ATORVASTATINE Ranbaxy Pharmacie Generiques 40 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

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Notice patient Notice patient (PIL)

30-03-2012

Ingrédients actifs:
atorvastatine
Disponible depuis:
RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES
Code ATC:
C10AA05
DCI (Dénomination commune internationale):
atorvastatin
Dosage:
40 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > atorvastatine : 40 mg . Sous forme de : atorvastatine calcique
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Hypolipidémiants, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Descriptif du produit:
221 562-1 ou 34009 221 562 1 7 - plaquette(s) aluminium de 7 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;221 572-7 ou 34009 221 572 7 6 - plaquette(s) aluminium de 84 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;221 573-3 ou 34009 221 573 3 7 - plaquette(s) aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;221 575-6 ou 34009 221 575 6 6 - plaquette(s) aluminium de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;582 233-3 ou 34009 582 233 3 4 - plaquette(s) aluminium de 200 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;221 563-8 ou 34009 221 563 8 5 - plaquette(s) aluminium de 10 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;221 564-4 ou 34009 221 564 4 6 - plaquette(s) aluminium de 14 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;221 565-0 ou 34009 221 565 0 7 - plaquette(s) aluminium de 20 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;221 566-7 ou 34009 221 566 7 5 - plaquette(s) aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;221 567-3 ou 34009 221 567 3 6 - plaquette(s) aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;221 569-6 ou 34009 221 569 6 5 - plaquette(s) aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;221 570-4 ou 34009 221 570 4 7 - plaquette(s) aluminium de 56 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;221 571-0 ou 34009 221 571 0 8 - plaquette(s) aluminium de 60 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
62529163
Date de l'autorisation:
2012-03-30

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 30/03/2012

Dénomination du médicament

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé

Atorvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas

est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

40 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé?

6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé ET DANS

QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé appartient à un groupe de

médicaments appelés statines, qui interviennent dans la régulation des lipides (graisses).

Indications thérapeutiques

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé est utilisé pour diminuer le taux

sanguin des lipides appelés cholestérol et triglycérides lorsqu’un régime pauvre en graisses associé à des modifications du

mode de vie ne sont pas suffisants.

Si vous présentez des facteurs de risque de survenue de maladie du cœur, ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE

GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé peut également être utilisé pour réduire ce risque même si votre taux de

cholestérol est normal.

Vous devez continuer à poursuivre un régime alimentaire standard pauvre en cholestérol pendant toute la durée du

traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE RANBAXY

PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce

médicament.

Contre-indications

Ne prenez jamais ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé dans les cas

suivants :

si vous êtes hypersensible (allergique) à ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé

pelliculé ou à un autre médicament similaire utilisé pour diminuer les lipides dans le sang, ou à l’un des composants

contenus dans ce médicament – voir rubrique 6 pour plus d’informations.

si vous avez ou avez eu une maladie du foie.

si vous avez eu des résultats d’analyse des tests de votre fonction hépatique anormaux et inexpliqués.

si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants et que vous n’utilisez pas une méthode de contraception fiable.

si vous êtes enceinte ou essayez de l’être.

si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé :

Si vous présentez l’une des situations suivantes, ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg,

comprimé pelliculé peut ne pas être adapté pour vous :

si vous avez précédemment eu un accident vasculaire cérébral avec saignement dans le cerveau, ou si vous avez de

petites poches de liquide dans le cerveau suite à un accident vasculaire cérébral.

si vous avez des problèmes aux reins.

si l'activité de votre glande thyroïde est insuffisante (hypothyroïdie).

si vous avez présenté dans le passé des courbatures ou des douleurs musculaires répétées et inexpliquées, ou si vous

avez des antécédents personnels ou familiaux de problèmes musculaires.

si vous avez eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec d’autres médicaments diminuant les lipides du

sang (par exemple une autre statine ou un fibrate).

si vous buvez régulièrement d’importantes quantités d’alcool.

si vous avez des antécédents de maladie du foie.

si vous êtes âgés de plus de 70 ans.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en

lactase de Lapp ou d’un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de

malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit sucrase-isomaltase.

Vérifiez avec votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE

GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé

si vous avez une insuffisance respiratoire sévère.

Si vous présentez l’une des situations ci-dessus, votre médecin vous prescrira une analyse de sang avant, et peut-être

pendant, votre traitement par ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé afin

d’évaluer votre risque de survenue d’effets indésirables musculaires. En effet, le risque d’effets indésirables musculaires,

notamment de rhabdomyolyse, peut-être majoré en cas de prise simultanée de certains médicaments avec

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé (voir rubrique 2 « Prise d’autres

médicaments »).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments :

Certains médicaments peuvent modifier l’effet de ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg,

comprimé pelliculé, ou l’effet de ces médicaments peut aussi être modifié en cas d’association avec ATORVASTATINE

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé. Ces interactions peuvent diminuer l’efficacité de l’un

des médicaments ou des deux. Dans d’autres cas, cette interaction pourrait augmenter le risque de survenue ou la sévérité

d’effets indésirables, y compris une dégradation importante des muscles appelée rhabdomyolyse, décrits à la rubrique 4 :

Des médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement du système immunitaire, tels que la ciclosporine.

Certains médicaments antibiotiques ou antifongiques, tels que l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le

kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le fluconazole, le posaconazole, la rifampicine, l’acide fusidique.

D’autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, tels que le gemfibrozil, d’autres fibrates ou le colestipol.

Certains inhibiteurs calciques utilisés en cas d’angine de poitrine ou d’hypertension artérielle, tels que l’amlodipine, le

diltiazem ; ou des médicaments utilisés pour contrôler le rythme cardiaque, tels que la digoxine, le vérapamil ou

l’amiodarone.

