ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 02/10/2012

Dénomination du médicament

ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé

Atorvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé ?

6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé appartient à un groupe de médicaments appelé statines. Il s’agit de médicaments qui

interviennent dans la régulation des lipides (graisses).

Indications thérapeutiques

ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé est utilisé pour diminuer le taux des lipides (cholestérol, triglycérides) dans le sang

lorsqu’un régime pauvre en graisses associé à des modifications des habitudes de vie ne sont pas suffisantes.

Si vous présentez des facteurs de risque de survenue de maladies cardiovasculaires, ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé

peut également être utilisé pour réduire ce risque, même si votre taux de cholestérol est normal.

Un régime alimentaire pauvre en cholestérol doit être poursuivi tout au long du traitement.

Le cholestérol est une substance naturelle de l’organisme nécessaire pour un développement normal.

Cependant, l’excès de cholestérol sanguin peut se déposer sur la paroi des vaisseaux sanguins les obstruer.

C’est une des causes les plus fréquentes de maladie cardiaque ; des taux élevés de cholestérol pouvant majorer ce risque.

Ce risque de maladie cardiaque peut être majoré par d’autres facteurs notamment par : une pression artérielle élevée, un

diabète, une prise de poids, une activité physique insuffisante, la consommation de tabac ou un antécédent familial de

maladie cardiaque.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé dans les cas suivants :

Si vous êtes allergique (hypersensible) à l’atorvastatine, à un médicament similaire (statine) utilisé pour diminuer les lipides

dans le sang ou à l’un des autres composants contenus dans le médicament – (pour plus d’informations, voir rubrique 6).

Si vous avez ou avez déjà eu une maladie du foie

Si vous avez eu des résultats d’analyses anormaux et inexpliqués des tests de la fonction hépatique (foie).

Si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants et que vous n’utilisez pas de moyen de contraception fiable

Si vous êtes enceinte, prévoyez de le devenir ou si vous allaitez

Si vous présentez une myopathie (affection des muscles), se manifestant par des douleurs ou des courbatures répétées ou

inexpliquées au niveau des muscles.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé :

Si vous présentez l’une des situations suivantes, ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé peut ne pas être adapté pour vous :

Si vous avez des problèmes aux reins.

Si vous avez un dysfonctionnement de la glande thyroïde (hypothyroïdie).

Si vous avez présenté des courbatures ou des douleurs musculaires répétées ou inexpliquées, ou si vous avez un

antécédent personnel ou familial de problèmes musculaires.

Si vous avez eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec d’autres médicaments hypolipémiants (par

exemple d’autres « statines » ou des « fibrates »).

Si vous consommez régulièrement de grandes quantités d’alcool.

Si vous avez un antécédent de maladie du foie.

Si vous êtes âgé de plus de 70 ans.

Si vous présentez une insuffisance respiratoire grave, consultez votre médecin ou pharmacien avant de prendre ATOLINKA

20 mg, comprimé pelliculé.

Si vous présentez l’une des situations ci-dessus, un bilan sanguin sera effectué par votre médecin avant tout traitement par

ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé, afin d’évaluer votre risque de survenue d’effets indésirables musculaires. Ce bilan

pourra être renouvelé ensuite pendant la durée du traitement. Le risque d’effets indésirables musculaires peut être majoré en

cas de prise simultanée de certains médicaments avec l’atorvastatine (voir rubrique « Prise d’autre médicaments »).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments :

Certains médicaments peuvent modifier l’effet de l’ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé ; l’effet de ces médicaments

pouvant être également modifié en cas d’association avec l’atorvastatine. Ces interactions peuvent diminuer l’efficacité de

l’un ou des deux médicaments. Elles peuvent également augmenter le risque de survenue ou la gravité d’effets indésirables,

y compris le risque de rhabdomyolyse (détérioration des muscles - voir rubrique 4).

Médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement de votre système immunitaire, telle que la ciclosporine ;

Certains antibiotiques ou antifongiques, tels que : érythromycine, clarithromycine, kétoconazole, itraconazole, rifampicine.

D’autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, tels que le gemfibrozil ou d’autres fibrates, l’acide

nicotinique et ses dérivés, le colestipol.

Certains inhibiteurs calciques utilisés en cas d'angine de poitrine ou de pression sanguine élevée (tels que la nifédipine),

ou des médicaments utilisés pour contrôler le rythme cardiaque (tel que la digoxine).

Certaines benzodiazépines utilisées dans l'anxiété et d'autres maladies, comme la néfazodone.

Les inhibiteurs de protéase utilisés dans le traitement du VIH, comme le nelfinavir.

D’autres médicaments connus pour interagir avec l’atorvastatine, tels que la warfarine (qui diminue la coagulation du sang),

les contraceptifs oraux, la phénytoïne (anticonvulsivant utilisé dans l’épilepsie), et les antiacides (produits contenant de

l’aluminium ou du magnésium utilisés dans les troubles digestifs)

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Voir également la rubrique 3 relative aux instructions sur « Comment prendre

ATOLINKA 20

mg, comprimé pelliculé». Vous devez prendre en

compte les informations suivantes :

Jus de pamplemousse

Ne prenez pas plus d'un ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour car de grandes quantités de jus de

pamplemousse peuvent modifier les effets de l'atorvastatine.

Alcool

Evitez de boire trop d’alcool pendant que vous prenez ce médicament. Pour plus de détails, voir également la rubrique 2 «

Faites attention avec ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé ».

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l’être. Les femmes en

âge d’avoir des enfants doivent prendre des mesures de contraception adéquates.

Ne prenez pas ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé si vous allaitez.

La sécurité d’emploi de l’atorvastatine pendant la grossesse et l’allaitement n’a pas été établie.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines :

Ne conduisez pas si ce médicament affecte votre capacité à conduire un véhicule. N’utilisez pas d’appareils ou de machines

si votre capacité à les utiliser est affectée par ce médicament.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

La dose initiale habituelle d’ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé est de 10 mg en une prise par jour. Si nécessaire, la

posologie peut être augmentée par votre médecin jusqu’à la posologie dont vous avez besoin. La posologie sera adaptée

par votre médecin à intervalles d’au moins 4 semaines. La posologie maximale d’ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé est

de 80 mg en une prise par jour.

