ATOVAQUONE/PROGUANIL Biogaran 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

04-07-2018

Ingrédients actifs:
atovaquone
Disponible depuis:
Laboratoire GLAXOSMITHKLINE
Code ATC:
Antipaludique, P01BB51
DCI (Dénomination commune internationale):
atovaquone
Dosage:
62,5 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > atovaquone : 62,5 mg > chlorhydrate de proguanil : 25 mg
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
-
Descriptif du produit:
274 899-0 ou 34009 274 899 0 7 - plaquette(s) PVC-Aluminium papier de 12 comprimé(s) avec sécurité enfant - Déclaration de commercialisation:13/11/2013;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
68303281
Date de l'autorisation:
2013-07-22

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 04/07/2018

Dénomination du médicament

ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé

Atovaquone/Chlorhydrate de proguanil

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé et dans quels

cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg

ENFANTS, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé ET DANS

QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : Antipaludique, P01BB51.

Ce médicament est un antipaludique à base d'atovaquone et de proguanil.

Il est indiqué en traitement des crises de paludisme à Plasmodium falciparum (le paludisme est une maladie causée par un

parasite microscopique, il est transmis par les piqûres de moustiques et il sévit dans les pays tropicaux. Cette maladie doit

être dépistée et traitée rapidement).

Il est également utilisé pour la prévention du paludisme chez les voyageurs se rendant dans les zones où sévit le paludisme.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATOVAQUONE/PROGUANIL

BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé ?

Ne prenez jamais ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé :

si vous êtes allergique (hypersensible) à l’atovaquone ou au proguanil ou à l'un des autres composants contenus dans ce

médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

dans le cadre de la prévention du paludisme, si vous souffrez d’une insuffisance rénale sévère.

En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg

ENFANTS, comprimé pelliculé.

Lors d'une crise de paludisme, n'hésitez pas à contacter rapidement un médecin si les symptômes s'aggravent malgré le

traitement par ce médicament.

Si un nouvel accès de paludisme survient après celui traité par ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN, un médicament

antipaludique différent de celui-ci devra être utilisé pour le traitement. Consultez un médecin.

Si l'exposition au risque de paludisme persiste après le traitement de la crise de paludisme, un traitement préventif adapté

peut être envisagé. Demandez l'avis de votre médecin.

Ce médicament ne dispense pas des mesures de protections individuelles contre les piqûres de moustiques (répulsifs,

moustiquaire…) qui sont les agents transmetteurs du paludisme.

En cas de vomissements survenant dans l'heure qui suit une prise d’ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN une

nouvelle dose doit être administrée.

En cas de diarrhée importante ou de vomissements répétés, l'efficacité de ce médicament peut être diminuée. Dans ce cas,

demandez rapidement conseil à un médecin afin d'envisager le traitement le mieux adapté à votre cas.

Après le retour d'une zone où sévit le paludisme, ne pas hésiter à consulter un médecin en cas d'apparition de fièvre, de

maux de tête, de troubles digestifs, de douleurs musculaires, même si ces symptômes surviennent plusieurs jours ou

plusieurs semaines après avoir quitté la zone à risque de transmission.

ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN Enfant n’est pas indiqué dans le traitement des formes aiguës non compliquées

de paludisme à Plasmodium falciparum (accès palustre) chez les sujets pesant de 11 à 40 kg.

Chez les sujets de 11 kg et plus, il convient d'utiliser la présentation ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 250 mg/100

mg plus fortement dosée.

Pendant le traitement, il est important de prévenir immédiatement votre médecin si votre enfant présente une éruption

cutanée associée ou non à de la fièvre, de la fatigue, à une perturbation de l'état général ou encore à un gonflement des

ganglions. Un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse pouvant potentiellement mettre sa vie en danger pourrait être

suspecté, les cas rapportés restant exceptionnels (voir rubrique 4). Votre médecin décidera de la prise en charge et de la

surveillance adaptée.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé

En raison du risque de diminution de son efficacité, l'association de ce médicament avec un autre à base de rifampicine

(antibiotique) ou de certains médicaments utilisés dans le VIH est déconseillée.

