ATORVASTATINE Phr Lab 80 mg, comprimé pelliculé

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 07/07/2015

Dénomination du médicament

ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé

Atorvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu’est-ce que ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels?

5. Comment conserver ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé ?

6. Informations supplémentaires.

1. QU'EST-CE QUE ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé appartient à un groupe de médicament appelés statines, qui

interviennent dans la régulation des lipides (graisses).

Indications thérapeutiques

ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé est utilisé pour diminuer le taux sanguin des lipides appelés

cholestérol et triglycérides lorsqu'un régime pauvre en graisses associé à des modifications du mode de vie ne sont pas

suffisants. Si vous présentez des facteurs de risque de survenue de maladie du cœur, ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg,

comprimé pelliculé peut également être utilisé pour réduire ce risque même si votre taux de cholestérol est normal. Vous

devez continuer à poursuivre un régime alimentaire standard pauvre en cholestérol pendant toute la durée du traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg,

comprimé pelliculé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé :

si vous êtes allergique (hypersensible) à l’atorvastatine ou à un autre médicament similaire utilisé pour diminuer les lipides

dans le sang, ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

si vous avez ou avez eu une maladie du foie

si vous avez eu des résultats d'analyse des tests de votre fonction hépatique anormaux et inexpliqués

si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants et que vous n'utilisez pas une méthode de contraception fiable

Si vous êtes enceinte ou essayez de l'être.

Si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Mises en garde et précautions d’emploi

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg,

comprimé pelliculé.

Si vous présentez l’une des situations suivantes, ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé peut ne pas être

adapté pour vous :

Si vous avez eu un accident vasculaire cérébral avec saignements dans le cerveau, ou avez de petites poches de liquides

dans le cerveau suite à un ancien accident vasculaire cérébral.

Si vous avez des problèmes aux reins.

Si vous avez un dysfonctionnement de la glande thyroïde (hypothyroïdie).

Si vous avez eu des douleurs ou des courbatures répétées ou inexpliquées, au niveau des muscles, ou un antécédent

personnel ou familial de maladie musculaire.

Si vous avez eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec d’autres médicaments hypolipidémiants (par

exemple d’autres « statines » ou des « fibrates »).

Si vous consommez régulièrement de grandes quantités d’alcool.

Si vous avez un antécédent de maladie du foie.

Si vous êtes âgé de plus de 70 ans.

Au cours de votre traitement avec ce médicament, si vous êtes diabétique ou si vous présentez un risque de survenue d’un

diabète, vous serez suivi attentivement par votre médecin. Vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre

(glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension)

élevée.

Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé

pelliculé :

Si vous souffrez d’une insuffisance respiratoire sévère.

Si vous êtes concerné par l’une des situations ci-dessus, votre médecin vous prescrira une analyse de sang avant et peut

être pendant, votre traitement par ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé, afin d’évaluer votre risque de

survenue d’effets indésirables musculaires. Le risque d’effets indésirables musculaires, notamment de rhabdomyolyse, peut

être majoré en cas de prise simultanée de certains médicaments avec l’atorvastatine (voir rubrique 2 « Prise d’autres

médicaments »).

Prévenez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des examens

complémentaires et un traitement peuvent être nécessaires pour la diagnostiquer et la traiter.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé

Certains médicaments peuvent modifier l'effet de ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé, ou l'effet de ces

médicaments peut aussi être modifié en cas d'association avec ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé

Ces interactions peuvent diminuer l'efficacité de l'un des médicaments ou des deux. Dans d'autres cas, cette interaction

pourrait augmenter le risque de survenue ou la sévérité d'effets indésirables, y compris une dégradation importante des

muscles appelé rhabdomyolyse, décrits à la rubrique 4:

Des médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement du système immunitaire, telle que la ciclosporine.

Certains médicaments antibiotiques ou antifongiques, tel que l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le

kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le fluconazole, le posaconazole, la rifampicine, l'acide fusidique.

D'autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, tels que le gemfibrozil, d'autres fibrates ou le colestipol.

Certains inhibiteurs calciques utilisés en cas d'angine de poitrine ou d'hypertension artérielle, tels que l'amlodipine, le

diltiazem; ou des médicaments utilisés pour contrôler le rythme cardiaque, tels que la digoxine, le vérapamil ou

l'amiodarone.

Des médicaments utilisés pour le traitement de l'infection au VIH, tels que le ritonavir, le lopinavir, l'atazanavir, l'indinavir,

ou le darunavir, etc.

D'autres médicaments connus pour interagir avec ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé tels que

l'ézétimibe (qui diminue le cholestérol), la warfarine (qui diminue la coagulation sanguine), les contraceptifs oraux, le

stiripentol (un anticonvulsivant utilisé pour le traitement de l'épilepsie), la cimétidine (utilisée pour les brûlures d'estomac

et les ulcères d'estomac), la phénazone (un antidouleur) et les antiacides (contenant de l'aluminium ou du magnésium,

utilisé pour soulager les problèmes d'estomac).