Les comprimés d’ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé doivent être avalés en entier avec de l’eau. Ils peuvent être pris à

tout moment de la journée, avec ou sans nourriture. Essayez cependant de prendre toujours votre traitement tous les jours à

la même heure.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre

pharmacien.

Avant de commencer le traitement, votre médecin vous prescrira un régime pauvre en cholestérol. Vous devrez suivre ce

régime pendant toute la durée de votre traitement par ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé.

La durée du traitement par ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé est déterminée par votre médecin.

Veuillez consultez votre médecin si vous pensez que les effets d’ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé sont trop forts ou

trop faibles.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus d’ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû :

Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés d’ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé (plus que votre dose

quotidienne habituelle), contactez votre médecin ou l’hôpital le plus proche.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé :

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez simplement votre prochaine dose à l'heure normale.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oubliée de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé :

Si vous souhaitez arrêter de prendre ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé, parlez-en à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien

que tout le monde n’y soit pas sujet.

Très fréquent : Affecte plus d’un patient sur 10

Fréquent : Affecte 1 à 10 patients sur 100

Peu fréquent : Affecte 1 à 10 patients sur 1000

Rare : Affecte 1 à 10 patients sur 10000

Très rare : Affecte moins d’un patient sur 10000

Fréquence indéterminée :Ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Les effets indésirables suivants sont graves et imposent de consulter immédiatement votre médecin :

Effets indésirables rares :

rarement détérioration ou inflammation des muscles appelée « rhabdomyolyse », pouvant évoluer très rarement vers un état

grave potentiellement mortel. Si vous ressentez des douleurs musculaires, ou une faiblesse musculaire associées à une

sensation de malaise ou une forte fièvre, arrêtez de prendre ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé et contactez

immédiatement votre médecin.

Effets indésirables très rares :

angioedème (un gonflement du visage, de la langue et de la trachée pouvant entraîner une difficulté respiratoire

importante). Cet effet est très rare mais peut être grave. Dans ce cas, arrêtez immédiatement de prendre ATOLINKA 20 mg,

comprimé pelliculé et prévenez votre médecin.

La présence inattendue ou inhabituelle de saignements ou d’hématomes, peut être le signe d’anomalies du fonctionnement

hépatique. Dans ce cas, consultez votre médecin dès que possible.

Autres effets indésirables pouvant survenir avec ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé :

Effets indésirables fréquents :

Nausées, douleurs abdominales, constipation, flatulence, indigestion, maux de tête, douleur musculaire, faiblesse, diarrhée,

insomnie, étourdissements, douleur au thorax, réactions allergiques, engourdissements ou picotements des doigts et des

orteils, diminution de la sensibilité cutanée à une pression modérée et à la douleur, douleur des articulations et du dos,

gonflement en particulier des chevilles (œdème), fatigue, éruption cutanée, démangeaisons.

D’autres effets indésirables moins fréquents ont été observés chez certains patients prenant ATOLINKA 20 mg, comprimé

pelliculé ou d’autres médicaments similaires. Tous ces effets ne sont pas été nécessairement liés à l’utilisation de ce

médicament.

Effets indésirables peu fréquents :

Anorexie (perte d’appétit), perte de la sensibilité du toucher léger et à la douleur, vomissements, éruption cutanée,

saignements ou hématomes inattendus, bourdonnements d’oreilles et/ou la tête, prise de poids, sensation de malaise,

impuissance, perte de cheveux, pancréatite (inflammation du pancréas entraînant des douleurs au niveau de l’estomac),

augmentation ou diminution du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez surveillez de près votre

glycémie).

Effets indésirables rares

Sensibilité des muscles, crampes musculaires, hépatite (inflammation du foie), jaunisse (jaunissement de la peau et du

blanc de l’oeil), érythème multiforme (éruption de tâches rouges).

Effets indésirables très rares :

syndrome de Stevens-Johnson (réactions cutanées sévères pouvant être graves, se manifestant par un décollement au

niveau de la peau, dans la bouche, sur les yeux et les organes génitaux), modification du goût, troubles visuels, perte

d’audition, gynécomastie (augmentation du volume des seins chez les hommes et chez les femmes), rupture de tendon

Effets indésirables possibles :

troubles du sommeil s’accompagnant de cauchemars,

perte de mémoire,

troubles sexuels,

dépression

difficultés à respirer s’accompagnant de toux persistante et/ou essoufflements ou de fièvre.

En cas de survenue d’effets indésirables, veuillez en informer votre médecin qui prendra les mesures nécessaires.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou le flacon après

EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est : atorvastatine

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d’atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calcique).

Les autres composants sont :

Noyau : Cellulose microcristalline, carbonate de sodium anhydre, maltose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium

Pelliculage : Hypromellose (E464), hydroxypropylcellulose, citrate de triéthyle (E1505), polysorbate 80, dioxyde de titane

(E171).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu’est ce que ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, ovale et biconvexe.

Boîte de 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou 200 comprimés pelliculés sous plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

OLINKA UK Limited

38/40 Chamberlayne Road

London UK NW10 3JE

ROYAUME-UNI

Exploitant

OLINKA UK Limited

38/40 Chamberlayne Road

London UK NW10 3JE

ROYAUME-UNI

Fabricant

LABORATORIOS BELMAC S.A.

C/C, N. 4, POLIGONO INDUSTRIAL MALPICA

50016 ZARAGOZA

Espagne

teva pharmaceutical works private ltd company

pallagi ut 13

4042 debrecen

hongrie

teva pharmaceutical works private ltd company

tancsics mihaly ut 82

2100 godollo

hongrie

teva uk ltd

brampton road, hampden park

eAStbourne

east sussex bn22 9ag

royaume uni

pharmachemie b.v.

swensweg 5

2031 ga haarlem

pays-bas

teva sante sa

rue bellocier

89107 sens

France

TEVA CZECH INDUSTRIES S.R.O.

ostravska 29, c.p. 305

74770 opava-komarov

république tchèque

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Ansm (France) www.ansm.sante.fr.