Prévenez votre médecin en cas de prise simultanée d'anticoagulant oral (utilisé pour éviter la formation de caillots de sang),

hormones thyroïdiennes, certains antibiotiques comme la rifabutine ou à base de tétracyclines, certains antinauséeux à base

de métoclopramide, qui peuvent induire des interactions médicamenteuses avec ce médicament.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

II est recommandé de prendre ce traitement au cours d'un repas ou accompagné d'une boisson lactée.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Allaitement

Ne prenez pas ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN si vous allaitez car le médicament peut passer dans le lait

maternel et nuire à votre bébé.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Chez certaines personnes, ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN peut donner des sensations vertigineuses. Si cela

vous arrive, ne conduisez pas, n’utilisez pas de machines, et ne participez pas à des activités où vous pourriez vous mettre

vous-même ou d’autres personnes en danger.

ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé contient

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez

auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

Traitement curatif de l'accès palustre à Plasmodium falciparum :

Enfants de 9 kg à moins de 11 kg de poids corporel :

3 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

Enfants de 5 à 8 kg de poids corporel :

2 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

La sécurité et l’efficacité d’ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN dans le traitement de l'accès palustre à Plasmodium

falciparum n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 5 kg.

Chez les sujets de plus de 11 kg de poids corporel, il convient d'utiliser la présentation ATOVAQUONE/PROGUANIL

BIOGARAN 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé plus fortement dosée.

Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum :

Le traitement sera débuté la veille ou le jour du départ en zone d'endémie. Il sera poursuivi pendant la durée du risque

d'impaludation et 7 jours après avoir quitté la zone d'endémie.

Adultes et enfants de plus de 40 kg de poids corporel (environ 12 ans d'âge) : 4 comprimés par jour à heure fixe en une

prise unique.

Sujets de 11 à 40 kg de poids corporel :

sujets de 31 à 40 kg : 3 comprimés par jour à heure fixe en une prise unique.

sujets de 21 à 30 kg : 2 comprimés par jour à heure fixe en une prise unique.

sujets de 11 à 20 kg : 1 comprimé par jour à heure fixe.

La sécurité et l’efficacité d’ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN dans le traitement prophylactique du paludisme à

Plasmodium falciparum n'ont pas été établies chez les sujets de moins de 11 kg.

La présentation ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé plus fortement dosée est

mieux adaptée aux sujets de plus de 40 kg et aux enfants de plus de 12 ans.

Insuffisance hépatique : Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologie chez les sujets atteints d'insuffisance

hépatique. Néanmoins, il n’existe pas d’étude chez l’insuffisant hépatique sévère.

Insuffisance rénale : Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologie chez les sujets présentant une insuffisance

rénale légère à modérée.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement prophylactique par

ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN est contre-indiqué. Pour traiter un accès palustre dans cette situation, il convient,

dans la mesure du possible, d'avoir recours à un autre traitement curatif.

Mode et voie d’administration

Voie orale.

Il est recommandé de prendre ce traitement au cours d'un repas ou accompagné d’une boisson lactée pour favoriser

l'absorption de l'atovaquone.

Chez les enfants de moins de 6 ans, en raison du risque de fausse route les comprimés devront être écrasés avant

administration.

Fréquence d’administration

Les comprimés doivent être pris à la même heure chaque jour.

Si vous avez pris plus d’ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé que vous

n’auriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Il est important que vous preniez exactement la dose prescrite par votre médecin. Si par erreur vous preniez une dose

supérieure de ce médicament, vous devez contacter un médecin ou le service des urgences de l'hôpital le plus proche.

Si vous oubliez de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé :

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que possible (toujours avec des aliments ou une boisson lactée),

puis poursuivez votre traitement comme indiqué par votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé :

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Les réactions sévères suivantes ont eu lieu chez un petit nombre de personnes mais leur fréquence exacte est inconnue :

Réactions allergiques sévères dont les symptômes incluent :

sifflement respiratoire soudain, oppression thoracique, sensation de boule dans la gorge ou difficulté respiratoire

brusque gonflement du visage, de la gorge ou d’autres parties du corps

éruptions cutanées et démangeaisons

Si vous ressentez l'un de ces symptômes, contactez immédiatement un médecin. Arrêtez immédiatement de prendre

ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé.

Réactions cutanées sévères dont les symptômes incluent :

éruption cutanée, pouvant entraîner l’apparition des vésicules et avoir l’aspect de petites cocardes (une tache centrale

foncée entourée d’une zone plus pâle, avec un anneau foncé autour du bord) (érythème polymorphe)

formation de vésicules et d'un décollement de la peau, se produisant particulièrement autour de la bouche, du nez et des

parties génitales (syndrome de Stevens-Johnson)

Si vous constatez l’un de ces symptômes, contactez immédiatement un médecin qui jugera de la nécessité d'arrêter

ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN et d'initier un autre traitement antipaludique approprié.

