ATORVASTATINE EG Labo 10 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

03-12-2013

Ingrédients actifs:
atorvastatine
Disponible depuis:
EG LABO - Laboratoires EuroGenerics
Code ATC:
C10AA05
DCI (Dénomination commune internationale):
atorvastatin
Dosage:
10 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > atorvastatine : 10 mg . Sous forme de : atorvastatine calcique
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Hypolipidémiants, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Descriptif du produit:
219 480-1 ou 34009 219 480 1 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 7 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 490-7 ou 34009 219 490 7 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 98 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 491-3 ou 34009 219 491 3 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 493-6 ou 34009 219 493 6 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 112 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 494-2 ou 34009 219 494 2 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 126 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 495-9 ou 34009 219 495 9 9 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 140 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 496-5 ou 34009 219 496 5 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 168 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 497-1 ou 34009 219 497 1 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 500 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 498-8 ou 34009 219 498 8 9 - flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 10 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 499-4 ou 34009 219 499 4 0 - flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 500-2 ou 34009 219 500 2 1 - flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 481-8 ou 34009 219 481 8 9 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 10 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 501-9 ou 34009 219 501 9 9 - flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 502-5 ou 34009 219 502 5 0 - flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 200 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 482-4 ou 34009 219 482 4 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 14 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 483-0 ou 34009 219 483 0 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 484-7 ou 34009 219 484 7 9 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 485-3 ou 34009 219 485 3 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 487-6 ou 34009 219 487 6 9 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 56 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 488-2 ou 34009 219 488 2 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 84 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;219 489-9 ou 34009 219 489 9 8 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
62547542
Date de l'autorisation:
2012-03-02

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 03/12/2013

Dénomination du médicament

ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé

Atorvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE EG LABO 10 mg,

comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé appartient à un groupe de médicaments appelés statines, qui

interviennent dans la régulation des lipides (graisses).

Indications thérapeutiques

ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé est utilisé pour diminuer le taux sanguin des lipides appelés

cholestérol et triglycérides lorsqu'un régime pauvre en graisses associé à des modifications du mode de vie ne sont pas

suffisants.

Si vous présentez des facteurs de risque de survenue de maladie du cœur, ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé

pelliculé peut également être utilisé pour réduire ce risque même si votre taux de cholestérol est normal.

Vous devez continuer à poursuivre un régime alimentaire standard pauvre en cholestérol pendant toute la durée du

traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE EG LABO 10 mg,

comprimé pelliculé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé dans les cas suivants:

si vous êtes hypersensible (allergique) à ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé ou à un autre

médicament similaire utilisé pour diminuer les lipides dans le sang, ou à l'un des composants contenus dans ce médicament

(voir rubrique 6 pour plus d'informations).

si vous avez ou avez eu une maladie du foie.

si vous avez eu des résultats d'analyse des tests de votre fonction hépatique anormaux et inexpliqués.

si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants et que vous n'utilisez pas une méthode de contraception fiable.

si vous êtes enceinte ou essayez de l'être.

si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé:

Si vous présentez l'une des situations suivantes, ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé peut ne pas être

adapté pour vous:

si vous avez précédemment eu un accident vasculaire cérébral avec saignement dans le cerveau, ou si vous avez de

petites poches de liquide dans le cerveau suite à un accident vasculaire cérébral.

si vous avez des problèmes aux reins.

si l'activité de votre glande thyroïde est insuffisante (hypothyroïdie).

si vous avez présenté dans le passé des courbatures ou des douleurs musculaires répétées et inexpliquées, ou si vous

avez des antécédents personnels ou familiaux de problèmes musculaires.

si vous avez eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec d'autres médicaments diminuant les lipides du

sang (par exemple une autre statine ou un fibrate).

si vous buvez régulièrement d'importantes quantités d'alcool.

si vous avez des antécédents de maladie du foie.

si vous êtes âgés de plus de 70 ans.

Au cours de votre traitement avec ce médicament, si vous êtes diabétique ou si vous présentez un risque de développement

d’un diabète, vous ferez l’objet d’une surveillance attentive par votre médecin. Si vous avez un taux de sucre (glycémie) et

de graisses élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée, vous

pouvez développer un diabète.

Vérifiez avec votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé

pelliculé

si vous avez une insuffisance respiratoire sévère.

Si vous présentez l'une des situations ci-dessus, votre médecin vous prescrira une analyse de sang avant, et peut-être

pendant, votre traitement par ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé afin d'évaluer votre risque de

survenue d'effets indésirables musculaires. En effet, le risque d'effets indésirables musculaires, notamment de

rhabdomyolyse, peut-être majoré en cas de prise simultanée de certains médicaments avec ATORVASTATINE EG LABO

10 mg, comprimé pelliculé (voir rubrique 2 « Prise d'autres médicaments »).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments:

Certains médicaments peuvent modifier l'effet de ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé, ou l'effet de ces

médicaments peut aussi être modifié en cas d'association avec ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé.

Ces interactions peuvent diminuer l'efficacité de l'un des médicaments ou des deux. Dans d'autres cas, cette interaction

pourrait augmenter le risque de survenue ou la sévérité d'effets indésirables, y compris une dégradation importante des

muscles appelée rhabdomyolyse, décrits à la rubrique 4:

Des médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement du système immunitaire, tels que la ciclosporine.

Certains médicaments antibiotiques ou antifongiques, tels que l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le

kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le fluconazole, le posaconazole, la rifampicine, l'acide fusidique.

D'autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, tels que le gemfibrozil, d'autres fibrates ou le colestipol.

Certains inhibiteurs calciques utilisés en cas d'angine de poitrine ou d'hypertension artérielle, tels que l'amlodipine, le

diltiazem; ou des médicaments utilisés pour contrôler le rythme cardiaque, tels que la digoxine, le vérapamil ou

l'amiodarone.

Des médicaments utilisés pour le traitement de l'infection au VIH, tels que le ritonavir, le lopinavir, l'atazanavir, l'indinavir,

ou le darunavir, etc.