Des médicaments obtenus sans prescription médicale: le millepertuis.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Interactions avec les aliments et les boissons

ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de l’alcool

Voir également la rubrique 3 relative aux instructions sur la façon de prendre ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé

pelliculé. Vous devez prendre en compte les informations suivantes:

Jus de pamplemousse

Ne consommez pas plus d'un ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour, car de grandes quantités de jus de

pamplemousse peuvent modifier les effets d’ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé

Alcool

Evitez de boire trop d'alcool lors de votre traitement par ce médicament. Pour plus d'informations voir également la rubrique

2 « Faites attention avec ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé ».

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé si vous êtes enceinte ou tentez de l'être.

Ne prenez pas ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé si vous êtes en âge d'avoir des enfants, sauf si vous

utilisez une méthode de contraception fiable.

Ne prenez pas ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé si vous allaitez.

La sécurité d'emploi de ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé pendant la grossesse et l'allaitement n'a

pas encore été établie. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament n'affecte normalement pas votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, ne conduisez

pas si ce médicament affecte votre aptitude à conduire. N'utilisez pas d'appareils ou de machines si votre capacité à les

utiliser est affectée par ce médicament.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé ?

Instructions pour un bon usage

Avant que vous ne commenciez le traitement, votre médecin vous prescrira un régime pauvre en cholestérol, que vous

devrez poursuivre pendant toute la durée de votre traitement par ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

La posologie initiale habituelle d’ATORVASTATINE PHR LAB est de 10 mg, en une prise par jour chez les adultes et

enfants âgés de 10 ans ou plus. La posologie peut être augmentée si nécessaire par votre médecin jusqu'à la posologie

dont vous avez besoin. La posologie sera adaptée par votre médecin à intervalle d'au moins 4 semaines. La dose maximale

d’ATORVASTATINE PHR LAB est de 80 mg une fois par jour chez les adultes et est de 20 mg une fois par jour chez les

enfants.

Mode d’administration

Les comprimés d’ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et

peuvent être pris à tout moment de la journée, avec ou sans aliments. Essayez cependant de prendre votre comprimé tous

les jours à la même heure.

Durée du traitement

La durée du traitement par ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé est déterminée par votre médecin.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre

pharmacien.

Si vous pensez que l'effet d’ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé est trop fort ou trop faible, parlez-en à

votre médecin.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus d’ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû :

Si vous avez pris accidentellement plus de comprimés d’ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé que vous

n'auriez dû (plus que votre dose quotidienne habituelle), contactez votre médecin ou l'hôpital le plus proche pour avis.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé :

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez simplement la prochaine dose prévue à l'heure normale. Ne prenez pas de

dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé :

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament ou souhaitez arrêter de prendre votre traitement,

demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Si vous ressentez l’un des effets indésirables graves suivants, arrêtez de prendre vos comprimés et contactez

immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de l’hôpital le plus proche.

Rare affecte de 1 à 10 patients sur 10 000 :

Réaction allergique grave provoquant un gonflement du visage, de la langue et de la gorge pouvant entraîner une difficulté

respiratoire importante.

Réactions sévères pouvant être graves avec décollement et gonflement au niveau de la peau, formation de cloques sur la

peau, dans la bouche, autour des yeux, les organes génitaux et fièvre. Éruption cutanée avec taches roses-rouges,

particulièrement sur la paume des mains ou la plante des pieds, avec formation possible de cloques.

Faiblesse musculaire, endolorissement ou douleurs musculaires et, particulièrement associés à une sensation de malaise

ou une forte fièvre, ces symptômes peuvent être dus à une atteinte musculaire anormale qui peut engager le pronostic vital et

entraîner des troubles rénaux.

Très rare : affecte moins d’un patient sur 10 000

La présence inattendue ou inhabituelle de saignements ou d’hématomes, peut être le signe d’anomalies du fonctionnement

de votre foie. Dans ce cas, consultez votre médecin dès que possible.

Autres effets indésirables pouvant survenir avec ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé:

Effets indésirables fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 100) :

Inflammations des fosses nasales, maux de gorge, saignement de nez,

Réactions allergiques,

Augmentation du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez surveillez de près votre glycémie),

augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang.

Maux de tête,

Nausées, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée

Douleurs articulaires, douleurs musculaires et maux de dos

Résultats d’analyse de sang montrant la survenue d’anomalies de la fonction hépatique

Effets indésirables peu fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 1000) :

Anorexie (perte d’appétit), prise de poids, diminution du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez

surveillez de près votre glycémie),

Cauchemars, insomnie.

Sensations vertigineuses, engourdissements ou picotements des doigts et des orteils, diminution de la sensibilité cutanée à

la douleur ou au toucher, modification du goût, perte de mémoire

Vision floue.

Bourdonnements d’oreilles et/ou de tête.

Vomissements, éructations, douleurs abdominales hautes et basses, pancréatite (inflammation du pancréas provoquant

des maux d’estomac)

Hépatite (inflammation du foie)

Eruption, éruption cutanée avec démangeaisons, urticaire, perte de cheveux.

Douleur dans le cou, fatigue musculaire.

Fatigue, sensation de malaise, faiblesse, douleur dans la poitrine, gonflement en particulier des chevilles (œdème),

augmentation de la température

Analyse d’urine positive pour la présence de globules blancs dans les urines.

Effets indésirables rares (affectent 1 à 10 patients sur 10 000) :

Troubles visuels,

Saignements ou ecchymoses inattendus.

Jaunisse (jaunissement de la peau et du blanc de l’œil),

Rupture de tendon.

