ATORVASTATINE Zentiva 10 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

10-12-2013

Ingrédients actifs:
atorvastatine
Disponible depuis:
SANOFI AVENTIS FRANCE
Code ATC:
C10AA05
DCI (Dénomination commune internationale):
atorvastatin
Dosage:
10 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > atorvastatine : 10 mg . Sous forme de : atorvastatine calcique trihydratée
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Hypolipidémiants, Inhibiteurs de HMG-CoA réductase
Descriptif du produit:
216 507-6 ou 34009 216 507 6 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 14 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;216 508-2 ou 34009 216 508 2 2 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;216 509-9 ou 34009 216 509 9 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;216 510-7 ou 34009 216 510 7 2 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;216 511-3 ou 34009 216 511 3 3 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 56 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;216 513-6 ou 34009 216 513 6 2 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;216 514-2 ou 34009 216 514 2 3 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 98 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;216 515-9 ou 34009 216 515 9 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
61869227
Date de l'autorisation:
2011-10-14

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 10/12/2013

Dénomination du médicament

ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé

Atorvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg,

comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

ATORVASTATINE ZENTIVA appartient à un groupe de médicaments appelés statines.

Il s'agit de médicaments qui interviennent dans la régulation des lipides (graisses).

Indications thérapeutiques

ATORVASTATINE ZENTIVA est utilisé pour diminuer la quantité de lipides, appelés cholestérol et triglycérides dans le

sang lorsqu'un régime pauvre en graisses associé à des modifications des habitudes de vie se sont avérés insuffisants.

Si vous présentez des facteurs de risque de survenue de maladies cardiovasculaires, ATORVASTATINE ZENTIVA peut

également être indiqué pour réduire ce risque, même si votre taux de cholestérol est normal.

Un régime alimentaire pauvre en cholestérol doit être poursuivi tout au long du traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg,

comprimé pelliculé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informé d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

Ne prenez jamais ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé dans les cas suivants:

Si vous êtes allergique (hypersensible) à l'atorvastatine, à un médicament similaire (statine) utilisé pour diminuer les lipides

dans le sang ou à l'un des composants contenus dans le médicament (Pour plus d'informations, voir rubrique 6).

Si vous avez ou avez déjà eu une maladie du foie.

Si vous avez eu des résultats d'analyses anormaux et inexpliqués des tests de la fonction hépatique (foie).

Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants et que vous n'utilisez pas de moyen de contraception fiable.

Si vous êtes enceinte, prévoyez de le devenir ou si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Avertissements et précautions :

Si vous présentez l'une des situations suivantes, ATORVASTATINE ZENTIVA, peut ne pas être adaptée pour vous. Dites à

votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ATORVASTATINE ZENTIVA :

Si vous avez des antécédents d'accident vasculaire cérébral.

Si vous avez des problèmes aux reins.

Si vous avez un dysfonctionnement de la glande thyroïde (hypothyroïdie).

Si vous avez présenté des courbatures ou des douleurs musculaires répétées ou inexpliquées, ou si vous avez un

antécédent personnel ou familial de problèmes musculaires.

Si vous avez eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec d'autres médicaments hypolipidémiants (par

exemple d'autres « statines » ou des « fibrates »).

Si vous consommez régulièrement de grandes quantités d'alcool.

Si vous avez un antécédent de maladie du foie.

Si vous êtes âgé de plus de 70 ans.

Vérifiez avec votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé

pelliculé

Si vous avez une insuffisance respiratoire sévère.

Si vous présentez l'une des situations ci-dessus, un bilan sanguin sera demandé par votre médecin avant tout traitement par

ATORVASTATINE ZENTIVA, afin d'évaluer votre risque de survenue d'effets indésirables musculaires. Ce bilan pourra être

renouvelé ensuite pendant la durée du traitement.

Le risque d'effets indésirables musculaires peut être majoré en cas de prise simultanée de certains médicaments avec

l'atorvastatine (voir rubrique « Autres médicaments et ATORVASTATINE ZENTIVA »)

Au cours de votre traitement avec ce médicament, si vous êtes diabétique ou si vous présentez un risque de survenue d’un

diabète, vous serez suivi attentivement par votre médecin. Vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre

(glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension)

élevée.

L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en

lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et ATORVASTATINE ZENTIVA

Certains médicaments peuvent modifier l'action de l'ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg; l'effet de ces médicaments

pouvant être également modifié en cas d'association avec l'atorvastatine.

Ces interactions peuvent diminuer l'efficacité de l'un ou des deux médicaments. Elles peuvent également augmenter le

risque de survenue ou la gravité d'effets indésirables, y compris le risque de rhabdomyolyse (détérioration des muscles -

Voir rubrique 4).

Si vous prenez ou avez pris récemment un des médicaments suivants, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien:

Médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement de votre système immunitaire, par exemple la ciclosporine.

Certains antibiotiques ou antifongiques tels que: télithromycine, érythromycine, clarithromycine, kétoconazole, itraconazole,

posaconazole, rifampicine, l'acide fusidique.

D'autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides tels que le gemfibrozil ou d'autres fibrates, le colestipol.

Certains inhibiteurs calciques utilisés en cas d'angine de poitrine ou de pression sanguine élevée (tels que l'amlodipine, le

diltiazem), ou des médicaments utilisés pour contrôler le rythme cardiaque (par exemple digoxine, vérapamil, amiodarone).

Les inhibiteurs de protéase utilisés dans le traitement du VIH, tel que le ritonavir, le lopinavir, l'atazanavir, l'indinavir, ou le

darunavir, etc.

D'autres médicaments connus pour interagir avec l'atorvastatine, tels que l'ézétimibe (qui diminue le cholestérol), la

warfarine (qui diminue la coagulation sanguine), les contraceptifs oraux, le stiripentol (un anticonvulsivant utilisé pour le

traitement de l'épilepsie), la cimétidine (utilisée pour les brûlures d'estomac et les ulcères d'estomac), le phénazone (un

antidouleur) et les antiacides (contenant de l'aluminium ou du magnésium, utilisé pour soulager les problèmes d'estomac).

Parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un

médicament obtenu sans ordonnance.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Jus de pamplemousse

Ne prenez pas plus d'un ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour car de grandes quantités de jus de

pamplemousse peuvent modifier les effets de l'atorvastatine (voir également la rubrique 3 « COMMENT PRENDRE

ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé»).

Alcool

Evitez de boire trop d'alcool pendant que vous prenez ce médicament (voir également la rubrique 2 « Avertissements et

précautions »).

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez si vous pensez être enceinte ou si vous planifiez d’avoir un enfant, demandez

conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Ne prenez pas ATORVASTATINE ZENTIVA si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l'être. Les femmes en âge d'avoir

des enfants doivent prendre des mesures de contraception fiables.

Ne prenez pas ATORVASTATINE ZENTIVA si vous allaitez.

La sécurité d'emploi de l'atorvastatine pendant la grossesse et l'allaitement n'a pas été établie.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Ne conduisez pas si ce médicament affecte votre capacité à conduire un véhicule.

