AURO-ATORVASTATIN Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Atorvastatine (Atorvastatine calcique)
Disponible depuis:
AURO PHARMA INC
Code ATC:
C10AA05
DCI (Dénomination commune internationale):
ATORVASTATIN
Dosage:
20MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Atorvastatine (Atorvastatine calcique) 20MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
90/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0133055002; AHFS: 24:06.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02407264
Date de l'autorisation:
2013-06-12

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Table of Contents

Pristine PM - French

.......................................................................................................................................

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA

SANTÉ

...............................................................................................................................................

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

...................................................................

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LECONSOMMATEUR

............................................

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

Auro-Atorvastatin

Comprimés d’atorvastatine calcique

10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg d’atorvastatine

(sous forme d’atorvastatine calcique trihydratée)

Norme maison

RÉGULATEUR DU MÉTABOLISME DES LIPIDES

Auro Pharma Inc.

3700, avenue Steeles Ouest, Suite 402

Woodbridge, ON L4L 8K8

CANADA

Date de révision :

Le 11 octobre 2019

Numéro de contrôle de la présentation : 231284

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ..............................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE .........................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ..............................................................................................5

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................5

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................ 11

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................... 15

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION ........................................................ 23

SURDOSAGE ............................................................................................................... 24

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................ 25

STABILITÉ ET CONSERVATION .............................................................................. 28

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ............................................. 28

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................................. 29

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................ 30

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................. 30

ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 31

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................... 44

TOXICOLOGIE ............................................................................................................ 47

RÉFÉRENCES .............................................................................................................. 51

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 54

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Pr

Auro-Atorvastatin

Comprimés d’atorvastatine calcique

10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg d’atorvastatine

(sous forme d’atorvastatine calcique trihydratée)

Norme maison

Régulateur du métabolisme des lipides

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation/teneur

Tous les ingrédients non-médicinaux

Orale

Comprimés :

atorvastatine à 10 mg,

20 mg, 40 mg et 80 mg

Chaque comprimé renferme 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg

d’atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calcique trihydratée).

Copovidone, carbonate de sodium anhydre, croscarmellose de

sodium, cellulose microcristalline silicifiée, lactose

monohydraté, mannitol, laurylsulfate de sodium, silice colloïdale

anhydre, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, dioxyde

de titane, talc, lécithine et gomme xanthane.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Auro-Atorvastatin est indiqué comme adjuvant aux changements du mode de vie, y compris

l’adoption d’une diète, pour réduire les taux trop élevés de cholestérol total (CT), de C-LDL, de

triglycérides (TG), d’apolipoprotéine B (apo B) et le rapport cholestérol total (CT)/C-HDL de

même que pour accroître le taux de C-HDL dans les cas d’hyperlipidémie et de dyslipidémie, y

compris :

l'hypercholestérolémie primitive (type IIa);

l'hyperlipidémie combinée (ou mixte; type IIb), dont l'hyperlipidémie familiale combinée,

indépendamment de la fraction lipidique en cause (cholestérol ou triglycérides);

la dysbêtalipoprotéinémie (type III);

l’hypertriglycéridémie (type IV);

l'hypercholestérolémie familiale (homozygote et hétérozygote). En présence

d’hypercholestérolémie familiale homozygote, Auro-Atorvastatin devrait être utilisé comme

adjuvant à des traitements tels que l’aphérèse des LDL, ou en monothérapie si on ne peut

avoir recours à ce type de traitement.

comme adjuvant à une diète, afin de réduire les taux de CT, de C-LDL et d’apolipoprotéine B

chez les garçons et les filles (après l’apparition des premières règles) de 10 à 17 ans atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote si, après l’essai d’une diète, le taux de C-LDL

demeure :

4,9 mmol/L (190 mg/dL); ou

4,1 mmol/L (160 mg/dL) en présence de l’un ou l’autre des éléments suivants :

antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire précoce ou

au moins deux autres facteurs de risque cardiovasculaire chez l’enfant.

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Avant d'instaurer le traitement par Auro-Atorvastatin, il faut exclure les causes secondaires

d'élévation des lipides plasmatiques (p. ex., diabète mal équilibré, hypothyroïdie, syndrome

néphrotique, dysprotéinémies, maladie obstructive du foie et alcoolisme) et dresser un bilan

lipidique pour mesurer le CT, le C-LDL, le C-HDL et les TG. Pour les patients dont le taux de TG

<

4,52 mmol/L (

<

400 mg/dL), le taux de C-LDL peut être estimé au moyen de l'équation

suivante :

C-LDL (mmol/L) = CT -

(0,37

(TG) + C-HDL)

C-LDL (mg/dL) = CT -

(0,2

(TG) + C-HDL)

Pour les patients dont le taux de TG est

>

4,52 mmol/L (

>

400 mg/dL), cette équation donne des

résultats moins précis; les taux de C-LDL doivent alors être déterminés directement ou par

ultracentrifugation.

Les patients dont la triglycéridémie est élevée (> 2,2 mmol/L [200 mg/dL]) ou très élevée

(> 5,6 mmol/L [500 mg/dL]) peuvent avoir besoin d’un traitement hypotriglycéridémiant

(fénofibrate, bézafibrate ou acide nicotinique), seul ou en association avec Auro-Atorvastatin.

Généralement, un traitement d’association avec un dérivé de l’acide fibrique doit être

amorcé avec prudence après en avoir soupesé les risques et les bienfaits (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions pharmacocinétiques, Effets musculaires, et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

On observe le plus souvent l’hypertriglycéridémie chez les patients atteints d’un syndrome

métabolique (obésité abdominale, dyslipidémie athérogène [hypertriglycéridémie, présence de

particules de LDL petites et denses et faible taux de C-HDL], insulinorésistance avec ou sans

intolérance au glucose, hausse de la tension artérielle et présence de facteurs thrombogènes ou

inflammatoires).

Quand on prescrit un médicament, on doit veiller également à favoriser et à maintenir les

changements du mode de vie à des fins thérapeutiques (réduction de l’apport en gras saturés et en

cholestérol, perte de poids, augmentation de l’activité physique, augmentation de l’apport en

fibres).

Prévention de la maladie cardiovasculaire

Auro-Atorvastatin est indiqué pour réduire le risque d'infarctus du myocarde chez l'adulte

hypertendu n’accusant aucun signe clinique de maladie coronarienne, mais présentant au moins 3

autres facteurs de risque coronarien, notamment : âge égal ou supérieur à 55 ans, sexe masculin,

tabagisme, diabète de type 2, hypertrophie ventriculaire gauche, certaines anomalies de l'ECG,

microalbuminurie ou protéinurie, rapport CT/C-HDL égal ou supérieur à 6 et antécédents

familiaux de maladie coronarienne précoce.

Auro-Atorvastatin est aussi indiqué pour réduire le risque d’infarctus du myocarde et d’accident

vasculaire cérébral (AVC) chez l’adulte atteint de diabète de type 2 et d’hypertension n’accusant

aucun signe clinique de maladie coronarienne, mais présentant d’autres facteurs de risque,

notamment : âge égal ou supérieur à 55 ans, rétinopathie, albuminurie ou tabagisme.

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Auro-Atorvastatin est indiqué pour réduire le risque d'infarctus du myocarde chez les patients

présentant des signes cliniques de maladie coronarienne.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à un des composants du produit (pour connaître la liste complète des ingrédients,

voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

Hépatopathie évolutive ou élévations persistantes inexpliquées du taux sérique de transaminases

dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Grossesse et allaitement : Le cholestérol et d'autres produits de la biosynthèse du cholestérol sont

des constituants essentiels au développement du fœtus (y compris à la synthèse des stéroïdes et des

membranes cellulaires). Auro-Atorvastatin ne doit être administrés aux femmes en âge de procréer

que si les probabilités de conception sont extrêmement faibles et après qu'on ait informé ces

femmes des risques du traitement. Si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par Auro-

Atorvastatin, il faut cesser l’administration du médicament et avertir la patiente des risques

auxquels le fœtus est exposé. L'athérosclérose étant un processus chronique, l’arrêt du traitement

par un régulateur du métabolisme des lipides au cours de la grossesse devrait avoir un effet limité

sur les résultats du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primitive (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation chez la femme enceinte, Utilisation chez la femme

qui allaite).

Traitement associant des antiviraux contre le virus de l’hépatite C, glécaprévir/pibrentasvir (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Traitement

associant

cyclosporine,

immunosuppresseur

(MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Avant d'instaurer un traitement par Auro-Atorvastatin., il faut essayer de maîtriser

l'hyperlipoprotéinémie à l'aide d'un régime alimentaire approprié, d'exercice physique et d'une

réduction pondérale chez les patients qui ont un excès de poids, et de traiter, s’il y a lieu, les

autres troubles médicaux sous-jacents (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE). Il est

important de demander aux patients de signaler à tout médecin subséquent qu'ils ont déjà suivi

un traitement par Auro-Atorvastatin ou un autre hypolipidémiant.

Interactions pharmacocinétiques

L’utilisation des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase a été associée à une myopathie grave, y

compris une rhabdomyolyse, qui peut devenir plus fréquente si ces inhibiteurs sont administrés en

même temps que des médicaments qui inhibent le système enzymatique du cytochrome P450.

L’atorvastatine est métabolisée par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et peut, par conséquent,

interagir avec des agents qui inhibent cette isoenzyme (voir MISES EN GARDE ET

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PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Effets musculaires

Des effets sur les muscles du squelette, tels que la myalgie, la myosite, la myopathie et, dans de

rares cas, la rhabdomyolyse, ont été rapportés chez des patients traités par l’atorvastatine calcique.

De rares cas de rhabdomyolyse associée à une insuffisance rénale aiguë consécutive à une

myoglobinurie ont été signalés en rapport avec la prise d’atorvastatine calcique et d’autres

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

Le risque de myopathie, définie par des douleurs ou une faiblesse musculaires accompagnées

d'une augmentation du taux de créatine kinase (CK) à plus de 10 fois la limite supérieure de la

normale, devrait être pris en considération chez tout patient qui présente une myalgie diffuse, une

sensibilité ou des faiblesses musculaires et/ou une élévation marquée de la CK. Il faut enjoindre

les patients de signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires

inexpliquées, surtout si ces signes sont accompagnés de malaise ou de fièvre. Il faut mesurer le

taux de CK chez les patients qui présentent des signes ou des symptômes évoquant une myopathie.

Il faut mettre un terme au traitement par Auro-Atorvastatin en cas de diagnostic possible ou

certain de myopathie ou d'augmentation marquée du taux de CK.

Facteurs de prédisposition à la myopathie et à la rhabdomyolyse : À l’instar des autres

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, Auro-Atorvastatin doit être prescrits avec prudence aux

patients présentant des facteurs les prédisposant à la myopathie ou à la rhabdomyolyse, tels que :

des antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires

des antécédents de toxicité musculaire en présence d’un autre inhibiteur de l’HMG-CoA

réductase

l’utilisation concomitante d’un fibrate ou de niacine

l’hypothyroïdie

l’alcoolisme

la pratique excessive d’exercices physiques

un âge supérieur à 65 ans

une atteinte rénale

une atteinte hépatique

un diabète associé à une infiltration graisseuse du foie

une intervention chirurgicale ou un traumatisme

un état de santé fragile

les situations pouvant mener à une hausse de la concentration plasmatique de l’ingrédient

actif.

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente avec l'administration concomitante de

médicaments qui augmentent la concentration de l’atorvastatine dans l’organisme par

l'intermédiaire de l'isoenzyme CYP 3A4, comme la cyclosporine, les dérivés de l'acide fibrique,

l'érythromycine, la clarithromycine, le létermovir, la niacine (acide nicotinique), les antifongiques

azolés

la néfazodone, la colchicine, le télaprévir et le bocéprévir l’association

elbasvir/grazoprévir, l’association glécaprévir/pibrentasvir et le siméprévir (des inhibiteurs de la

protéase du virus de l’hépatite C [VHC]), le fosamprénavir et d’autres inhibiteurs de la protéase du

virus de l’immunodéficience humaine (VIH), ainsi que chacune des associations d’inhibiteurs de

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la protéase du VIH suivantes : saquinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir,

darunavir/ritonavir et fosamprénavir/ritonavir. L’emploi d’Auro-Atorvastatin en concomitance

avec l’association glécaprévir/pibrentasvir ou la cyclosporine est contre-indiqué. On doit éviter

l’emploi d’atorvastatine en concomitance avec le gemfibrozil, le télaprévir ou l’association

tipranavir / ritonavir. Il est recommandé de réduire la dose d’Auro-Atorvastatin ou de faire preuve

de prudence dans les cas d’administration concomitante d’Auro-Atorvastatin et d’autres

inhibiteurs de la CYP 3A4 (voir Interactions pharmacocinétiques; INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique chez l’humain).

L’emploi concomitant d’atorvastatine et d’acide fusidique doit être évité; on conseille donc

d’arrêter temporairement l’administration d’atorvastatine pendant un traitement par l’acide

fusidique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-

médicament).

On sait que les patients qui présentent une atteinte rénale sont prédisposés à la rhabdomyolyse

associée à l’administration d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (aussi connus sous le nom de

statines), mais ceux qui présentent des antécédents d’atteinte rénale y sont également exposés. Il

faut surveiller étroitement l’apparition de manifestations ostéomusculaires chez ces patients.

Le traitement par Auro-Atorvastatin doit être interrompu temporairement ou

définitivement chez tout patient qui présente des manifestations aiguës et graves pouvant

évoquer une myopathie ou qui présente un facteur de risque le prédisposant à l'insuffisance

rénale à des suites d’une rhabdomyolyse (p. ex., septicémie, infection aiguë grave,

hypotension, chirurgie majeure, traumatisme, graves troubles métaboliques, endocriniens ou

électrolytiques, et convulsions non maîtrisées).

Il faut mettre un terme au traitement par Auro-Atorvastatin en cas de diagnostic possible ou

certain de myopathie ou d'augmentation marquée des taux de CK.

On a rapporté de rares cas de myopathie nécrosante auto-immune (MNAI), une affection associée

à l’emploi de statines. La MNAI se caractérise par :

une faiblesse musculaire proximale et une élévation du taux sérique de créatine kinase qui

persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine;

une myopathie nécrosante sans inflammation notable dans les tissus prélevés par biopsie;

une réponse aux agents immunosuppresseurs.

Système cardiovasculaire

AVC hémorragique chez les patients ayant subi depuis peu un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT)

Les résultats d’une analyse a posteriori d’une étude clinique menée chez 4 731 patients ne

souffrant pas de maladie coronarienne qui avaient subi un AVC ou un AIT au cours des six mois

précédant le début de l’étude ont révélé une fréquence d’AVC hémorragique plus élevée dans le

groupe atorvastatine à 80 mg que dans le groupe placebo. Les patients qui présentaient un AVC

hémorragique lors de l’admission à l’étude semblaient exposés à un risque plus élevé de récidive.

Il faut évaluer avec soin le risque d’AVC hémorragique avant d’amorcer un traitement par

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l’atorvastatine chez les patients ayant subi depuis peu (1-6 mois) un AVC ou un AIT.

Effet sur le taux d'ubiquinone (CoQ

Des diminutions significatives des taux circulants d'ubiquinone ont été observées chez des patients

traités par l'atorvastatine ou par d'autres statines. On ignore quelles sont les conséquences

cliniques d'une éventuelle carence prolongée en ubiquinone, provoquée par les statines. Il a été

rapporté qu’une diminution du taux d’ubiquinone myocardique pourrait déclencher une

insuffisance cardiaque dans les cas limites (voir RÉFÉRENCES).

Système endocrinien/métabolisme

Fonction endocrinienne

Comme les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase interfèrent avec la synthèse du cholestérol, il

existe un risque théorique qu'ils affaiblissent la production surrénalienne et/ou gonadique de

stéroïdes. Des études cliniques sur l'atorvastatine et d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase

semblent indiquer que ces agents ne réduisent pas la concentration plasmatique de cortisol ni ne

modifient les réserves surrénaliennes, et ne réduisent pas la concentration plasmatique basale de

testostérone. Cependant, les effets des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sur la fertilité

masculine n'ont pas été étudiés dans une population suffisamment nombreuse. On ignore s'ils

exercent des effets sur l'axe pituitaire-gonadique chez la femme en préménopause.

Les patients traités par l'atorvastatine qui montrent des signes cliniques de dysfonctionnement

endocrinien doivent faire l'objet d'une évaluation adéquate. La prudence est de mise lors de

l'administration d'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou de tout autre hypocholestérolémiant à

des patients recevant d'autres médicaments (p. ex., kétoconazole, spironolactone ou cimétidine)

susceptibles de réduire les concentrations d'hormones stéroïdiennes endogènes.

Des cas d’augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA1c ont été signalés avec les

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase en tant que classe. Dans certains cas où un risque élevé de

diabète était présent, l’hyperglycémie a été suffisante pour faire évoluer les patients vers un état

diabétique. Toutefois, les bienfaits du traitement continuent de l’emporter sur cette faible

augmentation du risque. Une surveillance périodique de ces patients est recommandée.

Effet sur la lipoprotéine A [Lp(a)]

Chez certains patients, l'effet bénéfique de la réduction des taux de CT et de C-LDL peut être

amoindri par une augmentation concomitante des taux de Lp(a). Selon les connaissances actuelles,

un taux élevé de Lp(a) serait aussi un facteur de risque de coronaropathie. Il est donc conseillé de

favoriser et de maintenir les changements du mode de vie chez les patients à risque élevé traités

par l’atorvastatine (voir RÉFÉRENCES).

Patients atteints d'hypercholestérolémie grave

Les doses plus élevées (80 mg par jour) qui sont nécessaires chez certains patients qui présentent

une hypercholestérolémie grave (y compris une hypercholestérolémie familiale) sont associées à

une augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine. La prudence est donc de mise

chez les patients qui présentent aussi une insuffisance rénale grave, qui sont âgés ou qui

suivent un traitement concomitant par la digoxine ou des inhibiteurs de la CYP 3A4 (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions pharmacocinétiques, Effets

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musculaires; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION).