Effets indésirables très rares (affectent moins d’un patient sur 10 000) :

Réaction allergique – les symptômes peuvent inclure la survenue subite d’une respiration sifflante et d’une douleur ou

d’une oppression dans la poitrine, d’un gonflement des paupières, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la

gorge, des difficultés à respirer et un évanouissement

Perte d’audition.

Gynécomastie (augmentation du volume des seins chez les hommes et les femmes).

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) :

Faiblesse musculaire constante.

Effets indésirables éventuels rapportés avec certaines statines (médicament du même type) :

Anomalie de la fonction sexuelle,

Dépression,

Difficultés à respirer s’accompagnant de toux persistante et/ou essoufflements ou de fièvre,

Diabète : vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si

vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée. Vous serez suivi attentivement par votre

médecin au cours de votre traitement avec ce médicament.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi

à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr. En signalant les effets

indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au

dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 30°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Ce que contient ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé

La substance active est :

Atorvastatine.................................................................................................................................. 80,00 mg

Sous forme d’atorvastatine calcique................................................................................................. 82,90 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants sont :

Noyau : cellulose microcristalline, carbonate de sodium anhydre, maltose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), hydroxypropylcellulose, citrate de triéthyle, polysorbate 80.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé.

Boîte de 28, 30, 50, 84 ou 90.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

TEVA SANTE

100-110 Esplanade du Général de Gaulle

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Exploitant

Phr lab

78, boulevard de la republique

92100 boulogne-billancourt

FRANCE

Fabricant

TEVA PHARMA S.L.U.

C/C, n°4, poligono industrial malpica

50016 zaragoza

espagne

TEVA PHARMACEUTICALS WORKS PRIVATE LIMITED COMPANY

PALLAGI UT 13

4042 DEBRECEN

HONGRIE

TEVA PHARMACEUTICALS WORKS PRIVATE LIMITED COMPANY

H-2100 GODOLLO

TANCSICS MIHALY UT

HONGRIE

TEVA UK LTD

BRAMPTON ROAD

HAMPDEN PARK

EASTBOURNE

EAST SUSSEX

BN22 9AG

ROYAUME-UNI

PHARMACHEMIE BV

SWENSWEG 5

2031 GA HAARLEM

PAYS-BAS

TEVA SANTE

RUE BELLOCIER

89107 SENS

France

TEVA CZECH INDUSTRIES S.R.O

OSTRAVSKA 29

C.P.305, 74770 opava- komarov

republique tcheque

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Ansm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 07/07/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atorvastatine ................................................................................................................................. 80,00 mg

Sous forme d'atorvastatine calcique.................................................................................................. 82,90 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE est indiqué en complément d'un régime pour réduire les taux élevés de cholestérol total, de LDL-

cholestérol, d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus

présentant une hypercholestérolémie primaire incluant l'hypercholestérolémie familiale (hétérozygote) ou les

hyperlipidémies mixtes (correspondant aux types IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse à un

régime ou à d'autres traitements non pharmacologiques n'est pas suffisante.

ATORVASTATINE est aussi indiqué pour réduire les taux de Chol-T et de LDL-C chez les adultes présentant une

hypercholestérolémie familiale homozygote en complément d'autres traitements hypolipidémiants (notamment l'aphérèse

des LDL) ou si de tels traitements sont indisponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients adultes ayant un risque élevé de présenter un premier

événement cardiovasculaire, en complément de la correction des autres facteurs de risques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE, le patient doit suivre un régime alimentaire

hypocholestérolémiant standard. Ce régime sera ensuite continué pendant toute la durée du traitement par

ATORVASTATINE.

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des taux initiaux de LDL-cholestérol, de l'objectif thérapeutique

et de la réponse au traitement du patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L'adaptation posologique devra être effectuée en respectant un

intervalle minimum de 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d'atorvastatine en une seule prise est suffisante chez la majorité des patients. Un effet thérapeutique est

observé après deux semaines de traitement, l'effet maximum étant atteint après 4 semaines de traitement. L'effet se maintient

en cas de traitement prolongé.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le traitement par ATORVASTATINE doit débuter à une posologie de 10 mg par jour. La dose sera ensuite adaptée

individuellement toutes les quatre semaines jusqu'à 40 mg par jour. Par la suite, la posologie peut être augmentée jusqu'à

80 mg par jour au maximum. Un chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en association avec une

posologie de 40 mg d'atorvastatine par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d'atorvastatine varie de 10 à 80

mg par jour (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, l'atorvastatine doit être administrée en complément aux autres traitements

hypolipémiants (notamment l'aphérèse du LDL-cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de 10 mg/jour. Une posologie plus élevée peut être

nécessaire pour atteindre les objectifs cibles du LDL-cholestérol (LDL) fixés par les recommandations en vigueur.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

ATORVASTATINE doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques

4.4 et 5.2). ATORVASTATINE est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir

rubrique 4.3).

Utilisation chez le sujet âgé

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont similaires

à celles observées dans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie:

L'utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre seulement par des médecins expérimentés dans le traitement de

l'hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandée d'atorvastatine est de 10 mg par jour, et peut être

augmentée jusqu'à 20 mg par jour. Cette augmentation de dose doit être effectuée en fonction de la réponse et de la

tolérance des patients pédiatriques au traitement. Les données de sécurité des patients pédiatriques traités avec une dose

supérieure à 20 mg, soit environ 0,5 mg/kg, sont limitées.