La plupart des autres effets indésirables rapportés ont été de faible intensité et transitoire.

Effets indésirables très fréquents (effets indésirables pouvant survenir chez plus de 1 sujet sur 10) :

Maux de tête

Douleurs abdominales

Nausées

Vomissements

Diarrhées

Effets indésirables fréquents (effets indésirables pouvant survenir jusqu’à 1 sujet sur 10) :

Eruption cutanée avec ou sans démangeaison

Perte d'appétit

Sensation vertigineuse

Fièvre

Toux

Troubles du sommeil (Insomnies)

Rêves anormaux

Dépression

Autres effets indésirables fréquents, pouvant être révélés par une analyse de sang :

Diminution du nombre de globules rouges (anémie) pouvant causer une fatigue, des maux de tête et un essoufflement

Diminution du nombre de globules blancs (neutropénie) pouvant rendre plus sensible aux infections

Faible taux de sodium dans le sang (hyponatrémie)

Elévation des enzymes hépatiques

Effets indésirables peu fréquents (effets indésirables pouvant survenir jusqu’à 1 sujet sur 100) :

Anxiété

Palpitations (perception de battements anormaux du cœur)

Urticaire

Inflammation de la bouche

Chute de cheveux

Une augmentation de l'amylase (une enzyme produite par le pancréas) peut être révélée par une analyse de sang.

Effets indésirables rares (effets indésirables pouvant survenir jusqu’à 1 sujet sur 1000) :

Voir ou entendre des choses qui n’existent pas (hallucinations)

Autres effets indésirables dont la fréquence est indéterminée :

Inflammation du foie (hépatite)

Blocage des voies biliaires (cholestase)

Augmentation du rythme cardiaque (tachycardie)

Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) qui peut apparaître sous forme de taches rouges à violettes sur la peau,

mais qui peut affecter d'autres parties du corps

Crises convulsives

Attaques de panique, pleurs

Cauchemars

Aphtes (ulcérations buccales)

Vésicules (cloques)

Décollement de la peau

Augmentation de la sensibilité de la peau aux rayons de soleil (photosensibilité)

Diminution de tous les éléments du sang (globules rouges, globules blancs et plaquettes pancytopénie) pouvant être

révélée par une analyse de sang

Exceptionnellement survenue de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (appelé aussi syndrome de DRESS,

réaction très grave pouvant potentiellement mettre la vie en danger, se traduisant par une éruption cutanée associée ou non

à d'autres symptômes comme de la fièvre, une éosinophilie, une atteinte d'un ou plusieurs organes ou encore à un

gonflement des ganglions) (voir rubrique 2)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après {EXP}. La date de péremption fait

référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé

Les substances actives sont :

Atovaquone....................................................................................................................... 62,50 mg

Chlorhydrate de proguanil.................................................................................................. 25,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants sont :

Noyau : Hydroxypropylcellulose faiblement substituée, cellulose microcristalline, povidone, carboxyméthylamidon sodique,

stéarate de magnésium, poloxamère 188.

Pelliculage : Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172), macrogol 8000.

Qu’est-ce que ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé et contenu de

l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé en boîte de 12.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23 RUE FRANCOIS JACOB

92500 RUEIL-MALMAISON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

LABORATOIRE BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92707 COLOMBES

Fabricant

ASPEN BAD OLDESLOE GMBH

INDUSTRIESTRASSE 32-36

23843 BAD OLDESLOE

ALLEMAGNE

GLAXO WELLCOME S.A.

AVDA. EXTREMADURA 3

POL. IND. ALLENDEDUERO

09400 ARANDA DE DUERO - BURGOS

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

{mois AAAA}.

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 04/07/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATOVAQUONE/PROGUANILBIOGARAN 62,5 mg / 25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atovaquone ...................................................................................................................... 62,50 mg

Chlorhydrate de proguanil ................................................................................................. 25,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé rond, biconvexe et de couleur rose.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'accès palustre simple (non compliqué) à Plasmodium falciparum.

Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum en particulier chez les voyageurs se rendant dans les zones d'endémie

où sévissent des souches résistantes aux amino-4-quinoléines (chloroquine, amodiaquine…).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Traitement curatif de l'accès palustre à Plasmodium falciparum :

Enfants de 9 kg à moins de 11 kg de poids corporel :

3 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

Enfants de 5 à 8 kg de poids corporel :

2 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

La sécurité et l’efficacité d’ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg / 25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé dans

le traitement de l'accès palustre à Plasmodium falciparum n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 5 kg.