N'utilisez pas d'appareils ou de machines si votre capacité à les utiliser est affectée par ce médicament.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé

pelliculé:

Ce médicament contient du lactose.

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre

pharmacien.

Avant de commencer le traitement, votre médecin vous prescrira un régime alimentaire pauvre en cholestérol. Vous devrez

suivre ce régime alimentaire pendant toute la durée de votre traitement par ATORVASTATINE ZENTIVA.

La posologie initiale habituelle d'ATORVASTATINE ZENTIVA est de 10 mg en une prise par jour chez les adultes et enfants

âgés de 10 ans ou plus. La posologie peut être augmentée si nécessaire par votre médecin jusqu'à la posologie dont vous

avez besoin.

La posologie sera adaptée par votre médecin à intervalles d'au moins 4 semaines. La dose maximale d'ATORVASTATINE

ZENTIVA est de 80 mg une fois par jour chez les adultes et est de 20 mg une fois par jour chez les enfants.

Les comprimés d'ATORVASTATINE ZENTIVA doivent être avalés en entier avec de l'eau. Ils peuvent être pris à tout

moment de la journée, avec ou sans nourriture. Essayez cependant de prendre toujours votre traitement tous les jours à la

même heure.

La durée du traitement par ATORVASTATINE ZENTIVA est déterminée par votre médecin.

Veuillez consultez votre médecin si vous pensez que les effets d'ATORVASTATINE ZENTIVA sont trop forts ou trop faibles.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés d'ATORVASTATINE ZENTIVA (plus que votre dose quotidienne

habituelle), contactez votre médecin ou l'hôpital le plus proche.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé:

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez simplement votre prochaine dose prévue à l'heure normale.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé:

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament ou si vous souhaitez arrêter de prendre

ATORVASTATINE WINTHROP, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'avoir des effets

indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Les effets indésirables suivants sont graves et imposent de consulter immédiatement votre médecin:

Rares (entre 1 et 10 patients sur 10000):

Réaction allergique sévère entraînant un gonflement du visage, de la langue et de la gorge pouvant provoquer

d'importantes difficultés à respirer.

Pathologie sévère avec pelade et gonflement graves de la peau, cloques sur la peau, dans la bouche, sur la zone génitale

et autour des yeux et une fièvre. Eruption cutanée de taches roses-rouges, particulièrement sur la paume des mains ou la

plante des pieds, qui peuvent former des cloques.

Faiblesse musculaire, endolorissement ou douleurs musculaires, associées à une sensation de malaise ou de fièvre,

pouvant être causé par une atteinte musculaire anormale qui peut engager le pronostic vital et entraîner des problèmes aux

reins.

Très rares (moins de 1 patient sur 10 000).

La présence inattendue ou inhabituelle de saignements ou d'hématomes peut être le signe d'anomalies du fonctionnement

du foie. Dans ce cas, consultez votre médecin dès que possible.

Autres effets indésirables pouvant survenir avec ATORVASTATINE ZENTIVA:

Effets indésirables fréquents (entre 1 patient à 10 sur 100):

inflammation des cavités nasales, maux de gorge, saignement de nez,

réactions allergiques,

augmentation du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, continuez à surveiller attentivement votre glycémie),

augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang,

maux de tête,

nausées, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée,

douleurs articulaires, douleurs musculaires et maux de dos,

résultats d'analyse de sang montrant l'apparition d'une anomalie de la fonction du foie.

Effets indésirables peu fréquents (entre 1 et 10 patients sur 100):

anorexie (perte d'appétit), prise de poids, diminution du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez

continuer à surveiller attentivement votre glycémie),

cauchemars, insomnie,

sensations vertigineuses, engourdissement ou picotements dans les doigts et les orteils, diminution de la sensibilité à la

douleur ou au toucher, modification du goût, perte de mémoire,

vision floue,

bourdonnements d'oreilles et/ou de tête,

vomissements, éructation, douleur abdominale haute et basse, pancréatite (inflammation du pancréas provoquant des

maux d'estomac),

hépatite (inflammation du foie),

éruptions, éruptions et démangeaisons cutanées, urticaire, perte de cheveux,

douleur dans le cou, fatigue musculaire,

fatigue, sensation de malaise, faiblesse, douleur dans la poitrine, gonflement en particulier des chevilles (œdèmes),

augmentation de la température,

présence de globules blancs dans les urines.

Effets indésirables rares (entre 1 patient sur 10 000 et moins de 1 patient sur 1 000):

troubles visuels,

saignement ou ecchymose inattendu,

jaunisse,

lésion des tendons.

Effets indésirables très rares (moins de 1 patient sur 10 000):

une réaction allergique: les symptômes peuvent inclure une respiration bruyante, une douleur ou oppression dans la

poitrine, un gonflement de la paupière, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, une difficulté à

respirer, une perte de conscience,

perte d'audition,

gynécomastie (augmentation du volume des seins chez l'homme et la femme).

Effets indésirables éventuels rapportés avec certaines statines (médicaments du même type):

troubles sexuels,

dépression,

troubles respiratoires, dont toux et/ou essoufflement persistant ou fièvre,

diabète : vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si

vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée. Vous serez suivi attentivement par votre

médecin au cours de votre traitement avec ce médicament.

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans

cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les

effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En

signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprime pelliculé après la date de péremption mentionnée sur la

boîte.

La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne pas utiliser ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg si vous observez des signes visibles de détérioration.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est: Atorvastatine

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'atorvastatine sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée.

Les autres composants sont:

Noyau:

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium (E572),

hydrxypropylcellulose, méglubine, silice colloïdale anhydre

Pelliculage:

Dioxyde de titane (E171), hypromellose (E464), macrogol 6000, talc, oxyde de fer jaune (E172)

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé, ovale, biconvexe de couleur légèrement jaune à jaunâtre.

Boîtes de 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 comprimés sous plaquette thermoformée.

Toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

SANOFI-AVENTIS FRANCE

1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND

75014 PARIS

Exploitant

SANOFI-AVENTIS FRANCE

1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND

75014 PARIS

Fabricant

ZENTIVA, A.S

920 27 HLOHOVEC, NITRIANSKA 100

SLOVAKIA

ZENTIVA, K.S.

U KABELOVNY 130, 102 37 PRAGUE 10

CZECH REPUBLIC

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Ansm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 10/12/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée)

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 35,760 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé ovale, biconvexe de couleur légèrement jaune à jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE ZENTIVA est indiqué en complément d'un régime alimentaire adapté dans la réduction des taux de

cholestérol total, du LDL-cholestérol, de l'apolipoprotéine B et des triglycérides chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de plus

de 10 ans présentant une hypercholestérolémie primaire familiale (hétérozygote) ou mixte (correspondant aux types IIa et IIb

de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire et aux autres mesures non pharmacologiques

est inadéquate.