L'expérience est limitée chez les enfants âgés de 6 à 10 ans (voir rubrique 5.1). L'atorvastatine n'est pas indiquée dans le

traitement de patients âgés de moins de 10 ans.

D'autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés pour cette population.

Mode d'administration

ATORVASTATINE est destiné à la voie orale. La prise d'atorvastatine se fera en 1 prise quotidienne unique quelque soit le

moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE est contre-indiqué chez les patients:

présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de ce médicament

atteints d'une affection hépatique évolutive ou ayant des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases

sériques supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale

chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir

rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement puis régulièrement, après

l’instauration de celui-ci. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patients développant des signes ou

symptômes évoquant une altération hépatique. Les patients présentant une élévation du taux sérique des transaminases,

doivent être surveillés jusqu’à normalisation.

En cas d’augmentation persistante des transaminases au-delà de 3 fois la LSN, la posologie devra être diminuée ou

l’atorvastatine devra être arrêtée (voir rubrique 4.8).

L’atorvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d’alcool et/ou ayant

des antécédents d’affection hépatique.

Préventions des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d’insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d’AVC hémorragique

a été observée chez les patients traités par 80 mg d’atorvastatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus

lacunaire à l’inclusion de l’étude. Chez les patients ayant un antécédent d’AVC hémorragique ou d’infarctus lacunaire, la

balance bénéfice/risque de l’atorvastatine 80 mg est incertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d’AVC

hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, peut, dans de rares cas, affecter les muscles

squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers une rhabdomyolyse

potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés de créatine phosphokinase (CPK > 10 fois la LSN), une

myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

Myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM)

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le

traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement

par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du

traitement par la statine.

Avant l’initiation du traitement

L’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une

rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans les situations

suivantes :

Insuffisance rénale ;

Hypothyroïdie ;

Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires ;

Antécédents de toxicité musculaire lors d’un traitement par une statine ou un fibrate ;

Antécédents d’affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessives d’alcool ;

Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesures doit être évaluée en fonction de la présence d'autres

facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse ;

Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique

4.5) et de l’utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement ainsi qu’une surveillance régulière sont

recommandées.

Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas débuter.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en

présence d’autres facteurs susceptibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultats étant difficiles dans ces cas. En

cas d’élévation significative des CPK (> 5 fois la LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pour

confirmer les résultats.

Pendant le traitement

Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse

musculaire, en particulier si elles s’accompagnent de malaise ou de fièvre ;

Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK

est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

Si ces symptômes musculaires sont sévères et entrainent une gêne quotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé

même si le taux des CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la reprise du traitement par atorvastatine ou par une

autre statine à la dose la plus faible peut être envisagée sous étroite surveillance.

Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d’augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10

fois la LSN), ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d’autres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l’atorvastatine est administrée en association avec certains médicaments

qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l’atorvastatine tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les

transporteurs protéiques (comme ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, delavirdine stiripentol, kétoconazole,

voriconazole, itraconazole, posaconazole et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir,

indinavir, darunavir, etc). Le risque de myopathie peut également être augmenté en association avec le gemfibrozil et les

autres fibrates, l’érythromycine, l’acide nicotinique, l’ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces

interactions devront être envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où l’association de ces médicaments s’avère nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants doit

être soigneusement évalué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments

pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine. De même, en cas d’association avec les inhibiteurs

puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique étroite de

ces patients, est recommandée (voir rubrique 4.5).

L’association simultanée d’atorvastatine et d’acide fusidique n’est pas recommandée, par conséquent l’arrêt temporaire du

traitement par atorvastatine peut être envisagé au cours d’un traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.5).

Pneumopathies interstitielles

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier

en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non

productive et une altération générale de l’état de santé (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de

pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez

certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant

l’instauration d’un traitement anti-diabètique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous

statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise

entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet

d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Utilisation pédiatrique

La sécurité relative à la croissance n'est pas établie dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet de certains médicaments sur la concentration plasmatique de l'atorvastatine

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, et elle est également un substrat des transporteurs protéiques

tels que le transporteur hépatocytaire OATP1B1. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou

de transporteur protéique peut augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et entraîner un risque majoré de

myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l'administration concomitante d'atorvastatine avec d'autres

médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l'ézétimibe (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l'association avec les

inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L'association d'inhibiteurs

puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole,

voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir,

indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l'association de ces médicaments

s'avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible doivent être envisagées et une

surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les

concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de

l'administration concomitante d'érythromycine et de statines.

Aucune étude d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone ou du vérapamil sur l'atorvastatine n'a été réalisée.

L'amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l'activité du CYP3A4, leur association avec l'atorvastatine

peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine.

C'est pourquoi, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit être prescrite et une surveillance clinique adéquate du

patient doit être mise en place. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l'initiation du traitement ou

après une adaptation posologique de l'inhibiteur du CYP 3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que l'éfavirenz, la rifampicine

ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine. En raison du

double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur

hépatocytaire OATP1B1), l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration

séparée dans le temps de l'atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des

concentrations plasmatiques d'atorvastatine.