D'autres médicaments connus pour interagir avec ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé tels que

l'ézétimibe (qui diminue le cholestérol), la warfarine (qui diminue la coagulation sanguine), les contraceptifs oraux, le

stiripentol (un anticonvulsivant utilisé pour le traitement de l'épilepsie), la cimétidine (utilisée pour les brûlures d'estomac et

les ulcères d'estomac), la phénazone (un antidouleur) et les antiacides (contenant de l'aluminium ou du magnésium, utilisés

pour soulager les problèmes d'estomac)

Des médicaments obtenus sans prescription médicale: le millepertuis.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Voir également la rubrique 3 relative aux instructions sur la façon de prendre ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé

pelliculé. Vous devez prendre en compte les informations suivantes:

Jus de pamplemousse

Ne consommez pas plus d'un ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour, car de grandes quantités de jus de

pamplemousse peuvent modifier les effets de ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé.

Alcool

Evitez de boire trop d'alcool lors de votre traitement par ce médicament. Pour plus d'informations voir également la rubrique

2 « Faites attention avec ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé ».

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé si vous êtes enceinte ou tentez de l'être.

Ne prenez pas ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé si vous êtes en âge d'avoir des enfants, sauf si vous

utilisez une méthode de contraception fiable.

Ne prenez pas ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé si vous allaitez.

La sécurité d'emploi de ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé pendant la grossesse et l'allaitement n'a

pas encore été établie. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Ce médicament n'affecte normalement pas votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, ne conduisez

pas si ce médicament affecte votre aptitude à conduire. N'utilisez pas d'appareils ou de machines si votre capacité à les

utiliser est affectée par ce médicament.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé ?

Instructions pour un bon usage

Avant que vous ne commenciez le traitement, votre médecin vous prescrira un régime pauvre en cholestérol, que vous

devrez poursuivre pendant toute la durée de votre traitement par ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

La posologie initiale habituelle d'ATORVASTATINE EG LABO est de 10 mg en une prise par jour chez les adultes et

enfants âgés de 10 ans ou plus. La posologie peut être augmentée si nécessaire par votre médecin jusqu'à la posologie

dont vous avez besoin. La posologie sera adaptée par votre médecin à intervalles d'au moins 4 semaines. La dose

maximale d'ATORVASTATINE EG LABO est de 80 mg une fois par jour chez les adultes et est de 20 mg une fois par jour

chez les enfants.

Mode d'administration

ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé doit être avalé entier avec un verre d'eau et peut être pris à tout

moment de la journée, avec ou sans aliments. Essayez cependant de prendre votre comprimé tous les jours à la même

heure.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre

pharmacien.

Durée du traitement

La durée du traitement par ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé est déterminée par votre

médecin.

Si vous pensez que l'effet de ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé est trop fort ou trop faible, parlez-en à

votre médecin.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus d'ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris accidentellement plus de comprimés de ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé que vous

n'auriez dû (plus que votre dose quotidienne habituelle), contactez votre médecin ou l'hôpital le plus proche pour avis.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé:

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez simplement la prochaine dose prévue à l'heure normale. Ne prenez pas de

dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé:

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament ou souhaitez arrêter de prendre votre traitement,

demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'avoir des effets

indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Si vous ressentez l'un des effets indésirables graves suivants, arrêtez de prendre vos comprimés et contactez

immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de l'hôpital le plus proche.

Rare: affecte 1 à 10 patients sur 10000:

réaction allergique sévère entraînant un gonflement du visage, de la langue et de la gorge pouvant provoquer d'importantes

difficultés à respirer.

réactions graves comprenant un gonflement de la peau, l'apparition de vésicules sur la peau, la bouche, les yeux et les

parties génitales, de la fièvre, une éruption cutanée avec des tâches roses sur la paume de la main et des pieds pouvant se

transformer en cloques.

faiblesse musculaire, endolorissement ou douleurs musculaires, associées à une sensation de malaise ou de fièvre,

pouvant être causé par une atteinte musculaire anormale qui peut engager le pronostic vital et entraîner des problèmes aux

reins.

Très rare: affecte moins de 1 patient sur 10000

la présence inattendue ou inhabituelle de saignements ou d'hématomes peut être le signe d'anomalies du fonctionnement

de votre foie. Dans ce cas, consultez votre médecin dès que possible.

Autres effets indésirables éventuels de ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé

Effets indésirables fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 100):

inflammation des fosses nasales, maux de gorge, saignement de nez.

réactions allergiques.

augmentation du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, continuez à surveiller attentivement votre glycémie),

augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang.

maux de tête.

nausées, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée.

douleurs articulaires, douleurs musculaires et maux de dos.

résultats d'analyse de sang montrant l'apparition d'une anomalie de la fonction hépatique.

Effets indésirables peu fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 1000):

anorexie (perte d'appétit), prise de poids, diminution du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez

continuer à surveiller attentivement votre glycémie).

cauchemars, insomnie.

sensations vertigineuses, engourdissement ou picotements dans les doigts et les orteils, diminution de la sensibilité à la

douleur ou au toucher, modification du goût, perte de mémoire.

vision floue.

bourdonnements d'oreilles et/ou de tête.

vomissements, éructation, douleur abdominale haute et basse, pancréatite (inflammation du pancréas provoquant des

maux d'estomac).

hépatite (inflammation du foie).

éruptions, éruptions et démangeaisons cutanées, urticaire, perte de cheveux.

douleur dans le cou, fatigue musculaire.

fatigue, sensation de malaise, faiblesse, douleur dans la poitrine, gonflement en particulier des chevilles (œdèmes),

augmentation de la température.

présence de globules blancs dans les urines.

Effets indésirables rares (affectent 1 à 10 patients sur 10000):

troubles visuels.

saignement ou ecchymose inattendu.

jaunisse (jaunissement de la peau et du blanc des yeux).

lésion des tendons.

Effets indésirables très rares (affectent moins de 1 patient sur 10000):

une réaction allergique: les symptômes peuvent inclure une respiration bruyante, une douleur ou oppression dans la

poitrine, un gonflement de la paupière, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, une difficulté à

respirer, une perte de conscience.

perte d'audition.

gynécomastie (augmentation de la taille de la poitrine chez l'homme et la femme).