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 02/10/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATOLINKA 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d’atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calcique).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, ovale et biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

L’atorvastatine est indiquée en complément d’un régime alimentaire adapté pour diminuer les taux élevés de cholestérol

total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B et de triglycérides, chez des patients présentant une hypercholestérolémie

primaire familiale hétérozygote ou mixte, une hyperlipidémie (de type IIA, IIb selon la classification de Fredrickson), lorsque

la réponse au régime alimentaire seul ou à d’autres mesures non-pharmacologiques est inadéquate.

L’atorvastatine est également indiquée pour diminuer les taux de LDL et de cholestérol total chez les patients présentant une

hypercholestérolémie familliale homozygote, en association ou non aux autres traitements.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients considérés à risque élevé de survenue d’un premier

événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en association aux traitements correctifs des autres facteurs à risque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de commencer un traitement par atorvastatine, le patient devra suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant

standard ; ce régime sera ensuite continué pendant la durée du traitement par atorvastatine.

La posologie devra être adaptée en fonction des taux initiaux de LDL cholestérol, de l’objectif et de la réponse au traitement

de chaque patient.

La posologie initiale est de 10 mg une fois par jour. L’adaptation posologique devra se faire en respectant un intervalle

minimum de 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg par jour une fois par jour.

La prise d’atorvastatine se fera en une seule prise quotidienne, quel que soit le moment de la journée, pendant ou en dehors

des repas.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d’atorvastatine en prise unique est suffisante chez la majorité des patients. Un effet thérapeutique est

observé après deux semaines de traitement, l’effet maximum étant atteint après 4 semaines de traitement. L’effet se

maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le traitement sera débuté par une prise quotidienne de 10 mg d’atorvastatine. La posologie sera ensuite adaptée de manière

individuelle toutes les 4 semaines jusqu’à 40 mg par jour. La posologie peut être augmentée jusqu’à 80 mg par jour ou un

chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en association à une posologie de 40 mg d’atorvastatine par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Dans une étude d’utilisation compassionnelle réalisée chez 64 patients, des données relatives aux récepteurs du LDL

cholestérol ont été mesurées chez 46 patients. Chez ces 46 patients recevant jusqu’à 80 mg d’atorvastatine par jour, la

diminution moyenne du LDL-cholestérol était de 21%.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d’atorvastatine est comprise

entre 10 et 80 mg par jour. Chez ces patients, l’atorvastatine devra être utilisée en association ou non aux autres traitements

hypolipémiants tel que l’aphérèse du LDL cholestérol (en cas d’indisponibilité de ce type de traitement).

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, une posologie de 10 mg par jour a été utilisée. Des posologies plus élevées

peuvent s’avérer nécessaires afin d’atteindre les objectifs de LDL cholestérol fixés par les recommandations en vigueur.

Dosage chez les patients insuffisants rénaux

Les anomalies de la fonction rénale n’ont pas d’influence sur les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine. Il en est de

même pour les effets des lipides sur l’atorvastatine. De ce fait, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Utilisation chez les patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l’efficacité et la sécurité d’emploi sont identiques

à celles observées dans la population générale.

Enfants

L’utilisation en pédiatrie doit être réservée aux spécialistes.

L’expérience chez l’enfant est limitée à un faible nombre de patients (âgés de 4-17 ans) atteints de dyslipidémies sévères,

telles que l’hypercholestérolémie familiale homozygote. La dose initiale recommandée dans cette population est de 10 mg

d’atorvastatine par jour. Selon la réponse et la tolérance du patient au traitement, la posologie peut être augmentée jusqu’à

80 mg par jour. L’impact du traitement sur le développement (données de sécurité) n’a pas été étudié dans cette population.

4.3. Contre-indications

L’atorvastatine est contre-indiquée chez les patients présentant les caractéristiques suivantes :

Une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients,

Une affection hépatique évolutive ou des élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques supérieures à 3

fois la limite supérieure de la normale (LSN),

Une myopathie,

Les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et ne prenant pas de mesures contraceptives fiables (voir rubrique

4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement, lors de l’adaptation posologique

puis ensuite régulièrement (par exemple tous les 6 mois), ainsi qu’en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs

d’une altération hépatique. En cas d’élévation du taux sérique des transaminases, une surveillance s’impose jusqu’à

normalisation. En cas d’augmentation persistante des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale,

l’atorvastatine devra être arrêtée (voir rubrique 4.8).

L’atorvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d’alcool et/ou

présentant des antécédents d’affection hépatique.

Comme avec les traitements hypolopidémiants, des augmentations modérées (< 3 x LSN) des transaminases, ne dépassant

pas 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observées sous atorvastatine. Ces modifications survenues rapidement

après le début du traitement, étaient souvent passagères, non accompagnées de symptômes, ne nécessitant pas l’arrêt du

traitement.

Préventions des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse à posteriori réalisée dans des sous groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d’insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d’AVC hémorragique

a été observée chez les patients traités par 80 mg d’atorvastatine par rapport aux patients sous placebo. Ce risque élevé est

particulièrement observé chez des patients ayant fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire au début de l’étude.

Chez les patients ayant un antécédent d’AVC hémorragique et d’infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de

l’atorvastatine 80 mg est incertaine. En conséquence, le risque potentiel de survenue d’AVC hémorragique devra être

soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique 5.1).

Effets musculaires

L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-Co reductase, peut affecter les muscles squelettiques et entraîner

des myalgies, des myosites et des myopathies. Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une

rhabdomyolyse potentiellement mortelle caractérisée par des taux élevés de CPK (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et

une myoglobinurie pouvant évoluer vers une insuffisance rénale.

Avant initiation du traitement

L’atorvastatine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une

rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré

dans les situations suivantes :

Insuffisance rénale ;

Hypothyroïdie ;

Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques ;

Antécédents de toxicité musculaire lors d’un traitement par une statine ou un fibrate ;

Abus d'alcool

Antécédents d’affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessives d’alcool ;

Chez le patient âgé (>70 ans), d'autant plus qu'il existe d'autres facteurs de risque musculaire.

Dans ces situations une évaluation régulière du bénéfice/risque du traitement ainsi qu’une surveillance clinique régulière

sont recommandées.

Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement ne sera pas instauré.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure de la créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en

présence de facteurs susceptibles d’en augmenter le taux, l'interprétation des résultats étant difficiles dans ces cas. En cas

d’élévation significative de la CPK (> 5 fois la LSN) avant le traitement, un contrôle sera effectué systématiquement 5 à 7

jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

Il est demandé aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire,

en particulier si elles s’accompagnent de malaise ou de fièvre ;

Si ces symptômes apparaissent alors qu'un patient est sous traitement, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux de

CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

Si ces symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé

même si le taux de CPK est < 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, la réintroduction de l’atorvastatine ou d’une autre

statine à la dose la plus faible peut être envisagée sous étroite surveillance.

Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d’élévation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la

LSN), ou de diagnostic ou de suspicion de rhabdomyolyse.

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lors de l’association d’atorvastatine et de médicaments pouvant augmenter sa

concentration plasmatique tels que la ciclosporine, l’érythromycine, la clarithromycine, l’itraconazole, le kétoconazole, la

nefazodone, l’acide nicotinique, le gemfibrozil, les autres fibrates ou les inhibiteurs de la protéase du VIH. Le risque de

myopathie peut également être augmenté en association avec l’ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant

pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible . Si l’association s’avère nécessaire, le

bénéfice/risque des traitements concomitants devra être soigneusement évalué. Une dose initiale plus faible est

recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques

d’atorvastatine. En cas d’association avec la ciclosporine, la clarithromycine et l’itraconazole, la posologie maximale la plus

faible d’atorvastatine doit être utilisée. Chez ces patients, une surveillance clinique étroite doit être mise en place (voir

rubrique 4.5).

Pneumopathies interstitielles

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier

en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux non

productive, et une altération de l’état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de

pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le risque de myopathie lors d’un traitement par inhibiteur de la HMG-CoA réductase augmente en cas d’association avec la

ciclosporine, les fibrates, les antibiotiques de type macrolides y compris l’érythromycine, les antifongiques azolés, les

inhibiteurs de la protéase du VIH ou l’acide nicotinique. Dans de rares cas, cette association a entraîné une rhabdomyolyse

s’accompagnant d’une insuffisance rénale secondaire liés à une myoglobinurie. Lorsque l’association de l’atorvastatine à

ces médicaments s’avère nécessaire, le bénéfice/risque d’une telle association devra être soigneusement évalué. Une dose

initiale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations

plasmatiques d’atorvastatine. En cas d’association avec la ciclosporine, la clarithromycine et l’itraconazole, la dose

maximale la plus faible d’atorvastatine doit être utilisée. Chez ces patients, une surveillance clinique étroite doit être mise en

place (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du cytochrome CYP 3A4

L’atorvastatine est métabolisée par le CYP 3A4 (une des isoenzymes prépondérante du CYP450).

Des interactions peuvent survenir lorsque l’atorvastatine est administrée avec d’autres inhibiteurs du CYP 3A4 (tels que la

ciclosporine, les antibiotiques macrolides dont l’érythromycine et la clarithromycine, le néfazodone, les antifongiques azolés

dont l’itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH). L’administration concomitante de ces médicaments peut

entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. Par conséquent, des précautions particulières

d’emploi doivent s’appliquer en cas d’association de l’atorvastatine à ces médicaments (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs des transporteurs

L’exposition à l’atorvastatine a été multipliée par 7,7 lors de l’association de 10 mg d’atorvastatine à 5,2 mg/kg/jour de

ciclosporine. Lorsque l’association de l’atorvastatine et de la ciclosporine s’avère nécessaire, la dose d’atorvastatine ne doit

pas dépasser 10 mg.

Erythromycine, clarithromycine

L’érythromycine et la clarithromycine sont des inhibiteurs connus du cytochrome P450 3A4.

Une augmentation de 33 % de l’exposition totale à l’atorvastatine a été observée lors de l’administration concomitante de 80

mg d’atorvastatine par jour et de 500 mg d’érythromycine quatre fois par jour.

L’exposition à l’atorvastatine a été multipliée par 3,4 lors de l’administration concomitante de 10 mg d’atorvastatine une fois

par jour et de 500 mg d’érythromycine deux fois par jour.

Si l’association de clarithromycine et d’atorvastatine s’avère nécessaire, une dose d’entretien plus faible d’atorvastatine est

recommandée. Les patients nécessitant des doses supérieures à 40 mg doivent être surveillés cliniquement.

Itraconazole

Lors de l’administration concomitante de 20 à 40 mg d’atorvastatine et de 200 mg d’itraconazonle par jour, l’exposition à

l’atorvastatine a été augmentée de 1,5 à 2,3 fois

Lorsque l’association s’avère nécessaire, une dose d’entretien plus faible d’atorvastatine est recommandée. Les patients

nécessitant des doses supérieures à 40 mg doivent être surveillés cliniquement.

Inhibiteurs de protéases

L’association d’atorvastatine et d’inhibiteurs de protéases, inhibiteurs connus du cytochrome P450 3A4, entraîne une

augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.

Diltiazem

L’administration concomitante de 40 mg d’atorvastatine et de 240 mg de diltiazem entraîne une augmentation de l’exposition

d’atorvastatine de 51 %.

Chez ces patients, une surveillance clinique doit être mise en place après le début du traitement par diltiazem ou en cas de

modification de la posologie.

Ezétimibe

L’utilisation d’ézétimibe seul peut entraîner une myopathie.

Le risque de myopathie est donc augmenté en cas d’utilisation concomitante d’ézétimibe et d’atorvastatine.

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse contient un ou plusieurs composants inhibant le CYP 3A4 et peut par conséquent augmenter les

concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP 3A4. De grandes quantités de jus de pamplemousse

(plus de 1,2 l par jour pendant 5 jours) multiplient l’ASC de l’atorvastatine par 2,5 et celle des inhibiteurs actifs de l’HMG-

CoA réductase (atorvastatine et ses métabolites) par 1,3. La consommation de quantités importantes de jus de

pamplemousse lors d’un traitement par atorvastatine est déconseillée.

