ATORVASTATINE Mylan 10 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

20-03-2018

Ingrédients actifs:
atorvastatine
Disponible depuis:
MYLAN SAS
Code ATC:
C10AA05
DCI (Dénomination commune internationale):
atorvastatin
Dosage:
10 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > atorvastatine : 10 mg . Sous forme de : atorvastatine calcique trihydratée
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Hypolipidémiants, INHIBITEURS DE LA HMG-CoA REDUCTASE
Descriptif du produit:
416 467-8 ou 34009 416 467 8 2 - flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;416 468-4 ou 34009 416 468 4 3 - flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;222 840-5 ou 34009 222 840 5 7 - flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 10 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;222 841-1 ou 34009 222 841 1 8 - flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;222 842-8 ou 34009 222 842 8 6 - flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:23/10/2013;224 993-3 ou 34009 224 993 3 8 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;224 995-6 ou 34009 224 995 6 7 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 30 comprimé(s) ( abrogée le 14/12/2016) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:05/03/2015;224 996-2 ou 34009 224 996 2 8 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 90 comprimé(s) ( abrogée le 14/12/2016) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:28/10/2014;275 843-9 ou 34009 275 843 9 8 - plaquette(s) (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène PVC aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;275 844-5 ou 34009 275 844 5 9 - plaquette(s) (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène PVC aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:17/01/2018;275 845-1 ou 34009 275 845 1 0 - plaquette(s) (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène PVC aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:10/01/2018;34009 300 ou 8 5 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:20/09/2017;34009 300 ou 9 2 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:01/08/2017;34009 301 ou 9 9 - 30 plaquette(s) (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène PVC aluminium de 1 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 301 ou 0 5 - 30 plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 1 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
63644599
Date de l'autorisation:
2011-07-06

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 20/03/2018

Dénomination du médicament

ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé

Atorvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations

importantes pour vous.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en

à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas

mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE aTorvastatine MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, INHIBITEURS DE LA HMG-CoA REDUCTASE, Code ATC: C10AA05.

ATORVASTATINE MYLAN, comprimé pelliculé appartient à un groupe de médicaments appelés statines, qui interviennent

dans la régulation des lipides (graisses).

ATORVASTATINE MYLAN, comprimé pelliculé est utilisé pour diminuer le taux sanguin des lipides appelés cholestérol et

triglycérides lorsqu'un régime pauvre en graisses associé à des modifications du mode de vie ne sont pas suffisants.

Si vous présentez des facteurs de risque de survenue de maladie du cœur, ATORVASTATINE MYLAN, comprimé pelliculé

peut également être utilisé pour réduire ce risque même si votre taux de cholestérol est normal.

Vous devez continuer à poursuivre un régime alimentaire standard pauvre en cholestérol pendant toute la durée du

traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE MYLAN 10 mg,

comprimé pelliculé ?

Ne prenez jamais ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé :

Si vous êtes allergique à l'atorvastatine ou à un autre médicament similaire utilisé pour diminuer les lipides dans le sang,

ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

Si vous avez ou avez eu une maladie du foie,

Si vous avez eu des résultats d'analyses des tests de votre fonction hépatique anormaux et inexpliqués,

Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants et que vous n'utilisez pas de moyen de contraception fiable,

Si vous êtes enceinte ou si vous essayez de l’être

Si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ATORVASTATINE MYLAN 10 mg,

comprimé pelliculé.

Si vous avez précédemment eu un accident vasculaire cérébral ou un mini- accident vasculaire cérébral (également connu

sous le nom d’accident ischémique transitoire (AIT)) ou un accident vasculaire cérébral avec saignement dans le cerveau,

ou si vous avez de petites poches de liquide dans le cerveau suite à un accident vasculaire cérébral

Si vous avez des problèmes aux reins,

Si l’activité de votre glande thyroïde est insuffisante (hypothyroïdie),

Si vous avez présenté dans le passé des courbatures ou des douleurs musculaires répétées et inexpliquées, ou si vous

avez des antécédents personnels ou familiaux de problèmes musculaires,

Si vous avez déjà eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec d'autres médicaments pour diminuer les

lipides du sang (par exemple une autre statine ou un fibrate),

Si vous buvez régulièrement d’importantes quantités d'alcool,

Si vous avez des antécédents de maladie du foie,

Si vous êtes âgés de plus de 70 ans,

Si vous prenez ou avez pris au cours des 7 derniers jours un médicament appelé acide fusidique (médicament utilisé pour

traiter les infections bactériennes), par voie orale ou injectable. L’association de l’acide fusidique et d’Atorvastatine Mylan

peut entraîner des troubles musculaires graves (rhabdomyolyse).

Si vous présentez l'une de ces situations ci-dessus, votre médecin vous prescrira une analyse de sang avant et peut être

pendant votre traitement par ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé afin d'évaluer votre risque de survenue

d’effets indésirables musculaires. En effet, le risque d'effets indésirables musculaires, notamment de rhabdomyolyse peut

être majoré en cas de prise simultanée de certains médicaments avec ATORVASTATINE MYLAN (voir rubrique 2 « Autres

médicaments et Atorvastatine Mylan 10 mg, comprimé pelliculé»).

Pendant le traitement

Pendant que vous prenez ce médicament, votre médecin vous surveillera étroitement si vous avez un diabète ou un risque

de développer un diabète. Si vous avez des taux élevés de sucre et de graisses dans votre sang, si vous êtes en surpoids et

si vous avez une pression artérielle élevée, vous êtes plus à risque de développer un diabète.

Informez votre médecin si vous souffrez d’une insuffisance respiratoire sévère, qui peut inclure des signes comme

essoufflement, toux sèche, fatigue, perte de poids et fièvre, pendant que vous prenez ce médicament.

Prévenez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des examens

complémentaires et un traitement peuvent être nécessaires pour la diagnostiquer et la traiter.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Certains médicaments peuvent modifier l’effet de l’atorvastatine, ou l’effet de ces médicaments peut aussi être modifié en

cas d’association avec l’atorvastatine. Ces interactions peuvent diminuer l’efficacité de l’un des médicaments ou des deux.