ATORVASTATINE ZENTIVA est également indiqué dans la réduction des taux de cholestérol total et LDL-cholestérol chez

les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'autres traitements hypolipémiants

(notamment l'aphérèse des LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients considérés à haut risque de survenue d'un premier

événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs de risques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE ZENTIVA, le patient doit suivre un régime alimentaire

hypocholestérolémiant standard. Ce régime sera ensuite continué pendant toute la durée du traitement par atorvastatine.

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction du taux initial de LDL-cholestérol (LDL-C), de l'objectif

thérapeutique et de la réponse au traitement du patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L'ajustement de la posologie se fera à intervalles d'au moins 4

semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Mode d'administration

ATORVASTATINE ZENTIVA est destiné à la voie orale. La prise d'atorvastatine se fera en une seule prise, quel que soit le

moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose d'ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, une fois par jour permet un contrôle satisfaisant chez la majorité des

patients. La réponse thérapeutique s'observe en deux semaines et est habituellement maximale après 4 semaines. Elle se

maintient pendant le traitement chronique.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

La dose initiale est de 10 mg une fois par jour. Les doses doivent être individualisées et adaptées à intervalles de 4

semaines jusqu'à la dose de 40 mg par jour. Ensuite, la dose pourra être augmentée jusqu'à un maximum de 80 mg/jour. Un

chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en association tout en maintenant une posologie de 40 mg

d'atorvastatine par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Dans l'hypercholestérolémie familiale homozygote, la dose d'atorvastatine est comprise entre 10 mg et 80 mg par jour (voir

rubrique 5.1).

Chez ces patients, l'atorvastatine doit être administrée en complément aux autres traitements hypolipémiants (notamment

l'aphérèse des LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de 10 mg par jour. Des posologies plus élevées peuvent

s'avérer nécessaires afin d'atteindre les objectifs de LDL-C fixés par les recommandations en vigueur.

Posologie chez les patients insuffisants rénaux.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Posologie chez les patients insuffisants hépatiques

ATORVASTATINE ZENTIVA doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir

rubriques 4.4 et 5.2).

ATORVASTATINE ZENTIVA est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubrique

4.3).

Utilisation chez les personnes âgées

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont similaires

à celles observées dans la population générale.

Utilisation chez l'enfant

Hypercholestérolémie:

L'utilisation de l'atorvastatine chez l'enfant doit être mise en œuvre uniquement par des médecins expérimentés dans le

traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique et la réponse au traitement doit être régulièrement réévaluée.

La dose initiale recommandée chez l'enfant de 10 ans et plus est de 10 mg d'atorvastatine par jour et peut être augmentée

jusqu'à 20 mg par jour. L'ajustement posologique doit être mené en fonction de la réponse individuelle et de la tolérance de

l'enfant au traitement. Il existe peu de données sécurité chez l'enfant à des doses supérieures à 20 mg, correspondant à

environ 0,5 mg/kg.

Peu de données sont disponibles chez l'enfant âgé entre 6 et 10 ans (voir rubrique 5.1).

L'atorvastatine n'est pas indiquée chez l'enfant âgé de moins de 10 ans.

D'autres formes pharmaceutiques /dosages peuvent être plus appropriés pour cette population.

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE ZENTIVA est contre-indiqué chez les patients présentant:

Une hypersensibilité à l'atorvastatine ou à l'un des excipients du médicament listés à la rubrique 6.1.

Une affection hépatique évolutive ou une augmentation persistante et inexpliquée des transaminases sériques dépassant 3

fois la limite supérieure de la normale.

Les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n'utilisant pas de méthodes contraceptives fiables (voir rubrique

4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des tests hépatiques doivent être réalisés avant le début du traitement, puis régulièrement après l'instauration de celui-ci,

ainsi qu'en cas de signes ou de symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique.

Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases doivent être surveillés jusqu'à normalisation.

En cas d'élévation persistante des transaminases au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la réduction des

doses, voire l'arrêt du traitement est recommandé. (voir rubrique 4.8.).

ATORVASTATINE ZENTIVA doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités

importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents d'affection hépatique.

Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique

a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients recevant un placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus

lacunaire à l'inclusion de l'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de

l'atorvastatine 80 mg n'est pas établie. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être

soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

L'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peut, dans de rares cas, affecter les muscles

squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent dans de rares cas évoluer vers une

rhabdomyolyse potentiellement fatale, caractérisée par des taux élevés de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la LSN),

une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant évoluer vers une insuffisance rénale potentiellement grave.

Avant l'initiation du traitement

L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une

rhabdomyolyse. Avant de débuter le traitement, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être contrôlé dans les

situations suivantes:

Insuffisance rénale.

Hypothyroïdie.

Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.

Antécédents personnel de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate.

Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessive d'alcool.

Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de contrôle du taux de CPK sera évaluée en fonction de la présence

d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

Dans les situations pouvant s'accompagner d'une augmentation du taux plasmatique du produit, telles que les interactions

médicamenteuses (voir rubrique 4.5), et certaines sous-populations possédant des marqueurs génétiques particuliers (voir

rubrique 5.2).

Dans ces situations, une évaluation du bénéfice/risque du traitement, ainsi qu'une surveillance clinique régulière, sont

recommandées.

Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois LSN), le traitement ne doit pas être initié.

Mesure de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être mesurée après un exercice physique important ni en présence d'autres

facteurs susceptibles d'en augmenter le taux car cela rendrait difficile l'interprétation des résultats.

En cas d'élévation significative de la CPK (> 5 fois la LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué systématiquement 5 à

7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse

musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre;

Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK

est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu ;

Si ces symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé

même si le taux de CPK ≤ 5 fois la LSN ;

Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la réintroduction du traitement par l'atorvastatine ou par

une autre statine à la dose la plus faible peut être envisagée sous surveillance étroite ;

Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d'augmentation cliniquement significative des taux de CPK (> 10

fois la LSN), ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

En association avec d'autres traitements médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l'atorvastatine est administrée en association avec certains médicaments qui

peuvent augmenter la concentration plasmatique d'atorvastatine tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 et les

inhibiteurs du transport protéique (par exemple: ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol,

kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de la protéase du VIH, incluant ritonavir, lopinavir,

atazanavir, indinavir, darunavir). Le risque de myopathie peut être également augmenté en cas d'association avec le

gemfibrozil et les autres fibrates, l'érythromycine, l'acide nicotinique et l'ézétimibe.

Dans la mesure du possible, des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées.

Dans les cas où l'association à ces médicaments s'avère nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants doit

être soigneusement évalué.

Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les

concentrations plasmatiques d'atorvastatine. De plus dans le cas d'utilisation de puissants inhibiteurs du CYP3A4, une dose

initiale plus faible d'atorvastatine doit être envisagée et un monitoring clinique approprié de ces patients est recommandé

(voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante d'ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg et d'acide fusidique n'est pas recommandée. En cas

d'utilisation d'acide fusidique, une suspension du traitement par atorvastatine doit être envisagée. (Voir rubrique 4.5).