Inducteurs du cytochrome CYP 3A4

L’association d’atorvastatine et d’inducteurs du CYP 3A4 (tels que l’efavirenz, la rifabutine, la rifampicine, la carbamazépine,

la phénytoïne, le phénobarbital, le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique de

l’atorvastatine. Cette diminution peut atteindre 80% avec la rifampicine. Le taux de cholestérol doit être surveillé afin de

vérifier l’efficacité du traitement. En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du cytochrome

P450 3A4 et inhibition du transporteur hépatique, OATP1B1), il est recommandé d’administrer simultanément l’atorvastatine

et la rifampicine, une administration séparée dans le temps d’atorvastatine avec la rifampicine a été associée à une

diminution significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.

Verapamil et amiodarone

Aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et le verapamil ou l’amiodarone n’a été réalisée. Le vérapamil et

l’amodiarone sont des inhibiteurs connus du CYP 3A4 et l’association avec l’atorvastatine peut entrainer une augmentation

de l’exposition à l’atorvastatine. Les taux de lipides doivent être surveillés pour permettre l’utilisation de la plus faible dose

nécessaire.

Autres associations

Gemfibrozil/Fibrates

L’utilisation de fibrates seuls a parfois été associée à une myopathie. Le risque de myopathie induite par l’atorvastatine peut

être augmenté en cas d’association avec les fibrates (voir rubrique 4.4). Une augmentation de 24% de l’exposition à

l’atorvastatine a été observée lors de l’administration concomitante de 600 mg de gemfibrozil deux fois par jour.

Digoxine

A l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques de digoxine ne sont pas modifiées en cas d’administration concomitante

de doses répétées de digoxine et de 10 mg d’atorvastatine.

Cependant, les concentrations plasmatiques de digoxine augmentent d’environ 20% après administration concomitante de

digoxine et de 80 mg d’atorvastatine par jour.

Cette interaction peut s’expliquer par l’inhibition de la protéine de transport transmembranaire ou glycoprotéine-P.

Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de manière adéquate.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante d’atorvastatine et d’un contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations

plasmatiques de noréthindrone et d’éthinyl estradiol. Cet effet devra être pris en compte lors du choix des doses de

contraceptifs oraux.

Colestipol

L’association d’atorvastatine et de colestipol entraîne une diminution d’environ 25% des concentrations plasmatiques de

l’atorvastatine et de ses métabolites actifs.

Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque l’atorvastatine et le colestipol sont administrés

simultanément par rapport à une administration séparée.

Antiacide

L’administration concomitante d’atorvastatine et d’une suspension orale d’anti-acide contenant de l’hydroxyde de

magnésium et d’aluminium diminue les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs d’environ

35%. La diminution du taux de LDL-C n’est cependant pas modifiée.

Warfarine

L’association d’atorvastatine et de warfarine entraîne pendant les premiers jours du traitement une légère diminution du

temps de prothrombine, ce temps revenant à la normale dans les 15 premiers jours de traitement par atorvastatine.

Cependant, en cas d’association de warfarine et d’atorvastatine, les patients devront être étroitement surveillés.

Phénazone

Peu ou pas d’effet sur la clairance de la phénazone ont été montrés lors de l’administration concomitante de doses répétées

d’atorvastatine et de phénazone.

Cimétidine

Lors d’une étude d’interaction entre la cimétidine et l’atorvastatine, aucune interaction n’a été montrée.

Amlodipine

Dans une étude d’interaction chez des sujets sains, une augmentation de 18% de l’exposition à l’atorvastatine a été

observée lors de l’administration concomitante de 80 mg d’atorvastatine et 10 mg d’amlodipine.

Autres

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée dans les études cliniques où l’atorvastatine était associée à

des médicaments antihypertenseurs ou hypoglycémiants.

4.6. Grossesse et allaitement

L’atorvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et l’allaitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des

mesures de contraception adéquates (voir rubrique 4.3). La sécurité d’emploi de l’atorvastatine pendant la grossesse et

l’allaitement n’a pas encore été établie.

Des études chez l’animal ont montré que les inhibiteurs de l‘HMG-CoA réductase pouvaient modifier le développement

embryonnaire et foetal. Chez le rat, après exposition des femelles à des doses d’atorvastatine supérieures à 20 mg/kg/jour

(correspondant à une exposition clinique systémique), le développement de la progéniture a été retardé et la survie

postnatale a été diminuée.

Chez les rats, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont identiques à celles

retrouvées dans le lait. L’excrétion de ce médicament ou de ses métabolites dans le lait humain n’est pas établie.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’atorvastatine a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l’atorvastatine sont issus d’études cliniques et de l’importante

expérience acquise depuis le début de la commercialisation de la molécule.

Les fréquences estimées de ces évènements sont classées de la façon suivante : fréquents (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquents

(≥ 1/1 000, < 1/100); rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rares (≤ 1/10 000).

Les effets indésirables les plus fréquents sont essentiellement gastro-intestinaux, notamment constipation, flatulence,

dyspepsie, douleur abdominale, ces effets s’améliorent généralement avec la poursuite du traitement.

Moins de 2% des patients ont été exclus des essais cliniques en raison d’effets indésirables liés à l’atorvastatine.

Fréquence

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Classes de

système

d’organes

(>1/100 à <1/10)

(>1/1000 à

<1/100)

(>1/10000 à

<1/1000)

(<1/10000)

Affections

hématologiques et

du système

lymphatique

thrombocytopénie

Affections du

système

immunitaire

réactions

allergiques

anaphylaxie

Troubles du

métabolisme et de

la nutrition

hyperglycémie,

hypoglycémie,

anorexie

Affections

psychiatriques

insomnie

Affections du

système nerveux

céphalées,

vertiges,

paresthésie,

hypoesthésie

neuropathie

périphérique,

amnésie

dysgueusie

Affections

oculaires

Troubles visuels

Affections de

l’oreille et du

labyrinthe

acouphènes

perte d’audition

Affections gastro-

intestinales

constipation,

flatulence,

dyspepsie,

nausées,

diarrhée

vomissements,

pancréatite

Affections

hépatobiliaires

hépatite,

itcère

cholestatique

insuffisance

hépatique

Affections de la

peau et des tissus

sous-cutané

éruption cutanée,

prurit

urticaire,

alopécie

érythème bulleux

(dont érythème

polymorphe)

oedème

angioneurotique,

éruption bulleuse

(dont syndrome de

Stevens-Johnson)

et nécrose

épidermique

toxique

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

myalgie,

arthralgie

myopathie

myosite,

rhabdomyolyse,

crampes

musculaires

tendinopathie

parfois

compliquées de

rupture

Affections des

organes de

reproduction et du

sein

impuissance

gynécomastie

Troubles

généraux et

anomalies au site

d’administration

asthénie, douleur

thoracique,

douleur dorsale,

œdème

périphérique,

fatigue

malaise,

prise de poids

Investigations

Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoA reductase, des augmentations des taux de transaminases sériques ont