Effets indésirables éventuels rapportés avec certaines statines (médicaments du même type):

troubles sexuels.

dépression.

troubles respiratoires, dont toux et/ou essoufflement persistant ou fièvre.

Diabète : vous êtes plus susceptible de développer un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses

élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée. Vous ferez l’objet

d’une surveillance par votre médecin au cours de votre traitement avec ce médicament.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les

effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En

signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ATORVASTATINE EG LABO après la date de péremption mentionnée sur la boîte et la plaquette

thermoformée après « EXP ». La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Flacon: A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Plaquette thermoformée (Alu/Alu): A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est: l'atorvastatine. Un comprimé contient 10 mg d'atorvastatine sous forme d'atorvastatine calcique.

Les autres composants sont:

Noyau: Mannitol, cellulose microcristalline, crospovidone, carbonate de sodium anhydre, povidone, méthionine, stéarate de

magnésium.

Pelliculage: hypromellose, dioxyde de titane (E 171), macrogol 6000.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

Comprimé pelliculé ovale, biconvexe, blanc portant la mention «10» gravée sur une face et A sur l'autre.

Plaquettes thermoformées (Alu/Alu) ou flacon plastique (PEHD) blanc avec un bouchon rond en plastique (PEBD) muni

d'une bande d'inviolabilité et revêtu d'une bague d'étanchéité et d'un obturateur en plastique (PEHD) contenant un gel de

silice (dessicant).

Plaquettes thermoformées de 7 ou 10 comprimés:

7, 10,14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 112, 126, 140, 168, 500 comprimés.

Flacons:

10, 28, 30, 100, 200 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

« LE QUINTET » - BATIMENT A

12 RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Exploitant

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

« LE QUINTET » - BATIMENT A

12 RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Fabricant

EUROGENERICS NV/SA

HEIZEL ESPLANADE HEYSEL B 22

1020 BRUSSELS

BELGIQUE

PHARMACODANE APS

MARIELUNDVEJ 46A

2730 HERLEV

DANEMARK

STADA ARZNEIMITTEL AG

STADASTRASSE 2-18

61118 BAD VILBEL

ALLEMAGNE

STADA ARZNEIMITTEL GMBH

MUTHGASSE 36/2

1190 WIEN

AUTRICHE

STADA PRODUCTION IRELAND

WATERFORD ROAD, CLONMEL, CO., TIPPERARY

IRLANDE

CLONMEL HEALTHCARE LTD.

WATERFORD ROAD, CLONMEL, CO., TIPPERARY

IRLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Ansm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 03/12/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 10 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé ovale, biconvexe, blanc portant la mention «10» gravée sur une face et A sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE EG LABO est indiqué en complément d'un régime alimentaire adapté pour diminuer les taux élevés de

cholestérol total (total-C), de cholestérol LDL (LDL-C), d'apolipoprotéine B, et de triglycérides chez les adultes, les

adolescents et les enfants de plus de 10 ans présentant une hypercholestérolémie primaire dont une hypercholestérolémie

familiale (variante hétérozygote) ou une hyperlipidémie combinée (mixte) (correspondant aux Types IIa et IIb de la

classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire ou à d'autres mesures non-pharmacologiques n'est

pas suffisante.

ATORVASTATINE EG LABO est également indiqué pour diminuer les taux de total-C et de LDL-C chez les patients adultes

présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en association à d'autres traitements hypolipidémiants (par

exemple LDL aphérèse) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients considérés à risque élevé de survenue d'un premier

évènement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en association aux traitements correctifs des autres facteurs de risque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le patient devra suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard avant de commencer un traitement par

ATORVASTATINE EG LABO et devra poursuivre ce régime pendant toute la durée du traitement par ATORVASTATINE EG

LABO.

La posologie devra être adaptée en fonction des taux initiaux de LDL-C, de l'objectif et de la réponse au traitement de

chaque patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L'adaptation posologique devra se faire en respectant un

intervalle d'au moins 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

La majorité des patients est contrôlée par ATORVASTATINE EG LABO 10 mg une fois par jour. Un effet thérapeutique est

observé après deux semaines et la réponse thérapeutique maximale est généralement atteinte sous 4 semaines. L'effet se

maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le traitement des patients sous ATORVASTATINE EG LABO sera initié à une posologie de 10 mg une fois par jour. La

posologie sera ensuite adaptée de manière individuelle toutes les 4 semaines jusqu'à 40 mg une fois par jour. Ensuite, la

posologie pourra être augmentée jusqu'à un maximum de 80 mg une fois par jour ou un chélateur des acides biliaires pourra

être associé à 40 mg d'atorvastatine une fois par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d'atorvastatine varie de 10 à 80

mg par jour (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, l'atorvastatine doit être administrée en complément aux autres traitements

hypolipémiants (notamment l'aphérèse du LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie était de 10 mg/jour. Des posologies plus élevées peuvent être

nécessaires afin d'atteindre les objectifs de LDL-C fixés par les recommandations en vigueur.

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques

ATORVASTATINE EG LABO doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir

rubriques 4.4 et 5.2). ATORVASTATINE EG LABO est contre-indiqué chez les patients présentant une pathologie hépatique

en cours (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les personnes âgées

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont identiques

à celles observées dans la population générale.

Utilisation pédiatrique

Hypercholestérolémie:

L'utilisation en pédiatrie doit être réservée aux spécialistes et l'efficacité du traitement doit être évaluée régulièrement.

Pour les patients âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandée d'atorvastatine est de 10 mg par jour, et peut être

augmentée jusqu'à 20 mg par jour. Cette augmentation de dose doit être effectuée en fonction de la réponse et de la

tolérance des patients pédiatriques au traitement. Les données de sécurité des patients pédiatriques traités avec une dose

supérieure à 20 mg, soit environ 0.5 mg/kg, sont limitées.

L'expérience est limitée chez les enfants âgés de 6 à 10 ans (voir rubrique 5.1). L'atorvastatine n'est pas indiquée dans le

traitement de patients âgés de moins de 10 ans.

D'autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriées pour cette population.

Mode d'administration

ATORVASTATINE EG LABO est un médicament pour administration orale. Chaque dose quotidienne d'atorvastatine est

administrée une fois par jour et peut être prise à tout moment de la journée, pendant ou hors des repas.

