ATORVASTATINE Gnr 10 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

26-11-2013

Ingrédients actifs:
atorvastatine
Disponible depuis:
SANDOZ
Code ATC:
C10AA05
DCI (Dénomination commune internationale):
atorvastatin
Dosage:
10 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > atorvastatine : 10 mg . Sous forme de : atorvastatine calcique
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Hypolipidémiants, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Descriptif du produit:
493 821-7 ou 34009 493 821 7 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 7 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 822-3 ou 34009 493 822 3 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 10 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 824-6 ou 34009 493 824 6 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 14 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 825-2 ou 34009 493 825 2 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 15 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 826-9 ou 34009 493 826 9 9 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 20 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 827-5 ou 34009 493 827 5 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 21 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 828-1 ou 34009 493 828 1 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 829-8 ou 34009 493 829 8 9 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:05/09/2013;493 830-6 ou 34009 493 830 6 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 35 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 831-2 ou 34009 493 831 2 2 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 42 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 832-9 ou 34009 493 832 9 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 49 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 833-5 ou 34009 493 833 5 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 834-1 ou 34009 493 834 1 2 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 56 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 835-8 ou 34009 493 835 8 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 63 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 836-4 ou 34009 493 836 4 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 70 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 837-0 ou 34009 493 837 0 2 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 77 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 838-7 ou 34009 493 838 7 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 84 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 839-3 ou 34009 493 839 3 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:10/09/2013;493 840-1 ou 34009 493 840 1 3 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 91 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 841-8 ou 34009 493 841 8 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 98 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;493 842-4 ou 34009 493 842 4 2 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
66024991
Date de l'autorisation:
2011-01-31

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2013

Dénomination du médicament

ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé

Atorvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé ?

6. Informations supplémentaires.

1. QU'EST-CE QUE ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé appartient à un groupe de médicaments appelé statines; il s'agit des

médicaments qui interviennent dans la régulation des lipides (matières grasses).

Indications thérapeutiques

ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé est indiqué pour diminuer la quantité des lipides, appelés cholestérol et

triglycérides, dans le sang lorsque un régime pauvre en graisses et des modifications des habitudes de vie sont

insuffisantes.

Si vous présentez un risque élevé de survenue de maladie cardiaque, ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé

est aussi indiqué pour réduire ce risque, même si vos taux de cholestérol sont normaux.

Un régime standard pour diminuer le taux de cholestérol doit être maintenu pendant toute la durée du traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE GNR 10 mg,

comprimé pelliculé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé :

si vous êtes hypersensible (allergique) à l'atorvastatine ou à un autre médicament similaire utilisé pour diminuer les lipides

dans le sang, ou à l'un des composants contenus dans ce médicament (voir la rubrique 6 pour plus d'informations).

si vous avez ou avez eu une maladie du foie.

si vous avez eu des résultats d'analyse des tests de votre fonction hépatique anormaux et inexpliqués.

si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants et que vous n'utilisez pas une méthode de contraception fiable.

si vous êtes enceinte ou essayez de l'être.

si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé :

Si vous présentez l'une des situations suivantes, ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé peut ne pas être

adapté pour vous :

si vous avez précédemment eu un accident vasculaire cérébral avec saignement dans le cerveau, ou si vous avez de

petites poches de liquide dans le cerveau suite à un accident vasculaire cérébral.

si vous avez des problèmes aux reins.

si l'activité de votre glande thyroïde est insuffisante (hypothyroïdie).

si vous avez présenté dans le passé des courbatures ou des douleurs musculaires répétées et inexpliquées, ou si vous

avez des antécédents personnels ou familiaux de problèmes musculaires.

si vous avez eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec d'autres médicaments diminuant les lipides du

sang (par exemple une autre statine ou un fibrate).

si vous buvez régulièrement d'importantes quantités d'alcool.

si vous avez des antécédents de maladie du foie.

si vous êtes âgés de plus de 70 ans.

Vérifiez avec votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé

si vous avez une insuffisance respiratoire sévère.

Pendant le traitement par ce médicament, votre médecin vous surveillera étroitement si vous souffrez de diabète ou si vous

présentez le risque de développer un diabète. Vous êtes susceptible de développer un diabète si vous avez des niveaux

élevés de sucres et de graisses dans le sang, si vous êtes en surpoids et avez une pression artérielle élevée.

Si vous présentez l'une des situations ci-dessus, votre médecin vous prescrira une analyse de sang avant, et peut-être

pendant, votre traitement par ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé afin d'évaluer votre risque de survenue

d'effets indésirables musculaires.

En effet, le risque d'effets indésirables musculaires, notamment de rhabdomyolyse, peut être majoré en cas de prise

simultanée de certains médicaments avec ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé (voir la rubrique « Prise

d'autres médicaments »).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments

Certains médicaments peuvent modifier l'effet de ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé, ou l'effet de ces

médicaments peut aussi être modifié en cas d'association avec ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé.

Ces interactions peuvent diminuer l'efficacité de l'un des médicaments ou des deux.

Dans d'autres cas, cette interaction pourrait augmenter le risque de survenue ou la sévérité d'effets indésirables, y compris

une dégradation importante des muscles appelé rhabdomyolyse décrits à la rubrique 4:

Des médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement du système immunitaire, telle que la ciclosporine.

Certains médicaments antibiotiques ou antifongiques, tel que l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le

kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le fluconazole, le posaconazole, la rifampicine, l'acide fusidique.

D'autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, tels que le gemfibrozil, d'autres fibrates ou le colestipol.

Certains inhibiteurs calciques utilisés en cas d'angine de poitrine ou d'hypertension artérielle, tels que l'amlodipine, le

diltiazem; ou des médicaments utilisés pour contrôler le rythme cardiaque, tels que la digoxine, le vérapamil ou

l'amiodarone.

Des médicaments utilisés pour le traitement de l'infection à VIH, tels que le ritonavir, le lopinavir, l'atazanavir, l'indinavir, ou

le darunavir, etc.