Dans d’autres cas, cette interaction pourrait augmenter le risque de survenue ou la sévérité d’effets indésirables, y compris

une dégradation importante des muscles appelé rhabdomyolyse, décrits à la rubrique 4 :

médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement du système immunitaire, telle que la ciclosporine.

certains médicaments antibiotiques ou antifongiques, tel que l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le

kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le fluconazole, le posaconazole, la rifampicine,

autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, tels que le gemfibrozil, d’autres fibrates,le colestipol ou la

niacine,

certains inhibiteurs calciques utilisés en cas d’angine de poitrine ou d’hypertension artérielle, tels que l’amlodipine, le

diltiazem ; ou des médicaments utilisés pour contrôler le rythme cardiaque, tels que la digoxine, le vérapamil ou

l’amiodarone.

médicaments utilisés pour le traitement de l’infection à VIH, tels que le ritonavir, le lopinavir, l’atazanavir, l’indinavir, le

darunavir, la délavirdine, l’éfavirenz, le saquinavir, l’association tipranavir/ritonavir, le nelfinavir, le fosamprenavir, etc.

certains médicaments utilisés pour le traitement d’affections du foie comme l’hépatite C tels que le télaprévir ou le

bocéprévir,

autres médicaments connus pour interagir avec l’atorvastatine tels que l’ézétimibe (qui diminue le cholestérol), la warfarine

(qui diminue la coagulation sanguine), les contraceptifs oraux, le stiripentol (un anticonvulsivant utilisé pour le traitement de

l’épilepsie), la cimétidine (utilisée pour les brûlures d’estomac et les ulcères d’estomac), la phénazone (un antidouleur), la

colchicine (utilisé pour le traitement de la goutte) et les antiacides (contenant de l’aluminium ou du magnésium, utilisés pour

soulager les problèmes d’estomac)

médicaments obtenus sans prescription médicale : le millepertuis.

Si vous avez besoin de prendre de l’acide fusidique par voie orale pour traiter une infection bactérienne, vous devrez arrêter

temporairement de prendre ce médicament. Votre médecin vous dira quand vous pourrez reprendre ATORVASTATINE

MYLAN sans risque supplémentaire. Dans de rares cas, la prise d’ATORVASTATINE MYLAN et d’acide fusidique peut

entraîner une faiblesse, une sensibilité ou une douleur des muscles (rhabdomyolyse). Pour plus d’informations concernant la

rhabdomyolyse, voir la rubrique 4.

ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de l’alcool

Jus de pamplemousse

Ne consommez pas plus d’un ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour, car de grandes quantités de jus de

pamplemousse peuvent modifier les effets d‘ATORVASTATINE MYLAN.

Alcool

Évitez de boire trop d’alcool lors de votre traitement par ce médicament. Pour plus d’informations Voir également la rubrique

2 « Avertissements et précautions ».

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Ne prenez pas ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé si vous êtes enceinte ou tentez de l'être.

Ne prenez pas ATORVASTATINE MYLAN si vous êtes en âge d’avoir des enfants, sauf si vous utilisez une méthode de

contraception fiable.

Ne prenez pas ATORVASTATINE MYLAN si vous allaitez.

La sécurité d’emploi d‘ATORVASTATINE MYLAN pendant la grossesse et l’allaitement n’a pas encore été établie.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament n’affecte pas normalement votre capacité à conduire ni à utiliser des machines.

Cependant, ne conduisez pas si ce médicament affecte votre aptitude à conduire. N’utilisez pas d’appareils ou de machines

si votre capacité à les utiliser est affectée par ce médicament

ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé contient du lactose.

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien.

Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

Avant que vous ne commenciez le traitement, votre médecin vous prescrira un régime pauvre en cholestérol, que vous

devrez poursuivre pendant toute la durée de votre traitement par ATORVASTATINE MYLAN.

La posologie initiale habituelle d’ATORVASTATINE MYLAN est de 10 mg en une prise par jour chez les adultes et enfants

âgés de 10 ans ou plus. Si nécessaire, cette posologie peut être augmentée par votre médecin jusqu’à la posologie dont

vous avez besoin. La posologie sera adaptée par votre médecin à intervalles d’au moins 4 semaines. La dose maximale

d’ATORVASTATINE MYLAN est de 80 mg une fois par jour.

Les comprimés d’ATORVASTATINE MYLAN doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et peuvent être pris à tout

moment de la journée, avec ou sans aliments. Essayez cependant de prendre votre comprimé tous les jours à la même

heure.

La durée du traitement par ATORVASTATINE MYLAN est déterminée par votre médecin.

Si vous pensez que l’effet d’ATORVASTATINE MYLAN est trop fort ou trop faible, parlez-en à votre médecin.

Si vous avez pris plus d’ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris accidentellement plus de comprimés d’ATORVASTATINE MYLAN que vous n’auriez dû (plus que votre

dose quotidienne habituelle), contactez votre médecin ou l’hôpital le plus proche pour avis.

Si vous oubliez de prendre ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé:

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez simplement la prochaine dose prévue à l’heure normale. Ne prenez pas de

dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé:

Si vous avez d'autres questions sur l’utilisation de ce médicament ou souhaitez arrêter de prendre votre traitement,

demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Si vous ressentez l'un des effets indésirables graves suivants, arrêtez de prendre vos comprimés et contactez

immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de l'hôpital le plus proche:

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

pancréatite (inflammation du pancréas provoquant des maux d’estomac qui peuvent s’étendre jusqu’au dos,

hépatite (inflammation du foie),

Effets indésirables rares : (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

réaction allergique sévère dont les symptômes peuvent inclure une respiration sifflante soudaine et une douleur ou

oppression thoracique, un gonflement des paupières, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge

pouvant provoquer d’importantes difficultés à respirer, une perte de conscience.

pathologie sévère avec peau qui pèle et gonflement sévère de la peau, cloques sur la peau, dans la bouche, autour des

yeux, sur la zone génitale et une fièvre. Eruption cutanée de taches roses-rouges, particulièrement sur la paume des mains

ou la plante des pieds, qui peuvent former des cloques.

faiblesse musculaire, endolorissement ou douleurs musculaires et en particulier, si associés à une sensation de malaise ou

de fièvre, pouvant être causés par une atteinte musculaire anormale qui peut engager le pronostic vital et entrainer des

problèmes aux reins.

blocage du canal biliaire (cholestase) qui peut inclure des signes tels que jaunissement de la peau et des yeux, douleur

dans la partie supérieure droite de l’abdomen, perte d’appétit.

Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

Si vous ressentez une douleur dans la partie supérieure droite de l’abdomen, un gonflement de l’abdomen, et un

jaunissement de la peau et des yeux, ceci peut être le signe d’anomalies du fonctionnement de votre foie. Dans ce cas,

consultez votre médecin dès que possible.

Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base de données

disponibles.)

faiblesse musculaire constante.

Autres effets indésirables éventuels d’ATORVASTATINE MYLAN

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

inflammation des cavités nasales, maux de gorge, saignement de nez,

réactions allergiques,

augmentation du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, continuez à surveiller attentivement votre glycémie),

augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang,

maux de tête,

nausées, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée,

douleurs articulaires, douleur musculaires et maux de dos, spasmes musculaires,

résultats d’analyse de sang montrant l’apparition d’une anomalie de la fonction du foie.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

anorexie (perte d’appétit), prise de poids, diminution du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez

continuer à surveiller attentivement votre glycémie),

cauchemars, insomnie,

sensations vertigineuses, engourdissement ou picotements dans les doigts et les orteils, diminution de la sensibilité à la

douleur ou au toucher, modification du goût, perte de mémoire,

vision floue,

bourdonnements d’oreilles et/ou de tête,

vomissements, éructation, douleur abdominale haute et basse,

éruptions, éruptions et démangeaisons cutanées, urticaire, perte de cheveux,

douleur dans le cou, fatigue musculaire,

fatigue, sensation de malaise, faiblesse, douleur dans la poitrine, gonflement en particulier des chevilles (œdèmes),

augmentation de la température,

présence de globules blancs dans les urines.