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE EG LABO est contre-indiqué chez les patients présentant les caractéristiques suivantes:

une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de ce médicament.

atteints d'une pathologie hépatique évolutives ou présentant des augmentations persistantes inexpliquées des

transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN).

les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et ne prenant pas de mesures contraceptives fiables (voir rubrique

4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant l'initiation du traitement puis régulièrement par la suite.

Les patients présentant des signes ou des symptômes évocateurs d'une altération hépatique doivent passer des épreuves

fonctionnelles hépatiques.

Les patients présentant un taux des transaminases sériques élevé doivent être surveillés jusqu'à la résolution des

anomalies.

En cas d'augmentation persistante du taux de transaminases dépassant 3 fois la LSN, une réduction de la posologie ou

l'arrêt du traitement par ATORVASTATINE EG LABO est recommandée (voir rubrique 4.8).

ATORVASTATINE EG LABO doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant de grandes quantités d'alcool

et/ou ayant des antécédents d'affection hépatique.

Prévention des Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC) par diminution agressive des taux de cholestérol (Stroke Prevention

by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - Etude SPARCL).

Une analyse a posteriori réalisée sur différents sous-types d'AVC chez des patients ne souffrant d'aucune pathologie

coronarienne mais ayant fait récemment un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) a révélé une plus forte

incidence d'AVC hémorragique chez les patients sous traitement initié à 80 mg d'atorvastatine par rapport au placebo. Ce

risque élevé est particulièrement observé chez les patients ayant fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire avant

le début de l'étude. Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire, l'équilibre

bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertain et le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être

soigneusement évalué avant d'initier le traitement (voir rubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'atorvastatine peut, dans de rares cas, altérer les muscles

squelettiques et provoquer des myalgies, des myosites voire des myopathies pouvant évoluer vers une rhabdomyolyse,

pathologie potentiellement mortelle, caractérisée par une élévation marquée des taux de créatine phosphokinase (CPK)

(>10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant évoluer vers une insuffisance rénale.

Avant le traitement

L'atorvastatine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant une prédisposition à la rhabdomyolyse. Le taux

de CPK doit être mesuré avant de débuter un traitement par une statine dans les situations suivantes:

Insuffisance rénale.

Hypothyroïdie.

Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires héréditaires.

Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate;

Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessive d'alcool.

Chez le patient âgé (> 70 ans), la nécessité de contrôle du taux de CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres

facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique

4.5) et de l'utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphysmes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque du traitement, ainsi qu'une surveillance clinique

régulière, sont recommandées.

Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN) le traitement ne doit pas être initié.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en

présence de facteurs susceptibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultats étant difficile dans ces cas. En cas

d'élévation significative des CPK (>5 LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les

résultats.

Pendant le traitement

Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse

musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.

Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK

est significativement élevé (> 5 LSN), le traitement doit être interrompu.

Si ces symptômes sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux

de CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la reprise du traitement par atorvastatine ou par une

autre statine peut être envisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance.

Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d'augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10

fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Traitement concomitant avec d'autres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse augmente lorsque l'atorvastatine est administrée concomitamment à certains médicaments

susceptibles d'augmenter la concentration plasmatique de l'atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou

les protéines de transport (par exemple la ciclosporine, la télithromycine, la clarithromycine, la délavirdine, le stiripentol, le

kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, le posaconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le ritonavir, le

lopinavir, l'atazanavir, l'indinavir, le darunavir, etc).

Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates,

l'érythromycine, la niacine et l'ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être

envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où l'association de ces médicaments est nécessaire, le rapport bénéfice / risque des traitements concomitants

doit être soigneusement évalué.

Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les

concentrations plasmatiques d'atorvastatine. De même, en cas d'association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une

dose initiale plus faible d'atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique

4.5).

L'utilisation concomitante d'atorvastatine et d'acide fusidique n'est pas recommandée, aussi une suspension temporaire du

traitement par l'atorvastatine peut être envisagée au cours d'un traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.5).

Diabète

Certains résultats suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique augmentent le taux de glycémie; chez

certains patients à haut risque de développement d'un futur diabète les statines peuvent entraîner une hyperglycémie dont le

degré nécessite de traiter le diabète. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire apportée par

les statines et ne doit donc pas constituer un argument plaidant pour un arrêt du traitement par les statines. Les patients à

risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,

hypertension) devront faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier sous traitement

de longue durée (voir rubrique 4.8). Les caractéristiques observées peuvent inclure une dyspnée, une toux non-productive et

une dégradation de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si une pneumopathie interstitielle est suspectée,

le traitement par statines devra être interrompu.

Utilisation pédiatrique

La sécurité chez la population pédiatrique n'a pas été établie (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet des produits médicinaux coadministrés sur l'atorvastatine

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, et elle est également un substrat des transporteurs protéiques

tels que le transporteur hépatocytaire OATP1B1. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou

de transporteur protéique peut augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et entraîner un risque majoré de

myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l'administration concomitante d'atorvastatine avec d'autres

médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l'ézétimibe (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l'association avec les

inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous).

L'association d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine,

stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir,

lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l'association de

ces médicaments s'avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible doivent être envisagées

et une surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les

concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de

l'administration concomitante d'érythromycine et de statines.

Aucune étude d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone ou du vérapamil sur l'atorvastatine n'a été réalisée.

L'amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l'activité du CYP3A4, leur association avec l'atorvastatine

peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine. C'est pourquoi, une dose maximale plus faible

d'atorvastatine doit être prescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise en place. Une surveillance

clinique appropriée est recommandée après l'initiation du traitement ou après une adaptation posologique de l'inhibiteur du

CYP 3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'atorvastatine avec des inducteurs du cytochrome P450 3A (tels que l'éfavirenz, la

rifampicine ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine. En

raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur

hépatocytaire OATP1B1), l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration

séparée dans le temps de l'atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des

concentrations plasmatiques d'atorvastatine. L'effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est

toutefois inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, l'efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des protéines de transport

Les inhibiteurs des transporteurs (tels que la ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine (voir

Tableau 1). L'effet de l'inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est

inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l'efficacité du traitement doit être surveillé (voir

Tableau 1).

