APO-VORICONAZOLE Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Voriconazole
Disponible depuis:
APOTEX INC
Code ATC:
J02AC03
DCI (Dénomination commune internationale):
VORICONAZOLE
Dosage:
200MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Voriconazole 200MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
AZOLES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0150242002; AHFS: 08:14.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02409682
Date de l'autorisation:
2014-04-02

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MONOGRAPHIE

Pr

APO-VORICONAZOLE

(Voriconazole)

Comprimés de dosés à 50 et à 200 mg

Antifongique

APOTEX INC.

Date de révision :

150 Signet Drive

21 novembre 2017

Toronto, Ontario

M9L 1T9

Numéro de contrôle : 193326

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ....................................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ................................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS .......................................................................................................... 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................. 5

EFFETS INDÉSIRABLES ....................................................................................................... 12

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................. 19

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION .................................................................. 28

SURDOSAGE ........................................................................................................................... 31

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................... 32

STABILITÉ ET CONSERVATION ......................................................................................... 33

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .......................................... 33

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 34

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ....................................................................... 34

ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................... 35

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ......................................................................................... 38

TOXICOLOGIE ........................................................................................................................ 51

RÉFÉRENCES .......................................................................................................................... 54

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 57

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APO-VORICONAZOLE

Voriconazole

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation et teneur

Excipients d’importance

clinique

Orale

Comprimés dosés à 50 et à 200

lactose monohydraté,

croscarmellose sodique, stéarate

de magnésium, alcool

polyvinylique,

polyéthylèneglycol, talc et

dioxyde de titane

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

APO-VORICONAZOLE (voriconazole) est indiqué pour le traitement de :

l’aspergillose invasive;

la candidémie (chez les patients non neutropéniques) et les infections à Candida suivantes :

infections disséminées de la peau et infections de l’abdomen, du rein, de la paroi vésicale et

des plaies (voir ESSAIS CLINIQUES et MICROBIOLOGIE).

Personnes âgées

D’après les résultats d’études cliniques et l’expérience accumulée à ce jour, l’innocuité et

l’efficacité de comprimés de voriconazole seraient comparables chez les personnes âgées et les

sujets plus jeunes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Enfants

L’innocuité et l’efficacité d’APO-VORICONAZOLE chez des enfants âgés de moins de 12 ans

n’ont pas été établies (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, ESSAIS CLINIQUES

et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

CONTRE-INDICATIONS

APO-VORICONAZOLE (voriconazole) est contre-indiqué chez les patients présentant une

hypersensibilité connue au voriconazole ou à ses excipients. Pour obtenir une liste complète,

veuillez

consulter

rubrique

PRÉSENTATION,

COMPOSITION

ET

CONDITIONNEMENT.

dispose

d'aucune

donnée

concernant

hypersensibilité

croisée entre le voriconazole et les autres antifongiques azolés. La prudence est donc de rigueur

lorsque APO-VORICONAZOLE est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité à d'autres

dérivés azolés.

APO-VORICONAZOLE est un substrat et un inhibiteur des isoenzymes CYP2C19, CYP2C9

et CYP3A4 du cytochrome P450. Par conséquent, l’administration concomitante de voriconazole

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et de médicaments dont la clairance dépend fortement de ces isoenzymes et dont l’augmentation

des concentrations plasmatiques est associée à des manifestations graves et/ou à risque mortel est

contre-indiquée. L’administration de voriconazole en même temps que des médicaments qui en

diminuent significativement les concentrations plasmatiques en raison de l’induction de ces

isoenzymes est également contre-indiquée (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L’administration concomitante d’APO-VORICONAZOLE et de médicaments qui sont des

substrats du cytochrome P450 et dont l’augmentation de la concentration plasmatique pourrait

causer des manifestations graves ou même mortelles est contre-indiquée. Le tableau 1 dresse la

liste de ces médicaments.

L’administration concomitante d’APO-VORICONAZOLE et de médicaments qui sont des

inducteurs du cytochrome P450 est contre-indiquée dans les cas où une diminution importante de

la concentration plasmatique de voriconazole pourrait entraîner un risque de manifestations

graves ou même mortelles. Le tableau 1 dresse la liste de ces médicaments.

Tableau

1

:

Médicaments

dont

l’administration

concomitante

avec

APO-

VORICONAZOLE est contre-indiquée

Classe de

médicaments

Médicaments de la classe dont

l’administration concomitante avec

APO-VORICONAZOLE est contre-

indiquée

Commentaire clinique

Antiarythmiques

Quinidine

CONTRE-INDIQUÉ

raison

risque de manifestations graves et/ou

mortelles,

telles

arythmies

cardiaques

Anticonvulsivants

Carbamazépine, barbituriques à

longue durée d’action

CONTRE-INDIQUÉS

raison

risque de diminution significative de

concentration

plasmatique

voriconazole

Antihistaminiques

Astémizole*, terfénadine*

CONTRE-INDIQUÉS

raison

risque de manifestations graves et/ou

mortelles,

telles

arythmies

cardiaques

Antimycobactériens

Rifampicine, rifabutine

CONTRE-INDIQUÉS

parce

qu’ils

entraînent

diminution

significative

concentration

plasmatique de voriconazole

Antipsychotiques

Pimozide

CONTRE-INDIQUÉ

raison

risque de manifestations graves et/ou

mortelles,

telles

arythmies

cardiaques

Dérivés de l’ergot

Ergotamine, dihydroergotamine

CONTRE-INDIQUÉS

raison

risque de manifestations graves et/ou

mortelles, tel l’ergotisme

Agents qui agissent

sur la motilité gastro-

intestinale (GI)

Cisapride*

CONTRE-INDIQUÉ

raison

risque de manifestations graves et/ou

mortelles,

telles

arythmies

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Classe de

médicaments

Médicaments de la classe dont

l’administration concomitante avec

APO-VORICONAZOLE est contre-

indiquée

Commentaire clinique

cardiaques

Produits à base

d’herbes médicinales

Millepertuis**

(Hypericum perforatum)

CONTRE-INDIQUÉ

parce

qu’il

entraîne une diminution significative

concentration

plasmatique

voriconazole

Immunosuppresseurs

Sirolimus

CONTRE-INDIQUÉ parce que le

voriconazole

entraîne

augmentation

significative

concentration

plasmatique

sirolimus

Inhibiteurs de la

protéase

Ritonavir (à forte dose)

CONTRE-INDIQUÉ

parce

qu’il

entraîne une diminution significative

concentration

plasmatique

voriconazole

Inhibiteurs non

nucléosidiques de la

transcriptase inverse

(INNTI)

Éfavirenz (dose de 400 mg 1 f.p.j.

ou plus)

CONTRE-INDIQUÉ

parce

qu’il

entraîne une diminution significative

concentration

plasmatique

voriconazole

* Non commercialisé au Canada

** Également un inducteur de la glycoprotéine P

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Interactions

médicamenteuses

(voir

CONTRE-INDICATIONS

et

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES)

:

voriconazole

augmente

significativement

concentrations

plasmatiques des substrats du cytochrome P450, ce qui peut entraîner des manifestations graves ou

même

mortelles.

L’administration

d’inducteurs

cytochrome

P450

concomitance

avec

voriconazole réduit significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.