Utilisation en pédiatrie

La sécurité relative à la croissance n'est pas établie dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec des statines, en particulier en cas de traitement

à long terme, pouvant s'accompagner des symptômes suivants: dyspnée, toux non productive et altération de l'état général

(fatigue, perte de poids et fièvre) (voir rubrique 4.8).

En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle, le traitement par ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg doit être

interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez

certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant

l’instauration d’un traitement anti-diabètique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous

statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise

entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet

d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au

galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies

héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet de certains médicaments sur la concentration plasmatique de l'atorvastatine

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et elle est également un substrat des protéines de

transport, par exemple le transporteur hépatique d'absorption OATP1B1. L'administration concomitante de médicaments

inhibant le CYP3A4 ou le transporteur protéique est susceptible d'entraîner une augmentation des concentrations

plasmatiques d'atorvastatine et d'accroître le risque de myopathie. Ce risque sera également augmenté lors de l'association

de l'atorvastatine avec d'autres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l'ézétimibe (voir

rubrique 4.4).

Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraînent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de

l'atorvastatine (voir Tableau 1). L'administration concomitante de ATORVASTATINE ZENTIVA et des inhibiteurs puissants

du CYP3A4 (tels que la ciclosporine, la télithromycine, la clarithromycine, la délavirdine, le stiripentol, le kétoconazole, le

voriconazole, l'itraconazole, le posaconazole, et les inhibiteurs de la protéase du VIH, incluant le ritonavir, le lopinavir,

l'atazanavir, l'indinavir et le darunavir) doit être évitée dans la mesure du possible. Lorsque cette association ne peut être

évitée, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible d'atorvastatine doivent être utilisées et une surveillance

clinique des patients est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que l'érythromycine, le diltiazem, le vérapamil et le fluconazole) peuvent

également entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir tableau 1). Une augmentation

du risque de myopathie a été observée lors de l'association de l'érythromycine avec les statines.

Il n'existe pas, à ce jour, d'études d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone et du vérapamil sur l'atorvastatine. Ces

deux produits sont connus comme étant des inhibiteurs du CYP3A4, et leur association avec l'atorvastatine peut entraîner

une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine. Par conséquent une dose maximale plus faible d'atorvastatine doit être

utilisée et un suivi clinique des patients est recommandé lorsque l'atorvastatine est utilisée avec des inhibiteurs modérés du

cytochrome P450 3A4.

Inducteurs du cytochrome P450 3A4

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'inducteurs du cytochrome P450 3A4 (tels que l'efavirenz, la rifampicine, le

millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine.

En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du

transporteur hépatocytaire OATP1B1), l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une

administration séparée dans le temps de l'atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution

significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine.

L'effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est toutefois inconnu. Si l'association s'avère

nécessaire, l'efficacité doit être particulièrement surveillée.

Toutefois, les effets de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires de l'atorvastatine ne sont pas connus et si

l'administration concomitante ne peut être évitée, l'efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs protéiques

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques (tels que la ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique à

l'atorvastatine (voir Tableau 1). Les effets de l'inhibition des transporteurs hépatiques d'absorption sur les concentrations

d'atorvastatine dans les cellules hépatocytaires ne sont pas connus. Dans le cas où l'administration concomitante des deux

produits ne peut être évitée, une diminution de dose et un monitoring clinique de l'efficacité sont recommandés.

Gemfibrozil / fibrates

L'utilisation des fibrates seuls est occasionnellement associée à des effets secondaires musculaires, incluant une

rhabdomyolyse. La probabilité de survenue de ces effets musculaires est susceptible d'augmenter en cas d'utilisation

concomitante d'un fibrate et d'atorvastatine. Si une telle association ne peut être évitée, la plus faible dose d'atorvastatine

permettant d'atteindre l'objectif thérapeutique doit être utilisée et les patients doivent être soumis à une surveillance

appropriée (voir rubrique 4.4).

Ezétimibe

L'utilisation de l'ézétimibe seule est associée à des effets musculaires à type de rhabdomyolyse.

Le risque de myopathie est donc augmenté en cas d'utilisation concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine. Un suivi clinique

de ces patients est recommandé.

Colestipol

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont diminuées (d'environ 25 %) lorsque le

colestipol est administré avec l'atorvastatine. Cependant, les effets hypolipémiants sont plus prononcés lorsque les deux

produits sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée de chacun de ces médicaments.

Acide fusidique

Les études d'interaction entre l'atorvastatine et l'acide fusidique n'ont pas été réalisées. Comme avec d'autres statines, des

effets secondaires musculaires, incluant des cas de rhabdomyolyse, ont été rapportés après commercialisation lors de

l'association de ces deux types de produits.

Le mécanisme de l'interaction n'est pas connu. Les patients doivent être suivis de très près et il est recommandé

d'interrompre temporairement le traitement par ATORVASTATINE ZENTIVA.

+ Effets de l'atorvastatine sur les médicaments administrés en association

Digoxine

Lors de l'administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine, les concentrations

plasmatiques de digoxine à l'état d'équilibre sont légèrement augmentées.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d'ATORVASTATINE ZENTIVA et d'un contraceptif oral entraîne une augmentation des

concentrations plasmiques de noréthindrone et d'éthinylestradiol. Cet effet devra être pris en compte lors du choix des doses

de contraceptifs oraux.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l'administration

concomitante de 80 mg par jour d'atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d'environ 1,7 secondes, du

temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du

traitement par atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas d'interactions anticoagulantes cliniquement significatives ont été rapportés, le temps

de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des

anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour s'assurer qu'aucune

modification significative du temps de prothrombine n'apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le

temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants

dérivés de la coumarine. Si la dose d'atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être

répétée. Le traitement par atorvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de

prothrombine chez les patients ne recevant pas d'anticoagulants.

Tableau 1: Effets des médicaments co-administrés sur les paramètres pharmacocinétiques de l'atorvastatine.

Médicament administré en

association et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Changement

Recommandations

Tipranavir 500 mg x2/j

40 mg à J1

Augmentation de

l'AUC par 9,4

Dans le cas où la

l'administration avec

l'atorvastatine est

nécessaire, ne pas

dépasser 10 mg/j. Un suivi

clinique adéquat de ces

patients est recommandé.

Ritonavir 200 mg x2/j,

pendant 8 j (J14 à J21)

10 mg à J20

Ciclosporine 5,2 mg/kg/j

dose stable

10 mg x 1/j

pendant 28 j

Augmentation de

l'AUC par 8,7

Lopinavir 400 mg x 2/j

Ritonavir 100 mg x2/j

pendant 14 jours

20 mg x1/j

pendant 4 jours

Augmentation de

l'AUC par 5,9

Dans le cas où

l'administration avec

l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution

de la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée.

