ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 07/08/2019

Dénomination du médicament

ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé

Atorvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : C10AA05.

ATORVASTATINE EG appartient à un groupe de médicaments appelés statines, qui interviennent dans la régulation des

lipides (graisses).

ATORVASTATINE EG est utilisé pour diminuer le taux sanguin de lipides appelés cholestérol et triglycérides en cas d’échec

d’un régime pauvre en graisses associé à des modifications du mode de vie. Si vous présentez un risque accru de maladie

cardiaque, ATORVASTATINE EG peut également être utilisé pour réduire ce risque même si votre taux de cholestérol est

normal. Vous devez maintenir un régime alimentaire standard pauvre en cholestérol pendant le traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé

pelliculé ?

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ne prenez jamais ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé :

si vous êtes allergique (hypersensible) à l’atorvastatine ou à tout médicament similaire utilisé pour diminuer les lipides dans

le sang, ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

si vous avez ou avez eu une maladie affectant le foie,

si vous avez eu des tests sanguins anormaux et inexpliqués pour votre fonction hépatique,

si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants et que vous n’utilisez pas de contraception fiable,

si vous êtes enceinte ou essayez de l’être,

si vous allaitez

si vous utilisez l'association glécaprévir /pibrentasvir dans le traitement de l'hépatite C.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé.

Si vous vous trouvez dans l’une des situations suivantes, ATORVASTATINE EG peut ne pas vous convenir :

si vous avez eu un accident vasculaire cérébral avec saignement dans le cerveau, ou si vous avez de petites poches de

liquide dans le cerveau suite à des accidents vasculaires cérébraux antérieurs,

si vous souffrez de problèmes rénaux,

si vous avez une glande thyroïde hypoactive (hypothyroïdie),

si vous avez souffert de courbatures ou de douleurs musculaires répétées ou inexpliquées, si vous présentez des

antécédents personnels ou familiaux de problèmes musculaires.

Prévenez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des examens

complémentaires et un traitement peuvent être nécessaires pour la diagnostiquer et la traiter,

si vous avez eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec d’autres médicaments diminuant les lipides (par

exemple : autres statines ou fibrates),

si vous buvez régulièrement d’importantes quantités d’alcool,

si vous avez des antécédents de maladie du foie,

si vous êtes âgé(e) de plus de 70 ans,

si vous prenez ou avez pris au cours des 7 jours précédents un médicament appelé acide fusidique (utilisé pour le

traitement

d’infections

bactériennes)

voie

orale

injection.

L’association

d’acide

fusidique

d’ATORVASTATINE EG peut conduire à des problèmes musculaires sévères (rhabdomyolyse).

Si vous avez du diabète ou avez un risque de développer un diabète, votre médecin vous surveillera étroitement pendant

votre traitement avec ce médicament. Vous avez un risque accru de développer un diabète si vous présentez des taux

élevés de sucre et de graisses dans votre sang, avez du surpoids et une tension artérielle élevée.

Vérifiez avec votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ATORVASTATINE EG :

si vous présentez une insuffisance respiratoire sévère.

Si l’un des cas mentionnés ci-dessus s’applique à vous, votre médecin devra procéder à une analyse de sang avant et peut-

être pendant votre traitement par ATORVASTATINE EG afin d’évaluer le risque d’effets indésirables musculaires. En effet,

le risque d’effets indésirables musculaires, notamment de rhabdomyolyse, augmente en cas de prise simultanée de certains

médicaments (voir rubrique 2 « Autres médicaments et ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé »).

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé

Certains médicaments peuvent modifier l’effet d’ATORVASTATINE EG, ou l’effet de ces médicaments peut être modifié par

ATORVASTATINE EG. Ce type d’interactions peut diminuer l’efficacité de l’un des médicaments ou des deux. Dans

d’autres cas, cette interaction pourrait augmenter le risque ou la sévérité des effets indésirables, y compris une dégradation

importante des muscles appelée rhabdomyolyse décrits à la rubrique 4:

médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement de votre système immunitaire, tels que la ciclosporine,

certains médicaments antibiotiques ou antifongiques, tels que l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le

kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le fluconazole, le posaconazole, la rifampicine,

si vous devez prendre de l'acide fusidique par voie orale pour traiter une infection bactérienne, vous devrez temporairement

arrêter l'utilisation de ce médicament. Votre médecin vous dira à quel moment vous pouvez recommencer le traitement par

ATORVASTATINE EG sans risque. La prise d’ATORVASTATINE EG en association avec l'acide fusidique peut rarement

conduire à une faiblesse, une sensibilité ou une douleur musculaire (rhabdomyolyse). Pour plus d'informations relatives à la

rhabdomyolyse, voir rubrique 4

autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, tels que le gemfibrozil, d’autres fibrates, le colestipol,

certains bloqueurs des canaux calciques utilisés en cas d’angine de poitrine ou de tension artérielle élevée, tels que

l’amlodipine, le diltiazem ; médicaments utilisés pour réguler le rythme cardiaque, tels que la digoxine, le vérapamil,

l’amiodarone,

médicaments utilisés dans le traitement du VIH, tels que le ritonavir, le lopinavir, l’atazanavir, l’indinavir, le darunavir, etc.,

certains médicaments utilisés dans le traitement de l'hépatite tels que le télaprévir, le bocéprevir et l’association

elbasvir/grazoprévir,autres médicaments connus pour interagir avec ATORVASTATINE EG, tels que l’ézétimibe (qui

diminue le cholestérol), la warfarine (qui diminue la coagulation sanguine), les contraceptifs oraux, le stiripentol (un

anticonvulsivant utilisé pour le traitement de l’épilepsie), la cimétidine (utilisée pour les brûlures d’estomac et les ulcères

peptiques), la phénazone (un antidouleur) et les antiacides (médicaments contre l’indigestion contenant de l’aluminium ou

du magnésium),

médicaments obtenus sans prescription médicale : le millepertuis.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de l’alcool

Voir rubrique 3 « Comment prendre ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé ». Veuillez tenir compte des

informations suivantes :

Jus de pamplemousse

Ne consommez pas plus d’un ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour car de grandes quantités de jus de

pamplemousse peuvent modifier les effets d’ATORVASTATINE EG.

Alcool

Évitez de boire trop d’alcool lors de votre traitement avec ce médicament. Pour plus d’informations, voir rubrique 2 «

Avertissements et précautions ».

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas ATORVASTATINE EG si vous êtes enceinte ou tentez de l’être.

Ne prenez pas ATORVASTATINE EG si vous êtes en âge d’avoir des enfants, sauf si vous utilisez une méthode de

contraception fiable.

Ne prenez pas ATORVASTATINE EG si vous allaitez.

La sécurité d’ATORVASTATINE EG pendant la grossesse et l’allaitement n’a pas encore été établie.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Normalement, ce médicament n’affecte pas votre capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Cependant, ne conduisez pas si ce médicament affecte votre aptitude à conduire. N’utilisez pas d’outils ou de machines si

votre capacité à les utiliser est affectée par ce médicament.

ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé contient du lactose

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en

lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre

médecin ou pharmacien en cas de doute.

Avant que vous ne commenciez le traitement, votre médecin vous prescrira un régime pauvre en cholestérol, que vous

devrez poursuivre pendant votre traitement par ATORVASTATINE EG.

La dose initiale recommandée d’ATORVASTATINE EG est de 10 mg une fois par jour chez les adultes et les enfants âgés

de 10 ans ou plus. Si nécessaire, votre médecin peut augmenter la posologie jusqu’à ce que vous preniez la quantité dont

vous avez besoin. Votre médecin adaptera la posologie en respectant des intervalles d’au moins 4 semaines. La dose

maximale d’ATORVASTATINE EG est de 80 mg une fois par jour chez les adultes et de 20 mg une fois par jour chez les

enfants.

Les comprimés d’ATORVASTATINE EG doivent être avalés entiers avec un verre d’eau et peuvent être pris à tout moment

de la journée, pendant ou en dehors des repas. Essayez cependant de prendre votre comprimé tous les jours à la même

heure

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé s’il vous est difficile de l’avaler entier.

La durée du traitement par ATORVASTATINE EG est déterminée par votre médecin.

Si vous pensez que l’effet d’ATORVASTATINE EG est trop fort ou trop faible, parlez-en à votre médecin.

Si vous avez pris plus d’ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû :

Si vous avez pris accidentellement trop d’ATORVASTATINE EG (plus que votre dose quotidienne habituelle), prenez

immédiatement contact avec votre médecin ou l’hôpital le plus proche.