été rapportées chez des patients traités par l’atorvastatine. Ces augmentations étaient généralement légères et transitoires,

et ne nécessitent pas l’interruption du traitement. Des augmentations des transaminases sériques cliniquement significatives

(> 3 fois la limite supérieure de la normale) ont été observées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Ces

augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Comme avec les inhibiteurs de la HMG CoA reductase, des taux sériques élevés de créatine phosphokinase (CPK)

supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observés dans les études cliniques, chez 2,5% des patients

traités par l’atorvastatine. Des taux 10 fois supérieurs à la limite ont été rapportés chez 0,4% des patients traités par

atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec des statines :

troubles du sommeil s’accompagnant de cauchemars,

perte de mémoire,

dysfonctionnement sexuel,

dépression,

des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles, en particulier lors de traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

Il n’existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage à l’atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être

symptomatique ; des mesures d’accompagnement adaptées aux besoins doivent être mises en œuvre.

La fonction hépatique et les taux de CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importante liaison de l’atorvastatine aux

protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de la HMG

‑

CoA réductase

Code ATC : C10A A05

L’atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG

‑

CoA réductase, l’enzyme responsable du contrôle du taux

de biotransformation de la 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en

particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et

sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à

partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs présentant une affinité importante pour les

LDL (récepteur LDL).

L’atorvastatine diminue le cholestérol plasmatique et les taux plasmatiques de lipoprotéines en inhibant l‘HMG

‑

réductase et la synthèse hépatique du cholestérol. L’atorvastatine augmente également le nombre des récepteurs des LDL à

la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L’atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante

et prolongée de l’activité des récepteurs des LDL ainsi qu’une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

L’efficacité de l’atorvastatine à diminuer le taux de LDL-C chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale

homozygote, une population habituellement résistante aux autres traitements hypolipémiants, a été démontrée.

Une étude de dose-réponse a montré que l’atorvastatine diminuait les concentrations de cholestérol total (30%

‑

46%), de

LDL-C (41%

‑

61%), d’apolipoprotéine B (34%

‑

50%), et de triglycérides (14%

‑

33%) et augmentait celles de HDL-C et de

apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés en cas d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote,

d’hypercholestérolémie non familiale, ou d’hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non

insulinodépendant.

Il a été démontré que des diminutions de cholestérol total, du LDL-C et de l’apolipoprotéine B diminuaient le risque

d’accidents et de mortalité cardiovasculaire.

Athérosclérose

Dans l’étude REVESAL (Reversing Atherosclérosis with Aggressive Lipid-lowering Study), chez des patients atteints de

maladie coronarienne, les effets hypolipémiants d’un traitement intensif par 80 mg d’atorvastatine et les effets

hypolipémiants modérés par 40 mg de pravastatine sur l’athérosclérose coronarienne a été évalué par échographie intra-

vasculaire lors d’une angiographie. Dans cette étude clinique contrôlée, multicentrique, en double-aveugle, randomisée,

l’échographie a été réalisé avant traitement et 18 mois après traitement chez 502 patients. Dans le groupe atorvastatine

(n=253), il n’y a pas eu de progression de l’athérosclérose.

La modification du pourcentage moyen du volume total de l’athérome (critère principal de l’étude) depuis le début de l’étude

était de -0,4% (p=0.98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7% (p=0.001) dans le groupe pravastatine (n=249). Par

comparaison à la pravastatine, les effets de l’atorvastatine étaient statistiquement significatifs (p=0,02). Cette étude n’avait

pas pour objectif d’étudier l’effet d’un traitement hypolipémiant intensif sur les critères cardiovasculaire (tels que le recours à

la revascularisation, infarctus du myocarde non fatal, décès d’origine coronaire).

Dans le groupe atorvastatine, les taux de LDL-C ont été réduit à un taux moyen de 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) avec

des taux initiaux de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) et dans le groupe pravastatine, les LDL-C ont été réduit à un taux

moyen de 2,85 mmol/L ± 0,7 (110mg/dL ± 26) avec des taux initiaux de 3,89 ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001).

L’atorvastatine a également diminué le taux de cholestérol total de 34,1% (pravastatine : -18,4%, p<0,0001), le taux moyen

de triglycérides de 20% (pravastatine : -6,8%, p<0.0009) et le taux moyen d’apolipoprotéine B de 39,1% (pravastatine : -22%,

p<0,0001).

L’atorvastatine a augmenté le taux moyen des HDL-C de 2,9% (pravastatine : +5,6%, p=NS). Une diminution moyenne de la

CRP (Protéine C réactive) de 36,4% dans le groupe atorvastatine comparé à 5,2% de diminution dans le groupe

pravastatine (p<0,0001) a été observée.

Ces résultats d’études ont été obtenus avec une dose de 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux doses

inférieures.

Le profil de sécurité d’emploi et de tolérance était comparable dans les 2 groupes.

Dans cette étude l’effet hypolipémiant intensif de l’atorvastatine n’a pas été étudié sur la morbidité et la mortalité

cardiovasculaire. En conséquence, la signification clinique de ces résultats sur de la prévention primaire et secondaire des

événements cardiovasculaires est inconnue.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants

Dans une étude contre placebo, en double aveugle suivi d’une phase ouverte, 187 garçons et filles pubères, âgés de 10 à

17 ans (âge moyen = 14,1 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie

sévère ont été randomisés soit dans le groupe atorvastatine (n=140) soit dans le groupe placebo (n=47) pendant 26

semaines. Ils ont ensuite tous reçu de l’atorvastatine pendant 26 semaines.