Des médicaments utilisés pour le traitement de l’infection au VIH, tels que le ritonavir, le lopinavir, l’atazanavir, l’indinavir,

ou le darunavir, etc.

D’autres médicaments connus pour interagir avec ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg,

comprimé pelliculé tels que l’ézétimibe (qui diminue le cholestérol), la warfarine (qui diminue la coagulation sanguine), les

contraceptifs oraux, le stiripentol (un anticonvulsivant utilisé pour le traitement de l’épilepsie), la cimétidine (utilisée pour les

brûlures d’estomac et les ulcères d’estomac), la phénazone (un antidouleur) et les antiacides (contenant de l’aluminium ou

du magnésium, utilisés pour soulager les problèmes d’estomac)

Des médicaments obtenus sans prescription médicale : le millepertuis.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Voir également la rubrique 3 relative aux instructions sur la façon de prendre ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE

GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé. Vous devez prendre en compte les informations suivantes :

Jus de pamplemousse

Ne consommez pas plus d’un ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour, car de grandes quantités de jus de

pamplemousse peuvent modifier les effets d’ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé

pelliculé.

Alcool

Évitez de boire trop d’alcool lors de votre traitement par ce médicament. Pour plus d’informations voir également la rubrique

2 « Faites attention avec ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé ».

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé si vous êtes

enceinte ou tentez de l’être.

Ne prenez pas ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé si vous êtes en âge

d’avoir des enfants, sauf si vous utilisez une méthode de contraception fiable.

Ne prenez pas ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé si vous allaitez.

La sécurité d’emploi d’ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé pendant la

grossesse et l’allaitement n’a pas encore été établie. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de

prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines :

Ce médicament n’affecte normalement pas votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, ne conduisez

pas si ce médicament affecte votre aptitude à conduire. N’utilisez pas d’appareils ou de machines si votre capacité à les

utiliser est affectée par ce médicament.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants d’ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40

mg, comprimé pelliculé :

Ce médicament contient du lactose et du saccharose.

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé ?

Instructions pour un bon usage

Avant que vous ne commenciez le traitement, votre médecin vous prescrira un régime pauvre en cholestérol, que vous

devrez poursuivre pendant toute la durée de votre traitement par ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE

GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

La posologie initiale habituelle d’ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES est de 10 mg en une prise par

jour chez les adultes et enfants âgés de 10 ans ou plus. La posologie peut être augmentée si nécessaire par votre médecin

jusqu'à la posologie dont vous avez besoin. La posologie sera adaptée par votre médecin à intervalles d’au moins 4

semaines. La dose maximale d’ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES est de 80 mg une fois par jour

chez les adultes et est de 20mg une fois par jour chez les enfants.

Les comprimés d’ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES doivent être avalés entiers avec un verre

d’eau et peuvent être pris à tout moment de la journée, avec ou sans aliments. Essayez cependant de prendre votre

comprimé tous les jours à la même heure.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre

pharmacien.

La durée du traitement par ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé est

déterminée par votre médecin.

Si vous pensez que l’effet d’ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé est trop

fort ou trop faible, parlez-en à votre médecin.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé que vous

n’auriez dû:

Si vous avez pris accidentellement plus de comprimés d’ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40

mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû (plus que votre dose quotidienne habituelle), contactez votre médecin ou

l’hôpital le plus proche pour avis.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé :

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez simplement la prochaine dose prévue à l’heure normale. Ne prenez pas de

dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé :

Si vous avez d'autres questions sur l’utilisation de ce médicament ou souhaitez arrêter de prendre votre traitement,

demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé est

susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n’y soit pas sujet.

Si vous ressentez l’un des effets indésirables graves suivants, arrêtez de prendre vos comprimés et contactez

immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de l’hôpital le plus proche.

Rare : affecte 1 à 10 patients sur 10000 :

Réaction allergique sévère entrainant un gonflement du visage, de la langue et de la gorge pouvant provoquer

d’importantes difficultés à respirer.

Réactions graves comprenant un gonflement de la peau, l’apparition de vésicules sur la peau, la bouche, les yeux et les

parties génitales, de la fièvre, une éruption cutanée avec des tâches roses sur la paume de la main et des pieds pouvant se

transformer en cloques,

Faiblesse musculaire, endolorissement ou douleurs musculaires, associées à une sensation de malaise ou de fièvre,

pouvant être causé par une atteinte musculaire anormale qui peut engager le pronostic vital et entrainer des problèmes aux

reins.

Très rare : affecte moins de 1 patient sur 10000

La présence inattendue ou inhabituelle de saignements ou d’hématomes peut être le signe d’anomalies du fonctionnement

de votre foie. Dans ce cas, consultez votre médecin dès que possible.

Autres effets indésirables éventuels de ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES PHARMACIE

GENERIQUE 40 mg, comprimé pelliculé

Effets indésirables fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 100) :

Inflammation des fosses nasales, maux de gorge, saignement de nez.

Réactions allergiques.

Augmentation du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, continuez à surveiller attentivement votre glycémie),

augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang.

Maux de tête.

Nausées, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée.

Douleurs articulaires, douleurs musculaires et maux de dos.

Résultats d’analyse de sang montrant l’apparition d’une anomalie de la fonction hépatique.

Effets indésirables peu fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 1000) :

Anorexie (perte d’appétit), prise de poids, diminution du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez

continuer à surveiller attentivement votre glycémie).

Cauchemars, insomnie.

Sensations vertigineuses, engourdissement ou picotements dans les doigts et les orteils, diminution de la sensibilité à la

douleur ou au toucher, modification du goût, perte de mémoire.

