ATORVASTATINE Mylan Pharma 10 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

27-09-2012

Ingrédients actifs:
atorvastatine
Disponible depuis:
MYLAN SAS
Code ATC:
C10AA05
DCI (Dénomination commune internationale):
atorvastatin
Dosage:
10 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > atorvastatine : 10 mg . Sous forme de : atorvastatine calcique 10,34 mg
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Hypolipidémiants, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Descriptif du produit:
218 011-8 ou 34009 218 011 8 7 - plaquette(s) thermoformée(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 10 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;581 080-9 ou 34009 581 080 9 9 - plaquette(s) thermoformée(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 98 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;581 081-5 ou 34009 581 081 5 0 - plaquette(s) thermoformée(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;218 012-4 ou 34009 218 012 4 8 - plaquette(s) thermoformée(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 14 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;218 013-0 ou 34009 218 013 0 9 - plaquette(s) thermoformée(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;218 014-7 ou 34009 218 014 7 7 - plaquette(s) thermoformée(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:22/11/2013;218 015-3 ou 34009 218 015 3 8 - plaquette(s) thermoformée(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;218 017-6 ou 34009 218 017 6 7 - plaquette(s) thermoformée(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 60 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;218 018-2 ou 34009 218 018 2 8 - plaquette(s) thermoformée(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 84 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;218 019-9 ou 34009 218 019 9 6 - plaquette(s) thermoformée(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:27/12/2013;581 079-0 ou 34009 581 079 0 0 - plaquette(s) thermoformée(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 96 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Archivée
Numéro d'autorisation:
63076328
Date de l'autorisation:
2011-11-25

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 27/09/2012

Dénomination du médicament

ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE MYLAN PHARMA

10 mg, comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé appartient à un groupe de médicament appelés statines,

qui interviennent dans la régulation des lipides (graisses).

Indications thérapeutiques

ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé est utilisé pour diminuer le taux sanguin des lipides

appelés cholestérol et triglycérides lorsqu'un régime pauvre en graisses associé à des modifications du mode de vie ne sont

pas suffisants. Si vous présentez des facteurs de risque de survenue de maladie du cœur, ATORVASTATINE MYLAN

PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé peut également être utilisé pour réduire ce risque même si votre taux de cholestérol est

normal. Vous devez continuer à poursuivre un régime alimentaire standard pauvre en cholestérol pendant toute la durée du

traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE MYLAN PHARMA

10 mg, comprimé pelliculé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

Ne prenez jamais ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé dans les cas suivants:

si vous êtes hypersensible (allergique) à ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé ou à un autre

médicament similaire utilisé pour diminuer les lipides dans le sang, ou à l'un des composants contenus dans ce médicament

(voir la rubrique 6 pour plus d'informations).

si vous avez ou avez eu une maladie du foie.

si vous avez eu des résultats d'analyse des tests de votre fonction hépatique anormaux et inexpliqués.

si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants et que vous n'utilisez pas une méthode de contraception fiable.

si vous êtes enceinte ou essayez de l'être.

si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé :

Si vous présentez l’une des situations suivantes, ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé peut ne

pas être adapté pour vous :

si vous avez précédemment eu un accident vasculaire cérébral avec saignement dans le cerveau, ou si vous avez de

petites poches de liquide dans le cerveau suite à un accident vasculaire cérébral.

si vous avez des problèmes aux reins.

si l'activité de votre glande thyroïde est insuffisante (hypothyroïdie).

si vous avez présenté dans le passé des courbatures ou des douleurs musculaires répétées et inexpliquées, ou si vous

avez des antécédents personnels ou familiaux de problèmes musculaires.

si vous avez eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec d’autres médicaments diminuant les lipides du

sang (par exemple une autre statine ou un fibrate).

si vous buvez régulièrement d’importantes quantités d’alcool.

si vous avez des antécédents de maladie du foie.

si vous êtes âgés de plus de 70 ans.

Vérifiez avec votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé

pelliculé

si vous avez une insuffisance respiratoire sévère.

Si vous présentez l’une des situations ci-dessus, votre médecin vous prescrira une analyse de sang avant, et peut-être

pendant, votre traitement par ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé afin d’évaluer votre risque de

survenue d’effets indésirables musculaires. En effet, le risque d’effets indésirables musculaires, notamment de

rhabdomyolyse, peut-être majoré en cas de prise simultanée de certains médicaments avec ATORVASTATINE MYLAN

PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé (voir rubrique 2 « Prise d’autres médicaments »).

Au cours de votre traitement avec ce médicament, si vous êtes diabétique ou si vous présentez un risque de survenue d’un

diabète, vous serez suivi attentivement par votre médecin. Vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre

(glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension)

élevée.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments:

Certains médicaments peuvent modifier l'effet de l'atorvastatine, ou l'effet de ces médicaments peut aussi être modifié en cas

d'association avec l'atorvastatine. Ces interactions peuvent diminuer l'efficacité de l'un des médicaments ou des deux. Dans

d'autres cas, cette interaction pourrait augmenter le risque de survenue ou la sévérité d'effets indésirables, y compris une

dégradation importante des muscles appelé rhabdomyolyse, décrits à la rubrique 4:

Des médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement du système immunitaire, tels que la ciclosporine.

Certains médicaments antibiotiques ou antifongiques, tels que l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le

kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le fluconazole, le posaconazole, la rifampicine, l'acide fusidique.