Gemfibrozil / dérivés de l'acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, tels que les rhabdomyolyses. Le

risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante d'un dérivé de l'acide fibrique

et d'atorvastatine. Si l'association s'avère nécessaire, une dose d'atorvastatine plus faible pour atteindre l'objectif

thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l'objet d'un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Ezétimibe

L'ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, tels que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces

évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance

clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L'association d'ATORVASTATINE EG LABO et de colestipol entraîne une diminution d'environ 25 % des concentrations

plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants

lorsqu'ATORVASTATINE EG LABO et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration

séparée.

Acide fusidique

Aucune étude d'interaction entre l'atorvastatine et l'acide fusidique n'a été réalisée. Comme avec les autres statines, en cas

d'association d'atorvastatine et d'acide fusidique, des évènements musculaires, incluant des rhabdomyolyses, ont été

rapportés depuis la commercialisation. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Une surveillance étroite des patients

doit être mise en place et le traitement par atorvastatine devrait être temporairement suspendu.

Effet de l'atorvastatine sur les médicaments administrés en association

Digoxine

A l'état d'équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de l'administration

concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être

surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d'ATORVASTATINE EG LABO et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation des

concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l'administration

concomitante de 80 mg par jour d'atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d'environ 1,7 secondes, du

temps de prothrombine au cours des quatre premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours

du traitement par atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas d'interactions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps

de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des

anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour s'assurer qu'aucune

modification significative du temps de prothrombine n'apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le

temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants

dérivés de la coumarine. Si la dose d'atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être

répétée. Le traitement par atorvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de

prothrombine chez les patients ne recevant pas d'anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d'interactions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez l'adulte. L'importance des interactions dans la

population pédiatrique n'est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessous chez l'adulte et les précautions d'emploi

de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Tableau 1: Effet des médicaments administrés en association avec l'atorvastatine sur les paramètres

pharmacocinétiques de l'atorvastatine

Médicament administré en

association et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification

de la SSC

&

Recommandations cliniques

Tipranavir 500 mg 2x/jour/

Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8

jours (jours 14 à 21)

40 mg le 1

jour, 10 mg le

ème

jour

9,4 fois

Dans le cas où l'association avec

l'atorvastatine est nécessaire, ne pas

dépasser 10 mg/jour d'atorvastatine. Un

suivi clinique adéquat de ces patients

est recommandé.

Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour,

dose stable

10 mg 1x/jour

pendant 28

jours

8,7 fois

Lopinavir 400 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14

jours

20 mg 1x/jour

pendant 4 jours

5,9 fois

Dans le cas où l'association avec

l'atorvastatine est nécessaire, une

diminution de la dose d'entretien de

l'atorvastatine est recommandée.

A des doses d'atorvastatine > à 20 mg,

une surveillance clinique des patients

est recommandée.

Clarithromycine 500 mg

2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour

pendant 8 jours

4,4 fois

Saquinavir 400 mg 2x/jour/

Ritonavir (300 mg 2 fois/jour

pour les jours 5 à 7, puis

400 mg 2 fois/jour le jour 8),

Pour les jours 5 à 18, 30 min

après l'administration

d'atorvastatine

40 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,9 fois

Dans le cas où l'association avec

l'atorvastatine est nécessaire, une

diminution de la dose d'entretien de

l'atorvastatine est recommandée. A des

doses d'atorvastatine > à 40 mg, une

surveillance clinique des patients est

recommandée.

Darunavir 300 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9

jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,3 fois

Itraconazole 200 mg 1x/jour,

4 jours

40 mg DU

3,3 fois

Fosamprénavir 700 mg

2x/jour/ ritonavir 100 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,5 fois

Fosamprénavir 1400 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,3 fois

Nelfinavir 1250 mg 2x/jour,

14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 28

jours

1,7 fois

Pas de recommandation spécifique.

Jus de pamplemousse, 240

ml 1x/jour *

40 mg, DU

37 %

La consommation d'importantes

quantités de jus de pamplemousse

n'est pas recommandée au cours d'un

traitement par atorvastatine

Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28

jours

40 mg, DU

51 %

Une surveillance clinique appropriée

des patients est recommandée à la

suite de l'instauration du traitement ou

d'une adaptation posologique du

diltiazem.

Erythromycine 500 mg

4x/jour, 7 jours

10 mg, DU

33 %

Une dose maximale plus faible et un

suivi clinique de ces patients sont

recommandés.

Amlodipine 10 mg, DU

80 mg, DU

18 %

Pas de recommandation spécifique.

Cimétidine 300 mg 4x/jour,

2 semaines

10 mg 1x/jour

pendant 4

semaines

moins de

Pas de recommandation spécifique.

Suspension antiacide

d'hydroxydes de

magnésium et d'aluminium,

30 ml 4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour

pendant 4

semaines

35 %

Pas de recommandation spécifique.

Efavirenz 600 mg 1x/jour, 14

jours

10 mg pendant

3 jours

41 %

Pas de recommandation spécifique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour,

7 jours (prises simultanées)

40 mg DU

30 %

Si l'association s'avère nécessaire,

l'administration simultanée

d'atorvastatine et de rifampicine est

recommandée, avec suivi clinique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour,

5 jours (prises séparées)

40 mg DU

80 %

Gemfibrozil 600 mg 2x/jour,

7 jours

40 mg DU

35 %

Une dose initiale plus faible et un suivi

clinique des patients sont

recommandés.

Fénofibrate 160 mg 1x/jour,

7 jours

40 mg DU

Une dose initiale plus faible et un suivi

clinique des patients sont

recommandés.

Médicament administré en

association et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification

de la SSC

&

Recommandations cliniques

Tipranavir 500 mg 2x/jour/

Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8

jours (jours 14 à 21)

40 mg le 1

jour, 10 mg le

ème

jour

9,4 fois

Dans le cas où l'association avec

l'atorvastatine est nécessaire, ne pas

dépasser 10 mg/jour d'atorvastatine. Un

suivi clinique adéquat de ces patients

est recommandé.

Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour,

dose stable

10 mg 1x/jour

pendant 28

jours

8,7 fois

Lopinavir 400 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14

jours

20 mg 1x/jour

pendant 4 jours

5,9 fois

Dans le cas où l'association avec

l'atorvastatine est nécessaire, une

diminution de la dose d'entretien de

l'atorvastatine est recommandée.

A des doses d'atorvastatine > à 20 mg,

une surveillance clinique des patients

est recommandée.

Clarithromycine 500 mg

2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour

pendant 8 jours

4,4 fois

Saquinavir 400 mg 2x/jour/

Ritonavir (300 mg 2 fois/jour

pour les jours 5 à 7, puis

400 mg 2 fois/jour le jour 8),

Pour les jours 5 à 18, 30 min

après l'administration

d'atorvastatine

40 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,9 fois

Dans le cas où l'association avec

l'atorvastatine est nécessaire, une

diminution de la dose d'entretien de

l'atorvastatine est recommandée. A des

doses d'atorvastatine > à 40 mg, une

surveillance clinique des patients est

recommandée.

Darunavir 300 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9

jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,3 fois

Itraconazole 200 mg 1x/jour,

4 jours

40 mg DU

3,3 fois

Fosamprénavir 700 mg

2x/jour/ ritonavir 100 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,5 fois

Fosamprénavir 1400 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,3 fois

Nelfinavir 1250 mg 2x/jour,

14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 28

jours

1,7 fois

Pas de recommandation spécifique.

Jus de pamplemousse, 240

ml 1x/jour *

40 mg, DU

37 %

La consommation d'importantes

quantités de jus de pamplemousse

n'est pas recommandée au cours d'un

traitement par atorvastatine

Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28

jours

40 mg, DU

51 %

Une surveillance clinique appropriée

des patients est recommandée à la

suite de l'instauration du traitement ou

d'une adaptation posologique du

diltiazem.

Erythromycine 500 mg

4x/jour, 7 jours

10 mg, DU

33 %

Une dose maximale plus faible et un

suivi clinique de ces patients sont

recommandés.

Amlodipine 10 mg, DU

80 mg, DU

18 %

Pas de recommandation spécifique.

Cimétidine 300 mg 4x/jour,

2 semaines

10 mg 1x/jour

pendant 4

semaines

moins de

Pas de recommandation spécifique.

Suspension antiacide

d'hydroxydes de

10 mg 1x/jour

pendant 4

35 %

Pas de recommandation spécifique.

&

Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante

des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les résultats présentés en %

représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par exemple, 0 % = pas de modification).

Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des

médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d'un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une

diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de

1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives

(atorvastatine et métabolites).

Activité totale en équivalent atorvastatine.

Une augmentation est indiquée par «

», une diminution par «

1x/jour = une fois par jour; DU = dose unique; 2x/jour = deux fois par jour; 4x/jour = quatre fois par jour

Tableau 2: Effet de l'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en

association

Posologie de

l'atorvastatine

Médicament co-administré

Posologie du

médicament

(mg)

Modification de

la SSC

&

Recommandations cliniques

80 mg 1x/jour pendant 10

jours

Digoxine 0,25

mg 1x/jour, 20

jours

15 %

Les patients traités par la digoxine

doivent être surveillés de façon

adéquate.

40 mg 1x/jour pendant 22

jours

Contraceptif

oral 1x/jour, 2

mois

noréthindrone

1 mg

éthinylestradiol

35 µg

28 %

19 %

Pas de recommandation spécifique

80 mg 1x/jour pendant 15

jours

*Phénazone,

600 mg DU

Pas de recommandation spécifique

&

Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport au médicament seul (par exemple, 0 % = pas de

modification).

* L'administration concomitante de doses répétées d'atorvastatine et de phénazone n'a exercé que peu ou pas d'effet

détectable sur la clairance de la phénazone.

Une augmentation est indiquée par «

», une diminution par «

1x/jour = une fois par jour; DU = dose unique

4.6. Grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir

rubrique 4.3).

Grossesse

ATORVASTATINE EG LABO est contre-indiqué au cours de la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité chez les femmes

enceintes n'a pas été établie. Aucune étude clinique contrôlée sur l'atorvastatine n'a été réalisée auprès des femmes

enceintes. Quelques rares cas d'anomalies congénitales faisant suite à une exposition intra-utérine aux inhibiteurs de la

réductase HMG-CoA ont été rapportés. Les études animales ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement maternel par atorvastatine peut réduire le taux de mévalonate chez le fœtus, précurseur de la biosynthèse du

cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique et l'interruption normale des hypolipidémiants au cours de la

grossesse ne devrait avoir que peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.

Ce sont les raisons pour lesquelles ATORVASTATINE EG LABO ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes, tentant

de l'être ou pensant l'être. Le traitement par ATORVASTATINE EG LABO doit être suspendu pendant la durée de la

grossesse ou jusqu'à ce qu'il ait été établi que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Allaitement

On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Chez les rats, les concentrations

plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont semblables à celles du lait (voir rubrique 5.3). Compte tenu de

la possibilité d'effets indésirables graves, les femmes sous ATORVASTATINE EG LABO ne doivent pas allaiter (voir

rubrique 4.3). L'atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).

Fécondité

Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidence lors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle

(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ATORVASTATINE EG LABO a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées ayant comparé l'effet de l'atorvastatine à un placebo chez 16066 patients (8755

patients traités par atorvastatine versus 7311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53

semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, contre 4,0 % des

patients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec ATORVASTATINE EG LABO sont issus d'études cliniques et de

l'expérience acquise depuis la commercialisation de la molécule.

La fréquence estimée de ces effets est établie selon la convention suivante: fréquents (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquents (≥

1/1000, < 1/100); rares (≥ 1/10000, < 1/1000); très rares (≤ 1/10000).

Infections et infestations

Fréquent: nasopharyngite.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare: thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Fréquent: réactions allergiques.

Très rare: anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hyperglycémie.

Peu fréquent: hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Troubles psychiatriques

Peu fréquent: cauchemars, insomnies.

Troubles du système nerveux

Fréquent: maux de tête.

Peu fréquent: somnolence, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Rare: neuropathie périphérique.