D'autres médicaments connus pour interagir avec ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé tels que l'ézétimibe

(qui diminue le cholestérol), la warfarine (qui diminue la coagulation sanguine), contraceptifs oraux, stiripentol (un

anticonvulsivant utilisé pour le traitement de l'épilepsie), cimétidine (utilisée pour les brûlures d'estomac et les ulcères

d'estomac), phénazone (un antidouleur) et antiacides (contenant de l'aluminium ou du magnésium, utilisé pour soulager les

problèmes d'estomac)

Médicaments obtenus sans prescription médicale: le millepertuis.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Voir également la rubrique 3 relative aux instructions sur la façon de prendre ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé

pelliculé. Vous devez prendre en compte les informations suivantes :

Jus de pamplemousse

Ne consommez pas plus d'un ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour, car de grandes quantités de jus de

pamplemousse peuvent modifier les effets de ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé.

Alcool

Evitez de boire trop d'alcool lors de votre traitement par ce médicament. Pour plus d'informations voir également la rubrique

2 « Faites attention avec ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé ».

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé si vous êtes enceinte ou tentez de l'être.

Ne prenez pas ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé si vous êtes en âge d'avoir des enfants, sauf si vous

utilisez une méthode de contraception fiable.

Ne prenez pas ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé si vous allaitez.

La sécurité d'emploi de ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé pendant la grossesse et l'allaitement n'a pas

encore été établie. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament n'affecte normalement pas votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, ne conduisez

pas si ce médicament affecte votre aptitude à conduire. N'utilisez pas d'appareils ou de machines si votre capacité à les

utiliser est affectée par ce médicament.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Avant de commencer le traitement, votre médecin vous prescrira un régime pauvre en cholestérol, que vous devrez suivre

tout au long de votre traitement par ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé.

La posologie initiale habituelle d'atorvastatine est de 10 mg une fois par jour chez l’adulte et les enfants âgés de 10 ans ou

plus.

Cette posologie peut être augmentée par votre médecin si nécessaire, jusqu'à la posologie dont vous avez besoin. Votre

médecin adaptera la posologie à intervalles d'au moins 4 semaines. La dose maximale d'atorvastatine est de 80 mg une fois

par jour chez les adultes et 20 mg une fois par jour chez les enfants.

Les comprimés doivent être avalés en entier avec une boisson ou de l'eau et peuvent être pris à tout moment de la journée,

avec ou sans nourriture. Cependant, essayez de toujours prendre votre comprimé au même moment de la journée.

Prenez toujours ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé exactement comme indiqué par votre médecin. En cas

d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La durée de traitement par ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé sera déterminée par votre médecin.

Veuillez consulter votre médecin si vous pensez que les effets de ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé sont

trop forts ou trop faibles.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés de ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé (plus que

votre dose quotidienne habituelle), contactez votre médecin ou l'hôpital le plus proche.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé:

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez simplement votre prochaine dose à l'heure normale. Ne prenez pas de dose

double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé:

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament ou souhaitez arrêter de prendre votre traitement,

demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'avoir des effets

indésirables, bien que tous n'y soient pas sujets.

Si vous ressentez l'un des effets indésirables graves suivants, arrêtez de prendre vos comprimés et contactez

immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de l'hôpital le plus proche.

Rare : affecte 1 à 10 patients sur 10 000 :

réaction allergique sévère entraînant un gonflement du visage, de la langue et de la gorge pouvant provoquer d'importantes

difficultés à respirer.

pathologie sévère avec pelade et gonflement graves de la peau, cloques sur la peau, dans la bouche, sur la zone génitale

et autour des yeux et une fièvre. Eruption cutanée de taches roses-rouges, particulièrement sur la paume des mains ou la

plante des pieds, qui peuvent former des cloques.

faiblesse musculaire, endolorissement ou douleurs musculaires, associées à une sensation de malaise ou de fièvre,

pouvant être causé par une atteinte musculaire anormale qui peut engager le pronostic vital et entraîner des problèmes aux

reins.

Très rare : affecte moins de 1 patient sur 10.000 :

la présence inattendue ou inhabituelle de saignements ou d'hématomes peut être le signe d'anomalies du fonctionnement

de votre foie. Dans ce cas, consultez votre médecin dès que possible.

Autres effets indésirables possibles de ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé:

Effets indésirables fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 100) :

inflammation des cavités nasales, maux de gorge, saignement de nez.

réactions allergiques.

augmentation du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, continuez à surveiller attentivement votre glycémie),

augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang.

maux de tête.

nausées, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée.

douleurs articulaires, douleur musculaires et maux de dos.

résultats d'analyse de sang montrant l'apparition d'une anomalie de la fonction du foie.

Effets indésirables peu fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 1 000) :

anorexie (perte d'appétit), prise de poids, diminution du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez

continuer à surveiller attentivement votre glycémie).

cauchemars, insomnie.

sensations vertigineuses, engourdissement ou picotements dans les doigts et les orteils, diminution de la sensibilité à la

douleur ou au toucher, modification du goût, perte de mémoire.

vision floue.

bourdonnements d'oreilles et/ou de tête.

vomissements, éructation, douleur abdominale haute et basse, pancréatite (inflammation du pancréas provoquant des

maux d'estomac).

hépatite (inflammation du foie).

éruptions, éruptions et démangeaisons cutanées, urticaire, perte de cheveux.

douleur dans le cou, fatigue musculaire.

fatigue, sensation de malaise, faiblesse, douleur dans la poitrine, gonflement en particulier des chevilles (œdèmes),

augmentation de la température.

présence de globules blancs dans les urines.

Effets indésirables rares (affectent 1 à 10 patients sur 10.000) :

troubles visuels.

saignement ou ecchymose inattendu.

cholestase (jaunissement de la peau et du blanc des yeux).

lésion des tendons.

Effets indésirables très rares (affectent moins de 1 patient sur 10 000) :

une réaction allergique: les symptômes peuvent inclure une respiration bruyante, une douleur ou oppression dans la

poitrine, un gonflement de la paupière, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, une difficulté à

respirer, une perte de conscience.

perte d'audition.

gynécomastie (augmentation de la taille de la poitrine chez l'homme et la femme).