Si vous oubliez de prendre ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé :

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez simplement la prochaine dose prévue à l’heure normale.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Si vous ressentez l’un des effets indésirables graves suivants, arrêtez de prendre vos comprimés et contactez

immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de l’hôpital le plus proche.

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

Réaction allergique sévère entraînant un gonflement du visage, de la langue et de la gorge pouvant provoquer

d’importantes difficultés respiratoires

Pathologie sévère avec desquamation et gonflement sévères de la peau, formation de cloques au niveau de la peau, de la

bouche, des yeux, des parties génitales et fièvre. Eruption cutanée de taches roses-rouges, particulièrement sur la paume

des mains ou la plante des pieds, qui peuvent former des cloques

Faiblesse, sensibilité ou douleur musculaires qui, associées plus particulièrement à une sensation de malaise ou à une

température élevée, peuvent être causées par une dégradation musculaire anormale pouvant engager le pronostic vital et

entraîner des problèmes rénaux

Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

La présence inattendue ou inhabituelle de saignements ou d’hématomes peut être le signe d’une affection du foie. Dans ce

cas, consultez votre médecin dès que possible.

Autres effets indésirables possibles d’ATORVASTATINE EG

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

inflammation des fosses nasales, maux de gorge, saignement de nez

réactions allergiques

augmentation du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, continuez à surveiller attentivement votre taux de

sucre dans le sang), augmentation du taux de créatine kinase dans le sang

maux de tête

nausées, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée

douleurs articulaires, douleurs musculaires et maux de dos

résultats d’analyse de sang montrant l’apparition possible d’une anomalie de votre fonction hépatique

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

anorexie (perte d’appétit), prise de poids, diminution du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, continuez à

surveiller attentivement votre taux de sucre dans le sang)

cauchemars, insomnie

vertiges, engourdissement ou picotements dans les doigts et les orteils, diminution de la sensibilité à la douleur ou au

toucher, modification du goût, perte de mémoire

vision floue

bourdonnements d’oreilles et/ou dans la tête

vomissements, éructation, douleur abdominale haute et basse, pancréatite (inflammation du pancréas provoquant des

maux d’estomac)

hépatite (inflammation du foie)

éruptions, éruptions et démangeaisons cutanées, urticaire, chute de cheveux

douleur dans le cou, fatigue musculaire

fatigue, sensation de malaise, faiblesse, douleur dans la poitrine, gonflement en particulier des chevilles (œdème),

augmentation de la température

tests urinaires montrant la présence de globules blancs dans les urines

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

troubles visuels

saignements ou hématomes inattendus

cholestase (jaunissement de la peau et du blanc des yeux)

lésion des tendons

Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

réaction allergique – les symptômes peuvent inclure une respiration sifflante soudaine et une douleur ou une oppression

dans la poitrine, un gonflement des paupières, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, des

difficultés respiratoires, une perte de conscience

perte d’audition

gynécomastie (augmentation de la taille de la poitrine chez l’homme et la femme)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

faiblesse musculaire constante

Effets indésirables éventuels rapportés avec certaines statines (médicaments du même type) :

troubles sexuels

dépression

problèmes respiratoires, dont toux persistante et/ou souffle court ou fièvre.

diabète. Le risque de diabète est plus important si vous présentez des taux élevés de sucre et de graisses dans votre

sang, avez du surpoids et une tension artérielle élevée. Votre médecin vous surveillera pendant votre traitement avec ce

médicament.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les

effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-

sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la

lumière.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après EXP. La date de

péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé

La substance active est l’atorvastatine.

Atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calcique)............................................................ 80 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants sont : lactose monohydraté, cellulose en poudre, hypromellose, méglumine, glycolate d'amidon

sodique de type A, stéarate de magnésium.

Le pelliculage des comprimés pelliculés d’ATORVASTATINE EG contient : hypromellose, povidone, dioxyde de titane

(E171), propylène glycol.

Qu’est-ce que ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés pelliculés d’ATORVASTATINE EG 80 mg sont blancs à blanc cassé, oblongs, biconvexes, portant une barre

de cassure sur chaque face. La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en

doses égales.

Les comprimés pelliculés d’ATORVASTATINE EG 80 mg sont emballés sous plaquette en OPA-Aluminium-PVC/Aluminium

de 30 et 90 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Ce médicament est disponible en comprimés pelliculés de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

« LE QUINTET » - BATIMENT A

12 RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

« LE QUINTET » - BATIMENT A

12 RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Fabricant

STADA ARZNEIMITTEL AG

STADASTRASSE 2-18

61118 BAD VILBEL

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 07/08/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE EG 80 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calcique).................................................................. 80 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 737,34 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés.

Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, oblongs, biconvexes, portant une barre de cassure sur chaque face.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE EG est indiqué comme traitement adjuvant au régime en vue de réduire des taux élevés de cholestérol

total (C-total), de LDL-cholestérol (LDL-C), d’apolipoprotéine B et de triglycérides chez les adultes, les adolescents et les

enfants de 10 ans ou plus ayant une hypercholestérolémie primaire, y compris une hypercholestérolémie familiale (variante

hétérozygote) ou une hyperlipidémie combinée (mixte) (correspondant aux types IIa et IIb de la classification de

Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire et à d’autres mesures non pharmacologiques s’est avérée

insuffisante.

ATORVASTATINE EG est également indiqué pour réduire les taux de C-total et de LDL-C chez les adultes ayant une

hypercholestérolémie familiale homozygote, comme traitement adjuvant à d’autres traitements hypolipidémiants (par

exemple LDL-aphérèse) ou si ces traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients adultes estimés à risque élevé de développer un premier

événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), comme traitement adjuvant d’une correction des autres facteurs de risque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le patient doit être placé sous régime hypocholestérolémiant standard avant de recevoir ATORVASTATINE EG et doit

poursuivre ce régime pendant le traitement par ATORVASTATINE EG.

Adapter la dose de manière individuelle, en fonction des taux de LDL-C à l’état initial, des objectifs de la thérapie et de la

réponse du patient.

La dose initiale habituelle est de 10 mg une fois par jour. Effectuer les ajustements de la dose en respectant des intervalles

de minimum 4 semaines. La dose maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

La majorité des patients sont sous contrôle avec ATORVASTATINE EG 10 mg une fois par jour. Une réponse thérapeutique

apparaît dans les 2 semaines et la réponse thérapeutique maximale s’obtient habituellement dans les 4 semaines. La

réponse se maintient pendant une thérapie chronique.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Les patients doivent débuter avec 10 mg d’ATORVASTATINE EG par jour. Adapter les doses de manière individuelle et les

ajuster toutes les 4 semaines jusqu’à 40 mg par jour. Ensuite, la dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 80 mg

par jour, ou un chélateur des acides biliaires peut être associée à 40 mg d’atorvastatine une fois par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

On ne dispose que de données limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la dose d’atorvastatine est de 10 à 80 mg par jour

(voir rubrique 5.1). Chez ces patients, utiliser l’atorvastatine en complément d’autres traitements hypolipémiants (par

exemple LDL-aphérèse) ou si ces traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Au cours des études de prévention primaire, la dose était de 10 mg/jour. Des doses plus élevées peuvent s’avérer

nécessaires pour atteindre des taux de (LDL-) cholestérol conformes aux directives actuelles.

Co-administration avec d'autres médicaments

Chez les patients prenant, de façon concomitante, les agents antiviraux elbasvir/grazoprévir contre l'hépatite C et de

l'atorvastatine, la dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

ATORVASTATINE EG doit s’utiliser avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et

5.2). ATORVASTATINE EG est contre-indiqué chez les patients ayant une maladie hépatique active (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les sujets âgés

Chez les patients de plus de 70 ans utilisant les doses recommandées, l’efficacité et la sécurité sont similaires à celles

observées au sein de la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie

L’utilisation chez les enfants est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de l’hyperlipidémie pédiatrique et

les patients doivent faire l’objet d’une réévaluation régulière afin d’estimer leur évolution.

Chez les patients de 10 ans et plus, la dose initiale recommandée d’atorvastatine est de 10 mg par jour et peut être

augmentée jusqu’à 20 mg par jour. La titration de la dose doit s’effectuer en fonction de la réponse individuelle et de la

tolérance des patients pédiatriques. Les données de sécurité sont limitées concernant le traitement de patients pédiatriques

avec des doses supérieures à 20 mg, ce qui équivaut à environ 0,5 mg/kg.