D'autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, tels que le gemfibrozil, d'autres fibrates ou le colestipol.

Certains inhibiteurs calciques utilisés en cas d'angine de poitrine ou d'hypertension artérielle, tels que l'amlodipine, le

diltiazem; ou des médicaments utilisés pour contrôler le rythme cardiaque, tels que la digoxine, le vérapamil ou

l'amiodarone.

Des médicaments utilisés pour le traitement de l'infection au VIH, tels que le ritonavir, le lopinavir, l'atazanavir, l'indinavir,

ou le darunavir, etc.

D'autres médicaments connus pour interagir avec ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé tels

que l'ézétimibe (qui diminue le cholestérol), la warfarine (qui diminue la coagulation sanguine), les contraceptifs oraux, le

stiripentol (un anticonvulsivant utilisé pour le traitement de l'épilepsie), la cimétidine (utilisée pour les brûlures d'estomac et

les ulcères d'estomac), la phénazone (un antidouleur) et les antiacides (contenant de l'aluminium ou du magnésium, utilisés

pour soulager les problèmes d'estomac).

Médicament obtenu sans prescription médicale: le millepertuis.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Voir également la rubrique 3 relative aux instructions sur la façon de prendre ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg,

comprimé pelliculé. Vous devez prendre en compte les informations suivantes:

Jus de pamplemousse

Ne consommez pas plus d'un ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour, car de grandes quantités de jus de

pamplemousse peuvent modifier les effets de ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé.

Alcool

Evitez de boire trop d'alcool lors de votre traitement par ce médicament. Pour plus d'informations voir également la rubrique

2 «Faites attention avec ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé».

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé si vous êtes enceinte ou tentez de l'être.

Ne prenez pas ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé si vous êtes en âge d'avoir des enfants,

sauf si vous utilisez une méthode de contraception fiable.

Ne prenez pas ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé si vous allaitez.

La sécurité d'emploi de ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé pendant la grossesse et

l'allaitement n'a pas encore été établie. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout

médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Ce médicament n'affecte normalement pas votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, ne conduisez

pas si ce médicament affecte votre aptitude à conduire. N'utilisez pas d'appareils ou de machines si votre capacité à les

utiliser est affectée par ce médicament.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg,

comprimé pelliculé:

Ce médicament contient du lactose.

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé ?

Instructions pour un bon usage

Avant que vous ne commenciez le traitement, votre médecin vous prescrira un régime alimentaire pauvre en cholestérol, que

vous devrez poursuivre pendant toute la durée de votre traitement par atorvastatine.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

La dose initiale habituelle de ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé est de 10 mg en une prise

par jour chez les adultes et enfants âgés de 10 ans ou plus. Si nécessaire, la posologie peut-être augmentée par votre

médecin jusqu'à la posologie dont vous avez besoin. La posologie sera adaptée par votre médecin à intervalles d'au moins

4 semaines. La dose maximale de ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé est de 80 mg une fois

par jour chez les adultes et est de 20 mg une fois par jour chez les enfants.

Les comprimés de ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé doivent être avalés entiers avec un

verre d'eau et peuvent être pris à tout moment de la journée, avec ou sans aliments. Essayez cependant de prendre votre

comprimé tous les jours à la même heure.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre

pharmacien.

La durée du traitement par ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé est déterminée par votre

médecin.

Si vous pensez que l'effet de ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé est trop fort ou trop faible,

parlez-en à votre médecin.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris accidentellement plus de comprimés de ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé

que vous n'auriez dû (plus que votre dose quotidienne habituelle), contactez votre médecin ou l'hôpital le plus proche pour

avis.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé:

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez simplement la prochaine dose prévue à l'heure normale. Ne prenez pas de

dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé:

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament ou souhaitez arrêter de prendre votre traitement,

demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'avoir des

effets indésirables, bien que tout le monde n’y soit pas sujet.

Si vous ressentez l’un des effets indésirables graves suivants, arrêtez de prendre vos comprimés et contactez

immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de l’hôpital le plus proche.

Rare : affecte 1 à 10 patients sur 10000 :

réaction allergique sévère entrainant un gonflement du visage, de la langue et de la gorge pouvant provoquer d’importantes

difficultés à respirer.

pathologie sévère avec pelade et gonflement graves de la peau, cloques sur la peau, dans la bouche, sur la zone génitale

et autour des yeux et une fièvre. Eruption cutanée de taches roses-rouges, particulièrement sur la paume des mains ou la

plante des pieds, qui peuvent former des cloques.

faiblesse musculaire, endolorissement ou douleurs musculaires, associées à une sensation de malaise ou de fièvre,

pouvant être causés par une atteinte musculaire anormale qui peut engager le pronostic vital et entrainer des problèmes

aux reins.

Très rare : affecte moins de 1 patient sur 10000

la présence inattendue ou inhabituelle de saignements ou d’hématomes peut être le signe d’anomalies du fonctionnement

de votre foie. Dans ce cas, consultez votre médecin dès que possible.

Autres effets indésirables éventuels d’ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé

Effets indésirables fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 100) :

inflammation des cavités nasales, maux de gorge, saignement de nez.

réactions allergiques.

augmentation du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, continuez à surveiller attentivement votre glycémie),

augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang.

maux de tête.

nausées, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée.

douleurs articulaires, douleurs musculaires et maux de dos.

résultats d’analyse de sang montrant l’apparition d’une anomalie de la fonction du foie.