Effets indésirables éventuels rapportés avec certaines statines (médicaments du même type) :

troubles sexuels.

dépression.

troubles respiratoires, dont toux et/ou essoufflement persistant ou fièvre.

diabète : vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si

vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée. Vous serez suivi attentivement par votre

médecin au cours de votre traitement avec ce médicament.

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans

cette notice, veuillez en informer

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les

effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En

signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé après la date de péremption mentionnée sur la boîte et

les plaquettes thermoformées après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne pas utiliser ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé si vous remarquez des signes visibles de dégradation.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est : l’atorvastatine.

Chaque comprimé contient 10 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique).

Les autres composants sont :

Noyau :

Laurylsulfate de sodium, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, amidon de maïs prégélatinisé, trométamol,

oxyde de fer jaune (E172), stéarate de magnésium, talc, carboxyméthylamidon sodique (type A).

Pelliculage :

Carmellose sodique, glycérol, trométamol, laurylsulfate de sodium, hydroxyéthylcellulose.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous la forme de comprimé pelliculé rond, biconvexe, jaune pâle, tacheté, brillant, avec la

mention «HLA 10» gravée sur une face.

Boîte de 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 35, 42, 49, 50, 56, 63, 70, 77, 84, 90, 91, 98 ou 100 comprimés pelliculés sous

plaquettes thermoformées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

Exploitant

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

Fabricant

SALUTAS PHARMA GMBH

OTTO-VON-GUERICKE-ALLEE 1

39179 BARLEBEN

ALLEMAGNE

SALUTAS PHARMA GMBH

DIESELSTRASSE 5

70839 GERLINGEN

ALLEMAGNE

LEK PHARMACEUTICALS D.D.

VEROVSKOVA 57

1526 LJUBLJANA

SLOVENIE

LEK S.A.

UL. DOMANIEWSKA 50 C

02-672 VARSOVIE

POLOGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Ansm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 10 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond, biconvexe, jaune pâle, tacheté, brillant, avec la mention «HLA 10» gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé est indiqué, en complément d'un régime alimentaire, pour diminuer les

taux de cholestérol total (total-C), de LDL-cholestérol (LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez les adultes,

adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholestérolémie primaire, y compris une

hypercholestérolémie familiale (hétérozygote) ou mixte (correspondant aux Types IIa et IIb de la classification de

Fredrickson), lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.

ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé est également indiqué pour diminuer les taux de cholestérol total et de

LDL-cholestérol chez les patients atteints d'une hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'autres

traitements hypolipémiants (notamment aphérèse des LDL), ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients à haut risque de faire un premier événement

cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs de risque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le patient devra suivre un régime hypocholestérolémiant standard avant de prendre ATORVASTATINE GNR 10 mg,

comprimé pelliculé; ce régime devra être poursuivi pendant toute la durée du traitement.

La dose sera adaptée individuellement en fonction du taux initial de LDL-cholestérol, de l'objectif thérapeutique et de la

réponse du patient au traitement.

La posologie habituelle initiale est de 10 mg une fois par jour.

L'adaptation posologique se fera à intervalles d'au moins 4 semaines. La dose maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hypercholestérolémie mixte

Une dose de 10 mg d'atorvastatine une fois par jour permet un contrôle satisfaisant chez la majorité des patients.

La réponse thérapeutique survient en 2 semaines et est habituellement maximale après 4 semaines. Elle se maintient en

cas de traitement chronique.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

La dose initiale est de 10 mg une fois par jour.

L'adaptation posologique se fera de manière individuelle à intervalles de 4 semaines jusqu'à une dose de 40 mg par jour.

La posologie pourra ensuite être augmentée jusqu'à un maximum de 80 mg par jour. Un chélateur de l'acide biliaire pourra

être également associé à 40 mg d'atorvastatine une fois par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d'atorvastatine était de 10 à 80 mg par

jour (voir rubrique 5.1). L'atorvastatine sera utilisée chez ces patients en complément d'autres traitements hypolipémiants

(notamment l'aphérèse des LDL), ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la dose était de 10 mg par jour.

Une augmentation de la posologie peut être nécessaire pour atteindre le taux de LDL-cholestérol recommandé par les

recommandations en vigueur.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance

hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé est contre-indiquée chez les patients présentant une affection hépatique

évolutive (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les personnes âgées

Chez les patients de plus de 70 ans, aux posologies recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont identiques à

celles observées dans la population générale.

Utilisation pédiatrique

Hypercholestérolémie.

L'utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre seulement par des médecins expérimentés dans le traitement de

l'hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandée d'atorvastatine est de 10 mg par jour, et peut être

augmentée jusqu'à 20 mg par jour. Cette augmentation de dose doit être effectuée en fonction de la réponse et de la

tolérance des patients pédiatriques au traitement. Les données de sécurité des patients pédiatriques traités avec une dose

supérieure à 20 mg, soit environ 0.5 mg/kg, sont limitées.

L'expérience est limitée chez les enfants âgés de 6 à 10 ans (voir rubrique 5.1). L'atorvastatine n'est pas indiquée dans le

traitement de patients âgés de moins de 10 ans.

D'autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés pour cette population.

Mode d’administration

Voie orale.

La dose quotidienne d'atorvastatine sera administrée en prise unique à n'importe quel moment de la journée,

indépendamment des repas.

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les patients :

présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de ce médicament.

atteints d'une affection hépatique évolutive ou ayant des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases

sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN).

chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n'utilisant pas de méthodes contraceptives fiables (voir

rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant l’initiation du traitement puis régulièrement par la suite.

Les patients présentant des signes ou des symptômes évocateurs d’une altération hépatique doivent passer des épreuves

fonctionnelles hépatiques.

En cas d'élévation du taux sérique des transaminases, une surveillance s'impose jusqu'à leur normalisation.

En cas d'augmentation persistante du taux des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), une

réduction de la posologie ou l'arrêt d'ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé est recommandé (voir rubrique

4.8).

ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé doit être utilisée avec prudence chez les patients consommant des

quantités importantes d'alcool et/ou présentant des antécédents d'affection hépatique.

Prévention des AVC par diminution agressive des niveaux de cholestérol (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in

Cholesterol Levels - Etude SPARCL).

Chez des patients présentant une pathologie cardiaque d'origine coronaire ayant présenté récemment un AVC ou une

Ischémie Cérébrale Transitoire (ICT) et traités par 80 mg d'atorvastatine, une analyse des sous-types d'AVC réalisée a

posteriori a montré une incidence plus élevée des AVC d'origine hémorragique, en comparaison à un placebo.

Chez les patients ayant déjà présenté un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire avant l'inclusion dans l'étude,

l'augmentation du risque était plus importante. Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque de 80 mg d'atorvastatine est

incertain; de ce fait, le risque potentiel d'AVC hémorragique doit être pris en considération avant l'initiation du traitement (voir

rubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

Dans de rares cas, l'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, peut altérer les muscles

squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies.

Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse, caractérisée par des taux élevés de CPK (>

10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale, et dans certains cas

être fatale.

Avant initiation du traitement

L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une

rhabdomyolyse.

Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être contrôlé dans les

situations suivantes :

Insuffisance rénale.

Hypothyroïdie.

Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques.

Antécédent de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate.

Antécédent d'affection hépatique et/ou en cas de consommation excessive d'alcool.

Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de contrôler les CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres

facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, telles les interactions (voir rubrique 4.5)

et l’utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque du traitement sera effectuée. Une surveillance

clinique régulière sera également recommandée. Si le taux initial des CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le

traitement ne doit pas être débuté.

Mesure de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être mesurée après un exercice physique important ni en présence d'une autre

cause possible d'augmentation des CPK; l'interprétation des résultats pouvant être difficile.

En cas d'élévation significative des CPK (> 5 fois la LSN) avant traitement, un nouveau contrôle devra être

systématiquement effectué dans les 5 à 7 jours afin de confirmer les résultats.

Pendant le traitement

Il est recommandé de demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou

faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.

Si de tels symptômes surviennent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué; si le taux des

CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé,

même si le taux de CPK est ≤ 5 fois la LSN,

Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, la reprise du traitement par atorvastatine ou un

traitement par une autre statine peuvent être envisagés sous étroite surveillance.

L'atorvastatine doit être arrêtée en cas d'augmentation cliniquement significative des taux de CPK (> 10 fois la LSN) ou si

une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d’autres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est augmenté lorsque l'atorvastatine est administrée en association avec certains médicaments

pouvant augmenter la concentration plasmatique tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les transporteurs

protéiques (ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole,

posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). Le

risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, l’érythromycine,

la niacine et l’ézétimibe. Des traitements alternatifs (n'entraînant pas d'interaction) doivent être envisagés si possible.

Dans les cas où l'association de ces médicaments avec l'atorvastatine est nécessaire, le rapport bénéfice/risque du

traitement concomitant doit être soigneusement pris en considération.

Chez les patients recevant d'autres médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine, une

dose initiale plus faible d'atorvastatine est recommandée. De plus, en cas d’association avec les inhibiteurs puissants du

CYP3A4, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée.

(voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante d’atorvastatine et d’acide fusidique est déconseillée, Une suspension temporaire du traitement par

l’atorvastatine peut donc être envisagée au cours d’un traitement par l’acide fusidique (voir rubrique 4.5).

Utilisation pédiatrique

La sécurité relative à la croissance n'est pas établie dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier lors de

traitements à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes incluent dyspnée, toux non productive et détérioration de l'état

général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle, le traitement par statine doit

être arrêté.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez

certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant

l’instauration d’un traitement anti-diabètique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous

statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise

entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet

d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet de certains médicaments sur la concentration plasmatique d’atorvastatine :

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), et elle est également un substrat des transporteurs

protéiques tels que le transporteur hépatocytaire OATP1B1. L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs du

CYP3A4 ou des transporteurs proteïques peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et majorer le

risque de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres

médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l’assocation avec des

inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L’association d’inhibiteurs

puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole,

voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir,

indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association de ces médicaments avec

l’atorvastatine ne peut être évitée, des doses initiale et maximale plus faibles doivent être envisagées et une surveillance

clinique appropriée du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole)

peuvent augmenter les

concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de

l’administration concomitante d’érythromycine et de statines.

Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée.

L’amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leur association avec l’atorvastatine

peut entrainer une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine.

En conséquence, une dose maximale plus faible d’atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée

du patient est recommandée lors de l’association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. Une surveillance clinique

appropriée est recommandée après l’initiation du traitement ou après une adaptation posologique de l’inhibiteur.

Inducteurs du CYP3A4

L’association d’atorvastatine et d’inducteurs du cytochrome P450 3A (tels que l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis)

peut conduire à des diminutions variables de la concentration plasmatique d’atorvastatine. En raison du double mécanisme

d’interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1),

l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration de l’atorvastatine retardée

après celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.

L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est toutefois inconnu. Si l’association ne peut

être évitée, l’efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs protéiques

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques (tels que la ciclosporine) peuvent augmenter l’exposition systémique à

l’atorvastatine (voir Tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires

d’atorvastatine est inconnu. Si l’association ne peut être évitée, la dose doit être diminuée et l’efficacité du traitement doit

être cliniquement surveillée (voir Tableau 1).

Gemfibrozil/Fibrates

L'utilisation de fibrates en monothérapie est très rarement associée à des évènements musculaires, dont la rhabdomyolyse.

Le risque de survenue de tels évènements peut augmenter en cas d'association de fibrates et d’atorvastatine. Si

l’association ne peut être évitée, la dose d’atorvastatine la plus faible pour atteindre l’objectif thérapeutique doit être utilisée

et les patients doivent faire l’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Ézétimibe

L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, dont la rhabdomyolyse. Le risque de survenue de ces

évènements peut être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance clinique

adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L’association d’ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé et de colestipol entraine une diminution d’environ 25%

des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plus

importants lorsqu’ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé et le colestipol sont administrés simultanément par

rapport à une administration séparée.

