

sans modification de la dose de lévodopa-carbidopa, a entraîné une aggravation

significativement

plus importante des fluctuations motrices que l'arrêt du placebo. Dans certains

cas, les symptômes

étaient légèrement plus graves qu'au début de l'essai, mais ils sont revenus

à peu près à ce qu'ils

étaient au départ dans les 2 semaines qui ont suivi l'augmentation de

la dose de lévodopa de

80 mg en moyenne. De même, on a observé une aggravation semblable

des symptômes de la MP

chez les participants à l'essai Nordic qui avaient été sevrés de

l'entacapone, comme en

témoignaient les résultats de l'évaluation menée 2 semaines plus tard.

À ce moment-là, on avait

augmenté la dose de lévodopa d'environ 50 mg et les symptômes

étaient à peu près de même

intensité qu'au début de l'essai.

Comme ce fut le cas pour les participants aux deux autres essais, les participants au troisième

essai comparatif (essai CELOMEN) ont reçu 200 mg d'entacapone ou un placebo en association

avec chaque dose de lévodopa-IDDC (jusqu'à 10 fois par jour). L'essai CELOMEN visait

principalement à vérifier l'innocuité du traitement à l'essai. Les paramètres d'évaluation de

l'efficacité étaient les résultats obtenus dans les sections II et III de l'échelle UPDRS et la durée

quotidienne totale des phases « on » (voir le Tableau 2).

TABLEAU 2. Paramètres d'évaluation : évaluation sur l'échelle UPDRS et durée des

phases

« on » pendant les heures de veille (essai CELOMEN)

UPDRS - Activités de la vie quotidienne*

Placebo (n = 104)

Moyenne (

Entacapone (n = 191)

Moyenne (

Différence

Valeurs initiales

12,0 ± 5,8

12,4 ± 6,1

Semaine 24

12,4 ± 6,5

11,1 ± 6,3

-1,35

-2,54, -0,16

UPDRS - Capacité motrice*

Placebo (n = 102)

Entacapone (n = 190 )

Différence

Valeurs initiales

24,1 ± 12,1

24,9 ± 12,9

Semaine 24

24,3 ± 12,9

21,7 ± 12,1

-2,83

-4,95, -0,71

Durée des phases « on » pendant les heures de veille (Journal du patient)**

Placebo (n =60)

Entacapone (n =114)

Différence

Valeurs initiales

10,1 ± 2,5

10,2 ± 2,6

Semaine 24

10,6 ± 3,0

11,8 ± 2,7

1,08

0,13, 2,03

* Population totale; variation du score à la fin de l'étude

** Patients ayant des fluctuations motrices et recevant de 5 à 10 doses

INDICATIONS ET EMPLOI CLINIQUE

AURO-ENTACAPONE

(entacapone)

indiqué

titre

d’adjuvant

l'association

lévodopa/carbidopa

lévodopa/bensérazide dans le traitement de la maladie de Parkinson

idiopathique caractérisée par

l'épuisement de l'effet thérapeutique en fin de dose (voir la section

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Essais cliniques).

L'efficacité de l’entacapone n'a pas été systématiquement évaluée chez des patients souffrant de

maladie de Parkinson idiopathique qui n’éprouvent pas d'épuisement de l'effet thérapeutique en

fin de dose.

Comme

AURO-ENTACAPONE

doit

être

employé

en

concomitance

avec

une

association

lévodopa-IDDC,

les

renseignements

posologiques

complets

relatifs

aux

associations

lévodopa/carbidopa

et

lévodopa/bensérazide

doivent

être

pris

en

compte

quand

AURO-

ENTACAPONE est ajouté au schéma thérapeutique.

CONTRE-INDICATIONS

AURO-ENTACAPONE

(entacapone)

contre-indiqué

présence

d'hypersensibilité

connue

l'entacapone

l’un

l’autre

excipients

(voir

section

RENSEIGNEMENTS

PHARMACEUTIQUES – Composition, pour une liste complète des

ingrédients).

AURO-ENTACAPONE est contre-indiqué en présence d'insuffisance hépatique.

AURO-ENTACAPONE ne doit pas être administré en association avec des inhibiteurs non

sélectifs de la

monoamine oxydase (MAO) (p. ex., phénelzine et tranylcypromine). Comme

préparations renfermant un inhibiteur sélectif de la MAO-A et un inhibiteur sélectif de

MAO-B donnent lieu à l'inhibition non sélective de la MAO, elles ne doivent pas

être

administrées en concomitance avec AURO-ENTACAPONE et des préparations de

lévodopa. Il faut

cesser l'emploi de tout inhibiteur non sélectif de la MAO au moins deux

semaines

avant

d'entreprendre un traitement par l'entacapone. Si l'on associe AURO-

ENTACAPONE et la levodopa à un

inhibiteur sélectif de la MAO-B, il ne faut pas dépasser

les doses recommandées de

l'inhibiteur de la MAO (p. ex., 10 mg/j de sélégiline) (voir la

section

PRÉCAUTIONS

Interactions médicamenteuses

, Sélégiline).

AURO-ENTACAPONE ne doit pas être administré chez les patients dont les résultats

des analyses

cliniques ou des épreuves de laboratoire indiquent la présence d’une maladie

cardiovasculaire,

endocrinienne,

hématologique,

pulmonaire

compris

l’asthme

bronchique) ou rénale décompensées.

AURO-ENTACAPONE est contre-indiqué chez les patients qui présentent des antécédents

de syndrome

malin des neuroleptiques (SMN) ou de rhabdomyolyse atraumatique.

AURO-ENTACAPONE

ne doit pas être utilisé lorsque l’administration d’une amine

sympathomimétique

est contre-indiquée.

AURO-ENTACAPONE est contre-indiqué en présence de phéochromocytome en raison

l'augmentation du risque de crise hypertensive.

AURO-ENTACAPONE ne

doit

être

administré

chez

patients

atteints

d’un

glaucome à angle

fermé.

AURO-ENTACAPONE ne doit pas être utilisé chez les patients qui présentent des lésions

cutanées

douteuses non diagnostiquées ou des antécédents de mélanome, étant donné que la

lévodopa

peut accélérer l’évolution d’un mélanome malin.

MISES EN GARDE

Accès de sommeil subits

Des patients recevant de l’entacapone en association avec de la lévodopa et un IDDC

et/ou

d’autres agents dopaminergiques ont déclaré s’être subitement endormis pendant

l’exécution

d’activités de la vie quotidienne. Dans certains cas, ces accès de sommeil sont

survenus lors

de la conduite d’une voiture, ce qui s’est parfois soldé par un accident. Bien que

certains de ces

patients aient signalé de la somnolence pendant leur traitement par l’entacapone en

association

avec de la lévodopa et un IDDC, d’autres déclarent n’avoir éprouvé aucun symptôme

avant-

coureur (p. ex., une somnolence excessive), et qu’ils étaient éveillés jusqu’au moment de

l’incident.

Le médecin traitant est tenu d’aviser son patient de ces rapports d’accès de sommeil subits, en

soulignant qu’ils NE SE PRODUISENT PAS uniquement en

début de traitement. Il doit

également informer le patient que ces accès peuvent survenir de façon soudaine, sans signes

avant-coureurs, et s’enquérir de l’existence de tout facteur pouvant en accroître le risque lors de la

prise d’AURO-ENTACAPONE en association avec de la lévodopa et un IDDC, comme la prise

d’autres

médicaments ou la présence de troubles du sommeil. À la lumière de ces rapports de

somnolence

et d’accès de sommeil subits (précédés ou non de somnolence), le médecin doit mettre

le patient

en garde contre l’utilisation de machines dangereuses et la conduite d’un véhicule

motorisé lors

de la prise d’AURO-ENTACAPONE en association avec de la lévodopa et un

IDDC. En cas de somnolence

d’accès

sommeil

subits,

patient

doit

s’abstenir

conduire un véhicule ou de faire

fonctionner une machine et communiquer immédiatement

avec son médecin (voir la section

PRÉCAUTIONS - Renseignements destinés aux patients).

Des accès de sommeil subits survenant pendant l’exécution d’activités de la vie quotidienne ont

également été signalés chez des patients traités par d’autres agents dopaminergiques. Le fait de

substituer l’un de ces derniers à l’entacapone ne permettrait donc pas nécessairement d’atténuer

les symptômes de tels incidents.

Bien qu’une réduction de la dose diminue manifestement le degré de somnolence, on ne dispose

pas de suffisamment de données pour confirmer qu’une telle démarche permet de prévenir la

survenue d’accès de sommeil pendant l’exécution d’activités de la vie quotidienne.

Pour le moment, on ignore la cause exacte de ce phénomène. On sait toutefois que la maladie de

Parkinson

s’accompagne

souvent

d’altérations

l’architecture

sommeil,

lesquelles

traduisent par une somnolence diurne excessive ou des accès de sommeil, et que les agents

dopaminergiques peuvent également entraîner de la somnolence.

Peau

Mélanome :

Certaines études épidémiologiques ont démontré que, chez les patients atteints de la

maladie de Parkinson, le risque de mélanome est plus élevé (de 2 à 6 fois environ) que dans la

population générale. On n’a pas clairement établi si le risque accru observé était attribuable à la

maladie de Parkinson ou à d’autres facteurs, comme la prise d’antiparkinsoniens. Pour les raisons

mentionnées ci-dessus, on recommande aux patients et aux professionnels de la santé de chercher

à dépister la présence d’un mélanome à intervalles réguliers fréquents, pendant le traitement par

AURO-ENTACAPONE,

quelle que soit

l’indication pour laquelle on utilise ce médicament (voir

la section

PRÉCAUTIONS - Renseignements destinés aux patients). Idéalement, les patients

devraient se

soumettre périodiquement à des épreuves de dépistage dermatologique effectuées

par des

professionnels dûment formés (p. ex., des dermatologues).

Cancer de la prostate

Dans le cadre d’essais cliniques, des cas de cancer de la prostate ont été signalés chez des

hommes

âgés

durant

traitement

l’entacapone

employé

concomitance

avec

association lévodopa-carbidopa. On ignore la pertinence clinique de cet effet indésirable (voir la

section RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Il est donc conseillé aux médecins d’évaluer chez les

hommes la présence de symptômes et de facteurs de risque du cancer de la prostate avant la mise

en route du traitement par l ’ entacapone et régulièrement par la suite. Les médecins devraient

également souligner à leurs patients l’importance d’un dépistage régulier du cancer de la prostate

pendant

traitement

prolongé

l’entacapone

(voir

section

PRÉCAUTIONS

Renseignements destinés aux patients).

Médicaments métabolisés par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT)

La prise d'une dose unique de 400 mg d'entacapone en association avec l'administration i.v.

d'isoprénaline (isoprotérénol) ou d'épinéphrine, sans prise simultanée de lévodopa-IDDC, s'est

traduite dans l'ensemble par une augmentation maximale moyenne de la fréquence cardiaque

d'environ 50 % et 80 % respectivement pendant la perfusion d'isoprénaline et d'épinéphrine par

rapport au groupe placebo.

Par conséquent, tout médicament métabolisé par la COMT, comme l'isoprotérénol, l'épinéphrine,

la norépinéphrine, la dopamine, la dobutamine, l'alpha-méthyldopa, l'apomorphine, l'isoéthérine

et le bitolterol, doit être employé avec prudence chez le patient qui reçoit de l'entacapone, peu

importe la voie d'administration (y compris l'inhalation), car l'interaction entre ces produits et

l'entacapone peut entraîner une accélération de la fréquence cardiaque, d'éventuelles arythmies et

des fluctuations excessives de la tension artérielle.

Dans

cadre

d'une

étude

interactions

médicamenteuses,

tachycardie

ventriculaire a été observé chez un volontaire sain de sexe masculin âgé de 32 ans qui avait reçu

de l'épinéphrine par perfusion et de l'entacapone par voie orale. Le traitement de ce cas a exigé

l'emploi de propranolol. L'existence d'un lien causal entre l'arythmie et la prise d'entacapone

semble probable, mais ne peut être établie avec certitude.

Perte de poids anormale

Dans certains cas isolés, une combinaison d’anorexie, d’asthénie et de perte de poids progressant

dans un laps de temps relativement court a été signalée avant la survenue d’une élévation des

enzymes hépatiques et de graves effets indésirables hépatiques. En présence d’une anorexie,

d’une asthénie et d’une perte de poids progressant dans un laps de temps relativement court, on

doit envisager de soumettre le patient à un examen médical général incluant une évaluation de la

fonction hépatique (voir la section PRÉCAUTIONS - Diarrhée et perte de poids).

Système cardiovasculaire

Dans le cadre d’essais cliniques, des cas d’infarctus du myocarde et d’autres cardiopathies

ischémiques ont été signalés durant un traitement par l’entacapone employé en concomitance

avec une association lévodopa-IDDC (voir la section RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Le

traitement par l’entacapone doit donc être administré avec prudence aux patients présentant une

cardiopathie ischémique ou des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire.

Durant la période d’ajustement posologique initiale, il importe de surveiller étroitement la

fonction cardiaque des patients ayant déjà subi un infarctus du myocarde ou qui présentent une

arythmie auriculaire, nodale ou ventriculaire résiduelle; cette surveillance doit être effectuée dans

un service de soins cardiaques intensifs.

On recommande de procéder périodiquement à l’évaluation de la fonction cardiovasculaire des

patients lors d’un traitement prolongé par l’entacapone.

PRÉCAUTIONS

Généralités

recommande

procéder

périodiquement

l’évaluation

fonctions

hépatique,

hématopoïétique, cardiovasculaire et rénale du patient lors d’un traitement prolongé par

AURO-

ENTACAPONE (entacapone) employé en concomitance avec une association lévodopa/IDDC.

AURO-ENTACAPONE potentialise les effets de la lévodopa. Par conséquent, il peut être

nécessaire d'adapter

la dose de lévodopa administrée pendant les premiers jours ou les premières

semaines qui suivent

le début du traitement par AURO-ENTACAPONE, afin d'atténuer les

réactions indésirables causées par la

stimulation

dopaminergique

qu’engendre

lévodopa,

comme les dyskinésies, les nausées, les

vomissements et les hallucinations.

Comme AURO-ENTACAPONE n'a aucune propriété antiparkinsonienne en soi, ce produit ne

doit

être

employé

qu'en

tant

qu'adjuvant

associations

lévodopa/carbidopa

lévodopa/bensérazide.

Lors de l’utilisation d’AURO-ENTACAPONE, on doit donc tenir compte

des mises en garde et précautions

relatives à l’emploi des associations lévodopa/carbidopa ou

lévodopa/bensérazide.

Si on interrompt l'administration d’AURO-ENTACAPONE il faut adapter la posologie relative

aux autres

antiparkinsoniens employés, surtout la lévodopa, afin d'obtenir une maîtrise suffisante

symptômes parkinsoniens (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Syndrome malin des neuroleptiques

La survenue d'un complexe de symptômes évocateur du syndrome malin des

neuroleptiques

(SMN),

caractérisé

l'élévation

température

corporelle,

rigidité

musculaire,

l'altération

conscience

(p. ex.,

agitation,

confusion,

coma),

troubles

système

autonome (tachycardie, labilité de la tension artérielle) et l'élévation du taux de CPK, a

été

signalé par suite du sevrage, de la modification ou d'une réduction rapide de la dose du

traitement antiparkinsonien. Il se peut que l'on n'observe que quelques-uns de ces signes et

symptômes chez un patient donné. En présence d’une forte fièvre ou d’une grave rigidité, il faut

prendre en considération la possibilité d'un tel syndrome dans l'établissement du diagnostic.

Des cas comportant des signes et des symptômes semblables ont été signalés pendant le

traitement

l’entacapone,

surtout

suite

d'une

réduction

rapide

dose

sevrage

l’entacapone ou d'autres agents dopaminergiques. Étant donné la nature complexe de ces cas, il

est difficile de se prononcer sur le rôle éventuel que la prise d’entacapone peut avoir joué dans la

survenue de ces symptômes. Aucun cas de la sorte n'a été signalé après l'arrêt subit du traitement

ou la réduction rapide de la dose d'entacapone pendant les essais cliniques.