Effets sur le cœur – Prolongation de l’intervalle QT :

Voriconazole a entraîné une prolongation de

l’intervalle QT sur l’ECG chez certains patients. La prolongation de l’intervalle QT peut accroître le

risque

d’arythmie.

Lors

mise

point

clinique

voriconazole

programme

pharmacovigilance suivant sa commercialisation, on a signalé de rares cas d’arythmies (y compris

des arythmies ventriculaires comme les torsades de pointes), d’arrêts cardiaques et de mort subite

chez des patients traités par le voriconazole. Dans la plupart des cas, ces manifestations ont été

observées chez des patients présentant des facteurs de risque et prenant d’autres médicaments en

concomitance

pourraient

avoir

contribué

leur

survenue.

prudence

s’impose

voriconazole est prescrit à des patients qui prennent d’autres médicaments susceptibles de prolonger

l’intervalle QT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire).

Troubles visuels : Le voriconazole peut causer des troubles visuels, dont une vue brouillée, une

photophobie, une altération/amélioration de la perception visuelle et/ou une modification de la

perception des couleurs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction visuelle).

Hépatotoxicité : Au cours d'essais cliniques, des manifestations hépatiques graves (telles qu'une

hépatite,

cholestase

insuffisance

hépatique

fulminante,

parfois

mortelles)

été

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observées, quoique peu fréquemment, lors du traitement par voriconazole. Ces manifestations ont

surtout été observées chez des patients atteints d'autres maladies sous-jacentes graves. Des réactions

hépatiques, dont l'hépatite et l'ictère, ont été signalées chez des patients ne présentant aucun autre

facteur de risque connu. Le dysfonctionnement hépatique a généralement été réversible après l'arrêt

du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique).

Réactions cutanées : Des réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome de Stevens- Johnson,

l'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et l'érythème polymorphe, ont été observées chez des

patients

traités

voriconazole.

présence

d’une

réaction

cutanée

exfoliative,

faut

interrompre le traitement par le voriconazole (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Peau et annexes cutanées).

Tératogenèse chez le rat : Lorsqu'il est administré à la femme enceinte, le voriconazole peut être

dangereux pour le fœtus. Les patientes qui utilisent ce médicament pendant la grossesse, ou qui

tombent enceintes durant le traitement, doivent être informées des risques auxquels leur fœtus

pourrait être exposé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières,

Femmes enceintes, et TOXICOLOGIE).

Manifestations indésirables touchant le squelette : Des cas de fluorose et de périostite ont été

signalés chez des patients greffés qui suivaient un traitement de longue durée par le voriconazole. En

présence d’une douleur osseuse accompagnée de signes radiologiques évocateurs d’une fluorose ou

d’une périostite, il faut interrompre le traitement par le voriconazole (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Manifestations indésirables touchant le squelette).

Généralités

comprimés

APO-VORICONAZOLE

contiennent

lactose

doivent

être

administrés à des patients atteints d’intolérance au galactose, un trouble héréditaire rare.

Système cardiovasculaire

Prolongation de l’intervalle QT

Voriconazole a entraîné une prolongation de l’intervalle QT sur l’ECG chez certains patients. La

prolongation de l’intervalle QT peut accroître le risque d’arythmie (voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE).

Lors

mise

point

clinique

voriconazole

programme

pharmacovigilance suivant sa commercialisation, on a signalé de rares cas d’arythmies (y

compris des arythmies ventriculaires comme les torsades de pointes), d’arrêts cardiaques et de

mort

subite

chez

patients

traités

voriconazole.

Dans

plupart

cas,

manifestations ont été observées chez des patients présentant des facteurs de risque tels des

antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, une cardiomyopathie ou une hypokaliémie, ou

prenant d’autres médicaments en concomitance qui pourraient avoir contribué à leur survenue.

En raison du manque d’expérience clinique, le voriconazole doit être administré avec prudence

aux patients atteints d’affections potentiellement proarythmiques telles qu’une cardiopathie (en

particulier si le patient souffre d’insuffisance cardiaque), une arythmie symptomatique, une

hypokaliémie, une bradycardie sinusale significative du point de vue clinique, une ischémie

myocardique aiguë, une insuffisance cardiaque ou une prolongation congénitale ou acquise de

l’intervalle QT.

La prudence s’impose si le voriconazole est prescrit à des patients qui prennent d’autres

médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QT, tels que des antipsychotiques, des

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antidépresseurs tricycliques, de l’érythromycine de même que des agents antiarythmiques de la

classe IA (p. ex., procaïnamide, quinidine) et de la classe III (p. ex., amiodarone et sotalol) (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

On a signalé un cas de syncope à risque mortel chez un patient recevant du voriconazole et de la

méthadone

concomitance

(voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES,

Effets

du

voriconazole sur d’autres médicaments).

Les médicaments métabolisés par les isoenzymes hépatiques CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du

cytochrome P450 peuvent également modifier les concentrations de voriconazole, et vice versa,

ce qui peut se répercuter sur l’intervalle QT. Ces médicaments sont notamment le tacrolimus, les

inhibiteurs

protéase

antibiotiques

classe

macrolides

(voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fonction visuelle

Le voriconazole peut causer des troubles visuels, dont une vue brouillée, une photophobie, une

altération/amélioration de la perception visuelle et/ou une modification de la perception des

couleurs. La plupart des troubles visuels semblent se résorber spontanément en l'espace de 60

minutes. L’effet d’APO-VORICONAZOLE (voriconazole) sur la fonction visuelle n’est pas

connu si le traitement se poursuit au-delà de 28 jours. Le cas échéant, la fonction visuelle doit

être surveillée au moyen d’examens comprenant la vérification de l’acuité visuelle, du champ

visuel et de la perception des couleurs.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, un petit nombre de cas de perte de vision

ont été signalés (y compris une diminution de l’acuité visuelle et un rétrécissement du champ

visuel), où la possibilité d'un lien causal avec le voriconazole n'a pu être écartée. La plupart de

ces cas touchaient des patients aux antécédents médicaux complexes, chez lesquels des maladies

sous-jacentes et les infections primaires elles-mêmes rendaient l’interprétation difficile (voir

EFFETS

INDÉSIRABLES

et

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE,

Pharmacologie

animale).

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas d’effets indésirables

persistants d’ordre visuel, comme la névrite optique et l’œdème papillaire. Ces effets sont surtout

survenus

chez

patients

grièvement

malades

présentaient

états

pathologiques

sousjacents ou qui prenaient en concomitance des médicaments susceptibles d’avoir causé ou

favorisé l’apparition de tels effets (voir Effets indésirables du médicament signalés après la

commercialisation du produit).

Effets sur la capacité de conduire une automobile et d’utiliser des machines

Le voriconazole peut causer des troubles visuels, dont une vue brouillée et/ou une photophobie.

La plupart des troubles visuels semblent se résorber spontanément en l’espace de 60 minutes.

Les patients traités par le voriconazole doivent éviter les tâches pouvant être dangereuses, telles

que la conduite d’une automobile ou l’utilisation de machines, s’ils perçoivent un changement de

leur vision, quel qu’il soit. La conduite nocturne est déconseillée pendant un traitement par le

voriconazole.