Acide fusidique

Aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et l’acide fusidique n’a été réalisée. Comme avec les autres statines, en cas

d’association d’atorvastatine et d’acide fusidique, des événements musculaires, incluant des rhabdomyolyses, ont été

rapportés depuis la commercialisation. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Une surveillance étroite des patients

doit être mise en place et le traitement par atorvastatine pourait être temporairement suspendu.

Effet de l’atorvastatine sur les médicaments administrés en association

Digoxine

Les concentrations plasmatiques de digoxine à l’état d’équilibre sont légèrement augmentées lors de l’administration

concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être

surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d’ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé avec un contraceptif oral entraîne une

augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindrone et d'éthinyl estradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l’administration

concomitante de 80 mg par jour d’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ 1,7 secondes, du

temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du

traitement par atorvastatine.

Bien que seuls de très rares cas d’intéractions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de

prothrombine doit être déterminé avant le début du traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants

dérivés de la coumarine, puis à une fréquence suffisante au début du taitement pour s’assurer qu’aucune modification

significative du temps de prothrombine ne survient. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, ce test pourra

être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par des anticoagulants dérivés de la coumarine.

Si la dose d’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par

atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne

recevant pas d’anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d'interactions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez l'adulte. L'importance des interactions dans la

population pédiatrique n'est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l'adulte et les précautions d'emploi de

la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques

de l’atorvastatine

Médicament administré

en association et

posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification

de la SSC

&

Recommandations cliniques

Tipranavir 500 mg

2x/jour/ Ritonavir 200

mg 2x/jour, 8 jours

(jours 14 à 21)

40 mg le 1er

jour, 10 mg le

20ème jour

9,4 fois

Dans le cas où l’association avec

l’atorvastatine est nécessaire, ne

pas dépasser 10 mg/jour

d’atorvastatine. Un suivi clinique

adéquat de ces patients est

recommandé.

Ciclosporine 5,2

mg/kg/jour, dose stable

10 mg 1x/jour

pendant 28

jours

8,7 fois

Lopinavir 400 mg

2x/jour/ Ritonavir 100

mg 2x/jour, 14 jours

20 mg 1x/jour

pendant 4

jours

5,9 fois

Dans le cas où l’association avec

l’atorvastatine est nécessaire,

une diminution de la dose

d’entretien de l’atorvastatine est

recommandée. A des doses

d’atorvastatine > à 20 mg, une

surveillance clinique des patients

est recommandée.

Clarithromycine 500 mg

2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour

pendant 8

jours

4,4 fois

Saquinavir 400 mg

2x/jour/ Ritonavir (300

mg 2 fois/jour pour les

jours 5 à 7, puis 400 mg

2 fois/jour le jour 8),

Pour les jours 5 à 18, 30

min après

l’administration

d’atorvastatine

40 mg 1x/jour

pendant 4

jours

3,9 fois

Dans le cas où l’association avec

l’atorvastatine est nécessaire,

une diminution de la dose

d’entretien de l’atorvastatine est

recommandée. A des doses

d’atorvastatine > à 40 mg, une

surveillance clinique des patients

est recommandée.

Darunavir 300 mg

2x/jour/

Ritonavir 100 mg

2x/jour, 9 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4

jours

3,3 fois

Itraconazole 200 mg

1x/jour, 4 jours

40 mg DU

3,3 fois

Fosamprénavir 700 mg

2x/jour/ ritonavir 100 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4

jours

2,5 fois

Fosamprénavir 1400

mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4

jours

2,3 fois

Nelfinavir 1250 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 28

jours

1,7 fois^

Pas de recommandation

spécifique.

Jus de pamplemousse,

240 ml 1x/jour *

40 mg, DU

37 %

La consommation d’importantes

quantités de jus de

pamplemousse n’est pas

recommandée au cours d’un

traitement par atorvastatine

Diltiazem 240 mg

1x/jour, 28 jours

40 mg, DU

51 %

Une surveillance clinique

appropriée des patients est

recommandée à la suite de

l'instauration du traitement ou

d’une adaptation posologique du

diltiazem.

Erythromycine 500 mg

4x/jour, 7 jours

10 mg, DU

33 %^

Une dose maximale plus faible et

un suivi clinique de ces patients

sont recommandés.

Amlodipine 10 mg, DU

80 mg, DU

18 %

Pas de recommandation

spécifique.

Cimétidine 300 mg

4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour

pendant 4

semaines

moins de 1

Pas de recommandation

spécifique.

Suspension antiacide

d’hydroxydes de

magnésium et

d’aluminium, 30 ml

4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour

pendant 4

semaines

35 %^

Pas de recommandation

spécifique.

Efavirenz 600 mg

1x/jour, 14 jours

10 mg

pendant 3

jours

41 %

Pas de recommandation

spécifique.

Rifampicine 600 mg

1x/jour, 7 jours (prises

simultanées)

40 mg DU

30 %

Si l’association s’avère

nécessaire, l’administration

simultanée d’atorvastatine et de

rifampicine est recommandée,

avec suivi clinique.

Rifampicine 600 mg

1x/jour, 5 jours (prises

séparées)

40 mg DU

80 %

Gemfibrozil 600 mg

40mg DU

35 %

Une dose initiale plus faible et un

2x/jour, 7 jours

suivi clinique des patients sont

recommandés.

Fénofibrate 160 mg

1x/jour, 7 jours

40mg DU

Une dose initiale plus faible et un

suivi clinique des patients sont

recommandés.

& Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante

des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les résultats présentés en %

représentent la différence en % par rapport à l’atorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des

médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une

diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de

1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives

(atorvastatine et métabolites).

^ Activité totale en équivalent atorvastatine.