Chez les sujets de 11 kg et plus de poids corporel, il convient d'utiliser la présentation ATOVAQUONE/PROGUANIL

BIOGARAN 250mg/100mg plus fortement dosée.

Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum :

Le traitement sera débuté la veille ou le jour du départ en zone d'endémie. Il sera poursuivi pendant la durée du risque

d'impaludation et 7 jours après avoir quitté la zone d'endémie.

Adultes et enfants de plus de 40 kg de poids corporel (environ 12 ans d'âge) : 4 comprimés par jour à heure fixe en une

prise unique.

Sujets de 11 à 40 kg de poids corporel :

sujets de 31 à 40 kg : 3 comprimés par jour à heure fixe en une prise unique.

sujets de 21 à 30 kg : 2 comprimés par jour à heure fixe en une prise unique.

sujets de 11 à 20 kg : 1 comprimé par jour à heure fixe.

La sécurité et l’efficacité d’ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 62,5 mg / 25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé dans

le traitement prophylactique du paludisme à Plasmodium falciparum n'ont pas été établies chez les sujets de moins de 11

La présentation ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé plus fortement dosée est

mieux adaptée aux sujets de plus de 40 kg et aux enfants de plus de 12 ans.

Insuffisance hépatique :

Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologie chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique. L'absence d'étude

chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère ne permet, néanmoins, pas de déterminer l'efficacité et la

tolérance dans ces cas (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale :

Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologie chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à

modérée.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement prophylactique par

ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). Pour traiter un accès palustre à

Plasmodium falciparum en cas d’insuffisance rénale sévère, il convient, dans la mesure du possible, d'avoir recours à un

traitement curatif alternatif (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés devront être administrés à la même heure chaque jour avec un repas ou une boisson lactée pour favoriser

l'absorption de l'atovaquone.

En cas de vomissements survenant dans l'heure qui suit une prise d’ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN, une

nouvelle dose doit être administrée.

Chez les enfants de moins de 6 ans, en raison du risque de fausse route les comprimés devront être écrasés avant

administration.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) pour l'utilisation en traitement prophylactique du

paludisme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le bénéfice de ce médicament n'est pas établi dans le traitement de l'accès pernicieux, ni dans les formes sévères ou

compliquées telles que hyperparasitémie, œdème pulmonaire ou insuffisance rénale.

En cas de vomissements survenant dans l'heure qui suit une prise d’atovaquone/proguanil une nouvelle dose doit être

administrée. En cas de diarrhée, la posologie habituelle est préconisée. En cas de diarrhée ou de vomissement, l'absorption

de l'atovaquone peut être réduite ; néanmoins, les essais cliniques étudiant l’atovaquone/proguanil en prophylaxie n'ont pas

détecté d'échecs de la prophylaxie chez les sujets dont les troubles digestifs ne les ont pas conduits à abandonner l'étude.

En pratique, il doit être fortement recommandé aux patients d'utiliser des mesures de protection individuelle contre les

piqûres de moustiques (répulsifs, moustiquaire…). Chez les patients souffrant d'un accès de paludisme aigu et présentant

des diarrhées importantes, ou des vomissements, il est préférable, d'avoir recours à un autre traitement antipaludique. Si un

traitement par atovaquone/proguanil est néanmoins instauré, l'état clinique et la parasitémie devront être étroitement

surveillés.

Occasionnellement, des réactions allergiques sévères notamment des œdèmes de Quincke et des chocs anaphylactiques

ont été rapportées chez des patients prenant atovaquone/proguanil (voir rubrique 4.8). En cas de survenue de réactions

allergiques graves, ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN devra être arrêté immédiatement et un traitement approprié

devra être initié.

La réapparition d'un accès palustre par recrudescence de la parasitémie à Plasmodium falciparum après un traitement initial

bien conduit par atovaquone/proguanil, de même qu'un échec de la chimioprophylaxie, doivent faire évoquer une résistance

du Plasmodium et impose le recours à un autre antipaludique schizonticide pour traiter l'accès.