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Fonction hépatique

Au cours d’essais cliniques, des manifestations hépatiques graves (telles qu’une hépatite,

une

cholestase

et

une

insuffisance

hépatique

fulminante,

parfois

mortelles)

ont

été

observées,

quoique

peu

fréquemment,

lors

du

traitement

par

voriconazole.

manifestations ont surtout été observées chez des patients atteints d’autres maladies sous-

jacentes

graves

(particulièrement

l’hémopathie

maligne).

réactions

hépatiques,

dont

l’hépatite et l’ictère, ont été signalées chez des patients ne présentant aucun autre facteur de

risque connu. Le dysfonctionnement hépatique a généralement été réversible après l’arrêt du

traitement.

Il faut suivre de près les patients dont les résultats des évaluations de la fonction hépatique

deviennent anormaux pendant un traitement par le voriconazole afin de déceler toute atteinte

hépatique plus grave. L’arrêt du traitement doit être envisagé en présence de signes et de

symptômes cliniques d’une affection hépatique pouvant être attribuables au voriconazole (voir

Insuffisance

hépatique

ci-après,

EFFETS

INDÉSIRABLES,

POSOLOGIE

ET

MODE

D’ADMINISTRATION et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Fonction pancréatique

Pendant un traitement par le voriconazole, il importe d’être à l’affût de tout signe de pancréatite

chez les adultes et les enfants ayant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (p. ex. :

chimiothérapie récente ou transplantation de cellules souches hématopoïétiques [TCSH]).

Fonction rénale

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades

recevant du voriconazole. Il est possible que les patients qui reçoivent du voriconazole soient

traités simultanément par des agents néphrotoxiques et souffrent d’affections concomitantes

susceptibles d’altérer la fonction rénale.

Sensibilité/résistance

Le voriconazole n’a pas d’effet sur le genre Zygomycete in vitro (voir MICROBIOLOGIE).

Des cas de zygomycose, mortels pour la plupart, ont été observés chez des patients ayant reçu du

voriconazole (voir les références 5, 10, 14, 26 et 27).

Peau et annexes cutanées

Des réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome de Stevens-Johnson (peu fréquent),

l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (rare) et l’érythème polymorphe (rare), ont été

observées chez des patients traités par le voriconazole (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Le

syndrome de Stevens-Johnson et l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse doivent faire partie

du diagnostic différentiel si un patient présente des symptômes prodromiques ressemblant à ceux

de la grippe (fièvre, inconfort, rhinite, douleurs thoraciques, vomissements, maux de gorge, toux,

diarrhée, céphalées, myalgie ou arthralgie). En présence d’une réaction cutanée exfoliative, il

faut interrompre le traitement par le voriconazole.

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Des réactions de photosensibilité ont été notées. Il est recommandé aux patients, y compris les

enfants, d'éviter la lumière directe du soleil ainsi que de porter des vêtements protecteurs et

d’utiliser un écran solaire doté d’un facteur de protection élevé pendant le traitement par

levoriconazole. Des cas d’épithélioma spinocellulaire de la peau et de mélanome ont été signalés

durant le traitement de longue durée chez des patients qui ont eu des réactions cutanées de

photosensibilité et qui présentaient d’autres facteurs de risque.

En cas de réaction phototoxique, il faut obtenir des avis multidisciplinaires et orienter le patient

vers un dermatologue. On doit aussi envisager l’arrêt du traitement par le voriconazole. Si le

traitement est poursuivi malgré l’apparition de lésions d’origine phototoxique, une évaluation

dermatologie doit être réalisée de façon systématique et régulière, afin de permettre la détection

et la prise en charge précoces des lésions précancéreuses.

En présence d’une lésion cutanée pouvant être précancéreuses ou ressemblant à un épithélioma

spinocellulaire ou à un mélanome, il faut envisager l’arrêt du traitement par le voriconazole.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé un petit nombre de cas

d’épithélioma spinocellulaire de la peau, tous ayant été précédés d’épisodes de photosensibilité

ou de phototoxicité.

La fréquence des réactions phototoxiques est plus élevée chez les enfants. Comme on a signalé

certains cas où de telles réactions ont évolué vers un épithélioma spinocellulaire, des mesures

rigoureuses de protection solaire sont recommandées chez cette population de patients. On

recommande qu’un enfant qui présente des lésions de photovieillissement, telles que des lentigos

ou des éphélides, évite l’exposition au soleil et soit suivi par un dermatologue même après l’arrêt

du traitement.

Manifestations indésirables touchant le squelette

Des cas de périostite non infectieuse associée à des taux élevés de fluorure et de phosphatase

alcaline ont été signalés chez des patients ayant subi une transplantation. En présence d’une

douleur osseuse accompagnée de signes radiologiques évocateurs d’une fluorose ou d’une

périostite, il faut interrompre le traitement par le voriconazole.

Populations particulières

Femmes aptes à procréer

Les femmes aptes à procréer doivent toujours utiliser une méthode contraceptive efficace au

cours d’un traitement par le voriconazole.

Femmes enceintes

Le traitement n’a pas fait l’objet d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes

enceintes. Lorsqu’il est administré à la femme enceinte, le voriconazole peut être dangereux pour

le fœtus. Les patientes qui utilisent ce médicament pendant la grossesse, ou qui tombent

enceintes durant le traitement, doivent être informées des risques auxquels leur fœtus pourrait

être exposé. Le voriconazole ne doit être employé pendant la grossesse que si les bienfaits pour

la mère sont manifestement plus importants que les risques auxquels le fœtus est exposé. Lors

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d’études sur la reproduction menées chez le rat, le voriconazole s’est révélé tératogène (fente

palatine, hydronéphrose/hydro-uretère) à des doses égales ou supérieures à 10 mg/kg (soit 0,3

fois l’exposition chez l’être humain, en fonction de la surface corporelle). Toutes les doses de

voriconazole ont réduit le taux plasmatique d’estradiol chez des rates gravides. Le traitement par

le voriconazole, à une dose de 10 mg/kg, a prolongé la gestation chez les rates et a causé une

dystocie qui a été associée à un taux accru de mortalité périnatale chez les ratons. Chez le lapin,

le voriconazole a entraîné une augmentation de la fréquence d’embryolétalité et une réduction du

poids fœtal (voir TOXICOLOGIE, Toxicité pour la reproduction).

Femmes qui allaitent

L’allaitement doit être interrompu avant l’amorce du traitement par le voriconazole. L’excrétion

du voriconazole dans le lait maternel n’a fait l’objet d’aucune étude.

Enfants (< 12 ans)

L’innocuité et l’efficacité du voriconazole chez des enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été

établies. Un nombre limité d’enfants ont reçu du voriconazole à des doses semblables à celles qui

sont utilisées chez les adultes, en fonction du poids corporel exprimé en kilogrammes. Aucune

différence apparente n’a été observée entre les enfants et les adultes en ce qui a trait à l’innocuité

ou à l’efficacité du voriconazole, bien que des données obtenues après la commercialisation

portent à croire que la fréquence de réactions cutanées serait plus élevée chez les enfants que

chez les adultes. Les études thérapeutiques réalisées à ce jour ont regroupé en tout 22 enfants

âgés de 12 à 18 ans atteints d’aspergillose invasive. Douze des 22 enfants (55 %) ont bien

répondu au traitement par une dose d’entretien de 4 mg/kg de voriconazole, 2 fois par jour (voir

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Personnes âgées (> 65 ans)

Lors des essais thérapeutiques portant sur des doses multiples de voriconazole, 9,2 % des

patients étaient âgés de 65 ans et plus et 1,8 %, de 75 ans et plus. Au cours d’une étude de

pharmacologie clinique menée chez des volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques

chez les hommes âgés ont été quelque peu différents de ceux obtenus chez les hommes plus

jeunes. Un rapport entre les concentrations plasmatiques et l’âge a aussi été observé chez les

patients ayant participé aux études thérapeutiques. Cependant, la marge d’innocuité globale a été

similaire chez les patients âgés et jeunes. Par conséquent, aucun réglage posologique ne semble

nécessaire (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE et POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION).