Une augmentation est indiquée par «

», une diminution par «

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 4x/jour = quatre fois par jour

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association

Posologie de

l’atorvastatine

Médicament co-administré

Posologie du

médicament (mg)

Modification

de la SSC &

Recommandations cliniques

80 mg 1x/jour

pendant 10

jours

Digoxine 0,25 mg

1x/jour, 20 jours

15 %

Les patients traités par la

digoxine doivent être surveillés

de façon adéquate.

40 mg 1x/jour

pendant 22

jours

Contraceptif oral

1x/jour, 2 mois

- noréthindrone 1 mg

- éthinylestradiol 35

28 %

19 %

Pas de recommandation

spécifique

80 mg 1x/jour

pendant 15

jours

*Phénazone, 600 mg

Pas de recommandation

spécifique

& Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport au médicament seul (par exemple, 0% = pas de

modification).

* L‘administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet

détectable sur la clairance de la phénazone.

Une augmentation est indiquée par «

», une diminution par «

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique

4.6. Grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir

rubrique 4.3).

Grossesse

ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité

d'emploi de l'atorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n'a été réalisé chez des

femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase,

des anomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la

reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux fœtal du mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse

du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipémiant pendant une

grossesse devrait généralement avoir peu d'effet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez

une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par ATORVASTATINE

GNR 10 mg, comprimé pelliculé doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n'a pas été déterminé que la femme

n'est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Allaitement

L'excrétion de l'atorvastatine ou de ses métabolites actifs dans le lait maternel n'est pas établie. Chez le rat, les

concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir

rubrique 5.3). En raison de la possibilité d'effets indésirables graves, les femmes traitées par ATORVASTATINE GNR 10

mg, comprimé pelliculé ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). L'atorvastatine est contre-indiquée pendant

l'allaitement (voir rubrique 4.3).

Fécondité

Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidence lors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle

(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à

utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Lors des études cliniques contrôlées ayant comparé l’effet de l’atorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8755

patients traités par atorvastatine vs. 7311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines,

5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre 4,0 % des patients

recevant un placebo.

Les effets indésirables suivants concernent le profil des effets indésirables de l'atorvastatine issus des études cliniques et de

l'importante expérience acquise depuis la commercialisation du produit.

Les fréquences estimées des événements indésirables sont classées de la manière suivante: fréquents (≥ 1/100, < 1/10);

peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100); rares (≥ 1/10000, < 1/1000); très rares (≤ 1/10000).

Infections et infestations

Fréquent : nasopharyngite.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare : thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Troubles psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnies.

Troubles du système nerveux

Fréquent : maux de tête.

Peu fréquent : somnolence, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Rare : neuropathie périphérique.

Troubles oculaires

Peu fréquent : vision floue.

Rare : troubles de la vue.

Troubles auditifs et du conduit auditif

Peu fréquent : acouphènes.

Très rare : perte d’audition.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, saignements de nez.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhées.

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructations, pancréatite.

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Troubles dermatologiques et sous-cutanés

Peu fréquent : urticaire, éruptions cutanées, prurit, alopécie.

Rare : œdème angioneurotique, dermatite herpétiforme y compris érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et

nécrolyse épidermique toxique.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : myalgie, arthralgie, douleurs aux extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleurs

dorsales.

Peu fréquent : douleurs au cou, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquée par une rupture.

Troubles du système reproducteur et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et site d’administration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent : leucocyturie.

Comme pour les autres inhibiteurs de la réductase HGM-CoA, des taux élevés de transaminases sériques ont été rapportés

chez les patients sous atorvastatine. Ces modifications ont généralement été légères, transitoires et n’ont pas nécessité

l’interruption du traitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) du

taux des transaminases sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations

étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la CPK de plus de trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5

% des patients sous atorvastatine, proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

au cours d’études cliniques. Des taux sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure de la normale ont été constatés chez

0,4 % des patients traités par atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 249 patients pédiatriques

ayant reçu de l'atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 14 patients étaient dans une tranche

d'âge de 6 à 9 ans, et 228 patients étaient dans une tranche d'âge de 10 à 17 ans.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale.

Investigations

Fréquent : augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez l'enfant sont

attendus identiques à ceux chez l'adulte. L'expérience concernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique est

actuellement limitée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines: dysfonctionnement sexuel, dépression, cas

exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors des traitements à long terme (voir rubrique 4.4).

Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC> 30kg/m

augmentation du taux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage en ATORVASTATINE GNR 10 mg, comprimé pelliculé. En cas de

surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures d'accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre

selon les besoins. La fonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importance de la liaison

de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de

l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, code ATC : C10AA05

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de

biotransformation de la 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier

du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et

sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques.

Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des

récepteurs à haute affinité pour les LDL (récepteurs LDL). L'atorvastatine diminue les taux de cholestérol et de lipoprotéines

plasmatiques par le biais d'une inhibition de l'HMG-CoA réductase et de la synthèse hépatique du cholestérol. Elle

augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, majorant ainsi le captage et le catabolisme des

LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante

et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote habituellement résistante aux autres

traitements hypolipémiants, l'atorvastatine a démontré son efficacité dans la diminution des taux de LDL-cholestérol.

Une étude dose- réponse a montré que l'atorvastatine diminuait les taux de cholestérol total (30 % - 46 %), de LDL-C (41 % -

61 %), d'apolipoprotéine B (34 % - 50 %) et de triglycérides (14 % - 33 %) et augmentait de manière variable le HDL-

cholestérol et l'apolipoprotéine A1.

Ces résultats sont démontrés en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, d'hypercholestérolémie non familiale ou

d'hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que des diminutions de cholestérol total, de LDL-C et d'apolipoprotéine B réduisent le risque d'accidents

cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle d’une durée de huit semaines avec une phase d’extension

optionnelle d’une durée variable a été réalisée chez 335 patients, dont 89 étaient atteints d’une hypercholestérolémie

familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d’environ 20 %.

L’atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu’à 80 mg/jour.