Les critères d’inclusion dans l’étude étaient : 1) un taux initial de LDL-C ³ 4,91 mmol/l ou 2) un taux initial de LDL-C ³ 4,14

mmol/l et un antécédent familial de HF ou une maladie cardiovasculaire documentée à la 1

ère

ou 2

ème

génération.

Le taux initial moyen de LDL-C était de 5,65 mmol/l (3,58 à 9,96 mmol/L) dans le groupe atorvastatine comparé à 5,95 mmol/l

(4,14 à 8,39 mmol/l) dans le groupe placebo. La dose d’atorvastatine était de 10 mg (une fois par jour) pendant les quatre

premières semaines de traitement et a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l. Après 4 semaines en

phase double aveugle, 80 (57,1%) patients traités par atorvastatine ont nécessité un ajustement posologique à 20 mg.

L’atorvastatine a diminué significativement les taux plasmatiques de cholestérol total, LDL-C, triglycérides et apolipoprotéine

B pendant les 26 semaines de la phase en double aveugle (voir tableau ci-dessous).

Effet hypolipidémiant de l’atorvastatine chez les adolescents ayant une hypercholestérolémie familiale ou

une hypercholestérolémie sévère (variation du pourcentage moyen entre le début et la fin de l’étude -

population en intention de traiter).

Dose

LDL-C

HDL-C

Apo B

Placebo

-1,5

-1,9

Atorvastatine

-31,4

-39,6

-12,0

Le taux moyen de LDL-C était de 3,38 mmol/l (1,81-6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine comparé à 5,91 mmol/l (3,93 à

9,96 mmol/l) dans le groupe placebo pendant les 26 semaines de la phase en double aveugle.

Dans cette étude contrôlée limitée, aucun effet sur la croissance et la maturation sexuelle chez les garçons ni sur la durée

des règles chez les filles n’a été observé. L’atorvastatine n’a pas été étudiée dans des essais cliniques contrôlés chez des

filles pré-pubères ou chez des patients de moins de 10 ans. La sécurité et l’efficacité d’emploi de doses supérieures à 20 mg

n’ont pas été étudiées lors d’essais cliniques contrôlés chez des enfants. L’efficacité au long cours d’un traitement par

atorvastatine durant l’enfance pour diminuer la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établi.

Syndrome coronarien aigu

Dans l’étude MIRACL, un traitement par 80 mg d’atorvastatine a été évalué chez 3086 patients (atorvastatine n=1538 ;

placebo n=1548) ayant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde sans onde Q ou angine de poitrine instable). Le

traitement a été initié pendant la phase aiguë après l’admission à l’hôpital et poursuivi pendant 16 semaines.

Le traitement par 80 mg d’atorvastatine par jour a augmenté le délai d’apparition du critère d’évaluation principal combiné

défini par : décès toutes causes, infarctus du myocarde non fatal, arrêt cardiaque réanimé, angine de poitrine avec ischémie

myocardique nécessitant une hospitalisation ; indiquant une diminution du risque de 16% (p=0,048). Cela est

essentiellement du a une réduction de 26% de la ré-hospitalisation pour angine de poitrine avec ischémie myocardique

(p=0,018). Les résultats obtenus sur les critères d’évaluation secondaires n’étaient pas statistiquement significatifs (total,

placebo : 22,2%, atorvastatine : 22,4%).

Le profil de sécurité de l’atorvastatine dans l’étude MIRACL est similaire avec ce qui est décrit en rubrique 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L’effet de l’atorvastatine sur les évènements coronaires mortels ou non mortels a été évalué dans le bras hypolipémiant de

l’étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, Anglo

‑

Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid

Lowering Arm (ASCOT

‑

LLA).

Les patients étaient hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédents d’infarctus du myocarde ni d’angor traité, et

présentaient des taux de cholestérol total (CT) £ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge ³

55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL > 6, artériopathie

périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d’accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique

spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients n’étaient pas considérés comme ayant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseurs (amlodipine ou aténolol), associé soit à 10 mg/jour d’atorvastatine

(n=5 168), soit à un placebo (n=5 137).

L’effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Évènement

Réduction

du risque

relatif

Nombre

évènements

(atorvastatine

vs placebo)

Réduction du

risque

absolu

Décès d’origine

coronaire et IDM non

fatal

100 vs 154

1,1%

0,0005

Evènements

cardiovasculaires

totaux et procédures de

revascularisation

389 vs 483

1,9%

0,0008

Evènements

coronaires de tous type

178 vs 247

1,4%

0,0006

sur la base de la différence des taux d’évènements survenus après une durée moyenne de suivi 3,3 ans.

MC : Maladie coronarienne : IDM = infarctus du myocarde.

La diminution de la mortalité totale et de la mortalité cardiovasculaire n’était pas significative (185 vs 212 évènements,

p=0,17 et 74 versus 82 évènements, p=0,51).

Les analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81% d'hommes, 19% de femmes) ont montré un bénéfice de

l'atorvastatine chez les hommes qui n’a pu être établi chez les femmes, peut être en raison du faible nombre d'évènements

dans ce sous groupe.

La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire étaient numériquement plus élevées dans le groupe des femmes (38

versus 30 et 17 versus 12), mais sans significativité statistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseurs initial a été observée. L’atorvastatine diminue le

nombre de « décès d’origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47

(0,32

‑

0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59

‑

1,17), p=0,287).

L’effet de l’atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l’étude

Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique,

contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de

maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600

mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants : hypertension, tabagisme,

rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d’atorvastatine par jour (n=1 428) soit un placebo (n=1 410) pendant une période

moyenne de 3,9 ans.

L’effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Évènement

Réduction du

risque

relatif

Nombre

évènements

(atorvastatine

vs placebo)

Réduction du

risque

absolue

Evènements

cardiovasculaires

majeurs (IDM aigu fatal

et non fatal, IDM

asymptomatique, mort

d’origine coronaire

aiguë, angor instable,

pontage coronarien par

greffe, angioplastie

transluminale

percutanée,

revascularisation, AVC

83 vs 127

3,2%

0,0010

IDM (aigus fatals et non

fatals,

asymptomatique)

38 vs 64

1,9%

0,0070

AVC (aigus fatals et

non fatals)

21 vs 39

1,3%

0,0163

sur la base de la différence des taux d’évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans.