Pour des doses > 20 mg/j,

une surveillance clinique de

ces patients est

recommandée

Clarithromycine

500 mg x2/j

pendant 9 jours

80 mg x1/j

pendant

8 jours

Augmentation de

l'AUC par 4,4

Saquinavir 400 mg x2/j

Ritonavir 300 mg x 2/j

de J5 à J7, puis 400 mgx2/j

à J8

à J5-18, 30 min après

administration de

l'atorvastatine)

40 mg x1/j

pendant 4 j

Augmentation de

l'AUC par 3,9

Dans le cas où

l'administration avec

l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution

de la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée.

Pour des doses > 40 mg/j,

un suivi clinique de ces

patients est recommandé

Darunavir 300 mg x2/j

Ritonavir 100 mg x2/j

pendant 9 jours

10 mg x 1/j

pendant 4 j

Augmentation de

l'AUC par 3,3

Itraconazole 200 mg x1/j

pendant 4 jours

40 mg dose

unique

Augmentation de

l'AUC par 3,3

Fosamprenavir 700 mg x2/j

10 mg x1/j

Augmentation de

Ritonavir 100 mg x2/j

pendant 14 jours

pendant 4 j

l'AUC par 2,5

Fosamprenavir 1400 mg/j

x2/j pendant 14 jours

10 mg x 1/j

pendant 4 j

Augmentation de

l'AUC par 2,3

Nelfinavir 1250 mg x2/j,

pendant 14 jours

10 mg x 1/j

pendant 28 j

Augmentation de

l'AUC par 1,7

Pas de recommandation

spécifique

Jus de pamplemousse 240

ml 1x /j

40 mg dose

unique

Augmentation de

l'AUC de 37 %

La consommation

d'importantes quantités de

jus de pamplemousse n'est

pas recommandée au cours

du traitement par

atorvastatine.

Diltiazem 240 mg x1/j

pendant 28 jours

40 mg dose

unique

Augmentation de

l'AUC de 51 %

Une surveillance clinique

appropriée des patients est

recommandée à la suite de

l'instauration du traitement

ou d'une adaptation

posologique du diltiazem.

Erythromycine 500 mg x4/j

pendant 7 jours

10 mg dose

unique

Augmentation de

l'AUC de 33 %

Une dose maximale plus

faible et un suivi clinique de

ces patients sont

recommandés.

Amlodipine 10 mg dose

unique

80 mg dose

unique

Augmentation de

l'AUC de 18 %

Pas de recommandation

spécifique

Cimétidine 300 mg x 4/j

pendant 2 semaines

10 mg x 1/j

pendant 28 jours

Diminution de

l'AUC de moins de

Pas de recommandation

spécifique

Suspensions d'hydroxyde

d'aluminium et de

magnésium: 30 ml x4/j

pendant 2 semaines

10 mg x 1/j

pendant 28 jours

Diminution de

l'AUC de moins de

35 %

Pas de recommandation

spécifique

Efavirenz 600 mg x1/j

pendant 14 j

10 mg x 1/j

pendant 3 jours

Diminution de

l'AUC de moins de

41 %

Pas de recommandation

spécifique

Rifampicine 600 mg x1/j,

pendant 7 jours (en co-

administration)

40 mg dose

unique

Augmentation de

l'AUC de 30 %

Si l'association ne peut être

évitée, l'administration

simultanée d'atorvastatine et

de rifampicine est

recommandée avec un suivi

clinique

Rifampicine 600 mg

1x/jour, 5 jours (prises

séparées)

40 mg dose

unique

Diminution de

l'AUC de moins de

80 %

Gemfibrozil 600 mg x2/j

pendant 7 jours

40 mg dose

unique

Augmentation de

l'AUC de 35 %

Une dose initiale plus faible

et un suivi clinique de ces

patients sont recommandés.

Fénofibrate 160 mg x1/j

pendant 7 jours

40 mg dose

unique

Augmentation de

l'AUC de 3 %

Une dose initiale plus faible

et un suivi clinique de ces

patients sont recommandés.

Médicament administré en

association et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Changement

Recommandations

Tipranavir 500 mg x2/j

40 mg à J1

Augmentation de

l'AUC par 9,4

Dans le cas où la

l'administration avec

l'atorvastatine est

nécessaire, ne pas

dépasser 10 mg/j. Un suivi

clinique adéquat de ces

patients est recommandé.

Ritonavir 200 mg x2/j,

pendant 8 j (J14 à J21)

10 mg à J20

Ciclosporine 5,2 mg/kg/j

dose stable

10 mg x 1/j

pendant 28 j

Augmentation de

l'AUC par 8,7

Lopinavir 400 mg x 2/j

Ritonavir 100 mg x2/j

pendant 14 jours

20 mg x1/j

pendant 4 jours

Augmentation de

l'AUC par 5,9

Dans le cas où

l'administration avec

l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution

de la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée.

Pour des doses > 20 mg/j,

une surveillance clinique de

ces patients est

recommandée

Clarithromycine

500 mg x2/j

pendant 9 jours

80 mg x1/j

pendant

8 jours

Augmentation de

l'AUC par 4,4

Saquinavir 400 mg x2/j

Ritonavir 300 mg x 2/j

de J5 à J7, puis 400 mgx2/j

à J8

à J5-18, 30 min après

administration de

l'atorvastatine)

40 mg x1/j

pendant 4 j

Augmentation de

l'AUC par 3,9

Dans le cas où

l'administration avec

l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution

de la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée.

Pour des doses > 40 mg/j,

un suivi clinique de ces

patients est recommandé

Darunavir 300 mg x2/j

Ritonavir 100 mg x2/j

pendant 9 jours

10 mg x 1/j

pendant 4 j

Augmentation de

l'AUC par 3,3

Itraconazole 200 mg x1/j

pendant 4 jours

40 mg dose

unique

Augmentation de

l'AUC par 3,3

Fosamprenavir 700 mg x2/j

Ritonavir 100 mg x2/j

pendant 14 jours

10 mg x1/j

pendant 4 j

Augmentation de

l'AUC par 2,5

Fosamprenavir 1400 mg/j

x2/j pendant 14 jours

10 mg x 1/j

pendant 4 j

Augmentation de

l'AUC par 2,3

Nelfinavir 1250 mg x2/j,

pendant 14 jours

10 mg x 1/j

pendant 28 j

Augmentation de

l'AUC par 1,7

Pas de recommandation

spécifique

Jus de pamplemousse 240

ml 1x /j

40 mg dose

unique

Augmentation de

l'AUC de 37 %

La consommation

d'importantes quantités de

jus de pamplemousse n'est

pas recommandée au cours

du traitement par

atorvastatine.

Diltiazem 240 mg x1/j

pendant 28 jours

40 mg dose

unique

Augmentation de

l'AUC de 51 %

Une surveillance clinique

appropriée des patients est

recommandée à la suite de

l'instauration du traitement

ou d'une adaptation

posologique du diltiazem.