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Effets hépatiques

Dans les études cliniques, des augmentations persistantes des taux sériques de transaminases

supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale se sont produites chez < 1 % des patients

traités par l’atorvastatine calcique. Lorsque la dose d’atorvastatine calcique était réduite, ou

lorsque le traitement était interrompu ou suspendu définitivement, les taux sériques de

transaminases sont revenus aux valeurs prétraitement. Les augmentations n'ont, en général, pas été

associées à l'apparition d'un ictère ou à d'autres signes ou symptômes cliniques. La plupart des

patients ont poursuivi le traitement par une dose réduite d’atorvastatine calcique sans présenter de

séquelles cliniques. Si l'augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou

d'aspartate aminotransférase (ASAT) montre des signes de progression, notamment en cas

d'augmentation persistante à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, il faut réduire

la dose de médicament ou cesser le traitement.

On doit procéder à des épreuves de la fonction hépatique avant l’amorce du traitement, puis

réévaluer la fonction hépatique par la suite selon l’état clinique du patient. De rares cas

d’insuffisance hépatique, mortelle ou non, ont été rapportés au cours de traitements par des

statines, y compris l’atorvastatine, après la commercialisation du produit. Si des lésions

hépatiques graves accompagnées de symptômes cliniques et/ou d’hyperbilirubinémie ou

d’ictère surviennent au cours du traitement par l’atorvastatine, il faut rapidement

interrompre l’administration d’Auro-Atorvastatin. Si l’on ne peut attribuer ces effets à une

autre cause, il faut éviter de reprendre le traitement par Auro-Atorvastatin.

À l’instar d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, Auro-Atorvastatin doit être utilisé

avec précaution chez les patients qui consomment de l'alcool en quantités substantielles et/ou

qui ont des antécédents de maladie du foie. Une maladie du foie active ou des élévations

inexpliquées des taux de transaminases constituent des contre-indications à l'utilisation

d’atorvastatine calcique; le cas échéant, il faut mettre un terme au traitement.

Observations ophtalmologiques

Effet sur le cristallin

Les données actuelles à long terme qui se dégagent des études cliniques n'indiquent pas que

l'atorvastatine a un effet indésirable sur le cristallin, chez l'humain.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine calcique et l’efficacité de ce médicament dans la

réduction du taux de C-LDL chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée sont

comparables à celles qui ont été observées chez les patients dont la fonction rénale est normale.

Cependant, comme plusieurs cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients ayant des

antécédents d’insuffisance rénale de gravité inconnue, il faut administrer la dose la plus faible

d’atorvastatine calcique (10 mg par jour) à ces patients, par mesure de précaution et jusqu’à ce que

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de plus amples essais soient effectués en présence de maladie rénale. Il est recommandé

d’administrer avec prudence la dose la plus faible chez les patients atteints d’insuffisance rénale

grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min [< 0,5 mL/s]) (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Consulter également la rubrique POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION.

Sensibilité/résistance

Hypersensibilité

Un syndrome apparent d'hypersensibilité a été signalé avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA

réductase. Ce syndrome était défini par au moins une des manifestations suivantes : anaphylaxie,

œdème angioneurotique, syndrome de type lupus érythémateux, pseudopolyarthrite rhizomélique,

vascularite, purpura, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, présence d’anticorps

antinucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation globulaire, éosinophilie, arthrite,

arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, malaise,

dyspnée, nécro-épidermolyse bulleuse aiguë, érythème polymorphe, incluant le syndrome de

Stevens-Johnson. Bien qu’à ce jour le syndrome d’hypersensibilité n’ait pas encore été décrit,

l'administration d’Auro-Atorvastatin doit être interrompue définitivement si une hypersensibilité

est soupçonnée.

Populations particulières

Utilisation chez la femme enceinte :

Auro-Atorvastatin est contre- indiqué au cours de la grossesse (voir CONTRE-

INDICATIONS).

L'utilisation d’atorvastatine calcique au cours de la grossesse n'a pas été documentée. Auro-

Atorvastatin ne devrait être administrés aux femmes en âge de procréer que si les probabilités de

conception sont extrêmement faibles et après qu’on ait informé ces femmes des risques du

traitement. Si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par Auro-Atorvastatin, il faut

cesser l’administration du médicament et avertir la patiente des risques auxquels le fœtus est

exposé.

Les données provenant d’études expérimentales sur les animaux démontrent que les inhibiteurs de

l’HMG-CoA réductase peuvent nuire au développement de l’embryon ou du foetus. Chez le rat, le

lapin et le chien, l’atorvastatine n’a pas eu d’effet sur la fertilité et ne s’est pas révélée tératogène.

Toutefois, à des doses toxiques pour la mère, on a observé une toxicité fœtale chez le rat et le

lapin. L’exposition des mères à de fortes doses d’atorvastatine a entraîné un retard dans le

développement des ratons et a réduit la survie postnatale. Chez le rat, le passage transplacentaire a

été confirmé.

Utilisation chez la femme qui allaite : Chez la rate, les concentrations d'atorvastatine dans le lait

sont comparables à celles du produit dans le plasma. On ignore si le produit est excrété dans le lait

chez la femme. Étant donné le risque d'effets indésirables chez le nouveau-né, les femmes qui

prennent Auro-Atorvastatin ne doivent pas allaiter (voir CONTRE-INDICATIONS).

Utilisation chez l’enfant : On a évalué l’innocuité et l’efficacité de l’atorvastatine calcique chez

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des patients de 10 à 17 ans (N = 140) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote dans

le cadre d’un essai comparatif de 6 mois, mené auprès de garçons adolescents et de filles ayant

déjà eu leurs premières règles. Dans l’ensemble, les marges d’innocuité et de tolérabilité observées

étaient semblables dans le groupe traité par l’atorvastatine calcique et dans le groupe placebo. Les

doses supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiées chez cette population de patients.

L'innocuité et l'efficacité de l’atorvastatine calcique chez l'enfant n'ont pas été déterminées en

contexte de prévention de l'infarctus du myocarde.

L’atorvastatine calcique n’a eu aucun effet sur la croissance et la maturation sexuelle des garçons

ou des filles. Les effets du médicament sur le cycle menstruel n’ont pas été évalués (voir ESSAIS

CLINIQUES, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants, EFFETS

INDÉSIRABLES, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants [de 10 à 17

ans], et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Hypercholestérolémie familiale

hétérozygote chez les enfants [de 10 à 17 ans]).

Il importe de recommander une méthode contraceptive efficace aux adolescentes qui prennent

Auro-Atorvastatin (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Utilisation chez la femme enceinte).

L’atorvastatine calcique n’a fait l’objet d’aucune étude clinique comparative auprès d’enfants

prépubères ou âgés de moins de 10 ans. Un nombre limité de données ont été recueillies au sujet

de cette population dans le cadre d’études sans insu non (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants et MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques,

Enfants).

On a évalué, pendant 1 an, le traitement par l’atorvastatine calcique, à une posologie allant jusqu'à

80 mg/jour, auprès de 8 enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (voir

ESSAIS CLINIQUES, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants).

Utilisation chez la personne âgée : D'après les données cliniques accumulées auprès d’adultes

âgés de 70 ans ou plus (N = 221) avec des doses d’atorvastatine pouvant atteindre 80 mg par jour,

l'innocuité et l'efficacité de l'atorvastatine calcique chez cette population seraient comparables à

celles observées chez les patients âgés de moins de 70 ans. L’évaluation pharmacocinétique de

l’atorvastatine chez les patients de plus de 65 ans indique une augmentation de l’ASC. Par mesure

de précaution, il faut administrer, au départ, la dose la plus faible (voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique chez l’humain, et RÉFÉRENCES).

Les patients âgés peuvent être plus prédisposés à la myopathie (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, Facteurs de prédisposition à la myopathie et à la

rhabdomyolyse).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables associés à l’atorvastatine calcique ont habituellement été légers et

passagers. Selon la banque des résultats d'essais cliniques comparatifs contre placebo sur

Page 12 sur 57

l’atorvastatine, auxquels ont participé 16 066 patients (atorvastatine calcique, 8 755 vs placebo,

7 311) traités sur une période médiane de 53 semaines, 5,2 % des patients sous atorvastatine ont

abandonné le traitement en raison de manifestations indésirables, comparativement à 4,0 % chez

les patients sous placebo.

Le tableau 1 ci-après donne la liste des effets indésirables qui sont survenus à une fréquence

supérieure ou égale à 1 % chez les participants aux études cliniques sur l’atorvastatine calcique

comparatives avec placebo et dont le lien avec le traitement était possible, probable ou certain.

Tableau 1.

Effets indésirables associés à l’atorvastatine survenus

chez

≥≥

1 % des patients

dans les études cliniques comparatives avec placebo

Atorvastatine (%)

(n = 8 755)

Placebo (%)

(n = 7 311)

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Dyspepsie

Nausées

Constipation

Flatulences

Effets généraux ou réaction au point d’administration

Asthénie

Infections et infestations

Rhinopharyngite

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perturbation du bilan hépatique*

Hausse du taux de créatine kinase

Hyperglycémie

Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs

Arthralgie

Douleur aux membres

Douleur ostéomusculaire

Spasmes musculaires

Myalgie

Tuméfaction articulaire

Troubles du système nerveux

Céphalées

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Douleur pharyngolaryngée

Épistaxis

Hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse du taux

de bilirubine, hausse du taux d’enzymes hépatiques, perturbation du bilan hépatique et hausse du taux de

transaminases.

Page 13 sur 57

Les effets indésirables suivants ont également été signalés au cours des essais cliniques

comparatifs contre placebo sur les comprimés d’atorvastatine calcique : crampes musculaires,

myosite, fatigue musculaire, myopathie, paresthésie, neuropathie périphérique, pancréatite,

hépatite, ictère cholostatique, cholostase, anorexie, vomissements, malaises abdominaux, alopécie,

prurit, éruptions cutanées, urticaire, dysfonction érectile, cauchemars, vision trouble, acouphènes,

éructations, douleur au cou, malaise, fièvre et présence de leucocytes dans l’urine.

En résumé, voici les effets indésirables survenus chez au moins 1 % des participants aux essais

comparatifs :

Effets généraux ou réaction au point d’administration : malaise, fièvre

Troubles gastro-intestinaux : malaises abdominaux, éructations

Troubles hépatobiliaires : hépatite, cholostase

Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs : fatigue musculaire, douleur au cou

Troubles psychiatriques : cauchemars

Réactions cutanées et sous-cutanées : urticaire

Troubles oculaires : vision trouble

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : acouphènes

Anomalies des épreuves de laboratoire : taux de leucocyte élevé dans l’urine

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants (de 10 à 17 ans) :

Dans le cadre d’un essai comparatif de 26 semaines mené auprès de filles ayant déjà eu leurs

premières règles et de garçons (n = 187; 140 patients ont reçu de l’atorvastatine calcique), on a

observé des marges d’innocuité et de tolérabilité semblables dans le groupe traité par

l’atorvastatine calcique à 10 ou à 20 mg par jour et dans le groupe placebo. Les effets indésirables

signalés chez > 1 % des patients ont été les suivants : douleurs abdominales, dépression et

céphalées (voir ESSAIS CLINIQUES et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation

chez l’enfant).

Il est ressorti d’une étude sans insu non comparative d’une durée de 3 ans réalisée auprès

d’enfants de 6 ans ou plus atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote que la croissance

physique (taille, poids et indice de masse corporelle [IMC] et la maturation sexuelle (stade de

Tanner) semblaient correspondre à la tendance observée chez les enfants de la population générale

lorsque l’atorvastatine était utilisée conformément aux indications. En cas de déviation manifeste

du percentile de croissance, il y a lieu de rechercher une anomalie de la croissance. Les marges

d’innocuité connue de l’atorvastatine chez les adultes. Il convient de surveiller tout

particulièrement les taux d’enzymes hépatique (ASAT/ALAT) et de créatine kinase ainsi que

l’apparition d’effets indésirables d’intérêt (comme les céphalées ainsi que les troubles gastro-

intestinaux, ostéomusculaires et du tissu conjonctif).

Modifications des résultats des épreuves de laboratoire et effets indésirables

On considérait comme importante sur le plan clinique la modification des résultats des épreuves

de laboratoire lorsque les élévations du taux d’enzymes hépatiques ou du taux de créatine kinase

dépassaient respectivement de 3 fois et de 5 fois la limite supérieure de la normale. Au total, 8

sujets ont présenté une telle élévation durant la phase à double insu. L’incidence de patients chez

qui on a observé des taux enzymatiques anormalement élevés (ASAT/ALAT et créatine kinase)

Page 14 sur 57

était donc supérieure à 4 % (8/187).

Cinq patients du groupe traité par l’atorvastatine et 1 patient du groupe placebo ont présenté une

élévation du taux de créatine kinase dépassant de 5 fois la limite supérieure de la normale durant la

phase à double insu, et 2 des 5 sujets traités par l’atorvastatine ont présenté une élévation du taux

de créatine kinase dépassant de 10 fois la limite supérieure de la normale.

On a observé une élévation d’importance clinique du taux d’ALAT chez 2 sujets.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Analyses de laboratoire : Des élévations des taux sériques de transaminases et de la glycémie ont

été relevées lors des études cliniques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et

EFFETS INDÉSIRABLES).

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance

sur l’atorvastatine calcique, sans égard au lien de causalité.

De rares cas de myopathie grave avec ou sans rhabdomyolyse ont été rapportés (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, Insuffisance rénale, et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

On a rapporté de rares cas de myopathie nécrosante auto-immune associée à l’emploi de statines

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Effets musculaires).

On a rapporté des cas isolés de gynécomastie, de thrombocytopénie, d’arthralgie, de réactions

allergiques (y compris : urticaire, angio-œdème [œdème angioneurotique], anaphylaxie et urticaire

bulleuse [érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et érythrodermie bulleuse avec

épidermolyse]), de fatigue, de myosite, de douleur dorsale, de douleur thoracique, de malaise,

d’étourdissements, d’amnésie, d’œdème périphérique, de gain pondéral, de douleur abdominale,

d’insomnie, d’hypoesthésie, d’acouphènes, de rupture de tendon, de pancréatite, de dysgueusie et

de sarcome d’

Ewing (chez l’enfant)

Observations ophtalmologiques : voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Des cas de dysfonction érectile associée à l’emploi de statines ont été signalés.

Les effets indésirables suivants ont été associés à certaines statines :

Troubles du sommeil (insomnie et cauchemars)

Troubles de l’humeur (dépression)

Pneumopathie interstitielle (dans de très rares cas), particulièrement en contexte de traitement

de longue durée. Si on soupçonne une pneumopathie interstitielle, il faut interrompre

l’administration de la statine.

Troubles endocriniens : Des cas d’augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA1c ont été

signalés avec l’atorvastatine calcique.

Page 15 sur 57

On a rapporté après la commercialisation de rares cas d’atteinte cognitive (p. ex., perte de

mémoire, oublis fréquents, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l’emploi de

statines. Ces effets sur la cognition ont été observés avec toutes les statines. En général, il

s’agissait de troubles bénins et réversibles dès l’arrêt du traitement, avec des délais variables entre

l’instauration du traitement et l’apparition des symptômes (entre 1 jour et plusieurs années), de

même qu’entre l’arrêt du traitement et la disparition des symptômes (médiane de 3 semaines).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Il est possible que les études sur les interactions pharmacocinétiques menées auprès de sujets en

bonne santé ne permettent pas de déterminer le risque d'interaction médicamenteuse chez certains

patients en raison des différentes maladies sous-jacentes possibles et de la diversité des

médicaments pris en concomitance (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Patients

atteints d’hypercholestérolémie grave, Insuffisance rénale, Populations particulières,

Utilisation chez la personne âgée).

Traitement concomitant par d'autres régulateurs du métabolisme des lipides : Selon les

rapports de pharmacovigilance, le gemfibrozil, le fénofibrate, d’autres fibrates ainsi que la niacine

(acide nicotinique) administrée à des doses visant la régulation lipidique peuvent accroître le

risque de myopathie lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec des inhibiteurs de l’HMG-

CoA réductase, (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, tableau 2 – Interactions médicament-

médicament établis ou possibles).

Interactions avec le cytochrome P450 : L'atorvastatine est métabolisée par l’isoenzyme 3A4 du

cytochrome P450. Il existe un risque d’interaction lorsqu’Auro-Atorvastatin est administré en

concomitance avec des inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, comme le jus de

pamplemousse, certains antibiotiques macrolides (y compris l’érythromycine et la

clarithromycine), les immunosuppresseurs (cyclosporine), les antifongiques azolés (c.-à-d.

itraconazole, kétoconazole), les inhibiteurs des transporteurs, les inhibiteurs de la protéase du

VIH/VHC, le létermovir ou la néfazodone, un antidépresseur. L’administration concomitante de

ces agents peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions pharmacocinétiques, Effets

musculaires, Insuffisance rénale et Fonction endocrinienne et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou

possibles et RÉFÉRENCES).

Inhibiteurs du transporteur OATP1B1 :

L’a

torvastatine est un substrat des transporteurs

hépatiques (voir Pharmacocinétique).

La cyclosporine étant un inhibiteur des polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 et

1B3 (OATP1B1 et OATP1B3), du gène MDR1 (multi-drug resistance protein 1), de la protéine

de résistance au cancer du sein (BCRP; breast cancer resistance protein) et de la CYP3A4, elle

augmente l’exposition à l’atorvastatine. L’emploi concomitant de cyclosporine et

Page 16 sur 57

d’atorvastatine est contre-indiqué (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS).

Le glécaprévir et le pibrentasvir étant des inhibiteurs des transporteurs OATP1B1, OATP1B3,

du gène MDR1 et de la BCRP, ils augmentent l’exposition à l’atorvastatine. L’administration

concomitante d’atorvastatine et de produits contenant l’association glécaprévir/pibrentasvir est

contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Le létermovir inhibe les transporteurs d’efflux P-gp, BCRP, MRP2 et OAT2, et les transporteurs

hépatiques OATP1B1/1B3, augmentant par conséquent l’exposition à l’atorvastatine. La dose

d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, tableau 2 – Interactions

médicament-médicament établies ou possibles).

L’elbasvir et le grazoprévir étant des inhibiteurs des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3, du

gène MDR1 et de la BCRP, ils augmentent l’exposition à l’atorvastatine. Il faut faire preuve de

prudence et utiliser la dose requise la plus faible.

Inducteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 : L'administration concomitante

d'atorvastatine et d’un inducteur de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (p. ex., l’éfavirenz

ou la rifampine) peut entraîner des baisses variables des concentrations plasmatiques

d’atorvastatine.

Interactions médicament-médicament

Les interactions décrites dans le tableau ci-après sont fondées sur des études d’interactions

médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité

et de la gravité de l’interaction attendue (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-

indiquées). Les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été établies.

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Nom

Effet

Commentaire

Chélateurs des acides biliaires

Patients atteints d’HC légère ou modérée :

La réduction du C-LDL était plus

(-45 %) lorsque l’atorvastatine calcique à

10 mg étaient administrée en même temps

que le colestipol à 20 g que lorsque ces 2

médicaments étaient administrés seuls

(-35 % avec l’atorvastatine calcique et -

22 % avec le colestipol).

Patients atteints d’HC grave : La réduction

du C-LDL était similaire

(- 53 %) lorsque l’atorvastatine calcique à

40 mg étaient administrée

en concomitance

avec le colestipol à 20 g et lorsque

l’atorvastatine à 80 mg était administrée

seule. Les concentrations plasmatiques

Lorsqu’Auro-Atorvastatine est

administrée en même temps que le

colestipol ou que toute autre résine, un

intervalle d'au moins 2 heures doit être

observé entre l'administration des 2

médicaments, car la résine risquerait de

perturber l'absorption d’Auro-

Atorvastatine.

Page 17 sur 57

Nom

Effet

Commentaire

d’atorvastatine étaient plus

(rapport de

0,74) lorsque l’atorvastatine calcique à

40 mg était administrée en concomitance

avec le colestipol à 20 g que lorsque

l’atorvastatine calcique à 40 mg était

administrée seule.

Toutefois, la monothérapie par

l’atorvastatine calcique a entraîné une

réduction plus efficace des taux de TG,

dans les 2 cas d’hypercholestérolémie, que

le traitement d'association avec le

colestipol.

Dérivés de l'acide fibrique

(gemfibrozil, fénofibrate,

bézafibrate) et niacine (acide

nicotinique)

du risque de myopathie pendant le

traitement par d’autres agents de cette

classe, y compris l’atorvastatine.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 1,35

et des C

de l’atorvastatine : 1,00

lors de

l’administration concomitante d’une dose

unique d’atorvastatine à 40 mg et de

gemfibrozil à 600 mg, 2 f.p.j.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 1,03

et des C

de l’atorvastatine : 1,02 lors de

l’administration concomitante d’une dose

unique d’atorvastatine à 40 mg et de

fénobibrate à 160 mg, 2 f.p.j.

Le traitement concomitant par Auro-

Atorvastatin et le gemfibrozil est à

éviter. Les bienfaits et les risques d'un

traitement associant Auro-

Atorvastatin et

le fénofibrate, le bézafibrate ou la niacine

doivent être examinés avec soin; il faut

envisager de réduire les doses de départ

et d’entretien d’atorvastatine (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, et

RÉFÉRENCES).

Anticoagulants coumariniques

Aucun effet d’importance clinique sur le

temps de prothrombine.

L’atorvastatine calcique

n'a pas eu d'effet

d’importance clinique sur le temps de

prothrombine lorsqu'elle a été

administrée à des patients soumis à un

traitement prolongé par la warfarine

(voir la rubrique RÉFÉRENCES).

Digoxine

Chez des sujets en bonne santé, le

comportement pharmacocinétique de la

digoxine à l'état d’équilibre n'a pas été

significativement influencé par

l'administration concomitante de 0,25 mg

de digoxine et de 10 mg d’atorvastatine

calcique par jour.

Les concentrations plasmatiques de

digoxine à l'état d’équilibre ont

(rapport

des ASC de l’atorvastatine : 1,15; rapport

des C

de l’atorvastatine : 1,20)

à la suite

de l'administration de 0,25 mg de digoxine

et de 80 mg d’atorvastatine par jour (voir

la rubrique PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique chez

l’humain).

Les patients traités par la digoxine

doivent faire l'objet d'une surveillance

adéquate.

Antihypertenseurs :

Amlodipine

Chez des sujets en bonne santé, la

pharmacocinétique de l’atorvastatine n'a

pas été modifiée par l'administration

concomitante de 80 mg d’atorvastatine

calcique et de 10 mg d’amlodipine à l'état

Voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique

chez l’humain.

Page 18 sur 57

Nom

Effet

Commentaire

Quinapril

d’équilibre. Aucune variation apparente de

la tension artérielle ou de la fréquence

cardiaque.

Chez des volontaires sains,

l’administration en concomitance de doses

multiples de 10 mg d’amlodipine et de

80 mg d’atorvastatine n’a eu aucun effet

clinique notable sur l’ASC, la C

ni le

de l’atorvastatine : 1,18; rapport des

: 0,91).

L’administration de quinapril à 80 mg,

1 f.p.j., une fois la concentration à l’état

d’équilibre, n’a pas influé sur la

pharmacocinétique de l’atorvastatine en

comprimés à 10 mg, 1 f.p.j.

Une surveillance étroite est requise

Contraceptifs oraux et

hormonothérapie substitutive

des concentrations plasmatiques (ASC)

de noréthindrone (rapport des ASC de

l’atorvastatine : 1,28; rapport des C

l’atorvastatine : 1,23) et d’éthinylestradiol

(rapport des ASC de l’atorvastatine : 1,19;

rapport des C

de l’atorvastatine : 1,30)

après l’administration concomitante de

l’atorvastatine calcique et d’un

contraceptif oral contenant 1 mg de

noréthindrone et 35 mcg d’éthinylestradiol.

Lors d'études cliniques, l’atorvastatine a

été utilisée conjointement à une

œstrogénothérapie substitutive sans

provoquer, pour autant qu’on le sache à ce

jour, d'interactions indésirables

d’importance clinique.

Ces effets doivent être pris en

considération au moment de choisir un

contraceptif oral.

Antiacides

des concentrations plasmatiques

d’atorvastatine calcique (rapport des ASC

de l’atorvastatine 0,66; rapport des C

l’atorvastatine : 0,67) après

l’administration d’antiacides à base

d’aluminium et de magnésium, p. ex., la

suspension Maalox

Aucun effet n'a été observé sur la réduction

du taux de C-LDL; les antiacides

pourraient modifier l'effet

hypotriglycéridémiant de l’atorvastatine

calcique.

On doit tenir compte de cette baisse de

l’exposition lorsqu’on prescrit

l’atorvastatine en association avec des

antiacides.

Cimétidine

Aucun effet sur les concentrations

plasmatiques de l’atorvastatine calcique

(rapport des ASC de l’atorvastatine : 1,00;

rapport des C

de l’atorvastatine : 0,89)

ni sur son efficacité pour abaisser le taux

de C-LDL.

de 34 à 26 % de l’effet

hypotriglycéridémiant de l’atorvastatine

calcique.

On doit tenir compte de cette baisse de

l’effet hypotriglycéridémiant lorsqu’on

prescrit l’atorvastatine en association

avec la cimétidine.

Page 19 sur 57

Nom

Effet

Commentaire

Chlorhydrate de diltiazem

À l’état d’équilibre, le diltiazem augmente

d’environ 50 % l’exposition à une dose

unique d’atorvastatine, d’après l’ASC

(où t = moment du dernier prélèvement)

(rapport des ASC de l’atorvastatine : 1,51;

rapport des C

de l’atorvastatine : 1,00).

Antipyrine

L’atorvastatine calcique n’a eu aucun effet

sur la pharmacocinétique de l’antipyrine.

Rapport des ASC de l’antipyrine : 1,03 et

rapport des C

de l’antipyrine : 0,89 à la

suite de l’administration concomitante

d’atorvastatine à 80 mg 1 f.p.j. et

d’antipyrine à 600 mg en dose unique.

L'antipyrine a été utilisée comme modèle

non spécifique pour les médicaments

métabolisés par le système enzymatique

microsomique du foie (cytochrome

P450).

Les interactions avec d'autres

médicaments métabolisés par ces mêmes

isoenzymes sont peu probables.

Antibiotiques macrolides

(azithromycine,

clarithromycine,

érythromycine)

La clarithromycine et

l’érythromycine sont toutes

deux des inhibiteurs de la CYP

3A4.

Chez des adultes sains, les concentrations

plasmatiques d'atorvastatine calcique n'ont

pas été significativement modifiées par

l'administration concomitante de

l’atorvastatine (10 mg, 1 f.p.j.) et

d'azithromycine (500 mg, 1 f.p.j.).

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 1,33

et rapport des C

de l’atorvastatine

: 1,38

à la suite de l’administration concomitante

d’atorvastatine (10 mg, 1 f.p.j.) et

d’érythromycine (500 mg, 4 f.p.j.)

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 1,82

et rapport des C

de l’atorvastatine : 1,

à la suite de l’administration concomitante

d’atorvastatine (10 mg, 1 f.p.j.) et de

clarithromycine (500 mg, 2 f.p.j.).

Voir les rubriques MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Effets

musculaires, et PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique

chez l’humain.

Inhibiteurs de la protéase

(mésylate de nelfinavir,

lopinavir/ritonavir,

tipranavir/ritonavir, télaprévir,

bocéprévir, saquinavir/ritonavir,

darunavir/ritonavir,

fosamprénavir/ritonavir,

fosamprénavir, glécaprévir/

pibrentasvir,

elbasvir/grazoprévir, siméprévir)

des concentrations plasmatiques

d’atorvastatine lors de l’administration

concomitante d’atorvastatine (10 mg,

1 f.p.j.) et de mésylate de nelfinavir

(1250 mg, 2 f.p.j.). Rapport des ASC de

l’atorvastatine : 1,74 et rapport des C

l’atorvastatine : 2,2.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 5,9 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 4,7

lors de l’administration d’atorvastatine à

20 mg, 1 f.p.j. et de l’association lopinavir

à 400 mg et ritonavir à 100 mg, 2 f.p.j.*.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 9,4 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 8,6

lors de l’administration d’une dose unique

de 10 mg d’atorvastatine et de

l’association tipranavir à 500 mg

, 2 f.p.j. et

ritonavir à 200 mg, 2 f.p.j., pendant 7

jours. L’administration d’une dose unique

de 10 mg

d’atorvastatine n’a eu aucun effet

La dose d’Auro-Atorvastatin administrée

en concomitance avec le nelfinavir ne

doit pas dépasser 40 mg par jour.

On doit faire preuve de prudence lors de

l’administration concomitante d’Auro-

Atorvastatin et de l’association Auro-

Atorvastatin /ritonavir et employer la

dose d’Auro-Atorvastatin la plus faible

possible (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets musculaires).

L’emploi concomitant d’Auro-

Atorvastatin

et de l’association tipranavir

/ ritonavir ou d’Auro-Atorvastatin et du

télaprévir doit être évité.

Page 20 sur 57

Nom

Effet

Commentaire

sur la pharmacocinétique de l’association

tipranavir à 500 mg, 2 f.p.j. et ritonavir à

200 mg, 2 f.p.j., pendant 7 jours*.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 7,9 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 10,6

lors de l’administration d’une dose unique

de 20 mg d’atorvastatine et de télaprévir à

750 mg, toutes les 8 heures, pendant 10

jours*

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 2,3 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 2,7

lors de l’administration d’une dose unique

de 40 mg d’atorvastatine et de bocéprévir à

800 mg 3 f.p.j. pendant 7 jours*.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 3,9 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 4,3

lors de l’administration d’atorvastatine à

40 mg, 1 f.p.j., pendant 4 jours et de

l’association ritonavir à 400 mg, 2 f.p.j.,

pendant 15 jours et saquinavir à 400 mg, 2

f.p.j.*.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 3,4 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 2,2

lors de l’administration d’atorvastatine à

10 mg, 1 f.p.j., pendant 4 jours et de

l’association darunavir à 300 mg

, 2 f.p.j. et

ritonavir à 100 mg 2 f.p.j. pendant 9

jours*.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 2,5 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 2,8

lors de l’administration d’atorvastatine à

10 mg, 1 f.p.j., pendant 4 jours et de

l’association fosamprénavir à 700 mg, 2

f.p.j. et ritonavir à 100 mg

, 2 f.p.j., pendant

14 jours

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 2,3 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 4,0

lors de l’administration d’atorvastatine à

10 mg, 1 f.p.j., pendant 4 jours et de

fosamprénavir à 1400 mg, 2 f.p.j., pendant

14 jours

. L’administration d’atorvastatine

à 10 mg, 1 f.p.j., pendant 4 jours a eu les

effets suivants sur la

pharmacocinétique du

fosamprénavir à 1400 mg, 2 f.p.j., pendant

14 jours : rapport des ASC de

l’atorvastatine : 0,73 et rapport des C

l’atorvastatine : 0,82.

La dose d’Auro-

Atorvastatin administrée

en concomitance avec le bocéprévir,

l’association saquinavir / ritonavir,

l’association darunavir / ritonavir, le

fosamprénavir en monothérapie ou

l’association fosamprénavir /

ritonavir ne

doit pas dépasser 20 mg par jour.

Lors de cette étude, la dose de

l’association saquinavir / ritonavir

n’était

pas celle employée en clinique.

L’augmentation de l’exposition à

l’atorvastatine en clinique pourrait être

plus élevée que celle observée dans le

cadre de l’étude. Par conséquent, on doit

faire preuve de prudence et employer la

dose la plus faible possible.

Page 21 sur 57

Nom

Effet

Commentaire

L’administration d’atorvastatine à 10 mg,

1 f.p.j., pendant 4 jours n’a eu aucun effet

sur la pharmacocinétique de l’association

fosamprénavir à 700 mg, 2 f.p.j. et

ritonavir à 100 mg, 2 f.p.j., pendant 14

jours

(Rapport des ASC de

l’atorvastatine : 0,99 et rapport des C

l’atorvastatine : 0,94).

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 8,3 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 22,0

lors de l’administration d’atorvastatine à

10 mg, 1 f.p.j., pendant 7 jours et de

l’association glécaprévir à 400 mg, 1 f.p.j.

et pibrentasvir à 120 mg, 1

f.p.j., pendant 7

jours.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 1,95

et rapport des C

de l’atorvastatine : 4,3

lors de l’administration d’une dose unique

de 10 mg d’atorvastatine et de

l’association elbasvir à 50 mg, 1 f.p.j. et

grazoprévir à 200 mg, 1 f.p.j., pendant 13

jours.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 2,12

et rapport des C

de l’atorvastatine

: 1,70

lors de l’administration d’une dose unique

de 40

mg d’atorvastatine et de siméprévir à

150 mg, 1 f.p.j. pendant 10 jours.

Le traitement concomitant par Auro-

Atorvastatine et des produits contenant

l’association glécaprévir/pibrentasvir est

contre-indiqué (voir CONTRE-

INDICATIONS et MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS)

On doit effectuer une évaluation clinique

appropriée avant l’emploi concomitant

d’Auro-Atorvastatine et de l’association

elbasvir/grazoprévir et employer la dose

requise la plus faible d’atorvastatine.

Cyclosporine

L’administration concomitante

d’atorvastatine à 10 mg et de cyclosporine

à 5,2 mg/kg/jour a fait augmenter

l’exposition à l’atorvastatine (rapport des

ASC de l’atorvastatine : 8,7 et rapport des

de l’atorvastatine : 10,7).

L’emploi concomitant est contre-indiqué.

(voir CONTRE-INDICATIONS,

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets musculaires,

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique chez l’humain).

Itraconazole

L’administration concomitante

d’atorvastatine (20-40 mg) et

d’itraconazole à 200 mg/jour a fait

augmenter l’ASC de l’atorvastatine

(rapport des ASC de l’atorvastatine : 3,3 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 1,20

seulement lors de l’administration

d’atorvastatine à 40 mg).

La dose d’Auro-Atorvastatine

administrée en concomitance avec

l’itraconazole ne doit pas dépasser 20

par jour (voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique

chez l’humain).

Létermovir

L’administration concomitante d’une dose

unique d’atorvastatine à 20 mg et de

létermovir à 480 mg par jour a fait

augmenter l’exposition à l’atorvastatine

(rapport des ASC : 3,29 et rapport des C

de l’atorvastatine : 2,17).

La dose d’Auro-Atorvastatine

administrée en concomitance avec le

létermovir ne doit pas dépasser 20 mg

par jour. Les patients doivent faire

l’objet d’une surveillance étroite pour

rechercher des effets indésirables

associés aux statines comme une

myopathie ou une rhabdomyolyse (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets musculaires).

Page 22 sur 57

Nom

Effet

Commentaire

Éfavirenz

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 0,59

et rapport des C

de l’atorvastatine : 1,

lors de l’administration concomitante

d’atorvastatine à 10 mg et d’éfavirenz à

600 mg par jour.

On doit tenir compte de cette baisse de

l’exposition lorsqu’on prescrit

l’atorvastatine en association avec

l’éfavirenz.

Rifampine

Administration concomitante* :

Les rapports de l’ASC et de la C

sont de

1,12 et de 2,9, respectivement, lors de

l’administration concomitante d’une dose

unique d’atorvastatine à 40 mg et de

rifampine à 600

mg par jour durant 7 jours,

par rapport à l’administration d’une dose

unique d’atorvastatine à 40 mg seule.

Administration séparée* :

de 80 % de l’ASC et

de 40 % de la

lors de l’administration concomitante

d’une dose unique d’atorvastatine à 40 mg

et de rifampine à 600 mg par jour (doses

administrées séparément).

En raison du double mode d’interaction

de la rifampine (induction de

l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et

inhibition du transporteur OATP1B1 qui

assure le captage hépatique), on

recommande l’administration simultanée

de l’atorvastatine et de la rifampine, car

l’administration de ces deux agents

séparément a été associée à une

réduction importante des concentrations

plasmatiques d’atorvastatine.

Acide fusidique

Bien qu’aucune étude sur les interactions

médicamenteuses entre l’atorvastatine et

l’acide fusidique n’ait été menée, une

rhabdomyolyse menant au décès a été

rapportée chez les patients recevant des

statines, y compris l’atorvastatine, en

association avec l’acide fusidique. Le

mécanisme de cette interaction est

inconnu.

L’emploi concomitant d’atorvastatine et

d’acide fusidique doit être évité.