Effets indésirables peu fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 1000) :

anorexie (perte d’appétit), prise de poids, diminution du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez

continuer à surveiller attentivement votre glycémie).

cauchemars, insomnie.

sensations vertigineuses, engourdissement ou picotements dans les doigts et les orteils, diminution de la sensibilité à la

douleur ou au toucher, modification du goût, perte de mémoire.

vision floue.

bourdonnements d’oreilles et/ou de tête.

vomissements, éructation, douleur abdominale haute et basse, pancréatite (inflammation du pancréas provoquant des

maux d’estomac).

hépatite (inflammation du foie).

éruptions, éruptions et démangeaisons cutanées, urticaire, perte de cheveux.

douleur dans le cou, fatigue musculaire.

fatigue, sensation de malaise, faiblesse, douleur dans la poitrine, gonflement en particulier des chevilles (œdèmes),

augmentation de la température.

présence de globules blancs dans les urines.

Effets indésirables rares (affectent 1 à 10 patients sur 10000) :

troubles visuels.

saignement ou ecchymose inattendu.

cholestase (jaunissement de la peau et du blanc des yeux).

lésion des tendons.

Effets indésirables très rares (affectent moins de 1 patient sur 10000) :

une réaction allergique : les symptômes peuvent inclure une respiration bruyante, une douleur ou oppression dans la

poitrine, un gonflement de la paupière, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, une difficulté à

respirer, une perte de conscience.

perte d’audition.

gynécomastie (augmentation de la taille de la poitrine chez l’homme et la femme).

Effets indésirables éventuels rapportés avec certaines statines (médicaments du même type) :

troubles sexuels.

dépression.

troubles respiratoires, dont toux et/ou essoufflement persistant ou fièvre.

Diabète : vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si

vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée. Vous serez suivi attentivement par votre

médecin au cours de votre traitement avec ce médicament.

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans

cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé après la date de péremption mentionnée

sur l'emballage intérieur et l'emballage extérieur après {EXP}. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est:

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'atorvastatine (équivalent à 10,34 mg d'atorvastatine calcique).

Les autres composants sont:

Noyau du comprimé: attapulgite activée, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé,

hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium et silice colloïdale anhydre.

Pelliculage: dioxyde de titane, lactose monohydraté, macrogol /PEG 4000, hypromellose 15 cP, 3 cP et 50 cP.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé blanc, de forme ovale, biconvexe, de dimensions 10,1 ± 0,1

mm x 5,6 ± 0,1 mm et d'épaisseur 3,7 ± 0,2 mm

Boîte de 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 96, 98 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PA/Al/PVC-Al)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

Exploitant

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

Fabricant

PHARMATHEN S.A

6 DERVENAKION STR

15351 PALLINI, ATTIKI

GRECE

PHARMATHEN INTERNATIONAL S.A

SAPES INDUSTRIAL PARK, BLOCK N°5

69300 RODOPI

GRECE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 27/09/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE MYLAN PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'atorvastatine (équivalent à 10,34 mg d'atorvastatine calcique).

Excipients: chaque comprimé contient entre 41,42 et 43,64 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc de forme ovale, biconvexe, de dimensions 10,1 ± 0,1 mm x 5,6 ± 0,1 mm et d'épaisseur 3,7 ± 0,2

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE MYLAN PHARMA est indiqué en complément d'un régime alimentaire adapté pour réduire les taux

élevés de cholestérol total (total-C), de LDL-cholestérol (LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez les adultes,

adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholestérolémie primaire, incluant

l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou les hyperlipidémies mixtes (correspondant aux types IIa et IIb de la

classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.

ATORVASTATINE MYLAN PHARMA est également indiqué pour réduire les taux de total-C et de LDL-C chez les adultes

présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote en complément d'autres traitements hypolipémiants (notamment

l'aphérèse des LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients adultes ayant un risque élevé de survenue de premier

événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs de risques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE MYLAN PHARMA, le patient doit suivre un régime alimentaire

hypocholestérolémiant standard. Ce régime sera ensuite continué pendant toute la durée du traitement par

ATORVASTATINE MYLAN PHARMA.

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des taux initiaux de LDL-C, de l'objectif thérapeutique et de la

réponse au traitement du patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L'adaptation posologique devra être effectuée en respectant un

intervalle minimum de 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d'atorvastatine en une seule prise est suffisante chez la majorité des patients. Un effet thérapeutique est

observé après deux semaines de traitement, l'effet maximum étant atteint après 4 semaines de traitement. L'effet se maintient

en cas de traitement prolongé.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le traitement par ATORVASTATINE MYLAN PHARMA doit débuter à une posologie de 10 mg par jour. La dose sera

ensuite adaptée individuellement toutes les quatre semaines jusqu'à 40 mg par jour. Par la suite, la posologie peut être

augmentée jusqu'à 80 mg par jour au maximum. Un chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en

association avec une posologie de 40 mg d'atorvastatine par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d'atorvastatine varie de 10 à 80

mg par jour (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, l'atorvastatine doit être administrée en complément aux autres traitements

hypolipémiants (notamment l'aphérèse du LDL-C) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de 10 mg/jour. Une posologie plus élevée peut être

nécessaire pour atteindre les objectifs cible du LDL- C (LDL) fixés par les recommandations en vigueur.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

ATORVASTATINE MYLAN PHARMA doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance

hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). ATORVASTATINE MYLAN PHARMA est contre-indiqué chez les patients présentant

une affection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez le sujet âgé

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont similaires

à celles observées dans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie

L'utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre seulement par des médecins expérimentés dans le traitement de

l'hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandée d'atorvastatine est de 10 mg par jour, et peut être

augmentée jusqu'à 20 mg par jour. Cette augmentation de dose doit être effectuée en fonction de la réponse et de la

tolérance des patients pédiatriques au traitement.