Erythromycine 500 mg x4/j

pendant 7 jours

10 mg dose

unique

Augmentation de

l'AUC de 33 %

Une dose maximale plus

faible et un suivi clinique de

ces patients sont

les données représentées par un facteur X représentent un simple rapport entre l'AUC de l'atorvastatine co-administrée et

l'atorvastatine administrée seule. Les données représentées en % représentent la différence relative, en %, par rapport à

l'AUC de l'atorvastatine administrée seule (0 % = aucun changement).

Voir (rubriques 4.4 et 4.5)

Contient un ou plusieurs composés inhibant le CYP3A4 et susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques des

médicaments métabolisés par cette iso-enzyme. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse induit également une

diminution de 20,4 % de l'AUC du métabolite actif de l'atorvastatine. La prise de très larges quantités de jus de

pamplemousse (> 1,2 litre par jour pendant 5 jours) augmente l'AUC de l'atorvastatine d'un facteur 2,5 mais également l'AUC

des formes actives (atorvastatine et métabolites)

En activité totale (Atorvastatine et métabolites actifs)

Tableau 2: Effets de l'Atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés.

Atorvastatine

Médicament co-administré

(posologie)

Médicament (posologie)

Modifications

de l'AUC

Recommandations cliniques

80 mg x1/j

pendant 10 j

Digoxine 0,25 mg x 1/j,

pendant 20 jours

Augmentation

AUC de 15 %

Les patients traités par

digoxine doivent être surveillés

de façon adéquate.

40 mg x1/j

pendant 22 j

Contraception orale x1/j,

pendant 2 mois

Norethindrone 1 mg

Ethinylestradiol 0,035 mg

Augmentation

de l'AUC de la

Norethindrone

de 28 % et de

l'ethinylestardiol

de 19 %

Pas de recommandation

spécifique

80 mg x1/j

pendant 15 j

Phénazone 600 mg dose

unique

Augmentation

AUC de 3 %

Pas de recommandation

spécifique

Les données représentent la différence relative, en %, par rapport à l'AUC de l'atorvastatine administrée seule (0 % =

aucun changement).

La co-administration de multiples doses d'atorvastatine et de phénazone ne révèle que de très légères, voire

indétectables modifications de la clairance de la phénazone.

Population pédiatrique

Les études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées uniquement chez l'adulte. L'étendu des interactions chez

l'enfant n'est pas connue.

Les interactions décrites ci-dessus ainsi que les mises en garde et précautions d'emploi doivent être prises en compte pour

les enfants (voir rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesures de contraception fiables pendant le traitement (voir

rubrique 4.3).

Grossesse

ATORVASTATINE ZENTIVA est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité d'emploi de

l'atorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé avec l'atorvastatine n'a été réalisé

chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales après exposition intra-utérine à des inhibiteurs de

l'HMGCoA réductase ont été rapportés. (voir rubrique 4.3).

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par atorvastatine est susceptible de réduire le taux fœtal du mévalonate, précurseur dans la

biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est une maladie lente et progressive et, habituellement, l'arrêt du traitement

hypocholestérolémiant pendant la période de grossesse n'aura pas de répercussions sur le risque à long terme associé à

une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, ni chez une femme

envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par ATORVASTATINE ZENTIVA

doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à la certitude d'absence de grossesse.

Allaitement

L'atorvastatine est contre-indiquée au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.3).

L'excrétion de l'atorvastatine et de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue.

Chez les rats, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont identiques à celles

retrouvées dans le lait (voir rubrique 4.3).

En raison du risque potentiel d'effets secondaires graves, les femmes traitées par ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg ne

doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).

Fécondité

Dans les études chez l'animal, aucun effet de l'atorvastatine n'a été mis en évidence sur la fertilité de l'animal mâle ou

femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ATORVASTATINE ZENTIVA n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser

des machines.

4.8. Effets indésirables

Les essais cliniques contrôlés ayant comparé l'effet de l'atorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8755 patients

traités par atorvastatine versus 7311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2

% des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, contre 4,0 % des patients

recevant un placebo.

Les effets indésirables avec l'atorvastatine, présentés ci-dessous ont été observés lors des essais cliniques et depuis la

mise sur le marché.

Les effets indésirables sont listés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre de fréquences selon la

convention suivante: fréquents (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1.000, < 1/100); rares (≥ 1/10.000, < 1/1.000); très rares (≤

1/10.000).

Infections et infestations :

Fréquents: rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Rares: thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire :

Fréquents: réactions allergiques.

Très rares: anaphylaxie (hypersensibilité).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent: hyperglycémie.

Peu fréquents: hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques :

Peu fréquents: cauchemar, insomnie.

Affections du système nerveux :

Fréquents: céphalées.

Peu fréquents: vertiges, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Rares: neuropathie périphérique.

Affections oculaires :

Peu fréquents: vision trouble.

Rares: troubles visuels.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Peu fréquents: acouphènes.

Très rares: perte d'audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquents: douleurs laryngo-pharyngées, épistaxis.

Affections gastro-intestinales :

Fréquents: constipation, flatulence, dyspepsie, nausée, diarrhée.

Peu fréquents: vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires (voir rubrique 4.4) :

Peu fréquents: hépatite.

Rares: cholestase.

Très rares: insuffisance hépatique.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :

Peu fréquents: urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rares: œdème angioneurotique, dermatite bulleux (dont érythème polymorphe) syndrome de Stevens-Johnson et nécrose

épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques (voir rubrique 4.4) :

Fréquents: myalgie, arthralgie, douleur des extrémités, spasmes musculaires, œdème des articulations, douleur dorsale.

Peu fréquents: douleur cervicale, fatigue musculaire.

Rares: myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathies parfois compliquées de rupture.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Très rares: gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Peu fréquents: malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, fièvre.

Investigations :

Fréquents: modifications des tests hépatiques, augmentation du taux sanguin de créatinine phosphokinase (voir rubrique

4.4).

Peu fréquents: leucocyturie.

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des augmentations des taux de transaminases sériques ont été

rapportées chez des patients traités par l'atorvastatine. Ces augmentations étaient généralement légères et transitoires, et ne

nécessitaient pas l'interruption du traitement. Des augmentations des transaminases sériques cliniquement significatives (>

3 fois la limite supérieure de la normale) ont été observées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Ces

augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Des taux sériques élevés de créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la limite supérieure de la normale ont été

observés chez 2,5 % des patients traités par l'atorvastatine, proportion similaire à celle observée avec d'autres inhibiteurs de

l'HMG-CoA réductase lors d'essais cliniques. Des taux 10 fois supérieurs à la limite ont été rapportés chez 0,4 % des

patients traités par atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines:

Dysfonctionnement sexuel.

Dépression.

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors des traitements à long terme ont également été

observés (voir rubrique 4.4).

Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m²,

augmentation du taux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

Population pédiatrique:

Les données de sécurité inclues 249 enfants ayant reçu de l'atorvastatine; parmi lesquels:

7 étaient âgés de moins de 6 ans.

14 étaient âgés de 6 à 9 ans.