Insuffisance hépatique

Il est recommandé d’amorcer le traitement selon le schéma posologique habituel, mais de réduire

de moitié la dose d’entretien chez les patients atteints de cirrhose du foie légère ou modérée

(classes A et B de Child-Pugh) recevant du voriconazole (voir Fonction hépatique ci-dessus,

EFFETS

INDÉSIRABLES,

POSOLOGIE

ET

MODE

D’ADMINISTRATION

et

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

L’innocuité et l’efficacité d’une dose réduite de voriconazole chez ces patients n’ont pas été

établies.

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En raison du nombre peu élevé de sujets étudiés, une surveillance clinique étroite est de mise.

Le voriconazole n’a pas fait l’objet d’études chez des patients atteints de cirrhose grave (classe C

de Child-Pugh). Le voriconazole a été associé à des élévations des résultats des évaluations de la

fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques, tels qu’un ictère, et ne doit être

utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave que si les avantages escomptés

l’emportent sur les risques. Il faut suivre de près ces patients afin de déceler tout signe de toxicité

médicamenteuse.

Insuffisance rénale

voriconazole

doit

être

administré

voie

orale

patients

présentant

dysfonctionnement rénal modéré ou grave (clairance de la créatinine < 50 mL/min), à moins que

les bienfaits escomptés ne l’emportent sur les risques associés à l’usage du voriconazole par voie

intraveineuse.

(voir

POSOLOGIE

ET

MODE

D’ADMINISTRATION

et

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Surveillance et épreuves de laboratoire

La prise en charge des patients doit comprendre une évaluation périodique de la fonction rénale

(en particulier la mesure de la créatininémie).

Les patients traités par le voriconazole doivent faire l’objet d’un suivi étroit visant à déceler tout

signe d’hépatotoxicité. La prise en charge clinique doit comprendre une évaluation de la fonction

hépatique (en particulier des épreuves de la fonction hépatique et la mesure de la bilirubinémie)

au début du traitement par le voriconazole et au moins une fois par semaine pendant le premier

mois. Si le traitement se poursuit, la fréquence du suivi peut être réduite à une fois par mois si les

résultats des épreuves de la fonction hépatique demeurent inchangés.

troubles

électrolytiques,

comme

l’hypokaliémie,

l’hypomagnésémie

l’hypocalcémie,

doivent être surveillés et maîtrisés, au besoin, avant et pendant le traitement par le voriconazole

(voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Carcinogenèse et mutagenèse

Des cas d’épithélioma spinocellulaire de la peau et de mélanome ont été signalés durant le

traitement de longue durée chez des patients qui ont eu des réactions cutanées de photosensibilité

et qui présentaient d’autres facteurs de risque. En présence d’une lésion cutanée pouvant être un

épithélioma spinocellulaire ou un mélanome, il faut envisager l’arrêt du traitement par le

voriconazole.

Il a été démontré que le voriconazole a des effets clastogènes sur des cultures de lymphocytes

humains in vitro. Le voriconazole n’a pas eu d’effets mutagènes sur les cellules de bactéries ou

de mammifères lors d’épreuves in vitro, ni d’effets clastogènes lors d’épreuves in vivo.

Les données relatives à la carcinogenèse et à la mutagenèse chez l’animal sont présentées sous

TOXICOLOGIE.

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EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu

Les effets indésirables le plus souvent signalés (toutes causes confondues) lors des essais

thérapeutiques ont été les suivants : troubles visuels, fièvre, éruptions cutanées, vomissements,

nausées, diarrhée, céphalées, septicémie, œdème périphérique, douleur abdominale et troubles

respiratoires. Les effets indésirables liés au médicament ayant causé le plus d’abandons du

traitement par le voriconazole ont été une élévation des résultats des évaluations de la fonction

hépatique,

éruptions

cutanées

troubles

visuels

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés

d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées

aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Les données présentées dans le tableau 2 reflètent l’exposition au voriconazole chez 1655

patients

lors

d’essais

thérapeutiques.

s’agissait

d’une

population

hétérogène,

composée

notamment de patients immunodéprimés à cause d’une hémopathie maligne ou du VIH et de

patients non neutropéniques. Ce sous-groupe ne comptait pas de volontaires sains ni de patients

ayant reçu le voriconazole dans le cadre de programmes d’accès spécial ou lors d’études non

thérapeutiques. La proportion d’hommes au sein de cette population était de 62 %. L’âge moyen

des sujets était de 46 ans (min.-max. : 11-90, dont 51 patients âgés de 12 à 18 ans); 78 % des

patients étaient de race blanche et 10 %, de race noire. Le voriconazole a été administré pendant

plus de 12 semaines à 561 patients, et pendant plus de 6 mois à 136 d’entre eux. Le tableau 2

présente

tous

effets

indésirables

signalés

fréquence

d’au

moins

avec

voriconazole lors de l’ensemble des essais thérapeutiques (études 307/602 et 608 combinées, ou

étude 305), ainsi que des manifestations préoccupantes dont la fréquence a été inférieure à 2 %.

L’étude

307/602,

menée

chez

total

patients,

avait

pour

comparer

voriconazole (196 patients) à l’amphotéricine B (185 patients), celle-ci étant suivie d’un autre

antifongique homologué, comme traitement principal d’une aspergillose invasive aiguë. L’étude

608 a comparé, chez 403 patients non neutropéniques atteints de candidémie, le voriconazole

(272 patients) au schéma comportant l’administration d’amphotéricine B suivie de fluconazole

(131 patients). L’étude 305 visait à évaluer les effets du voriconazole (200 patients) et du

fluconazole (191 patients), tous deux administrés par voie orale, dans une autre indication chez

des patients immunodéprimés (principalement à cause du VIH). Les valeurs anormales obtenues

lors des épreuves de laboratoire sont commentées ci-après, à la section Résultats des épreuves

de laboratoire.