IDM = infarctus du myocarde ; AVC = accident vasculaire cérébral

Aucune différence de l’effet du traitement n’a été observée en fonction du sexe, de l'âge ou du taux de LDL-C initial du

patient.

Une tendance favorable a été observée sur le taux de mortalité (82 décès versus 61 dans les groupes placebo et

atorvastatine respectivement, p=0,0592).

Récidives des AVC

Dans l’étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l’effet de 80 mg d’atorvastatine

ou d’un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident

ischémique transitoire (AIT) au cours de 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60% des

patients était des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133

mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous

placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d’atorvastatine a diminué de 15% le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel

(critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95% : 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95% :

0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1% (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus

8,9% (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a posteriori a montré que 80 mg d’atorvastatine diminuait (p=0,01) la fréquence des accidents

ischémiques, 9% (218/2 365) versus 11,6% (274/2 366) sous placebo, et augmentait (p=0,02) la fréquence des AVC

hémorragiques de 2,3% (55/2 365) versus 1,4% (33/2 366) sous placebo.

Le risque d’AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d’AVC hémorragiques (7/45

sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06; (intervalle de confiance à 95% ou IC 95% : 0,84-

19,57). Le risque d’AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous

placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95% 0,27-9,82).

Le risque d’AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d’infarctus lacunaire (20/708

sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo) soit un risque relatif de 4,99 (IC 95% : 1,71-14,61).

Le risque d’AVC ischémique était plus faible pour ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo) ;

soit un risque relatif de 0,76 (IC 95% : 0,57-1,02).

Il est possible que le risque absolu d’AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg d’atorvastatine par jour ayant un

antécédent d’infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sous atorvastatine versus 10,4% (5/48) dans le sous-

groupe de patients ayant un antécédent d’AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9% (77/708) sous atorvastatine versus

9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients un antécédent d’infarctus lacunaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, l’atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax)

étant atteintes en 1 à 2 heures.

L’importance de l’absorption de l’atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d’atorvastatine est de 95% à 99% en comparaison à

une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l’atorvastatine est d’environ 12% ; la biodisponibilité systémique de l’activité inhibitrice de

l‘HMG

‑

CoA réductase est d’environ 30%.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage

systémique et à l’effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l’atorvastatine est d’environ 381 litres. La liaison de l’atorvastatine aux protéines

plasmatiques est ³ 98%.

Métabolisme

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de

bêta-oxydation.

A l’exception d’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. L’inhibition in

vitro de l‘HMG

‑

CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est identique à celle de l’atorvastatine.

Environ 70% de l’activité inhibitrice circulante de l‘HMG

‑

CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L’atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant,

le produit ne semble par subir un cycle entéro-hépatique important.

La demi-vie moyenne d’élimination plasmatique de l’atorvastatine est d’environ 14 heures chez l’homme.

La demi-vie de l’activité inhibitrice de l‘HMG

‑

CoA réductase est d’environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des

métabolites actifs.

Populations spéciales

Sujet âgé : les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé

sain que chez l’adulte jeune sain ; les effets sur les paramètres lipidiques étant cependant comparables à ceux observés

chez des patients plus jeunes.

Enfant : aucune donnée de pharmacocinétique n’est disponible chez l‘enfant.

Sexe : les concentrations d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez

les femmes : C

environ 20% plus élevée et ASC environ 10% plus basse). Ces différences n’ont pas de significativité

clinique, aucune différence significative d’effet sur les paramètres lipidiques étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : l’insuffisance rénale n’a pas d’influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l‘effet de

l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique : les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées

(environ 16 fois pour la C

et environ 11 fois pour l’ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique

chronique liée à l’alcool (Childs-Pugh).

5.3. Données de sécurité préclinique

L’atorvastatine n’était pas carcinogène chez le rat. La dose maximale utilisée était 63 fois supérieure à la dose maximale

utilisée chez l’homme (soit 80 mg/jour) calculée en mg/kg et 8 à 16 fois supérieure sur la base des valeurs de l'ASC

0 – 24

déterminées par l’activité inhibitrice totale.

Au cours d’une étude de deux ans réalisée chez la souris, les incidences d’adénome hépatocellulaire chez le mâle et de

carcinome hépatocellulaire chez la femelle étaient augmentées à la dose maximale utilisée, celle-ci étant 250 fois

supérieure à la dose maximale utilisée chez l’homme, calculée en mg/kg. L’exposition systémique était 6 à 11 fois

supérieure sur la base des valeurs de l’ASC

0 – 24

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n’a été observé avec l’atorvastatine dans 4 études réalisées in vitro avec ou

sans activation métabolique et dans un test in vivo.

Des études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité des mâles ou des femelles à des doses respectives

d’atorvastatine de 175 et 225 mg/kg/jour. Aucun effet tératogène n’a été observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Cellulose microcristalline, carbonate de sodium anhydre, maltose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium

Pelliculage : Hypromellose (E464), hydroxypropylcellulose, citrate de triéthyle (E1505), polysorbate 80, dioxyde de titane

(E171).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 et 200 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/

Polyamide/Aluminium/PVC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

OLINKA UK Limited

38/40 Chamberlayne Road

London UK NW10 3JE

ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

267 320-0 ou 34009 267 320 0 4 : 7 comprimés sous plaquette (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

267 321-7 ou 34009 267 321 7 2 : 10 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

267 322-3 ou 34009 267 322 3 3 : 14 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

267 324-6 ou 34009 267 324 6 2 : 15 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

267 325-2 ou 34009 267 325 2 3 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

267 326-9 ou 34009 267 326 9 1 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

267 327-5 ou 34009 267 327 5 2 : 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

267 328-1 ou 34009 267 328 1 3 : 50 (x1) comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires

(Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

267 329-8 ou 34009 267 329 8 1 : 56 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

267 330-6 ou 34009 267 330 6 3 : 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

267 331-2 ou 34009 267 331 2 4 : 84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

267 332-9 ou 34009 267 332 9 2 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

267 333-5 ou 34009 267 333 5 3 : 98 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

267 334-1 ou 34009 267 334 1 4 : 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

267 335-8 ou 34009 267 335 8 2 : 200 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.