Les données de sécurité des patients pédiatriques traités avec une dose supérieure à 20 mg, soit environ 0.5 mg/kg, sont

limitées.

L'expérience est limitée chez les enfants âgés de 6 à 10 ans (voir rubrique 5.1). L'atorvastatine n'est pas indiquée dans le

traitement de patients âgés de moins de 10 ans.

D'autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriées pour cette population.

Mode d'administration

ATORVASTATINE MYLAN PHARMA est destiné à la voie orale. La prise d'atorvastatine se fera en 1 prise quotidienne

unique quelque soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE MYLAN PHARMA est contre-indiqué chez les patients:

présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de ce médicament.

atteints d'une affection hépatique évolutive ou ayant des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases

sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale.

chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n'utilisant pas des méthodes contraceptives fiables (voir

rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement puis régulièrement après

l’instauration de celui-ci. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patients développant des signes ou

symptômes évoquant une altération hépatique.

Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases doivent être surveillés jusqu’à normalisation.

En cas d’augmentation persistante des transaminases au-delà de trois fois la limite supérieure de la normale (LSN), la

posologie devra être diminuée ou ATORVASTATINE MYLAN PHARMA devra être arrêté (voir rubrique 4.8).

ATORVASTATINE MYLAN PHARMA doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités

importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents d’affection hépatique.

Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique

a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus

lacunaire à l’inclusion de l'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de

l'atorvastatine 80 mg est incertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être

soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, peut, dans de rares cas, affecter les muscles

squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers une rhabdomyolyse

potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la limite supérieure de la

normale LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

Avant l’initiation du traitement

L’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une

rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans les situations

suivantes :

Insuffisance rénale.

Hypothyroïdie.

Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.

Antécédents de toxicité musculaire lors d’un traitement par une statine ou un fibrate.

Antécédents d’affection hépatique et/ou de consommation excessive d’alcool.

Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesures doit être évaluée, en fonction de la présence d'autres

facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique

4.5) et de l’utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphysmes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement, ainsi qu’une surveillance clinique régulière,

sont recommandées.

Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN) le traitement ne doit pas débuter.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en

présence de facteurs susceptibles d’en augmenter le taux, l’interprétation des résultats étant difficile dans ces cas. En cas

d’élévation significative des CPK (>5 LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les

résultats.

Pendant le traitement

Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire,

en particulier si elles s’accompagnent de malaise ou de fièvre.

Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK

est significativement élevé (> 5 LSN), le traitement doit être interrompu.

Si ces symptômes sont sévères et entrainent une gêne quotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux

de CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la reprise du traitement par atorvastatine ou par une autre

statine peut être envisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance.

Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d’augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10

fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d’autres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l’atorvastatine est administrée en association avec certains médicaments

qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les

transporteurs protéiques (ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole,

itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,

etc). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates,

l’érythromycine, la niacine et l’ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être

envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où l’association de ces médicaments est nécessaire, le bénéfice / risque des traitements concomitants doit être

soigneusement évalué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments

pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine. De même, en cas d’association avec les inhibiteurs

puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite est

recommandée.

L'utilisation concomitante d’atorvastatine et d’acide fusidique est déconseillée, ainsi, une suspension temporaire du

traitement par l’atorvastatine peut être envisagée au cours d’un traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.5).

Utilisation pédiatrique

La sécurité relative à la croissance n’est pas établie dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en

cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive

et une altération de l’état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d’une pneumopathie

interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez

certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant

l’instauration d’un traitement anti-diabètique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous

statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise

entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet

d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au

galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies

héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet de certains médicaments sur la concentration plasmatique de l'atorvastatine

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, et elle est également un substrat des transporteurs protéiques

tels que le transporteur hépatocytaire OATP1B1. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou

des transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et à un risque majoré de

myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l'administration concomitante d'atorvastatine avec d'autres

médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l'ézétimibe (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l'assocation avec les

inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L'association d'inhibiteurs

puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole,

voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir,

indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l'association de ces médicaments

s'avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible doivent être envisagées et une

surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les

concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de

l'administration concomitante d'érythromycine et de statines.

Aucune étude d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone ou du vérapamil sur l'atorvastatine n'a été réalisée.

L'amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l'activité du CYP3A4, leur association avec l'atorvastatine

peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine. C'est pourquoi, une dose initiale plus faible d'atorvastatine

doit être prescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise en place. Une surveillance clinique

appropriée est recommandée après l'initiation du traitement ou après à une adaptation posologique de l'inhibiteur du CYP

3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que l'éfavirenz, la rifampicine

ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine. En raison du

double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur

hépatocytaire OATP1B1), l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration

séparée dans le temps de l'atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des

concentrations plasmatiques d'atorvastatine.

L'effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est toutefois inconnu.Si l'association s'avère

nécessaire, l'efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs (tels que la ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine (voir

Tableau 1). L'effet de l'inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est

inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l'efficacité du traitement doit être surveillée (voir

Tableau 1).