Chez les patients pour qui l’emploi de

l’acide fusidique à action générale est

considéré essentiel, le traitement par les

statines doit être interrompu pendant la

durée du traitement par l’acide fusidique.

Le traitement par les statines peut être

repris au moins sept jours après

l’administration de la dernière dose

d’acide fusidique.

On doit aviser les patients de consulter

immédiatement un médecin s’ils

ressentent tout symptôme de faiblesse, de

douleur ou de sensibilité musculaires

(voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets musculaires).

Colchicine

Bien qu’aucune étude sur les interactions

médicamenteuses entre l’atorvastatine et la

colchicine n’ait été menée, des cas de

myopathie associés à l’administration

concomitante de ces deux agents ont été

signalés.

Il faut faire preuve de prudence

lorsqu’on prescrit de l’atorvastatine et de

la colchicine en concomitance (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets musculaires).

Légende : HC = hypercholestérolémie; TG = triglycérides; ASC = aire sous la courbe

Le rapport des ASC et le rapport des C

représentent le rapport entre l’atorvastatine administrée en concomitance et

l’atorvastatine administrée seule.

Interactions médicament-aliment

L’administration concomitante de jus de pamplemousse risque d’augmenter les concentrations

plasmatiques des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, y compris Auro-Atorvastatine. Une

consommation équivalant à 1,2 litre par jour a donné lieu à une augmentation de l’ASC pouvant

atteindre 2,5) et de la C

(rapport des C

pouvant atteindre 1,71). La consommation de jus de

pamplemousse en quantité excessive n’est pas recommandée.

Page 23 sur 57

Dans le cas de la consommation de 240 ml de jus de pamplemousse avec de l’atorvastatine à 40 mg,

le rapport des ASC a été de 1,37, et le rapport des C

, de 1.16.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions entre l’atorvastatine et les produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été

établies.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Auro-Atorvastatin pourrait entraîner une élévation des taux sériques de transaminases et de CK (du

muscle strié). Au cours du diagnostic différentiel chez un patient traité par Auro-Atorvastatin et qui

présente une douleur thoracique, il faut doser les fractions cardiaques et non cardiaques de ces

enzymes.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Avant de recevoir un traitement par Auro-Atorvastatin, le patient doit être soumis à une diète

hypocholestérolémiante standard, qui doit se poursuivre durant le traitement par Auro-Atorvastatin.

Au besoin, un programme de réduction pondérale et d'exercice physique doit être établi.

Avant d’entreprendre un traitement par Auro-Atorvastatin, il convient d’exclure les causes

secondaires des hausses des taux plasmatiques de lipides. Il faut également procéder à un bilan

lipidique.

Hypercholestérolémie primitive et dyslipidémie combinée (mixte), y compris l'hyperlipidémie

familiale combinée

La dose initiale recommandée d’Auro-Atorvastatin est de 10 ou de 20 mg, 1 fois par jour, selon la

réduction du taux de C-LDL que l’on souhaite obtenir. Chez les patients ayant besoin d’une forte

réduction du taux de C-LDL (supérieure à 45 %), le traitement peut être amorcé à la dose de 40 mg,

1 fois par jour. L’intervalle posologique d’Auro-Atorvastatin est de 10 à 80 mg, 1 fois par jour.

Auro-Atorvastatin peut être administré à n'importe quel moment de la journée, avec ou sans

aliments, mais il devrait être administré le soir de préférence. La réponse au traitement se manifeste

dans les 2 semaines qui suivent le début du traitement et atteint habituellement son maximum après

2 à 4 semaines. Cette réponse se maintient durant le traitement de longue durée. Le réglage de la

posologie, s'il y a lieu, doit se faire à intervalles de 2 à 4 semaines. La dose maximale est de 80 mg

par jour.

La posologie d’Auro-Atorvastatin doit être individualisée en fonction des taux de C-LDL et de TG

et du rapport CT/C-HDL avant le traitement, de manière à parvenir aux valeurs lipidiques

recommandées au moyen de la plus faible dose nécessaire pour atteindre le taux de C-LDL

souhaité. Les taux de lipides doivent être mesurés périodiquement et la posologie d’Auro-

Atorvastatin modifiée, au besoin, d’après les taux cibles recommandés dans les lignes directrices.

Page 24 sur 57

Dyslipidémies graves

Chez les patients souffrant de dyslipidémies graves, y compris l’hypercholestérolémie familiale

homozygote et hétérozygote et la dysbêtalipoprotéinémie (type III), il peut être nécessaire

d'administrer de l’atorvastatine à des doses plus élevées (jusqu'à 80 mg/jour) (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions pharmacocinétiques, Effets musculaires, et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants (de 10 à 17 ans)

Dans cette population, la posologie initiale recommandée d’Auro-Atorvastatin est de 10 mg par

jour, et la posologie maximale recommandée est de 20 mg par jour (les doses quotidiennes

supérieures à 20 mg n’ont fait l’objet d’aucune étude chez cette population de patients). La

posologie doit être adaptée en fonction des objectifs de traitement recommandés (voir

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et ESSAIS CLINIQUES). Il convient d’ajuster la

posologie à intervalles de 4 semaines ou plus.

Prévention de la maladie cardiovasculaire

Les essais cliniques consacrés à l'évaluation de l'atorvastatine pour la prévention primaire de

l'infarctus du myocarde ont porté sur une dose d'atorvastatine de 10 mg, 1 f.p.j.

Pour la prévention secondaire de l'infarctus du myocarde, la posologie optimale va de 10 à 80 mg

d'atorvastatine, 1 f.p.j.; le choix de la dose est laissé à la discrétion du médecin qui devra prendre en

considération les bienfaits escomptés et le facteur innocuité pour chaque patient traité.

Traitement concomitant

Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Posologie dans l'insuffisance rénale

(Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

SURDOSAGE

Il n'existe pas de traitement spécifique pour le surdosage par l'atorvastatine. En cas de surdosage,

administrer un traitement symptomatique et les mesures de soutien nécessaires. Étant donné la forte

capacité de liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas

augmenter sa clairance de manière significative (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

En cas de surdosage soupçonné, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre

région.

Page 25 sur 57

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’atorvastatine calcique est un agent hypolipidémiant synthétique. C'est un inhibiteur sélectif et

compétitif de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase. Cette enzyme

catalyse la conversion de l'HMG-CoA en mévalonate, qui est une étape précoce et cinétiquement

limitante de la biosynthèse du cholestérol.

L’atorvastatine calcique abaissent les taux plasmatiques de cholestérol et de lipoprotéines en

inhibant l'HMG-CoA réductase et la synthèse du cholestérol dans le foie, et en augmentant le

nombre de récepteurs des lipoprotéines de faible densité (LDL) à la surface des cellules hépatiques,

ce qui a pour effet de stimuler la captation et le catabolisme des LDL.

L’atorvastatine calcique provoque une réduction du taux de cholestérol LDL (C-LDL), du nombre

de particules de LDL, du taux de cholestérol des lipoprotéines de très faible densité (C-VLDL), du

taux sérique de triglycérides (TG), du taux de lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL), de

même que du nombre de particules contenant de l'apolipoprotéine B (apo B); cependant, ils

provoquent une augmentation du taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL).

L’hypercholestérolémie due à l’élévation du taux de C-LDL constitue un facteur de risque

important de maladie cardiovasculaire. Un faible taux plasmatique de C-HDL est un autre facteur

indépendant de risque cardiovasculaire. L’hypertriglycéridémie est aussi un facteur de risque de

maladie cardiovasculaire, surtout si elle est due à une élévation du taux des IDL ou si elle est

associée à une diminution du taux de C-HDL ou à une augmentation du taux de C-LDL.

Des études épidémiologiques, cliniques et expérimentales ont permis d’établir qu’un taux élevé de

C-LDL, un faible taux de C-HDL et un taux élevé de TG favorisaient l’athérosclérose chez

l’humain et représentaient des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. Certaines études ont

également démontré que le rapport cholestérol total (CT)/C-HDL constituait le meilleur facteur

prédictif de coronaropathie. En revanche, un taux élevé de C-HDL s’associe à un risque

cardiovasculaire moindre. Les traitements médicamenteux qui abaissent le taux de C-LDL ou de TG

tout en augmentant le taux de C-HDL ont entraîné une diminution de la mortalité et de la morbidité

d’origine cardiovasculaire.

Pharmacodynamie

Il a été démontré que la baisse des taux de CT, de C-LDL et d’apo B réduit le risque de

complications cardiovasculaires et de mortalité.

Suro-Atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase. Il a été

démontré que les comprimés d’atorvastatine calcique font baisser les taux de CT, de C-LDL, d'apo

B et de TG totaux et qu’il fait augmenter le taux de C-HDL chez les sujets ou les patients atteints

d’hypercholestérolémie familiale homozygote ou hétérozygote, de formes non familiales

d'hypercholestérolémie, de dyslipidémie combinée, d’hypertriglycéridémie ou de

dysbêtalipoprotéinémie.

Des études cliniques et épidémiologiques ont associé le risque de coronaropathie aux taux élevés de

CT et de C-LDL et aux taux faibles de C-HDL. Ces anomalies du métabolisme des lipoprotéines

contribuent largement à l’apparition de la maladie. Comme les LDL, les lipoprotéines riches en

Page 26 sur 57

cholestérol, dont les VLDL, les IDL et les remnants, peuvent favoriser l’athérosclérose. Des taux

accrus de triglycérides plasmatiques font souvent partie d’une triade, comprenant aussi de faibles

taux de C-HDL et la présence de petites particules de LDL, et sont fréquemment combinés à des

facteurs de risque métaboliques non lipidiques de coronaropathie (syndrome métabolique). Des

études cliniques ont aussi démontré que le taux sérique de triglycérides peut être un facteur de

risque indépendant de coronaropathie. Le risque coronarien est particulièrement élevé si

l’hypertriglycéridémie est due à une augmentation des IDL ou si elle est associée à une diminution

du taux de C-HDL ou à une augmentation du taux de C-LDL. De plus, l’hypertriglycéridémie est

associée à un accroissement du risque de pancréatite. Malgré l’existence de données cliniques

épidémiologiques et préliminaires permettant d’associer de faibles taux de C-HDL et une

triglycéridémie élevée à la coronaropathie et à l’athérosclérose, l’effet indépendant d’une élévation

du taux de C-HDL ou d’un abaissement du taux de triglycérides sur le risque de mortalité et de

morbidité par atteinte coronarienne ou vasculaire cérébrale n’a pas été démontré par des études

prospectives et rigoureuses de l’issue. D’autres facteurs, comme les interactions entre les

lipides/lipoprotéines et l’endothélium, les plaquettes et les macrophages, contribuent également à la

survenue de l'athérosclérose et à ses complications chez l’humain. Quelles que soient les méthodes

d’intervention utilisées (régime à faible teneur en matières grasses/cholestérol, dérivation iléale

partielle ou traitement médicamenteux), un traitement efficace de l’hypercholestérolémie/la

dyslipidémie a continuellement démontré une réduction du risque de coronaropathie.

L’atorvastatine calcique entraîne d’une part une baisse du taux de C-LDL et du nombre de

particules de LDL, du taux de cholestérol des lipoprotéines de très faible densité (C-VLDL) et du

taux sérique de TG, de même que du nombre de particules contenant des apolipoprotéines B;

d’autre part, il entraîne une hausse du taux de C-HDL. L’atorvastatine calcique réduit efficacement

le taux de C-LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une

maladie qui répond rarement aux autres agents hypolipidémiants. En plus des effets ci-dessus,

l’atorvastatine calcique réduit le taux de C-IDL et d’apolipoprotéine E (apo E) chez les patients

atteints de dysbêtalipoprotéinémie (type III).

Chez les patients atteints d’hyperlipidémie de type II, l’atorvastatine a atténué le dysfonctionnement

endothélial. L’atorvastatine a amélioré de façon significative la dilatation de l’artère brachiale

d’origine endothéliale, dilatation provoquée par hyperémie réactive et évaluée par échographie de

l’artère brachiale (p < 0,01).

Pharmacocinétique

Absorption : Administrée par voie orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée et donne lieu à des

concentrations plasmatiques maximales après 1 à 2 heures. Le degré d'absorption et les

concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose. Les comprimés

d'atorvastatine ont une biodisponibilité de 95 à 99 % comparativement aux solutions. La

biodisponibilité absolue (molécule-mère) de l'atorvastatine est d'environ 12 %, et la biodisponibilité

systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30 %. La faible

disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique dans la muqueuse gastro-

intestinale et/ou à l'effet de premier passage hépatique. Bien que la consommation de nourriture

diminue la vitesse et le degré d'absorption d'environ 25 % et 9 %, selon le calcul de la C

et de

l'ASC, respectivement, la réduction du taux de C-LDL et la hausse du taux de C-HDL sont

similaires lorsque l'atorvastatine est administrée avec et sans nourriture. Lorsque le produit est

administré le soir, les concentrations plasmatiques sont inférieures (d'environ 30 % pour la C

Page 27 sur 57

l'ASC) à celles qui sont observées lorsque le produit est administré le matin. Toutefois, la réduction

du C-LDL et la hausse du C-HDL ne varient pas, quel que soit le moment de l'administration du

produit.

Distribution : Le volume de répartition moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres.

L'atorvastatine est liée à

98 % aux protéines plasmatiques. Le rapport sang/plasma d’environ 0,25

dénote une faible pénétration du médicament dans les hématies. Selon les observations effectuées

chez le rat, l'atorvastatine pourrait être sécrétée dans le lait maternel humain.

Biotransformation : L'atorvastatine est fortement métabolisée en dérivés ortho-hydroxylés et para-

hydroxylés par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP 3A4) et en divers autres produits bêta-

oxydés. In vitro, l'inhibition de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho-hydroxylés et para-

hydroxylés est équivalente à celle qui est observée avec l’atorvastatine. Environ 70 % de l'activité

circulante inhibitrice de l’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs. Chez l'animal,

le métabolite ortho-hydroxylé subit une glucuroconjugaison. L'atorvastatine et ses métabolites sont

éliminés par excrétion biliaire.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, les polypeptides transporteurs d’anions

organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des

substrats du transporteur OATP1B1. L’atorvastatine est également un substrat du gène MDR1 et de

la BCRP, des transporteurs d’efflux, ce qui pourrait limiter son absorption intestinale et sa clairance

biliaire.

Excrétion : L'atorvastatine est principalement éliminée dans la bile après avoir subi une

biotransformation hépatique et/ou extrahépatique; toutefois, le produit ne semble pas subir une

recirculation entérohépatique significative. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de

l'atorvastatine chez l'humain est d'environ 14 heures, mais la demi-vie de l'activité inhibitrice de

l'HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs ayant

une durée de vie plus longue. Moins de 2 % d'une dose d'atorvastatine est retrouvée dans l'urine

après l'administration orale.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : On n’a pas évalué les paramètres pharmacocinétiques comme la C

, l’ASC et la

biodisponibilité de l’atorvastatine calcique chez les enfants (âgés de plus de 10 ans et de moins de

17 ans, après l’apparition des premières règles chez les filles) au cours de l’essai comparatif avec

placebo d’une durée de 6 mois susmentionné (voir ESSAIS CLINIQUES, Hypercholestérolémie

familiale hétérozygote chez les enfants et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation

chez l’enfant).

Lors d’une étude ouverte de 8 semaines, des enfants (de 6 à 17 ans) atteints d’hypercholestérolémie

familiale hétérozygote dont le taux initial de C-LDL était

4mmol/L ont été traités par

l’atorvastatine à 5 ou 10 mg en comprimés à croquer ou par l’atorvastatine à 10 ou 20 mg en

comprimés pelliculés, 1 fois par jour, selon qu’ils étaient respectivement au stade 1 (n = 15) ou à un

stade

2 (n = 24) de la classification de Tanner. D’après des analyses pharmacocinétiques

populationnelles, les caractéristiques pharmacocinétiques de l’atorvastatine varient surtout en

fonction du poids corporel. En tenant compte d’une échelle allométrique en fonction du poids

corporel, on a pu décrire les variations de la clairance orale apparente (CL/F) de l’atorvastatine chez

les enfants. Or, la CL/F des sujets qui présentaient un stade de Tanner

2 et qui pesaient 70 kg

(covariables de référence) a semblé comparable à celle observée chez les adultes, mais on s’attend à

Page 28 sur 57

ce que cette valeur soit relativement moins élevée chez un individu de poids plus faible. Des

réductions systématiques des taux de C-LDL et de CT (de l’ordre de 40 % et de 30 %,

respectivement, entre le début et la semaine 8 de l’étude) ont été observées sur l’éventail

d’expositions simulées à l’atorvastatine et à l’o-hydroxyatorvastatine.

Personnes âgées : Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont plus élevées

(approximativement de 40 % pour la C

et de 30 % pour l'ASC) chez le sujet sain âgé (65 ans ou

plus) que chez le sujet plus jeune. La réduction du C-LDL est toutefois comparable pour les 2

groupes d'âge.

Sexe : Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine chez la femme diffèrent de celles observées

chez l'homme (elles sont d'environ 20 % supérieures pour la C

, et de 10 % inférieures pour

l'ASC). Cependant, il n'existe pas de différence d’importance clinique dans la réduction du C-LDL

entre les sexes.

Race : Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont comparables chez les Noirs et chez les

Blancs.

Insuffisance hépatique : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont nettement

supérieures (multipliées par 16 environ pour la C

et 11 pour l'ASC) chez les patients atteints

d'une maladie hépatique alcoolique chronique (stade B de Childs-Pugh).

Insuffisance rénale : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine calcique et leur efficacité

dans la réduction des taux de C-LDL sont similaires chez les patients qui présentent une

insuffisance rénale modérée et chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant,

comme plusieurs cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents

d’insuffisance rénale d’intensité indéterminée, on recommande d’administrer la plus faible dose

d’atorvastatine calcique (10 mg par jour), par mesure de prudence, d’ici à ce que l’on dispose de

plus amples connaissances sur l’administration du médicament en présence d’une néphropathie. Des

précautions similaires s’imposent en cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine

<

mL/min [< 0,5 mL/s]); le traitement par l’atorvastatine calcique doit être entrepris avec prudence et

à la dose la plus faible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires,

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION).