Athérosclérose

L’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), a étudié l’effet sur l’athérosclerose

coronaire d’un traitement hypolipémiant intensif par 80 mg d’atorvastatine à celui d’un traitement hypolipémiant standard par

40 mg de pravastatine évaluée par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d’une angiographie chez des

patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été

réalisée à l’inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l’athérosclérose n’a été observée dans le

groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de

l’étude) a été de –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n =

249). L’effet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif

(p = 0,02). Cette étude n’avait pas pour objectif d’étudier l’effet d’un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des

évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals,

ou les décès d’origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la

valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à

2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).

L’atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : –

18,4 %, p < 0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine : –6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens

d’apolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine : –22,0 %, p < 0,0001). L’atorvastatine a augmenté le taux moyen de

HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée

dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus

faibles.

Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des événements

cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d’imagerie obtenus dans cette étude et l’efficacité clinique en

termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires n’est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l’étude MIRACL, une dose de 80 mg d’atorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe

atorvastatine; 1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à

onde Q ou angor instable).

Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le

traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la

survenue des décès de toutes causes, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou d’un angor

avec signes d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci

a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes d’ischémie du myocarde (p =

0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n’étaient pas statistiquement significatifs (placebo : 22,2%,

atorvastatine : 22,4 %).

Le profil de la sécurité d’emploi de l’atorvastatine au cours de l’étude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique

4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en

double-aveugle, contrôlée versus placebo, l'étude Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm

(ASCOT-LLA).

Les patients étaient hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et avec

des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire

prédéfinis suivants: sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du

premier degré, CT/HDL > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire

cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients n'étaient pas considérés comme ayant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire. Les

patients recevaient un traitement antihypertenseur (soit de l'amlodipine soit de l'aténolol) en association soit à 10 mg

d'atorvastatine par jour (n=5 168), soit à un placebo (n = 5 137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

Evènement

Réduction

Risque

Relatif (%)

Nb

événements

(atorvastatine

vs placebo)

Réduction

Risque

Absolu

1

(%)

p

Décès d'origine coronaire et IDM

non fatal

36 %

100 vs. 154

1,1 %

0,0005

Evénements cardiovasculaires et

procédures de revascularisation

20 %

389 vs. 483

1,9 %

0,0008

Evénements coronaires de tous

types

29 %

178 vs 247

1,4 %

0,0006

IDM = infarctus du myocarde

Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de

suivi de 3,3 ans.

La réduction de la mortalité totale et de la mortalité cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 événements,

p=0,17 et 74 vs 82 événements, p=0,51). L'analyse en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes) a montré un effet

bénéfique de l'atorvastatine dans le sous-groupe des hommes; cet effet n'a pas pu être établi dans celui des femmes, ceci

étant vraisemblablement du au faible nombre d'événements dans ce groupe.

Le nombre de décès (mortalité totale et cardiovasculaire) était plus élevé dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17

versus 12) sans atteindre cependant de significativité statistique. Une interaction significative en fonction du traitement

antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine a diminué significativement le critère principal (décès d'origine

coronaire et IDM non fatal) chez les patients traités par amlodipine (HR: 0,47 (0,32 - 0,69), p=0,00008), contrairement à ceux

traités par aténolol (HR: 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

L'effet de l'atorvastatine sur les événements cardiovasculaires mortels et non mortels a également été évalué dans l'étude

CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), une étude randomisée, en double-aveugle, multicentrique, contrôlée

versus placebo, chez des patients âgés de 40 à 75 ans présentant un diabète de type 2 sans antécédent de maladies

cardiovasculaires et un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme,

rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie. Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 1428)

soit un placebo (n = 1410) pendant une durée moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la diminution du risque relatif et absolu a été:

Evénement

Réduction

Risque

Relatif (%)

Nb

événements

(atorvastatine

vs placebo)

Réduction

Risque

Absolu

1

(%)

p

Evénements cardiovasculaires majeurs

(IDM aigu fatal et non fatal, IDM

asymptomatique, mort d'origine coronaire

aiguë, angor instable, pontage coronarien

par greffe, angioplastie transluminale

percutanée, revascularisation, AVC

37 %

83 vs 127

3,2 %

0,0010

IDM (aigus fatals et non fatals,

asymptomatiques)

42 %

38 vs 64

1,9 %

0,0070

AVC (fatals et non fatals)

48 %

21 vs. 39

1,3 %

0,0163

IDM = infarctus du myocarde; AVC= accident vasculaire cérébral

Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,9 ans.

Aucune différence de l'effet du traitement en fonction du sexe, de l'âge ou du taux de LDL-Cholestérol initial du patient n'a

été observée.

Une tendance favorable a été observée (82 décès versus 61 dans les groupes placebo et atorvastatine respectivement,

p=0,0592) concernant le taux de mortalité.

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine

par jour ou d'un placebo sur l'AVC a été évalué chez 4731 patients ayant un antécédent d'AVC ou une Ischémie Cérébrale

Transitoire (ICT) au cours des 6 derniers mois et sans antécédent de maladie cardiaque coronaire. 60 % des patients étaient

des hommes, âgés de 21-92 ans (âge moyen de 63 ans) ayant une valeur de base moyenne de LDL-cholestérol de 133

mg/dl (3,4 mmol/l). Le LDL-cholestérol moyen était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) lors du traitement par atorvastatine et de 129

mg/dl (3,3 mmol/l) lors du traitement par placebo. La médiane de suivi était de 4,9 ans.

Une posologie de 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % le critère principal, soit le risque de survenue d'AVC fatal ou non-

fatal (HR 0,85; IC 95 %, 0,72-1,00; p = 0,05 ou 0,84; IC 95 %, 0,71-0,99; p = 0,03 après ajustement des facteurs de base) par

rapport au placebo. La mortalité toutes causes confondues était de 9,1 % (216/2365) sous atorvastatine versus 8,9 %

(211/2366) sous placebo.

Dans une analyse réalisée a posteriori, 80 mg d'atorvastatine a diminué la fréquence des AVC ischémiques (218/2365, 9,2

% versus 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) et ont augmenté la fréquence des AVC hémorragiques (55/2365, 2,3 % versus

33/2366, 1,4 %, p = 0,02) par rapport au placebo.