Gemfibrozil/ Fibrates

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, tels que les rhabdomyolyses. Le

risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante d'un dérivé de l'acide fibrique

et d'atorvastatine. Si l'association s'avère nécessaire, une dose d'atorvastatine plus faible pour atteindre l'objectif

thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l'objet d'un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Ezétimibe

L'ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, tels que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces

évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance

clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L'association d'atorvastatine et de colestipol entraîne une diminution d'environ 25 % des concentrations plasmatiques

d'atorvastatine et de ses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque

ATORVASTATINE MYLAN PHARMA et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration

séparée.

Acide fusidique

Aucune étude d'interaction entre l'atorvastatine et l'acide fusidique n'a été réalisée. Comme avec les autres statines, en cas

d'association d'atorvastatine et d'acide fusidique, des événements musculaires, incluant des rhabdomyolyses, ont été

rapportés depuis la commercialisation. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Une surveillance étroite des patients

doit être mise en place et le traitement par atorvastatine devrait être temporairement suspendu.

Effet de l'atorvastatine sur les médicaments administrés en association

Digoxine

A l'état d'équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de l'administration

concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être

surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante de ATORVASTATINE MYLAN PHARMA et d'un contraceptif oral, a entraîné une

augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l'administration

concomitante de 80 mg par jour d'atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d'environ 1,7 secondes, du

temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du

traitement par atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas d'interactions anticoagulantes cliniquement significatives ont été rapportés, le temps

de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des

anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour s'assurer qu'aucune

modification significative du temps de prothrombine n'apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le

temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants

dérivés de la coumarine. Si la dose d'atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être

répétée. Le traitement par atorvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de

prothrombine chez les patients ne recevant pas d'anticoagulants.

Tableau 1: Effet des médicaments administrés en association avec l'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de

l'atorvastatine

Médicament administré en

association et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification de la

&

Recommandations

cliniques*

Tipranavir 500 mg 2x/jour/

Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8

jours (jours 14 à 21)

40 mg le 1

jour,

10 mg le 20

ème

jour

9,4 fois

Dans le cas où l'association

d'atorvastatine est

nécessaire, ne pas

dépasser 10 mg/jour

d'atorvastatine. Un suivi

clinique adéquat de ces

patients est recommandé.

Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour,

dose stable

10 mg 1x/jour

pendant 28 jours

8,7 fois

Lopinavir 400 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14

jours

20 mg 1x/jour

pendant 4 jours

5,9 fois

Dans le cas où l'association

avec l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution

de la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée. A des doses

d'atorvastatine > à 20 mg,

une surveillance clinique

des patients est

recommandée.

Clarithromycine 500 mg

2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour

pendant 8 jours

4,4 fois

Saquinavir 400 mg 2x/jour/

Ritonavir (300 mg 2x/jour à

partir des jours 5-7,

augmenté à 400 mg 2x/jour

le jour 8), jours 5-18, 30 min

après la prise

d'atorvastatine

40 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,9 fois

Dans le cas où l'association

avec l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution

de la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée. A des doses

d'atorvastatine > à 40 mg,

une surveillance clinique

des patients est

recommandée.

Darunavir 300 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9

jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,3 fois

Itraconazole 200 mg 1x/jour,

4 jours

40 mg DU

3,3 fois

Fosamprénavir 700 mg

2x/jour/ ritonavir 100 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,5 fois

Fosamprénavir 1400 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,3 fois

Nelfinavir 1 250 mg 2x/jour,

14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 28 jours

1,7 fois

Pas de recommandation

spécifique.

Jus de pamplemousse, 240

ml 1x/jour *

40 mg, DU

37 %

La consommation

d'importantes quantités de

jus de pamplemousse n'est

pas recommandée au cours

d'un traitement par

atorvastatine

Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28

jours

40 mg, DU

51 %

Une surveillance clinique

appropriée des patients est

recommandée à la suite de

l'instauration du traitement

ou d'une adaptation

posologique du diltiazem.

Erythromycine 500 mg

4x/jour, 7 jours

10 mg, DU

33 %

Une dose maximale plus

faible et un suivi clinique de

ces patients sont

recommandés

Amlodipine 10 mg, dose

unique

80 mg, DU

18 %

Pas de recommandation

spécifique.

Cimétidine 300 mg 4x/jour,

2 semaines

10 mg 1x/jour

pendant 4

semaines

moins de 1 %

Pas de recommandation

spécifique.

Suspension antiacide

d'hydroxydes de

magnésium et d'aluminium,

30 ml 4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour

pendant 4

semaines

35 %

Pas de recommandation

spécifique.

Efavirenz 600 mg 1x/jour, 14

jours

10 mg pendant 3

jours

41 %

Pas de recommandation

spécifique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour,

7 jours (prises simultanées)

40 mg DU

30 %

Si l'association s'avère

nécessaire, l'administration

simultanée d'atorvastatine et

de rifampicine est

recommandée, avec suivi

clinique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour,

5 jours (prises séparées)

40 mg DU

80 %

Gemfibrozil 600 mg 2x/jour,

7 jours

40 mg DU

35 %

Une dose initiale plus faible

et un suivi clinique des

patients sont recommandés.

Fénofibrate 160 mg 1x/jour,

7 jours

40 mg DU

Une dose initiale plus faible

et un suivi clinique des

patients sont recommandés.