Vision floue.

Bourdonnements d’oreilles et/ou de tête.

Vomissements, éructation, douleur abdominale haute et basse, pancréatite (inflammation du pancréas provoquant des

maux d’estomac).

Hépatite (inflammation du foie).

Eruptions, éruptions et démangeaisons cutanées, urticaire, perte de cheveux.

Douleur dans le cou, fatigue musculaire.

Fatigue, sensation de malaise, faiblesse, douleur dans la poitrine, gonflement en particulier des chevilles (œdèmes),

augmentation de la température.

Présence de globules blancs dans les urines.

Effets indésirables rares (affectent 1 à 10 patients sur 10000) :

Troubles visuels.

Saignement ou ecchymose inattendu.

Jaunisse (jaunissement de la peau et du blanc des yeux).

Lésion des tendons.

Effets indésirables très rares (affectent moins de 1 patient sur 10000) :

Une réaction allergique : les symptômes peuvent inclure une respiration bruyante, une douleur ou oppression dans la

poitrine, un gonflement de la paupière, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, une difficulté à

respirer, une perte de conscience.

Perte d’audition.

Gynécomastie (augmentation de la taille de la poitrine chez l’homme et la femme).

Effets indésirables éventuels rapportés avec certaines statines (médicaments du même type) :

Troubles sexuels.

Dépression.

Troubles respiratoires, dont toux et/ou essoufflement persistant ou fièvre.

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans

cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES PHARMACIE GÉNÉRIQUES 40 mg, comprimé

pelliculé après la date de péremption mentionnée sur la boîte. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d’origine.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est :

Atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calcique)................................................................................. 40 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants sont :

Noyau :

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium, laurilsulfate de sodium, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre,

butylhydroxyanisole, crospovidone, hydrogénocarbonate de sodium, Sinespum (saccharose, tristéarate de sorbitane,

stéarate de macrogol (E171), diméticone 400, silice colloïdale anhydre, bronopol).

Pelliculage :

Opadry OYL-28900 blanc : lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu’est ce que ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé et contenu de

l’emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous la forme de comprimé pelliculé blanc, oblong, biconvexe, avec une barre de cassure sur

une face et gravé AT4 sur l’autre face.

Boîte de 7, 10,14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou 200 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11/15 QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

Exploitant

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11/15 QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

Fabricant

Laboratorios Cinfa, S.A.

Olaz-Chipi, 10 – Polígono Industrial Areta

31620 Huarte – Pamplona

Espagne

Galenicum Health, S.L.

Avda/Diagonal 538, 4’1

08006 Barcelone

Espagne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 30/03/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg d'atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calcique).

Excipients :

Chaque comprimé pelliculé contient 256,0 mg de lactose monohydraté et environ 15,53 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé (dimensions du comprimé : 17.0 mm x 6.95 mm x 4.75 mm ± 5 %) blanc, oblong, biconvexe, avec une

barre de cassure, gravé AT4 sur une face.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES est indiqué en complément d’un régime alimentaire adapté

pour diminuer les taux élevés de cholestérol total (total-C), de cholestérol LDL (LDL-C), d’apolipoprotéine B, et de

triglycérides chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 10 ans présentant une hypercholestérolémie

primaire dont une hypercholestérolémie familiale (variante hétérozygote) ou une hyperlipidémie combinée (mixte)

(correspondant aux Types IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire ou à

d’autres mesures non-pharmacologiques n’est pas suffisante.

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES est également indiqué pour diminuer les taux de cholestérol

total et de LDL-C chez les patients adultes présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en association à

d’autres traitements hypolipidémiants (par exemple d’aphérèse du LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas

disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients considérés à risque élevé de survenue d’un premier

évènement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en association aux traitements correctifs des autres facteurs de risque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le patient devra suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard avant de commencer un traitement par

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES et devra poursuivre ce régime pendant toute la durée du

traitement par ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES.

La posologie devra être adaptée en fonction des taux initiaux de LDL-C, de l’objectif et de la réponse au traitement de

chaque patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L’adaptation posologique devra se faire en respectant un

intervalle d’au moins 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

La majorité des patients est contrôlée par ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 40 mg une fois par

jour. Un effet thérapeutique est observé après deux semaines et la réponse thérapeutique maximale est généralement

atteinte sous 4 semaines. L'effet se maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le traitement des patients sous ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES sera initié à une posologie de

10 mg une fois par jour. La posologie sera ensuite adaptée de manière individuelle toutes les 4 semaines jusqu’à 40 mg une

fois par jour. Ensuite, la posologie pourra être augmentée jusqu’à un maximum de 80 mg une fois par jour ou un chélateur

des acides biliaires pourra être associé à 40 mg d’atorvastatine une fois par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d’atorvastatine varie de 10 à 80

mg par jour (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, l’atorvastatine doit être administrée en complément aux autres traitements

hypolipémiants (notamment l’aphérèse du LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie était de 10 mg/jour. Des posologies plus élevées peuvent être

nécessaires afin d’atteindre les objectifs de LDL cholestérol fixés par les recommandations en vigueur.

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant

une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES est

contre-indiqué chez les patients présentant une pathologie hépatique en cours (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les personnes âgées

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont identiques

à celles observées dans la population générale.

Utilisation pédiatrique

Hypercholestérolémie :

L'utilisation en pédiatrie doit être réservée aux spécialistes et l’efficacité du traitement doit être évaluée régulièrement.