L'effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est toutefois inconnu. Si l'association s'avère

nécessaire, l'efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs (telle que la ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine (voir

Tableau 1). L'effet de l'inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est

inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l'efficacité du traitement doit être surveillée (voir

Tableau 1).

Gemfibrozil /dérivés de l'acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, telles que les rhabdomyolyses. Le

risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante d'un dérivé de l'acide fibrique

et d'atorvastatine. Si l'association s'avère nécessaire, une dose d'atorvastatine plus faible pour atteindre l'objectif

thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l'objet d'un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Ezétimibe

L'ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, telles que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces

évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance

clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L'association d’ATORVASTATINE et de colestipol entraîne une diminution d'environ 25 % des concentrations plasmatiques

d'atorvastatine et de ses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants

lorsqu’ATORVASTATINE et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

Acide fusidique

Aucune étude d'interaction entre l'atorvastatine et l'acide fusidique n'a été réalisée. Comme avec les autres statines, en cas

d'association d'atorvastatine et d'acide fusidique, des événements musculaires, incluant des rhabdomyolyses, ont été

rapportés depuis la commercialisation. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Une surveillance étroite des patients

doit être mise en place et le traitement par atorvastatine devrait être temporairement suspendu.

Effet de l'atorvastatine sur les médicaments administrés en association

Digoxine

A l'état d'équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de l'administration

concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être

surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d’ATORVASTATINE et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations

plasmatiques de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l'administration

concomitante de 80 mg par jour d'atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d'environ 1,7 secondes, du

temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du

traitement par atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas d'interactions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps

de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des

anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour s'assurer qu'aucune

modification significative du temps de prothrombine n'apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le

temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants

dérivés de la coumarine. Si la dose d'atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être

répétée. Le traitement par atorvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de

prothrombine chez les patients ne recevant pas d'anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d'interactions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez l'adulte. L'importance des interactions dans la

population pédiatrique n'est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l'adulte et les précautions d'emploi de

la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Tableau 1: Effet des médicaments administrés en association avec l'atorvastatine sur les paramètres

pharmacocinétiques de l'atorvastatine

Médicament administré en

association et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification

de la SSC

&

Recommandations cliniques

Tipranavir 500 mg 2x/jour/

Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8

jours (jours 14 à 21)

40 mg le 1

jour,

10 mg le 20

ème

jour

9,4 fois

Dans le cas où l'association

d'atorvastatine est nécessaire,

ne pas dépasser 10 mg/jour

d'atorvastatine. Un suivi

clinique adéquat de ces

patients est recommandé.

Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour,

dose stable

10 mg 1x/jour

pendant 28 jours

8,7 fois

Lopinavir 400 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14

jours

20 mg 1x/jour

pendant 4 jours

5,9 fois

Dans le cas où l'association

avec l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution de

la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée. A des doses

d'atorvastatine > à 20 mg, une

surveillance clinique des

patients est recommandée.

Clarithromycine 500 mg

2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour

pendant 8 jours

4,4 fois

Saquinavir 400 mg 2x/jour/

Ritonavir (300 mg 2x/jour à

partir des jours 5-7, augmenté

à 400 mg 2x/jour le jour 8),

jours 5-18, 30 min après la

prise d'atorvastatine

40 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,9 fois

Dans le cas où l'association

avec l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution de

la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée. A des doses

d'atorvastatine > à 40 mg, une

surveillance clinique des

patients est recommandée.

Darunavir 300 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9

jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,3 fois

Itraconazole 200 mg 1x/jour, 4

jours

40 mg DU

3,3 fois

Fosamprénavir 700 mg 2x/jour/

ritonavir 100 mg 2x/jour, 14

jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,5 fois

Fosamprénavir 1400 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,3 fois

Nelfinavir 1 250 mg 2x/jour, 14

jours

10 mg 1x/jour

pendant 28 jours

1,7 fois

Pas de recommandation

spécifique.

Jus de pamplemousse, 240 ml

1x/jour *

40 mg, DU

37 %

La consommation

d'importantes quantités de jus

de pamplemousse n'est pas

recommandée au cours d'un

traitement par atorvastatine

Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28

jours

40 mg, DU

51 %

Une surveillance clinique

appropriée des patients est

recommandée à la suite de

l'instauration du traitement ou

d'une adaptation posologique

du diltiazem.

Erythromycine 500 mg 4x/jour,

7 jours

10 mg, DU

33 %

Une dose maximale plus faible

et un suivi clinique de ces

patients sont recommandés.

Amlodipine 10 mg, dose

unique

80 mg, DU

18 %

Pas de recommandation

spécifique.

Cimétidine 300 mg 4x/jour, 2

semaines

10 mg 1x/jour

pendant 4

semaines

moins de 1

Pas de recommandation

spécifique.

Suspension antiacide

d'hydroxydes de magnésium et

d'aluminium, 30 ml 4x/jour, 2

semaines

10 mg 1x/jour

pendant 4

semaines

35 %

Pas de recommandation

spécifique.