L’expérience est limitée chez les enfants de 6 à 10 ans (voir rubrique 5.1). L’utilisation d’atorvastatine n’est pas indiquée

pour le traitement des patients de moins de 10 ans.

D’autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent mieux convenir pour cette population.

Mode d’administration

ATORVASTATINE EG est destiné à une administration par voie orale. Chaque dose quotidienne d’atorvastatine

s’administre en une prise et la prise peut s’effectuer à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE EG est contre-indiqué dans les cas suivants :

hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

maladie hépatique active ou une élévation persistante et inexpliquée des taux sériques de transaminases supérieure à 3

fois la limite supérieure de la normale ;

pendant la grossesse, l’allaitement et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant aucune méthode contraceptive

appropriée (voir rubrique 4.6)

traités avec des antiviraux contre l'hépatite C glécaprévir/pibrentasvir

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des tests de la fonction hépatique doivent avoir lieu avant l’instauration du traitement puis de manière périodique. Les

patients développant des signes ou symptômes suggestifs d’une atteinte hépatique doivent subir des tests de la fonction

hépatique. Les patients développant une augmentation des taux de transaminases doivent être surveillés jusqu’à ce que la

ou les anomalies disparaissent. En cas d’élévation persistante des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la

normale (LSN), il est recommandé de réduire la posologie d’ATORVASTATINE EG ou d’arrêter le traitement (voir rubrique

4.8).

ATORVASTATINE EG doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d’alcool

et/ou présentant des antécédents de maladie hépatique.

Prévention des accidents vasculaires cérébraux par une réduction agressive des taux de cholestérol

Au cours d’une analyse post hoc de sous-types d’accident vasculaire cérébral chez des patients sans cardiopathie

ischémique (CPI) ayant eu récemment un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un accident ischémique transitoire (AIT), on

a observé une incidence plus élevée d’accident vasculaire cérébral hémorragique chez les patients ayant débuté un

traitement par une dose de 80 mg d’atorvastatine, par rapport aux patients recevant le placebo. Ce risque accru était

particulièrement marqué chez les patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral hémorragique ou d’infarctus

lacunaire au moment de leur inclusion dans l’étude. Chez les patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral

hémorragique ou d’infarctus lacunaire, le rapport risques/bénéfices du traitement par une dose de 80 mg d’atorvastatine est

incertain et le risque potentiel d’accident vasculaire cérébral hémorragique doit être soigneusement envisagé avant

d’instaurer le traitement (voir rubrique 5.1).

Effets sur le muscle squelettique

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’atorvastatine peut, dans de rares cas, affecter le muscle

squelettique et causer des myalgies, une myosite et une myopathie pouvant évoluer vers une rhabdomyolyse, une affection

potentiellement fatale se caractérisant par une élévation marquée des taux de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la

LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant donner lieu à une insuffisance rénale.

Avant le traitement

L’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients ayant des facteurs de prédisposition pour une

rhabdomyolyse. Mesurer les taux de CPK avant de débuter un traitement par statine dans les situations suivantes :

Insuffisance rénale,

Hypothyroïdie,

Antécédents personnels ou familiaux d’affections musculaires héréditaires,

Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate,

Antécédents de maladie hépatique et/ou consommation d’importantes quantités d’alcool,

Chez les patients âgés (> 70 ans), évaluer la nécessité de ces mesures en fonction de la présence d’autres facteurs de

prédisposition pour une rhabdomyolyse,

Situations où une élévation des taux plasmatiques peut survenir, notamment en cas d'interactions (voir rubrique 4.5) et

d’utilisation dans des populations particulières, y compris dans des sous-populations génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans de telles situations, évaluer les risques liés au traitement par rapport aux bénéfices éventuels, et une surveillance

clinique est recommandée.

Si les taux de CPK sont significativement élevés (> 5 fois la LSN) à l’état initial, ne pas débuter le traitement.

Mesure des taux de créatine phosphokinase

Ne pas mesurer les taux de créatine phosphokinase (CPK) après un exercice intense ni en présence de toute autre cause

plausible d’augmentation des taux de CPK, car cela rend difficile l’interprétation des valeurs. Si les taux de CPK sont

significativement élevés à l’état initial (> 5 fois la LSN), les mesurer à nouveau dans les 5 à 7 jours suivants afin de confirmer

les résultats.

Pendant le traitement

Demander aux patients de rapporter rapidement toute douleur, crampe ou faiblesse musculaire, surtout si ces symptômes

s’accompagnent d’un malaise ou d’une fièvre.

Si ces symptômes surviennent pendant qu’un patient reçoit un traitement par atorvastatine, mesurer ses taux de CPK. Si

ces taux sont significativement élevés (> 5 fois la LSN), arrêter le traitement.

Si les symptômes musculaires sont sévères et induisent un inconfort quotidien, même si les taux de CPK sont élevés mais

≤ 5 x LSN, envisager l’arrêt du traitement.

Si les symptômes disparaissent et si les taux de CPK se normalisent, la réintroduction de l’atorvastatine ou l’introduction

d’une autre statine peut être envisagée, à la dose la plus faible et en surveillant étroitement le patient.

Interrompre le traitement par atorvastatine en cas d’élévation cliniquement significative des taux de CPK (> 10 x LSN) ou

en cas de diagnostic ou de suspicion d’une rhabdomyolyse.

Traitement concomitant par d’autres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse augmente si l’on administre l’atorvastatine avec certains médicaments pouvant augmenter les

concentrations plasmatiques d’atorvastatine tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des protéines de transport (par

exemple ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole,

posaconazole et inhibiteurs de la protéase du VIH incluant le ritonavir, le lopinavir, l’atazanavir, l’indinavir, le darunavir,

tipranavir/ritonavir, etc.). Le risque de myopathie peut également augmenter en cas d'utilisation concomitante de gemfibrozil

et d’autres dérivés de l’acide fibrique, des antiviraux pour le traitement de l’hépatite C (VHC) (le bocéprévir, le télaprévir,

elbasvir/grazoprévir), d’érythromycine, de niacine ou d’ézétimibe. Si possible, envisager des traitements alternatifs

(n’induisant aucune interaction) à la place de ces médicaments.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le

traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement

par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine phosphokinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt

du traitement par la statine.

Dans les cas où l’administration concomitante de ces médicaments et d’atorvastatine s’avère nécessaire, évaluer

soigneusement le rapport bénéfices/risques du traitement concomitant. Si les patients reçoivent des médicaments

augmentant les concentrations plasmatiques d’atorvastatine, il est recommandé d’administrer une dose maximale plus

faible d’atorvastatine. De plus, en cas d’association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, l’utilisation d’une dose

initiale plus faible d’atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique adéquate de ces patients est

recommandée (voir rubrique 4.5).

L’atorvastatine ne doit pas être administrée de manière concomitante avec des formulations systémiques de l'acide fusidique

ou dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement par acide fusidique. Chez les patients chez lesquels l’utilisation de l’acide

fusidique par voie systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine devra être interrompu tout au long

du traitement par acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés (y compris des cas avec issue fatale) chez

des patients traités par une association d'acide fusidique et de statines (voir rubrique 4.5). Il conviendra de conseiller aux

patients de consulter immédiatement un médecin, s’ils développaient des symptômes comme une faiblesse, une sensibilité

ou des douleurs musculaires.

Le traitement par statine pourra être repris sept jours après la dernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsque la prise prolongée d’acide fusidique par voie systémique est nécessaire,

par exemple pour le traitement d’infections graves, la nécessité de coadministrer de l’atorvastatine et de l’acide fusidique

devra uniquement être envisagée au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Diabète

Quelques données suggèrent que les statines, en tant que classe de médicaments, augmentent le taux de glucose dans le

sang et qu’elles peuvent, chez certains patients présentant un risque accru de devenir diabétique, conduire à un niveau

d’hyperglycémie requérant un traitement antidiabétique formel. Cependant, ce risque est compensé par la réduction du

risque vasculaire avec les statines et ne sera, dès lors, pas une raison pour l’arrêt du traitement avec les statines. Les

patients à risque (taux de glucose à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m

, augmentation du taux de triglycérides,

hypertension) feront l’objet d’une surveillance clinique et biochimique conformément aux directives nationales.

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines¸ surtout en cas de traitement

au long cours (voir rubrique 4.8). Les symptômes présents peuvent inclure une dyspnée, une toux non productive et une

détérioration de l’état général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle,

interrompre le traitement par la statine.