Troubles oculaires

Peu fréquent: vision floue.

Rare: troubles de la vue.

Troubles auditifs et du conduit auditif

Peu fréquent: acouphènes.

Très rare: perte d'audition.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: douleur pharyngolaryngée, saignements de nez.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhées.

Peu fréquent: vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructations, pancréatite.

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent: hépatite.

Rare: cholestase.

Très rare: insuffisance hépatique.

Troubles dermatologiques et sous-cutanés

Peu fréquent: urticaire, éruptions cutanées, prurit, alopécie.

Rare: œdème angioneurotique, dermatite herpétiforme y compris érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et

nécrolyse épidermique toxique.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: myalgie, arthralgie, douleurs aux extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleurs

dorsales.

Peu fréquent: douleurs au cou, fatigue musculaire.

Rare: myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendonopathie, parfois compliquée par une rupture.

Troubles du système reproducteur et du sein

Très rare: gynécomastie.

Troubles généraux et site d'administration

Peu fréquent: malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent: anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent: leucocyturie.

Comme pour les autres inhibiteurs de la réductase HGM-CoA, des taux élevés de transaminases sériques ont été rapportés

chez les patients sous ATORVASTATINE EG LABO. Ces modifications ont généralement été légères, transitoires et n'ont

pas nécessité l'interruption du traitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la LSN) du taux des

transaminases sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités par ATORVASTATINE EG LABO. Ces

augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la LSN a été observée chez 2,5

% des patients sous ATORVASTATINE EG LABO, proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de

l'HMG-CoA réductase au cours d'études cliniques. Des taux sériques supérieurs à dix fois la LSN ont été constatés chez 0,4

% des patients traités par ATORVASTATINE EG LABO (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pour certaines statines:

Troubles sexuels.

Dépression.

Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement au cours d'un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m²,

augmentation du taux des triglycérides, antécédents hypertension).

Population pédiatrique

La base de données clinique de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 249 patients pédiatriques

ayant reçu de l'atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 14 patients étaient dans une tranche

d'âge de 6 à 9 ans, et 228 patients étaient dans une tranche d'âge de 10 à 17 ans.

Troubles du système nerveux

Fréquent: céphalées.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: Douleurs abdominales.

Investigations

Fréquent: Augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez l'enfant sont

attendus identiques à ceux chez l'adulte. L'expérience concernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique est

actuellement limitée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun traitement spécifique n'existe en cas de surdose ATORVASTATINE EG LABO. En cas de surdose, le patient doit

recevoir un traitement symptomatique et des mesures d'accompagnement doivent être instaurées, le cas échéant. Des tests

de la fonction hépatique doivent être réalisés et les taux des CPK sérique surveillés. Compte tenu de la forte capacité de

l'atorvastatine à se lier aux protéines du plasma, une hémodialyse ne devrait pas améliorer considérablement la clairance de

l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Hypolipidémiants, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, Code ATC: C10AA05.

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de

biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, et en particulier

du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés

dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des

VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant

l'HMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine accroît également le

nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante

et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote,

une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit les concentrations de total-C (30 % à 46 %), de LDL- C (41 %

à 61 %), de l'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à 33 %) et augmentait celles du HDL-C et de

l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie

familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients

présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du total-C, du LDL-C-et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'évènements

cardiovasculaires et de décès d'origine cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle d'une durée de huit semaines avec une phase d'extension

optionnelle d'une durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d'une hypercholestérolémie familiale

homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %. L'atorvastatine a

été administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.

Athérosclérose

L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), a étudié l'effet sur l'athérosclérose

coronaire d'un traitement hypolipémiant intensif par 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitement hypolipémiant standard par

40 mg de pravastatine évalué par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie chez des

patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été

réalisée à l'inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l'athérosclérose n'a été observée dans le

groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de

l'étude) a été de -0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n =

249). L'effet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif

(p = 0,02). Cette étude n'avait pas pour objectif d'étudier l'effet d''un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des

évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals,

ou les décès d'origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la

valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à

2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).

L'atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de total-C de 34,1 % (groupe pravastatine: -18,4 %, p <

0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine: -6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens

d'apolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine: -22,0 %, p < 0,0001).

L'atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine: +5,6 %, p = NS). Une réduction

moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le

groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus

faibles. Les profils de sécurité d'emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènements

cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étude et l'efficacité clinique en

termes de prévention primaire et secondaire des évènements cardiovasculaires n'est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe

atorvastatine; 1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à

onde Q ou angor instable). Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi

pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite

principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques

réanimés ou d'un angor avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été

de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes

d'ischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n'étaient pas statistiquement

significatifs (placebo: 22,2 %, atorvastatine: 22,4 %). Le profil de la sécurité de l'atorvastatine au cours de l'étude MIRACL

était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en

double aveugle contrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm »

(ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor

traité, et présentant des taux de total-C ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de

risque cardiovasculaire prédéfinis suivants: sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédent de

coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire

gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients inclus n'étaient pas considérés comme présentant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d'amlodipine ou d'aténolol associé soit à 10 mg/jour

d'atorvastatine (n = 5168) soit à un placebo (n = 5137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

Réduction

du risque

relatif

d'évènements

(atorvastatine vs

placebo)

Réduction du

risque absolu

Evènement

Valeur de

Décès d'origine coronaire et infarctus

du myocarde non fatals

36 %

100 vs 154

1,1 %

0,0005

Total des évènements

cardiovasculaires et des procédures

de revascularisation

20 %

389 vs 483

1,9 %

0,0008

Total des évènements coronariens

29 %

178 vs 247

1,4 %

0,0006

Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3 ans.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74

versus 82 évènements, p=0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes) ont

montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes; ceci pouvant être expliqué peut être par

le faible nombre d'évènement dans le groupe des femmes. La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus

élevée dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique. Une

interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre

de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-

0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude

Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique,

contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de

maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600

mg/dl).