228 étaient âgés de 10 à 17 ans.

Les effets indésirables rencontrés dans cette population ont été:

Affections du système nerveux :

Fréquents: céphalées.

Affections gastro-intestinales :

Fréquents: douleurs abdominales.

Tests biologiques :

Fréquent: augmentation de l'ALAT, des CPK.

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables semblent identiques chez

l'enfant et chez l'adulte.

L'expérience concernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique est actuellement limitée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage en atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être

symptomatique; des mesures d'accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon les besoins.

La fonction hépatique et les taux de CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importante liaison de l'atorvastatine aux

protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Hypolipidémiants, Inhibiteurs de HMG-CoA réductase

Code ATC: C10AA05

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de

biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier

du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et

sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques.

Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des

récepteurs de haute affinité pour les LDL (récepteurs LDL).

L'atorvastatine abaisse la cholestérolémie et les taux plasmatiques de lipoprotéines par le biais d'une inhibition de la HMG-

CoA réductase et de la biosynthèse hépatique du cholestérol. Elle accroît le nombre des récepteurs des LDL à la surface

des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante

et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

L'atorvastatine est efficace pour réduire le taux de LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale

homozygote population habituellement résistante aux autres traitements hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (30 % à 46 %), de LDL-

C (41 % à 61 %), de l'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à 33 %) et augmentait celles du HDL-C et

de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote,

d'hypercholestérolémie non familiale, ou d'hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non

insulinodépendant.

Il a été démontré que des diminutions du cholestérol total, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque

d'évènements cardiovasculaires et de décès d'origine cardiovasculaires.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude compassionnelle, multicentrique ouverte de 8 semaines, comprenant une phase facultative d'extension de durée

a inclus 335 patients dont 89 étaient atteints d'une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la

réduction moyenne du LDL-C a été de 20 %. Les doses d'atorvastatine administrées allaient jusqu'à 80 mg par jour.

Athérosclérose

L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), a étudié l'effet sur l'athérosclérose

coronaire d'un traitement hypolipémiant intensif par 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitement hypolipémiant standard par

40 mg de pravastatine évaluée par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie chez des

patients atteints de coronaropathie.

Dans cette étude clinique multicentrique contrôlée, randomisée et en double-aveugle, une angiographie ultrasonique

intravasculaire a été réalisée chez 502 patients à l'état initial et après 18 mois de traitement. Aucune progression de

l'athérosclérose n'a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

Le pourcentage moyen de changement du volume total de l'athérome (critère principal de l'étude), par rapport aux valeurs

initiales, était de -0,4 % (p=0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p=0,001) dans le groupe pravastatine (n=249).

En comparaison à la pravastatine, les effets de l'atorvastatine étaient statistiquement significatifs (p=0,02). Les effets de la

diminution intensive des lipides sur les critères d'évaluation cardiovasculaires (tels que la nécessité de revascularisation,

l'infarctus du myocarde non fatal, le décès d'origine coronaire) n'ont pas été évalués dans cette étude.

Dans le groupe atorvastatine, le LDL-C a été réduit à un taux moyen de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) par rapport aux

valeurs initiales de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28); dans le groupe pravastatine, le LDL-C a été réduit à un taux moyen de

2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) par rapport aux valeurs initiales de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) (p<0,0001).

L'atorvastatine a également significativement réduit les taux moyens de cholestérol total de 34,1 % (pravastatine: -18,4 %,

p<0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (pravastatine: - 6,8 %, p<0,0009), et les taux moyens d'apolipoprotéine

B de 39,1 % (pravastatine: -22,0 %, p<0,0001). L'atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (pravastatine:

+5,6 %, p=NS). Une réduction moyenne de 36,4 % de CRP a été observée dans le groupe atorvastatine, comparativement à

une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p<0,0001).

Les résultats de cette étude ont été obtenus avec le dosage 80 mg. Ils ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages

plus faibles.

Les profils de sécurité et de tolérance dans les deux groupes de traitement étaient comparables.

Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des événements

cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étude et l'efficacité clinique en

termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires n'est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe

atorvastatine; 1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à

onde Q ou angor instable). Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi

pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite

principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques

réanimés ou d'un angor avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été

de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes

d'ischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n'étaient pas statistiquement

significatifs (placebo: 22,2 %, atorvastatine: 22,4 %).

Le profil de la sécurité d'emploi de l'atorvastatine au cours de l'étude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique

4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en

double aveugle, contrôlée versus placebo, l'étude Anglo-Scandinave Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-

LLA). Les patients étaient hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et

avec des taux de Cholestérol Total ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de

risque cardiovasculaire prédéfinis suivants: sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie

chez un parent du premier degré, rapport CT/HDL-C ≥ 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche,

antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie / albuminurie.

Tous les patients n'étaient pas considérés comme ayant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur (à base d'amlodipine ou d'aténolol) associé soit à de l'atorvastatine

10 mg/jour (n=5 168), soit à un placebo (n=5 137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

Evènement

Réduction du

Risque

Relatif

Nombre

d'évènements

(Atorvastatine

vs placebo)

Réduction

du risque

Absolu

Décès d'origine coronaire et IDM

non fatal

36 %

100 vs 154

1,1 %

0,0005

Total des événements

cardiovasculaires et des procédures

de revascularisation

20 %

389 vs 483

1,9 %

0,0008

Total des évènements coronaires

29 %

178 vs 247

1,4 %

0,0006

sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3 ans.

IDM: Infarctus du myocarde

La réduction de la mortalité totale et de la mortalité cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 évènements,

p=0,17 et 74 versus 82 évènements, p=0,51).

Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes) ont montré un bénéfice de

l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes; ceci pouvant être expliqué peut être par le faible nombre

d'évènement dans le groupe des femmes.

La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire étaient numériquement plus élevées dans le groupe des femmes (38

versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée.

L'atorvastatine a réduit significativement le nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez

les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-

1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude

Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique,

contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de

maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600

mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme,

rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1 428) soit un placebo (n=1 410) durant une période moyenne

de 3,9 ans

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

Evènement

Réduction

risque relatif

Nombre

d'évènements

(Atorvastatine vs

placebo)

Réduction

risque absolu

(**)

Evènements cardiovasculaires

majeurs(*)

(IDM aigu fatal et non fatal, IDM

asymptomatique, décès d'origine

coronaire aigue, angor instable, PAC,

ACTP, revascularisation, AVC)

37 %

83 vs 127

3,2 %

0,0010

IDM (fatals aigus et non fatals,

asymptomatiques)

42 %

38 vs 64

1,9 %

0,0070

AVC (aigus fatal et non fatal)

48 %

21 vs 39

1,3 %

0,0163

(*) Critère composite associant l'infarctus du myocarde sévère mortel et non mortel, l'infarctus du myocarde asymptomatique,

la mort d'origine coronaire aiguë, l'angor instable, le pontage coronarien par greffe, l'angioplastie transluminale percutanée,

la revascularisation et l'AVC

(**) Basé sur la différence des taux d'évènements survenus pendant une période de suivi de 3,9 ans.