Pour les patients âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandée d’atorvastatine est de 10 mg par jour, et peut être

augmentée jusqu’à 20 mg par jour. Cette augmentation de dose doit être effectuée en fonction de la réponse et de la

tolérance des patients pédiatriques au traitement. Les données de sécurité des patients pédiatriques traités avec une dose

supérieure à 20 mg, soit environ 0.5 mg/kg, sont limitées.

L’expérience est limitée chez les enfants âgés de 6 à 10 ans (voir rubrique 5.1). L’atorvastatine n’est pas indiquée dans le

traitement de patients âgés de moins de 10 ans.

D’autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriées pour cette population.

Mode d’administration

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES est un médicament pour administration orale. Chaque dose

quotidienne d’atorvastatine est administrée une fois par jour et peut être prise à tout moment de la journée, pendant ou hors

des repas.

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES est contre-indiqué chez les patients présentant les

caractéristiques suivantes :

une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients de ce médicament.

atteints d’une pathologie hépatique évolutive ou présentant des augmentations persistantes inexpliquées des

transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale.

les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et ne prenant pas de mesures contraceptives fiables (voir rubrique

4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant l’initiation du traitement puis régulièrement par la suite.

Les patients présentant des signes ou des symptômes évocateurs d’une altération hépatique doivent passer des épreuves

fonctionnelles hépatiques.

Les patients présentant un taux des transaminases sériques élevé doivent être surveillés jusqu’à la résolution des

anomalies.

En cas d’augmentation persistante du taux de transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), une

réduction de la posologie ou l’arrêt du traitement par ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES est

recommandée (voir rubrique 4.8).

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant

de grandes quantités d’alcool et/ou ayant des antécédents d’affection hépatique.

Prévention des Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC) par diminution agressive des taux de cholestérol (Stroke Prevention

by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - Etude SPARCL).

Une analyse a posteriori réalisée sur différents sous-types d’AVC chez des patients ne souffrant d’aucune pathologie

coronarienne mais ayant fait récemment un AVC ou d’un accident ischémique transitoire (AIT) a révélé une plus forte

incidence d’AVC hémorragique chez les patients sous traitement initié à 80 mg d’atorvastatine par rapport au placebo. Ce

risque élevé est particulièrement observé chez les patients ayant fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire avant

le début de l’étude. Chez les patients ayant un antécédent d’AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire, l’équilibre

bénéfice/risque de l’atorvastatine 80 mg est incertain et le risque potentiel de survenue d’AVC hémorragique devra être

soigneusement évalué avant d’initier le traitement (voir rubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

Comme les autres inhibiteurs HMG-CoA réductase, l’atorvastatine peut, dans de rares cas, altérer les muscles squelettiques

et provoquer des myalgies, des myosites voire des myopathies pouvant évoluer vers une rhabdomyolyse, pathologie

potentiellement mortelle, caractérisée par une élévation marquée des taux de créatine phosphokinase (CPK) (>10 fois la

LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant évoluer vers une insuffisance rénale.

Avant le traitement

L’atorvastatine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant une prédisposition à la rhabdomyolyse. Le taux

de CPK doit être mesuré avant de débuter un traitement par une statine dans les situations suivantes :

Insuffisance rénale.

Hypothyroïdie.

Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires héréditaires.

Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate.

Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessive d'alcool.

Chez le patient âgé (> 70 ans), la nécessité de contrôle du taux de CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres

facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique

4.5) et de l’utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphysmes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque du traitement sera effectuée, et une surveillance

clinique régulière est recommandée.

Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN) le traitement ne doit pas être initié.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en

présence de facteurs susceptibles d’en augmenter le taux, l’interprétation des résultats étant difficile dans ces cas. En cas

d’élévation significative des CPK (>5 LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les

résultats.

Pendant le traitement

Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse

musculaire, en particulier si elles s’accompagnent de malaise ou de fièvre.

Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK

est significativement élevé (> 5 LSN), le traitement doit être interrompu.

Si ces symptômes sont sévères et entrainent une gêne quotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux

de CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la reprise du traitement par atorvastatine ou par une

autre statine peut être envisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance.

Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d’augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10

fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Traitement concomitant avec d’autres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse augmente lorsque l’atorvastatine est administrée concomitamment à certains médicaments

susceptibles d’augmenter la concentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou

les protéines de transport (par exemple la ciclosporine, la télithromycine, la clarithromycine, la délavirdine, le stiripentol, le

kétoconazole, le voriconazole, l’itraconazole, le posaconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH en ce compris le

ritonavir, le lopinavir, l’atazanavir, l’indinavir, le darunavir, etc).

Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates,

l’érythromycine, la niacine et l’ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être

envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où l’association de ces médicaments est nécessaire, le rapport bénéfice / risque des traitements concomitants

doit être soigneusement évalué.

Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les

concentrations plasmatiques d’atorvastatine. De même, en cas d’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une

dose initiale plus faible d’atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique

4.5).

L'utilisation concomitante d’atorvastatine et d’acide fusidique n’est pas recommandée, aussi une suspension temporaire du

traitement par l’atorvastatine peut être envisagée au cours d’un traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.5).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier sous traitement

de longue durée (voir rubrique 4.8). Les caractéristiques observées peuvent inclure une dyspnée, une toux improductive et

une dégradation de l’état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si une pneumopathie interstitielle est

suspectée, le traitement par statines devra être interrompu.

Utilisation pédiatrique

La sécurité chez la population pédiatrique n'a pas été établie (voir rubrique 4.8).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au

galactose, un déficit en lactase de Lapp ou d’un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies

héréditaires rares).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au

fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit sucrase-isomaltase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet des produits médicinaux coadministrés sur l’atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, et elle est également un substrat des transporteurs protéiques

tels que le transporteur hépatocytaire OATP1B1. L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou

de transporteur protéique peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entrainer un risque majoré de

myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres

médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l’association avec les

inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous).