Le prescripteur doit fait preuve de prudence lors de l'arrêt du traitement par l'entacapone. S'il est

jugé nécessaire, le sevrage doit s’effectuer graduellement. Si l'on décide d'interrompre l'emploi

d’AURO-ENTACAPONE il

recommandé

surveiller

étroitement

l'état

patient

d'adapter au besoin

les autres traitements dopaminergiques. Si des signes ou des symptômes de

sevrage apparaissent

malgré la réduction graduelle de la dose d'entacapone, il peut être nécessaire

d'augmenter la dose

de lévodopa. La réduction graduelle de la dose de l'entacapone n'a pas fait

l'objet d'une évaluation

systématique.

Rhabdomyolyse

De rares cas de rhabdomyolyse secondaire à des dyskinésies graves ou au syndrome malin des

neuroleptiques (SMN) ont été observés chez des patients atteints de la MP. De très rares cas de

rhabdomyolyse on été signalés lors d’un traitement par l’entacapone.

Les symptômes associés à la rhabdomyolyse comprennent la douleur, la sensibilité et la faiblesse

musculaires, les ecchymoses, l’élévation de la température corporelle, la rétention urinaire, la

confusion

l’élévation

taux

CPK.

observé

insuffisance

rénale

aiguë,

complication grave de la rhabdomyolyse, chez certains patients dont la rhabdomyolyse est

survenue pendant le traitement par l’entacapone.

Hypotension orthostatique/Syncope

L'emploi d’AURO-ENTACAPONE peut aggraver l'hypotension orthostatique attribuable à la

dopathérapie.

Il faut donc employer AURO-ENTACAPONE avec prudence chez le patient qui

reçoit des médicaments

pouvant causer de l'hypotension orthostatique. Lors des essais cliniques

contrôlés, on a signalé au

moins un épisode de syncope chez environ 1,2 % des patients qui

recevaient 200 mg de l’entacapone et 0,8 % des patients qui recevaient un placebo. Les cas

déclarés de syncope étaient

généralement plus fréquents chez les sujets des 2 groupes de

traitement qui avaient fait une crise

hypotensive documentée.

Diarrhée et perte de poids

Dans le cadre des essais cliniques, des cas de diarrhée ont été signalés chez 60 des 603 patients

(10,0 %) qui recevaient 200 mg de l’entacapone et 16 des 400 patients (4,0 %). qui recevaient un

placebo.

Chez

patients traités par l’entacapone, la

diarrhée

était généralement légère

modérée (8,6 %), mais elle a été considérée grave dans 1,3 % des cas. La diarrhée a entraîné le

retrait de 10 des 603 participants (1,7 %) (1,2 % en raison de diarrhée légère ou modérée et 0,3 %

pour cause de diarrhée grave). En général, cet effet indésirable disparaissait spontanément à l'arrêt

du traitement. Il a toutefois exigé l'hospitalisation de 2 patients. D'habitude, la diarrhée survient

dans un délai de 4 à 12 semaines après le début du traitement, mais elle peut aussi se manifester

dès la première semaine ou encore plusieurs mois après le début du traitement. En présence de

diarrhée, il est recommandé de surveiller étroitement le poids corporel du patient, car il se peut

qu’on doive interrompre le traitement pour prévenir une perte de poids excessive (voir la section

MISES EN GARDE – Perte de poids anormale).

Colite

Certains des patients ayant présenté de la diarrhée et une perte de poids pendant leur traitement

par l’entacapone ont fait l’objet d’un diagnostic ultérieur de colite, à la suite d’une colonoscopie

d’une

biopsie

(voir

section

RÉACTIONS

INDÉSIRABLES,

Rapports

post-

commercialisation). Une diarrhée prolongée ou persistante, possiblement due à l’entacapone, peut

constituer un signe de colite. En sa présence, il faut cesser l’administration du médicament et

entreprendre les examens médicaux et un traitement appropriés.

Dyskinésies

L'emploi d’AURO-ENTACAPONE peut potentialiser les effets indésirables de la dopathérapie

liés à la

stimulation dopaminergique et entraîner des dyskinésies ou exacerber des dyskinésies

existantes.

Bien qu'une réduction de la dose de lévodopa puisse se traduire par l'atténuation

de cet effet

indésirable, de fréquentes dyskinésies ont persisté chez bon nombre des participants

aux essais

contrôlés, malgré une telle mesure. Les dyskinésies ont suscité le retrait de 1,5 % des

patients qui

recevaient 200 mg de l’entacapone et de 0,8 % des patients qui recevaient le placebo.

Troubles psychiatriques

La levodopa peut entraîner des troubles mentaux. Tous les patients traités par l’association

lévodopa/IDDC en concomitance avec AURO-ENTACAPONE, et plus particulièrement les

patients souffrant

d’une psychose ou ayant des antécédents de psychose, doivent faire l’objet

d’une surveillance

étroite afin de déceler la survenue potentielle d’une modification de l’état

mental

(p. ex., hallucinations et psychoses), d’une dépression avec tendances suicidaires et de tout

comportement antisocial grave.

Changements de comportement : On doit aviser les patients et leurs aidants de se conformer aux

directives posologiques fournies par le médecin. Il importe d’assurer une surveillance régulière

des patients pour dépister l’apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et leurs

aidants doivent être informés du fait que des troubles du contrôle des impulsions comprenant le

jeu pathologique, l’augmentation de la libido, des comportements sexuels excessifs, des dépenses

ou achats compulsifs, une consommation excessive de nourriture et une alimentation compulsive

peuvent apparaître chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres

médicaments dopaminergiques dont l’entacapone en association avec la lévodopa. Des données

d’innocuité tirées de sources diverses, notamment de la documentation médicale, d’essais

cliniques et d’analyses effectuées après la commercialisation du produit ont mis en évidence une

tendance liée à l’emploi des agonistes dopaminergiques, soit une propension pour les patients à

utiliser des doses excessives de ces médicaments pour maîtriser leurs symptômes moteurs.

Comme

les patients peuvent ne pas être conscients de l’anormalité de certains de leurs

agissements, il

est important que les médecins demandent expressément aux patients et à leurs

aidants de

signaler toute modification des comportements habituels des patients; le cas échéant,

réévaluation du traitement est recommandée. Ces symptômes se sont généralement révélés

réversibles après la réduction de la dose ou l’abandon du traitement (voir la section RÉACTIONS

INDÉSIRABLES).

Hallucinations :

La dopathérapie a été associée à la survenue d'hallucinations chez les personnes

atteintes de la MP. Pendant les essais cliniques, de telles hallucinations ont touché environ 4 %

des patients qui recevaient 200 mg de l’entacapone ou un placebo. Cet effet indésirable a entraîné

l'arrêt du traitement et le retrait prématuré des participants aux essais chez 0,8 % des patients qui

recevaient

200 mg

l’entacapone et

0 %

patients

recevaient

placebo.

hallucinations

exigé l'hospitalisation

1,0 %

et 0,3 %

respectivement des

patients des

groupes entacapone et placebo.

Complications fibreuses

On a fait état de cas de fibrose rétropéritonéale, d'infiltrats pulmonaires, d'épanchement pleural et

d'épaississement de la plèvre chez certains patients qui recevaient des agents dopaminergiques

dérivés de l'ergot. Ces complications peuvent disparaître à l'arrêt du médicament, mais une

résolution complète ne se produit pas dans tous les cas. Bien que l'on croit ces effets indésirables

attribuables à la structure ergoline des composés mis en cause, on ignore si l'emploi d'autres

médicaments non dérivés de l'ergot (p. ex., l'entacapone) qui stimulent l'activité dopaminergique

peut occasionner de tels effets. Il convient de remarquer que l'incidence prévue des complications

fibreuses est si faible que, même si la prise d'entacapone entraînait de telles complications à une

fréquence similaire à celle des autres traitements dopaminergiques, il est peu probable que ces

effets auraient été décelés dans une cohorte de la taille de celle qui a été exposée à l'entacapone.

Au cours du développement clinique de l'entacapone, quatre cas de fibrose pulmonaire ont été

signalés; 3 des patients touchés recevaient également du pergolide et 1, de la bromocriptine. Ces

patients prenaient de l'entacapone depuis 7 à 17 mois.

Coloration anormale des urines, de la sueur et de la salive

L'emploi d’AURO-ENTACAPONE peut entraîner une intensification inoffensive de la couleur

des urines,

qui peuvent devenir orange brunâtre, et aussi donner une coloration plus foncée à la

sueur et à la salive.

Risque professionnel : ralentissement de la performance psychomotrice

L'emploi

d’AURO-ENTACAPONE

association

avec

lévodopa

peut

occasionner

étourdissements et

des manifestations d'orthostatisme. Il faut avertir les patients de ne pas

faire

fonctionner

machine, ni conduire de véhicule automobile jusqu'à ce qu'ils soient

suffisamment

sûrs

traitement médicamenteux n'ait pas d'effet défavorable sur leur

performance psychomotrice.

Le traitement par AURO-ENTACAPONE en association avec de la lévodopa peut influencer

grandement la

capacité de conduire un véhicule automobile ou d’utiliser des machines. Les

patients traités par

l’entacapone en association avec la lévodopa, et présentant de la somnolence

et/ou des accès de

sommeil subits doivent être incités à s’abstenir de conduire ou d’entreprendre

des activités pour

lesquelles une altération de la vigilance pourrait les exposer ou exposer autrui

à un risque de

blessure grave ou de mort (p. ex. lors de l’utilisation de machines), et ce, jusqu'à ce

que ce que de

tels épisodes aient cessé (voir la section MISES EN GARDE, Accès de sommeil

subits).

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l'entacapone est plus lent chez la personne atteinte d'insuffisance hépatique

légère ou modérée (stades A et B de Child-Pugh) attribuable à une affection cirrhotique. Chez

l'insuffisant hépatique, l'ASC et la C

sont environ 2 fois plus élevées que chez le volontaire

sain présentant les mêmes paramètres démographiques. Comme il n'existe pas de données tirées

d'essais cliniques à l'appui d'un schéma posologique sûr et efficace chez l'insuffisant hépatique, il

ne faut pas administrer d'entacapone en présence d'insuffisance hépatique (voir la section

CONTRE-INDICATIONS

Insuffisance rénale

Comme le comportement pharmacocinétique de l'entacapone ne change pas de façon notable en

présence d'insuffisance rénale modérée ou grave, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie

dans un tel cas. AURO-ENTACAPONE doit être administré avec circonspection chez les patients

présentent

néphropathie

grave

(voir

section

COMPORTEMENT

PHARMACOCINÉTIQUE

MÉTABOLISME

L'ENTACAPONE).

dispose

d'aucune donnée chez les patients traités par hémodialyse.

Emploi chez la femme enceinte

L'emploi de l'entacapone n'a fait l'objet d'aucune étude et n'a pas été mis à l'essai en clinique chez

les femmes enceintes. Avant d'administrer AURO-ENTACAPONE à la femme en âge de procréer,

il faut bien

peser les avantages escomptés du traitement et les risques pour la mère et l'enfant (voir

la section

TOXICOLOGIE, Études de reproduction).

Emploi chez la mère qui allaite

Les essais menés sur des rates ont permis de constater que l'entacapone est excrété dans le lait

maternel.

On ignore toutefois si ce médicament est excrété dans le lait maternel humain. Comme

l'innocuité

de l'entacapone n'a pas été établie chez le nourrisson, la mère qui reçoit ce produit

devrait

s'abstenir d'allaiter pendant le traitement avec AURO-ENTACAPONE.

Emploi chez l'enfant

L'innocuité et l'efficacité de l'entacapone n'ont pas été établies chez l'enfant et l'emploi de ce

produit n'est pas recommandé chez le patient âgé de moins de 18 ans.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la posologie d’AURO-ENTACAPONE n’est nécessaire chez le patient âgé.

Affections concomitantes

L’emploi

d’AURO-ENTACAPONE et

lévodopa

contre-indiqué chez

patients

présentant des

résultats d’analyses cliniques ou d’épreuves de laboratoire indiquant la présence

d’une maladie

cardiovasculaire, endocrinienne, hématologique, pulmonaire (incluant l’asthme

bronchique),

hépatique ou rénale décompensées (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre AURO-ENTACAPONE en présence d’une

cardiopathie

ischémique,

d’une

obstruction

voies

biliaires

d’antécédents

d’ulcère

gastroduodénal ou de

convulsions.

Carcinogenèse, mutagenèse et effet sur la fertilité

Pouvoir cancérogène

Des essais d'une durée de deux ans, qui portaient sur le pouvoir cancérogène de l'entacapone, ont

été réalisés chez des souris à des doses atteignant 600 mg/kg/jour et chez des rats à des doses

atteignant

400 mg/kg/jour.

seule

observation

liée

traitement

chez

était

augmentation de l'incidence d'adénome et de carcinome des tubes urinifères observée chez les

mâles traités à raison de 400 mg/kg/jour. Les ASC (exposition plasmatique) consécutives à

l'emploi de cette dose étaient environ 20 fois plus grandes que les ASC estimées chez l'être

humain après l'administration de la dose d'entacapone quotidienne maximale recommandée (8 x

200 mg = 1600 mg). Chez la souris, on a relevé une fréquence de mortalité prématurée élevée

chez les animaux qui recevaient la plus forte dose d'entacapone (600 mg/kg/jour, ou 2 fois la dose

maximale quotidienne recommandée chez l'être humain suivant la surface corporelle [en mg/m

Il s'ensuit que les essais menés sur la souris ne permettent pas d'évaluer le pouvoir cancérogène

de l'entacapone de façon adéquate. Bien qu'aucune formation tumorale liée au traitement n'ait été

observée chez les animaux qui recevaient les plus faibles doses, le pouvoir cancérogène de

l'entacapone n'a pas été pleinement évalué. Le pouvoir cancérogène de l'entacapone employé en

concomitance avec une association

lévodopa/IDDC n'a pas été étudié.

Pouvoir mutagène

L'entacapone s'est révélé doté de propriétés mutagènes et clastogènes dans le cadre de l'essai

mené

in vitro

sur des cellules de lymphome de souris cultivées en présence de thymidine/kinase,

avec et sans activation métabolique, et de pouvoir clastogène sur des lymphocytes humains mis

en présence d'un activateur métabolique. Employé seul ou avec l'association lévodopa/carbidopa

(Sinemet

), l'entacapone n'a pas eu d'effet clastogène sur les érythrocytes polychromatophiles de

souris (test

in vivo

du micronoyau), ni d'effet mutagène sur les bactéries (test d'Ames de mutation

inverse).

Teratogénicité

Dans le cadre d'études de reproduction, des rats et des lapins ont reçu des doses d'entacapone

allant jusqu'à 1000 et 300 mg/kg/jour respectivement. À la dose la plus élevée, on a observé une

augmentation de l'incidence de variations fœtales dans les portées des rates malgré l'absence de

manifestations de toxicité patente chez les mères. L'ASC (exposition plasmatique chez les mères)

consécutive à l'emploi d'une telle dose était environ 34 fois plus grande que l'ASC estimée chez

l'être humain après l'administration de la dose d'entacapone quotidienne maximale recommandée

(8 x 200 mg = 1600 mg). Chez les lapines qui avaient reçu des doses toxiques pour elles de

100 mg/kg/jour (ASC égale à 0,4 fois l'ASC consécutive à l'emploi de la dose quotidienne

maximale recommandée chez l'être humain) ou plus fortes encore, on a observé une augmentation

de la fréquence d'avortement spontané et de résorption fœtale tardive ou complète ainsi qu'une

diminution du poids des fœtus. D'après les résultats de ces études, l'entacapone n'est pas

tératogène.

Cela dit, l'administration d'entacapone à des rates avant l'accouplement et au début de la gestation

s'est

traduite

augmentation

l'incidence

d'anomalies

oculaires

chez

fœtus

(macrophthalmie, microphthalmie, anophthalmie) des mères qui avaient reçu des doses de

mg/kg/jour (ASC plasmatique 7 fois plus grande que l'ASC consécutive à l'emploi de la dose

quotidienne maximale recommandée chez l'être humain) ou plus fortes encore, malgré l'absence

manifestations

toxicité

chez les mères. L'administration de doses allant jusqu'à

mg/kg/jour (ASC plasmatique 28 fois plus grande que l'ASC consécutive à l'emploi de la

dose

quotidienne maximale recommandée chez l'être humain) à des rates pendant la dernière

partie

de la gestation et la lactation n'a entraîné aucune altération manifeste du développement

chez

les ratons.