Médicament administré en

association et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification de la

&

Recommandations

cliniques*

Tipranavir 500 mg 2x/jour/

Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8

jours (jours 14 à 21)

40 mg le 1

jour,

10 mg le 20

ème

jour

9,4 fois

Dans le cas où l'association

d'atorvastatine est

nécessaire, ne pas

dépasser 10 mg/jour

d'atorvastatine. Un suivi

clinique adéquat de ces

patients est recommandé.

Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour,

dose stable

10 mg 1x/jour

pendant 28 jours

8,7 fois

Lopinavir 400 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14

jours

20 mg 1x/jour

pendant 4 jours

5,9 fois

Dans le cas où l'association

avec l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution

de la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée. A des doses

d'atorvastatine > à 20 mg,

une surveillance clinique

des patients est

recommandée.

Clarithromycine 500 mg

2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour

pendant 8 jours

4,4 fois

Saquinavir 400 mg 2x/jour/

Ritonavir (300 mg 2x/jour à

partir des jours 5-7,

augmenté à 400 mg 2x/jour

le jour 8), jours 5-18, 30 min

après la prise

d'atorvastatine

40 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,9 fois

Dans le cas où l'association

avec l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution

de la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée. A des doses

d'atorvastatine > à 40 mg,

une surveillance clinique

des patients est

recommandée.

Darunavir 300 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9

jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,3 fois

Itraconazole 200 mg 1x/jour,

4 jours

40 mg DU

3,3 fois

Fosamprénavir 700 mg

2x/jour/ ritonavir 100 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,5 fois

Fosamprénavir 1400 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,3 fois

Nelfinavir 1 250 mg 2x/jour,

14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 28 jours

1,7 fois

Pas de recommandation

spécifique.

Jus de pamplemousse, 240

ml 1x/jour *

40 mg, DU

37 %

La consommation

d'importantes quantités de

jus de pamplemousse n'est

pas recommandée au cours

d'un traitement par

atorvastatine

Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28

jours

40 mg, DU

51 %

Une surveillance clinique

appropriée des patients est

recommandée à la suite de

l'instauration du traitement

ou d'une adaptation

posologique du diltiazem.

Erythromycine 500 mg

4x/jour, 7 jours

10 mg, DU

33 %

Une dose maximale plus

faible et un suivi clinique de

ces patients sont

recommandés

Amlodipine 10 mg, dose

80 mg, DU

18 %

Pas de recommandation

&

Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante

des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport).

Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par exemple, 0 % = pas de

modification).

Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des

médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d'un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une

diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de

1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives

(atorvastatine et métabolites).

Activité totale en équivalent atorvastatine.

Une augmentation est indiquée par «

», une diminution par «

1x/jour = une fois par jour; DU = dose unique; 2x/jour = deux fois par jour; 4x/jour = quatre fois par Jour

Tableau 2: Effet de l'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association

Posologie de

l'atorvastatine

Médicament administré conjointement

Posologie du

médicament (mg)

Modification de la SSC

&

Recommandations

cliniques

80 mg 1x/jour pendant

10 jours

Digoxine 0,25 mg

1x/jour, 20 jours

15 %

Les patients traités par

la digoxine doivent être

surveillés de façon

adéquate.

40 mg 1x/jour pendant

22 jours

Contraceptif oral

1x/jour, 2 mois

noréthindrone 1 mg

éthinylestradiol 35

28 %

19 %

Pas de

recommandation

spécifique

80 mg 1x/jour pendant

15 jours

*Phénazone, 600 mg

Pas de

recommandation

spécifique

&

Les résultats sont présentés en % représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par exemple, 0 % =

pas de modification).

* L'administration concomitante de doses répétées d'atorvastatine et de phénazone n'a exercé que peu ou pas d'effet

détectable sur la clairance de la phénazone.

Une augmentation est indiquée par «

», une diminution par «

1x/jour = une fois par jour; DU = dose unique

Population pédiatrique

Les études d'interactions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez l'adulte.

L'importance des interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez

l'adulte et les précautions d'emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

4.6. Grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir

rubrique 4.3).

Grossesse

ATORVASTATINE MYLAN PHARMA est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité d'emploi de

l'atorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n'a été réalisé chez des femmes

enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des

anomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la

reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux fœtal du mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse

du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipémiant pendant une

grossesse devrait généralement avoir peu d'effet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE MYLAN PHARMA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme

envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par ATORVASTATINE MYLAN

PHARMA doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n'a pas été déterminé que la femme n'est pas enceinte (voir

rubrique 4.3).

Allaitement

L'excrétion de l'atorvastatine ou de ses métabolites actifs dans le lait maternel n'est pas établie. Chez le rat, les

concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir

rubrique 5.3). En raison de la possibilité d'effets indésirables graves, les femmes traitées par ATORVASTATINE MYLAN

PHARMA ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). L'atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement

(voir rubrique 4.3).

Fécondité

Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n'a été mise en évidence lors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle

(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ATORVASTATINE MYLAN PHARMA n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées ayant comparé l’effet de l’atorvastatine à un placebo chez 16066 patients (8755

patients traités par ATORVASTATINE MYLAN PHARMA ; 7311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée

moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables,

contre 4,0 % des patients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l'atorvastatine sont issues d'études cliniques et de l'importante

expérience acquise depuis la commercialisation du produit.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu

fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1 000) ; très rare (≤ 1/10000).