Population pédiatrique

La sécurité au niveau du développement de la population pédiatrique n’a pas été établie (voir rubrique 4.8).

Excipients

ATORVASTATINE EG contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance

au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies

héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet de certains médicaments administrés simultanément sur l’atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques,

polypeptides de transport d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont

des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme un substrat de la protéine de multirésistance

médicamenteuse 1 (MDR1) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), susceptibles de limiter l’absorption

intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante de médicaments

inhibant le CYP3A4 ou les protéines de transport peut donner lieu à une augmentation des concentrations plasmatiques

d’atorvastatine et à un risque accru de myopathie. Le risque peut également augmenter en cas d'administration

concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicaments susceptibles d’induire une myopathie, tels que les dérivés de

l’acide fibrique (fibrates) et l’ézétimibe (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

On a constaté que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 induisent une élévation marquée des concentrations d’atorvastatine

(voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). Si possible, éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs

puissants du CYP3A4 (par exemple ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole,

voriconazole, itraconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC (tels que

elbasvir/grazoprévir) et inhibiteurs de la protéase du VIH incluant le ritonavir, le lopinavir, l’atazanavir, l’indinavir, le

darunavir, etc.). Dans les cas où il est impossible d’éviter l’administration concomitante de ces médicaments avec

l’atorvastatine, une diminution des posologies initiales et des doses maximales d’atorvastatine doit être envisagée et une

surveillance clinique adéquate des patients est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter

les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1). Un risque accru de myopathie a été observé en cas

d'utilisation d’érythromycine en association avec des statines. Aucune étude d’interactions n’a été réalisée concernant les

effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine. On sait que l’amiodarone et le vérapamil inhibent tous deux

l’activité du CYP3A4 et l’administration concomitante d’atorvastatine peut induire une exposition accrue à l’atorvastatine. Par

conséquent, une diminution de la dose maximale d’atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique adéquate

du patient est recommandée en cas d'utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4. Il est également

recommandé d’appliquer une surveillance clinique adéquate après l’instauration du traitement par un inhibiteur ou après une

adaptation de la dose de l’inhibiteur.

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine avec des inducteurs du cytochrome P450 3A (par exemple éfavirenz,

rifampicine, millepertuis) peut induire une diminution variable des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. En raison du

double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur de

captation hépatique OATP1B1), l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est conseillée car

l’administration retardée d’atorvastatine après l’administration de rifampicine a été associée à une diminution significative

des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. L’effet de la rifampicine sur les concentrations d’atorvastatine dans les

hépatocytes reste néanmoins inconnu et, s’il est impossible d’éviter l’administration concomitante, les patients doivent faire

l’objet d’une surveillance attentive afin de vérifier l’efficacité du traitement.

Inhibiteurs de transport

Les inhibiteurs des protéines de transport (par exemple ciclosporine) peuvent augmenter l’exposition systémique à

l’atorvastatine (voir Tableau 1). On ignore l’effet de l’inhibition des transporteurs de captation hépatique sur les

concentrations d’atorvastatine dans les hépatocytes. S’il est impossible d’éviter l’administration concomitante, il est

recommandé de diminuer la dose et d’assurer une surveillance clinique afin de vérifier l’efficacité du traitement (voir Tableau

Gemfibrozil/dérivés de l’acide fibrique

L’utilisation de fibrates seuls est occasionnellement associée à des problèmes musculaires tels qu’une rhabdomyolyse. Le

risque de ces problèmes peut augmenter en cas d'utilisation concomitante de dérivés de l’acide fibrique et d’atorvastatine.

S’il est impossible d’éviter cette administration concomitante, utiliser une dose plus faible d’atorvastatine pour atteindre

l’objectif thérapeutique et contrôler les patients d’une manière adéquate (voir rubrique 4.4).

Ézétimibe

L’utilisation d’ézétimibe seul est associée à des problèmes musculaires tels qu’une rhabdomyolyse. Le risque de ces

problèmes peut donc augmenter en cas d'utilisation concomitante d’ézétimibe et d’atorvastatine. Il est recommandé

d’assurer une surveillance clinique adéquate de ces patients.

Colestipol

En cas d'administration concomitante de colestipol et d’ATORVASTATINE EG, les concentrations plasmatiques

d’atorvastatine et de ses métabolites actifs étaient plus faibles (environ 25 %). Les effets sur les lipides étaient néanmoins

plus importants en cas d'administration concomitante d’ATORVASTATINE EG et de colestipol qu’en cas d'administration

séparée des médicaments.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut augmenter en cas d’administration concomitante d’acide

fusidique par voie systémique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (qu'elle soit pharmacodynamique,

pharmacocinétique, ou les deux) n'est pas connu à ce jour. Des cas de rhabdomyolyse (y compris d’issue fatale) ont été

rapportés chez des patients recevant cette association.

Si un traitement systémique par acide fusidique s'avère nécessaire, le traitement par atorvastatine devra être interrompu tout

au long du traitement par acide fusidique. Voir aussi rubrique 4.4.

Effet de l’atorvastatine sur des médicaments administrés simultanément

Digoxine

L'administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d’atorvastatine a entraîné une légère

augmentation des concentrations de digoxine à l’état d’équilibre. Surveiller de manière adéquate les patients prenant de la

digoxine.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante d’ATORVASTATINE EG et d’un contraceptif oral a induit une augmentation des

concentrations plasmatiques de noréthindrone et d’éthinylestradiol.

Warfarine

Au cours d’une étude clinique réalisée chez des patients recevant un traitement chronique par warfarine, l’administration

concomitante de 80 mg d’atorvastatine par jour et de warfarine a induit une légère diminution du temps de prothrombine,

d’environ 1,7 secondes, pendant les 4 premiers jours du traitement. La valeur se normalisait durant les 15 premiers jours du

traitement par atorvastatine. Même si l’on n’a rapporté que de très rares cas d’interactions cliniquement significatives avec

des anticoagulants, chez les patients prenant des anticoagulants coumariniques, il convient de mesurer le temps de

prothrombine avant le début du traitement par atorvastatine, puis à une fréquence suffisante au début du traitement afin de

s’assurer que le temps de prothrombine ne soit pas modifié de manière significative. Dès qu’un temps de prothrombine

stable est obtenu, le temps de prothrombine peut alors être contrôlé à la fréquence habituellement recommandée chez les

patients sous anticoagulants coumariniques. En cas de modification de la dose d’atorvastatine ou d’arrêt du traitement,

répéter cette même procédure. Chez les patients ne prenant aucun anticoagulant, le traitement par atorvastatine n’a pas été

associé à des hémorragies ni à des modifications du temps de prothrombine.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine

Médicament

administré

simultanément et

schéma posologique

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification

de l’ASC

&

Recommandation

clinique

#

Glécaprévir 400 mg

1x/jour/ Pibrentasvir

120 mg 1x/jour, 7 jours

10 mg 1x/jour

pendant 7 jours

La co-administration avec

des produits contenant du

glécaprévir ou du

pibrentasvir est contre-

indiquée (voir rubrique

4.3).

Elbasvir 50 mg 1x/jour/

Grazoprévir 200 mg

1x/jour, 13 jours

10 mg, DU

1,95

La dose d'atorvastatine ne

doit pas dépasser une

dose quotidienne de 20

mg pendant la co-

administration avec des

produits contenant de

l'elbasvir ou du

grazoprévir.

Tipranavir 500 mg 2

fois par jour/Ritonavir

40 mg le jour 1, 10

mg le jour 20

9,4 fois

Dans les cas où

l’administration

200 mg 2 fois par jour,

8 jours (jours 14 à 21)

concomitante

d’atorvastatine s’avère

nécessaire, ne pas

administrer plus de 10 mg

d’atorvastatine par jour.

Une surveillance clinique

de ces patients est

recommandée.

Ciclosporine 5,2

mg/kg/jour, dose stable

10 mg une fois par

jour pendant 28

jours

8,7 fois

Lopinavir 400 mg 2 fois

par jour/Ritonavir 100

mg 2 fois par jour, 14

jours

20 mg une fois par

jour pendant 4

jours

5,9 fois

Dans les cas où

l’administration

concomitante

d’atorvastatine s’avère

nécessaire, il est

recommandé d’administrer

des doses d’entretien plus

faibles.