L'entacapone est toujours employé en concomitance avec l'association lévodopa/IDDC dont

l'emploi est réputé causer des malformations des viscères et du squelette chez le lapin. Bien que la

tératogénicité de l’entacapone ait été évaluée chez l’animal, le pouvoir tératogène de l'association

entacapone-lévodopa-carbidopa n'a pas été évalué.

Effet sur la fertilité

On n'a observé aucun effet sur la fertilité de rats mâles et femelles qui avaient reçu jusqu'à

700 mg/kg/jour d'entacapone (ASC environ 28 fois plus grande que l'ASC consécutive à l'emploi

de la dose quotidienne maximale recommandée chez l'être humain 98 x 200 mg = 1600 mg).

Renseignements destinés aux patients

Le médecin devrait fournir les renseignements suivants à son patient et aux aidants de ce dernier.

1.

Accès de sommeil subits

Le médecin traitant est tenu d’aviser son patient des cas d’accès de sommeil subits signalés au

cours

d’un

traitement

l’entacapone

employé

concomitance

avec

association

lévodopa/IDDC

et/ou

d’autres

agents

dopaminergiques

soulignant

qu’ils

PRODUISENT PAS uniquement au début du traitement. Il doit également informer le patient

que ces accès peuvent

survenir de façon soudaine, sans signes avant-coureurs, et s’enquérir de

l’existence de tout facteur

pouvant en accroître le risque lors du traitement par AURO-

ENTACAPONE employé en concomitance avec

une association lévodopa/IDDC, comme la

prise d’autres médicaments ou la présence de troubles

sommeil.

Compte

tenu

rapportés

somnolence

d’endormissement

soudain

(pas

nécessairement précédés de

somnolence), les médecins doivent mettre en garde les patients et les

prévenir qu’ils doivent

s’abstenir de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine

dangereuse pendant

leur traitement par AURO-ENTACAPONE employé en concomitance avec une

association

lévodopa/IDDC. En cas de somnolence ou d’accès de sommeil subits, les patients

doivent

donc se garder de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine et

communiquer

immédiatement avec leur médecin.

2.

Surveillance des mélanomes

Il faut aviser les patients que des études réalisées auprès de sujets atteints de la maladie de

Parkinson ont révélé que ces personnes pourraient être plus exposées que les autres au mélanome,

une forme de cancer de la peau. On ignore si ce problème découle de la maladie de Parkinson ou

des médicaments utilisés pour la traiter. On recommande donc aux patients et aux professionnels

de la santé d’examiner la peau périodiquement pendant un traitement par AURO-ENTACAPONE.

3.

Surveillance du cancer de la prostate

Les patients doivent être informés que, dans le cadre d’une étude menée auprès de patients

atteints de la maladie de Parkinson au stade précoce et traités par l’association

lévodopa-

carbidopa ou par l’entacapone employé en concomitance avec l’association lévodopa-

carbidopa

pendant environ 3 ans en moyenne, des cas de cancer de la prostate ont été signalés

plus

fréquemment dans le groupe de patients recevant de l’entacapone. On ignore si le traitement par

l’entacapone augmente le risque de cancer de la prostate. Les médecins devraient donc souligner

à leurs patients l’importance d’un dépistage régulier du cancer de la prostate pendant un

traitement prolongé par l’entacapone.

4.

Diarrhée prolongée ou persistante

Il faut informer les patients recevant de l’entacapone qu’ils peuvent être atteints de diarrhée et

que cette dernière ne survient pas uniquement au début du traitement. Une diarrhée prolongée a

parfois été associée à une colite (inflammation du côlon). En présence d’une diarrhée transitoire

et légère, le patient doit boire beaucoup de liquide et surveiller son poids. Si la diarrhée persiste

sans cause apparente, il est recommandé que le patient soit examiné par un médecin. Si celui-ci

soupçonne

diarrhée

prolongée

persistante

liée

traitement

AURO-

ENTACAPONE, il faut

cesser l’administration d’AURO-ENTACAPONE. La diarrhée devrait

alors se résorber après quelques jours.

Si la diarrhée prolongée reste inexpliquée après l’arrêt de

l’entacapone ou si elle persiste, il faut

alors envisager d’autres examens diagnostiques.

5.

Comportements compulsifs

On doit prévenir les patients que des comportements compulsifs, tels des cas de jeu pathologique,

d’augmentation de la libido, d’alimentation excessive ou de dépenses démesurées, ainsi qu’une

incapacité à maîtriser ces comportements ont été signalés chez des patients recevant un ou

plusieurs médicaments qui augmentent le tonus dopaminergique central, généralement employés

pour traiter la maladie de Parkinson, tels qu’AURO-ENTACAPONE. Le médecin doit donc

demander à son

patient s’il ressent des pulsions ou envies compulsives nouvelles ou accrues et

lui recommander

de l’informer s’il manifeste de telles envies lors du traitement par AURO-

ENTACAPONE.. Comme certains

comportements

compulsifs

sont

résorbés

après

diminution de la dose ou un arrêt du

traitement, les médecins doivent prendre en considération

mesures

tels

comportements

surviennent

lors

traitement

AURO-

ENTACAPONE.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Liaison aux protéines

L'entacapone se fixe aux protéines dans une forte proportion (98 %). Les résultats d'essais

in vitro

indiqué que,

présent

concentrations

thérapeutiques, l'entacapone

déloge

médicaments qui se lient aux protéines plasmatiques dans une forte proportion (p. ex., la

warfarine, l'acide salicylique, la phénylbutazone et le diazépam). En revanche, aucun de ces

médicaments présents en concentrations thérapeutiques ne déloge de façon marquée l'entacapone

fixé aux protéines plasmatiques (voir la section ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450

Des données provenant d’études

in vitro

utilisant des préparations hépatiques microsomales

humaines indiquent que l’entacapone inhibe le cytochrome P450 2C9 (IC

~ 4 µM).

D’autres isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A et

CYP2C19) n’ont été inhibées que par des concentrations très élevées d’entacapone (IC

allant

de 200 à plus de 1000 µM). La concentration la plus élevée d’entacapone atteinte à la suite de

l’administration orale d’une dose de 200 mg est d’environ 5 µM, concentration à laquelle on ne

s’attend pas à observer une inhibition de ces enzymes.

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450 (CYP2C9)

Il a été démontré que l’entacapone peut inhiber l’activité du cytochrome P450 2C9

in vitro

pourrait potentiellement interférer avec les médicaments dont le métabolisme est dépendant de

cette

isoenzyme,

tels

S-warfarine.

Toutefois,

lors

d’une

étude

d’interactions

médicamenteuses chez des volontaires sains, l’entacapone n’a pas modifié les taux plasmatiques

de la S-warfarine, tandis que l’ASC de la R-warfarine a augmenté en moyenne de 18 % [CI90

11 % - 26 %]. Les valeurs d’INR ont augmenté en moyenne de 13% [CI90 6% - 19 %]. Ainsi,

contrôle de l’INR est recommandé lorsqu’un un traitement par l’entacapone est instauré chez

patients sous warfarine.

Médicaments métabolisés par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT):

On dispose de peu de données sur l'emploi clinique de l’entacapone en association avec les agents

métabolisés par la COMT (p. ex., les agents à noyau catéchol comme le rimitérol, l'isoprénaline,

l'épinéphrine, la norépinéphrine, la dopamine, la dobutamine, l'alpha-méthyldopa, l'apomorphine

et la paroxétine; voir la section

MISES EN GARDE

). Ces agents doivent être employés avec

prudence chez le patient qui reçoit de l'entacapone, peu importe la voie d'administration (y

compris l'inhalation), car l'interaction entre ces produits et l'entacapone peut entraîner une

accélération de la fréquence cardiaque, d'éventuelles arythmies et des fluctuations excessives de

la tension artérielle (voir la section

MISES EN GARDE

Inhibiteurs non sélectifs de la MAO :

AURO-ENTACAPONE

ne doit pas être administré en

association

avec

inhibiteurs

sélectifs

monoamine

oxydase

(MAO)

ex.,

phénelzine et tranylcypromine). Comme les préparations

renfermant un inhibiteur sélectif de la

MAO-A et un inhibiteur sélectif de la MAO-B donnent lieu

à l'inhibition non sélective de la MAO,

elles ne doivent pas être administrées en concomitance

avec AURO-ENTACAPONE

et des

préparations de lévodopa. Il faut cesser l'emploi de tout inhibiteur non

sélectif de la MAO au

moins 2 semaines avant d'entreprendre un traitement par l'entacapone (voir

la section

CONTRE-

INDICATIONS

Sélégiline

Dans

cadre

2 études

portant

interactions

médicamenteuses

comportant

l'administration de doses multiples à des patients atteints de la MP qui prenaient également une

association lévodopa/IDDC, on n'a observé aucune interaction entre l’entacapone et la sélégiline

(10 mg). Plus de 400 patients atteints de la MP qui participaient aux essais de phases II et III ont

pris de la sélégiline en association avec l'entacapone et une association lévodopa/IDDC sans

qu'on n'observe d'interaction apparente (voir également la section CONTRE-INDICATIONS).

Antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline

Dans le cadre d'une étude comportant l'administration de doses uniques, on n'a observé aucune

interaction entre l'entacapone et l'imipramine chez des volontaires sains qui ne recevaient pas

simultanément d'association lévodopa/IDDC.

Le potentiel d’interaction entre l'entacapone et les antidépresseurs tricycliques ou les inhibiteurs

de la recapture de la noradrénaline n’a pas été évalué de manière systématique chez des patients

atteints

de la

MP. On dispose

de peu

de données sur

l'emploi clinique

de l'entacapone en

association

avec

antidépresseurs

tricycliques

inhibiteurs

recapture

noradrénaline (désipramine, maprotiline et venlafaxine). Il faut donc surveiller étroitement l'état

des patients qui prennent AURO-ENTACAPONE en concomitance avec un de ces produits.

Inhibiteurs de la dopadécarboxylase

Carbidopa

L'emploi de l'entacapone et de la carbidopa conformément au schéma posologique recommandé

n'a donné lieu à aucune interaction; cependant, l'administration de l'entacapone en dose unique

élevée (plus de 400 mg) peut entraîner une baisse de la biodisponibilité de la carbidopa.

Bensérazide

Aucune étude n'a porté sur les éventuelles interactions pharmacocinétiques entre le bensérazide et

l'entacapone.

L'augmentation de la biodisponibilité de la lévodopa attribuée à l'emploi de l'entacapone est de 5 à

10 % plus importante quand la lévodopa est offerte en préparation standard contenant du

bensérazide plutôt que la carbidopa. Par conséquent, il se peut que les effets indésirables dus à la

stimulation dopaminergique soient plus fréquents si l'entacapone est pris avec une association

lévodopa/bensérazide. Il peut donc être nécessaire de réduire davantage la dose de lévodopa au

début du traitement par AURO-ENTACAPONE chez le patient qui reçoit une association

lévodopa/

bensérazide (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Médicaments qui nuisent à l’excrétion biliaire

Comme l'excrétion de l'entacapone est surtout assurée par voie biliaire, l'emploi concomitant

d’AURO-ENTACAPONE avec des médicaments reconnus pour nuire à l'excrétion biliaire, à la

glucoroconjugaison et à l'activité de la bêta-glucoronidase intestinale exige la prudence. Ces

médicaments comprennent le probénécide, la cholestyramine et certains antibiotiques (p. ex.,

érythromycine, rifampine, ampicilline et chloramphénicol).

Fer

Tout comme la lévodopa, l'entacapone peut nuire à l'absorption du fer dans le tractus

gastro-

intestinal.

conséquent,

AURO-ENTACAPONE

suppléments

préparations

multivitaminiques contenant du fer devraient être pris à au moins 2 ou 3 heures d'intervalle.

Taux d'hormones

La lévodopa est reconnu pour déprimer la sécrétion de prolactine et faire augmenter le taux

d'hormone

croissance.

L'administration

simultanée

l'entacapone et

d'une

association

lévodopa/IDDC ne change rien à ces effets.

Épreuves de laboratoire

Entacapone est un chélateur du fer. Les répercussions de son emploi sur les réserves de

l'organisme en fer sont inconnues; cependant, on a observé une tendance à la baisse du taux de fer

sanguin durant un essai clinique. Dans le cadre d'un essai clinique contrôlé, la prise d'entacapone

pendant 1 an n'a pas entraîné de modification des taux de ferritine sérique (marqueur de la

carence en fer et de l'anémie infraclinique) par rapport au placebo, et on n'a observé aucune

différence en ce qui a trait à la fréquence d'anémie ou de baisse du taux d'hémoglobine.

Les tests de laboratoire exigés pendant la dopathérapie de longue durée doivent également être

assurés pendant le traitement par AURO-ENTACAPONE.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

En tout, 1 450 patients atteints de la MP ont reçu de l’entacapone dans le cadre des

essais

cliniques précédant sa mise sur le marché. La survenue d'effets indésirables a entraîné

l'arrêt

du traitement chez environ 14 % des 603 patients qui recevaient l'entacapone et 9 % des

patients qui recevaient un placebo dans le cadre des essais cliniques à double insu contrôlés

placebo. Voici par ordre décroissant les plus fréquentes causes d'abandon de l’entacapone et

placebo (respectivement) : troubles psychiatriques (2 % et 1 %), diarrhée (2 % et 0 %),

dyskinésies

ou hyperkinésie (2 % et 1 %), nausées (2 % et 1 %), douleurs abdominales (1 % et

0 %) et

aggravation des symptômes de la MP (1 % et 1 %).

Incidence des effets indésirables pendant les essais contrôlés par placebo

Les effets indésirables le plus souvent signalés chez les patients qui recevaient de l’entacapone

étaient les dyskinésies ou l'hyperkinésie (25 % et 10 %), les nausées (14 %), la coloration foncée

des urines (10 %), la diarrhée (10 %), les étourdissements (8%) et les douleurs abdominales

(8 %). Les dyskinésies, les nausées et les douleurs abdominales peuvent être plus fréquentes aux

doses élevées (plus de 1400 mg/jour) qu'aux doses faibles.

Les effets indésirables liés à l'emploi de l’entacapone sont habituellement légers ou modérés et

n'entraînent que rarement l'abandon du traitement.

Tableau 3. Effets indésirables survenus chez 1 % ou plus des patients qui recevaient

de l’entacapone,

et a une fréquence plus élevée que dans le groupe placebo,

pendant les essais contrôlés de phase

III (sans égard au lien de causalité

avec le médicament à l'essai)

Structure, système ou appareil

Effet indésirable

Entacapone

(N = 603)

% de patients

Placebo

(N = 400)

% de patients

Système nerveux autonome

Hypotension orthostatique

Organisme entier – Troubles d’ordre général

Fatigue

Douleur

Lombalgie

Augmentation de la sudation

Asthénie

Perte pondérale

Fièvre

Syncope

Systèmes nerveux central et périphérique

Dyskinésies

25,2

14,8

Hyperkinésie

Hypokinésie

Étourdissements

Structure, système ou appareil

Effet indésirable

Entacapone

(N = 603)

% de patients

Placebo

(N = 400)

% de patients

Ataxie

Troubles de l’élocution

Appareil gastro-intestinal

Nausées

13,8

Diarrhée

10,0

Douleurs abdominales

Constipation

Vomissements

Sécheresse buccale

Dyspepsie

Flatulence

Anorexie

Troubles digestifs

Gastrite

Appareil locomoteur

Arthralgie

Fonction hématologique

Purpura

Troubles psychiatriques

Hallucinations

Cauchemars

Anxiété

Agitation

Confusion

Somnolence

Amnésie

Troubles du sommeil

Appareil reproducteur masculin

Troubles prostatiques

Système immunitaire

Infection bactérienne

Appareil respiratoire

Dyspnée

Bronchite

Classification secondaire - Événements

Structure, système ou appareil

Effet indésirable

Entacapone

(N = 603)

% de patients

Placebo

(N = 400)

% de patients

Chute

Peau et annexes cutanées

Éruption

Organes des sens

Dysgueusie

Appareil urinaire

Coloration anormale des urines

Cystite

L’insomnie, une aggravation du parkinsonisme et la dystonie comptent au nombre des effets

indésirables associés à l’entacapone et considérés comme étant fréquents qui n’ont pas été cités

dans

tableau

ci-dessus,

mais

été

déclarés

lors

d’essais

cliniques

signalés

spontanément après la commercialisation du médicament.