Tous les patients avaient au moins un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme,

rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie. Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1428) soit

un placebo (n=1410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

Réduction

du risque

relatif

d'évènements

(atorvastatine vs

placebo)

Réduction du

risque absolu

Evénement

Valeur de

Evènements cardiovasculaires

majeurs

37 %

83 vs 127

3,2 %

0,0010

(IDM aigu fatal et non fatal, IDM

asymptomatique, décès d'origine

coronaire aigue, angor instable, PAC,

ACTP, revascularisation, AVC)

IDM (aigus fatal et non fatal,

asymptomatique)

42 %

38 vs 64

1,9 %

0,0070

Accidents vasculaires cérébraux

(aigus fatal et non fatal)

48 %

21 vs 39

1,3 %

0,0163

sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans.

IDM: infarctus du myocarde; PAC: pontage aorto-coronarien; ACTP: angioplastie coronarienne transluminale percutanée.

Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonction du sexe ou de l'âge des patients ou du taux de LDL-C

à l'inclusion. Une tendance favorable a été observée sur la mortalité (82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le

groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou

d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT) au cours de 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients étaient

des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL-C de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux

moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée

moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel

(critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance (IC) à 95 %: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95 %:

0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était

de 9,1 % (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9 % (211/2 366) chez les patients traités par

placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuait la fréquence des accidents ischémiques de

9,2 % (218/2365) versus 11,6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVC hémorragiques de

2,3 % (55/2365) versus 1,4 % (33/2366) sous placebo (p=0,02).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45

sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (IC 95 %: 0,84-19,57). Le risque d'AVC

ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de

1,64 (IC 95 %: 0,27-9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708

sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 %: 1,71-14,61). Le risque d'AVC

ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif

de 0,76 (IC 95 %: 0,57-1,02). Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg

d'atorvastatine par jour ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-

groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous atorvastatine versus 9,1

% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de

l'atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17

ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a

inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par

jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n'atteignait pas le

taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, total-C, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les

sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première

mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été

similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ils aient eu leur dose initiale

doublée. A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de total-C

étaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles post-

ménarchie, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou

une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47)

pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour)

était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l.

L'atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de total-C, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au cours

de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle: 1,81 -

6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle: 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la

phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints

d'hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N=25) a entraîné une réduction significative du

LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (N=31).

Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'une hypercholestérolémie sévère (incluant

l'hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l'atorvastatine, la dose était adaptée en

fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans: le LDL-cholestérol a été

diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendant l'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge

adulte n'a pas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec de l'atorvastatine chez des

enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0

à moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie mixte, de

l'hypercholestérolémie primaire et de la prévention des évènements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les

informations relatives à l'utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmiques maximales (Cmax) étant

atteintes en 1 à 2 heures.

L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison

à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 %; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de

l'HMG-CoA réductase étant d'environ 30 %.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage

systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines

plasmatiques est ≥ 98 %.

Métabolisme

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de

bêta-oxydation. En plus d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation.

L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de

l'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité circulante inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant,

l'atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de

l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est

d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations particulières

Sujet âgé: Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé

sain que chez l'adulte jeune sain, l'effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chez des patients plus

jeunes.

Population pédiatrique: Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au

stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et

présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d'atorvastatine sous forme de

comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a

été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de l'atorvastatine. La clairance

apparente après administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes

après mise à l'échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du total-C a été observée

quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et à l'o-hydroxyatorvastatine.

Sexe: Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes

(chez les femmes: C

environ 20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse). Ces différences n'ont pas de

signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres lipidiques n'étant observée entre les

hommes et les femmes.

Insuffisance rénale: L'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de

l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées

(environ 16 fois pour la C

et environ 11 fois pour la SSC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due à

l'alcool (classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme SLCO1B1: Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dont l'atorvastatine,

implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à

l'atorvastatine, qui peut entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au

niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à

celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de

l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l'efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avec l'atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo.

L'atorvastatine n'a pas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une SSC0-

24h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l'homme aux doses recommandées les plus élevées) ont été associées à

des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montré lors d'études chez l'animal que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de

l'embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucun effet sur la fécondité et n'a pas été

tératogène mais une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du

développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d'expositions à une dose

élevée d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de

l'atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont

excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: Mannitol, cellulose microcristalline, crospovidone, carbonate de sodium anhydre, povidone, méthionine, stéarate de

magnésium.

Pelliculage: Hypromellose, dioxyde de titane (E 171), macrogol 6000.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacon: A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Plaquette thermoformée (Alu/Alu): A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées (Alu/Alu) ou flacon plastique (PEHD) blanc avec un bouchon rond en plastique (PEBD) muni

d'une bande d'inviolabilité et revêtu d'une bague d'étanchéité et d'un obturateur en plastique (PEHD) contenant un gel de

silice (dessicant).

Plaquettes thermoformées de 7 ou 10 comprimés:

7, 10,14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 112, 126, 140, 168, 500 comprimés.

Flacons:

10, 28, 30, 100, 200 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

« LE QUINTET » - BATIMENT A

12 RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

219 480-1 ou 34009 219 480 1 1: 7 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

219 481-8 ou 34009 219 481 8 9: 10 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

219 482-4 ou 34009 219 482 4 0: 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

219 483-0 ou 34009 219 483 0 1: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

219 484-7 ou 34009 219 484 7 9: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

219 485-3 ou 34009 219 485 3 0: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

219 487-6 ou 34009 219 487 6 9: 56 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

219 488-2 ou 34009 219 488 2 0: 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

219 489-9 ou 34009 219 489 9 8: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

219 490-7 ou 34009 219 490 7 0: 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

219 491-3 ou 34009 219 491 3 1: 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

219 493-6 ou 34009 219 493 6 0: 112 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

219 494-2 ou 34009 219 494 2 1: 126 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

219 495-9 ou 34009 219 495 9 9: 140 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

219 496-5 ou 34009 219 496 5 0: 168 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

219 497-1 ou 34009 219 497 1 1: 500 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

219 498-8 ou 34009 219 498 8 9: 10 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

219 499-4 ou 34009 219 499 4 0: 28 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

219 500-2 ou 34009 219 500 2 1: 30 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

219 501-9 ou 34009 219 501 9 9: 100 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

219 502-5 ou 34009 219 502 5 0: 200 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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