En cas d'administration de

doses d’atorvastatine

dépassant 20 mg, une

surveillance clinique de

ces patients est

recommandée.

Clarithromycine 500

mg 2 fois par jour, 9

jours

80 mg une fois par

jour pendant 8

jours

4,4 fois

Saquinavir 400 mg 2

fois par jour/Ritonavir

300 mg 2 fois par jour

des jours 5 à 7, puis

augmentation à 400

mg 2 fois par jour au

jour 8, jours 5 à 18, 30

minutes après

l’administration

d’atorvastatine

40 mg une fois par

jour pendant 4

jours

3,9 fois

Dans les cas où

l’administration

concomitante

d’atorvastatine s’avère

nécessaire, il est

recommandé d’administrer

des doses d’entretien plus

faibles.

En cas d'administration de

doses d’atorvastatine

dépassant 40 mg, une

surveillance clinique de

ces patients est

recommandée.

Darunavir 300 mg 2

fois par jour/Ritonavir

100 mg 2 fois par jour,

9 jours

10 mg une fois par

jour pendant 4

jours

3,3 fois

Itraconazole 200 mg

une fois par jour, 4

jours

40 mg dose

unitaire

3,3 fois

Fosamprénavir 700 mg

2 fois par jour/Ritonavir

100 mg 2 fois par jour,

14 jours

10 mg une fois par

jour pendant 4

jours

2,5 fois

Fosamprénavir 1400

mg 2 fois par jour, 14

jours

10 mg une fois par

jour pendant 4

jours

2,3 fois

Nelfinavir 1250 mg 2

fois par jour, 14 jours

10 mg une fois par

jour pendant 28

jours

1,7 fois^

Aucune recommandation

spécifique

Jus de pamplemousse,

240 ml une fois par

jour*

40 mg, dose

unitaire

37 %

La prise concomitante de

quantités importantes de

jus de pamplemousse et

d’atorvastatine est

Médicament

administré

simultanément et

schéma posologique

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification

de l’ASC

&

Recommandation

clinique

#

déconseillée.

Diltiazem 240 mg une

fois par jour, 28 jours

40 mg, dose

unitaire

51 %

Après l’instauration du

traitement ou après des

adaptations de la dose de

diltiazem, une surveillance

clinique adéquate de ces

patients est

recommandée.

Érythromycine 500 mg

4 fois par jour, 7 jours

10 mg, dose

unitaire

33 %^

Il est recommandé

d’administrer une dose

maximale plus faible et

d’assurer une surveillance

clinique de ces patients.

Amlodipine 10 mg,

dose unique

80 mg, dose

unitaire

18 %

Aucune recommandation

spécifique.

Cimétidine 300 mg 4

fois par jour, 2

semaines

10 mg une fois par

jour pendant 4

semaines

moins d’1 %^

Aucune recommandation

spécifique.

Suspension d’antiacide

contenant de

l’hydroxyde de

magnésium et

d’aluminium, 30 ml 4

fois par jour, 2

semaines

10 mg une fois par

jour pendant 4

semaines

35 %^

Aucune recommandation

spécifique.

Éfavirenz 600 mg une

fois par jour, 14 jours

10 mg pendant 3

jours

41 %

Aucune recommandation

spécifique.

Rifampicine 600 mg

une fois par jour, 7

jours (administration

concomitante)

40 mg dose

unitaire

30 %

S’il est impossible d’éviter

l’administration

concomitante, il est

recommandé d’administrer

simultanément

l’atorvastatine et la

rifampicine et d’assurer

une surveillance clinique.

Rifampicine 600 mg

une fois par jour, 5

jours (prises séparées)

40 mg dose

unitaire

80 %

Gemfibrozil 600 mg 2

fois par jour, 7 jours

40 mg dose

unitaire

35 %

Il est recommandé

d’administrer une

posologie initiale plus

faible et d’assurer une

surveillance clinique de

ces patients.

Fénofibrate 160 mg

une fois par jour, 7

jours

40 mg dose

unitaire

Il est recommandé

d’administrer une

posologie initiale plus

faible et d’assurer une

surveillance clinique de

ces patients.

Médicament

administré

simultanément et

schéma posologique

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification

de l’ASC

&

Recommandation

clinique

#

&

Les données mentionnées sous la forme « x fois » représentent un rapport simple entre l'administration concomitante des

deux médicaments et l’administration d’atorvastatine seule (c.-à-d. 1 fois = pas de modification). Les données mentionnées

en « % » représentent une différence en % par rapport à l’administration d’atorvastatine seule (c.-à-d. 0 % = pas de

modification).

Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la signification clinique.

* Contient une ou plusieurs substances inhibant le CYP3A4 et pouvant augmenter les concentrations plasmatiques des

médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également induit une

diminution de 20,4 % de l’ASC du métabolite actif ortho-hydroxy. La prise de quantités importantes de jus de pamplemousse

(plus d’1,2 L par jour pendant 5 jours) a induit une augmentation de 2,5 fois de l’ASC de l’atorvastatine et de l’ASC des

substances actives (atorvastatine et métabolites).

Activité totale en équivalent atorvastatine

Une augmentation est indiquée par le symbole «

», une diminution par le symbole «

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément

Atorvastatine et

schéma

posologique

Médicament administré simultanément

Médicament/dose

(mg)

Modification de

l’ASC

&

Recommandation

clinique

80 mg une fois par

jour pendant 10 jours

Digoxine 0,25 mg

une fois par jour, 20

jours

15 %

Surveiller de manière

adéquate les patients

prenant de la digoxine.

40 mg une fois par

jour pendant 22 jours

Contraceptif oral une

fois par jour, 2 mois

- noréthindrone 1 mg

- éthinylestradiol 35

28 %

19 %

Aucune

recommandation

spécifique.

80 mg une fois par

jour pendant 15 jours

* Phénazone, 600

mg dose unique

Aucune

recommandation

spécifique.

&

Les données mentionnées en « % » représentent la différence en % par rapport à l’administration d’atorvastatine seule

(c.-à-d. 0 % = pas de modification)

* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a induit que peu ou pas d’effets

détectables sur la clairance de la phénazone.

Une augmentation est indiquée par le symbole «

», une diminution par le symbole «

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. On ignore l’importance des interactions au sein de la

population pédiatrique. Pour la population pédiatrique, tenir compte des interactions mentionnées ci-dessus chez les adultes

et des mises en garde de la rubrique 4.4.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives adéquates pendant le traitement (voir rubrique

4.3).

Grossesse

ATORVASTATINE EG est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité n’a pas été établie chez la

femme enceinte (voir rubrique 4.3). Aucune étude clinique contrôlée n’a été réalisée avec l’atorvastatine chez la femme

enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été rapportés après l’exposition intra-utérine à des inhibiteurs de

l’HMG-CoA réductase. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir

rubrique 5.3).

Le traitement de la mère par l’atorvastatine peut diminuer les taux fœtaux du mévalonate, un précurseur de la biosynthèse

du cholestérol. L’athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt du traitement par des médicaments hypolipémiants

pendant la grossesse ne devrait avoir qu’un faible impact sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie

primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE EG ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes, pensant être enceintes ou

planifiant une grossesse. Le traitement par ATORVASTATINE EG doit être interrompu pendant toute la durée de la

grossesse ou jusqu’à l’exclusion d’une grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement

On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, les concentrations

plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait maternel (voir

rubrique 5.3). En raison du risque d’effets indésirables sévères, les femmes prenant ATORVASTATINE EG ne doivent pas

allaiter (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les études effectuées chez l’animal n’ont révélé aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité masculine ou féminine (voir

rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ATORVASTATINE EG n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans la base de données issues d’études cliniques contrôlées par placebo réalisées avec l’atorvastatine chez 16 066

patients traités pendant une durée moyenne de 53 semaines (8755 patients traités par atorvastatine contre 7311 patients

sous placebo), 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, par rapport

à 4,0 % des patients sous placebo.

Sur la base des données issues des études cliniques et de l’expérience importante depuis la mise sur le marché, le tableau

suivant décrit le profil d’effets indésirables pour l’ATORVASTATINE EG.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées au moyen de la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, <

1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (≤ 1/10 000).

Infections et infestations

Fréquent : rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : étourdissements, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Rare : neuropathie périphérique.

Affections oculaires

Peu fréquent : vision floue.

Rare : troubles visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : acouphènes.