Atovaquone/proguanil s'est montré inactif sur les formes hypnozoïtes intrahépatiques de Plasmodium vivax. La survenue

d'une reviviscence est arrivée généralement lors de paludisme à Plasmodium vivax traité par atovaquone/proguanil en

monothérapie Les voyageurs ayant une exposition importante à Plasmodium vivax ou à Plasmodium ovale et ceux qui

développent un paludisme suite à l’exposition à l’un de ces parasites auront besoin d’un traitement supplémentaire avec un

médicament agissant activement contre les formes hypnozoïtes intrahépatiques. La chimioprophylaxie par

atovaquone/proguanil ne prévient pas la survenue d'un accès de reviviscence à Plasmodium vivax ou Plasmodium ovale.

L'expérimentation in vivo chez l'homme suggère une activité d’atovaquone/proguanil sur les formes intrahépatiques de

Plasmodium falciparum. Ces données permettent de préconiser l'arrêt du traitement prophylactique dès le 7

ème

jour après

avoir quitté la zone d'endémie. Il conviendra néanmoins, devant l'apparition de symptômes tels que fièvre, frissons,

céphalée, troubles digestifs, douleurs abdominales, myalgies dans les jours ou semaines suivants, d'évoquer la possibilité

d'une recrudescence à Plasmodium falciparum avant tout.

La survenue d’un exanthème maculo-papuleux fébrile associé à des symptômes systémiques (atteinte hépatique,

pulmonaire, rénale, éosinophilie…) doit faire craindre une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes

systémiques (Syndrome de DRESS) et impose l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone par l’inducteur enzymatique.

+ Efavirenz

Diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone par l'inducteur enzymatique.

Inhibiteurs de protéases boostées par ritonavir.

Diminution, éventuellement très importante, des concentrations plasmatiques de l'atovaquone par augmentation de son métabolisme.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le proguanil et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormones thyroïdiennes. Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et

adaptation, si besoin, de la posologie de l'hormone thyroïdienne pendant le traitement par l'antipaludique et après son arrêt.

+ Métoclopramide, tétracycline

Diminution significative des taux plasmatiques d'atovaquone. Si ces traitements sont associés, l’état clinique du patient et la

parasitémie devront être étroitement surveillés.

Associations à prendre en compte

+ Rifabutine

Diminution modérée des concentrations plasmatiques d'atovaquone.

+ Indinavir

L'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir a entraîné une diminution significative de l'ordre de 23 % (IC 90 % : 8-35 %) de la

concentration plasmatique minimale et de 9 % de l'AUC (IC 90 % : 1-18 %) de l'indinavir. Il convient de rester vigilant sur le risque d'inefficacité de

l'indinavir.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études de reproduction réalisées chez l'animal (rat et lapin) n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène (voir rubrique

5.3).

En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce

jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au

cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique n'est apparu à ce jour avec chacun des principes actifs pris isolément.

Toutefois, le suivi de grossesses exposées à cette association est insuffisant pour exclure tout risque.

L'utilisation d’atovaquone/proguanil pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est

supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Le proguanil agit en tant qu’inhibiteur de la dihydrofolate réductase des parasites. Il n’existe pas de données cliniques

indiquant que la supplémentation en folate diminue l’efficacité du médicament. Chez les femmes en âge de procréer

recevant des suppléments en folate pour prévenir les malformations du tube neural, ces suppléments devront être poursuivis

durant le traitement par atovaquone/proguanil.

Allaitement

Chez la femme, l'excrétion de l'atovaquone dans le lait n'est pas connue mais de faibles quantités de proguanil y sont

retrouvées. L'allaitement est donc déconseillé pendant le traitement (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des sensations vertigineuses ont été rapportées. Les patients doivent être avertis que s’ils sont affectés, ils ne doivent pas

conduire, ni faire fonctionner des machines ou participer à des activités qui pourraient les mettre eux-mêmes en danger ou

mettre en danger d’autres personnes.

4.8. Effets indésirables

Au cours d’essais cliniques avec Malarone 62,5 mg/25 mg ENFANTS en traitement prophylactique du paludisme, 357

enfants et adolescents de 11 à 40 kg ont reçu ce médicament. La plupart d’entre eux résidaient dans des zones endémiques

et ont pris Malarone 62,5 mg/25 mg ENFANTS pendant environ 12 semaines. Les autres ont voyagé en zone d’endémie et

la plupart ont pris Malarone 62,5 mg/25 mg ENFANTS pendant 2 à 4 semaines.

Des études en ouvert évaluant le traitement des enfants dont le poids était compris entre ≥ 5 kg et < 11 kg ont montré que le

profil de sécurité était similaire à celui des enfants pesant de 11 kg à 40 kg, et des adultes.