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à température ambiante, de 15 °C à 30

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

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PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes

posologiques

Comprimés

Teneur

10 mg

20 mg

40 mg

80 mg

Description

Comprimé blanc, de

forme elliptique,

enrobé par film et

gravé de ‘AS’ sur une

face et ‘10’ sur

l’autre face.

Comprimé blanc, de

forme elliptique,

enrobé par film et

gravé de ‘AS’ sur une

face et ‘20’ sur

l’autre face.

Comprimé blanc, de

forme elliptique,

enrobé par film et

gravé de ‘AS’ sur

une face et ‘40’ sur

l’autre face.

Comprimé blanc, de

forme elliptique,

enrobé par film et

gravé de ‘AS’ sur

une face et ‘80’ sur

l’autre face.

Composition

Chaque comprimé renferme 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg d’atorvastatine (sous forme

d’atorvastatine calcique trihydratée).

Copovidone, carbonate de sodium anhydre, croscarmellose de sodium, cellulose

microcristalline silicifiée, lactose monohydraté, mannitol, laurylsulfate de sodium, silice

colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, dioxyde de titane, talc,

lécithine et gomme de xanthane.

Conditionnement

Offert en flacons PEHD de 90, de 100 et de 500 comprimés

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

Atorvastatine calcique trihydratée

Nom chimique :

R-(R*,R*)

-2-(4-fluorophényl)-

-dihydroxy-5-(1-méthyléthyl)-3-

phényl-4-

(phénylamino)carbonyl

-1H-pyrrole-1-acide heptanoïque, sel calcique (2:1)

Formule moléculaire : C

Masse moléculaire : 1209,4 g/mol

Formule développée :

Description : L'atorvastatine est une poudre cristalline blanche à blanchâtre, très légèrement

soluble dans l’éthanol (96 %), pratiquement insoluble dans le chlorure de méthylène.

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ESSAIS CLINIQUES

ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Une étude croisée, à dose unique, comportant deux traitements et quatre périodes, a été

intégralement reproduite auprès de 44 hommes adultes en bonne santé et à jeun dans le but de

comparer la biodisponibilité des comprimés (1 x 80 mg) Auro-Atorvastatin (atorvastatine calcique)

(Aurobindo Pharma Limitée, Inde) à celle des comprimés (1 x 80 mg) LIPITOR

(atorvastatine

calcique) (Pfizer Canada Inc.). Un résumé des données comparatives de biodisponibilité est

présenté dans le tableau suivant.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARÉE

Atorvastatine

(1 X 80 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de

confiance à 90 %

C

max

(ng/mL)

375,0

404,8 (39,9)

319,9

349,9 (42,3)

117,2

110,7-124,2

ASC

0-t

(h.ng/mL)

379,0

407,2 (38,7)

328,5

358,0 (41,5)

115,4

109,1-122,0

ASC

I

(h.ng/mL)

88,3

100,6 (54,3)

75,9

85,2 (51,6)

116,3

105,6-128,1

T

max

§

(h)

1,5 (0,3-4,0)

0,7 (0,3-4,0)

T

½

$

(h)

5,4 (32,8)

6,2 (34,6)

* Comprimés Auro-Atorvastatin (atorvastatine calcique) à 80 mg (Auro Pharma Limited, Inde).

† Comprimés LIPITOR

(atorvastatine calcique) à 80mg, Pfizer Canada Inc; achetés au Canada

§ Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

$ Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV en %).

Hypercholestérolémie

Il a été démontré que l’atorvastatine calcique améliore significativement le bilan lipidique dans une

variété de dyslipidémies. L’atorvastatine calcique provoque une forte réduction du CT, du C-LDL,

des TG et de l'apo B chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primitive,

d'hypercholestérolémie familiale ou non familiale ou d'hyperlipidémie combinée, y compris

l'hyperlipidémie familiale combinée, et chez les patients atteints de diabète de type 2. Chez des

patients hypertriglycéridémiques (type IV), l’atorvastatine calcique (10 à 80 mg par jour) a diminué

les taux de TG de 25 à 56 % et de C-LDL de 23 à 40 %. On n’a pas évalué l’effet de l’atorvastatine

calcique dans les affections dont la principale anomalie est une hausse du taux de chylomicrons

(taux de TG > 11 mmol/L), soit les types I et V.

Dans 2 études dose-réponse multicentriques, comparatives avec placebo, menées à double insu

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auprès de patients atteints d'hypercholestérolémie légère ou modérée (types IIa et IIb de

Fredrickson), l'administration de l’atorvastatine calcique 1 fois par jour pendant 6 semaines a

provoqué une baisse du CT, du C-LDL, de l'apo B et des TG, ainsi qu'une augmentation du C-HDL

(tableau 3). Une réponse thérapeutique était évidente dans les 2 semaines, et la réponse maximale

était habituellement obtenue après 2 à 4 semaines.

Tableau 3. Relation dose-réponse chez des patients atteints d'hypercholestérolémie légère

ou modérée (types IIa et IIb de Fredrickson)

(variation moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs initiales)

a

Dose

d’atorvastatine

calcique

(mg par jour)

N

CT

C-LDL

apo B

TG

C-HDL

Placebo

Résultats provenant de 2 études dose-réponse.

Selon les données compilées à partir de 24 essais cliniques comparatifs menés chez des patients

atteints d’hypercholestérolémie primitive (type IIa) ou de dyslipidémie combinée (mixte) (type IIb),

l’atorvastatine calcique a fait augmenter le taux de C-HDL de 5 à 8 % avec chaque dose évaluée

(10, 20, 40 et 80 mg, 1 fois par jour) (tableau 4). Chez des patients ayant un taux de C-HDL <

0,9 mmol/L (fréquent en cas de syndrome métabolique) (voir la rubrique INDICATIONS ET

USAGE CLINIQUE), l’atorvastatine calcique a fait augmenter le taux de C-HDL de 7 à 14 %. Ces

variations se sont révélées indépendantes de la dose administrée. L’atorvastatine calcique a aussi

fait baisser les rapports CT/C-HDL, C-LDL/C-HDL et C non-HDL/C-HDL de façon

proportionnelle à la dose (tableau 4). L’atorvastatine calcique (à raison de 10, 20, 40 et 80 mg, 1

fois par jour) a fait augmenter le taux de C-HDL tant chez les hommes que chez les femmes.

Tableau 4.

Variations moyennes en pourcentage corrigées

a

du taux de C-HDL,

des rapports

CT/C-HDL, C-LDL/C-HDL et C non-HDL/C-HDL et du taux de C-HDL initial

≤≤

0,9 mmol/L

chez des patients

b

atteints d’hypercholestérolémie légère ou modérée (types IIa et IIb de

Fredrickson)

Dose

d’atorvastatine

calcique

(mg par jour)

N (tous les

patients)

C-HDL

CT/C-HDL

C-LDL/ C-

HDL

C non-HDL/ C-

HDL

C-HDL initial

≤≤

0,9 mmol/L

(n)

Placebo

+0,2‡

+2,8‡

+3,8‡

+3,5‡

+6,2* (17)

1871

+6,4

-29,3†

-37,0†

-35,5†

+13,8 (248)

+7,8

-36,0†

-44,1†

-43,0†

+8,3 (20)

+7,1

-38,9†

-49,6†

-47,1†

+8,6 (8)

+5,0

-43,5†

-55,3†

-52,4†

+7,1 (58)

Moyennes des moindres carrés selon le modèle d’analyse de covariance des variables : étude, traitement et

valeurs initiales

Données compilées à partir de 24 essais comparatifs

Tendance significative en faveur d’un rapport à la dose linéaire

Différence significative par rapport à la dose de 10 mg de l’atorvastatine calcique (p < 0,01)

Différence significative par rapport à la dose de 10 mg de l’atorvastatine calcique (p < 0,05)

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Dans une autre étude multicentrique, comparative avec placebo, menée à double insu auprès de

patients atteints d’hypertriglycéridémie, l’atorvastatine calcique a provoqué une réduction des

triglycérides proportionnelle à la dose, sans donner lieu à une redistribution des triglycérides entre

les diverses fractions lipoprotéiniques (tableau 5).

Tableau 5.

Efficacité chez des patients hypertriglycéridémiques (variation moyenne en

pourcentage par rapport aux valeurs initiales)

Dose

d’atorvastatine

calcique

(mg par jour)

N

C-VLDL

CT

TG-

VLDL

C-LDL

TG

C-HDL

Apo B

Placebo

-2,0

+0,3

-6,6

+1,4

-5,3

+2,4

+2,7

-34,0*

-19,9*

-28,7

-12,7*

-27,3

+7,1

-15,4*

-46,0*

-33,1*

-35,7*

-31,1*

-33,7*

+10,6

-32,7*

-54,2*

-41,3*

-43,6*

-36,1*

-42,4*

+11,8*

-38,7*

* Différence significative par rapport au placebo, p < 0,05

L'analyse des données combinées en fonction des types de Fredrickson révèle que la réduction des

taux de CT, de C-LDL et d'apo B était similaire pour les types IIa et IIb. Cependant, la réduction

des taux de C-VLDL et de TG était plus marquée pour les types IIb et IV (tableau 6).

Tableau 6. Efficacité en fonction des types de Fredrickson

a

(variation moyenne en

pourcentage par rapport aux valeurs initiales)

Atorvastatine calcique 10 mg par jour

Paramètre lipidique

Type IIa

(N = 935)

Type IIb

(N = 550)

Type IV

(N = 29)

C-LDL

Apo B

C-VLDL

C-HDL

Rapport apo B/C-HDL

Rapport C non-HDL/C-HDL

Données combinées

Au cours d’une étude pilote menée auprès de 8 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale

homozygote, l’atorvastatine calcique à 80 mg/jour a produit une réduction moyenne de 30 % du

taux de C-LDL chez les patients qui n’étaient pas sous plasmaphérèse, et de 31 % chez ceux qui ont

poursuivi la plasmaphérèse. Une baisse moyenne de 35 % du taux de C-LDL a été observée chez les

patients qui présentaient une anomalie des récepteurs (n = 6), et de 19 % chez ceux qui présentaient

un déficit en récepteurs (n = 2). Tous les patients ont aussi présenté une diminution des taux de CT

et d’apo B, de même que des rapports C-LDL/C-HDL et C non-HDL/C-HDL (tableau 7).

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Tableau 7. Patients atteints d’HF homozygote (variation moyenne en pourcentage après 8

semaines)

Atorvastatine calcique, 80 mg par jour

Paramètre lipidique

Tous les patients

(N = 8)

Patients non sous

plasmaphérèse

(N = 3)

Patients sous

plasmaphérèse

(N = 5)

C-LDL

Apo B

Rapport C-LDL/C-HDL

Rapport C non-HDL/C- HDL

Au cours d’une étude sans insu, l’atorvastatine calcique a été administrée à des doses quotidiennes

de 10 à 80 mg à 69 patients (âgés de 2 à 61 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale

homozygote et à 92 patients atteints d’hypercholestérolémie grave et dont la réponse au traitement

d'association à posologie maximale était inférieure ou égale à 15 %. La plupart des patients ont

commencé le traitement par l’atorvastatine calcique à la dose de 40 mg par jour, mais les patients

très affaiblis ou très jeunes l’ont amorcé à la dose de 10 mg par jour. La dose de l’atorvastatine

calcique était réglée à intervalles de 4 semaines jusqu’à

80 mg/jour. Chez les 69 patients

présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la réduction moyenne du C-LDL a été

de 22 %. Le tableau 8 illustre la variation moyenne en pourcentage des paramètres lipidiques chez

ces patients. En l’absence de récepteurs des LDL chez 2 patients, la réduction moyenne du C-LDL

s’est chiffrée à 19 %. Chez 6 patients, la réponse au traitement s’est révélée inférieure à 10 %.

Tableau 8. Patients atteints d'HF homozygote ou d'hypercholestérolémie réfractaire grave

(variation moyenne en pourcentage après 8 semaines)

Atorvastatine calcique 80 mg par jour

Paramètre lipidique

HF homozygote

(N = 69a)

Hypercholestérolémie réfractaire grave

(N = 92)

-21 %

-34 %

C-LDL

-22 %

-39 %

-9 %

-29 %

C-HDL

+3 %

+6 %

Données obtenues auprès de 68 patients

Au cours d’une étude menée auprès de patients atteints d'hypercholestérolémie familiale

hétérozygote, la monothérapie par l’atorvastatine calcique (80 mg par jour) a été comparée au

traitement d'association par le colestipol (10 g, 2 fois par jour) et l’atorvastatine calcique (40 mg par

jour), pendant 1 an. Les 2 traitements ont produit des effets comparables sur le CT, le C-LDL, les

triglycérides, le C-VLDL, l'apo B et le C-HDL; toutefois, la monothérapie par l’atorvastatine

calcique a entraîné une réduction plus marquée des triglycérides que l'association d’atorvastatine

calcique avec le colestipol (tableau 9).

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Tableau 9. Efficacité chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote

(variation moyenne en pourcentage après 52 semaines)

Paramètre lipidique

Atorvastatine

80 mg par jour

(N= 189)

Atorvastatine

40 mg par jour plus colestipol 10 g, 2 f.p.j.

(N = 124)

C-LDL

C-VLDL

C-HDL

Rapport C non-HDL/C-HDL

Apo B

Différence significative comparativement à l'association de l’atorvastatine avec le colestipol (p < 0,05); analyse de covariance

Une comparaison des résultats obtenus auprès de patients présentant une hypercholestérolémie

familiale (HF) hétérozygote ou une hypercholestérolémie non familiale a révélé que l’atorvastatine

a entraîné des réductions d'importance comparable pour le C-LDL, l'apo B et le rapport C non-

HDL/C-HDL, dans les 2 populations de patients (tableau 10).

Tableau 10. Efficacité chez des patients atteints d'HF hétérozygote et des patients non atteints

d’HF

(variation moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs initiales)

Paramètre lipidique

Phénotype

Atorvastatine calcique

10 mg par jour

80 mg par jour

C-LDL

HF hétérozygote

Non atteints d’HF

-36 (n = 140)

-36 (n = 1215)

-53 (n = 154)

-52 (n = 166)

Apo B

HF hétérozygote

Non atteints d’HF

-27 (n = 134)

-28 (n = 1149)

-46 (n = 153)

-46 (n = 144)

Rapport C non- HDL/C-HDL

HF hétérozygote

Non atteints d’HF

-37 (n = 140)

-37 (n = 1215)

-53 (n = 132)

-54 (n = 166)

Données provenant de plusieurs études

La comparaison des résultats obtenus chez des patients qui présentaient une hyperlipidémie

familiale combinée (HFC) et chez des patients non atteints de cette maladie démontre que

l’atorvastatine calcique a provoqué une réduction du C-LDL, de l'apo B, du CT, du C-VLDL, des

triglycérides et du rapport C non-HDL/C-HDL, et que cette réduction était comparable dans les 2

populations (tableau 11).

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Tableau 11.

Efficacité chez des patients atteints d'HFC et des patients non atteints d’HFC

†a

(variation moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs initiales)

Paramètre lipidique

Atorvastatine 10 mg par jour

HFC

(N = 78-84)

Non atteints d’HFC

(N = 1084-1224)

-26 %

-27 %

C-LDL

-34 %

-36 %

-21 %

-17 %

C-HDL

+8 %

+7 %

Apo B

-26 %

-28 %

C-VLDL

-25 %

-18 %

Rapport C non-HDL/C- HDL

-36 %

-37 %

Rapport C-LDL/apo B

-9 %

-11 %

Données provenant de plusieurs études

Critères diagnostiques d'HFC : parent du premier degré atteint de dyslipidémie, TG

>

250 mg/dL (

>

2,8 mmol/L),

VLDL

>

45 mg/dL (

>

1,16 mmol/L), HDL

<

35 mg/dL (

<

0,9 mmol/L) (hommes) ou

<

45 mg/dL (

<

1,16 mmol/L)

(femmes)

Au cours d’une étude sans insu, avec permutation et répartition aléatoire, menée auprès de patients

atteints de dysbêtalipoprotéinémie (type III), l’atorvastatine calcique à 80 mg par jour a provoqué

une réduction significativement supérieure des lipides sériques, par rapport à l’atorvastatine

calcique à 10 mg par jour ou au gemfibrozil à 1200 mg par jour (tableau 12).

Tableau 12.

Efficacité chez des patients atteints d’hyperlipoprotéinémie de type III

(dysbêtalipoprotéinémie familiale) (variation moyenne en pourcentage par rapport aux

valeurs initiales)

Paramètre lipidique

Atorvastatine

calcique

10 mg/jour

n = 15

Atorvastatine

calcique

80 mg/j

n = 16

Gemfibrozil

1200 mg/j

n = 16

C-LDL

C-VLDL

C-IDL

C-IDL + C-VLDL

C-HDL

Apo B (total)

Apo C III

Apo E

Différence significative par rapport au gemfibrozil; p < 0,05 (analyse de variance)

Au cours d’une étude à double insu d’une durée de 6 mois menée auprès de patients

hyperlipidémiques atteints de diabète de type 2, l’atorvastatine calcique (10 ou 20 mg par jour) a

réduit de 27 % le taux de CT, de 34 % le taux de C-LDL, de 30 % le taux d'apo B, de 24 % le taux

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de triglycérides, et ont augmenté de 12 % le taux de C-HDL (tableau 13).

Tableau 13. Efficacité chez des patients atteints de diabète de type 2 (variation moyenne en

pourcentage par rapport aux valeurs initiales)

Paramètre lipidique

Atorvastatine calcique

10 ou 20 mg par jour

N = 84

C-LDL

C-VLDL

TG-VLDL

C-HDL

Apo B

Trois études multicentriques à double insu ont été effectuées chez des patients qui présentaient une

hypercholestérolémie légère ou modérée. La proportion de patients traités par l’atorvastatine

calcique ayant satisfait aux critères du NCEP pour les taux cibles de C-LDL a été suivie durant 1

an. Après 16 semaines, de 46 à 74 % des patients recevant 10 mg par jour d’atorvastatine calcique

en comprimés avaient atteint les taux cibles de C-LDL. Après 52 semaines, l'efficacité de

l’atorvastatine calcique (10 ou 20 mg par jour) s'est maintenue, et la proportion des patients qui

avaient atteint les taux cibles de C-LDL allait de 50 à 78 %.