Tableau 2 : EFFETS INDÉSIRABLES SURVENUS LORS DU TRAITEMENT

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Effets indésirables signalés à une fréquence d’au moins 2 % avec le voriconazole ou jugés

préoccupants

lors

de

l’ensemble

des

essais

thérapeutiques

(études

307/602

et

608

combinées, ou étude 305) et dont l’origine est inconnue ou possiblement liée au traitement

Ensemble des

études

thérapeutiques

Études 307/602 et 608

(traitement par voie i.v. / orale)

Étude 305

(traitement par voie

orale)

Voriconazole

N = 1655

Voricon

azole

N = 468

Ampho

N = 185

Ampho B→

Fluconazole

N = 131

Voricona

zole

N = 200

Fluconazol

N = 191

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

Organes sensoriels

Vision anormale

310 (18,7)

63(13,5)

1 (0,5)

0

31 (15,5)

8 (4,2)

Photophobie

37 (2,2)

8 (1,7)

0

0

5 (2,5)

2 (1,0)

Chromatopsie

20 (1,2)

2 (0,4)

0

0

2 (1,0)

0

Organisme entier

Fièvre

94 (5,7)

8 (1,7)

25(13,5)

5 (3,8)

0

0

Frissons

61 (3,7)

1 (0,2)

36(19,5)

8 (6,1)

1 (0,5)

0

Céphalées

49 (3,0)

9 (1,9)

8 (4,3)

1 (0,8)

1 (0,5)

Système cardiovasculaire

Tachycardie

39 (2,4)

6 (1,3)

5 (2,7)

0

0

0

Appareil digestif

Nausées

89 (5,4)

18 (3,8)

29(15,7)

2 (1,5)

2 (1,0)

3 (1,6)

Vomissements

72 (4,4)

15 (3,2)

29(15,7)

1 (0,8)

2 (1,0)

1 (0,5)

Résultats anormaux

des évaluations de

la fonction hépatique

45 (2,7)

15 (3,2)

4 (2,2)

1 (0,8)

6 (3,0)

2 (1,0)

Ictère cholostatique

17 (1,0)

8 (1,7)

0

1 (0,8)

3 (1,5)

0

Métabolisme et nutrition

Taux accru de

phosphatases

alcalines

59 (3,6)

19 (4,1)

4 (2,2)

3 (2,3)

10 (5,0)

3 (1,6)

Taux accru

d’enzymes

hépatiques

30 (1,8)

11 (2,4)

5 (2,7)

1 (0,8)

3 (1,5)

0

Taux accru d’ASAT

31 (1,9)

9 (1,9)

0

1 (0,8)

8 (4,0)

2 (1,0)

Taux accru d’ALAT

29 (1,8)

9 (1,9)

1 (0,5)

2 (1,5)

6 (3,0)

2 (1,0)

Hypokaliémie

26 (1,6)

3 (0,6)

36(19,5)

16 (12,2)

0

Bilirubinémie

15 (0,9)

5 (1,1)

3 (1,6)

2 (1,5)

1 (0,5)

0

Taux accru de

créatinine

4 (0,2)

0

(31,9)

10 (7,6)

1 (0,5)

0

Système nerveux

Hallucinations

39 (2,4)

13 (2,8)

1 (0,5)

Peau et annexes cutanées

Éruptions cutanées

88 (5,3)

20 (4,3)

7 (3,8)

1 (0,8)

3 (1,5)

1 (0,5)

Appareil génito-urinaire

Dysfonctionnement

rénal

10 (0,6)

6 (1,3)

(21,6)

9 (6,9)

1 (0,5)

1 (0,5)

Insuffisance rénale

7 (0,4)

2 (0,4)

11 (5,9)

7 (5,3)

Page 14 of 61

aiguë

* Amphotéricine B suivie d’un autre antifongique homologué

Troubles visuels

Au cours des essais cliniques, les troubles visuels liés au traitement par le voriconazole ont été

fréquents. Lors de ces essais, environ 21 % des patients ont présenté les symptômes suivants :

altération/amélioration de la perception visuelle, vue brouillée, modification de la perception des

couleurs et/ou photophobie. Ces troubles, légers pour la plupart, ont rarement entraîné l’abandon

du traitement. Leur survenue pourrait être associée à des concentrations plasmatiques et/ou à des

doses élevées.

Le mode d’action à l’origine des troubles visuels est inconnu, bien que le site d’action soit

probablement situé à l’intérieur de la rétine. La majorité des symptômes visuels semblent se

résorber spontanément en l’espace de 60 minutes. Les patients ayant participé aux études de

phase III étaient atteints de maladies graves, si bien qu’une évaluation rigoureuse de leur

fonction visuelle n’était généralement pas possible. Lors d’une étude menée chez des volontaires

en bonne santé pour évaluer l’effet d’un traitement de 28 jours sur la fonction rétinienne, le

voriconazole a entraîné une diminution de l’amplitude de l’onde sur l’électrorétinogramme

(ERG), une perte du champ visuel et une altération de la perception des couleurs. L’ERG mesure

l’activité électrique de la rétine. Ces effets ont été observés peu après le début du traitement et

ont persisté pendant toute la période d’administration du médicament. L’ERG, le champ visuel et

la perception des couleurs étaient revenus à la normale 14 jours après la fin du traitement (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Réactions cutanées

Les réactions cutanées ont été fréquentes chez les patients traités par le voriconazole. Le

mécanisme intervenant dans ces effets indésirables demeure inconnu. Lors d’essais cliniques, des

éruptions cutanées jugées liées au traitement ont été signalées par 7 % (110/1655) des patients

traités par le voriconazole. La plupart de ces éruptions cutanées ont été d’intensité légère à

modérée. Il semble que les réactions de photosensibilité sont plus susceptibles de se manifester si

le traitement est de longue durée. Des réactions cutanées graves, dont le syndrome de Stevens-

Johnson

(peu

fréquent),

l’érythrodermie

bulleuse

avec

épidermolyse

(rare)

l’érythème

polymorphe (rare), ont été observées chez des patients traités par le voriconazole. Le syndrome

de Stevens-Johnson et l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse doivent faire partie du

diagnostic différentiel si un patient présente des symptômes prodromiques ressemblant à ceux de

la grippe (fièvre, inconfort, rhinite, douleurs thoraciques, vomissements, maux de gorge, toux,

diarrhée, céphalées, myalgie ou arthralgie).

Il faut suivre de près les patients présentant des éruptions cutanées dès l’apparition de celles-ci,

et cesser l’administration de voriconazole si les lésions s’aggravent. Il est recommandé aux

patients d’éviter la lumière vive et directe du soleil pendant leur traitement par le voriconazole

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables peu courants

Les effets indésirables énumérés ci-après ont été signalés chez moins de 2 % de tous les patients

traités par le voriconazole lors de l’ensemble des études thérapeutiques (N = 1655). Les effets

indésirables mentionnés englobent ceux qui ne peuvent être considérés, hors de tout doute,

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indépendants du voriconazole ou ceux qui peuvent aider le médecin à assurer la gestion des

risques auxquels les patients sont exposés. Cette liste ne comprend pas les effets présentés au

tableau 2 ni tous ceux qui ont été signalés lors des essais cliniques sur le voriconazole.

Appareil digestif : anorexie, calculs biliaires, chéilite, cholécystite, colite pseudomembraneuse,

coma hépatique, constipation, diarrhée, duodénite, dyspepsie, dysphagie, élévation des taux de

GGT/LDH,

flatulences,

gastro-entérite,

gingivite,

glossite,

hématémèse,

hémorragie

gastro-

intestinale,

hémorragie

gingivale,

hépatite,

hépatomégalie,

hyperplasie

gingivale,

ictère,

insuffisance

hépatique,

méléna,

œdème

langue,

œsophagite,

pancréatite,

parodontite,

perforation

l’intestin,

perforation

d’un

ulcère

duodénal,

rectite,

rectorragie,

sécheresse

buccale, stomatite, trouble rectal, tuméfaction des glandes parotides, ulcération buccale, ulcère

de l’œsophage, ulcère gastrique, ulcère intestinal.