Il y a peu de données de sécurité à long terme chez l’enfant. En particulier, les effets à long terme de l’atovaquone/proguanil

sur la croissance, la puberté et le développement général n’ont pas été étudiés.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors des essais cliniques avec atovaquone/proguanil dans le

traitement du paludisme ont été des douleurs abdominales, des céphalées, de l’anorexie, des nausées, des vomissements,

des diarrhées et de la toux.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées lors des essais cliniques avec atovaquone/proguanil dans la

prophylaxie du paludisme, ont été des céphalées, des douleurs abdominales et des diarrhées.

Le tableau ci-après résume les effets indésirables rapportés avec une relation causale suspectée (au moins possible) avec

le traitement par atovaquone/proguanil, issus des études cliniques et de la notification spontanée post-commercialisation.

Les effets indésirables sont listés ci-après par système-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très

fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1000 et < 1/100), rare (≥1/10 000 et <1/1000) et fréquence

indéterminée (effets dont la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Les effets indésirables de chacun des composants de l'association atovaquone/proguanil pris individuellement peuvent être

attendus avec atovaquone/proguanil BIOGARAN. Aux doses utilisées pour le traitement et la prophylaxie du paludisme, les

effets indésirables d’atovaquone/proguanil sont généralement d'intensité légère et de durée limitée. Il n'y a aucune évidence

de toxicité additionnelle suite à la co-administration de l'atovaquone et du proguanil.

Les évènements indésirables rapportés sont résumés comme suit :

Système-organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Indéterminée

Affections

hématologiques et

du système

lymphatique

Anémie

Neutropénie

Pancytopénie

avec notamment

anémie

mégaloblastique

chez des patients

ayant une

insuffisance

rénale sévère

Affections du

système

immunitaire

Réactions

allergiques

Œdème de

Quincke

Choc

anaphylactique

(voir rubrique 4.4)

Vascularite

Troubles du

métabolisme et de

la nutrition

Hyponatrémie

Anorexie

Hyperamylasémie

Troubles

psychiatriques

Rêves

anormaux

Dépression

Anxiété

Hallucinations

Attaque de

panique

Pleurs

Cauchemars

Affections du

système nerveux

Céphalées

Insomnies

Sensations

vertigineuses

Crises

convulsives

Affections

cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Affections gastro-

intestinales

Nausées

Vomissements

Diarrhées

Douleurs

abdominales

Stomatite

Intolérance

gastrique

Ulcérations

buccales

Affections

hépatobiliaires

Elévation des

enzymes

hépatiques

Hépatite souvent

associée à des

manifestations

d'hypersensibilité

(fièvre, éruption

cutanée,

éosinophilie)

Choléstase

Affections de la

peau et du tissu

sous - cutané

Eruption

cutanée

Prurit

Chute des cheveux

Urticaire

Syndrome de

Stevens-Johnson

Syndrome de

DRESS

Erythème

polymorphe,

Vésicules

Décollement

cutané

Réactions de

photosensibilité

Troubles généraux

et anomalies au

site

d'administration

Fièvre

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Toux

Fréquence issue de la spécialité atovaquone. Les patients ayant participé aux essais cliniques sur l’atovaquone ont reçu

des doses plus élevées et ont souvent présentés des complications liées à une infection avancée par le VIH. Ces

évènements n’ont pas été observés ou ont été observés à une fréquence plus faible lors des essais cliniques avec

l’atovaquone/proguanil.

Observé lors de la notification spontanée post-commercialisation ; la fréquence est donc indéterminée.

Observé avec le proguanil.

Fréquence calculée sur les données des essais cliniques d’atovaquone/proguanil.

Des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS) ont été

exceptionnellement rapportées (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience est insuffisante pour prédire les conséquences d’un surdosage en atovaquone/proguanil ou pour suggérer une

prise en charge spécifique. Toutefois, dans les cas rapportés de surdosage à l’atovaquone, les effets observés étaient

similaires aux effets indésirables connus de ce médicament.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement approprié doit être initié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : Antipaludique, P01BB51.

L'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil exercent une action inhibitrice à 2 niveaux différents de la synthèse des

pyrimidines et entraînent ainsi une inhibition de la réplication de l'acide désoxyribonucléique du Plasmodium.