L’association d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine,

stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir,

lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association de

ces médicaments s’avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible doivent être envisagées

et une surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les

concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de

l’administration concomitante d’érythromycine et de statines.

Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée.

L’amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leur association avec l’atorvastatine

peut entrainer une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine. C’est pourquoi, une dose maximale plus faible

d’atorvastatine doit être prescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise en place. Une surveillance

clinique appropriée est recommandée après l’initiation du traitement ou après une adaptation posologique de l’inhibiteur du

CYP 3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que l’éfavirenz, la rifampicine

ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d’atorvastatine. En raison du

double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur

hépatocytaire OATP1B1), l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration

séparée dans le temps de l’atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des

concentrations plasmatiques d’atorvastatine. L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine

est toutefois inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des protéines de transport

Les inhibiteurs des transporteurs (tels que la ciclosporine) peuvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine (voir

Tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est

inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l’efficacité du traitement doit être surveillé (voir

Tableau 1).

Gemfibrozil / dérivés de l’acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, tels que les rhabdomyolyses. Le

risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’un dérivé de l’acide fibrique

et d’atorvastatine. Si l’association s’avère nécessaire, une dose d’atorvastatine plus faible pour atteindre l’objectif

thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Ezétimibe

L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, tels que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces

évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance

clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L’association d’ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES et de colestipol entraine une diminution

d’environ 25% des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont

cependant plus importants lorsque l’ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES et le colestipol sont

administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

Acide fusidique

Aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et l’acide fusidique n’a été réalisée. Comme avec les autres statines, en cas

d’association d’atorvastatine et d’acide fusidique, des évènements musculaires, incluant des rhabdomyolyses, ont été

rapportés depuis la commercialisation. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Une surveillance étroite des patients

doit être mise en place et le traitement par atorvastatine devrait être temporairement suspendu.

Effet de l’atorvastatine sur les médicaments administrés en association

Digoxine

À l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de l’administration

concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être

surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante d’ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES et d’un contraceptif oral a

entrainé une augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l’éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l’administration

concomitante de 80 mg par jour d’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ 1,7 secondes, du

temps de prothrombine au cours des quatre premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours

du traitement par atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas d’interactions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps

de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des

anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour s’assurer qu’aucune

modification significative du temps de prothrombine n’apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le

temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants

dérivés de la coumarine. Si la dose d’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être

répétée. Le traitement par atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de

prothrombine chez les patients ne recevant pas d’anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d’interactions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez l’adulte. L’importance des interactions dans la

population pédiatrique n’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessous chez l’adulte et les précautions d’emploi

de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec l’atorvastatine sur les paramètres

pharmacocinétiques de l’atorvastatine

Médicament administré

en association et

posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification

de la SSC

&

Recommandations cliniques

Tipranavir 500 mg

2x/jour/ Ritonavir 200

mg 2x/jour, 8 jours

(jours 14 à 21)

40 mg le 1er

jour, 10 mg le

20ème jour

9,4 fois

Dans le cas où l’association avec

l’atorvastatine est nécessaire, ne

pas dépasser 10 mg/jour

d’atorvastatine. Un suivi clinique

adéquat de ces patients est

recommandé.

Ciclosporine 5,2

mg/kg/jour, dose stable

10 mg 1x/jour

pendant 28

jours

8,7 fois

Lopinavir 400 mg

2x/jour/ Ritonavir 100

mg 2x/jour, 14 jours

20 mg 1x/jour

pendant 4

jours

5,9 fois

Dans le cas où l’association avec

l’atorvastatine est nécessaire,

une diminution de la dose

d’entretien de l’atorvastatine est

recommandée.

A des doses d’atorvastatine > à

20 mg, une surveillance clinique

des patients est recommandée.

Clarithromycine 500 mg

2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour

pendant 8

jours

4,4 fois

Saquinavir 400 mg

2x/jour/

Ritonavir (300 mg 2

fois/jour pour les jours 5

à 7, puis 400 mg 2

fois/jour le jour 8),

Pour les jours 5 à 18, 30

min après

l’administration

d’atorvastatine

40 mg 1x/jour

pendant 4

jours

3,9 fois

Dans le cas où l’association avec

l’atorvastatine est nécessaire,

une diminution de la dose

d’entretien de l’atorvastatine est

recommandée. A des doses

d’atorvastatine > à 40 mg, une

surveillance clinique des patients

est recommandée.

Darunavir 300 mg

2x/jour/

Ritonavir 100 mg

10 mg 1x/jour

pendant 4

jours

3,3 fois

2x/jour, 9 jours

Itraconazole 200 mg

1x/jour, 4 jours

40 mg DU

3,3 fois

Fosamprénavir 700 mg

2x/jour/ ritonavir 100 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4

jours

2,5 fois

Fosamprénavir 1400

mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4

jours

2,3 fois

Nelfinavir 1250 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 28

jours

1,7 fois^

Pas de recommandation

spécifique.

Jus de pamplemousse,

240 ml 1x/jour *

40 mg, DU

37 %

La consommation d’importantes

quantités de jus de

pamplemousse n’est pas

recommandée au cours d’un

traitement par atorvastatine

Diltiazem 240 mg

1x/jour, 28 jours

40 mg, DU

51 %

Une surveillance clinique

appropriée des patients est

recommandée à la suite de

l'instauration du traitement ou

d’une adaptation posologique du

diltiazem.