Infections et infestations

Fréquent : nasopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : vertiges, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Rare : neuropathie périphérique.

Affections oculaires

Peu fréquent : vision floue.

Rare : troubles visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : acouphènes.

Très rare : perte d'audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rare : œdème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et

syndrome de Lyell.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : myalgies, arthralgies, douleur des extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleur

dorsale.

Peu fréquent : douleur cervicale, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquée d’une rupture.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent : leucocyturie.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, des augmentations du taux sérique des transaminases ont été

rapportées chez des patients recevant ATORVASTATINE MYLAN PHARMA. Ces modifications ont été habituellement

légères et transitoires et n'ont pas nécessité d’interruption du traitement.

Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) du taux des transaminases

sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités par ATORVASTATINE MYLAN PHARMA. Ces augmentations

étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la limite supérieure de la

normale a été observée chez 2,5 % des patients sous ATORVASTATINE MYLAN PHARMA, proportion similaire à celle

observée avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase au cours d’études cliniques.

Des taux sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure de la normale ont été constatés chez 0,4 % des patients traités

par ATORVASTATINE MYLAN PHARMA (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 249 patients pédiatriques

ayant reçu de l’atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 14 patients étaient dans une tranche

d’âge de 6 à 9 ans, et 228 patients étaient dans une tranche d’âge de 10 à 17 ans.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale.

Investigations

Fréquent : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez l’enfant sont

attendus identiques à ceux chez l’adulte. L’expérience concernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique est

actuellement limitée.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

Troubles sexuels.

Dépression.

Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement au cours d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m²,

augmentation du taux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage en ATORVASTATINE MYLAN PHARMA. En cas de surdosage, le

traitement doit être symptomatique et des mesures d'accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon les

besoins. La fonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importance de la liaison de

l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de

l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Hypolipidémiants, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, Code ATC: C10AA05.

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de

biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, et en particulier

du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés

dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des

VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant

l'HMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine accroît également le

nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante

et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote,

une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (30 % à 46 %), de LDL-

C (41 % à 61 %), de l'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à 33 %) et augmentait celles du HDL-C et

de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie

familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients

présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du total-C, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'événements

cardiovasculaires et de décès d'origine cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle d'une durée de huit semaines avec une phase d'extension

optionnelle d'une durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d'une hypercholestérolémie familiale

homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %. L'atorvastatine a

été administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.

Athérosclérose

L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), a étudié l'effet sur l'athérosclerose

coronaire d'un traitement hypolipémiant intensif par 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitement hypolipémiant standard par

40 mg de pravastatine évaluée par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie chez des

patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été

réalisée à l'inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l'athérosclérose n'a été observée dans le

groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeure basale (critère principal de

l'étude) a été de -0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n =

249). L'effet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif

(p = 0,02). Cette étude n'avait pas pour objectif d'étudier l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des

évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals,

ou les décès d'origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la

valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à

2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).

L'atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de total-C de 34,1 % (groupe pravastatine: -18,4 %, p <

0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine: -6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens

d'apolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine: -22,0 %, p < 0,0001).

L'atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine: +5,6 %, p = NS). Une réduction

moyenne de 36,4 % du taux de CRP a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le

groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus

faibles.

Les profils de sécurité d'emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des événements

cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étude et l'efficacité clinique en

termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires n'est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe

atorvastatine; 1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à

onde Q ou angor instable).

Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le

traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la

survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou d'un angor avec

signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci a été

principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes d'ischémie du myocarde (p =

0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n'étaient pas statistiquement significatives (placebo: 22,2 %,

atorvastatine: 22,4 %).

Le profil de la sécurité d'emploi de l'atorvastatine au cours de l'étude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique

4.8.

Prévention de maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en

double aveugle contrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm »

(ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor

traité, et présentaient des taux de total-C ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de

risque cardiovasculaire prédéfinis suivants: sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédent de

coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire

gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients inclus n'étaient pas considérés comme présentant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d'amlodipine ou d'aténolol associé soit à 10 mg/jour

d'atorvastatine (n = 5168) soit à un placebo (n = 5137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

Evénement

Réduction du

risque relatif

Nb. d'événements

(atorvastatine vs placebo)

Réduction du

risque

absolu

Valeur de p

Décès d'origine coronaire

et infarctus du myocarde

non fatals

36 %

100 vs 154

1,1 %

0,0005

Total des événements

cardiovasculaires et des

procédures de

revascularisation

20 %

389 vs 483

1,9 %

0,0008

Total des événements

coronariens

29 %

178 vs 247

1,4 %

0,0006

Sur la base de la différence des taux d'événements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3 ans.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74

versus 82 évènements, p=0,51).

Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes) ont montré un bénéfice de

l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes; ceci pouvant être expliqué peut être par le faible nombre

d'évènement dans le groupe des femmes.