Efavirenz 600 mg 1x/jour, 14

jours

10 mg pendant 3

jours

41 %

Pas de recommandation

spécifique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour, 7

jours (prises simultanées)

40 mg DU

30 %

Si l'association s'avère

nécessaire, l'administration

simultanée d'atorvastatine et

de rifampicine est

recommandée, avec suivi

clinique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour, 5

jours (prises séparées)

40 mg DU

80 %

Gemfibrozil 600 mg 2x/jour, 7

jours

40 mg DU

35 %

Une dose initiale plus faible et

un suivi clinique des patients

sont recommandés.

Fénofibrate 160 mg 1x/jour, 7

jours

40 mg DU

Une dose initiale plus faible et

un suivi clinique des patients

sont recommandés.

Médicament administré en

association et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification

de la SSC

&

Recommandations cliniques

Tipranavir 500 mg 2x/jour/

Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8

jours (jours 14 à 21)

40 mg le 1

jour,

10 mg le 20

ème

jour

9,4 fois

Dans le cas où l'association

d'atorvastatine est nécessaire,

ne pas dépasser 10 mg/jour

d'atorvastatine. Un suivi

clinique adéquat de ces

patients est recommandé.

Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour,

dose stable

10 mg 1x/jour

pendant 28 jours

8,7 fois

Lopinavir 400 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14

jours

20 mg 1x/jour

pendant 4 jours

5,9 fois

Dans le cas où l'association

avec l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution de

la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée. A des doses

d'atorvastatine > à 20 mg, une

surveillance clinique des

patients est recommandée.

Clarithromycine 500 mg

2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour

pendant 8 jours

4,4 fois

Saquinavir 400 mg 2x/jour/

Ritonavir (300 mg 2x/jour à

partir des jours 5-7, augmenté

à 400 mg 2x/jour le jour 8),

jours 5-18, 30 min après la

prise d'atorvastatine

40 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,9 fois

Dans le cas où l'association

avec l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution de

la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée. A des doses

d'atorvastatine > à 40 mg, une

surveillance clinique des

patients est recommandée.

Darunavir 300 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9

jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,3 fois

Itraconazole 200 mg 1x/jour, 4

jours

40 mg DU

3,3 fois

Fosamprénavir 700 mg 2x/jour/

ritonavir 100 mg 2x/jour, 14

jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,5 fois

Fosamprénavir 1400 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,3 fois

Nelfinavir 1 250 mg 2x/jour, 14

jours

10 mg 1x/jour

pendant 28 jours

1,7 fois

Pas de recommandation

spécifique.

Jus de pamplemousse, 240 ml

1x/jour *

40 mg, DU

37 %

La consommation

d'importantes quantités de jus

de pamplemousse n'est pas

recommandée au cours d'un

traitement par atorvastatine

Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28

jours

40 mg, DU

51 %

Une surveillance clinique

appropriée des patients est

recommandée à la suite de

l'instauration du traitement ou

d'une adaptation posologique

du diltiazem.

Erythromycine 500 mg 4x/jour,

7 jours

10 mg, DU

33 %

Une dose maximale plus faible

et un suivi clinique de ces

patients sont recommandés.

Amlodipine 10 mg, dose

unique

80 mg, DU

18 %

Pas de recommandation

spécifique.

Cimétidine 300 mg 4x/jour, 2

semaines

10 mg 1x/jour

pendant 4

semaines

moins de 1

Pas de recommandation

spécifique.

&

Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante

des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les résultats présentés en %

représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par exemple, 0 % = pas de modification).

Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des

médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d'un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une

diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de

1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives

(atorvastatine et métabolites).

Activité totale en équivalent atorvastatine.

Une augmentation est indiquée par «

», une diminution par «

1x/jour = une fois par jour; DU = dose unique; 2x/jour = deux fois par jour; 4x/jour = quatre fois par jour

Tableau 2: Effet de l'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en

association

Posologie de

l'atorvastatine

Médicament co-administré

Posologie du médicament (mg)

Modification

de la SSC

&

Recommandations cliniques

80 mg 1x/jour

pendant 10 jours

Digoxine 0,25 mg 1x/jour, 20 jours

15 %

Les patients traités par la

digoxine doivent être

surveillés de façon adéquate.

40 mg 1x/jour

pendant 22 jours

Contraceptif oral 1x/jour, 2 mois

noréthindrone 1 mg

éthinylestradiol 35 µg

28 %

19 %

Pas de recommandation

spécifique

80 mg 1x/jour

pendant 15 jours

*Phénazone, 600 mg DU

Pas de recommandation

spécifique

&

Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par exemple, 0 % = pas de

modification).

* L'administration concomitante de doses répétées d'atorvastatine et de phénazone n'a exercé que peu ou pas d'effet

détectable sur la clairance de la phénazone.

Une augmentation est indiquée par «

», une diminution par «

1x/jour = une fois par jour; DU = dose unique

4.6. Grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir

rubrique 4.3).

Grossesse

ATORVASTATINE est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n'a

pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n'a été réalisé chez des femmes enceintes traitées par

atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des anomalies congénitales

ont rarement été rapportées. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux fœtal du mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse

du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipémiant pendant une

grossesse devrait généralement avoir peu d'effet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une

grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par ATORVASTATINE doit être suspendu pendant

la grossesse ou tant qu'il n'a pas été déterminé que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Allaitement

L'excrétion de l'atorvastatine ou de ses métabolites actifs dans le lait maternel n'est pas établie. Chez le rat, les

concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir

rubrique 5.3). En raison de la possibilité d'effets indésirables graves, les femmes traitées par ATORVASTATINE ne doivent

pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). L'atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).