L'atovaquone inhibe le transport des électrons au niveau du complexe du cytochrome bc1 des mitochondries du parasite et

diminue le potentiel de membrane de la mitochondrie. Le chlorhydrate de proguanil agit principalement par l'intermédiaire de

son métabolite hépatique, le cycloguanil, inhibiteur de la dihydrofolate réductase. L'inhibition de la dihydrofolate réductase

perturbe la synthèse de la désoxythymidilate freinant le métabolisme des folates. Le proguanil possède également un

mécanisme d'action indépendant du métabolisme du cycloguanil. Le proguanil seul peut potentialiser l'action de

l'atovaquone pour diminuer le potentiel de membrane de la mitochondrie du parasite. Ces mécanismes d'action entraînent

une synergie schizonticide de l'association proguanil/atovaquone.

En présence de Plasmodium vivax, le traitement des accès palustres par atovaquone/proguanil n'a pas permis de prévenir

une recrudescence de la parasitémie témoignant de l'absence d'activité d’atovaquone/proguanil sur les formes hypnozoïtes

intrahépatiques de Plasmodium vivax.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'atovaquone et le proguanil à la dose recommandée.

Absorption

L'atovaquone est une molécule très lipophile. Elle est faiblement soluble dans l'eau.

Sa biodisponibilité est faible. Lorsqu'elle est mesurée après absorption de nourriture, elle est de l'ordre de 21 % (IC 90 % : 17

% - 27 %). Elle est améliorée par la prise associée d'un repas riche en graisse. L'aire sous la courbe des concentrations

plasmatiques (AUC) mesurées dans ces conditions est en moyenne de 2 à 3 fois plus importante et la C

est 5 fois plus

élevée que chez le sujet à jeun.

La biodisponibilité du chlorhydrate de proguanil n'est pas influencée par la prise alimentaire. La concentration maximale

) est obtenue en 3 à 4 heures.

Distribution

L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %). In vitro, elle ne déplace pas d'autres molécules

fortement liées (quinine, phénytoïne) de leurs sites de liaison. La probabilité de survenue d'une interaction médicamenteuse

in vivo liée à ce mécanisme est donc faible.

Le volume de distribution (Vd/F) de l'atovaquone est de 8,8 l/kg.

La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Son volume de distribution apparent (Vd/F) est de l'ordre de 25 l/kg chez

l'adulte et de 20 à 79 l/kg chez l'enfant pesant respectivement de 40 à 5 kg. Sa concentration intra-érythrocytaire est environ

5 fois supérieure à sa concentration plasmatique. Par contre, les concentrations de cycloguanil dans le sang et le plasma

sont équivalentes.

Il n'y a pas de modification de la fixation protéique de l'atovaquone et du proguanil après administration simultanée des 2

principes actifs.

Biotransformation Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé au niveau hépatique par les CYP450 3A et 2C19 en cycloguanil et

4-chlorophénylbiguanide. Il existe une variabilité interindividuelle du métabolisme du proguanil lié au phénotype du

cytochrome CYP2C19.

Elimination

L'atovaquone est essentiellement éliminée par voie hépatique et biliaire. L'élimination urinaire est négligeable. La demi-vie

d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chez l'adulte et d'environ 1 à 2 jours chez l'enfant.

Après administration par voie orale, la clairance de l'atovaquone observée dans les études réalisées chez l'adulte et l'enfant

pesant plus de 40 kg est de 0,05 à 0,16 l/h/kg. La valeur de la clairance est d'environ 0,06 à 0,21 l/h/kg chez l'enfant pesant

respectivement de 40 à 11 kg et de 0,21 à 0,25 l/h/kg chez les enfants pesant respectivement de 10 à 5 kg.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé : moins de 40 % sont éliminés sous forme inchangée dans les

urines. Les métabolites du proguanil, le cycloguanil et le 4-chlorophénylbiguanide, sont également éliminés dans les urines.

Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ 12 à 15 heures, chez l'adulte et l'enfant. Après

administration par voie orale, la clairance du proguanil chez l'adulte pesant de 80 à 41 kg est respectivement de 0,85 à 1,6

l/h/kg. La clairance a été retrouvée à environ 1,01 à 2,2 l/h/kg chez l'enfant pesant respectivement de 40 à 11 kg, et de 1,5 à

2,7 l/h/kg chez les enfants pesant respectivement de 10 à 5 kg.