Erythromycine 500 mg

4x/jour, 7 jours

10 mg, DU

33 %^

Une dose maximale plus faible et

un suivi clinique de ces patients

sont recommandés.

Amlodipine 10 mg, DU

80 mg, DU

18 %

Pas de recommandation

spécifique.

Cimétidine 300 mg

4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour

pendant 4

semaines

moins de 1

Pas de recommandation

spécifique.

Suspension antiacide

d’hydroxydes de

magnésium et

d’aluminium, 30 ml

4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour

pendant 4

semaines

35 %^

Pas de recommandation

spécifique.

Efavirenz 600 mg

1x/jour, 14 jours

10 mg

pendant 3

jours

41 %

Pas de recommandation

spécifique.

Rifampicine 600 mg

1x/jour, 7 jours (prises

simultanées)

40 mg DU

30 %

Si l’association s’avère

nécessaire, l’administration

simultanée d’atorvastatine et de

rifampicine est recommandée,

avec suivi clinique.

Rifampicine 600 mg

1x/jour, 5 jours (prises

séparées)

40 mg DU

80 %

Gemfibrozil 600 mg

2x/jour, 7 jours

40mg DU

35 %

Une dose initiale plus faible et un

suivi clinique des patients sont

recommandés.

Fénofibrate 160 mg

1x/jour, 7 jours

40mg DU

Une dose initiale plus faible et un

suivi clinique des patients sont

recommandés.

&

Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante

des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les résultats présentés en %

représentent la différence en % par rapport à l’atorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification).

Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des

médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une

diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de

1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives

(atorvastatine et métabolites).

^ Activité totale en équivalent atorvastatine.

Une augmentation est indiquée par «

», une diminution par «

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 4x/jour = quatre fois par jour

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en

association

Posologie de

l’atorvastatine

Médicament co-administré

Posologie du

médicament (mg)

Modification

de la SSC

&

Recommandations cliniques

80 mg 1x/jour

pendant 10

jours

Digoxine 0,25 mg

1x/jour, 20 jours

15 %

Les patients traités par la

digoxine doivent être surveillés

de façon adéquate.

40 mg 1x/jour

pendant 22

jours

Contraceptif oral

1x/jour, 2 mois

- noréthindrone 1 mg

- éthinylestradiol 35

28 %

19 %

Pas de recommandation

spécifique

80 mg 1x/jour

pendant 15

jours

*Phénazone, 600 mg

Pas de recommandation

spécifique

&

Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport au médicament seul (par exemple, 0% = pas de

modification).

* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet

détectable sur la clairance de la phénazone.

Une augmentation est indiquée par «

», une diminution par «

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique

4.6. Grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir

rubrique 4.3).

Grossesse

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES est contre-indiqué au cours de la grossesse (voir rubrique 4.3).

La sécurité chez les femmes enceintes n’a pas été établie. Aucune étude clinique contrôlée sur l’atorvastatine n’a été

réalisée auprès des femmes enceintes. Quelques rares cas d’anomalies congénitales faisant suite à une exposition intra-

utérine aux inhibiteurs de la réductase HMG-CoA ont été rapportés. Les études animales ont révélé une toxicité pour la

reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement maternel par atorvastatine peut réduire le taux de mévalonate chez le fœtus, précurseur de la biosynthèse du

cholestérol. L’athérosclérose est un processus chronique et l’interruption normale des hypolipidémiants au cours de la

grossesse ne devrait avoir que peu d’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholestérolémie primaire.

Ce sont les raisons pour lesquelles ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES ne doit pas être utilisé

chez les femmes enceintes, tentant de l'être ou pensant l'être. Le traitement par ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE

GENERIQUES doit être suspendu pendant la durée de la grossesse ou jusqu’à ce qu’il ait été établi que la femme n’est pas

enceinte (voir rubrique 4.3).

Allaitement

On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Chez les rats, les concentrations

plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont semblables à celles du lait (voir rubrique 5.3). Compte tenu de

la possibilité d’effets indésirables graves, les femmes sous ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES ne

doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fécondité

Aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n‘a été mis en évidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle

(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules

et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées ayant comparé l’effet de l’atorvastatine à un placebo chez 16066 patients (8755

patients traités par atorvastatine versus 7311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53

semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre 4,0 % des

patients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES sont

issus d'études cliniques et de l'expérience acquise depuis la commercialisation de la molécule.

La fréquence estimée de ces effets est établie selon la convention suivante : fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquents (≥

1/1000, < 1/100) ; rares (≥ 1/10000, < 1/1000) ; très rares (≤ 1/10000).

Infections et infestations :

Fréquent : nasopharyngite.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare : thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie

Troubles psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnies.

Troubles du système nerveux

Fréquent : maux de tête.

Peu fréquent : somnolence, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Rare : neuropathie périphérique.

Troubles oculaires

Peu fréquent : vision floue.

Rare : troubles de la vue.

Troubles auditifs et du conduit auditif

Peu fréquent : acouphènes.

Très rare : perte d’audition.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, saignements de nez.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhées.

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructations, pancréatite.

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Troubles dermatologiques et sous-cutanés

Peu fréquent : urticaire, éruptions cutanées, prurit, alopécie.

Rare : œdème angioneurotique, dermatite herpétiforme y compris érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et

nécrolyse épidermique toxique.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : myalgie, arthralgie, douleurs aux extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleurs

dorsales.

Peu fréquent : douleurs au cou, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendonopathie, parfois compliquée par une rupture.

Troubles du système reproducteur et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et site d’administration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent : leucocyturie.