Effets indésirables rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

troubles visuels,

saignement ou ecchymose inattendu,

lésion des tendons.

Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

perte d’audition,

gynécomastie (augmentation de la taille de la poitrine chez l’homme).

Effets indésirables éventuels rapportés avec certaines statines (médicaments du même type) :

troubles sexuels,

dépression,

troubles respiratoires, dont toux et/ou essoufflement persistant ou fièvre,

diabète : vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans votre sang,

si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée. Vous serez suivi attentivement par votre

médecin au cours de votre traitement avec ce médicament.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les

effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance –

Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, sur l'étiquette du flacon et la plaquette après

EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Plaquettes OPA/Aluminium/PVC/Aluminium et flacons : à conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de

l'humidité.

Plaquettes PVC/Aclar/Aluminium : à conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité, conserver les plaquettes

dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Utiliser dans les 3 mois suivant l'ouverture du flacon.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé

La substance active est :

l'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée).

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'atorvastatine sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée.

Les autres composants sont :

Silice colloïdale anhydre, carbonate de sodium, cellulose microcristalline, L-arginine, lactose, croscarmellose sodique,

hydroxypropylcellulose (E463) et stéarate de magnésium.

L'enrobage contient de l'alcool polyvinylique, du dioxyde de titane (E171), du talc, de la lécithine de soja (E322) et de la

gomme xanthane (E415).

Qu’est-ce que ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés pelliculés sont ovales et blancs.

Le comprimé de 10 mg est marqué « 10 » d'un côté.

ATORVASTATINE MYLAN est disponible dans des flacons en plastique opaque de 10, 28, 30, 90, 100, 200, 250 et 500

comprimés ou sous plaquettes thermoformées de 10, 28, 30, 30x1, 90 et 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant

MC DERMOTT LABORATORIES TRADING AS GERARD LABORATORIES

35/36 BALDOYLE INDUSTRIAL ESTATE, GRANGE ROAD, DUBLIN 13

IRLANDE

MYLAN S.A.S

117 ALLÉE DES PARCS,

69 800 SAINT PRIEST

MYLAN HUNGARY LTD

MYLAN UTCA 1

2900 KOMAROM

HONGRIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 20/03/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'atorvastatine (atorvastatine calcique trihydraté).

Excipient (s) à effet notoire : 42,5 mg de lactose par comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, ovale, biconvexe, d’environ 9,2 mm x 4,7 mm, lisse d'un côté et avec le marquage «10» sur l'autre

côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE MYLAN est indiqué en complément d'un régime alimentaire adapté pour diminuer des taux élevés de

cholestérol total (total-C), de LDL cholestérol (LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérides, chez les adultes, adolescents

et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholestérolémie primaire incluant l'hypercholestérolémie familiale

(hétérozygote) ou une hyperlipidémie combinée (mixte) (de type IIa, IIb selon la classification de Fredrickson), lorsque la

réponse au régime alimentaire et à d'autres mesures non-pharmacologiques est inadéquate.

ATORVASTATINE MYLAN est également indiqué pour diminuer les taux de cholestérol total et de LDL cholestérol chez

l’adulte présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en association à d'autres traitements hypolipidémiants

(tel que l'aphérèse du LDL cholestérol) ou en cas d'indisponibilité de ce type de traitement.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les adultes considérés à risque élevé de survenue d'un premier

événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en association aux traitements correctifs des autres facteurs à risque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE MYLAN, le patient devra suivre un régime alimentaire

hypocholestérolémiant standard ; ce régime sera ensuite continué pendant la durée du traitement par ATORVASTATINE

MYLAN.

La posologie devra être adaptée individuellement en fonction des taux initiaux de LDL cholestérol, de l'objectif thérapeutique

et de la réponse au traitement de chaque patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L'adaptation posologique devra se faire en respectant un

intervalle minimum de 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d'ATORVASTATINE MYLAN en une seule prise est suffisante chez la majorité des patients. Un effet

thérapeutique est observé après deux semaines de traitement, l’effet maximum étant atteint après 4 semaines de traitement.

L'effet se maintient en cas de traitement chronique.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le traitement sera débuté par une prise quotidienne de 10 mg d'atorvastatine. La posologie sera ensuite adaptée de manière

individuelle toutes les 4 semaines jusqu'à 40 mg par jour. Par la suite, la posologie peut être augmentée jusqu'à 80 mg/jour

maximum. Un chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en association avec une posologie de 40 mg

d'atorvastatine par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1)

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d’atorvastatine varie de 10 à 80

mg par jour (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, l’atorvastatine doit être administrée en complément aux autres traitements

hypolipidémiants (notamment l’aphérèse du LDL-cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de de 10 mg /jour. Une posologie plus élevée peut être

nécessaire pour atteindre les objectifs de LDL cholestérol fixés par les recommandations en vigueur.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

ATORVASTATINE MYLAN doit être utilisé avec précaution chez patients présentant une insuffisance hépatique (voir

rubriques 4.4 et 5.2). ATORVASTATINE MYLAN est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique

évolutive (voir rubrique 4.3).

Patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont similaires

à celles observées dans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie :

L’utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre seulement par des médecins expérimentés dans le traitement de

l’hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale

recommandée d’atorvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1) La dose peut être augmentée jusqu’à 80 mg par jour,

en fonction de la réponse et de la tolérance. Les doses doivent être individualisées selon l’objectif thérapeutique

recommandé. Des ajustements doivent être effectués à un intervalle d’au moins 4 semaines. L’augmentation de la dose

jusqu’à 80 mg par jour est étayée par des données d’études effectuées chez l’adulte et par des données cliniques limitées

d’études menées chez l’enfant atteint d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Les données de sécurité et d’efficacité disponibles chez les enfants atteints d’une hypercholestérolémie familiale

hétérozygote âgés de 6 à 10 ans sont limitées et proviennent d’études en ouvert. L’atorvastatine n’est pas indiquée dans le

traitement de patients âgés de moins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8,

5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

D’autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés pour cette population.

Mode d’administration

ATORVASTATINE MYLAN est destiné à la voie orale. La prise d’atorvastatine se fera en 1 prise quotidienne unique quel

que soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

affection hépatique évolutive ou une augmentation persistante et inexpliquée des transaminases sériques supérieures à 3

fois la limite supérieure de la normale (LSN),

en cas de grossesse, au cours de l'allaitement, chez les femmes en âge de procréer et ne prenant pas de mesures de

contraception fiables (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement puis ensuite régulièrement après

l’instauration de celui-ci. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patients développant des signes ou

symptômes évoquant une altération hépatique.

Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases doivent être surveillés jusqu’à normalisation.

En cas d'augmentation persistante des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la

posologie d'ATORVASTATINE MYLAN devra être diminuée ou le traitement arrêté (voir rubrique 4.8).

ATORVASTATINE MYLAN doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool

et/ou ayant des antécédents d'affection hépatique.

Préventions des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique

a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire au

début de l'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de

l'atorvastatine 80 mg est incertaine. En conséquence, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être

soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, peut, dans de rares cas, affecter les muscles

squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies

Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement mortelle caractérisée par des

taux élevés de CPK (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (MNAI) ont été signalés pendant ou après le

traitement par les statines. La MNAI est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation

de la créatine kinase sérique, qui persiste malgré l'arrêt du traitement par la statine.

Avant l’initiation du traitement

L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une

rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans les situations

suivantes :

Insuffisance rénale ;

Hypothyroïdie ;

Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires héréditaires ;

Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate ;

Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessive d'alcool ;

Chez le patient âgé (> 70 ans), la nécessité du contrôle du taux de CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres

facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique

4.5) et de l’utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement ainsi qu'une surveillance clinique régulière

sont recommandées.

Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas débuter.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de la créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni

en présence d'autres facteurs susceptibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultats étant difficiles dans ces cas.

En cas d'élévation significative de la CPK (> 5 fois la LSN) avant le traitement, un contrôle sera effectué systématiquement 5

à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse

musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre ;

Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux de

CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

Si ces symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé

même si le taux de CPK est ≤ 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, la réintroduction de l'atorvastatine ou d'une autre

statine à une dose plus faible peut être envisagée sous surveillance étroite.

Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la

LSN), ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d’autres médicaments :

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l’atorvastatine est administrée en association avec certains médicaments

qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les

transporteurs protéiques (ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, voriconazole, itraconazole,

kétoconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,

darunavir, etc).. Le risque de myopathie peut également être augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres

fibrates, le bocéprévir, l’érythromycine, la niacine, l’ézétimibe, le télaprévir ou l'association tipranavir/ritonavir.. Des

alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où l'association de ces médicaments est nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants doit être

soigneusement évalué.

Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les

concentrations plasmatiques d'atorvastatine. De même, en cas d’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une

dose initiale plus faible d'atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique

4.5).

Atorvastatine Mylan ne doit pas être co-administrée avec des formes systémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours

suivant l’arrêt d’un traitement par l’acide fusidique. Chez les patients pour qui l’utilisation systémique de l’acide fusidique est

jugée indispensable, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique.

Des cas de rhabdomyolyse, dont certains mortels, ont été rapportés chez des patients recevant de façon concomitante de

l’acide fusidique et des statines (voir rubrique 4.5). Le patient doit être averti qu’il doit consulter immédiatement un médecin

s’il ressent des symptômes de faiblesse musculaire, douleurs, ou de la sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière prise d’acide fusidique.

Dans des cas exceptionnels, lorsqu’une utilisation systémique prolongée de l’acide fusidique est nécessaire, par exemple

pour le traitement d’infections sévères, la nécessité d’une administration concomitante d’atorvastatine et d’acide fusidique ne

doit être envisagée qu’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier

en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non

productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de

pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabéte

Certaines données suggérent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez des

patients à risque élevé d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l’instauration d’un

traitement anti-diabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par

conséquent, il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9

mmol/l, IMC>30kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance

clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Population pédiatrique

Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3

ans basée sur l’évaluation de la maturation et du développement globaux, l’évaluation selon la classification de Tanner et la

mesure de la taille et du poids (voir rubrique 4.8).

Excipients :

ATORVASTATINE MYLAN contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance

au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies

héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet de certains médicaments administrés simultanément sur l’atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, et elle est également un substrat des transporteurs protéiques

tels que le transporteur hépatocytaire OATP1B1. L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou

des transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entraîner un risque majoré

de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres

médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l’association avec les

inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L’association d’inhibiteurs

puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, voriconazole,

itraconazole, kétoconazole,posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir,

indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association de ces médicaments avec

l’atorvastatine s’avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible doivent être envisagées et

une surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que l’érythromycine, le diltiazem, le vérapamil et le fluconazole) peuvent

augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été

observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et de statines.

Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée.

L’amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leur association avec l’atorvastatine

peut entrainer une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine.

Par conséquent, une diminution de la dose maximale d’atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique

adéquate des patients doit être mise en place en cas d'utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4. Une

surveillance clinique appropriée est recommandée après l’initiation du traitement ou après à une adaptation posologique de

l’inhibiteur.

+ Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que l’éfavirenz, la rifampicine

ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d’atorvastatine. En raison du

double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur

hépatocytaire OATP1B1 responsable de la capture hépatocytaire), l’administration simultanée d’atorvastatine et de

rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de l’atorvastatine de celle de la rifampicine a été

associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.

L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est toutefois inconnu. Si l’association s’avère

nécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

+ Inhibiteurs des transporteurs protéiques

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques (telle que la ciclosporine) peuvent augmenter l’exposition systémique à

l’atorvastatine (voir Tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires

d’atorvastatine est inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l’efficacité du traitement doit

être surveillé (voir Tableau 1).

+ Gemfibrozil /dérivés de l’acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, telles que les rhabdomyolyses. Le

risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’un dérivé de l’acide fibrique

et d’atorvastatine. Si l’association s’avère nécessaire, une dose d’atorvastatine plus faible pour atteindre l’objectif

thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

+ Ezétimibe

L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, telles que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces

évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance

clinique adéquate de ces patients est recommandée.

+ Colestipol

L’association de l’atorvastatine et de colestipol entraine une diminution des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et

de ses métabolites actifs (ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74). Les effets hypolipidémiants sont cependant plus

importants lorsque‘l’atorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

+ Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être aggravé par l’administration concomitante d’acide fusidique

par voie systémique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique, ou les

deux) n’est pas encore connu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains mortels) ont été rapportés chez des patients

recevant cette association.

Si le traitement par l’acide fusidique par voie systémique est nécessaire, l’administration d’atorvastatine doit être interrompue

pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique (voir également rubrique 4.4).

+ Colchicine

Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et la colchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été

rapportés lors de l’association de l’atorvastatine et la colchicine. Des précautions doivent être prises lors de la prescription

d’atorvastatine avec de la colchicine.

Effet de l’atorvastatine sur les médicaments administrés en association

+ Digoxine

À l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de l’administration

concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être

surveillés de façon adéquate.

+ Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations

plasmatiques de la noréthindrone et de l'éthinyl estradiol.

+ Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l’administration

concomitante de 80 mg par jour d’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ 1,7 secondes, du

temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du

traitement par atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas d’interactions anticoagulantes cliniquement significatives ont été rapportés, le temps

de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des

anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour s’assurer qu’aucune

modification significative du temps de prothrombine n’apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le

temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants

dérivés de la coumarine. Si la dose d’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être

répétée. Le traitement par atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de

prothrombine chez les patients ne recevant pas d’anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d’interactions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez l’adulte.

L’importance des interactions dans la population pédiatrique n’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez

l’adulte et les précautions d’emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Interactions médicamenteuses

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques

de l’atorvastatine

Médicament

administré en

association

et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Ratio de la

Recommandations

cliniques

&

Tipranavir 500 mg

2x/jour/ Ritonavir 200

mg 2x/jour, 8 jours

(jours 14 à 21)

40 mg le 1er

jour, 10 mg

le 20 ème

jour

Dans le cas où

l’association

d’atorvastatine est

nécessaire, ne pas

dépasser 10 mg/jour

d’atorvastatine. Un suivi

clinique adéquat de ces

patients est recommandé.

Télaprévir 750 mg

toutes les 8 h, 10 jours

20 mg, DU

Ciclosporine 5,2

mg/kg/jour, dose

stable

10 mg

1x/jour

pendant 28

jours

Lopinavir 400 mg

2x/jour/ Ritonavir 100

mg 2x/jour, 14 jours

20 mg

1x/jour

pendant 4

jours

Dans le cas où

l’association avec

l’atorvastatine est

nécessaire, une diminution

de la dose d’entretien de

l’atorvastatine est

recommandée. A des

doses d’atorvastatine > à

20 mg, une surveillance

clinique des patients est

recommandée.

Clarithromycine 500

mg 2x/jour, 9 jours

80 mg

1x/jour

pendant 8

jours

Saquinavir 400 mg

2x/jour/ Ritonavir (300

mg 2x/jour à partir des

jours 5-7, augmenté à

400 mg 2x/jour le jour

8), jours 4-18, 30 min

après la prise

d’atorvastatine

40 mg

1x/jour

pendant 4

jours

Dans le cas où

l’association avec

l’atorvastatine est

nécessaire, une diminution

de la dose d’entretien de

l’atorvastatine est

recommandée. A des

doses d’atorvastatine > à

40 mg, une surveillance

clinique des patients est

recommandée.

Darunavir 300 mg

2x/jour/

Ritonavir 100 mg

2x/jour, 9 jours

10 mg

1x/jour

pendant 4

jours

Itraconazole 200 mg

1x/jour, 4 jours

40 mg DU

Fosamprénavir 700

mg 2x/jour/ ritonavir

100 mg 2x/jour, 14

jours

10 mg

1x/jour

pendant 4

jours

Fosamprénavir 1400

mg 2x/jour, 14 jours

10 mg

1x/jour

pendant 4

jours

Médicament

administré en

association

et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Ratio de la

Recommandations

cliniques

Nelfinavir 1 250 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg

1x/jour

pendant 28

jours

1,74

Pas de recommandation

spécifique.

Jus de

pamplemousse, 240

ml 1x/jour *

40 mg, DU

1,37

La consommation

d’importantes quantités de

jus de pamplemousse

n’est pas recommandée au

cours d’un traitement par

atorvastatine

Diltiazem 240 mg

1x/jour, 28 jours

40 mg, DU

1,51

Une surveillance clinique

appropriée des patients est

recommandée à la suite de

l'instauration du traitement

ou d’une adaptation

posologique du diltiazem.

Erythromycine 500 mg

4x/jour, 7 jours

10 mg, DU

1,33

Une dose maximale plus

faible et un suivi clinique

de ces patients sont

recommandés

Amlodipine 10 mg,

dose unique

80 mg, DU

1,18

Pas de recommandation

spécifique.

Cimétidine 300 mg

4x/jour, 2 semaines

10 mg

1x/jour

pendant 2

semaines

1,00

Pas de recommandation

spécifique.

Colestipol 10 g

2x/jour, 28 semaines

40 mg

1x/jour

pendant 28

semaines

0,74**

Pas de recommandation

spécifique.

Suspension antiacide

d’hydroxydes de

magnésium et

d’aluminium, 30 ml

4x/jour, 17 jours

10 mg

1x/jour

pendant 15

jours

0,66

Pas de recommandation

spécifique.

Efavirenz 600 mg

1x/jour, 14 jours

10 mg

pendant 3

jours

0,59

Pas de recommandation

spécifique.

Médicament

administré en

association

et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Ratio de la

Recommandations

cliniques

Rifampicine 600 mg

1x/jour, 7 jours (prises

simultanées)

40 mg DU

1,12

Si l’association s’avère

nécessaire,

l’administration simultanée

d’atorvastatine et de

rifampicine est

recommandée, avec suivi

clinique.

Rifampicine 600 mg

1x/jour, 5 jours (prises

séparées)

40 mg DU

0,20

Gemfibrozil 600 mg

2x/jour, 7 jours

40mg DU

1,35

Une dose initiale plus

faible et un suivi clinique

des patients sont

recommandés.

Fénofibrate 160 mg

1x/jour, 7 jours

40mg DU

1,03

Une dose initiale plus

faible et un suivi clinique

des patients sont

recommandés.

Bocéprévir 800 mg

3x/jour, 7 jours

40mg DU

Une dose initiale plus

faible et un suivi clinique

des patients sont

recommandés. La dose

d’atorvastatine ne doit pas

excéder 20 mg par jour

durant l’administration

concomitante de

bocéprévir

Médicament

administré en

association

et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Ratio de la

Recommandations

cliniques

Représente le ratio des traitements (médicament coadministré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des

médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une

diminution de 20,4 % de la ASC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de

1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la ASC de l'atorvastatine et celle des substances actives

(atorvastatine et métabolites) et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

** Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 à 16 heures après la prise de la dose.

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 3x/jour = trois fois par jour ; 4x/jour = quatre fois

par jour

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association

Posologie de

l’atorvastatine

Médicament co-administré

Posologie du

médicament (mg)

Ratio de

la ASC

Recommandations

cliniques

80 mg 1x/jour

pendant 10 jours

Digoxine 0,25 mg

1x/jour, 20 jours

1,15

Les patients traités par la

digoxine doivent être

&

&

surveillés de façon

adéquate.