Fécondité

Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidence lors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle

(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ATORVASTATINE n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés ayant comparé l’effet de l’atorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8755 patients

traités par atorvastatine versus 7311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2

% des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre 4,0 % des patients

recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l’atorvastatine sont issus d’études cliniques et de l’importante

expérience acquise après la commercialisation de la molécule.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon la convention suivante : fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ;

peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rares (≤ 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut

être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquent : rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : vertiges, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Rare : neuropathie périphérique,

Affections oculaires

Peu fréquent : vision floue.

Rare : Troubles visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : acouphènes

Très rare : perte d’audition

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation, flatulence, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructations, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rare : oedème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et

syndrome de Lyell.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : myalgies, arthralgies, douleurs des extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleurs

dorsales.

Peu fréquent : douleurs cervicales, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie parfois compliquée d’une rupture.

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir la rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques, augmentation du taux sanguin de la créatine

phosphokinase.

Peu fréquent : leucocyturie

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, des augmentations des taux sériques des transaminases ont

été rapportées chez des patients traités par l’atorvastatine. Ces augmentations étaient généralement légères et transitoires,

et n’ont pas nécessité d’interruption de traitement. Des augmentations des transaminases sériques cliniquement

significatives (> 3 fois la LSN) ont été observées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations étaient

dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la LSN a été observée chez

2,5% des patients traités par l’atorvastatine, proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase lors d’essais cliniques. Des taux sériques supérieurs à 10 fois la LSN ont été rapportés chez 0,4% des patients

traités par atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec des statines :

Troubles sexuels,

Dépression,

Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier avec les traitements de longue durée (voir rubrique 4.4),

Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m²,

augmentation du taux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

Population pédiatrique

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 249 patients pédiatriques

ayant reçu de l'atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 14 patients étaient dans une tranche

d'âge de 6 à 9 ans, et 228 patients étaient dans une tranche d'âge de 10 à 17 ans.

Affections du système nerveux

Fréquent: Céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: Douleur abdominale.

Investigations

Fréquent: Augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez l'enfant sont

attendus identiques à ceux chez l'adulte. L'expérience concernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique est

actuellement limitée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage à l’ATORVASTATINE. En cas de surdosage, le traitement doit-être

symptomatique et des mesures d'accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon les besoins. La fonction

hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importance de la liaison de l'atorvastatine aux protéines

plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Hypolipidémiants, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, Code ATC: C10AA05.

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de

biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, et en particulier

du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés

dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des

VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant

l'HMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine accroît également le

nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante

et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote,

une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (30 % à 46 %), de LDL-

C (41 % à 61 %), de l'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à 33 %) et augmentait celles du HDL-C et

de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie

familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients

présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C-et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque

d'événements cardiovasculaires et de décès d'origine cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle d'une durée de huit semaines avec une phase d'extension

optionnelle d'une durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d'une hypercholestérolémie familiale

homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %. L'atorvastatine a

été administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.

Athérosclérose

L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), a étudié l'effet sur l'athérosclérose

coronaire d'un traitement hypolipémiant intensif par 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitement hypolipémiant standard par

40 mg de pravastatine évalué par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie chez des

patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été

réalisée à l'inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l'athérosclérose n'a été observée dans le

groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de

l'étude) a été de -0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n =

249). L'effet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif

(p = 0,02). Cette étude n'avait pas pour objectif d'étudier l'effet d''un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des

évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals,

ou les décès d'origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la

valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à

2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).

L'atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine: -18,4

%, p < 0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine: -6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens

d'apolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine: -22,0 %, p < 0,0001).

L'atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine: +5,6 %, p = NS). Une réduction

moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le

groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus

faibles.

Les profils de sécurité d'emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des événements

cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étude et l'efficacité clinique en

termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires n'est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe

atorvastatine; 1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à

onde Q ou angor instable). Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi

pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite

principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatals, des arrêts cardiaques

réanimés ou d'un angor avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été

de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes

d'ischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n'étaient pas statistiquement

significatifs (placebo: 22,2 %, atorvastatine: 22,4 %).

Le profil de la sécurité d'emploi de l'atorvastatine au cours de l'étude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique

4.8.