Comme pour les autres inhibiteurs de la réductase HGM-CoA, des taux élevés de transaminases sériques ont été rapportés

chez les patients sous ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES. Ces modifications ont généralement

été légères, transitoires et n’ont pas nécessité l’interruption du traitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3

fois la limite supérieure de la normale) du taux des transaminases sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités

par ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et

réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la limite supérieure de la

normale a été observée chez 2,5 % des patients sous ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES,

proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase au cours d’études cliniques. Des

taux sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure de la normale ont été constatés chez 0,4 % des patients traités par

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pour certaines statines :

Troubles sexuels.

Dépression.

Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement au cours d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 249 patients pédiatriques

ayant reçu de l’atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 14 patients étaient dans une tranche

d’âge de 6 à 9 ans, et 228 patients étaient dans une tranche d’âge de 10 à 17 ans.

Troubles du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : Douleurs abdominales.

Investigations

Fréquent : Augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez l’enfant sont

attendus identiques à ceux chez l’adulte. L’expérience concernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique est

actuellement limitée.

4.9. Surdosage

Aucun traitement spécifique n’existe en cas de surdose d’ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES. En

cas de surdose, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et des mesures d’accompagnement doivent être

instaurées, le cas échéant. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés et les taux des CPK sérique surveillés.

Compte tenu de la forte capacité de l’atorvastatine à se lier aux protéines du plasma, une hémodialyse ne devrait pas

améliorer considérablement la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, code ATC : C10AA05

L’atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de

biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, et en particulier

du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés

dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des

VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

L’atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant

l’HMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L’atorvastatine accroît également le

nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L’atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante

et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu’une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

L’atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote,

une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l’atorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (30 % à 46 %), de

LDL- C (41 % à 61 %), de l’apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à 33 %) et augmentait celles du HDL-

C et de l’apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie

familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients

présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du chol-T, du LDL-C-et de l’apolipoprotéine B diminuaient le risque d’évènements

cardiovasculaires et de décès d’origine cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle d’une durée de huit semaines avec une phase d’extension

optionnelle d’une durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d’une hypercholestérolémie familiale

homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d’environ 20 %. L’atorvastatine a

été administrée à des doses allant jusqu’à 80 mg/jour.

Athérosclérose

L’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), a étudié l’effet sur l’athérosclérose

coronaire d’un traitement hypolipémiant intensif par 80 mg d’atorvastatine à celui d’un traitement hypolipémiant standard par

40 mg de pravastatine évalué par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d’une angiographie chez des

patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été

réalisée à l’inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l’athérosclérose n’a été observée dans le

groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de

l’étude) a été de -0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n =

249). L’effet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif

(p = 0,02). Cette étude n’avait pas pour objectif d’étudier l’effet d’'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des

évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals,

ou les décès d’origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la

valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à

2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).

L’atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : -18,4

%, p < 0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine : -6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens

d’apolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine : -22,0 %, p < 0,0001).

L’atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p = NS). Une réduction

moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le

groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus

faibles. Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènements

cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d’imagerie obtenus dans cette étude et l’efficacité clinique en

termes de prévention primaire et secondaire des évènements cardiovasculaires n’est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l’étude MIRACL, une dose de 80 mg d’atorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe

atorvastatine; 1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à

onde Q ou angor instable). Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi

pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite

principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques

réanimés ou d’un angor avec signes d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été

de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes

d’ischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n’étaient pas statistiquement

significatifs (placebo : 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %). Le profil de la sécurité de l’atorvastatine au cours de l’étude MIRACL

était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en

double aveugle contrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm »

(ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor

traité, et présentaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de

risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédent de

coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire

gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients inclus n’étaient pas considérés comme présentant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d’amlodipine ou d’aténolol associé soit à 10 mg/jour

d’atorvastatine (n = 5168) soit à un placebo (n = 5137).

L’effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Évènement

Réduction du

risque relatif

Nb. d’évènements

(atorvastatine vs

placebo)

Réduction du

risque absolu

Valeur de p

Décès d’origine coronaire et infarctus du

myocarde non fatals

Total des évènements cardiovasculaires et

des procédures de revascularisation

Total des évènements coronariens

36 %

20 %

29 %

100 vs 154

389 vs 483

178 vs 247

1,1 %

1,9 %

1,4 %

0,0005

0,0008

0,0006

Sur la base de la différence des taux d’évènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3ans.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74

versus 82 évènements, p=0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81% d'hommes, 19% de femmes) ont

montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes; ceci pouvant être expliqué peut être par

le faible nombre d'évènement dans le groupe des femmes. La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus

élevée dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique. Une

interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre

de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-

0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude

Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique,

contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de

maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600

mg/dl).

Tous les patients avaient au moins un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme,

rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie. Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1428) soit

un placebo (n=1410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Evénement

Réduction du

risque relatif

Nb. d’évènements

(atorvastatine vs

placebo)

Réduction du

risque absolu

Valeur de p

Évènements cardiovasculaires majeurs

(IDM aigu fatal et non fatal, IDM

asymptomatique, décès d’origine coronaire

aigue, angor instable, PAC, ACTP,

revascularisation, AVC)

IDM (aigus fatal et non fatal,

asymptomatique)

Accidents vasculaires cérébraux (aigus

fatal et non fatal)

37 %

42 %

48 %

83 vs 127

38 vs 64

21 vs 39

3,2 %

1,9 %

1,3 %

0,0010

0,0070

0,0163

sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans.

IDM : infarctus du myocarde ; PAC : pontage aorto-coronarien ; ACTP : angioplastie coronarienne transluminale percutanée.