40 mg 1x/jour

pendant 22 jours

Contraceptif oral

1x/jour, 2 mois

Pas de recommandation

spécifique

- noréthindrone 1

1,28

- éthinylestradiol 35

1,19

80 mg 1x/jour

pendant 15 jours

*Phénazone, 600

mg DU

1,03

Pas de recommandation

spécifique

10 mg, DU

Tipranavir 500 mg

2x/jour /ritonavir 200

mg 2x/jour, 7 jours

1,08

Pas de recommandation

spécifique

10 mg, 1x/jour

pendant 4 jours

Fosamprénavir

1400 mg 2x/jour, 14

jours

0,73

Pas de recommandation

spécifique

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

Fosamprénavir 700

mg 2x/jour /ritonavir

100 mg 2x/jour, 14

jours

0,99

Pas de recommandation

spécifique

Posologie de

l’atorvastatine

Médicament co-administré

Posologie du

médicament (mg)

Ratio de

la ASC

Recommandations

cliniques

Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule). *

L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet

détectable sur la clairance de la phénazone

* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet

détectable sur la clairance de la phénazone.

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

ATORVASTATINE MYLAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité d'emploi de

l'atorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte

Aucun essai clinique contrôlé n’a été réalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition

intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, des anomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études

chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtal du mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse

du cholestérol. L’athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipidémiant pendant une

grossesse devrait généralement avoir peu d’effet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, l’artovastatine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une

grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par l’atorvastatine doit être suspendu pendant la

grossesse ou tant qu'il n’a pas été déterminé que la femme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Allaitement

L’excrétion de l’atorvastatine ou de ses métabolites actifs dans le lait maternel n’est pas établie. Chez le rat, les

concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir

rubrique 5.3). En raison de la possibilité d’effets indésirables graves, les femmes traitées par l’atorvastatine ne doivent pas

allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n‘a été mis en évidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle

(voir rubrique 5.3).

Femmes en âge d’avoir des enfants

&

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir

rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’atorvastatine n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans la base des données issues d’études cliniques contrôlées par placebo réalisées avec l’atorvastatine chez 16 066

patients (8 755 patients traités par atorvastatine ; 7 311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de

53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre 4,0 %

des patients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l'atorvastatine sont issus d'études cliniques et de l'importante

expérience acquise depuis la commercialisation du produit.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu

fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1 000) ; très rare (≤ 1/10000), fréquence indéterminée (fréquence ne

pouvant pas être estimée avec les données disponibles).

MedDRA

Classes de système-

organe

Effets indésirables

Fréquence

Infections et infestations

Nasopharyngite

Fréquent

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Thrombocytopénie

Rare

Affections du système

immunitaire

Réactions allergiques

Fréquent

Anaphylaxie

Très rare

Troubles du métabolisme

et de la nutrition

Hyperglycémie

Fréquent

Hypoglycémie, prise de

poids, anorexie.

Peu fréquent

Affections psychiatriques

Cauchemars, insomnie

Peu fréquent

Affections du système

nerveux

Céphalées

Fréquent

Vertiges, paresthésies,

hypoesthésie, dysgueusie,

amnésie.

Peu fréquent

Neuropathie périphérique.

Rare

Affections oculaires

Vision floue

Peu fréquent

Troubles visuels

Rare

Affection de l'oreille et du

labyrinthe

Acouphènes

Peu fréquent

Perte d’audition

Très rare

Affections respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Douleur

pharyngolaryngée,

épistaxis.

Fréquent

Affections gastro-

intestinales

Constipation, flatulences,

dyspepsie, nausées,

diarrhée.

Fréquent

Vomissements, douleur

abdominales hautes et

basses, éructation,

pancréatite.

Peu fréquent

Affections hépatobiliaires

Hépatite

Peu fréquent

Cholestase

Rare

Insuffisance hépatique

Très rare

Affections de la peau et

du tissus sous cutané

Urticaire, éruption

cutanée, prurit, alopécie.

Peu fréquent

Œdèmes angioneurotique,

dermatose bulleuse dont

érythème polymorphe,

syndrome de Stevens-

Johnson et syndrome de

Lyell.

Rare

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

Myalgies, arthralgies,

douleur des extrémités,

spasmes musculaires,

gonflement des

articulations, douleur

dorsale.

Fréquent

Douleur cervicale, fatigue

musculaire.

Peu fréquent

Myopathie, myosite,

rhabdomyolyse,

tendinopathie, parfois

compliquée d’une rupture.

Rare

Myopathie nécrosante à

médiation auto immune

(voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée

Affections des organes de

reproduction et du sein

Gynécomastie.

Très rare

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Malaise, asthénie, douleur

thoracique, œdèmes

périphérique, fatigue,

pyrexie.

Peu fréquent

Investigations

Anomalies des tests de la

fonction hépatique,

Fréquent

MedDRA

Classes de système-

organe

Effets indésirables

Fréquence

augmentation du taux

sanguin de la créatine

phosphokinase.

Leucocyturie.

Peu fréquent

MedDRA

Classes de système-

organe

Effets indésirables

Fréquence

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, des augmentations du taux sérique des transaminases ont été

rapportées chez des patients recevant l’atorvastatine. Ces augmentations ont été habituellement légères et transitoires, et

n’ont pas nécessité d’interruption du traitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure

de la normale) du taux des transaminases sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités par l’atorvastatine. Ces

augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale a

été observée chez 2,5 % des patients sous atorvastatine. Proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de

l'HMG CoA réductase au cours d’études cliniques. Des taux sériques supérieurs à 10 fois la limite supérieure de la normale

ont été constatés chez 0,4 % des patients traités par atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Effets de classe :

Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

Troubles sexuels.

Dépression.

Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement au cours d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m²,

augmentation du taux des triglycérides, antécédent d’hypertension artérielle).

Population pédiatrique

Des enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profil d’effets indésirables généralement similaire à celui

des patients traités par placebo ; les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les deux groupes étaient des

infections, indépendamment de l’évaluation de la causalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la

maturation sexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ans basée sur l’évaluation de la maturation et du

développement globaux, l’évaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids. Le profil de

sécurité et de tolérance chez les patients pédiatriques était similaire au profil de sécurité connu de l’atorvastatine chez les

patients adultes.

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 520 patients pédiatriques

ayant reçu de l’atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de 4moins de 6 ans, 121 patients étaient dans une

tranche d’âge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaient dans une tranche d’âge de 10 à 17 ans. Sur la base des données

disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables sont similaires chez l’enfant et l’adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique d’un surdosage à l’atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être

symptomatique et des mesures d'accompagnement adaptées aux besoins doivent être mises en œuvre selon les besoins.

Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés et un suivi du taux de CK sérique est nécessaire. En raison de

l'importance de la liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement

augmenter la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, INHIBITEURS DE LA HMG-CoA REDUCTASE, Code ATC: C10AA05.

Mécanisme d’action

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de

biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier le

cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés

dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques.

Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des

récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant

l'HMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine accroît également le

nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

Effets pharmacodynamiques

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante

et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote,

une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipidémiants.

Efficacité et sécurité clinique

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (30% - 46%), de LDL-C

(41% - 61%), de l'apolipoprotéine B (34% - 50%), et des triglycérides (14%-33%) tout en engendrant une augmentation

variable du cholestérol HDL et de l'apolipoprotéine A1.

Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une

hypercholestérolémie non familiale, ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non

insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque

d’évènements cardiovasculaires et de décès d’origine cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle d’une durée de huit semaines avec une phase d’extension

optionnelle d’une durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d’une hypercholestérolémie familiale

homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d’environ 20 %. L’atorvastatine a

été administrée à des doses allant jusqu’à 80 mg/jour.

Athérosclérose

L’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) a étudié l’effet sur l’athérosclérose

coronaire d’un traitement hypolipidémiant intensif par 80 mg d’atorvastatine à celui d’un traitement hypolipidémiant standard

par 40 mg de pravastatine évaluée par échographie intravasculaire (IVUS), réalisée au cours d’une ’angiographie, chez des

patients atteints de coronaropathie.

Dans cet essai multicentrique, en double aveugle randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l’inclusion et 18 mois

après chez 502 patients. Aucune progression de l’athérosclérose n’a été observée dans le groupe atorvastatine (n=253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de

l’étude) a été de -0,4 % (p=0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p=0,001) dans le groupe pravastatine (n=249).

L’effet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif

(p=0,02). Cette étude n’avait pas pour objectif d’étudier l’effet d’'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des

évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals,

ou les décès d’origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la

valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à

2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 l ± 0,7 mmol/ (150 ± 26 mg/dl) (p<0,0001).

L’atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : -18,4

%, p<0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine ; -6,8 %, p<0,0009) et les taux moyens

d’apolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine: -22 %, p<0,0001). L’atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C

de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p=NS).

Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2

% dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage de 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés à des dosages plus

faibles.

Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l'effet d'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des événements

cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d’imagerie obtenus dans cette étude et l’efficacité clinique en

termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires n’est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l’étude MIRACL, une dose de 80 mg d’atorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1 538 patients dans le groupe

atorvastatine; 1 548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à

onde Q ou angor instable).

Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le

traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la

survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou d’un angor

avec signes d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci

a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes d’ischémie du myocarde (p =

0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n’étaient pas statistiquement significatives (placebo : 22,2 %,

atorvastatine : 22,4 %).

Le profil de la sécurité d’emploi de l’atorvastatine au cours de l’étude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique

4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en

double aveugle contrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm »

(ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor

traité, et présentant de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge ≥

55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL > 6, artériopathie

périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique

spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients inclus n'étaient pas considérés comme présentant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement d'antihypertenseurs à base d’amlodipine ou d’aténolol associé soit à 10 mg/jour

d'atorvastatine (n=5 168), soit à un placebo (n=5 137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Évènement

Réduction du

risque relatif

(%)

Nb. d’évènements

(atorvastatine vs

placebo)

Réduction du

risque absolu

1

(%)

Valeur de p

Décès d’origine coronaire et infarctus du

myocarde non fatals

Total des évènements cardiovasculaires et

des procédures de revascularisation

Total des évènements coronariens

36 %

20 %

29 %

100 vs 154

389 vs 483

178 vs 247

1,1 %

1,9 %

1,4 %

0,0005

0,0008

0,0006

sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi 3,3 ans.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74

versus 82 évènements, p=0,51).

Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81% d'hommes, 19% de femmes) ont montré un bénéfice de

l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes; ceci pouvant être expliqué peut être par le faible nombre

d'évènement dans le groupe des femmes.

La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17

versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine diminue le

nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47

(0,32-0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude

Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique,

contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de

maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de de TG ≤ 6,78 mmol/l (600

mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme,

rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1 428) soit un placebo (n=1 410) pendant une période

moyenne de 3,9 ans. L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Evènement

Réduction du

risque relatif

(%)

Nb. d’évènements

(atorvastatine vs

placebo)

Réduction du

risque absolu

1

(%)

Valeur de p

Évènements cardiovasculaires majeurs

(IDM aigu fatal et non fatal, IDM

asymptomatique, décès d’origine coronaire

aigue, angor instable, PAC, ACTP,

revascularisation, AVC)

IDM (aigu fatal et non fatal,

asymptomatique)

Accidents vasculaires cérébraux (aigus

fatals et non fatals)

37 %

42 %

48 %

83 vs 127

38 vs 64

21 vs 39

3,2 %

1,9 %

1,3 %

0,0010

0,0070

0,0163

sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans.

IDM = infarctus du myocarde; PAC : pontage aorto-coronarien ; ACTP : angioplastie coronarienne transluminale percutanée.

Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonction du sexe, de l'âge ou du taux de LDL-C à l’inclusion.

Une tendance favorable a été observée sur la mortalité. (82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe

atorvastatine, p=0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou

d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60% des patients était

des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l).

Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La

durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15% le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel

(critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95%: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95%: 0,71-

0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1% (216/2 365) chez les patients traités à atorvastatine versus

8,9% (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuait la fréquence des accidents ischémiques de

9,2% (218/2 365) versus 11,6 % (274/2 366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVC hémorragiques de

2,3 % (55/2 365) versus 1,4 % (33/2 366) sous placebo (p=0,02).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45

sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de Confiance à 95% ou IC 95%: 0,84-

19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous

placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95 %: 0,27-9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708

sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 %: 1,71-14,61). Le risque d'AVC

ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif

de 0,76 (IC 95%: 0,57-1,02). Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg

d'atorvastatine par jour ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sous atorvastatine versus 10,4% (5/48) dans le sous-

groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9% (77/708) sous atorvastatine versus

9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de

l’atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/l. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17

ans, a été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a inclus

24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d’atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par

jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d’atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n’atteignait pas le

taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/l à la Semaine 4 et si l’atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, CT, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les

sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première

mesure suivant l’augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été

similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu’ils aient eu leur dose initiale

doublée. A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de CT

étaient d’environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et filles atteints d’une hypercholestérolémie familiale

hétérozygote âgés de 6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant trois ans maximum. L’inclusion dans cette

étude nécessitait une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/l (environ

152 mg/dl). L’étude incluait 139 enfants au stade I de développement de Tanner (en général ayant entre 6 et 10 ans). La

dose d’atorvastatine (une fois par jour) a débuté à 5 mg (comprimé à croquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les

enfants de 10 ans et plus ont débuté à 10 mg d’atorvastatine (1 fois par jour). Tous les enfants pouvaient bénéficier d’une

augmentation des doses pour atteindre un taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/l. La dose moyenne chez les enfants âgés de 6

à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne chez les enfants âgés de 10 ans et plus était de 23,9 mg.

La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) de LDL-C était de 6,12 (1,26) mmol/l, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dl.

Voir le tableau 3 ci-dessous pour les résultats finaux.