Effets indésirables signalés chez moins de 1 % des patients qui recevaient de l’entacapone dans

le

cadre des essais de phase III.

Organisme entier – Troubles d’ordre général :

malaise, bouffées vasomotrices, modification de

la perception de la

température, aspiration, œdème généralisé, syndrome du tunnel carpien,

douleur aux jambes;

Appareil cardiovasculaire en général :

hypertension artérielle, troubles valvulaires;

Systèmes nerveux central et périphérique :

hypoesthésie, contractions involontaires des muscles,

anomalies oculaires, hypotonie, troubles du contrôle des impulsions (trouble obsessionnel-

compulsif, comportements sexuels excessifs, acathisie, habitude compulsive de se mordre les

lèvres, jeu, augmentation de la libido, pensées obsessives, jeu pathologique, augmentation de

l’activité sexuelle);

Système endocrinien :

hyperthyroïdie;

Appareil

gastro-intestinal

:

gastro-entérite,

œsophagite,

troubles

dentaires,

sialorrhée,

dysphagie, coloration anormale des fèces, diverticulite, modification du transit, anomalies des

fèces;

Fonction cardiaque

:

extrasystoles, bradycardie, bloc de branche gauche, fibrillation

auriculaire;

Foie etvésicule biliaire :

élévation du taux de gamma-glutamyl-transférase, cholélithiase,

bilirubinémie, cholangite;

Métabolisme et nutrition :

hyperglycémie, hypoglycémie, élévation du taux des phosphatases

alcalines, hypercholestérolémie;

Appareil locomoteur

:

bursite, arthrite, tendinite;

Troubles myocardiques, endocardiques, péricardiques et valvulaires :

angine de poitrine;

Fonction de coagulation :

épistaxis, thrombocytopénie;

Troubles psychiatriques :

nervosité, anomalie de la pensée, trouble de la concentration,

cauchemars, délire, réaction paranoïde;

Appareil reproducteur féminin :

adénofibrome mammaire;

Appareil reproducteur masculin :

impuissance, anomalie de la fonction sexuelle;

Système immunitaire :

herpès simplex;

Appareil respiratoire :

pneumonie, pharyngite, sinusite;

Classification secondaire - événements :

blessure infligée;

Peau et annexes cutanées :

prurit, troubles cutanés, dermite, eczéma, mycose cutanée;

Organes des sens :

agueusie;

Appareil urinaire :

incontinence urinaire, hématurie, albuminurie, dysurie, nycturie, néphralgie;

Vaisseaux sanguins :

froideur et moiteur de la peau, claudication intermittente;

Appareil visuel :

diplopie, conjonctivite, cataracte, photopsie;

Systèmes leucocytaire et réticulo-endothélial :

leucopénie.

Les effets indésirables ci-après n'ont été signalés qu'une seule fois, mais sont considérés

importants sur le plan clinique :

anomalie de la fonction hépatique, élévation du taux des

enzymes hépatiques (plus de 3 fois la

limite supérieure de la normale), cholécystite, réaction

allergique et syndrome de dysrégulation

dopaminergique.

Infarctus du myocarde et autres cardiopathies ischémiques

Dans le cadre d’essais cliniques, des cas d’infarctus du myocarde et d’autres cardiopathies

ischémiques ont été signalés durant un traitement par l’entacapone employé en concomitance

avec une association lévodopa/carbidopa.

Lors de 13 études contrôlées menées à double insu, 2 082 patients (âge médian : environ 65 ans)

présentant des fluctuations motrices de fin de dose (épuisement de l’effet thérapeutique en fin de

dose) ont été traités par l’entacapone administré en concomitance à une association lévodopa-

IDDC et 1 582 patients (âge médian : environ 65 ans) ont reçu un traitement associant la

lévodopa

et un IDDC pendant environ 6 mois en moyenne. La fréquence de l’infarctus du

myocarde a

été de 0,53 % dans le groupe recevant l’entacapone

et de 0,32 % dans celui ne

prenant que

l’association lévodopa/IDDC. D’autres cardiopathies ischémiques ont été signalées

chez 1,54 %

des patients traités par l’entacapone et chez 0,82 % de ceux ne recevant que

l’association

lévodopa/IDDC.

Une autre étude a été menée auprès de patients atteints de la maladie de Parkinson au stade

précoce (âge médian : 61 ans) qui ont entrepris un traitement par la lévodopa dans le cadre

d’une

association avec la

carbidopa prise

concomitance avec

l’entacapone

ou non.

traitement a été administré pendant environ 3 ans, en moyenne. Parmi les patients recevant

L’entacapone renvoie ici au médicament administré en concomitance avec une association lévodopa- IDDC.

l’entacapone, 1,9 % ont subi un infarctus du myocarde, comparativement à 0 % de ceux qui ont

été traités uniquement par l’association lévodopa-carbidopa. D’autres cardiopathies ischémiques

ont été signalées chez 1,9 % des patients traités par l’entacapone et chez 3,5 % de ceux ne

recevant que l’association lévodopa/carbidopa. AURO-ENTACAPONE n’est pas indiqué pour le

traitement

de la maladie de Parkinson au stade précoce.

L’entacapone doit donc être administré avec prudence aux patients présentant une cardiopathie

ischémique ou des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. On recommande de procéder

périodiquement à l’évaluation de la fonction cardiovasculaire des patients lors d’un traitement

prolongé par l’entacapone.

Cancer de la prostate

Dans le cadre d’essais cliniques, des cas de cancer de la prostate ont été signalés chez des

hommes

âgés

durant

traitement

l’entacapone

employé

concomitance

avec

association lévodopa-carbidopa (voir la section PRÉCAUTIONS – Cancer de la prostate).

Lors de l’étude menée auprès de patients atteints de la maladie de Parkinson au stade précoce

(âge médian : 61 ans) qui ont entrepris un traitement par la lévodopa dans le cadre d’une

association avec la carbidopa prise en concomitance avec l’entacapone ou non et qui ont été

traités pendant environ 3 ans, en moyenne, un cancer de la prostate a été déclaré chez 3,7 % des

hommes recevant l’association lévodopa-carbidopa et l’entacapone et chez 0,9 % de ceux ne

prenant pas d’entacapone. La probabilité de survenue du cancer de la prostate s’est accrue

lorsque la durée du traitement a été prolongée, mais de façon non significative sur le plan

statistique.

AURO-ENTACAPONE n’est pas indiqué pour le traitement de la

maladie de

Parkinson au stade

précoce.

Lors des 13 études contrôlées menées à double insu auprès de patients (âge médian : environ

65 ans) présentant des fluctuations motrices de fin de dose et au cours desquelles la durée

moyenne du traitement a été d’environ 6 mois, un cancer de la prostate a été diagnostiqué chez

approximativement la même proportion d’hommes du groupe recevant l’entacapone (0,31 %) et

de celui traité seulement par l’association lévodopa/IDDC (0,20 %).

La portée clinique de ces résultats n’a pas été établie. Il est conseillé aux médecins de souligner

leurs

patients

l’importance

d’un

dépistage

régulier

cancer

prostate

pendant

traitement de longue durée par l’entacapone (voir la section PRÉCAUTIONS – Renseignements

destinés aux patients).

Paramètres biologiques

On a fait état de légères diminutions du taux d'hémoglobine, de la numération érythrocytaire et

de l'hématocrite pendant le traitement par l'entacapone. Les processus en cause dans ces

altérations

pourraient comporter la diminution de l'absorption du fer dans les voies gastro-intestinales.

Pendant

traitement

longue

durée

(6 mois),

observé

baisse

cliniquement

significative du taux d'hémoglobine chez 1,5 % des patients.

Rapports postcommercialisation

Les effets indésirables signalés spontanément depuis la mise sur le marché de l'entacapone, mais

non énumérés ci-dessus, figurent dans le Tableau 4. Comme ces effets sont signalés de façon

volontaire par une population de taille inconnue, il n’est pas toujours possible d’en estimer la

fréquence avec précision ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition à l'entacapone.

Tableau 4 :

Effets indésirables signalés spontanément après la

commercialisation de

l'entacapone.

Effet indésirable

Fréquence

Fréquent

(1 %)

Peu fréquent

(< 1 % et

0,1 %)

Rare

(< 0,1

% et

0,01 %)

Très rare

(< 0,01 %)

Troubles hépatobiliaires

Hépatite à caractère principalement

cholestatique

Élévation cliniquement significative du

taux des enzymes hépatiques

Troubles des systèmes nerveux

central et périphérique

Syndrome malin des neuroleptiques

Troubles gastro-intestinaux

Colite

Troubles locomoteurs

Rhabdomyolyse

Troubles de la peau et des annexes

cutanées

Éruptions érythémateuses ou

maculopapuleuses

Urticaire

Coloration anormale de la peau, des

cheveux, de la barbe et des ongles

Des cas isolés d’insuffisance hépatique et de graves réactions cutanées évoquant l’érythème

polymorphe et la nécrolyse épidermique toxique ont été signalés chez des patients traités par

l'entacapone.

Des cas isolés d’œdème de Quincke ont été rapportés après la mise en route d’un traitement par

l’association lévodopa-IDDC/entacapone.

Les patients recevant de l'entacapone en association avec de la lévodopa et un IDDC ont très

rarement déclaré s’être endormis pendant l’exécution d’activités de la vie quotidienne. Dans certains

cas, ces accès de sommeil sont survenus pendant la conduite d’un véhicule motorisé, ce qui s’est

parfois soldé par un accident (voir la section MISES EN GARDE).

Des cas de jeu pathologique (compulsif) ont été signalés dans les données sur les antiparkinsoniens

après leur commercialisation, y compris dans la littérature médicale portant sur ces derniers. Des

troubles du contrôle des impulsions comprenant le jeu pathologique (compulsif), l’augmentation de

libido,

comportements

sexuels

excessifs,

dépenses

achats

compulsifs,

consommation excessive de nourriture et une alimentation compulsive ont été signalés chez des

patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres médicaments dopaminergiques

dont l’entacapone en association avec la lévodopa, à un taux de

0,04 cas par 1 000 années-patients.

Des données d’innocuité tirées de sources diverses, notamment

de la littérature médicale, d’essais

cliniques et d’analyses effectuées après la commercialisation

du produit ont mis en évidence une

tendance liée à l’emploi des agonistes dopaminergiques, soit

une propension pour les patients à

utiliser des doses excessives de ces médicaments pour

maîtriser

leurs

symptômes

moteurs

(syndrome de dysrégulation dopaminergique); les rapports

correspondent à un taux de déclaration

de 0,002 cas par 1 000 années-patients. Ces symptômes se

sont généralement révélés réversibles

après la réduction de la dose ou l’abandon du traitement

(voir la section PRÉCAUTIONS

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

En cas de surdosage présumé, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

Symptômes

L'inhibition

COMT

AURO-ENTACAPONE (entacapone)

proportionnelle

dose; une

surdose massive d’AURO-ENTACAPONE peut donc entraîner l'inhibition complète de

cette enzyme chez

l'être humain et empêcher le métabolisme des catécholamines endogènes et

exogènes. Les données de pharmacovigilance font état de cas isolés de surdosage dans lesquels

la plus forte

dose quotidienne signalée de lévodopa et d’entacapone était d’au moins 10 000 et

40 000 mg,

respectivement. Les symptômes et les signes aigus ayant accompagné ces surdosages

comprenaient

l’agitation,

dyskinésie,

état

confusionnel,

coma,

bradycardie,

tachycardie ventriculaire, la respiration de Cheyne-Stokes, la mydriase, la diminution de

l’activité,

la somnolence, l’hypotonie, la coloration anormale de la peau, de la langue et de la

conjonctive,

la chromaturie, une insuffisance rénale légère, le syndrome malin des

neuroleptiques et l’urticaire.

Traitement du surdosage :

L'hospitalisation est conseillée et l'apport de soins de soutien

généraux

est indiqué. Le traitement vise la suppression des symptômes. Il n'existe pas d'antidote

connu de

l'entacapone. Ce médicament est rapidement absorbé et éliminé, et sa durée de séjour

moyenne est

brève. On n'a jamais recouru à la dialyse ou à l'hémoperfusion afin d'éliminer

l'entacapone du

sang, et il est peu probable que ces mesures soient utiles étant donné la grande

affinité de ce produit

pour les protéines plasmatiques. Un lavage gastrique immédiat et

l'administration répétée de

charbon peuvent accélérer l'élimination d’AURO-ENTACAPONE par réduction

de l'absorption ou

de la réabsorption d’AURO-ENTACAPONE par les voies gastro-intestinales. Il convient

surveiller étroitement les fonctions respiratoires et circulatoires et d'apporter les mesures de

soutien

appropriées

besoin.

Enfin,

faut

négliger

possibilité

d'interactions

avec

médicaments employés dans le traitement du surdosage, surtout les agents de structure catéchol.

Dans le cas où on soupçonne un surdosage, il faut communiquer avec un centre antipoison

régional pour obtenir de l’information à jour.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Mode d'administration

Comme AURO-ENTACAPONE (entacapone) n'a aucune propriété antiparkinsonienne en soi, ce

produit

doit toujours être administré en concomitance avec chaque dose de lévodopa-carbidopa

ou de

lévodopa-bensérazide. L'efficacité de l'entacapone en tant qu'adjuvant aux préparations de

lévodopa-IDDC à libération prolongée n'a pas été établie.

AURO-ENTACAPONE s'administre

par voie orale avec ou sans aliments. (Voir la section

ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Posologie

La dose recommandée d’AURO-ENTACAPONE s'établit à un comprimé à 200 mg administré en

concomitance

avec

chaque

dose

lévodopa/carbidopa

lévodopa/bensérazide,

jusqu'à

concurrence de 8 comprimés par jour (1600 mg/jour).

Comme l'entacapone fait augmenter la biodisponibilité, donc les effets centraux, de la lévodopa,

peut être nécessaire de réduire la dose de lévodopa pendant les premiers jours ou les premières

semaines

traitement

l'entacapone,

afin

d'atténuer

réactions

indésirables

dopathérapie

dues à la stimulation dopaminergique, p. ex., les dyskinésies,

nausées,

vomissements et les hallucinations. Dans certains cas, une réduction allant de 10 à 30 % environ

la dose quotidienne de lévodopa peut être nécessaire. Cette adaptation posologique peut être

réalisée

par réduction de la dose même ou par allongement de l'intervalle séparant 2 doses, suivant

l'état

clinique du patient.

Durant les essais cliniques, il a fallu réduire la dose quotidienne de lévodopa chez la majorité

patients qui recevaient ce produit en dose égale ou supérieure à 800 mg/jour ou qui étaient

atteints

de dyskinésies modérées ou graves avant le début du traitement par l'entacapone. En

moyenne,

au cours des essais cliniques, on a réduit la dose quotidienne de lévodopa d'environ

25 % dans les

cas qui exigeaient une telle mesure (cette réduction a été nécessaire chez plus de

58 % des patients

qui recevaient plus de 800 mg/jour de lévodopa).

L'augmentation de la biodisponibilité de la lévodopa attribuée à l'emploi d’entacapone est un

plus importante (de 5 à 10 %) quand la lévodopa est offerte en préparation standard

contenant du

bensérazide plutôt que de la carbidopa. Il peut donc être nécessaire de réduire

davantage la dose

de lévodopa au début du traitement par l’entacapone chez le patient qui reçoit

une association

lévodopa/bensérazide.

Patients souffrant d’insuffisance hépatique

Comme

n'existe

aucune

donnée

tirée

d'essai

clinique

permette

d'établir

schéma

posologique sûr et efficace en présence d'atteinte hépatique, il ne faut pas administrer

d'entacapone

aux insuffisants hépatiques (voir la section

CONTRE-INDICATIONS

Patients souffrant d’insuffisance rénale

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie d’AURO-ENTACAPONE en présence d'insuffisance

rénale modérée ou grave. On ne dispose d'aucune donnée chez les patients traités par hémodialyse.

Personne âgée

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez la personne âgée.