Très rare : perte d’audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : douleur pharyngo-laryngée, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation, flatulence, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Peu fréquent : vomissements, douleur dans la région supérieure et inférieure de l’abdomen, éructations, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rare : œdème angioneurotique, dermatite bulleuse incluant un érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et

nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : myalgies, arthralgies, douleur dans les extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations,

dorsalgies.

Peu fréquent : douleurs cervicales, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie parfois compliquée d’une rupture tendineuse

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir la rubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, élévation des taux sanguins de créatine phosphokinase.

Peu fréquent : présence de globules blancs dans les urines.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, une élévation des transaminases sériques a été rapportée

chez des patients recevant de l’ATORVASTATINE EG. Ces modifications étaient habituellement bénignes et transitoires et

n’ont pas nécessité l’interruption du traitement. Une élévation cliniquement importante (> 3 fois la limite supérieure de la

normale) des taux sériques de transaminases est survenue chez 0,8 % des patients sous l’ATORVASTATINE EG. Cette

élévation était dose-dépendante et réversible chez tous les patients.

Une élévation des taux sériques de créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale est

survenue chez 2,5 % des patients sous l’ATORVASTATINE EG, ce qui est comparable à ce qui a été observé avec d’autres

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase au cours des études cliniques. Des taux supérieurs à 10 fois la limite supérieure de la

normale sont survenus chez 0,4 % des patients traités par l’ATORVASTATINE EG (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

Dysfonction sexuelle

Dépression

Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, surtout en cas de traitement au long cours (voir rubrique 4.4).

Diabète : La fréquence dépend de la présence ou de l’absence des facteurs de risque (taux de glucose dans le sang à jeun

≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m

, augmentation du taux de triglycérides, antécédents d’hypertension).

Population pédiatrique

La base de données clinique inclut des données de sécurité pour 249 patients pédiatriques ayant reçu de l’atorvastatine,

dont 7 patients < 6 ans, 14 patients âgés de 6 à 9 ans et 228 patients âgés de 10 à 17 ans.

Affections du système nerveux

Fréquent : Céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Douleur abdominale.

Investigations

Fréquent : augmentation des taux d’alanine aminotransférase, augmentation des taux sanguins de créatine phosphokinase.

Sur base des données disponibles, on s’attend à ce que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables soient les

mêmes chez les enfants que chez les adultes. Il n’existe actuellement que peu d’expérience concernant la sécurité à long

terme dans la population pédiatrique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On ne dispose d’aucun traitement spécifique en cas de surdosage d’ATORVASTATINE EG. En cas de surdosage, traiter le

patient de manière symptomatique et prendre des mesures de soutien si cela s’avère nécessaire.

Réaliser des tests de la fonction hépatique et surveiller les taux sériques de CPK. En raison du taux élevé de liaison de

l’atorvastatine aux protéines plasmatiques, on s’attend à ce que l’hémodialyse n’augmente pas significativement la clairance

de l’atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents modifiants les lipides, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, code ATC : C10AA05.

L’atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG-CoA réductase, l’enzyme responsable du contrôle du taux de

conversion de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, y compris du

cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol dans le foie sont incorporés dans les lipoprotéines de très basse densité

(VLDL) et libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se

forment à partir des VLDL et sont principalement catabolisées par l’intermédiaire du récepteur à haute affinité pour les LDL

(récepteur des LDL).

L’atorvastatine diminue les taux plasmatiques de cholestérol et les concentrations sériques de lipoprotéines en inhibant

l’HMG-CoA réductase et diminue ainsi la biosynthèse de cholestérol dans le foie et augmente le nombre de récepteurs LDL

à la surface des hépatocytes, ce qui augmente la captation et le catabolisme des LDL.

L’atorvastatine diminue la production de LDL et le nombre de particules de LDL. L’atorvastatine induit une augmentation

marquée et soutenue de l’activité des récepteurs LDL couplée à une modification bénéfique de la qualité des particules LDL

circulantes. L’atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale

homozygote, une population ne répondant habituellement pas aux médicaments hypolipémiants.

Au cours d’une étude dose/réponse, on a constaté que l’atorvastatine diminue les concentrations de C-total (30 % à 46 %),

de LDL-C (41 % à 61 %), d’apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et de triglycérides (14 % à 33 %), tout en induisant une

augmentation variable des taux d’HDL-C et d’apolipoprotéine A1. Ces résultats sont constants chez les patients ayant une

hypercholestérolémie familiale hétérozygote, des formes non familiales d’hypercholestérolémie et une hyperlipidémie mixte,

y compris les patients ayant un diabète non insulinodépendant.

On a démontré qu’une diminution des taux de C-total, de LDL-C et d’apolipoprotéine B réduit le risque d’événements

cardiovasculaires et la mortalité cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude d’utilisation compassionnelle, multicentrique, en ouvert, réalisée durant 8 semaines avec une phase d’extension

optionnelle de durée variable a inclus 335 patients, dont 89 ont été identifiés comme étant atteints d’une

hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C était

d’environ 20 %. L’atorvastatine était administrée à des doses allant jusqu’à 80 mg/jour.

Athérosclérose

L’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), menée chez des patients atteints

de cardiopathie ischémique, a comparé l’effet d’un traitement hypolipémiant intensif avec 80 mg d’atorvastatine à celui d’un

traitement hypolipémiant standard avec 40 mg de pravastatine sur l’athérosclérose coronaire, à l’aide d’une échographie

intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d’une angiographie. Au cours de cette étude contrôlée, randomisée, multicentrique,

réalisée en double aveugle chez 502 patients, une IVUS a été réalisée à l’inclusion et après 18 mois de traitement. Aucune

progression de l’athérosclérose n’a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La variation médiane en pourcentage par rapport à la valeur initiale du volume athéromateux total (le critère d’évaluation

primaire de l’étude) était de –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe

pravastatine (n = 249). Les effets obtenus avec l’atorvastatine étaient statistiquement significatifs par rapport à ceux obtenus

avec la pravastatine (p = 0,02). Les effets d’un traitement hypolipémiant intensif sur les critères d’évaluation

cardiovasculaires (par exemple la nécessité de recourir à la revascularisation, la survenue d’un infarctus du myocarde non

fatal, décès d’origine coronarienne) n’ont pas été évalués au cours de cette étude.

Dans le groupe atorvastatine, les taux de LDL-C ont diminué jusqu’à une valeur moyenne de 2,04 ± 0,8 mmol/L (78,9 ± 30

mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/L (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, les taux de LDL-C

ont diminué jusqu’à une valeur moyenne de 2,85 ± 0,7 mmol/L (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7

mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001). L’atorvastatine a également significativement diminué de 34,1 % les taux moyens de

C-total (pravastatine : –18,4 %, p < 0,0001), de 20 % les taux moyens de TG (pravastatine : –6,8 %,

p < 0,0009) et de 39,1

% les taux moyens d’apolipoprotéine B (pravastatine : –22,0 %, p < 0,0001). L’atorvastatine a augmenté de 2,9 % les taux

moyens d’HDL-C (pravastatine : +5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % des taux de CRP a été observée dans

le groupe atorvastatine, par rapport à une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg. Ils ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus

faibles.

Les profils de sécurité et de tolérance étaient similaires dans les deux groupes de traitement.

Les effets d’un traitement hypolipémiant intensif sur les principaux critères d’évaluation cardiovasculaires n’ont pas été

évalués au cours de cette étude. Par conséquent, on ignore la signification clinique de ces résultats d’imagerie concernant

la prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires.

Syndrome coronarien aigu

Au cours de l’étude MIRACL, une dose de 80 mg d’atorvastatine a été évaluée chez 3086 patients (atorvastatine n = 1538 ;

placebo n = 1548) présentant un syndrome coronarien aigu (IDM sans onde Q ou angor instable). Le traitement a été

instauré pendant la phase aiguë suivant l’hospitalisation et a duré 16 semaines. Le traitement par atorvastatine à une

posologie de 80 mg/jour a induit un allongement du délai de survenue du critère d’évaluation principal composite, défini

comme un décès de toute cause, un IDM non fatal, une réanimation après un arrêt cardiaque ou un angor avec signes

d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. Cela indique une réduction du risque de 16 % (p = 0,048), qui était

principalement attribuée à une réduction de 26 % des ré-hospitalisations pour angor avec signes d’ischémie myocardique (p

= 0,018). Les autres critères d’évaluation secondaires n’étaient pas statistiquement significatifs (globalement : placebo :

22,2 %, atorvastatine : 22,4 %).