Les données étaient en accord avec l’absence d’effet du médicament sur tous les paramètres de croissance et de

développement (tels que taille, poids, IMC, stade de Tanner, rapport de l’investigateur de maturation et développement

globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote recevant un

traitement par atorvastatine pendant l’étude de 3 ans. Aucun effet du médicament n’a été rapporté dans le rapport de

l’investigateur au cours des visites quant à la taille, le poids, l’IMC par âge ou par genre.

Tableau 3 : Effets de l’atorvastatine sur la diminution des lipides chez les adolescents et adolescentes atteints d’une

hypercholestérolémie familiale hétérozygote (mmol/l)

Etapes

TC (écart-

type)

LDL-C

(écart-type)

HDL-C

(écart-type)

TG (écart-

type)

Apo B

(écart-type)#

7,86

(1,30)

6,12 (1,26)

1,314

(0,2663)

0,93 (0,47)

1,42 (0,28)**

Mois 30

4,95

(0,77)*

3,25 (0,67)

1,327

(0,2796)

0,79

(0,38)*

0,90 (0,17)*

Mois 36/

arrêt de

traitement

prématuré

5,12

(0,86)

3,45 (0,81)

1,308

(0,2739)

0,78 (0,41)

0,93

(0,20)***

TC= cholesterol total ; LDL-C = lipoprotéines-C de faible densité ; HDL-C = lipoprotéines-C de haute densité ; TG =

triglycérides ; Apo B = apolipoprotéine B; “Mois 36/ arrêt de traitement prématuré ” inclut les données de la visite

finale chez les patients dont la participation s’est terminée avant les 36 mois prévus ainsi que les données

complètes à 36 mois chez les patients dont la participation a atteint les 36 mois “*”= Mois 30, le N pour ce paramètre

était 207; “**”= J0, le N pour ce paramètre était 270; “***” = Mois 36/ arrêt de traitement prématuré, le N pour ce

paramètre était 243; “#”=g/L pour Apo B.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles post-

ménarchie, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou

une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l’atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47)

pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l’atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d’atorvastatine (une fois par jour)

était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l.

L’atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de CT, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au cours de

la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81 -

6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la

phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l’atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints

d’hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l’atorvastatine (N=25) a entrainé une réduction significative du

LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (N=31).

Une étude d’usage compassionnel chez des patients atteints d’une hypercholestérolémie sévère (incluant

l’hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l’atorvastatine, la dose était adaptée en

fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d’atorvastatine par jour). L’étude a duré 3 ans : Le LDL-cholestérol a

été diminué de 36 %.

L’efficacité à long terme d’un traitement par atorvastatine pendant l’enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l’âge

adulte n’a pas été établie.

L’Agence Européenne du Médicament a levé l’obligation de soumettre les résultats d’études avec de l’atorvastatine chez

des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés

de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote, de l’hypercholestérolémie

combinée (mixte), de l’hypercholestérolémie primaire et de la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique

4.2 pour les informations relatives à l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmiques maximales (C

) étant

atteintes en 1 à 2 heures.

L’importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95% à 99% en comparaison à

une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12%; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de

l'HMG-CoA réductase étant d'environ 30%.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage

systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines

plasmatiques est ≥ 98%.

Biotransformation

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits suite à

une bêta-oxydation.

En plus d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. L'inhibition in vitro de

l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est identique à celle de l'atorvastatine.

Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant,

l’atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important.

La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'Homme.

La demi-vie de l'activité d’inhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des

métabolites actifs.

Populations particulières

Sujets âgés : les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé

sain que chez l'adulte jeune sain; les effets hypolipidémiants étant cependant comparables à ceux observés chez des

patients plus jeunes.

Population pédiatrique :

Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N=15)

ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-C initial ≥ 4

mmol/l, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg

d’atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a été la seule covariable significative

dans le modèle pharmacocinétique de la population de l’atorvastatine. La clairance apparente après administration orale de

l’atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes après mise à l’échelle allométrique par

le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du CT a été observée quelle que soit l’exposition à l’atorvastatine et

à l’o-hydroxyatorvastatine.

Sexe : les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez

les femmes: C

environ 20% plus élevée et ASC environ 10% plus basse). Ces différences n'ont pas de significativité

clinique; aucune différence significative d'effet sur les paramètres lipidiques étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmiques ou sur l'effet de

l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique : les concentrations plasmiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées

(environ 16 fois pour la C

et environ 11 fois pour l'ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique

chronique liée à l'alcool (Childs-Pugh).

Polymorphisme SLOC1B1 : Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dont l’atorvastatine,

implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLOC1B1, il y a un risque de surexposition à

l’atorvastatine, qui peut entrainer une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au

niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l’atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à

celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de

l’atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l’efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n’a été observé avec l’atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo.

L’atorvastatine n’a pas montré d’effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une ASC

6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l’Homme aux doses recommandées les plus élevées) ont été associées à

des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montré lors d’études chez l’animal que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de

l’embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a exercé aucun effet sur la fécondité et n’a pas été

tératogène mais une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du

développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d’expositions à une dose

élevée d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate.

Les concentrations de l’atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si l’atorvastatine

ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Silice colloïdale anhydre

Carbonate de sodium

Cellulose microcristalline

L-Arginine

Lactose

Croscarmellose sodique

Hydroxypropylcellulose

Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Opadry AMB OY-B-28920 :

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Talc

Lécithine de soja

Gomme xanthane (E415)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Flacons opaques (PEHD) :

3 ans.

Après première ouverture: à utiliser dans les 3 mois.

Plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) :

3 ans.

Plaquettes opaques (Aclar/PVC/Aluminium) :

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes OPA/Aluminium/PVC/Aluminium et flacons : à conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de

l'humidité.

Plaquettes PVC/Aclar/Aluminium : à conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité, conserver les plaquettes

dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 28, 30, 90, 100, 200, 250 et 500 comprimés en flacon opaque PEHD et bouchon PP.

10, 28, 30, 30x1, 90 et 100 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) ou sous plaquettes

(Aclar/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les médicaments non utilisés ou les déchets provenant de ces médicaments doivent être recyclés selon les exigences

locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 222 840 5 7 : 10 comprimés en flacon opaque (PEHD).

34009 222 841 1 8 : 28 comprimés en flacon opaque (PEHD).

34009 222 842 8 6 : 30 comprimés en flacon opaque (PEHD).

34009 416 467 8 2 : 90 comprimés en flacon opaque (PEHD).

34009 416 468 4 3 : 100 comprimés en flacon opaque (PEHD).

34009 275 843 9 8 : 28 comprimés sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

34009 275 844 5 9 : 30 comprimés sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

34009 275 845 1 0 : 90 comprimés sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

34009 301 435 9 9 : 30 x 1 comprimés sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

34009 224 993 3 8 : 28 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

34009 300 800 8 5 : 30 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

34009 300 800 9 2 : 90 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

34009 301 436 0 5 : 30 x 1 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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