Le risque d'AVC hémorragique était augmenté chez les patients ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 pour

atorvastatine versus 2/48 pour le placebo; HR: 4,06; IC 95 %, 0,84-19,57) et le risque d'AVC ischémique était similaire entre

les groupes (3/45 pour atorvastatine versus 2/48 pour le placebo; HR 1,64; IC 95 %, 0,27-9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était augmenté chez les patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaires (20/708 pour

atorvastatine versus 4/701 pour le placebo; HR: 4.99; IC 95 %, 1.71-14.61) mais le risque d'AVC ischémique était aussi

diminué chez ces patients (79/708 pour atorvastatine versus 102/701 pour le placebo; HR: 0,76; IC 95 %, 0,57-1,02). Chez

les patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaire et recevant 80 mg d'atorvastatine par jour, il est possible que le

risque net d'AVC soit augmenté.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) sous placebo

dans le sous-groupe des patients ayant des antécédents d'AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous

atorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe des patients ayant des antécédents d'infarctus

lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de

l'atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17

ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a

inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par

jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n'atteignait pas le

taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Total-C, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les

sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première

mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été

similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ils aient eu leur dose initiale

doublée.

A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Total-C étaient

d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles pubères,

âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une

hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47) pendant 26

semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10

mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l. L'atorvastatine

a réduit significativement les taux plasmatiques de Total-C, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au cours de la phase

en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle: 1,81 - 6,26 mmol/l)

dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle: 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en

double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints

d'hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N=25) a entrainé une réduction significative du

LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (N=31).

Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'une hypercholestérolémie sévère (incluant

l'hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l'atorvastatine, la dose était adaptée en

fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans : le LDL-cholestérol a été

diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendant l'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge

adulte n'a pas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec de l'atorvastatine chez des

enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0

à moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie mixte, de

l'hypercholestérolémie primaire et de la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les

informations relatives à l'utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (C

) étant

atteintes en 1 à 2 heures. L'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés d'atorvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une

solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine inchangée est d'environ 12 %; la biodisponibilité systémique de l'inhibition de

l'HMG-CoA réductase étant de l'ordre de 30 %.

La faible biodisponibilité systémique est attribuée à une dégradation pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale

et/ou à un effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines

plasmatiques est ≥ 98 %.

Métabolisme

L'atorvastatine est largement métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers

produits de bêta-oxydation.

A l'exception d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuroconjugaison. L'inhibition

in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de l'atorvastatine. Environ

70 % de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine est essentiellement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extra hépatique.

Le produit ne semble toutefois pas subir de cycle entéro-hépatique significatif. La demi-vie moyenne d'élimination de

l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme. La demi-vie d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30

heures, en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations particulières

Sujet âgé : Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites sont plus élevées chez le sujet âgé

sain que chez l'adulte jeune alors que les effets sur les paramètres lipidiques sont comparables à ceux observés chez les

adultes plus jeunes.

Population pédiatrique : Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au

stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et

présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d'atorvastatine sous forme de

comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel

a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de l'atorvastatine. La clairance

apparente après administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des

adultes après mise à l'échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Total-C a été

observée quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et à l'o-hydroxyatorvastatine.

Sexe : Les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites sont différentes chez la femme (Cmax environ 20 % plus

élevée et ASC environ 10 % plus basse) et chez l'homme. Ces différences n'ont aucune significativité clinique,

notamment en ce qui concerne les effets sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance rénale : L'insuffisance rénale n'a pas de conséquence sur les concentrations plasmatiques, ni sur l'effet

lipidique de l'atorvastatine et de ses métabolites.

Insuffisance hépatique : Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites sont nettement

augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et 11 fois pour l'ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique

chronique liée à l'alcool (Childs-Pugh B).

Polymorphisme SLOC1B1 : Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dont l’atorvastatine,

implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLOC1B1, il y a un risque de

surexposition à l’atorvastatine, qui peut entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un

polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l’atorvastatine 2,4 fois

(SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du

captage hépatique de l’atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur

l’efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avec l'atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo.

L'atorvastatine n'a pas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une SSC

0-24

6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l'homme aux doses recommandées les plus élevées) ont été associées à des

adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles. Il a été montré lors

d'études chez l'animal que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l'embryon ou du

fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucun effet sur la fécondité et n'a pas été tératogène mais

une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement

des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d'expositions à une dose élevée

d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de

l'atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont

excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Laurylsulfate de sodium, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, amidon de maïs prégélatinisé, trométamol,

oxyde de fer jaune (E172), stéarate de magnésium, talc, carboxyméthylamidon sodique (type A).

Pelliculage :

Carmellose sodique, glycérol, trométamol, laurylsulfate de sodium, hydroxyéthylcellulose.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 35, 42, 49, 50, 56, 63, 70, 77, 84, 90, 91, 98 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes

thermoformées (Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

493 821-7 ou 34009 493 821 7 0: 7 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 822-3 ou 34009 493 822 3 1: 10 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 824-6 ou 34009 493 824 6 0: 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 825-2 ou 34009 493 825 2 1: 15 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 826-9 ou 34009 493 826 9 9: 20 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 827-5 ou 34009 493 827 5 0: 21 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 828-1 ou 34009 493 828 1 1: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 829-8 ou 34009 493 829 8 9: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 830-6 ou 34009 493 830 6 1: 35 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 831-2 ou 34009 493 831 2 2: 42 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 832-9 ou 34009 493 832 9 0: 49 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 833-5 ou 34009 493 833 5 1: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 834-1 ou 34009 493 834 1 2: 56 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 835-8 ou 34009 493 835 8 0: 63 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 836-4 ou 34009 493 836 4 1: 70 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 837-0 ou 34009 493 837 0 2: 77 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 838-7 ou 34009 493 838 7 0: 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 839-3 ou 34009 493 839 3 1: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 840-1 ou 34009 493 840 1 3: 91 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 841-8 ou 34009 493 841 8 1: 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

493 842-4 ou 34009 493 842 4 2: 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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