L'effet de l’atorvastatine calcique a été évalué au cours d’études cliniques comparatives avec la

lovastatine, la simvastatine et la pravastatine. Pour obtenir des renseignements concernant les

résultats de ces études, consulter la rubrique RÉFÉRENCES.

Au cours d’une étude d’une durée de 1 an menée auprès de femmes ménopausées atteintes

d'hyperlipidémie primitive, la monothérapie par l’atorvastatine calcique à 10 mg par jour a été

comparée à la monothérapie par l'estradiol à 1 mg par jour et au traitement d'association par

l’atorvastatine calcique à 10 mg par jour et par l'estradiol à 1 mg par jour (tableau 14). La

monothérapie par les comprimés d’atorvastatine calcique à 10 mg par jour a entraîné une réduction

significativement plus importante des taux de CT, de C-LDL, de C-VLDL, de TG, d'apoB et du

rapport C non-HDL/C-HDL que la monothérapie par l'estradiol à 1 mg/jour. Pour le traitement

d'association (atorvastatine calcique plus estradiol), la réduction des taux de CT, de C-LDL, de C-

VLDL, de Lp(a), d'apo B et du rapport C non- HDL/C-HDL était comparable à celle obtenue avec

la monothérapie par l’atorvastatine calcique. Toutefois, les taux de C-HDL étaient significativement

plus élevés avec le traitement d'association qu'avec la monothérapie par l’atorvastatine calcique. Les

taux de TG étaient plus bas avec la monothérapie par l’atorvastatine calcique qu'avec le traitement

d'association. Le type et la fréquence des effets indésirables du traitement d'association

(atorvastatine calcique plus estradiol) étaient comparables à ceux de la monothérapie par l'estradiol.

Page 38 sur 57

Tableau 14. Efficacité chez des femmes ménopausées (variation moyenne en pourcentage

après 52 semaines)

Paramètre lipidique

Atorvastatine

calcique

10 mg par jour

(N = 38)

Estradiol

1 mg par jour

(N = 16)

Atorvastatine calcique

10 mg par jour plus

estradiol (1 mg par jour)

(N = 21)

C-LDL

C-VLDL

C-HDL

Rapport C non-HDL/C-HDL

Apo B

a Différence significative avec la monothérapie par l’atorvastatine (p < 0,05); analyse de covariance

Au cours d’une étude comparative avec la niacine menée auprès de patients souffrant

d’hypercholestérolémie, d'hyperlipidémie mixte (types IIa et IIb de Fredrickson) et

d'hypertriglycéridémie (type IV de Fredrickson), l’atorvastatine calcique à 10 mg par jour a eu un

effet hypocholestérolémiant plus marqué (réductions plus importantes des taux de C-LDL, d'apo B

et d’apo B-LDL), tandis que la niacine à 3 g par jour a eu un effet hypotriglycéridémiant plus

marqué (réductions plus importantes des taux de TG, de TG-VLDL, de TG-HDL et d’apo B-

VLDL). L’atorvastatine calcique s'est avérée supérieure à celle de la niacine (tableau 15).

Tableau 15.

Comparaison de l’atorvastatine calcique avec la niacine (variation moyenne en

pourcentage par rapport aux valeurs initiales)

Paramètre

Types IIa et IIb de Fredrickson

Type IV de Fredrickson

Atorvastatine

10 mg

(N = 43)

Niacine 3 g/jour

(N = 39)

Atorvastatine

10 mg

(N = 11)

Niacine 3 g/jour

(N = 12)

C-LDL

-33*

-15*

Apo B

-30*

-23*

-28*

-26*

Triglycérides

-29*

C-HDL

+27*

C-VLDL

Rapport C non

HDL/C-HDL

Rapport apo B/HDL

Différence significative entre les traitements (p

<

0,05); analyse de covariance

Une étude comparative avec le fénofibrate menée auprès de patients souffrant d'hyperlipidémie

combinée ou d'hypertriglycéridémie a montré que l’atorvastatine calcique à 20 mg par jour offrait

une réduction plus marquée des taux de C-LDL, d'apo B et de CT que le fénofibrate à 100 mg, 3

fois par jour. En outre, le traitement par l’atorvastatine calcique a entraîné des réductions

cliniquement significatives des taux de TG et de C-VLDL, ainsi que des hausses des taux de C-

Page 39 sur 57

HDL, bien que ces modifications n’aient pas été aussi prononcées qu'avec le fénofibrate.

L’atorvastatine calcique a réduit de manière plus substantielle le rapport C non-HDL/C-HDL, ce qui

pourrait constituer un bon indice de son effet global sur la régulation des lipides. L’atorvastatine a

en outre été mieux tolérée que le fénofibrate (tableau 16).

Tableau 16. Comparaison de l’atorvastatine calcique avec le fénofibrate (variation moyenne

en pourcentage après 24 semaines)

Paramètre

Types IIa et IIb de Fredrickson

Type IV de Fredrickson

Atorvastatine 20 mg

(N = 43)

Fénofibrate 300 mg

(N = 39)

Atorvastatine 20 mg

(N = 11)

Fénofibrate 300 mg

(N = 12)

C-LDL

-39*

-28*

Apo B

-36*

-34*

Triglycérides

-39*

-57*

C-HDL

+22*

+30*

C-VLDL

-73*

Rapport C non

HDL/C-HDL

-44*

* Différence significative entre les traitements (p

<

0,05); analyse de covariance

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants :

Dans le cadre d’une étude comparative avec placebo menée à double insu et suivie d’une phase sans

insu, 187 filles (ayant déjà eu leurs premières règles) et garçons âgés de 10 à 17 ans (moyenne de

14,1 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFH) ou d’hypercholestérolémie

grave ont été répartis pour recevoir soit de l’atorvastatine calcique (n = 140) soit un placebo (n =

47) pendant 26 semaines, après quoi ils ont tous reçu de l’atorvastatine calcique pendant 26

semaines. Les critères d’admissibilité à l’étude étaient les suivants : 1) taux initial de C-LDL

4,9 mmol/L (190 mg/dL) ou 2) taux initial de C- LDL

4,1 mmol/L (160 mg/dL) et antécédents

familiaux d’HFH ou maladie cardiovasculaire précoce avérée chez un parent du premier ou du

deuxième degré.

Tableau 17 : Effet de l’atorvastatine calcique à 10 et à 20 mg sur les taux de C-LDL, de CT et

de TG dans le cadre d’une étude comparative de 6 mois menée auprès de garçons adolescents

et de filles ayant déjà eu leurs premières règles, âgés de 10 à 17 ans (N = 187) atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

N

Âge

Dose

Variation (%)

C-LDL

CT

TG

10-13

10 mg

-37,85

-29,3

-9,2

14-17

10 mg

-38,2

-29,4

-6,9

10-13

20 mg

-42,1

-34,0

-13,3

14-17

20 mg

-40,3

-33,0

-18,3

Le taux de C-LDL initial moyen était de 5,7 mmol/L (218,6 mg/dL) (intervalle : 3,6 - 10,0 mmol/L

[138,5-385,0 mg/dL]) dans le groupe traité par l’atorvastatine calcique comparativement à

5,9 mmol/L (230,0 mg/dL) (intervalle : 4,1-8,4 mmol/L [160,0- 324,5 mg/dL]) dans le groupe

Page 40 sur 57

placebo. La posologie de l’atorvastatine calcique était de 10 mg, 1 fois par jour, pendant les 4

premières semaines; la dose était portée à 20 mg, 1 fois par jour, si le taux de C-LDL demeurait >

3,4 mmol/L (130 mg/dL). Le nombre de patients sous comprimés d’atorvastatine calcique chez qui

il a fallu augmenter la dose à 20 mg après 4 semaines, durant la phase à double insu, était de 78

(55,7 %).

L’atorvastatine calcique a abaissé significativement les taux plasmatiques de CT, de C-LDL, de

triglycérides et d’apolipoprotéine B durant la phase à double insu de 26 semaines (voir les tableaux

17 et 18).

Tableau 18.

Effets hypolipidémiants de l’atorvastatine chez les adolescents et les

adolescentes atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou d’hypercholestérolémie

grave (variation moyenne, en pourcentage, entre le début et la fin de l’étude [analyse selon

l’intention de traiter])

Posologie

N

CT

C-LDL

C-HDL

TG

Apolipoprotéine B

Placebo

-1,5

-0,4

-1,9

Atorvastatine

-31,4

-39,6

Le taux moyen de C-LDL obtenu était de 3,8 mmol/L (130,7 mg/dL) (intervalle : 1,8 - 6,3 mmol/L

[70,0-242,0 mg/dL]) dans le groupe atorvastatine calcique comparativement à 5,9 mmol/L

(228,5 mg/dL) (intervalle : 3,9 - 10,0 mmol/L [152,0 - 385,0 mg/dL]) dans le groupe placebo durant

la phase à double insu de 26 semaines. Les marges d’innocuité et de tolérabilité de l’atorvastatine

calcique à 10 et à 20 mg se sont révélées semblables à celles du placebo.

Dans le cadre de cette étude, on n’a constaté aucun effet du médicament sur la croissance ou la

maturation sexuelle des garçons ou des filles, d’après une évaluation reposant sur la classification

de Tanner menée pendant 26 semaines. La proportion des sujets qui sont passés à un stade de

Tanner supérieur entre le début et la 26

semaine de la phase à double insu était semblable dans le

groupe atorvastatine et le groupe placebo (28 % et 31 %, respectivement; p = 0,7). On n’a recueilli

aucune donnée précise sur le cycle menstruel. L’atorvastatine calcique n’a eu aucun effet sur les

taux plasmatiques de LH, de FSH, de cortisol, de testostérone et de déhydroépiandrostérone. L’effet

du traitement sur les fonctions cognitives n’a pas été évalué au cours de cette étude.

L’atorvastatine calcique n’a pas fait l’objet d’aucune étude comparative menée auprès de patients

prépubères ou âgés de moins de 10 ans. L’innocuité et l’efficacité des doses supérieures à 20 mg

n’ont pas été évaluées chez les enfants dans le cadre d’études cliniques comparatives.

Prévention de la maladie cardiovasculaire

Au cours de l'essai ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), on a évalué l'effet de

l’atorvastatine calcique relativement à la maladie coronarienne, mortelle ou non, auprès de 10 305

patients hypertendus âgés de 40 à 80 ans (moyenne de 63 ans) sans antécédents d'infarctus du

myocarde et présentant un taux de CT égal ou inférieur à 6,5 mmol/L. Outre l'hypertension, tous les

patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque suivants : sexe masculin (81,1 %), âge égal

ou supérieur à 55 ans (84,5 %), tabagisme (33,2 %), diabète (24,3 %), antécédents de maladie

coronarienne chez un parent du premier degré (26 %), rapport CT/C-HDL égal ou supérieur à 6

Page 41 sur 57

(14,3 %), maladie vasculaire périphérique (5,1 %), hypertrophie ventriculaire gauche (14,4 %),

antécédents d'accident vasculaire cérébral (9,8 %), certaines anomalies à l'ECG (14,3 %),

protéinurie ou albuminurie (62,4 %). Au cours de cet essai comparatif avec placebo, mené à double

insu, les patients ont reçu un traitement antihypertensif (cibles tensionnelles pour les non-

diabétiques : TA < 140/90 mmHg; pour les diabétiques : TA < 130/80 mmHg) et ont été affectés

soit au groupe d’atorvastatine calcique à 10 mg par jour (n = 5 168), soit au groupe placebo (n =

5 137), selon une méthode de randomisation « adaptative », qui tenait compte de la distribution de 9

caractéristiques initiales des patients déjà recrutés afin de réduire le plus possible le déséquilibre de

ces caractéristiques entre les 2 groupes. La durée médiane du suivi a été de 3,3 ans.

Les effets de la dose de 10 mg par jour d’atorvastatine calcique sur les taux lipidiques ont été

comparables à ceux qu'on avait observés au cours des essais cliniques antérieurs.

L’atorvastatine calcique a diminué significativement le taux d'incidence des accidents coronariens

(soit les accidents coronariens mortels [46 dans le groupe placebo contre 40 dans le groupe

atorvastatine calcique] et les infarctus du myocarde non mortels [108 dans le groupe placebo contre

60 dans le groupe atorvastatine calcique]), s'associant à une réduction du risque absolu (RRA) de

1,1 % et à une réduction du risque relatif (RRR) de 36 % (les taux d'incidence étant de 1,9 % avec

l’atorvastatine calcique et de 3,0 % avec le placebo), p = 0,0005 (voir la figure 1). Cette réduction

du risque correspond à un nombre de patients à traiter de 311 par année. La réduction du risque était

uniforme, peu importe l'âge des patients et la présence ou non de tabagisme, d'obésité ou d'une

atteinte rénale. L'effet de l’atorvastatine était observable quelle que soit la concentration initiale de

cholestérol LDL. Les résultats n'étaient cependant pas concluants chez les femmes, en raison du

faible nombre d'accidents cardiovasculaires.

Figure 1 : Effet de l’atorvastatine calcique à 10 mg par jour sur l'incidence cumulative

d'infarctus du myocarde non mortels et de mortalité coronarienne (lors de l'essai ASCOT-

LLA)

RRI = rapport des risques instantanés

Page 42 sur 57

Les investigateurs de l’essai CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) ont évalué les

effets de l’atorvastatine calcique sur les manifestations coronariennes et non coronariennes chez

2 838 hommes (68 %) et femmes (32 %), âgés de 40 à 75 ans, atteints de diabète de type 2 (selon

les critères de l’OMS), ne présentant pas d’antécédents de maladie cardiovasculaire et ayant un taux

de cholestérol LDL inférieur ou égal à 4,14 mmol/L et une triglycéridémie inférieure ou égale à

6,78 mmol/L. En plus d’être atteints de diabète de type 2, les patients présentaient au moins un des

facteurs de risque de coronaropathie suivants : tabagisme (23 %), hypertension (80 %), rétinopathie

(30 %), microalbuminurie (9 %) ou macroalbuminurie (3 %). Dans le cadre de cet essai

multicentrique, comparatif avec placebo et mené à double insu afin d’évaluer la prévention primaire

des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires mortelles et non mortelles, des patients atteints

de diabète de type 2 et présentant un autre facteur de risque de coronaropathie ont été répartis de

façon aléatoire pour recevoir 10 mg d’atorvastatine calcique par jour (1 429) ou un placebo (1 411)

dans une proportion de 1:1.

La durée médiane du suivi a été de 3,9 ans. Le comité directeur de CARDS a mis fin à l’étude deux

ans avant la date prévue, car des bienfaits significatifs avaient été observés avec le traitement par

l’atorvastatine calcique (p < 0,0005, unilatéral, en faveur de l’atorvastatine calcique).

Au début de l’étude, les patients présentaient les caractéristiques suivantes : âge moyen : 62 ans;

taux moyen d’HbA

7,7 %; taux médian de cholestérol LDL : 3,10 mmol/L; taux médian de

cholestérol total : 5,35 mmol/L; taux médian de TG : 1,70 mmol/L; taux médian de cholestérol

HDL : 1,34 mmol/L.

Les effets de la dose de 10 mg par jour d’atorvastatine calcique sur les taux lipidiques se sont

révélés comparables à ceux qu'on avait observés au cours des essais cliniques antérieurs.

Le traitement par l’atorvastatine calcique a été associé à une réduction du risque relatif

statistiquement significative de 37 % ou une réduction du risque absolu de 3,2 % de survenue de

complications cardiovasculaires graves. Les résultats d’une analyse d’efficacité ont montré que 83

patients (5,8 %) du groupe atorvastatine calcique et 127 (9,0 %) du groupe placebo avaient subi une

première manifestation décrite au paramètre principal. Une comparaison du temps écoulé avant la

survenue d’une première manifestation chez les patients des deux groupes a permis d’établir un

rapport des risques instantanés de 0,63 (IC à 95 % : 0,48 – 0,83; p = 0,001 en faveur de

l’atorvastatine calcique). Compte tenu d’une réduction du risque absolu de 3,2 %, le nombre de

patients à traiter pendant un an pour prévenir un cas de manifestation du paramètre principal est de

125. L'effet de l’atorvastatine calcique était observable quels que soient l’âge, le sexe ou les taux

lipidiques initiaux.

Page 43 sur 57

0,10

0,05

0,00

Figure 2. – Temps écoulé avant la survenue d’une première manifestation du paramètre

principal

Les résultats d’une évaluation des complications cardiovasculaires prises séparément ont montré

que l’atorvastatine calcique réduit de façon significative le risque relatif d’AVC de 48 % (réduction

du risque absolu de 1,3 %). On a recensé 21 cas d’AVC (1,5 %) dans le groupe recevant de

l’atorvastatine calcique vs 39 cas (2,8 %) dans le groupe placebo (RRI de 0,52; IC à 95 % : 0,31 –

0,89, p = 0,016). Le nombre de patients à traiter pendant un an pour prévenir un cas d’AVC est de

307.

Figure 3 – Temps écoulé avant la survenue d’un premier AVC

de patients

Atorvastatine

1428

Placebo

1410

Premier AVC

21 (1,5

39 (2,8

Valeurs censurées

1407 (98,5

1371 (97,2

On a également observé une réduction de 42 % du risque relatif d’infarctus du myocarde ou encore

une réduction du risque absolu de 1,8 %; 38 cas (2,7 %) sous atorvastatine calcique ont été recensés

0,15

Atorvastatine

Placebo

de patients

manifestation du paramètre

principal

Valeurs censurées

1428

1410

83 (5,8 %)

127 (9,0 %)

1345 (94,2 %)

1283 (91,0

0,10

Rapport des risques instantanés (IC à 95 %) = 0,63 (0,48 – 0,83)

0,05

0,00

12

18

30

36

48

54

60

66

Groupe de traitement

Atorvastatine -------- Placebo

Page 44 sur 57

comparativement à 64 cas (4,5 %) sous placebo (RRI 0,58; IC à 95 % : 0,39 – 0,86, p = 0,007). Le

nombre de patients à traiter pendant un an pour prévenir un cas d’infarctus du myocarde est de 222.

Toutefois, on n’a constaté aucune réduction significative du temps écoulé avant la survenue d’un

premier pontage coronarien, d’une première angioplastie coronarienne transluminale percutanée ou

d’une autre intervention de revascularisation coronarienne, avant la survenue d’une première

manifestation d’angine de poitrine instable ou avant le décès des suites d’une coronaropathie grave.