Appareil génito-urinaire : anurie, cystite hémorragique, douleur rénale, dysménorrhée, dysurie,

épididymite, fausse couche précoce, glycosurie, hématurie, hémorragie utérine, hémorragie

vaginale,

hydronéphrose,

impuissance,

incontinence

urinaire,

infection

voies

urinaires,

métrorragie, nécrose tubulaire rénale, néphrite, néphrose, œdème scrotal, oligurie, réduction de la

clairance de la créatinine, rétention urinaire.

Appareil locomoteur : arthralgie, arthrite, crampes dans les jambes, myalgie, myasthénie,

myopathie, ostéalgie, ostéomalacie, ostéonécrose, ostéoporose.

Appareil respiratoire : dyspnée, épanchement pleural, épistaxis, hémoptysie, hypoxie, infection

des voies respiratoires, modification de la voix, œdème pulmonaire, pharyngite, pneumonie,

rhinite, sinusite, syndrome de détresse respiratoire, toux accrue, troubles respiratoires.

Métabolisme et nutrition : albuminurie, élévation du taux d’azote uréique sanguin, élévation du

taux

créatines

phosphokinases,

hypercalcémie,

hypercholestérolémie,

hyperglycémie,

hyperkaliémie, hypermagnésémie, hypernatrémie, hyperuricémie, hypocalcémie, hypoglycémie,

hypomagnésémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, œdème, œdème périphérique, réduction de

la tolérance au glucose, urémie.

Organes des sens : acouphène, altération du goût, atrophie optique, blépharite, cécité nocturne,

conjonctivite,

daltonisme,

douleur

oculaire,

hémorragie

oculaire,

hémorragie

rétinienne,

hypoacousie, kératite, kératoconjonctivite, lacune du champ visuel, mydriase, névrite optique,

œdème papillaire, opacité cornéenne, otalgie, otite externe, perte de sensibilité gustative, rétinite,

sclérite, sécheresse oculaire, surdité, troubles d’accommodation, uvéite.

Organisme entier : ascite, asthénie, atteinte des muqueuses, cellulite, défaillance polyviscérale,

distension

abdominale,

dorsalgie,

douleur,

douleur

abdominale,

douleur

iliaque,

douleur

pelvienne, douleur thoracique, douleur thoracique rétrosternale, granulome, infection, infection

bactérienne,

infection

fongique,

œdème,

œdème

visage,

péritonite,

réaction

allergique,

réaction anaphylactoïde (voir CONTREINDICATIONS), réaction du greffon contre l’hôte,

septicémie, syndrome grippal.

Page 16 of 61

Peau et annexes cutanées : affection cutanée, alopécie, changements de coloration de la peau,

dermatite de contact, dermatite exfoliative, eczéma, éruption fixe d’origine médicamenteuse,

éruption maculopapuleuse, érythème polymorphe, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse,

furonculose, herpès, lupus érythémateux discoïde, mélanose, œdème angioneurotique, prurit,

pseudoporphyrie,

psoriasis,

réaction

cutanée

photosensibilité,

sécheresse

peau,

transpiration, urticaire.

Système cardiovasculaire : Les rapports font état d’un cas mortel de fibrillation ventriculaire et

de rares cas de torsades de pointes où la possibilité d’un lien causal avec le voriconazole n’a pu

être écartée. Accident vasculaire cérébral, arrêt cardiaque, arythmie auriculaire, arythmie nodale,

arythmie

ventriculaire,

bigéminisme,

bloc

auriculo-ventriculaire

complet,

bloc

branche,

bradycardie,

cardiomégalie,

cardiomyopathie,

embole

pulmonaire,

endocardite,

extrasystole,

extrasystoles supraventriculaires, fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire, hémorragie

cérébrale,

hypertension,

hypotension,

hypotension

orthostatique,

infarctus

myocarde,

insuffisance cardiaque, ischémie cérébrale, palpitations, phlébite, prolongation de l’intervalle

QT, syncope, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire (dont des torsades de

pointes), thrombophlébite, thrombophlébite profonde, vasodilatation.

Système

endocrinien

:

diabète

insipide,

hyperthyroïdie,

hypothyroïdie,

insuffisance

corticosurrénalienne.

Systèmes

hématopoïétique

et

lymphatique

:

agranulocytose,

anémie

(macrocytaire,

mégaloblastique, microcytaire, normocytaire), anémie aplasique, anémie hémolytique, aplasie

médullaire,

augmentation

temps

saignement,

coagulation

intravasculaire

disséminée,

cyanose, ecchymoses, éosinophilie, hypervolémie, leucopénie, lymphadénopathie, lymphangite,

pancytopénie, pétéchies, purpura, purpura thrombocytopénique thrombotique, splénomégalie,

thrombocytopénie.

Système nerveux : acathisie, agitation, amnésie, anxiété, ataxie, baisse de la libido, crise

oculogyre, coma, confusion, convulsions, crise épileptique tonico-clonique, délirium, démence,

dépersonnalisation,

dépression,

diplopie,

encéphalite,

encéphalopathie,

étourdissements,

euphorie, hypertension intracrânienne, hypertonie, hypoesthésie, idées suicidaires, insomnie,

névralgie,

neuropathie,

nystagmus,

œdème

cérébral,

paresthésie,

psychose,

rêves

étranges,

somnolence, syndrome cérébral aigu, syndrome de Guillain-Barré, syndrome extrapyramidal,

tremblements, vertige.

Résultats des épreuves de laboratoire

Lors de l’ensemble des essais thérapeutiques sur le voriconazole, la fréquence globale de taux

anormaux de transaminases ayant une signification clinique a été de 12,4 % (206/1655) chez les

patients traités par cet agent. Il pourrait exister un lien entre la fréquence accrue d’anomalies

décelées au moyen d’évaluations de la fonction hépatique et des concentrations et/ou des doses

élevées. Dans la plupart des cas, les taux obtenus lors des épreuves ultérieures se sont normalisés

sans modification de la dose ou après un réglage posologique qui pouvait comprendre l’arrêt du

traitement.

Page 17 of 61

Au cours d’essais cliniques, des manifestations hépatiques graves (telles qu’une hépatite,

une

cholestase

et

une

insuffisance

hépatique

fulminante,

parfois

mortelles)

ont

été

observées,

quoique

peu

fréquemment,

lors

du

traitement

par

voriconazole.

manifestations ont surtout été observées chez des patients atteints d’autres maladies sous-

jacentes

graves

(particulièrement

l’hémopathie

maligne).

réactions

hépatiques,

dont

l’hépatite et l’ictère, ont été signalées chez des patients ne présentant aucun autre facteur de

risque connu. Le dysfonctionnement hépatique a généralement été réversible après l’arrêt du

traitement.

Des évaluations de la fonction hépatique doivent être effectuées au début et au cours du

traitement par le voriconazole. Il faut suivre de près les patients dont les résultats des évaluations

de la fonction hépatique deviennent anormaux afin de déceler toute atteinte hépatique plus grave.

La prise en charge des patients doit comprendre une évaluation de la fonction hépatique (en

particulier des épreuves de la fonction hépatique et la mesure de la bilirubinémie). L’arrêt du

traitement par le voriconazole doit être envisagé en présence de signes et de symptômes cliniques

d’une affection hépatique pouvant être attribuables au voriconazole (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités

par le voriconazole. Il est possible que les patients qui reçoivent du voriconazole soient traités

simultanément par des médicaments néphrotoxiques et souffrent d’affections concomitantes

susceptibles d’altérer la fonction rénale. Il est recommandé de surveiller l’état des patients, par

des épreuves de laboratoire comprenant entre autres la détermination de la créatininémie, afin de

déceler tout signe de dysfonctionnement rénal.