Arrêt du traitement par

AURO-ENTACAPONE

L'arrêt rapide du traitement ou la réduction brusque de la dose d’AURO-ENTACAPONE peut

entraîner la

réapparition des signes et des symptômes de la MP (voir la section Pharmacologie

clinique,

Essais cliniques) et occasionner la survenue d'un complexe de symptômes réunissant

l'hyperthermie et la confusion et ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques (voir la

section

PRÉCAUTIONS

Syndrome malin des neuroleptiques

). La possibilité d'un tel

syndrome

doit être prise en compte dans l'établissement du diagnostic chez tout patient atteint

d’une forte

fièvre

d’une

grave

rigidité.

l'on

décide

d'interrompre

traitement

AURO-

ENTACAPONE

il faut surveiller étroitement

l'état

du patient

adapter au besoin les autres

traitements

dopaminergiques

administrés.

Bien

réduction

graduelle

dose

l'entacapone n'ait pas encore fait l'objet d'une évaluation systématique, elle semble constituer

mesure judicieuse lorsqu’on décide d'abandonner le traitement.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune :

entacapone

Dénomination chimique :

(E)-

-Cyano-N, N-diéthyl-3, 4-dihydroxy-5-nitrocinnamamide

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

305,29 g/ mol

Formule développée :

Description:

Une poudre de couleur jaune ou jaune verdâtre

Solubilité :

Pratiquement insoluble dans l’eau.

Log P :

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Forme Posologique

Comprimés

Dose

200 mg

Description

Comprimés pelliculés de forme ovale et de couleur orange brunâtre, portant

l’inscription gravée « Y 17 » d’un côté et lisse de l’autre.

Composition

Ingrédients non médicinaux :

Lactose monohydraté, cellulose

microcristalline, mannitol, glycolate d'amidon sodique, croscarmellose

sodique, huile végétale hydrogénée et stéarate de magnésium

Ingrédients de l’enrobage :

Orange Opadry 06F30001 : Contient hypromellose, dioxyde de titane,

macrogol, oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge.

Conditionnement

En plaquettes alvéolées de 28 (4x7) comprimés

En flacons de 10, 100 et 200 comprimés

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à une température ambiante (de 15°C à 30°C).

PHARMACOLOGIE

CHEZ L'ANIMAL

Essais in vitro

In vitro,

l'entacapone est un puissant inhibiteur de la COMT qui supprime l'activité de cette

enzyme dans les préparations de tissu brutes (cerveau, duodénum, érythrocytes de rat et d'être

humain, foie), la concentration inhibitrice moyenne (CI

) se situant entre 0,01 μM, pour la

COMT (forme soluble) de cerveau de rat, et 0,16 μM, pour la S-COMT de foie de rat. Les

relatives à l'isomère

Z

de l'entacapone ([

Z]

-OR-611), sont environ du même ordre de

grandeur

que celles qui ont été obtenues avec l'entacapone. Les CI

étaient comparables en ce

qui a trait

aux érythrocytes d'homme et de rat.

La constante d'inhibition de la dissociation du complexe enzyme-inhibiteur (K

), qui témoigne

l'affinité de l'inhibiteur pour l'enzyme, était de 14 nM dans le cas de la S-COMT de foie de

rat.

Les résultats des études portant sur la cinétique enzymatique ont révélé que l'entacapone est

inhibiteur sélectif de la COMT à action réversible.

Essais ex vivo

Dans le cadre d'essais

ex vivo

comportant l'administration par voie orale ou i.v. de 10 mg/kg

d'entacapone, on a observé une inhibition de la S-COMT qui correspondait généralement bien

valeurs des CI

mesurées

in vitro

dans les tissus correspondants, sauf dans le cerveau, en

raison

du faible pouvoir de pénétration de l'entacapone dans le SNC.

Dans la plupart des tissus, le caractère transitoire de l'inhibition de la COMT témoignait bien de

l'action réversible de l'entacapone sur cette enzyme. Chez le rat, l'inhibition de l'activité de la

COMT duodénale était plus complète et soutenue que dans les autres tissus.

Essais in vivo

Comportement pharmacocinétique de la lévodopa

Chez le rat, l'administration d'entacapone par gavage à raison de 0,3 à 30 mg/kg a entraîné une

inhibition soutenue et reliée à la dose de la transformation de la lévodopa sérique en 3-OMD,

comme en a témoigné l'élévation du taux de lévodopa sérique. De même, l'ajout d'entacapone

mg/kg)

l'association

lévodopa-carbidopa

s'est

traduit

l'allongement

demi-vie

d'élimination

lévodopa,

environ

quintuplé

doublé

respectivement

après

l'administration de lévodopa par voie i.v. et orale.

Inhibition périphérique de la COMT et métabolisme central de la lévodopa

Chez le rat, l'ajout d'entacapone à l'association lévodopa-carbidopa s'est traduit par la réduction

taux de 3-OMD et l'augmentation des taux de dopamine et de lévodopa dans le corps strié.

taux striatal d'acide homovanillique n'a pas diminué. Cette observation appuie l'inhibition de

l'activité de la COMT par l'entacapone dans les tissus périphériques. Après l'ajout d'entacapone

l'association lévodopa-carbidopa, on peut réduire la dose de lévodopa administrée de 70 % et

obtenir le même taux de dopamine striatale que si l'on employait l'association lévodopa-

carbidopa

seule. La baisse significative du taux de 3-OMD et l'élévation, également

significative, du taux

de lévodopa observées pendant le traitement par l'entacapone indiquent

que l'administration de ce

produit entraîne une augmentation de la biodisponibilité de la

lévodopa dans le cerveau.

Efficacité de l'entacapone dans des modèles animaux de maladie de Parkinson

L'emploi

l'entacapone

dans

divers

modèles

animaux

entraîne

amélioration

significative et soutenue de la stimulation dopaminergique consécutive à la dopathérapie, quand

lévodopa est associée à la carbidopa.

Chez

souris

rendue

hypokinétique

exposition

réserpine,

observé

potentialisation de l'activité locomotrice après l'ajout d'entacapone (administré par voie orale à

raison de 3, 10 et 30 mg/kg) à l'association lévodopa/carbidopa.

Chez le rat porteur de lésions unilatérales du locus niger causées par l'exposition à la 6-hydroxy-

dopamine (6-OHDA), l'administration d'entacapone par voie orale à raison de 1, 3 et 10 mg/kg a

entraîné la potentialisation du comportement de giration controlatérale consécutif à

l'administration

de l'association lévodopa/carbidopa, pendant une période allant jusqu'à 3 heures

environ après

l'administration. Dans le cadre d'un autre essai, l'ajout d'entacapone, administré

par voie orale à

raison de 10 mg/kg, à l'association lévodopa/carbidopa a permis de réduire de

moitié la dose de

lévodopa administrée sans diminution du comportement de giration

controlatérale.

Chez le marmouset traité par le MPTP, l'administration d'entacapone par voie orale, à raison de

12,5 mg/kg,

occasionné

augmentation

potentialisation

significatives

l'effet

antiparkinsonien consécutif à l'emploi de l'association lévodopa/carbidopa à faibles doses.

Études spéciales

On a mené trois essais de courte durée (de 8 à 15 jours) sur des rats afin de comparer la toxicité

de l'entacapone et d'un autre inhibiteur de la COMT (tolcapone) administrés en doses allant de

200 à 600 mg/kg/jour. Tous ces essais portaient sur les éventuels effets toxiques de ces

2 composés

sur le foie, et un des essais visait à étudier le lien entre la toxicité de ces agents et le

découplage

phosphorylation

oxydative

in

vivo

observé

signes

toxicité

hépatique

(hypertrophie centrolobulaire, nécrose, vacuolisation) chez les rats qui avaient reçu

des doses

mortelles de tolcapone (400 mg/kg) (taux plasmatique consécutif à l'administration de

mg/kg/jour 26 fois plus élevé que le taux consécutif à l'emploi de la dose maximale

recommandée

de 600 mg/jour chez l'être humain); la dose seuil pourrait s'établir à 300 mg/kg,

étant donné les

altérations hépatiques observées chez 1 des 19 rats ayant reçu une telle dose, qui

étaient semblables

aux altérations relevées après l'administration des plus fortes doses. On a

observé une élévation

de la température corporelle ainsi que des altérations de la respiration

mitochondriale et du ratio

ATP : ADP chez les rats traités par le tolcapone (

300 mg/kg) et le

dinitrophénol, un découplant

phosphorylation

oxydative

reconnu.

revanche,

aucun

effet

hépatotoxique

(histopathologique) ou sur la phosporylation oxydative n'a été observé chez les

animaux qui

recevaient

l'entacapone,

importe

dose mise

à l'essai

(taux

plasmatique

consécutif

l'administration de la dose maximale de 600 mg/kg/jour 26 fois plus élevé que le

taux consécutif

à l'emploi de la dose maximale recommandée de 1600 mg/jour chez l'être

humain). La portée

clinique de ces observations est inconnue.

Agent

Dose

mg/kg

Mortalité

Altérations

hépatiques

microscopiques

Température

corporelle

ratio ATP

: ADP

mitochondriale

(foie)

Contrôle

respiratoire

ASC 0-24 h

g/mL

Entacapone

aucune (n = 6)

(10 x ASC chez

l’humain)

aucune (n = 20)

-

-

-

aucune (n = 5)

-

aucune (n = 20)

-

-

-

aucune (n = 11)

-

(26 x ASC chez

l’humain)

Tolcapone

aucune (n = 6)

(4 x ASC chez

l’humain)

Hypertrophie

centrolobulaire,

vacuolisation

(1 rat sur 19)

(marginale)

Hypertrophie

centrolobulaire,

nécrose,

vacuolisation

(5 rats sur 5)

Hypertrophie

centrolobulaire,

vacuolisation

(14 rats sur 20)

Hypertrophie

centrolobulaire,

foyers nécrotiques,

vacuolisation

(9 rats sur 11)

Dinitro-phénol

Hypertrophie

centrolobulaire,

nécrose (3 rats sur

Case vide = non évalué; - = comparable aux animaux témoins;

= augmentation;

= diminution

Dans le cadre d'un essai

in vitro

portant sur la mitochondrie d'hépatocyte de rat, le potentiel

membranaire de mitochondries exposées à des concentrations d'entacapone inférieures à 100 µM

n'a pas changé, tandis que l'exposition à un autre inhibiteur de la COMT (tolcapone) et au 2,

dinitrophénol a entraîné une baisse du potentiel membranaire proportionnelle à la concentration

agents.

résultats

indiquent

l'entacapone

n'est

découplant

phosphorylation oxydative, car il n'a pas d'effet sur le potentiel membranaire des mitochondries

mises en présence de cet agent en concentration raisonnable.

Concentrations nécessaires à la diminution de 50 % du potentiel membranaire mitochondrial

in

vitro

Entacapone

Tolcapone

Dinitrophénol

100 µM

de 3 à 5 µM

2 µM

Toxicité aiguë

TOXICOLOGIE

Espèce

Sexe

Dose (mg/kg)

Voie

d'adm.

DL

50

(mg/kg)

Souris

1000, 1500, 2000

orale

2000

Souris

2000

orale

2000

Souris

10 F

1000, 1500, 2000, 2500

orale

> 2500

Souris

1000, 1500, 2000

orale

> 1900 (isomère Z)

1500

> 1900 (isomère Z)

1500, 1750, 2000

2000

1000-1000-250, 1500-1500-375

(lévodopa-bensérazide : 2000-500)

orale

orale

> 2000

Entacapone-lévodopa-bensérazide : 1400-1400-350

Lévodopa-bensérazide : DL

> 2000-500

La dose d'isomère

Z

dont l'emploi entraîne des manifestations de toxicité aiguë est semblable

celle de l'isomère E et est considérée faible.

Toxicité consécutive à l'exposition subchronique et chronique à l'entacapone

Espèce

Race

Posologie

(mk/kg/jour, voie

orale)

d'animaux-

sexe/dose

Durée de

l'exposition

Observations

Han : Wistar

0, 15,

95

*, 600

par gavage dans de la

MC**

10 F/10 M

28 jours

Mortalité : mort de 5 rats pendant l'essai pour des causes non liées à l'emploi du composé à l'essai.

600 mg/kg/j : baisse du gain pondéral et de la consommation alimentaire chez les M; augmentation

relative du poids du foie chez les F. Coloration anormale des urines chez les rats traités. Baisse du

taux d'Hb, de la numération érythrocytaire, de l'hématocrite, des taux d'albumine et d'urée sériques

et augmentation du taux d'ALAT. Baisse proportionnelle à la dose des taux d'ASAT et de

lacticodéshydrogénase. Analyse des urines : augmentation de la numération érythrocytaire et des

taux des chlorures et de sodium. Examen macroscopique : coloration anormale du pelage et de la

queue surtout.

95 et 600 mg/kg : Fréquence de salivation liée à la dose, avant et après l'administration.

Absence d'altérations microscopiques liées à l'emploi du composé à l'essai.

Chien beagle

0, 10,

80

*, (600)-200

par gavage dans de la

3 F/3 M

28 jours

10 mg/kg/j : vomissements chez une F, un seul jour.

80 mg/kg/j : vomissements occasionnels chez quelques animaux et légère baisse de la

consommation alimentaire au début de l'essai. Également, tendance à une coloration anormale des

urines et des fèces.

600 mg/kg/j : signes cliniques accusés au cours des 3 premiers jours. Vomissements fréquents,

manque d'entrain et perte pondérale marquée. Réduction de la dose, portée à 400 mg/kg/j, à partir

du 4

jour. Salivation, coloration rouge orangée des urines et foncée des fèces, mais baisse de la

fréquence des vomissements. En raison de la perte pondérale continue, suspension du traitement la

semaine : pendant cette semaine, absence de signes cliniques et gain pondéral normal. Reprise du

traitement la 4

semaine à raison de 200 mg/kg/j : coloration anormale des urines et des fèces, et

une occurrence de vomissement chez 2 animaux. Absence d'anomalies ophthalmoscopiques,

hématologiques, biochimiques, urinaires (hormis la coloration anormale), macroscopiques ou

microscopiques liées à l'emploi du composé à l'essai.

Rat (Crl:CD

Sprague Dawley

0, 10,

65

*, 400

par gavage dans de la

12 F/12 M

13 semaines

Mortalité : mort de 4 animaux mais absence d'altérations liées à l'emploi du composé à l'essai

à l'autopsie.

400 mg/kg/j : jaunissement du pelage; salivation observée régulièrement après le gavage pendant

tout l'essai; baisse du gain pondéral chez les M et les F pendant la première moitié de l'essai. Baisse

des taux d'Hb, de glucose et de triglycérides, et de l'hématocrite. Légère augmentation de la

numération lymphocytaire.

65 et 400 mg/kg/j : Coloration jaune orangée des urines liée à la dose pendant tout l'essai.

Augmentation du taux d'Hb urinaire. Examen macroscopique : coloration anormale du pelage, de la

peau et du contenu du cæcum. Examen microscopique : absence d'anomalie liée à l'emploi du

composé à l'essai.

Chien

beagle

0, 10,

45

*, (200) -

300 en gélules

4 F/4 M

13 semaines

Mortalité : nulle.

300 mg/kg/j : coloration anormale des urines et coloration foncée des fèces. Jaunissement évolutif

du pelage pendant tout l'essai. Salivation et vomissements occasionnels, avant et après

l'administration. Gain pondéral de seulement 22 et 36 % respectivement chez les M et les F. Baisse

de la consommation alimentaire au début de l'essai et après l'augmentation de la dose, portée à

300 mg/kg/j. Légère augmentation de la densité des urines. Absence d'altérations de l’ECG, de la

TA, des paramètres hématologiques et biochimiques liées au l'emploi du composé à l'essai.

Augmentation liée à la dose du poids relatif du foie chez les M et les F. Examen macroscopique :

absence d'altérations liées à l'emploi du composé à l'essai. Examen histopathologique :

augmentation marginale de la vacuolisation cytoplasmique dans les zones centrolobulaires du foie,

observée chez 1, 1 et 4 animaux recevant respectivement les doses de 10, 45 et 300 mg/kg/j. La

portée de cette observation est obscure.

45 mg/kg/j : coloration anormale des urines et coloration foncée des fèces.

10 mg/kg/j : coloration foncée des fèces à l’occasion.

Espèce

Race

Posologie

(mk/kg/jour, voie

orale)

d'animaux-

sexe/dose

Durée de

l'exposition

Observations

Rat (Crl:CD

Sprague Dawley

0, 20,

90

*, 400 par

gavage dans de la MC

20 F/20 M

52 semaines

Mortalité : mort ou euthanasie de 18 rats, pour d'autres raisons que l'emploi du composé à l'essai.

À toutes les doses : coloration jaune orangée des urines liée à la dose et salivation après

l'administration.