Aucune différence de l’effet du traitement n’a été observée en fonction du sexe ou de l’âge des patients ou du taux de LDL-C

à l’inclusion. Une tendance favorable a été observée sur la mortalité (82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le

groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou

d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT) au cours de 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60% des patients étaient

des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l).

Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La

durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine ont diminué de 15% le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel

(critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95%: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95%: 0,71-

0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de

9,1% (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9% (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuaient la fréquence des accidents ischémiques

de 9,2% (218/2365) versus 11,6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentaient la fréquence des AVC hémorragiques

de 2,3 % (55/2365) versus 1,4 % (33/2366) sous placebo (p=0,02).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45

sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (IC 95%: 0,84-19,57). Le risque d'AVC

ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de

1,64 (IC 95 %: 0,27-9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708

sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 %: 1,71-14,61). Le risque d'AVC

ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif

de 0,76 (IC 95%: 0,57-1,02). Il est possible que le risque absolu d’AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg

d’atorvastatine par jour ayant un antécédent d’infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sous atorvastatine versus 10,4% (5/48) dans le sous-

groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9% (77/708) sous atorvastatine versus

9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de

l’atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17

ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a

inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d’atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par

jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d’atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n’atteignait pas le

taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si l’atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les

sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première

mesure suivant l’augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été

similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu’ils aient eu leur dose initiale

doublée. A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-T

étaient d’environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles pubères,

âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une

hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l’atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47) pendant

26 semaines puis ont tous reçu de l’atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d’atorvastatine (une fois par jour) était de

10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l.

L’atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au

cours de la phase en double aveugle de 26 semaines.

La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle: 1,81 - 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de

5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l’atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints

d’hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l’atorvastatine (N=25) a entrainé une réduction significative du

LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (N=31).

Une étude d’usage compassionnel chez des patients atteints d’une hypercholestérolémie sévère (incluant

l’hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l’atorvastatine, la dose était adaptée en

fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d’atorvastatine par jour). L’étude a duré 3 ans : le LDL-cholestérol a

été diminué de 36 %.

L’efficacité à long terme d’un traitement par atorvastatine pendant l’enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l’âge

adulte n’a pas été établie.

L’Agence Européenne du Médicament a levé l’obligation de soumettre les résultats d’études avec de l’atorvastatine chez

des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés

de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote, de l’hypercholestérolémie mixte,

de l’hypercholestérolémie primaire et de la prévention des évènements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les

informations relatives à l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmiques maximales (Cmax) étant

atteintes en 1 à 2 heures.

L’importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95% à 99% en comparaison à

une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12%; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de

l'HMG-CoA réductase étant d'environ 30%.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage

systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume moyen de distribution de l’atorvastatine est d’environ 381 litres. La liaison de l’atorvastatine aux protéines

plasmatiques est ≥ 98 %.

Métabolisme

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de

bêta-oxydation. En plus d’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation.

L’inhibition in vitro de l’HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de

l’atorvastatine. Environ 70 % de l’activité circulante inhibitrice de l’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L’atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant,

l’atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de

l'atorvastatine est d’environ 14 heures chez l’homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est

d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations particulières

Sujet âgé : Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet

âgé sain que chez l’adulte jeune sain, l’effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chez des patients

plus jeunes.

Population pédiatrique : Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au

stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et

présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d’atorvastatine sous forme de

comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a

été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de l’atorvastatine. La clairance

apparente après administration orale de l’atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes

après mise à l’échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a été observée

quelle que soit l’exposition à l’atorvastatine et à l’o-hydroxyatorvastatine.

Sexe : Les concentrations de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes

(chez les femmes : C

environ 20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse). Ces différences n’ont pas de

signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres lipidiques n‘étant observée entre les

hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de

l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées

(environ 16 fois pour la C

et environ 11 fois pour la SSC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due à

l’alcool (classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme SLCO1B1 : Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dont l’atorvastatine,

implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à

l’atorvastatine, qui peut entrainer une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au

niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l’atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à

celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de

l’atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l’efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n’a été observé avec l’atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo.

L’atorvastatine n’a pas montré d’effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une SSC0-

24h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l’homme aux doses recommandées les plus élevées) ont été associées à

des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montré lors d’études chez l’animal que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de

l’embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a exercé aucun effet sur la fécondité et n’a pas été

tératogène mais une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du

développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d’expositions à une dose

élevée d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de

l’atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolites sont

excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium, laurilsulfate de sodium, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre,

butylhydroxyanisole, crospovidone, hydrogénocarbonate de sodium, Sinespum (saccharose, tristéarate de sorbitane,

stéarate de macrogol, diméticone 400, silice colloïdale anhydre, bronopol).

Pelliculage :

Opadry OYL-28900 blanc : lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 et 200 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11/15 QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

221 562-1 ou 34009 221 562 1 7 : 7 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

221 563-8 ou 34009 221 563 8 5 : 10 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

221 564-4 ou 34009 221 564 4 6 : 14 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

221 565-0 ou 34009 221 565 0 7 : 20 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

221 566-7 ou 34009 221 566 7 5 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

221 567-3 ou 34009 221 567 3 6 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

221 569-6 ou 34009 221 569 6 5 : 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

221 570-4 ou 34009 221 570 4 7 : 56 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

221 571-0 ou 34009 221 571 0 8 : 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

221 572-7 ou 34009 221 572 7 6 : 84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

221 573-3 ou 34009 221 573 3 7 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

221 575-6 ou 34009 221 575 6 6 : 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

582 233-3 ou 34009 582 233 3 4 : 200 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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