Les tableaux 3, 4 et 5 indiquent le nombre de patients, parmi ceux qui ont participé à 3 études

comparatives multicentriques avec répartition aléatoire, qui ont présenté une hypokaliémie et

dont la fonction rénale ou hépatique a subi des variations cliniquement significatives. L’étude

305, où les patients ont été affectés au hasard au voriconazole ou au fluconazole, tous deux

administrés par voie orale, portait sur une indication autre que l’aspergillose invasive chez des

patients immunodéprimés. Dans le cadre du protocole 307/602, des patients atteints d’une

aspergillose invasive confirmée ou probable ont été affectés au hasard à un traitement par le

voriconazole ou par l’amphotéricine B. Au cours de l’étude 608, des patients atteints de

candidémie ont été affectés au hasard au voriconazole ou au schéma comportant l’administration

d’amphotéricine B suivie de fluconazole.

Tableau 3 : Protocole 305 – Anomalies cliniquement significatives des épreuves de

laboratoire

Critère*

VORICONAZOLE

n/N (%)

FLUCONAZOLE

n/N (%)

Bilirubine totale

> 1,5 x LSN

8/185 (4,3)

7/186 (3,8)

ASAT

> 3,0 x LSN

38/187 (20,3)

15/186 (8,1)

ALAT

> 3,0 x LSN

20/187 (10,7)

12/186 (6,5)

Phosphatases

alcalines

> 3,0 x LSN

19/187 (10,2)

14/186 (7,5)

Sans égard à la valeur initiale

Nombre de patients ayant présenté des anomalies cliniquement significatives pendant le traitement à l’étude

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Nombre total de patients ayant eu au moins 1 résultat anormal aux épreuves de laboratoire pendant le

traitement à l’étude

Limite supérieure de la normale

Tableau 4 : Protocole 307/602 - Anomalies cliniquement significatives des épreuves de

laboratoire

Critère*

VORICONAZOLE

n/N (%)

AMPHOTÉRICINE B**

n/N (%)

Bilirubine totale

> 1,5 x LSN

35/180 (19,4)

46/173 (26,6)

ASAT

> 3,0 x LSN

21/180 (11,7)

18/174 (10,3)

ALAT

> 3,0 x LSN

34/180 (18,9)

40/173 (23,1)

Phosphatases

alcalines

> 3,0 x LSN

29/181 (16,0)

38/173 (22,0)

Créatinine

> 1,3 x LSN

39/182 (21,4)

102/177 (57,6)

Potassium

< 0,9 x LIN

30/181 (16,6)

70/178 (39,3)

Sans égard à la valeur initiale

Amphotéricine B suivie d’un autre antifongique homologué

Nombre de patients ayant présenté des anomalies cliniquement significatives pendant le traitement à l’étude

Nombre total de patients ayant eu au moins 1 résultat anormal aux épreuves de laboratoire pendant le

traitement à l’étude

Limite supérieure de la normale

Limite inférieure de la normale

Tableau 5 : Protocole 608 - Anomalies cliniquement significatives des épreuves de

laboratoire

Critère*

VORICONAZOLE

n/N (%)

AMPHOTÉRICINE B

suivie du

FLUCONAZOLE

n/N (%)

Bilirubine totale

> 1,5 x LSN

50/261 (19,2)

31/115 (27,0)

ASAT

> 3,0 x LSN

40/261 (15,3)

16/116 (13,8)

ALAT

> 3,0 x LSN

22/261 (8,4)

15/116 (12,9)

Phosphatases

alcalines

> 3,0 x LSN

59/261 (22,6)

26/115 (22,6)

Créatinine

> 1,3 x LSN

39/260 (15,0)

32/118 (27,1)

Potassium

< 0,9 x LIN

43/258 (16,7)

35/118 (29,7)

Sans égard à la valeur initiale

Nombre de patients ayant présenté des anomalies cliniquement significatives pendant le traitement à l’étude

Nombre total de patients ayant eu au moins 1 résultat anormal aux épreuves de laboratoire pendant le

traitement à l’étude

Limite supérieure de la normale

Limite inférieure de la normale

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, des cas d’hypoglycémie marquée ont été

observés chez des patients recevant du voriconazole et du glipizide (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

On a également signalé de rares cas d’arythmies (y compris des arythmies ventriculaires comme

les torsades de pointes), d’arrêts cardiaques et de mort subite chez des patients traités par le

Page 19 of 61

voriconazole. Dans la plupart des cas, ces manifestations ont été observées chez des patients

présentant des facteurs de risque tels des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, une

cardiomyopathie ou une hypokaliémie, ou prenant d’autres médicaments en concomitance qui

pourraient avoir contribué à leur survenue (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas de pancréatite chez des

enfants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Un faible nombre de cas de perte de vision ont été signalés (y compris une diminution de l’acuité

visuelle et un rétrécissement du champ visuel), où la possibilité d'un lien causal avec le

voriconazole n'a pu être écartée. La plupart de ces cas touchaient des patients aux antécédents

médicaux

complexes,

chez

lesquels

maladies

sous-jacentes

infections

primaires

ellesmêmes

rendaient

l’interprétation

difficile

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS).

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas d’effets indésirables

persistants d’ordre visuel (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Des cas d’hyponatrémie et de rares cas de neuropathie périphérique ont aussi été signalés depuis

la commercialisation du produit.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas de carcinome

épidermoïde (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

Médicaments contre-indiqués : astémizole, cisapride, pimozide, quinidine, terfénadine, carbamazépine,

barbituriques à longue durée d’action, éfavirenz (dose de 400 mg 1 f.p.j. ou plus), alcaloïdes de l’ergot,

rifabutine,

rifampicine,

ritonavir

(forte

dose),

millepertuis

sirolimus

(voir

CONTRE

INDICATIONS).

Médicaments dont l’emploi concomitant devrait être évité : évérolimus, fluconazole et ritonavir (faible

dose) (voir Interactions médicament-médicament ci-après).

Médicaments dont l’emploi concomitant nécessite un réglage posologique du voriconazole : phénytoïne

et éfavirenz (dose de 300 mg 1 f.p.j.) (voir Interactions médicament-médicament ci-après).

Médicaments dont l’emploi concomitant suppose d’envisager une réduction de la dose lorsque débute

l’administration de l’autre médicament ainsi qu’un contrôle étroit des concentrations en cours de

traitement : cyclosporine et tacrolimus (voir Interactions médicament-médicament ciaprès).

Médicaments dont l’emploi concomitant suppose d’envisager une réduction de la dose et/ou une

surveillance étroite des manifestations indésirables en cours de traitement : anticoagulants (warfarine et

autres dérivés de la coumarine administrés par voie orale), benzodiazépines, bloqueurs des canaux

calciques,

inhibiteurs

protéase

autres

l’indinavir,

méthadone,

inhibiteurs

nucléosidiques

transcriptase

inverse

(INNTI),

antiinflammatoires

stéroïdiens

(AINS),

oméprazole, opiacés à courte ou à longue durée d’action, statines, sulfamides hypoglycémiants et

Page 20 of 61

alcaloïdes de la pervenche (voir Interactions médicament-médicament ci-après).