Enfant

La cinétique n'a pas été établie chez les enfants caucasiens. Au vu des résultats des études déterminant les paramètres

cinétiques chez l'enfant, qui ont retrouvé des différences significatives entre les enfants d'ethnie asiatique et ceux d'origine

africaine, des différences d'exposition systémiques en fonction de l'ethnie d'origine ne peuvent être exclues aux doses

préconisées.

Sujet âgé

Il n'a pas été mis en évidence de différence cliniquement significative de l'absorption chez les sujets âgés. La

biodisponibilité du cycloguanil est plus élevée chez le sujet âgé que chez le sujet jeune alors que la demi-vie d'élimination

n'est pas modifiée, mais ces variations n'entraînent pas de retentissement cliniquement significatif conduisant à une

adaptation de la posologie.

Insuffisant rénal

Il n'a pas été réalisé d'étude chez l'enfant atteint d'insuffisance rénale.

Chez l'adulte, la concentration maximale et l'aire sous la courbe des concentrations d'atovaquone mesurées chez les sujets

atteints d'insuffisance rénale sévère sont diminuées respectivement de 64 % et 54 %. Chez ces sujets, les demi-vies

d'élimination du proguanil et du cycloguanil étaient augmentées (t½ = 39 h ; t½ = 37 h respectivement). Ces résultats

suggèrent un risque d'accumulation lors de l'administration réitérée chez des sujets dont la clairance de la créatinine est

inférieure à 30 ml/min.

Insuffisant hépatique

Il n'a pas été réalisé d'étude chez l'enfant atteint d'insuffisance hépatique.

Chez les adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il n'a pas été mis en évidence de différence

significative des paramètres pharmacocinétiques de l'atovaquone par rapport aux sujets sains. Chez ces patients, l'aire sous

la courbe des concentrations de proguanil était augmentée de 85 % sans modification de la demi-vie d'élimination mais les

concentrations maximales et l'aire sous la courbe des concentrations de cycloguanil étaient diminuées de 65 à 68 %. Il

n'existe pas de données disponibles en cas d'insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité après administrations réitérées

Les résultats des études de toxicité après administrations réitérées de doses d'atovaquone (≤ 100 mg/kg/jour) et de

chlorhydrate de proguanil (≤ 40 mg/kg/jour) pris séparément ou en association ont montré une toxicité réversible attribuable

uniquement au proguanil. Aucune toxicité additionnelle attribuable à l'atovaquone seule ou à l'association des deux produits

n'a été observée. La dose sans effet toxique pour l'association atovaquone/chlorhydrate de proguanil est respectivement de

50 et 20 mg/kg/jour chez le chien après 30 jours de traitement.

Potentiel mutagène

Ni l'atovaquone, ni le proguanil utilisés seuls n'ont montré d'activité mutagène sur une large série de tests.

Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec l'association atovaquone/proguanil.

Potentiel carcinogène

Les études menées chez la souris avec l'atovaquone administrée seule ont révélé une augmentation de l'incidence des

adénomes et des carcinomes hépatocellulaires. Ces observations n'ont pas été retrouvées chez le rat. Les résultats de ces

études n'ont pas été considérés comme prédictifs d'un risque pour l'homme.

Aucune étude spécifique de cancérogénèse du proguanil, administré seul ou en association avec l'atovaquone, n'est

disponible.

Etudes de reproduction

Les études de reproduction réalisées chez l'animal (rat et lapin) n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène pour des doses

d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil allant jusqu'à respectivement 50 et 20 mg/kg/jour chez le rat, ou jusqu'à 100 et

40 mg/kg/jour chez le lapin. Chez la lapine recevant de l'atovaquone seule à des doses ≤ 1200 mg/kg/jour, une

augmentation de l'incidence des résorptions embryonnaires et une diminution de la taille et du poids des fœtus ont été

observées. Ces effets semblent dûs à une toxicité secondaire de l'atovaquone chez les lapines gravides.

Allaitement

Chez la rate, les concentrations d'atovaquone dans le lait atteignent 30 % des concentrations plasmatiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Hydroxypropylcellulose faiblement substituée, cellulose microcristalline, povidone, carboxyméthylamidon sodique,

stéarate de magnésium, poloxamère 188.

Pelliculage : OPADRY rose OY-S-24972Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172),

macrogol 8000.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

12 comprimés sous plaquette avec sécurité enfant (PVC-Aluminium/Papier).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23 RUE FRANCOIS JACOB

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 274 899 0 7 : 12 comprimés sous plaquette avec sécurité enfant (PVC-Aluminium/Papier).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 juillet 2013

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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