90 et 400 mg/kg/j : coloration foncée des fèces, jaunissement du pelage.

400 mg/kg/j : baisse du gain pondéral et de l'hématocrite, augmentation du taux sérique de

phosphore inorganique (F); augmentation du taux sérique des phosphatases alcalines, baisse de la

numération plaquettaire, des taux de sodium et de potassium sériques (M); augmentation de la

consommation d'eau; baisse du taux d'Hb et de la numération érythrocytaire; baisse des taux

d'ALAT et d'ASAT, et des taux urinaires de sodium et de chlorures; augmentation de la fréquence

de myocardite chronique.

Chien

beagle

0, 20,

80

*, 300

en gélules

4 F/4 M

52 semaines

Mortalité : nulle

À toutes les doses : absence d'altérations à l'examen ophthalmoscopique, sur l’ECG et de la TA

liées à l'emploi du composé à l'essai; absence d'altérations histopathologiques liées à l'emploi du

composé à l'essai.

20 mg/kg/j : coloration foncée et occasionnelle des fèces et des urines (jaune foncé).

80 et 300 mg/kg/j : coloration foncée des fèces et orange vif des urines (liée à la dose), coloration

jaune orangée du pelage.

300 mg/kg/j : (M et F) résistance active au gavage; baisse du gain pondéral et de la consommation

alimentaire; anémie microcytaire hypochrome caractérisée par la baisse de l'hématocrite, du taux

d'Hb, du volume globulaire moyen et de l'Hb globulaire moyenne, et par une légère baisse de la

numération érythrocytaire; baisse passagère des taux plasmatiques des phospholipides, de l'urée et

du cholestérol total; poids absolu et relatif de la thyroïde et poids relatif des glandes salivaires sous-

maxillaires légèrement plus élevés que chez les animaux témoins.

F : Salivation; baisse de la numération globulaire dans la lignée érythroblastique chez 2 animaux

après 52 semaines.

*Dose sans effet toxique (DSET). **MC = méthylcellulose à 0,05 ou 1,2 %; Hb : hémoglobine

Toxicité consécutive à l'emploi de l'entacapone en association avec la lévodopa et la carbidopa

Espèce

Race

Posologie

(mg/kg/jour, voie orale)

d'animaux/sexe

Durée de

l'exposition

Observations

Rat (Crl:CD

Sprague Dawley

Entacapone

: 0, 10, 60, 600

lévodopa-carbidopa : 50-

par gavage dans de la MC

à 1,2 %

10 F/10 M

28 jours

Mortalité : mort prématurée de 6 rats pendant l'essai, dont 4 qui recevaient la plus forte dose,

1 la dose intermédiaire et 1 rat témoin. Mort due à la technique de gavage dans 5 cas

(perforation de l'œsophage). Cause de la mort non confirmée chez un rat qui recevait la plus

forte dose, mais peut-être due à la technique de gavage. Cependant, dans ce cas, la possibilité

d'une relation

causale entre l'emploi du composé à l'essai et la mort ne peut être écartée.

Signes : Absence d'écart important entre les signes cliniques, hématologiques, biochimiques ou

urinaires et les signes observés dans le cadre de l'essai de 28 jours portant sur la toxicité de

l'entacapone pris seul par voie orale. Baisse minime de la glycémie. L'examen macroscopique et

microscopique de divers organes et tissus ne révèle aucune altération liée à l'emploi du composé

à l'essai.

Rat (Crl:CD

Sprague Dawley

Entacapone-lévodopa-

carbidopa :

0-0-0; 20-20-5;

50-50-12,5; 120-120-30;

120-0-0; 0-120-30

par gavage dans de la MC

à 0,5 %

10 F/10 M

13 semaines

Mortalité : mort prématurée de 2 rats, considérée non liée à l'emploi du composé à l'essai.

Signes : association entacapone-lévodopa-carbidopa à raison de 120, 120 et 30 mg/kg/j

respectivement : baisse du gain pondéral, signes cliniques attribuable à l'association lévodopa-

carbidopa seulement ou à l'entacapone seulement et petits foyers d'érosion dans l'estomac.

Examen macroscopique : coloration anormale du pelage et de l'épithélium gastrique chez les

rats qui recevaient de l'entacapone. Examen microscopique : petites lésions érosives locales de

la muqueuse gastrique chez 3 des 20 rats traités à raison de 120-120-30 mg/kg/j, 1 des 10 rats

traités à raison de 0-120-30 mg/kg/j et 1 des 10 rats traités à raison de 20-20-5 mg/kg/j.

Macaque de Buffon

Entacapone-lévodopa-

carbidopa :

0-0-0; 20-20-5;

40-40-10; 80-80-20; 80-0-

0; 0-80-20

par gavage dans de la MC

à 0,5 %

4 F/4 M

13 semaines

Mortalité : nulle.

Signes : association entacapone-lévodopa-carbidopa à raison de 80, 80 et 20 mg/kg/j

respectivement : augmentation de la fréquence des signes cliniques de stimulation

dopaminergique (p. ex., comportements répétitifs, chorée, dystonie) comparable à la fréquence

observée chez les singes qui ne recevaient pas d'entacapone. Coloration anormale des urines

dans les groupes recevant 40 ou 80 mg/kg/j d'entacapone. Coloration foncée des fèces chez les

animaux recevant la plus forte dose d'entacapone. Absence d'altérations macroscopique ou

microscopique liée à l'emploi du composé à l'essai.

On n'a observé aucun signe de toxicité visant un organe en particulier pendant les études

portant

sur la toxicité liée à l'exposition chronique.

L'emploi de l'entacapone n'a pas entraîné

potentialisation de la toxicité de l'association lévodopa-carbidopa dans le cadre des

études de

toxicité portant sur l'administration associée de ces 3 produits.

Toxicité rénale

Dans le cadre d'une étude de toxicité d'une durée de 1 an, l'exposition à l'entacapone (taux

plasmatique

20 fois

plus

élevé

taux

consécutif

l'emploi

dose

maximale

recommandée

1600

mg/jour

chez

l'être

humain)

entraîné,

chez

rats

mâles,

augmentation de la fréquence des manifestations néphrotoxiques caractérisées par la

présence de

tubes urinifères en voie de régénération, l'épaississement des couches basales,

l'infiltration de

cellules mononucléaires et la formation de cylindres protéiques dans les

tubes urinifères. Ces

effets

n'étaient

accompagnés

d'altérations

paramètres

biochimiques cliniques, et il

n'existe aucun moyen établi de surveiller la survenue

éventuelle de telles lésions chez l'être

humain. Ces manifestations de toxicité pourraient être

spécifiques à l'espèce, mais rien ne permet

encore de l'affirmer.

Études de tératologie et de reproduction

Dans le cadre de l'étude de segment I (étude de fertilité et de reproduction), l'exposition à

l'entacapone en doses allant jusqu'à 350 mg/kg 2 fois par jour n'a eu aucun effet sur la

fécondité

des mâles et des femelles. La dose d'exposition atteinte pendant ces essais était

environ 50 fois

plus élevée que la dose moyenne à laquelle l'être humain est exposé

(ASC

homme

consécutive à la

prise de 6 doses de 200 mg).

Dans le cadre de l'étude de segment II (étude de tératogenèse), l'exposition à l'entacapone en

doses

atteignant 500 mg/kg 2 fois par

jour

(1 000 mg/kg/jour)

n'a entraîné aucun effet

tératogène. Il

s'agit d'une dose d'exposition environ 100 fois plus élevée que la dose

moyenne à laquelle l'être

humain est exposé. Les lapins ne tolérant pas l'entacapone aussi

bien que les rats, l'augmentation

par paliers de la dose a été limitée par les manifestations de

toxicité chez les mères et la dose

d'exposition atteinte n'était que 5 fois plus élevée que la

dose moyenne à laquelle l'être humain

est exposé. Chez les lapines qui avaient reçu des

doses toxiques pour elles de 100 mg/kg/jour

(ASC

égale

0,4 fois

l'ASC

consécutive

l'emploi de la dose

thérapeutique maximale

recommandée chez l'être humain [1600 mg/jour])

plus

fortes

encore,

observé

augmentation de la fréquence

d'avortement spontané et de résorption fœtale tardive ou complète

ainsi qu'une baisse du

poids des fœtus.

Dans

cadre

l'étude

segment

(étude

développement

péri-

post-natal),

l'exposition des mères à l'entacapone n'a pas eu d'effet sur le développement prénatal et

postnatal,

ni sur la croissance ou la fécondité des petits de la première génération (F1). La

dose d'exposition

atteinte pendant ces essais était environ 50 fois plus élevée que la dose

moyenne à laquelle l'être

humaine est exposé.

Études de mutagénicité avec l’entacapone

Essai

Éventail des doses d'entacapone

Résultat

Dose la plus faible

donnant

lieu à un résultat positif

Essai de mutation inverse

S. typh

. TA98, TA100, TA1535,

TA1537;

E. coli

WP2 pKM101, WP2 uvrA

pKM101); avec et sans activation

métabolique (S9)

de 15,625 à 2000 μg/plaque

Négatif

Essai de mutation de cellules de

mammifère (cellules de

lymphome

de souris L5178Y

[(cultivées en

présence ou en

l'absence de

thymidine kinase]

in

vitro

); avec et

sans S9

de 2,5 à 400 μg/mL

Positif

Plage de concentration

constante de 25 à

50 µg/mL

Essai de liaison à l'ADN

in vitro

(ADN de thymus de veau); sans

20, 25 ou 50 µg d'entacapone

marqué au carbone 14

Négatif

Essai d'aberration

chromosomique

in vitro

lymphocytes humains;

avec et

sans S9

de 5 à 400 µg/plaque

Positif

seulement en

présence de

Brèches exclues 400 µg/mL;

Brèches incluses 100 µg/mL

Test du micronoyau

in vivo

érythrocytes polychromatophiles

de souris

40, 200 ou 1 000 mg/kg par

voie

orale; 35 mg/kg par voie

i.v.

Négatif

Essai de synthèse non

programmée

de l'ADN sur foie

de rat

in vivo

in vitro

600 ou 2000 mg/kg, par voie

orale

Négatif

Dans le cadre du test d'Ames (mutation bactérienne), l'entacapone s'est révélé dépourvu de

pouvoir

mutagène sur 4 souches de

Salmonella typhimurium

et 2 souches d'

Escherichia coli

en présence ou

en l'absence d'activation métabolique (mélange S-9). L'exposition de cellules

lymphome

souris L5178Y à l'entacapone (éventail allant de 25 à 150 µg/mL) a

entraîné une augmentation

significative du nombre de mutations TK en présence et en

l'absence d'activation métabolique.

Le dénombrement des puits contenant de petites ou de

grosses colonies a révélé que la majorité

des mutations dues à l'entacapone étaient de type

petite colonie; cette observation signifie que les

lésions causées par l'entacapone sont de

type chromosomique. L'entacapone ne semble pas se

lier en quantité notable à l'ADN de

thymus exposé

in vitro

à des doses de cette substance allant

50 µg/mL.

bactéries, qui sont dépourvues de chromosomes, n'ont pas été affectées

par l'entacapone. Par

conséquent, il existe une bonne corrélation entre les résultats négatifs du

test de liaison à

l'ADN et ceux du test d'Ames; cette corrélation renforce l'hypothèse voulant que

les lésions

attribuables à l'entacapone se produisent à l’échelle des chromosomes.

Dans le cadre de l'essai d'aberration chromosomique

in vitro

mené sur des lymphocytes

humains,

l'exposition à l'entacapone a entraîné une augmentation du nombre d'aberrations

uniquement en

présence d'activation métabolique. L'augmentation significative de la

fréquence d'aberration à la

métaphase a été observée à la dose de 400 µg/mL (1,3 mM). À

l'évaluation des indices mitotiques,

l'entacapone s'est révélé plus cytotoxique en l'absence

d'activation métabolique qu'en sa présence,

car les doses toxiques différaient par un facteur

d'environ 5. Les écarts observés entre les indices

mitotiques

pourraient

être

attribuables

différences

visant

périodes

traitement

(traitement continu ou intermittent sans et

avec activation métabolique, respectivement).

L'exposition à l'entacapone n'a pas entraîné de lésion chromosomique ou autre donnant lieu

à la

formation de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatophiles de souris, 24,

48 ou 72 h

après la prise orale et unique de la dose maximale tolérée de 1000 mg/kg, ou

24 h après

l'administration d'une seule dose de 35 mg/kg par voie i.v.

Études du pouvoir mutagène de l'entacapone pris avec l'association lévodopa-carbidopa

Essai

Éventail des doses d'entacapone

Résultat

Essai de mutation bactérienne

S. typh.

TA98, TA100,

TA1535, TA1537); avec et sans

activation métabolique (S9)

E. coli

WP2 pKM101, WP2

uvrA pKM101); avec et sans S9

de 50 à 5000

g/plaque

Négatif

Négatif

Test du micronoyau in vivo sur

érythrocytes polychromatophiles

de souris

40, 200 ou 1000 mg/kg par voie

orale

Négatif

*Dans le cadre des essais de mutation bactérienne, toutes les doses administrées respectent le ratio entacapone :

lévodopa : carbidopa de 4 : 4 : 1. Dans le cadre du test du micronoyau de souris, on a administré 40 mg/kg de

lévodopa et 10 mg/kg de carbidopa par voie orale en association avec les diverses doses d'entacapone mises à

l'essai

Dans le cadre du test d'Ames, l'association lévodopa-carbidopa-entacapone n'a pas eu d'effet

mutagène sur les 4 souches de

Salmonella typhimurium

et les 2 souches d'

Escherichia coli

présence

l'absence

d'activation

métabolique

(mélange

S-9).

plus

forte

dose

d'entacapone mise à l'essai s'est révélée toxique pour les bactéries employées dans ce test.

Chez la souris, l'administration d'entacapone (à des doses orales atteignant 1000 mg/kg), en

association avec de la lévodopa et de la carbidopa (à raison de 40 et 10 mg/kg par voie orale

respectivement),

entraîné

formation

micronoyaux

dans

érythrocytes

polychromatophiles.

Études du pouvoir cancérogène de l'entacapone

Durée, espèce,

nombre/sexe

Dose

(mg/kg/j), par

gavage dans

de la MC

d'animaux

morts par sexe

% de survie

suivant la dose

administrée

Facteur

d'exposition*,

comparaison avec

la posologie chez

l'être humain

(200 mg x

6 fois/jour)

Observations faites pendant l'essai et à l'autopsie

104 semaines,

22 M + 33 F

: 56; F

: 34

: 0,4; F

: 0,8

Souris Crl:CD-1

26 M + 31 F

: 48; F

: 38

50 F / 50 M

23 M + 29 F

: 54; F

: 42

100,

23 M + 33 F

: 54; F

: 34

36 M + 41 F**

: 28; F -

: 24; F

: 32

Légère baisse de la consommation alimentaire (F)

104 semaines,

Rat Crl:CD

34 M + 31 F

26 M + 27 F

: 32; F

: 38

: 48; F

: 46

: 2,7 ; F

: 4,1

Épithélioma des tubes urinifères (1 M)

(Sprague Dawley)

32 M + 32 F

: 36; F

: 36

Épithélioma des tubes urinifères (1 F)

50 F / 50 M;

32 M + 31 F

: 36; F

: 38

: 6,5 ; F

: 9,9

Anémie bénigne (M) et épithélioma des tubes

urinifères (1 F)

33 M + 36 F

: 34; F

: 28

: 14 ; F

: 32

Anémie bénigne (M); baisse du gain pondéral (M et

F); augmentation du poids des reins (M); adénome des

tubes urinifères (6 M); épithélioma des tubes urinifères

(5 M)

* Le facteur d'exposition égale l'ASC

animal

divisée par l'ASC

humain

. L'ASC chez l'homme est le produit de l'ASC consécutive à l'administration d'une seule dose

d'entacapone (200 mg) (1,5 h

Χ∝

g/mL) par le nombre moyen de doses quotidiennes (6).

** Les autres souris femelles ont été sacrifiées à la 95

semaine.

MC : méthylcellulose à 0,5 %

L'essai mené sur la souris n'a pas permis d'évaluer le pouvoir cancérogène de l'entacapone de

façon

satisfaisante à cause de la fréquence élevée de mortalité prématurée chez les animaux qui

recevaient les

plus fortes doses.