Prévention de maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en

double aveugle contrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm »

(ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor

traité, et présentaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de

risque cardiovasculaire prédéfinis suivants: sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédent de

coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire

gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients inclus n'étaient pas considérés comme présentant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d'amlodipine ou d'aténolol associé soit à 10 mg/jour

d'atorvastatine (n = 5168) soit à un placebo (n = 5137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

Evénement

Réduction du

risque relatif

d'événements

(atorvastatine

vs placebo)

Réduction du

risque absolu

Valeur de p

Décès d'origine coronaire et

infarctus du myocarde non

fatals

36 %

100 vs 154

1,1 %

0,0005

Total des événements

cardiovasculaires et des

procédures de revascularisation

20 %

389 vs 483

1,9 %

0,0008

Total des événements

coronariens

29 %

178 vs 247

1,4 %

0,0006

Sur la base de la différence des taux d'événements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3 ans.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74

versus 82 évènements, p=0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes) ont

montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes; ceci pouvant être expliqué peut-être par

le faible nombre d'évènement dans le groupe des femmes. La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus

élevée dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique. Une

interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre

de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-

0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude

Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique,

contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de

maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de de TG ≤ 6,78 mmol/l (600

mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme,

rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1428) soit un placebo (n=1410) pendant une période moyenne

de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

Evénement

Réduction du

risque relatif

d'évènements

(atorvastatine

vs placebo)

Réduction du

risque absolu

Valeur de p

Evénements cardiovasculaires

majeurs

(IDM aigu fatal et non fatal, IDM

asymptomatique, décès

d'origine coronaire aigue, angor

instable, PAC, ACTP,

revascularisation, AVC)

37 %

83 vs 127

3,2 %

0,0010

(aigus fatal et non fatal,

asymptomatique)

42 %

38 vs 64

1,9 %

0,0070

Accidents vasculaires

cérébraux

(aigus fatal et non fatal)

48 %

21 vs 39

1,3 %

0,0163

Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de 3,9 ans. IDM: infarctus du

myocarde; PAC; pontage aorto-coronarien; ACTP: angioplastie coronarienne transluminale percutanée.

Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonction du sexe ou de l'âge des patients ou du taux de C-LDL

à l'inclusion. Une tendance favorable a été observée sur la mortalité (82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le

groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou

d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents et sans antécédent de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients était

des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l).

Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La

durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel

(critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95 %: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95 %:

0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était

de 9,1 % (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9 % (211/2 366) chez les patients traités par

placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuait la fréquence des accidents ischémiques de

9,2 % (218/2365) versus 11.6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVC hémorragiques de

2.3 % (55/2365) versus 1.4 % (33/2366) sous placebo (p=0,02).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45

sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de Confiance à 95 % ou IC 95 %:

0,84-19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous

placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95 %: 0,27-9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708

sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4.99 (IC 95 %: 1,71-14,61). Le risque d'AVC

ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque

relatif de 0,76 (IC 95 %: 0,57-1,02).

Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant un

antécédent d'infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-

groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous atorvastatine versus 9,1

% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de

l'atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17

ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a

inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par

jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n'atteignait pas le

taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les

sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première

mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été

similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ils aient eu leur dose initiale

doublée. A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-T

étaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles post-

ménarchie, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou

une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47)

pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour)

était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l.

L'atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au

cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle:

1,81 - 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle: 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo

durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints

d'hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N=25) a entraîné une réduction significative du

LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (N=31).

Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'une hypercholestérolémie sévère (incluant

l'hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l'atorvastatine, la dose était adaptée en

fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans: Le LDL-cholestérol a

été diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendant l'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge

adulte n'a pas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec de l'atorvastatine chez des

enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0

à moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie mixte, de

l'hypercholestérolémie primaire et de la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les

informations relatives à l'utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmiques maximales (Cmax) étant

atteintes en 1 à 2 heures.

L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison

à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 %; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de

l'HMG-CoA réductase étant d'environ 30 %.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage

systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines

plasmatiques est ≥ 98 %.

Biotransformation

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de

bêta-oxydation. En plus d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation.

L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de

l'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité circulante inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant,

l'atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de

l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est

d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations particulières

Sujet âgé: Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé

sain que chez l'adulte jeune sain, l'effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chez des patients plus

jeunes.

Population pédiatrique: Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au

stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et

présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d'atorvastatine sous forme de

comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a

été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de l'atorvastatine. La clairance

apparente après administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes

après mise à l'échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a été observée

quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et à l'o-hydroxyatorvastatine.

Sexe: Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes

(chez les femmes: C

environ 20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse). Ces différences n'ont pas de

signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres lipidiques n'étant observée entre les

hommes et les femmes.

Insuffisance rénale: l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de

l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées

(environ 16 fois pour la C

et environ 11 fois pour la SSC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due à

l'alcool (classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme SLCO1B1: Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dont l'atorvastatine,

implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à

l'atorvastatine, qui peut entrainer une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au

niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à

celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de

l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l'efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avec l'atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo.

L'atorvastatine n'a pas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une SSC

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6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l'homme aux doses recommandées les plus élevées) ont été associées à des

adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montré lors d'études chez l'animal que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de

l'embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucun effet sur la fécondité et n'a pas été

tératogène mais une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du

développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d'expositions à une dose

élevée d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de

l'atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont

excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : cellulose microcristalline, carbonate de sodium anhydre, maltose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), hydroxypropylcellulose, citrate de triéthyle, polysorbate 80.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 28, 30, 50, 84 ou 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100-110 Esplanade du Général de Gaulle

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

499 590-7 ou 34009 499 590 7 5 : 28 pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

499 591-3 ou 34009 499 591 3 6 : 30 pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

499 593-6 ou 34009 499 593 6 5 : 50 pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

499 594-2 ou 34009 499 594 2 6 : 84 pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

499 595-9 ou 34009 499 595 9 4 : 90 pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.