Le profil de sécurité de l’atorvastatine au cours de l’étude MIRACL correspondait à celui décrit dans la rubrique 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L’effet de l’atorvastatine sur la cardiopathie ischémique fatale et non fatale a été évalué au cours d’une étude randomisée,

contrôlée versus placebo et réalisée en double aveugle, l’étude ASCOTT-LLA (

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial

Lipid Lowering Arm). Les patients présentaient une hypertension, étaient âgés de 40 à 79 ans, n’avaient aucun antécédent

d’infarctus du myocarde, ne suivaient aucun traitement pour un angor et présentaient des taux de C-total ≤ 6,5 mmol/L (251

mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe

masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de CPI chez un parent du premier degré, ratio C-total/HDL-C > 6,

maladie vasculaire périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédents d’accident vasculaire cérébral, anomalie

spécifique de l’ECG, protéinurie/albuminurie. Les patients inclus n’étaient pas tous considérés comme ayant un risque élevé

de premier événement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur (amlodipine ou traitement à base d’aténolol) associé à 10 mg

d’atorvastatine par jour (n = 5168) ou à un placebo (n = 5137).

La réduction du risque absolu et relatif liée au traitement par l’atorvastatine était la suivante :

Événement

Réduction

du risque

relatif (%)

Nombre

d’événements

(atorvastatine

contre placebo)

Réduction

du risque

absolu

1

(%)

Valeur p

CPI fatale plus IDM

non fatal

36 %

100 contre 154

1,1 %

0,0005

Total des événements

cardiovasculaires et

des procédures de

revascularisation

20 %

389 contre 483

1,9 %

0,0008

Total des événements

coronariens

29 %

178 contre 247

1,4 %

0,0006

Sur base de la différence des taux d’événements survenus au cours d’une durée médiane de suivi de 3,3 ans.

CPI = cardiopathie ischémique ; IDM = infarctus du myocarde.

La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire n’étaient pas significativement réduites (185 événements contre 212,

0,17 et 74 événements contre 82, p = 0,51). Dans les analyses de sous-groupes en fonction du sexe (81 % d’hommes, 19

% de femmes), un effet bénéfique de l’atorvastatine a été observé chez les hommes mais n’a pas pu être établi chez les

femmes, probablement en raison du faible taux d’événements observés dans le sous-groupe des femmes. La mortalité

totale et la mortalité cardiovasculaire étaient numériquement plus élevées chez les femmes (38 contre 30 et 17 contre 12),

mais cette différence n’était pas statistiquement significative. Une interaction significative a été observée en fonction du

traitement antihypertenseur initial. L’atorvastatine réduisait significativement le critère d’évaluation primaire (CPI fatale plus

IDM non fatal) chez les patients traités par amlodipine (HR : 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), mais pas chez ceux traités par

aténolol (HR : 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).

L’effet de l’atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires fatales et non fatales a également été évalué au cours d’une

étude multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo et réalisée en double aveugle chez des patients ayant un diabète

de type 2, âgés de 40 à 75 ans, n’ayant aucun antécédent de maladie cardiovasculaire et ayant des taux de LDL-C ≤ 4,14

mmol/L (160 mg/dl) et de TG ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dl), l’étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). Tous

les patients présentaient au moins 1 des facteurs de risque suivants : hypertension, tabagisme actuel, rétinopathie, micro-

albuminurie ou macro-albuminurie.

Les patients ont reçu 10 mg d’atorvastatine par jour (n = 1428) ou un placebo (n = 1410) pendant une période médiane de

suivi de 3,9 ans.

La réduction du risque absolu et relatif liée au traitement par l’atorvastatine était la suivante :

Événement

Réduction

du risque

relatif (%)

Nombre

d’événements

(atorvastatine

contre placebo)

Réduction

du risque

absolu

1

(%)

Valeur p

Événements

cardiovasculaires

majeurs (IDM aigu

fatal et non fatal, IDM

silencieux, décès par

CPI aiguë, angor

instable, pontage

coronarien, ACTP,

revascularisation,

accident vasculaire

cérébral)

37 %

83 contre 127

3,2 %

0,0010

IDM (IDM aigu fatal et

42 %

38 contre 64

1,9 %

0,0070

non fatal, IDM

silencieux)

Accident vasculaire

cérébral (fatal et non

fatal)

48 %

21 contre 39

1,3 %

0,0163

Sur base de la différence des taux d’événements survenus sur une période médiane de suivi de 3,9 ans.

IDM = infarctus du myocarde ; CPI = cardiopathie ischémique ; ACTP = angioplastie coronaire transluminale percutanée.

Aucune différence n’a été observée concernant l’effet du traitement en fonction du sexe, de l’âge ou des taux de LDL-C à

l’état initial. Une tendance favorable a été observée concernant le taux de mortalité (82 décès dans le groupe placebo

contre 61 décès dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Accident vasculaire cérébral récurrent

Au cours de l’étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), les effets d’une dose de

80 mg d’atorvastatine par jour ou d’un placebo dans la prévention de l’accident vasculaire cérébral ont été évalués chez 4

731 patients ayant eu un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois

précédents, mais n’ayant aucun antécédent de cardiopathie ischémique (CPI). Ces patients étaient constitués de 60 %

d’hommes, étaient âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) et avaient des taux moyens de LDL de 133 mg/dl (3,4 mmol/L)

à l’état initial. Les taux moyens de LDL-C étaient de 73 mg/dl (1,9 mmol/L) sous traitement par atorvastatine et de 129 mg/dl

(3,3 mmol/L) sous traitement par placebo. La durée médiane du suivi était de 4,9 ans.

L’administration d’une dose de 80 mg d’atorvastatine a réduit de 15 % le risque du critère d’évaluation primaire de survenue

d’un accident vasculaire cérébral fatal ou non fatal (HR 0,85 ; IC à 95 % : 0,72-1,00 ; p = 0,05 ou 0,84 ; IC à 95 % : 0,71-

0,99 ; p = 0,03 après ajustement pour les facteurs à l’état initial), par rapport au placebo. La mortalité pour toutes causes

était de 9,1 % (216/2365) pour l’atorvastatine contre 8,9 % (211/2366) pour le placebo.

Au cours d’une analyse post-hoc, l’administration d’une dose de 80 mg d’atorvastatine a réduit l’incidence d’accident

vasculaire cérébral ischémique (218/2365, 9,2 % contre 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) et augmentait l’incidence de l’accident

vasculaire cérébral hémorragique (55/2365, 2,3 % contre 33/2366, 1,4 %, p = 0,02), par rapport au placebo.

Le risque d’accident vasculaire cérébral hémorragique était augmenté chez les patients ayant des antécédents d’accident

vasculaire cérébral hémorragique au moment de leur inclusion dans l’étude (7/45 pour l’atorvastatine contre 2/48 pour le

placebo ; HR 4,06; IC à 95 %: 0,84-19,57), et le risque d’accident vasculaire cérébral ischémique était similaire entre les

deux groupes (3/45 pour l’atorvastatine contre 2/48 pour le placebo ; HR 1,64 ; IC à 95 % : 0,27-9,82).

Le risque d’accident vasculaire cérébral hémorragique était augmenté chez les patients ayant subi un infarctus lacunaire au

moment de leur inclusion dans l’étude (20/708 pour l’atorvastatine contre 4/701 pour le placebo ; HR 4,99 ; IC à 95 %: 1,71-

14,61), mais le risque d’accident vasculaire cérébral ischémique était également diminué chez ces patients (79/708 pour

l’atorvastatine contre 102/701 pour le placebo ; HR 0,76 ; IC à 95 %: 0,57-1,02). Il est possible que le risque net d’accident

vasculaire cérébral augmente chez les patients ayant des antécédents d’infarctus lacunaire et recevant une dose de 80 mg

d’atorvastatine par jour.