Pendant l'essai de 2 ans mené chez le rat, l'emploi d'entacapone à fortes doses (400 mg/kg) a

entraîné

l'apparition d'adénomes rénaux et l'augmentation du nombre d'épithéliomas chez les

mâles. On n'a pas

évalué le pouvoir cancérogène de l'entacapone administré avec l'association

lévodopa-carbidopa.

BIBLIOGRAPHIE

Essais précliniques :

Bernheimer H., Birkmayer W., Hornykiewicz O., Jellinger K., Seitelberger F. Brain

dopamine and the syndromes of parkinson and huntington. Clinical, morphological and

neurochemical correlations. Journal of the neurological sciences, 1973; 20: 415-455.

Kaakkola S., Wurtman R. Effects of COMT inhibitors on striatal dopamine metabolism: a

microdialysis study. Brain Research, 1992; 587: 241-249.

Mannisto P., Tuomainen P. Effects of high single doses of levodopa and carbidopa on

brain dopamine and its metabolites: modulation by selective inhibitors of monoamine

oxidase and/or catechol-O-methyltransferase in the male rat. Naunnyn Schmiedebgerg's

Archives of Pharmacology, 1991; 344: 412-418.

Nissinen E., Linden I.B., Schultz E., Pohto P. Biochemical and pharmacological properties

of a peripherally acting catechol-O-methyltransferase inhibitor entacapone. Naunyn-

Schmiedebergs Archives of Pharmacology, 1992; 346: 262-266.

Wikberg T., Vuorela A., Ottoila P., Taskinen J. Identification of major metabolites of the

catechol-O-methyltransferase inhibitor entacapone in rats and humans. Drug Metab Dispos

Biol Fate Chem, 1993; 21: 81-92.

Essais cliniques :

6.

Ahtila S, Kaakkola S, Gordin A,

et al.

Effect of entacapone, a COMT inhibitor, on the

pharmacokinetics and metabolism of levodopa after administration of controlled-release

levodopa-carbidopa in volunteers

.

Clin Neuropharmacol, 1995; 18: 46-57.

Illi A., Sundberg S., Koulu M.,

et al.

COMT inhibition by high-dose entacapone does not

affect hemodynamics but changes catecholamine metabolism in healthy volunteers at rest

and during exercise

.

Int J Clin Pharmacol Ther, 1994; 32: 582-588.

Illi A, Sundberg S, Ojala-Karlsson P, Scheinin M, Gordin A. Simultaneous inhibition of

catechol-O-methyltransferase and monoamine oxidase A: Effects on hemodynamics and

catecholamine metabolism in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther, 1996;59:450-7.

Illi A, Sundberg S, Ojala-Karlsson P, Scheinin M, Gordin A. Simultaneous inhibition of

catecholamine-O-methylation by entacapone and neuronal uptake by imipramine: Lack of

interactions. Eur J Clin Pharmacol, 1996;51:273-6.

Kaakkola S, Gordin A, Männistö PT. General properties and clinical possibilities of new

selective inhibitors of catechol -O-methyltransferase. Gen Pharmacol, 1994;25:813-24.

Kaakkola S, Teräväinen H, Ahtila S, Rita H, Gordin A. Effect of entacapone, a COMT

inhibitor, on clinical disability and levodopa metabolism in parkinsonian patients.

Neurology, 1994;44:77-80.

Kaakkola S, Teräväinen H, Ahtila S, et al. Entacapone in combination with standard or

controlled-release levodopa/carbidopa: a clinical and pharmacokinetic study in patients

with Parkinson's disease. Eur J Neurol, 1995;2:341-7.

Keränen T, Gordin A, Harjola V-P,

et al.

The effect of catechol-

O

-methyltransferase

inhibition by entacapone on the pharmacokinetics and metabolism of levodopa in healthy

volunteers

.

Clin Neuropharmacol, 1993; 16: 145-156.

Keränen T, Gordin A, Karlsson M,

et al.

Inhibition of soluble catechol-

O

methyltransferase and single-dose pharmacokinetics after oral and intravenous

administration of entacapone

.

Eur J Clin Pharmacol, 1994; 46: 151-157.

Lyytinen J, Kaakkola S, Ahtila S, Tuomainen P, Teräväinen H. Simultaneous MAO-B and

COMT inhibition in L-dopa-treated patients with Parkinson's disease. Movement

Disorders, 1997;12:497-505.

Merello M, Lees AJ, Webster R,

et al.

Effect of entacapone, a peripherally acting catechol-

O

-methyltransferase inhibitor, on the motor response to acute treatment with levodopa in

patients with Parkinson's disease

.

J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1994; 57: 186-189.

Myllylä V, Sotaniemi KA, Illi A,

et al.

Effect of entacapone, a COMT inhibitor, on the

pharmacokinetics of levodopa and on cardiovascular reponses in patients with Parkinson's

disease

.

Eur J Clin Pharmacol, 1993; 45: 419-423.

Nutt JG, Woodward WR, Beckner RM,

et al.

Effect of peripheral catechol-O-

methyltransferase inhibition on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of levodopa

in parkinsonian patients. Neurology, 1994;44:913-9.

Ruottinen H, Rinne UK. Effect of one month's treatment with peripherally acting COMT

inhibitor, entacapone, on pharmacokinetics and motor response to levodopa in advanced

parkinsonian patients. Clin Neuropharmacol, 1996;19:222-233.

Ruottinen HM, Rinne JO, Ruotsalainen UH,

et al.

Striatal [

F]fluorodopa utilization after

COMT inhibition with entacapone studied with PET in advanced Parkinson's disease. J

Neural Transam [P-D Sect], 1995; 10:91-106.

Ruottinen H, Rinne UK. A double-blind pharmacokinetic and clinical dose-response study

of entacapone as an adjuvant to levodopa therapy in advanced parkisonian disease. Clin

Neuropharmacol, 1996;19:283-296.

Ruottinen H, Rinne UK. Entacapone prolongs levodopa response in a one month double

blind study in parkinsonian patients with levodopa related fluctuations. J Neurol

Neurosurg Psych, 1996;60:36-40.

Sawle HM, Burn DJ, Lammertsma AA,

et al.

The effect of entacapone (OR-611) on brain

F]-6-L-fluorodopa metabolism: Implications for levodopa therapy of Parkinson's

disease. Neurology, 1994;44:1292-7.

Sundberg S, Scheinin M, Illi A,

et al.

The effects of the COMT inhibitor entacapone on

haemodynamics and peripheral catecholamine metabolism during exercise

.

Br J Clin

Pharmacol, 1993; 36: 451-456.

25. Monographie de Produit : COMTAN

® *

, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., Date de

révision : le 18 novembre 1023, N

de contrôle de la présentation : 167424

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 49 de 49

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

AURO-ENTACAPONE

Comprimés d’entacapone

à 200 mg

Norme du fabricant

Le présent feuillet constitue la troisième et dernière partie

d’une

«

monographie

de

produit

»

publiée

à

la

suite

de

l’approbation

de

la

vente

au

Canada

d’AURO-

ENTACAPONE

et

s’adresse

tout

particulièrement

aux

consommateurs. Le présent feuillet n’est qu’un résumé et ne

donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet

d’AURO-ENTACAPONE. Pour toute question au

sujet de ce

médicament,

communiquez

avec

votre

médecin

ou

votre

pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

comprimés

AURO-ENTACAPONE

contiennent

l’entacapone

sont

employés

avec

l’association

lévodopa/carbidopa ou l’association lévodopa/bensérazide pour

traiter les patients atteints de la maladie de Parkinson chez qui

durée

d'action

chaque

dose

lévodopa

raccourcit

(« épuisement de l'effet ») et chez qui les

symptômes de la

maladie de Parkinson se mettent à fluctuer (réapparaissent avant

la prochaine dose).

Les effets de ce médicament :

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, certaines

parties du cerveau produisent moins de dopamine. On administre

donc de la lévodopa par voie orale afin de compenser le manque de

dopamine.

lévodopa

est transformée

dopamine

dans

cerveau, mais une partie de la dose administrée est dégradée et

inactivée dans l’organisme avant d'atteindre le cerveau.

AURO-

ENTACAPONE aide à prévenir la dégradation de la lévodopa et

permet d'augmenter la quantité de lévodopa qui atteint le cerveau.

Lorsqu’AURO-ENTACAPONE est pris en même temps que la

lévodopa,

aide la lévodopa à soulager les symptômes de la

maladie de Parkinson, tels que le tremblement des membres, la

raideur et la lenteur des mouvements. En l’absence de lévodopa,

AURO-ENTACAPONE n’a aucun effet sur ces symptômes.

Les

circonstances

il

est

déconseillé

d’utiliser

ce

médicament :

Vous NE DEVEZ PAS employer AURO-ENTACAPONE si :

vous

avez

antécédents

réaction

allergique

l'entacapone ou aux autres ingrédients qui entrent dans

la composition des comprimés AURO-ENTACAPONE

(voir la section « Les ingrédients non médicinaux sont »).

vous êtes atteint(e) d'une maladie du foie

vous prenez certains antidépresseurs (inhibiteurs de la

MAO-A et de la MAO-B en association ou inhibiteur

non sélectif de la MAO) ou si vous en avez pris dans

les deux dernières semaines.

vous

prenez

d'autres

antidépresseurs

avez

besoin

d'information

supplémentaire, demandez à votre médecin ou à votre

pharmacien si vous pouvez prendre

ces médicaments

en même temps qu’AURO-ENTACAPONE.

vous

avez

antécédents

syndrome

malin

neuroleptiques

(SMN

réaction

rare,

mais

grave

certains

médicaments

utilisés

dans

traitement

troubles mentaux graves).

vous avez été atteint(e) de rhabdomyolyse (forme rare

de trouble musculaire) qui n’a pas été causée par une

blessure.

vous

souffrez

d’une

maladie

cardiaque,

rénale,

pulmonaire, sanguine ou hormonale non traitée.

vous êtes porteur(se) d'un phéochromocytome (tumeur de

la glande surrénale), car le traitement pourrait alors vous

exposer à un plus grand risque de crise hypertensive

grave.

vous

devez

prendre

médicaments

sympathomimétiques,

comme

l’isoprotérénol,

amphétamines et l’épinéphrine, ou des produits contre

rhume et la toux contenant des médicaments de la

même famille que l’épinéphrine.

vous êtes atteint(e) de glaucome à angle fermé.

vous êtes enceinte (voir ci-dessous).

vous allaitez (voir ci-dessous).

vous avez moins de 18 ans.

Si vous pensez être allergique, prenez conseil auprès de votre

médecin.

Si un de ces cas s’applique à vous, consultez votre médecin

avant de prendre AURO-ENTACAPONE.

L’ingrédient médicinal est :

La substance active d’AURO-ENTACAPONE est l’entacapone.

Les ingrédients non médicinaux importants sont :

Chaque

comprimé

d’AURO-ENTACAPONE

contient

ingrédients

médicinaux

suivants : lactose monohydraté,

cellulose microcristalline, mannitol, glycolate d'amidon sodique,

croscarmellose sodique, huile végétale hydrogénée et stéarate de

magnésium.

Ingrédients d'enrobage :

Opadry Orange 06F530001 : Contient hypromellose, dioxyde de

titane, macrogel, oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge.

Les formes posologiques sont :

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 50 de 50

AURO-ENTACAPONE

offert

sous

forme

de comprimés

dosés à

200 mg. Les comprimés AURO-ENTACAPONE

sont

pelliculés de forme ovale et de couleur orange brunâtre, portant

l’inscription gravée « Y 17 » d’un côté et lisse de l’autre.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Certaines personnes peuvent éprouver de la somnolence ou,

rarement,

s’endormir

subitement

(c.-à-d.

sans

ressentir

somnolence

auparavant)

pendant

prise

d’AURO-

ENTACAPONE en association avec de la lévodopa et d’autres

médicaments contre la maladie de Parkinson. Usez de prudence

lorsque vous conduisez ou que vous faites fonctionner une

machine. Si vous éprouvez une somnolence excessive ou un

accès

sommeil

subit,

évitez

telles

activités,

communiquez avec votre médecin.

Des études réalisées auprès de patients parkinsoniens ont démontré

que cette population pourrait être particulièrement

exposée aux

mélanomes, une forme de cancer de la peau, comparativement aux

personnes qui ne sont pas atteintes de la maladie de Parkinson.

On ignore si ce phénomène est imputable à la maladie en soi ou

aux médicaments utilisés pour la traiter. Votre médecin doit donc

vous soumettre régulièrement à des examens de la peau.

Dans le cadre d’une étude menée auprès de patients atteints de la

maladie de Parkinson au stade précoce et traités par l’association

lévodopa/carbidopa

l’entacapone

l’association

lévodopa/carbidopa pendant environ 3 ans en moyenne, des cas de

cancer de la prostate ont été signalés plus fréquemment dans

groupe

patients

recevant

l’entacapone.

ignore

l’entacapone augmente le risque de cancer de la prostate. Il est

donc important que les hommes traités par l’entacapone subissent

régulièrement un examen de la prostate.

Consultez

votre

médecin

ou

votre

pharmacien

AVANT

d’utiliser d’AURO-ENTACAPONE si :

vous avez d’autres maladies.

vous avez déjà

subi une

crise

cardiaque ou

souffert d’une

autre maladie cardiaque, vasculaire ou pulmonaire.

vous êtes atteint(e) d’une maladie du foie ou avez déjà présenté

des résultats anormaux à une épreuve de la fonction hépatique

(test évaluant le fonctionnement du foie);

vous avez une grave maladie du foie.

vous

avez

déjà

présenté

maladie

intestinale

inflammatoire.

vous avez des difficultés

à uriner ou encore une prostate

hypertrophiée,

cancer

prostate

taux

élevé

d’antigène prostatique spécifique (APS).

vous présentez des allergies à certains médicaments, aliments,

colorants ou agents de conservation.

Informez votre médecin si vous, un membre de votre famille ou

l’un de vos aidants vous apercevez que vous commencez à avoir

des envies incontrôlables de vous comporter de façon inhabituelle

ou que vous ne pouvez résister à la pulsion, au désir ou à la

tentation de vous livrer à des actes qui pourraient être nuisibles

pour vous-même ou pour autrui. Ces comportements sont appelés

troubles du contrôle des impulsions et peuvent comprendre une

forte impulsion à jouer

(de l’argent), le fait de manger ou de

dépenser

façon

excessive,

désir

sexuel

anormalement

prononcé

préoccupation liée à une augmentation des

pensées ou des

émotions sexuelles. Si de tels comportements

apparaissent, il se

pourrait que votre médecin doive revoir votre

traitement.

Comme les comprimés

AURO-ENTACAPONE

sont pris en

association avec la lévodopa, veuillez lire attentivement la notice

d’emballage de la lévodopa.

Il est possible que la dose des autres médicaments visant à

traiter

maladie

Parkinson

doive

être

ajustée

lorsqu’un

traitement

AURO-ENTACAPONE

amorcé.

Veuillez

suivre les directives de votre médecin à ce sujet.

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est une réaction

rare, mais grave à certains médicaments et peut se produire

lorsqu’AURO-ENTACAPONE ou d’autres traitements contre la

maladie de Parkinson sont interrompus soudainement ou si leur

dose est réduite de façon subite. Pour connaître les symptômes

du SMN, veuillez consulter la section « Procédures à suivre en ce

qui concerne les effets secondaires ». Il est donc possible que

votre

médecin vous

conseille

cesser

prendre

AURO-

ENTACAPONE

d'autres

traitements contre la maladie de

Parkinson de façon graduelle.

Conduite automobile et utilisation de machines

La prise simultanée d’AURO-ENTACAPONE et de lévodopa

peut abaisser votre tension artérielle, ce qui risque de provoquer

vertiges

étourdissements.

Vous devriez

éviter de

conduire un véhicule automobile ou de faire fonctionner des

machines jusqu'à ce que vous soyez raisonnablement sûr que la

prise d’AURO-ENTACAPONE n'affecte

par votre

capacité

vous livrer à ces activités (voir précaution dans la boîte ci-dessus).

Grossesse et allaitement

AURO-ENTACAPONE ne doit pas être utilisé chez la femme

enceinte. Il

donc

important

vous

avertissiez

votre

médecin

immédiatement

vous

pensez

être

enceinte

prévoyez le devenir.