On n’a pas non plus observé de réduction significative du temps écoulé avant le décès toutes causes

confondues (61 décès dans le groupe atorvastatine calcique vs 82 dans le groupe placebo; RRI 0,73;

IC à 95 % : 0,52 – 1,01, p = 0,059) ou avant le décès de cause cardiovasculaire ou non

cardiovasculaire.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

I)

Pharmacologie chez l’humain

Pharmacocinétique chez l’humain

Des études sur les interactions pharmacocinétiques ont été effectuées chez des sujets sains avec 3

antibiotiques macrolides : l'érythromycine et la clarithromycine (tous 2 des inhibiteurs de la CYP

3A4) et l'azithromycine. L’administration concomitante d’atorvastatine et d’érythromycine ou de

clarithromycine a provoqué une augmentation modérée des taux plasmatiques

d’atorvastatine, alors

que l'administration concomitante avec l'azithromycine n'a pas modifié les taux plasmatiques

d'atorvastatine. Douze sujets en bonne santé ont reçu 10 mg d’atorvastatine les 1

et 15

jours, et

500 mg d’érythromycine, 4 fois par jour, du 8

au 19

jour. L’érythromycine a provoqué une

augmentation de la C

(rapport des C

: 1,38) et de l’ASC (rapport de l’ASC : 1,33) de

l’atorvastatine. Dans une deuxième étude, une dose de 10 mg d'atorvastatine a été administrée 1 fois

par jour pendant 8 jours, et la clarithromycine (500 mg, 2 fois par jour) ou l'azithromycine (500 mg,

1 fois par jour) ont été administrées en concomitance du 6

au 8

jour (n = 12/traitement).

L'administration concomitante de clarithromycine a provoqué une augmentation de l'ASC (rapport

des ASC : 1,82) et de la C

(rapport des C

: 1,56) de l’atorvastatine. Toutefois, l'administration

concomitante d'azithromycine n'a pas modifié de façon significative les taux plasmatiques

d'atorvastatine.

Des études sans insu de pharmacocinétique, à l'état d’équilibre, portant sur la digoxine, ont été

effectuées auprès de sujets en bonne santé à des doses faibles et élevées d'atorvastatine.

L'atorvastatine (10 mg ou 80 mg, 1 fois par jour; N = 11 et N = 12, respectivement) a été

administrée du 1

au 20

jour et la digoxine (0,25 mg, 1 fois par jour) du 11

au 20

jour. À l'état

d’équilibre, l'atorvastatine à 10 mg par jour n'a pas eu d'effet significatif sur le comportement

pharmacocinétique de la digoxine à l'état d’équilibre. Cependant, à la suite de l'administration

concomitante avec 80 mg d'atorvastatine 1 fois par jour, une augmentation de l’ASC et de la Cmax

de la digoxine à l’état d’équilibre ont été observées (rapport des ASC de l’atorvastatine : 1,15 et

rapport des Cmax de l’atorvastatine : 1,20). Les patients prenant de la digoxine doivent faire l'objet

d'une surveillance adéquate.

Les effets de l'amlodipine sur le comportement pharmacocinétique de l'atorvastatine ont été évalués

à l'état d'équilibre lors d'une étude avec répartition aléatoire et permutation, sans insu, comparative

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avec placebo, menée auprès d'hommes adultes en bonne santé (N = 16). L'atorvastatine (80 mg, 1

fois par jour) a été administrée avec de l'amlodipine (10 mg, 1 fois par jour) ou un placebo, du 1

jour. Après une période de sevrage de 14 jours, l'autre association a été administrée du 22

au 29

jour. À l'état d’équilibre, l'administration concomitante de doses maximales d'atorvastatine et

d'amlodipine n'a pas modifié de façon significative le comportement pharmacocinétique de

l'atorvastatine, et aucune variation manifeste de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque

n’a été observée.

L’effet du quinapril sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine a été évalué lors d’une étude sans

insu, menée après répartition aléatoire chez des volontaires sains (N = 22). On a administré aux

sujets une dose d’atorvastatine (10 mg), 1 fois par jour, du 1

au 14

jour, et une dose de quinapril

(80 mg), 1 fois par jour, du 1

au 7

jour ou du 8

au 14

jour. Comparativement à celui de

l’atorvastatine administrée seule, le T

moyen de l’atorvastatine durant l’administration de

quinapril, une fois la concentration à l’état d’équilibre, a été écourté de 1,25 heure, sans qu’on

observe pour autant de variation de l’absorption, d’après l’ASC ou la C

. Aucun changement

significatif n’a été observé sur les plans de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque.

L’administration concomitante d’atorvastatine (20-40 mg) et d’itraconazole à 200 mg/jour a fait

augmenter l’ASC de l’atorvastatine (rapport des ASC de l’atorvastatine : 3,3 et rapport des C

l’atorvastatine : 1,20 seulement lors de l’administration d’atorvastatine à 40 mg).

L’administration concomitante d’atorvastatine à 10 mg et de cyclosporine à 5,2 mg/kg/jour a fait

augmenter l’exposition à l’atorvastatine (rapport des ASC de l’atorvastatine : 8,7 et rapport des C

de l’atorvastatine : 10,7).

II)

Pharmacologie chez l’animal

Le pouvoir hypolipidémiant de l'atorvastatine a été évalué sur des animaux

normocholestérolémiques, dans des modèles d'hypercholestérolémie provoquée par l'alimentation et

dans un modèle de déficience en récepteurs des LDL.

Chez des souris déficientes en récepteurs des LDL, l'administration d'atorvastatine pendant 2

semaines à des doses de 10 à 300 mg/kg a provoqué une baisse de 14 à 49 % des taux de CT et de

C-LDL. Chez des rats nourris à la moulée, on a observé une réduction des taux plasmatiques de

cholestérol lorsque l'atorvastatine a été administrée avec la nourriture ou par gavage. Chez des

cobayes nourris à la moulée, un modèle dans lequel les LDL constituent la principale fraction

lipoprotéinique, l'administration d'atorvastatine aux doses de 3, 10 et 30 mg/kg par jour par gavage

pendant 2 semaines a provoqué une diminution proportionnelle à la dose de 34 à 57 % du taux

plasmatique de CT.

La capacité de l'atorvastatine d'abaisser les taux de CT et de cholestérol associé aux lipoprotéines a

également été évaluée dans 2 modèles d'hypercholestérolémie chez le lapin. Dans le modèle des

lapins atteints d'hypercholestérolémie endogène (dans lequel la plus grande partie du cholestérol

plasmatique est transportée par les LDL), l'administration d'atorvastatine avec l'alimentation aux

doses de 1, 3 et 10 mg/kg pendant 6 à 7 semaines a produit une réduction de 38 à 54 % du taux

plasmatique de CT. L'efficacité de l'atorvastatine était due à une diminution de 56 % et de 47 %,

respectivement, de la production de LDL et d'apo B. Dans le modèle du lapin soumis à un régime

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riche en cholestérol (dans lequel l'hyper-cholestérolémie résulte principalement de l'accumulation

de VLDL à composante bêta), l'atorvastatine a été administrée à raison de 2,5 mg/kg avec un régime

comprenant 0,5 % de cholestérol, 3 % d'huile d'arachide et 3 % d'huile de noix de coco pendant 2

semaines. Au terme du traitement, on a observé une réduction de 35, 44 et 21 %, respectivement,

des taux plasmatiques de CT, de C-VLDL et de C-LDL.

Chez des chiens sensibilisés à la cholestyramine, l'administration par voie orale d'atorvastatine à des

doses de 0,3 à 10 mg/kg pendant 3 semaines a produit une réduction proportionnelle à la dose de 15

à 41 % du taux plasmatique de CT. Chez des porcs miniatures soumis à un régime riche en

cholestérol (400 mg/jour) dont 34 % des calories provenaient des graisses, l'administration pendant

3 semaines de 3 mg/kg d'atorvastatine en capsules de gélatine a provoqué une réduction de 15 % et

de 27 %, respectivement, des taux plasmatiques de CT et de C-LDL. Ces réductions ont été

associées à une baisse de 23 à 29 % des taux plasmatiques de VLDL et d’apo B-LDL et de la taille

du capital d'apo B, ainsi qu'à une diminution de 21 et 26 %, respectivement, du taux de production

de l’apo B-VLDL et de l’apo B-LDL.

L'atorvastatine administrée aux doses de 10, 30, 100 et 300 mg/kg a entraîné une réduction

atteignant 39 % des taux plasmatiques de TG chez des souris mâles et femelles déficientes en

récepteurs des LDL. Ces effets n’étaient pas proportionnels à la dose ni associés aux modifications

du taux de production des TG. Administrée avec la nourriture à la dose de 100 mg/kg à des rats

nourris à la moulée, l'atorvastatine a fait baisser de 30 % le taux plasmatique de TG. Cependant, la

réduction du taux de TG était de 33 et 75 %, respectivement, lorsqu'elle a été administrée par

gavage aux doses de 25 et 100 mg/kg. Chez le rat nourri au saccharose, un modèle

d'hypertriglycéridémie due à une production accrue de TG-LDL l'atorvastatine a réduit les taux

plasmatiques de TG de 26 à 53 % à des doses de 1 à 30 mg/kg, et a provoqué des taux de sécrétion

de TG de 43 et 66 %, respectivement, aux doses de 10 et 30 mg/kg. Des modifications des taux

plasmatiques de TG ont également été observées chez des cobayes, des lapins et des porcs

miniatures.

Dans des cellules de la lignée hépatocytaire humaine HEP-G2 intactes traitées par des oléates,

l'atorvastatine a réduit de 21 % la sécrétion d'apo B provoquée par les oléates, et de 25 % la teneur

intracellulaire en apo B. L'atorvastatine a augmenté la dégradation intracellulaire d'apo B et

perturbé la translocation de l'apo B dans la lumière du réticulum endoplasmique (RE) dans des

cellules HEP-G2 perméabilisées; cet effet a été associé à une baisse de la quantité de particules

d'apo B présentes dans la fraction microsomique.

À la suite de l'administration par voie orale d'une dose unique à des rats, l'atorvastatine a inhibé la

synthèse des stérols (mesurée par l'incorporation de

C-acétate dans les lipides). La dose

d'atorvastatine qui a inhibé de 50 % la synthèse des stérols (DE

) variait de 0,61 à 3,4 mg/kg. La

durée de l'inhibition était comparable à celle qui a été observée avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-

CoA réductase. Toutefois, l'atorvastatine a provoqué une inhibition de la synthèse des stérols plus

persistante, de 34 % en moyenne dans les 8 premières heures après l'administration. L'atorvastatine

et ses métabolites avaient sensiblement le même pouvoir inhibiteur de l'HMG-CoA réductase

(mesuré par l'incorporation d'HMG-CoA radiomarquée dans le mévalonate).

Page 47 sur 57

Potentiel antiathérogène de l'atorvastatine

Le potentiel antiathérogène de l'atorvastatine a été déterminé dans des modèles de progression et de

régression des lésions athéroscléreuses chez le lapin. Dans tous ces modèles, les lésions

athéroscléreuses étaient provoquées par une hypercholestérolémie combinée à une dénudation

répétée de l'endothélium artériel.

Le développement des lésions athéroscléreuses a été évalué dans l'aorte thoracique et dans l'artère

ilio-fémorale dénudée de façon répétée chez des lapins blancs de Nouvelle-Zélande

hypercholestérolémiques. Les lapins étaient soumis à un régime comprenant 0,5 % de cholestérol,

3 % d'huile d'arachide et 3 % d'huile de noix de coco, administré pendant 8 semaines seul ou avec

2,5 mg/kg d'atorvastatine, de lovastatine, de pravastatine ou de simvastatine. Le traitement est resté

sans effet sur le contenu lipidique de l'artère ilio-fémorale. Toutefois, l'atorvastatine a entraîné une

baisse significative de la teneur de l'aorte thoracique en esters du cholestérol (55 %) et en

cholestérol libre (45 %). Elle a également entraîné une réduction significative (69 %) de la surface

de section transversale de la lésion ilio-fémorale, de même qu'une baisse de 71 % du contenu en

monocytes-macrophages. Dans l'aorte thoracique descendante, qui est le siège de lésions

athéroscléreuses spontanées provoquées par le régime alimentaire, l'atorvastatine a réduit de

manière significative le pourcentage de lésions athéroscléreuses macroscopiques.

La capacité de l'atorvastatine de freiner le développement des lésions athéroscléreuses complexes et

de stimuler la régression d'une lésion riche en lipides a été démontrée dans un autre modèle

d'athérosclérose chez le lapin. Lors d'une première phase d'induction lésionnelle de 15 semaines, les

animaux ont été soumis à un régime comprenant 0,5 % de cholestérol, 3 % d'huile d'arachide, 3 %

d'huile de noix de coco (9 semaines), puis à un régime comprenant 0 % de cholestérol, 3 % d'huile

d'arachide et 3 % d'huile de noix de coco (6 semaines) afin de normaliser les taux plasmatiques de

cholestérol dans tous les groupes de traitement. L'administration d'atorvastatine (5 mg/kg pendant 8

semaines) avec l'alimentation à base de moulée riche en graisses a réduit de 27 à 41 % la teneur en

esters du cholestérol de l'artère ilio- fémorale et de l'aorte thoracique, sans modifier l'étendue

macroscopique des lésions de l'aorte thoracique ni le nombre de plaques fibreuses. L'atorvastatine a

également réduit de 37 % la teneur en esters du cholestérol de l'artère ilio-fémorale

comparativement aux teneurs avant le traitement (la différence a été déterminée en autopsiant un

groupe d'animaux avant qu'ils n'aient reçu le traitement). L'analyse morphométrique de l'artère ilio-

fémorale a révélé que l'atorvastatine avait réduit de 40 % la surface de section transversale des

lésions et de 60 % le contenu en monocytes-macrophages.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l'atorvastatine administrée à des doses uniques par voie orale ou intraveineuse a

été évaluée chez la souris, le rat et le chien. Les résultats figurent dans le tableau suivant.

Page 48 sur 57

Tableau 19.

Études de toxicité aiguë (voie orale et intraveineuse) sur l'atorvastatine

Espèce

Sexe

Voie

d’administration

Marge posologique

(mg/kg)

Résultats

Souris

Mâle/femelle

Orale

200 à 5000

Aucune mort

Souris

Mâle/femelle

i.v.

0,4 à 4

Aucune mort

Mâle/femelle

Orale

200 à 5000

Aucune mort

Mâle/femelle

i.v.

0,4 à 4

Aucune mort

Chien

Mâle/femelle

Orale

10 à 400

Aucune mort

Chien

Mâle/femelle

i.v.

0,4 à 4

Aucune mort

La toxicité aiguë de l'atorvastatine chez les rongeurs et chez le chien est faible. Chez la souris et le

rat, les doses létales médianes sont supérieures à 5000 mg/kg pour la voie orale.

Études sur la toxicité subaiguë et chronique

Le tableau suivant énumère les organes cibles affectés par l'atorvastatine dans les études de toxicité

avec des doses multiples chez le rat (2 à 52 semaines) et chez le chien (2 à 104 semaines). La

variété des effets observés n'est pas surprenante, étant donné le grand intervalle de doses utilisées, la

puissance de l'effet inhibiteur de l'atorvastatine sur la synthèse du mévalonate et le rôle essentiel

joué par l'HMG-CoA réductase dans le maintien de l'homéostasie cellulaire.

Tableau 20. Organes cibles affectés par l'atorvastatine dans les études chez l'animal

Rat

Chien

Foie

Foie

Estomac (non glandulaire)

Vésicule biliaire

Muscle strié

Muscle strié

Intestin

Cerveau/nerf optique*

*Effet observé avec l'administration de doses massives et intolérables (280 mg/kg)

Le tableau suivant résume les effets nocifs observés au cours des études de toxicité à long terme

chez le rat (52 semaines) et chez le chien (104 semaines).

Tableau 21.

Effets nocifs de l'atorvastatine dans les études à long terme

Espèce/résultats

Dose toxique

(mg/kg par jour)

Dose sans effet

(mg/kg par jour)

Atypie hépatocellulaire

Hyperplasie des canaux biliaires

Hyperacanthose gastrique non glandulaire

CHIEN

Mort

Granulomatose hépatocellulaire

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Espèce/résultats

Dose toxique

(mg/kg par jour)

Dose sans effet

(mg/kg par jour)

Nécrose hépatocellulaire

Œdème/hémorragie de la vésicule biliaire

Hyperplasie des canaux biliaires

Ulcères intestinaux et nécroses unicellulaires

Nécrose des muscles striés (langue)

Effet présent seulement à la 26

semaine; non observé à la 52

semaine

Effet observé à la 7

ou à la 9

semaine

Effet observé à la 52

semaine ou sur des chiens moribonds, moins prononcé après une période de sevrage de

12 semaines (64

semaine), et non observé après 104 semaines de traitement.

ND = Non déterminé

Les résultats des études de toxicité à long terme indiquent que, à l'instar d'autres inhibiteurs de

l'HMG-CoA réductase, l'atorvastatine a le foie comme principal organe cible. Cela n’a rien

d’étonnant, étant donné que le foie est le principal siège des effets médicamenteux de l'atorvastatine

et le plus exposé au médicament administré par voie orale. Les études menées chez le rat et le chien

ont mis en évidence une diminution des modifications hépatiques au fil du temps (les effets étaient

moins prononcés au terme des 52 ou 104 semaines de l'étude), ce qui semble indiquer qu'il se

produit une réponse adaptative au médicament.

L'hémorragie cérébrale, la dégénérescence du nerf optique, l'opacité du cristallin et l'atrophie

testiculaire n'ont pas été observées chez les chiens traités par l'atorvastatine pendant 104 semaines à

des doses pouvant atteindre 120 mg/kg par jour.

Études de cancérogenèse et de mutagenèse

L'atorvastatine ne s'est pas révélée cancérogène chez le rat à des doses de 10, 30 ou 100 mg/kg par

jour administrées pendant 2 ans. La dose de 100 mg/kg par jour est 63 fois plus élevée que la dose

maximale recommandée chez l'humain (80 mg, soit 1,6 mg/kg pour un sujet de 50 kg), avec une

ASC (0 à 24 heures) de 8 à 16 fois plus élevée.