IDM: Infarctus du myocarde - AVC: Accident Vasculaire Cérébral

Aucune différence d'efficacité n'a été observée en fonction du sexe, de l'âge ou du taux initial de LDL-cholestérol. Une

tendance en faveur de l'atorvastatine est observée concernant le taux de mortalité (82 décès dans le groupe placebo versus

61 décès dans le groupe atorvastatine; p=0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou

d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT) au cours de 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients étaient

des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l).

Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La

durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel

(critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance (IC) à 95 %: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95 %:

0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était

de 9,1 % (216/2 365) chez les patients traités à atorvastatine versus 8,9 % (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuait la fréquence des accidents ischémiques de

9,2 % (218/2365) versus 11.6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVC hémorragiques de

2.3 % (55/2365) versus 1.4 % (33/2366) sous placebo (p=0,02).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45

sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (IC 95 %: 0,84-19,57). Le risque d'AVC

ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de

1,64 (IC 95 %: 0,27-9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708

sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4.99 (IC 95 %: 1,71-14,61). Le risque d'AVC

ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif

de 0,76 (IC 95 %: 0,57-1,02).Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg

d'atorvastatine par jour ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-

groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous atorvastatine versus 9,1

% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique:

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines visant à étudier la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, et la sécurité d'emploi et la

tolérance de l'atorvastatine a été réalisée chez 39 enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée

génétiquement et avec un taux initial de LDL-C > 4 mmol/l, âgés de 6 à 17 ans.

La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner.

La Cohorte B a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par

jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n'atteignait pas le

taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Cholestérol total, VLDL-C et Apolipoprotéine B étaient diminuées à la Semaine 2 chez

tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2

semaines, lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des

paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ils

aient eu leur dose initiale doublée. A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux

initiaux de LDL-C et de Cholestérol total étaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles post-

ménarchie âgés de 10 à 17 ans (moyenne d'âge 14,1 ans) atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou

d'une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47)

pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour)

de 10 mg/j était maintenue pendant 4 semaines puis augmentée à 20 mg/j si le taux de LDL était > 3,36 mmol/l.

L'atorvastatine a significativement diminué les taux de cholestérol total, de LDL-C, de triglycérides et d'apolipoprotéine B au

cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne de LDL-C était de 3,38 mmol/l (1,81 - 6,26 mmol/l)

dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double

aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints

d'hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (n=25) a entrainé une réduction significative du

LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (n=31).

Une étude compassionnelle chez des patients atteints d'hypercholestérolémie sévère (dont l'hypercholestérolémie familiale

homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques. La dose d'atorvastatine administrée était ajustée à la réponse au traitement

(quelques patients ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). Les résultats à 3 ans montrent une diminution du LDL-C jusqu'à

36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendant l'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge

adulte n'a pas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre des résultats d'études de l'atorvastatine chez les

enfants âgés de 0 à moins de 6 ans atteint d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ainsi que chez les enfants âgés 0 à

moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie mixte, de

l'hypercholestérolémie primaire et dans la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les

informations relatives à l'utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (C

) étant

atteintes en 1 à 2 heures.

L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante. Après administration orale, les comprimés pelliculés

d'atorvastatine ont une biodisponibilité de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale. La biodisponibilité absolue de

l'atorvastatine est d'environ 12 % et la biodisponibilité systémique de l'inhibition de l'HMGCoA réductase est de l'ordre de 30

%. La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale

précédant le passage systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines

plasmatiques est ≥ 98 %.

Métabolisme

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en divers produits de

bêta-oxydation. A l'exception d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par

glucuroconjugaison.

L'inhibition in vitro de l'HMGCoA réductase par les métabolites ortho et para-hydroxylés est similaire à elle de l'atorvastatine.

Les métabolites actifs sont responsables d'environ 70 % de l'activité inhibitrice de l'HMGCoA réductase circulante.

Elimination

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant,

l'atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique significatif.

La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme.

La demi-vie d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites

actifs.

Populations particulières

Sujets âgés: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé

sain que chez l'adulte jeune sain; les effets sur les paramètres lipidiques étant cependant comparables à ceux observés

chez des patients plus jeunes.

Enfants: Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans), étant au stade 1 de

Tanner (n=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (n=24), atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un

LDL-C initial ≥ 4 mmol/l, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg une fois par jour d'atorvastatine sous forme de

comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg une fois par jour d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé. Le poids corporel a

été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de l'atorvastatine dans cette population. La clairance

apparente après administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle de l'adulte

après mise à l'échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Cholestérol total a été

observée quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et à l'ortho-hydroxyatorvastatine.

Sexe: les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez

les femmes: C

environ 20 % plus élevée et l'AUC environ 10 % plus basse). Ces différences n'ont pas de significativité

clinique; aucune différence cliniquement significative d'effet sur les paramètres lipidiques n'étant observée entre les hommes

et les femmes.

Insuffisance rénale: l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de

l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées

(environ 16 fois pour la C

et environ 11 fois pour l'AUC) chez les patients présentant une hépatopathie alcoolique

chronique (Classe B de Childs-Pugh)

Polymorphisme SLOC1B1: Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dont l'atorvastatine,

implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients présentant un polymorphisme du gène codant pour le transporteur

OATPB1 (SLOC1B c.521CC), il y a un risque de surexposition à l'atorvastatine, qui peut entraîner une augmentation du

risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine 2,4 fois

(AUC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT).

Un déficit génétique de captation hépatique de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences

éventuelles sur l'efficacité du médicament ne sont pas connues.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'atorvastatine n'a présenté aucun potentiel mutagène et clastogène dans une série de quatre tests in vitro et un in vivo.

L'atorvastatine n'a pas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une AUC

0-24

6 à 11 fois plus élevée que celle atteinte chez l'homme à la dose recommandée la plus élevée) ont été associées à des

adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Des données expérimentales chez l'animal indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent affecter le

développement de l'embryon ou du fœtus.

Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucun effet sur la fertilité et n'a pas été tératogène mais une toxicité

fœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement des portées

et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d'exposition à des doses élevées d'atorvastatine chez la

rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de l'atorvastatine dans le plasma

et le lait ont été similaires chez le rat. On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau:

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium (E572),

hydrxypropylcellulose, méglumine, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage:

Dioxyde de titane (E171), hypromellose (E464), macrogol 6000, talc, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

216 507-6 ou 34009 216 507 6 1: 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

216 508-2 ou 34009 216 508 2 2: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

216 509-9 ou 34009 216 509 9 0: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

216 510-7 ou 34009 216 510 7 2: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

216 511-3 ou 34009 216 511 3 3: 56 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

216 513-6 ou 34009 216 513 6 2: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

216 514-2 ou 34009 216 514 2 3: 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

216 515-9 ou 34009 216 515 9 1: 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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