AURO-ENTACAPONE ne doit pas être utilisé chez la mère qui

allaite. Si vous allaitez, dites-le à votre médecin pour qu'il mette

d'autres traitements à l'essai.

Demandez

l'avis

votre

médecin

votre

pharmacien

avant de prendre tout médicament.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Vous devez informer votre médecin si vous prenez ou avez pris

récemment

d’autres

médicaments,

y compris des

médicaments

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 51 de 51

n’ayant pas été prescrits par un médecin ou des produits à base de

plantes médicinales. Il peut être nécessaire de changer les doses

administrées,

prendre

certaines

précautions

même

d'abandonner certains de ces médicaments. Ces mesures peuvent

s'appliquer

médicaments

vente

libre

vendus

sous

ordonnance.

Vous devez tout particulièrement informer votre médecin si vous

prenez un des produits suivants :

antidépresseurs

comme

inhibiteurs de la

MAO,

désipramine, la maprotiline, la venlafaxine et la paroxétine;

la warfarine (pour éclaircir le sang);

des suppléments de fer ou des multivitamines contenant du

fer. Tout comme la lévodopa, AURO-ENTACAPONE peut

nuire

l'absorption du

dans

voies digestives. Par

conséquent,

vous devez prendre AURO-ENTACAPONE et

médicaments

contenant du fer à au moins 2 ou 3 heures

d'intervalle;

d’autres médicaments qui peuvent abaisser la tension artérielle;

si vous prenez un des médicaments suivants : le rimitérol,

l'isoprénaline, l'épinéphrine, la norépinéphrine, la dopamine, la

dobutamine, l'alpha-méthyldopa et l'apomorphine.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Suivez à la lettre les directives de votre médecin. Ne dépassez

pas la dose recommandée.

Si vous avez des inquiétudes à propos de l'horaire d'administration

médicaments,

parlez-en

votre

médecin

votre

pharmacien afin qu’ils puissent vous aider.

Dose habituelle :

AURO-ENTACAPONE doit toujours être pris en même temps

qu’un

médicament

contenant

lévodopa

(association

lévodopa/carbidopa ou lévodopa/bensérazide). Il se peut que vous

preniez

également d'autres médicaments contre

la maladie de

Parkinson

en même temps

traitement,

suivant

instructions de votre médecin.

Pour retirer le maximum de bienfaits de votre traitement contre la

maladie

Parkinson,

vous

devez

toujours

prendre

médicaments,

compris

AURO-ENTACAPONE

exactement

comme le médecin vous les a prescrits.

La dose habituelle d’AURO-ENTACAPONE est de 200 mg (un

comprimé),

prise avec chaque dose de lévodopa. La posologie

maximale recommandée s'établit à 200 mg, 8 fois par jour, donc

à un total de 1600 mg/jour d'entacapone.

Votre

médecin

vous

dira

exactement

combien

prendre

comprimés d’AURO-ENTACAPONE.

Votre médecin pourrait vous suggérer d’augmenter ou de réduire

la dose, selon la façon dont vous répondez au traitement.

Quand et comment prendre AURO-ENTACAPONE.

AURO-ENTACAPONE peut être pris avec ou sans aliments. Il

faut

prendre les comprimés tels quels, sans les diviser

ni les

écraser.

À quoi s'attendre pendant le traitement?

temps

après

avoir

commencé

prendre

AURO-

ENTACAPONE ou n'importe quand pendant le traitement, il se

peut

vous

présentiez

davantage

mouvements

involontaires

(dyskinésies),

nausées

douleurs

abdominales.

effets

peuvent

être

plus

marqués

vous

prenez

dose

élevée

1400

1600 mg/jour).

Parce

qu’AURO-ENTACAPONE

accroît

disponibilité

lévodopa, tant l’efficacité que les

effets

secondaires

cette

dernière s’en trouvent accentués. Par conséquent, si vous êtes

incommodé(e) par de tels effets après avoir commencé à prendre

AURO-ENTACAPONE, p. ex., une plus

grande fréquence de

mouvements

involontaires

(dyskinésies),

vous

devriez

communiquer avec votre médecin pour qu'il

modifie la dose de

lévodopa.

Arrêt du traitement par AURO-ENTACAPONE

NE CESSEZ PAS de prendre AURO-ENTACAPONE à moins

que votre médecin ne vous dise de le faire. S’il décide de mettre

fin à

votre traitement, votre médecin devra peut-être modifier

les doses des autres médicaments contre la maladie de Parkinson

que vous prenez. L’arrêt brusque d’AURO-ENTACAPONE et

d’autres

médicaments

contre

maladie

Parkinson

peut

entraîner des effets indésirables, comme une raideur musculaire

prononcée, une forte fièvre et une altération de la conscience.

Surdose :

Si vous avez pris plus de médicaments que la dose qui vous a

été prescrite, communiquez immédiatement avec le service

des urgences d’un hôpital, le centre antipoison le plus près ou

votre médecin. Vous pourriez avoir besoin de soins médicaux

même si vous ne présentez aucun symptôme

Dose oubliée :

vous

oubliez

prendre

comprimé

d’AURO-

ENTACAPONE en même

temps que votre dose de lévodopa,

vous devez tout simplement

prendre

votre prochaine

dose

lévodopa

avec

comprimé

d’AURO-ENTACAPONE.

Consultez

votre

médecin

vous

avez

doutes

sur les

procédures à suivre.

Ne prenez pas deux comprimés AURO-ENTACAPONE à la fois

pour compenser la dose oubliée. Si vous avez omis plusieurs doses,

veuillez en informer votre médecin immédiatement et suivre ses

conseils.

changez

votre

dose

d’AURO-ENTACAPONE sauf

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 52 de 52

l'avis du médecin.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Comme c’est le cas avec tout traitement médicamenteux, les patients

traités

AURO-ENTACAPONE peuvent éprouver des effets

secondaires,

mais

derniers

touchent

nécessairement

tout le monde. Il est plus probable que ces effets secondaires se

manifestent au début du traitement, mais il s'agit habituellement

d'effets

légers

modérés

exigent

rarement

l'arrêt

traitement.

Si vous éprouvez un des effets secondaires énumérés ci-dessous,

informez-en votre médecin sans tarder.

Effets secondaires très fréquents (qui touchent plus de 1 patient

sur 10)

mouvements incontrôlables accompagnés d’une difficulté à

réaliser des mouvements volontaires (dyskinésies);

haut-le-cœur (nausées);

coloration

bénigne

brun

rougeâtre

urines.

L’emploi

d’AURO-ENTACAPONE

peut

également

donner

coloration plus foncée à la sueur et à la salive.

Effets secondaires fréquents (qui touchent entre 1 et 10 patients

sur 100)

mouvements excessifs du corps (hyperkinésies);

maux de tête;

fièvre;

tremblements;

crampes musculaires de longue durée (dystonie), crampes

aux jambes;

hallucinations (voir, entendre, ressentir ou sentir des choses

qui n’existent pas), confusion;

réactions

cardiaques

artérielles

autres

qu’une

crise

cardiaque (p. ex., douleur à la poitrine, enflure ou coloration

bleue des extrémités, essoufflement à l’effort, angine de

poitrine, maladie touchant les valvules du cœur ou d’autres

affections relevées par le médecin);

aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson;

vomissements, diarrhée, douleur abdominale, constipation,

sécheresse de la bouche;

baisse de la tension artérielle survenant au moment de se lever

rapidement d'une position assise ou couchée, accompagnée

non de symptômes comme des étourdissements ou une

sensation de tête légère, une augmentation de la transpiration,

une chute ou un évanouissement; étourdissements, fatigue,

augmentation de la transpiration, chute;

vertige

(sensation

d’un

mouvement

circulaire

tourbillonnement);

insomnie, cauchemars.

Effet secondaire peu fréquent (qui touche entre 1 et 10 patients

sur 1 000)

crise cardiaque (douleur à la poitrine souvent associée à

une douleur à l’épaule gauche ou à la mâchoire, une

sensation

resserrement

dans

poitrine

transpiration)

Effets secondaires rares (qui touchent entre 1 et 10 patients sur

10 000) :

résultats anormaux à une épreuve de la fonction hépatique.

Effets secondaires très rares (qui touchent moins de 1 patient sur

10 000)

inflammation du côlon (colite) qui peut causer une diarrhée

grave ou une perte de poids;

agitation;

perte d’appétit, perte de poids;

urticaire;

coloration anormale de la peau, des cheveux, de la barbe et

des ongles;

somnolence diurne excessive et accès de sommeil subit;

syndrome

malin

neuroleptiques

(SMN),

peut

provoquer

symptômes

suivants :

raideur,

secousses

musculaires,

tremblements,

agitation,

confusion,

coma,

hausse de la température corporelle, augmentation de la

fréquence cardiaque et tension artérielle instable;

inflammation du foie (hépatite), qui peut causer une perte

d’appétit, une faiblesse, un épuisement, une perte de poids

en relativement peu de temps, un jaunissement de la peau,

des cheveux,

ongles

ou du blanc

yeux ou des

urines plus foncées;

réactions cutanées graves (éruption cutanée pouvant être

grave, rougeur de la peau, formation d’ampoules sur les

lèvres ou les yeux ou encore dans la bouche, desquamation

de la peau);

rhabdomyolyse, une maladie grave des muscles qui cause

douleur,

endolorissement

faiblesse

musculaires et qui peut entraîner des problèmes aux reins.

réaction allergique (les symptômes peuvent comprendre

une rougeur, des démangeaisons, une éruption cutanée, une

enflure de la peau, de l’urticaire, une enflure autour des

yeux et des lèvres ou des mains, des pieds, du visage, de

langue

gorge

ainsi

tout

problème

respirer ou à déglutir qui n’était pas présent avant la prise

du médicament).

L'emploi associé d’AURO-ENTACAPONE et de la lévodopa

peut entraîner une baisse de la tension artérielle et ainsi provoquer

une hypotension posturale (ou orthostatique, soit une baisse de

la tension artérielle survenant au moment de se lever rapidement

d’une position assise ou couchée), accompagnées

symptômes comme les étourdissements, les nausées, la syncope

(perte

conscience)

transpiration.

L'hypotension peut

survenir

plus

souvent

début

traitement

avec

AURO-

ENTACAPONE.

Vous

devez

donc

éviter

vous

lever

rapidement,

surtout

vous

êtes

resté

assis(e)

couché(e)

longtemps. Vous devez être particulièrement prudent(e) si vous

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 53 de 53

prenez

d'autres

médicaments

peuvent

causer

étourdissements ou une sensation de tête légère (baisse de la

tension artérielle) lorsque vous vous levez d’une chaise ou d’un

lit.

diarrhée

grave

pouvant

manifester

pendant

prise

d’AURO-ENTACAPONE

peut

entraîner

perte

poids

significative

chez

certaines

personnes.

Certains

diarrhée

perte

poids

observés

été

causés

l’inflammation

côlon

survenue

pendant

traitement

l’entacapone. Si vous avez la diarrhée, il est important d’en aviser

votre médecin, afin qu’il puisse déterminer la cause de vos

symptômes. Votre médecin devra également surveiller de près

votre poids corporel. Il se peut qu’il modifie votre traitement pour

prévenir la diarrhée et une perte de poids excessive.

vous

manifestez

perte

d’appétit,

faiblesse,

épuisement et une perte de poids qui vont en augmentant dans un

laps de temps relativement court après le début de votre traitement

par l’entacapone, communiquez avec votre médecin. Il pourrait

décider de vous faire passer un examen médical général incluant

des prises de sang pour vérifier le fonctionnement de votre foie.

Certains patients traités par l’entacapone ont présenté des résultats

anormaux à des épreuves sanguines, entre autres une diminution

du nombre de globules rouges.

L'emploi d’AURO-ENTACAPONE peut également occasionner

d'autres effets indésirables. Si vous avez des questions ou des

préoccupations à propos de ces effets, parlez-en à votre médecin

ou à votre pharmacien.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

des soins

médicaux

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous les

cas

Fréquent

Hallucinations (voir,

entendre, ressentir ou

sentir des choses qui

n’existent pas)

Diarrhée

Baisse de la tension

artérielle survenant

au moment de se

lever rapidement

d'une position assise

ou couchée,

accompagnée ou non

de symptômes

comme des

étourdissements ou

une sensation de tête

légère, une

augmentation de la

transpiration, une

chute ou un

évanouissement

Réactions cardiaques

ou artérielles autres

qu’une crise

cardiaque (p. ex.,

douleur à la poitrine,

enflure ou coloration

bleue des extrémités,

essoufflement à

l’effort, angine de

poitrine, maladie

touchant les valvules

du cœur

Peu fréquent

Crise cardiaque

(douleur à la poitrine

souvent associée à

une douleur à

l’épaule gauche ou à

la mâchoire, une

sensation de

resserrement dans la

poitrine et de la

transpiration)

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 54 de 54

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

des soins

médicaux

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous les

cas

Incapacité de résister

à la tentation de se

livrer à des actes qui

pourraient nuire à

soi-même ou à autrui;

p. ex., une forte

impulsion à jouer, la

modification ou

l’augmentation de

l’intérêt sexuel, un

comportement

préoccupant pour

vous et pour les

autres, des dépenses

ou achats

incontrôlables et

excessifs, une

consommation

excessive de

nourriture ou le fait

de manger de façon

compulsive

Très Rare

Somnolence diurne

excessive,

somnolence,

endormissement

soudain

Syndrome malin des

neuroleptiques

(SMN) (raideur,

secousses

musculaires,

tremblements,

agitation, confusion,

coma, hausse de la

température

corporelle,

augmentation de la

fréquence cardiaque

et tension artérielle

instable)

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

des soins

médicaux

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous les

cas

Inflammation du foie

(hépatite), qui peut

causer une perte

d’appétit, une

faiblesse, un

épuisement, une perte

de poids en

relativement peu de

temps, un

jaunissement de la

peau, des cheveux,

des ongles ou du

blanc des yeux ou des

urines plus foncées

Réactions cutanées

graves (éruption

cutanée pouvant être

grave, rougeur de la

peau, formation

d’ampoules sur les

lèvres ou les yeux ou

encore dans la

bouche,

desquamation de la

peau)

Rhabdomyolyse

(douleur,

endolorissement et

faiblesse

musculaires)

Réaction allergique

(les symptômes

peuvent comprendre

une rougeur, des

démangeaisons, une

éruption cutanée, une

enflure de la peau, de

l’urticaire, une

enflure autour des

yeux et des lèvres ou

des mains, des pieds,

du visage, de la

langue ou de la gorge

ainsi que tout

problème à respirer

ou à déglutir qui

n’était pas présent

avant la prise du

médicament)

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise d’AURO-ENTACAPONE

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 55 de 55

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez ce médicament à la température ambiante (15 ºC –

30 ºC).

N’utilisez

d’AURO-ENTACAPONE

après

date

péremption apparaissant sur l'étiquette du flacon ou de la boîte.

N’utilisez pas si la boite ou le flacon est endommagé ou montre

des signes de trafiquage.

Rangez AURO-ENTACAPONE en lieu sûr, hors de la portée

des enfants.

SIGNALISATION DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Vous

pouvez

contribuer

l’amélioration

l’utilisation

sécuritaire des produits de santé pour les Canadiens en signalant

tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé Canada. Votre

déclaration peut nous permettre d’identifier des nouveaux effets

secondaires et de changer les renseignements liés à l'innocuité

des produits.

3 façons de signaler :

En ligne sur le site Web de MedEffet (

http://hc-

sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/index-eng.php);

Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-

866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir.

-

par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-

6789, ou

-

par la poste au : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de

Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la

déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le site

Web de MedEffet

Canada à (http://hc-sc.gc.ca/dhp-

mps/medeff/index-eng.php)

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la

gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec

votre professionnel de la santé. Le Programme Canada

Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Veuillez consulter votre médecin ou votre pharmacien si vous avez

des questions ou des inquiétudes concernant votre état de santé.

On peut trouver ce document et la monographie complète du

produit, rédigés pour les professionnels de la santé, à l’adresse

suivante :

http://www.auropharma.ca

ou en communiquant avec le promoteur, Auro Pharma Inc., au : 1-

855-648-6681

Ce dépliant a rédigé par :

Auro Pharma Inc.

3700, avenue Steeles ouest, Suite # 402

Woodbridge, Ontario, L4L 8K8,

Canada

Date de préparation : le 08 septembre 2014.

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