La mortalité pour toutes causes était de 15,6 % (7/45) pour le groupe atorvastatine contre 10,4 % (5/48) dans le sous-

groupe de patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral hémorragique. La mortalité pour toutes causes

était de 10,9 % (77/708) pour l’atorvastatine contre 9,1 % (64/701) pour le placebo dans le sous-groupe de patients ayant

des antécédents d’infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude ouverte a été réalisée pendant 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité

et la tolérance de l’atorvastatine chez des enfants et des adolescents ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

génétiquement établie et des valeurs initiales de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Au total, 39 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans

ont été inclus. La cohorte A incluait 15 enfants de 6 à 12 ans ayant un score de Tanner égal à 1. La cohorte B incluait 24

enfants de 10 à 17 ans ayant un score de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d’atorvastatine était de 5 mg par jour sous la forme d’un comprimé à croquer dans la cohorte A et de 10 mg

par jour sous la forme d’un comprimé dans la cohorte B. La dose d’atorvastatine pouvait être doublée si la personne n’avait

pas atteint la valeur-cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la semaine 4 et si l’atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, C-total, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la semaine 2 chez tous les sujets. Chez les

personnes dont la dose avait été doublée, des diminutions supplémentaires s’observaient déjà après 2 semaines, au cours

de la première évaluation suivant l’augmentation de la dose. Les pourcentages de réduction moyenne des paramètres

lipidiques étaient similaires pour les deux cohortes, que les patients aient gardé la même posologie ou que leur posologie

initiale ait été doublée. À la semaine 8, les pourcentages de variation moyenne par rapport aux valeurs initiales de LDL-C et

de C-total étaient respectivement d’environ 40 % et 30 % pour l’intervalle des doses utilisées.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Au cours d’une étude contrôlée versus placebo et réalisée en double aveugle, suivie d’une phase en ouvert, 187 garçons et

filles pubères, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans) et présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

(HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés pour recevoir soit de l’atorvastatine (n = 140) soit un placebo

(n = 47) pendant 26 semaines, avant de tous recevoir de l’atorvastatine pendant 26 semaines. La posologie d’atorvastatine

(une fois par jour) était de 10 mg durant les 4 premières semaines et était augmentée à 20 mg si les taux de LDL-C étaient

> 3,36 mmol/L. L’atorvastatine a induit une réduction significative des taux plasmatiques de C-total, LDL-C, triglycérides et

apolipoprotéine B durant la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne de LDL-C atteinte était de 3,38

mmol/L (intervalle : 1,81-6,26 mmol/L) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/L (intervalle : 3,93-9,96 mmol/l) dans le

groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire comparant l’atorvastatine et le colestipol chez des patients âgés de 10 à 18 ans et

ayant une hypercholestérolémie a démontré que l’atorvastatine (N = 25) a induit une réduction significative des taux de LDL-

C à la semaine 26 (p < 0,05), par rapport au colestipol (N = 31).

Une étude d’utilisation compassionnelle réalisée chez des patients ayant une hypercholestérolémie sévère (incluant une

hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités par atorvastatine, dont la dose était adaptée en

fonction de la réponse au traitement (certains sujets ont reçu 80 mg d’atorvastatine par jour). L’étude a duré 3 ans : les taux

de LDL-cholestérol ont diminué de 36 %.

L’efficacité à long terme de l’utilisation d’atorvastatine pendant l’enfance en vue de réduire la morbidité et la mortalité à l’âge

adulte n’a pas été établie.

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées

avec l’atorvastatine chez les enfants de 0 à moins de 6 ans pour le traitement de l’hypercholestérolémie hétérozygote, chez

les enfants de 0 à moins de 18 ans pour le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote, de

l’hypercholestérolémie combinée (mixte), de l’hypercholestérolémie primaire et pour la prévention des incidents

cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’atorvastatine est rapidement absorbée après administration orale ; les concentrations plasmatiques maximales (C

sont atteintes en 1 à 2 heures. L’importance de l’absorption augmente proportionnellement avec la dose d’atorvastatine.

Après administration orale, la biodisponibilité de l’atorvastatine en comprimés pelliculés est de 95 % à 99 % par rapport à la

solution buvable. La biodisponibilité absolue de l’atorvastatine est d’environ 12 % et la disponibilité systémique de l’activité

inhibitrice de l’HMG-CoA réductase est d’environ 30 %. La faible disponibilité systémique est attribuée à une clairance pré-

systémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un métabolisme de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l’atorvastatine est d’environ 381 L. La liaison aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

Biotransformation

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en différents produits

de bêta-oxydation. En dehors d’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par

glucuroconjugaison. In vitro, l’inhibition de l’HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et para-hydroxylés est

équivalente à celle de l’atorvastatine. Environ 70 % de l’activité inhibitrice circulante de l’HMG-CoA réductase est attribuée

aux métabolites actifs.

Élimination

L’atorvastatine s’élimine principalement par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Néanmoins,

l’atorvastatine ne semble subir aucune recirculation entérohépatique significative. La demi-vie moyenne d’élimination

plasmatique de l’atorvastatine est d’environ 14 heures chez l’être humain. La demi-vie de l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA

réductase est d’environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques ; polypeptides de transport d'anions organiques 1B1

(OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est

également identifiée comme un substrat des transporteurs d’efflux ; protéine de multirésistance médicamenteuse 1 (MDR1)

et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), susceptibles de limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de

l’atorvastatine.

Populations particulières

Patient âgés

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez les personnes âgées en

bonne santé que chez les jeunes adultes, mais ses effets sur les lipides sont comparables à ceux observés chez les

patients plus jeunes.

Population pédiatrique

Au cours d’une étude ouverte de 8 semaines, des patients pédiatriques (6 à 17 ans) ayant un stade de Tanner égal à 1 (N =

15) ou ≥ 2 (N = 24) et présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et une valeur initiale de LDL-C ≥ 4 mmol/l

ont été respectivement traités avec 5 ou 10 mg d’atorvastatine sous la forme de comprimés à croquer ou 10 ou 20 mg

d’atorvastatine sous la forme de comprimés pelliculés, une fois par jour. Le poids corporel était la seule covariable

significative dans le modèle PK de population de l’atorvastatine. Chez les sujets pédiatriques, la clairance orale apparente

de l’atorvastatine semblait similaire à celle des adultes en cas de détermination allométrique par poids corporel. Des

diminutions constantes des taux de LDL-C et de C-total ont été observées dans l’intervalle des expositions à l’atorvastatine

et à l’o-hydroxyatorvastatine.

Sexe

Les concentrations d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes chez les femmes et chez les hommes (chez

les femmes : C

environ 20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus faible). Ces différences n’avaient aucune

signification clinique et n’ont donné lieu à aucune différence cliniquement significative concernant les effets sur les lipides

chez les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale

Une pathologie rénale n’a aucune influence sur les concentrations plasmatiques ou sur les effets sur les lipides de

l’atorvastatine et de ses métabolites actifs.

Insuffisance hépatique

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs augmentent considérablement (environ 16 fois

pour la C

et environ 11 fois pour l’ASC) chez les patients ayant une maladie hépatique alcoolique chronique (Childs-

Pugh B).

Polymorphisme SLOC1B1

La captation hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, y compris l’atorvastatine, implique le transporteur

OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLOC1B1, il existe un risque d’exposition accrue à l’atorvastatine, ce

qui peut donner lieu à un risque accru de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Le polymorphisme du gène codant pour

l’OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition 2,4 fois plus élevée à l’atorvastatine (ASC) que chez les

personnes ne présentant pas ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique de la captation hépatique de

l’atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l’efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’atorvastatine n’a présenté aucun potentiel mutagène et clastogène au cours de 4 tests

in vitro et d’1 test in vivo.

L’atorvastatine n’a présenté aucun effet carcinogène chez le rat mais l’administration de doses élevées chez la souris (qui

ont induit une ASC

0-24h

6 à 11 fois supérieure à celle atteinte chez l’être humain avec la dose maximale recommandée) a

été associée à l’observation d’adénomes hépatocellulaires chez les mâles et de carcinomes hépatocellulaires chez les

femelles.

Les études réalisées chez l’animal ont fourni des éléments indiquant que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peuvent

avoir un effet sur le développement de l’embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a induit

aucun effet sur la fertilité et n’était pas tératogène ; une toxicité fœtale a néanmoins été observée chez le rat et le lapin à

des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement des jeunes et une diminution de la survie postnatale

étaient observées si les mères étaient exposées à des doses élevées d’atorvastatine. Chez le rat, des éléments ont indiqué

l’existence d’un transfert placentaire. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont comparables aux

concentrations présentes dans le lait maternel. On ignore si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait

maternel chez l’être humain.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, cellulose en poudre, hypromellose, méglumine, glycolate d'amidon sodique de type A, stéarate de

magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, povidone, dioxyde de titane (E 171), propylène glycol.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la

lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 30 et 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (OPA-Alu-PVC/Alu).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

« LE QUINTET » - BATIMENT A

12 RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 419 886 1 5: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

34009 419 887 8 3: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I