La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17

versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique. Une interaction significative en fonction du traitement

antihypertenseurs initial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal »

(critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par

aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude

Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique,

contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de

maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C < 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de de TG < 6,78 mmol/l (600

mg/dl). Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme,

rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1428) soit un placebo (n=1410) pendant une période moyenne

de 3,9 ans. L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

Evénement

Réduction du

risque relatif

d'événements

(atorvastatine

vs placebo)

Réduction du

risque

absolu

Valeur de p

Evénements cardiovasculaires

majeurs (IDM aigu fatal et non fatal,

IDM asymptomatique, décès d'origine

coronaire aigue, angor instable, PAC,

ACTP, revascularisation, AVC)

37 %

83 vs 127

3,2 %

0,0010

IDM (aigus fatal et non fatal,

asymptomatique)

42 %

38 vs 64

1,9 %

0,0070

Accidents vasculaires cérébraux

(aigus fatal et non fatal)

48 %

21 vs 39

1,3 %

0,0163

sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans.

IDM: infarctus du myocarde; PAC: pontage aorto-coronarien; ACTP: angioplastie coronarienne transluminale percutanée.

Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonction du sexe ou de l'âge des patients ou du taux de LDL-C

à l'inclusion. Une tendance favorable a été observée sur la mortalité (82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le

groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou

d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT) au cours de 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients étaient

des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL-C de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux

moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée

moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine ont diminué de 15 % le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel

(critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance (IC) à 95 %: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95 %:

0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était

de 9,1 % (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9 % (211/2 366) chez les patients traités par

placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuaient la fréquence des accidents ischémiques

de 9,2 % (218/2365) versus 11.6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentaient la fréquence des AVC

hémorragiques de 2.3 % (55/2365) versus 1.4 % (33/2366) sous placebo (p=0,02).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45

sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (IC à 95 %: 0,84-19,57). Le risque d'AVC

ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de

1,64 (IC 95 %: 0,27-9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708

sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4.99 (IC 95 %: 1,71-14,61). Le risque d'AVC

ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif

de 0,76 (IC à 95 %: 0,57-1,02).Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg

d'atorvastatine par jour ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-

groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous atorvastatine versus 9,1

% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de

l'atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17

ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a

inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par

jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n'atteignait pas le

taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, total-C, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les

sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première

mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été

similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ils aient eu leur dose initiale

doublée. A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de total-C

étaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles post-

ménarchie, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou

une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47)

pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour)

était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l.

L'atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de total-C, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au cours

de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle: 1,81 -

6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle: 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la

phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints

d'hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N=25) a entraîné une réduction significative du

LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (N=31).

Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'une hypercholestérolémie sévère (incluant

l'hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l'atorvastatine, la dose était adaptée en

fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans: le LDL-cholestérol a été

diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendant l'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge

adulte n'a pas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec de l'atorvastatine chez des

enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0

à moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie mixte, de

l'hypercholestérolémie primaire et de la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les

informations relatives à l'utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax)

étant atteintes en 1 à 2 heures.

L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison

à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 %; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de

l'HMG-CoA réductase étant d'environ 30 %.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage

systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines

plasmatiques est ≥ 98 %.

Biotransformation

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de

bêta-oxydation. En plus d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucurono-

conjugaison. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho-et parahydroxylés est similaire à celle de

l'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité circulante inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant,

l'atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de

l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est

d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations particulières

Sujet âge: Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé

sain que chez l'adulte jeune sain, l'effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chez des patients plus

jeunes.

Population pédiatrique: Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au

stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et

présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d'atorvastatine sous forme de

comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a

été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de l'atorvastatine. La clairance

apparente après administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes

après mise à l'échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du total-C a été observée

quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et à l'o-hydroxyatorvastatine.

Sexe: Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes

(chez les femmes: Cmax environ 20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse). Ces différences n'ont pas de

signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres lipidiques n'étant observée entre les

hommes et les femmes.

Insuffisance rénale: L'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de

l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées

(environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 fois pour la SSC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due à

l'alcool (classe B de Childs-Pugh).

Polymorphisme SLCO1B1: Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dont l'atorvastatine,

implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à

l'atorvastatine, qui peut entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au

niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à

celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de

l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l'efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avec l'atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo.

L'atorvastatine n'a pas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une SSC

0-24

6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l'homme aux doses recommandées les plus élevées) ont été associées à des

adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montré lors d'études chez l'animal que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de

l'embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucun effet sur la fécondité et n'a pas été

tératogène mais une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du

développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d'expositions à une dose

élevée d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de

l'atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont

excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé: attapulgite activée, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé,

hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage: dioxyde de titane, lactose monohydraté, macrogol / PEG 4000, hypromellose 15 cP, hypromellose 3 cP,

hypromellose 50 cP.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 96, 98 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PA/AL/PVC-AL).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

218 011-8 ou 34009 218 011 8 7: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA/Al/PVC-Al).

218 012-4 ou 34009 218 012 4 8: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA/Al/PVC-Al).

218 013-0 ou 34009 218 013 0 9: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA/Al/PVC-Al).

218 014-7 ou 34009 218 014 7 7: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA/Al/PVC-Al).

218 015-3 ou 34009 218 015 3 8: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA/Al/PVC-Al).

218 017-6 ou 34009 218 017 6 7: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA/Al/PVC-Al).

218 018-2 ou 34009 218 018 2 8: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA/Al/PVC-Al).

218 019-9 ou 34009 218 019 9 6: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA/Al/PVC-Al).

581 079-0 ou 34009 581 079 0 0: 96 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA/Al/PVC-Al).

581 080-9 ou 34009 581 080 9 9: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA/Al/PVC-Al).

581 081-5 ou 34009 581 081 5 0: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA/Al/PVC-Al).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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