L'atorvastatine a été administrée à des souris aux doses de 100, 200 ou 400 mg/kg par jour pendant

2 ans. La dose de 400 mg/kg a entraîné une augmentation de l'incidence de l'adénome

hépatocellulaire chez les mâles et du carcinome hépatocellulaire chez les femelles. Cette dose

représente 250 fois la dose maximale recommandée chez l'humain en mg/kg, et une exposition

systémique d'après l'ASC (0 à 24 heures) de 6 à 11 fois plus élevée. Aucune preuve d’une

augmentation de l’incidence de tumeurs liée au traitement n’a été présentée aux doses les plus

faibles de 100 et 200 mg/kg par jour (c.-à-d. jusqu’à 125 fois la dose maximale recommandée chez

l’humain en mg/kg et une exposition systémique d’après l’ASC [0 à 24 heures] 3 fois plus élevée).

L'atorvastatine ne s'est pas révélée mutagène ni clastogène lors de 4 épreuves in vitro avec ou sans

activation métabolique ni lors d'un essai in vivo. On a obtenu des résultats négatifs lors du test

d'Ames sur Salmonella typhimurium et Escherichia coli, ainsi que lors du test de mutation directe in

vitro du gène HGPRT dans des cellules de poumon de hamster chinois. L'atorvastatine n'a pas

produit d'augmentation significative des aberrations chromosomiques lors de l'essai in vitro sur des

Page 50 sur 57

cellules de poumon de hamster chinois et a donné des résultats négatifs lors du test du micronoyau

de cellules de souris in vivo.

Études sur la reproduction et la tératogenèse

Aucun effet indésirable sur la fertilité ni sur la reproduction n'a été observé chez des rats ayant reçu

de l'atorvastatine à des doses pouvant atteindre 175 mg/kg/jour ni chez des rates ayant reçu des

doses allant jusqu'à 225 mg/kg par jour. Ces doses représentent de 100 à 140 fois la dose maximale

recommandée chez l'humain en mg/kg. Chez le chien, l'administration d'atorvastatine pendant 2 ans

à des doses de 10, 40 ou 120 mg/kg n'a provoqué aucun effet indésirable sur les spermatozoïdes et

les paramètres du sperme, ni sur l'histopathologie des organes reproducteurs. L'atorvastatine ne s'est

révélée tératogène ni chez le rat, ni chez le lapin.

Page 51 sur 57

RÉFÉRENCES

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activity of warfarin. J Clin Pharmacol 1997; 37:1062-1064.

LIPITOR

(comprimés à 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg), Numéro de contrôle de la

présentation : 228227, Monographie de produit, Pfizer Ireland Pharmaceuticals (Pfizer

Canada Inc., titulaire de licence), Date de révision : le 14 août 2019.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 54 sur 57

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

Auro-Atorvastatin

Comprimés d’atorvastatine calcique

10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg d’atorvastatine

(sous forme d’atorvastatine calcique trihydratée)

Norme maison

Le présent feuillet constitue la troisième et dernière partie de

la « monographie de produit »

publiée par suite de

l’homologation d’Auro-Atorvastatin pour la vente au

Canada, et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Le présent feuillet n’est qu’un résumé et ne

donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet

d’Auro-Atorvastatin. Communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien si vous/votre enfant avez des questions au

sujet de ce médicament. Veuillez lire attentivement

l’information contenue dans ce feuillet.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser Auro-Atorvastatin :

Votre médecin vous a prescrit ce médicament pour aider à

abaisser la quantité de cholestérol et d’autres matières grasses

présentes dans le sang (telles que les triglycérides) et pour

prévenir les maladies cardiovasculaires, telle la crise cardiaque.

Des taux élevés de cholestérol et d’autres matières grasses

peuvent provoquer une maladie coronarienne, en obstruant les

vaisseaux sanguins qui irriguent le cœur.

Les enfants de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie

familiale hétérozygote (taux de cholestérol élevé transmis par

l’un des parents) et ayant des antécédents familiaux de maladie

cardiovasculaire ou chez qui le médecin a décelé au moins deux

facteurs de risque cardiovasculaire peuvent également retirer des

bienfaits d’un traitement par Auro-Atorvastatin.

Auro-Atorvastatin fait partie du traitement que le médecin

planifiera avec vous (ou avec votre enfant) afin de vous aider

(ou d’aider votre enfant) à rester en bonne santé. Selon votre

état de santé et votre mode de vie (ou ceux de votre enfant), le

médecin peut recommander :

une modification du régime alimentaire visant une maîtrise

du poids, une réduction du taux de cholestérol, une

diminution de l’ingestion de gras saturés et une augmentation

de la consommation de fibres

un programme d’exercice physique adapté

l’abandon du tabac et l’évitement des endroits enfumés

l’arrêt ou la diminution de la consommation d’alcool.

Suivez les instructions de votre médecin à la lettre.

Les effets d’Auro-Atorvastatin :

Auro-Atorvastatin fait partie d'une classe de médicaments

connus sous le nom de « statines », et plus précisément appelés

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. L’HMG-CoA réductase

est une enzyme qui participe à la régulation du cholestérol dans

l’organisme. Associées à une diète et à un programme

d’exercice, les statines aident à maîtriser la quantité de

cholestérol produite par l’organisme.

Auro-Atorvastatin contribue à :

abaisser le taux de cholestérol LDL (le mauvais cholestérol),

de triglycérides et des autres lipides (matières grasses)

présents dans le sang.

augmenter le taux de cholestérol HDL (le bon cholestérol).

diminuer le rapport cholestérol total/cholestérol HDL

(rapport CT/C-HDL), c’est-à-dire le rapport entre le mauvais

et le bon cholestérol.

Auro-Atorvastatin diminue aussi le risque de crise cardiaque et

d’accident vasculaire cérébral chez les personnes qui présentent

de multiples facteurs de risque de maladie coronarienne, tels que

l’hypertension et le diabète. Chez les personnes qui ont déjà subi

une crise cardiaque, Auro-Atorvastatin réduit le risque d'en subir

une autre.

Auro-Atorvastatin est vendu uniquement sur ordonnance.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Vous/votre enfant ne devez pas prendre Auro-Atorvastatin si :

vous êtes allergique à l’un de ses ingrédients (voir

L’ingrédient médicinal et Les ingrédients non

médicinaux).

vous avez une maladie du foie évolutive ou vous présentez

une élévation des enzymes hépatiques d’origine

indéterminée.

vous êtes enceinte ou vous allaitez.

vous prenez du glécaprévir/pibrentasvir ( MAVIRET

vous prenez de la cyclosporine (p. ex. SANDIMMUNE

NEORAL

L’ingrédient médicinal est :

Atorvastatine calcique

Les ingrédients non médicinaux sont :

Chaque comprimé renferme 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg

d’atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calcique trihydratée).

Copovidone, carbonate de sodium anhydre, croscarmellose de

sodium, cellulose microcristalline silicifiée, lactose

monohydraté, mannitol, laurylsulfate de sodium, silice colloïdale

anhydre, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, dioxyde

de titane, talc, lécithine et gomme xanthane.

Les formes posologiques :

Les comprimés Auro-Atorvastatin sont disponibles en 4

concentrations : 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 55 sur 57

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Vous devez signaler à votre médecin toute douleur, sensibilité

ou faiblesse musculaire qui surviendrait au cours du

traitement par Auro-Atorvastatin.

Avant de prendre ce médicament :

Avant de commencer son traitement, la personne qui prendra

Auro-Atorvastatin (vous ou votre enfant) doit informer son

médecin ou son pharmacien si elle :

est enceinte ou prévoit le devenir. Les composés à base de

cholestérol sont des éléments essentiels au développement du

fœtus. Les médicaments pour réduire le cholestérol peuvent

nuire au fœtus. Les femmes en âge d’avoir des enfants

doivent discuter avec leur médecin des risques de ce genre de

traitement pour le fœtus et de l’importance des méthodes de

contraception. Auro-Atorvastatin ne doit pas être prise par les

femmes enceintes. Les femmes qui deviennent enceintes au

cours du traitement doivent cesser immédiatement de prendre

le médicament et consulter leur médecin.

allaite ou a l’intention de le faire. Ce médicament peut passer

dans le lait maternel.

souffre de troubles de la thyroïde.

a subi un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un mini-

AVC (accident ischémique transitoire).

consomme régulièrement au moins 3 boissons alcoolisées par

jour.

prend un autre médicament pour réduire le cholestérol tel

qu’un fibrate (gemfibrozil, fénofibrate), de la niacine ou de

l’ézétimibe.

a des antécédents familiaux de troubles musculaires.

a déjà souffert de troubles musculaires (douleur, sensibilité)

après avoir utilisé un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase

(« statines ») tel que l’atorvastatine (Auro-Atorvastatin), la

fluvastatine (LESCOL

), la lovastatine (MEVACOR

), la

pravastatine (PARAVACHOL

), la rosuvastatine

(CRESTOR

) ou la simvastatine (ZOCOR

) ou a présenté

une allergie ou une intolérance à ces produits.

a des problèmes aux reins ou au foie.

est diabétique (étant donné qu’il peut être nécessaire de

modifier la posologie d’Auro-Atorvastatin).

a subi une intervention chirurgicale ou une lésion des tissus.

fait des exercices physiques très intenses.

prend de l’acide fusidique.

Le taux de sucre dans votre sang peut augmenter légèrement

lorsque vous prenez Auro-Atorvastatin. Vous devriez discuter

avec votre médecin des risques de développer un diabète.

Auro-Atorvastatin peut causer des douleurs ou une faiblesse

musculaires qui ne disparaissent pas, même après l’arrêt du

traitement.

Auro-Atorvastatin à 10 et à 20 mg a fait l’objet d’études

menées auprès de garçons et de filles (après l’apparition de

leurs premières règles) de 10 à 17 ans. Il importe que les

adolescentes discutent avec leur médecin des risques possibles

pour le fœtus, associés à Auro-Atorvastatin et de l’importance

de la contraception durant le traitement par Auro-Atorvastatin.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Comme c’est le cas pour la plupart des médicaments, il existe

un risque d’interaction entre l’atorvastatine et d’autres

substances médicamenteuses. Si vous prenez d’autres

médicaments, informez-en votre médecin ou votre pharmacien,

qu’il s’agisse de médicaments vendus ou non sur ordonnance

ou encore de produits naturels. Les produits suivants sont

particulièrement susceptibles d’interagir avec Auro-

Atorvastatin :

corticostéroïdes (médicaments semblables à la cortisone)

cyclosporine (p. ex. SANDIMMUNE

, NEORAL

gemfibrozil (p. ex. LOPID

fénofibrate (p. ex. LIPIDIL EZ

, LIPIDIL SUPRA

) ou

bézafibrate (p. ex. BEZALIP

niacine (acide nicotinique) à des doses visant la régulation

lipidique

érythromycine, clarithromycine ou antifongiques azolés

(kétoconazole ou itraconazole)

létermovir (e.g. PREVYMIS

néfazodone

sulfate d’indinavir (p. ex. CRIXIVAN

), mésylate de

nelfinavir (p. ex. VIRACEPT

), ritonavir (p. ex.

NORVIR

), mésylate de saquinavir (p. ex.

INVIRASE

), association lopinavir-ritonavir (p. ex.

KALETRA

), télaprévir (p. ex. INCIVEK

), tipranavir

(p. ex. APPTIVUS

), darunavir (p. ex. PREZISTA

fosamprénavir (p. ex. TELZIR

), bocéprévir (p. ex.

VICTRELIS

), elbasvir/grazoprévir (p. ex. ZEPATIER

siméprévir (p. ex. GALEXOS

acide fusidique (p. ex. FUSISIN)

digoxine

diltiazem

éfavirenz, rifampine

les antiacides (usage fréquent) et Auro-Atorvastatin doivent

être pris à 2 heures d’intervalle

colchicine

le jus de pamplemousse – surtout si la consommation

équivaut à 1,2 litre à la fois

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Il est important de savoir que les effets d'un taux élevé de

cholestérol ne deviennent évidents qu'au fil du temps. Par

conséquent, il est important de prendre ce médicament suivant

les directives du médecin. Vous (ou votre enfant) et le médecin

surveillerez votre taux de cholestérol (ou celui de votre enfant)

afin de le faire baisser dans l’intervalle visé. Voici quelques

conseils utiles :

Suivre attentivement toutes les recommandations du

médecin au sujet de l’alimentation, de l'exercice et de la

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 56 sur 57

perte de poids.

Prendre Auro-Atorvastatin en doses uniques. On peut

prendre ce médicament avec ou sans aliments, pourvu que ce

ne soit pas avec du jus de pamplemousse. Les médecins

conseillent généralement à leurs patients de le prendre le

soir.

Ne pas modifier la posologie, sauf sur avis du médecin.

Les personnes qui tombent malades, doivent subir une

intervention chirurgicale ou ont besoin d’un autre traitement

médical doivent signaler à leur médecin ou à leur

pharmacien qu’elles prennent Auro-Atorvastatin.

Les personnes qui doivent prendre de nouveaux

médicaments (vendus sur ordonnance ou non) au cours du

traitement par Auro-Atorvastatin doivent en parler d’abord à

leur médecin ou à leur pharmacien.

Si la personne doit consulter un autre médecin pour quelque

raison que ce soit, elle doit l’informer qu’elle prend Auro-

Atorvastatin.

Auro-Atorvastatin a été prescrit à votre intention ou à celle

de votre enfant uniquement. N’en donnez à personne d'autre.

Dose habituelle :

Adultes : La dose initiale recommandée d’Auro-Atorvastatin est

de 10 ou de 20 mg, 1 fois par jour, selon la réduction du taux de

C-LDL que l’on souhaite obtenir. Chez les patients ayant besoin

d’une forte réduction du taux de C-LDL (supérieure à 45 %), le

traitement peut être amorcé à la dose de 40 mg, 1 fois par jour.

L’intervalle posologique d’Auro-Atorvastatin est de 10 à 80 mg,

1 fois par jour. La dose maximale est de 80 mg par jour.

Chez les personnes ayant déjà subi une crise cardiaque, la dose

recommandée d’Auro-Atorvastatin est de 10 à 80 mg par jour.

Enfants (de 10 à 17 ans) : La posologie initiale recommandée

d’Auro-Atorvastatin est de 10 mg par jour, et la posologie

maximale recommandée est de 20 mg par jour.

Surdosage :

Si vous pensez avoir pris une quantité excessive d’Auro-

Atorvastatin, contactez immédiatement votre médecin,

l’infirmière, votre pharmacien, l’urgence d’un hôpital ou le

centre antipoison de votre région, même en l’absence de

symptômes.

Dose oubliée :

En cas d’omission d’un comprimé, il importe de le prendre le

plus rapidement possible. S’il est presque temps de prendre le

comprimé suivant, ne pas prendre le comprimé oublié. Il ne

faut pas prendre 2 comprimés à la fois.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

La plupart des gens n'ont aucun problème lorsqu'ils prennent

ce médicament. Cependant, tout médicament peut causer des

effets indésirables. Les personnes chez qui les symptômes

suivants persistent ou deviennent incommodants doivent

consulter leur médecin ou leur pharmacien :

constipation/diarrhée/flatulence

dépression (chez les enfants)

maux de tête

éruptions cutanées

douleurs au ventre ou maux d’estomac

vomissements

En de très rares occasions, quelques personnes peuvent avoir

la jaunisse (qui peut se manifester par le jaunissement de la

peau ou du blanc des yeux) en raison de la survenue d’une

hépatite (inflammation du foie).

Effets secondaires possibles associés à certaines statines :

Problèmes respiratoires – Toux persistante,

essoufflement ou fièvre

Dysfonction érectile (difficulté à obtenir et à

garder une érection)

Troubles du sommeil (difficulté à s’endormir ou à

rester endormi) – Insomnie et cauchemars

Troubles de l’humeur – Dépression

Troubles de la mémoire, confusion et perte de

mémoire

Comme Auro-Atorvastatin peut fausser les résultats des

analyses sanguines, votre médecin déterminera quand se feront

les prises de sang et en interprétera les résultats.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Si vous

remarquez un effet inhabituel, quel qu'il soit, lors de la prise

d’Auro-Atorvastatin, veuillez communiquer avec votre

médecin ou votre pharmacien.

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

professionnel de la

santé

Cessez de

prendre le

médicament et

obtenez des

soins

médicaux

immédiats

Seulement

si l’effet

est grave

Dans

tous

les cas

Rare

Douleur

musculaire

qu’on ne peut

expliquer

Sensibilité ou

faiblesse

musculaire

Faiblesse

générale, en

particulier si

vous ne vous

sentez pas bien

Urine brunâtre

ou de couleur

anormale

Inconnu

Augmentation

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

professionnel de la

santé

Cessez de

prendre le

médicament et

obtenez des

soins

médicaux

immédiats

Seulement

si l’effet

est grave

Dans

tous

les cas

du taux de

sucre dans le

sang : besoin

plus fréquent

d’uriner,

augmentation

de la faim et de

la soif

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conserver le médicament à la température ambiante (15 °C à

30 °C); protégez-le de la chaleur et de l’humidité en évitant de la

garder dans la salle de bain ou dans la cuisine, par exemple.

Gardez tous les médicaments hors de la portée et de la vue des

enfants.

Déclaration des effets indésirables soupçonnés

Vous pouvez signaler tout effet secondaire soupçonné d’être

associé à l’emploi des produits de santé à Santé Canada en :

en visitant la page web sur la Déclaration des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour

l’information relative à la déclaration en ligne, par la

poste ou par télécopieur; ou

en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements

concernant la prise en charge des effets secondaires,

communiquez avec votre professionnel de la santé. Le

Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils

médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour en savoir plus sur Auro-Atorvastatin :

Communiquez avec votre professionnel de la santé.

Lisez la monographie de produit intégrale, rédigée à

l’intention des professionnels de la santé. Celle-ci renferme

également les Renseignements destinés aux patients. Vous

pouvez les obtenir sur le site Web de Santé Canada

(https://health-products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche), sur le

site du fabricant http://www.auropharma.ca, ou en

téléphonant au 1-855-648-6681.

Ce dépliant a été rédigé par

Auro Pharma Inc.

3700, avenue Steeles Ouest, Suite 402

Woodbridge, Ontario L4L 8K8

Canada

Dernière révision : Le 11 octobre 2019

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