Aperçu

Possibilité que d’autres médicaments influencent le voriconazole

voriconazole

métabolisé

isoenzymes

CYP2C19,

CYP2C9

CYP3A4

cytochrome P450 (CYP450). In vitro, le voriconazole a une affinité 100 fois plus faible pour la

CYP3A4 que pour la CYP2C9 et la CYP2C19. Les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent

accroître la concentration plasmatique de voriconazole, et les inducteurs de ces isoenzymes

peuvent l’abaisser.

Interactions médicament-médicament

Les interactions entre le voriconazole et d’autres médicaments sont énumérées dans le tableau 6.

Le sens de la flèche pour chacun des paramètres pharmacocinétiques est déterminé en fonction

d’un intervalle de confiance à 90 % du rapport des moyennes géométriques se situant à

l’intérieur (↔), au-dessous (↓) ou au-dessus (↑) des limites établies

de 80 % à

125 %.

L’astérisque (*) indique une interaction bidirectionnelle, tandis que les abréviations ASCτ, ASC

et ASC

0-∞

représentent l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du

temps obtenue pour un intervalle posologique, en fonction du temps zéro au temps de la dernière

concentration décelable et en fonction du temps zéro à l’infini, respectivement.

Les interactions possibles présentées dans le tableau figurent dans l’ordre suivant, en fonction de

la recommandation qui s’y rapporte : contre-indications, celles qui nécessitent un réglage

posologique ainsi qu’une surveillance étroite des paramètres cliniques et/ou biologiques et,

finalement, celles pour lesquelles aucune interaction pharmacocinétique d’importance n’a été

observée,

mais

peuvent

tout

même

présenter

intérêt

clinique

dans

champ

thérapeutique en question.

À moins d’indications contraires, les

études sur les interactions médicamenteuses ont été

réalisées chez des hommes en bonne santé et consistaient en l’administration, par voie orale, de

doses

multiples

voriconazole,

fois

jour,

jusqu’à

l’atteinte

l’état

d’équilibre. Les résultats obtenus peuvent être appliqués à d’autres populations et à d’autres

voies d’administration.

Tableau 6 : Résumé des interactions entre le voriconazole et d’autres médicaments

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

Astémizole, cisapride, pimozide,

quinidine et terfénadine

[substrats de la CYP3A4]

Absence

données

cliniques.

Des concentrations plasmatiques

accrues

médicaments

peuvent causer une prolongation

de l’intervalle QTc et, dans de

rares cas, des torsades de pointes.

Contre-indiquée

Carbamazépine et barbituriques

à longue durée d’action (p. ex.,

Absence de données cliniques.

La carbamazépine et les

Contre-indiquée

Page 21 of 61

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

phénobarbital, méphobarbital)

[inducteurs puissants de la

CYP450]

barbituriques à longue durée

d’action sont susceptibles

d’entraîner une réduction

significative des concentrations

plasmatiques de voriconazole.

Éfavirenz (inhibiteur non

nucléosidique de la transcriptase

inverse)

[inducteur de la CYP450,

inhibiteur et substrat de la

CYP3A4]

Éfavirenz à 400 mg 1 f.p.j.,

en concomitance avec le

voriconazole à 200 mg 2

f.p.j.*

Éfavirenz à 300 mg 1 f.p.j.,

en concomitance avec le

voriconazole à 400 mg 2

f.p.j.*

Éfavirenz : C

↑38 %

Éfavirenz : ASCτ ↑44 %

Voriconazole : C

↓61 %

Voriconazole : ASCτ ↓77 %

Comparativement à l’éfavirenz à

600 mg 1 f.p.j. :

Éfavirenz : C

Éfavirenz : ASCτ ↑17 %

Comparativement au

voriconazole à 200 mg 2 f.p.j. :

Voriconazole : C

↑23 %

Voriconazole : ASCτ ↓7 %

L’administration

concomitante

de voriconazole à la dose usuelle

et d’éfavirenz à 400 mg 1 f.p.j.

ou plus est contre-indiquée en

raison de la baisse significative

de l’exposition au voriconazole.

agents

peuvent

être

administrés ensemble si la dose

d’entretien

voriconazole

portée à 400 mg 2 f.p.j. et si la

dose d’éfavirenz est ramenée à

f.p.j.

terme

traitement par le voriconazole, il

faut

retourner

posologie

initiale de l’éfavirenz.

Autres inhibiteurs non

nucléosidiques de la

transcriptase

inverse (INNTI) (p. ex.,

delavirdine, névirapine)*

[substrats de la CYP3A4,

inhibiteurs ou inducteurs du

CYP450]

Absence de données cliniques.

Selon des études in vitro, les

INNTI peuvent inhiber la

biotransformation du

voriconazole, et ce dernier peut

inhiber la biotransformation des

INNTI.

Les données concernant l’effet

de l’éfavirenz sur le voriconazole

indiquent que les INNTI sont

susceptibles d’accélérer la

biotransformation du

voriconazole.

Surveillance étroite visant à

déceler tout signe de toxicité

médicamenteuse ou

d’inefficacité; un réglage de la

dose peut être nécessaire.

Alcaloïdes de l’ergot (p. ex.,

ergotamine et

dihydroergotamine)

[substrats de la CYP3A4]

Absence de données cliniques.

Le voriconazole est susceptible

d’accroître les concentrations

plasmatiques des alcaloïdes de

l’ergot et de mener à l’ergotisme.

Contre-indiquée

Rifabutine

[inducteur puissant de la

CYP450]

300 mg 1 f.p.j.

Voriconazole : C

↓ 69 %

Voriconazole : ASCτ ↓78 %

Rifabutine : C

↑195 %

Rifabutine : ASCτ ↑331 %

Contre-indiquée en raison de la

baisse significative de

l’exposition au voriconazole lors

de son administration avec la

rifabutine.

Page 22 of 61

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

300 mg 1 f.p.j (administré avec

le voriconazole à 400 mg 2

f.p.j.)*

Comparativement au

voriconazole à 200 mg 2 f.p.j. :

Voriconazole : C

↑104 %

Voriconazole : ASCτ ↑87 %

Rifampicine (600 mg 1 f.p.j.)

[inducteur

puissant

de

la

CYP450]

Voriconazole : C

↓93 %

Voriconazole : ASCτ ↓ 96 %

Contre-indiquée en raison de la

baisse significative de

l’exposition au voriconazole lors

de son administration avec la

rifampicine.

Ritonavir

(inhibiteur

protéase)

[inducteur

puissant

de

la

CYP450;

inhibiteur

et

substrat

de la CYP3A4]

Forte dose (400 mg 2 f.p.j.)

Faible dose (100 mg 2 f.p.j.)*

Ritonavir : C

et ASCτ ↔

Voriconazole : C

↓66 %

Voriconazole : ASCτ ↓82 %

Ritonavir : C

↓ 25 %

Ritonavir : ASCτ ↓13 %

Voriconazole : C

↓24 %

Voriconazole : ASCτ ↓39 %

L’administration

concomitante

de voriconazole et de ritonavir à

forte dose (400 mg 2 f.p.j. ou

plus)

contre-indiquée

raison de la baisse significative

de l’exposition au voriconazole.

L’administration

concomitante

de voriconazole et de ritonavir

(100 mg 2 f.p.j.) est déconseillée,

moins

bienfaits

escomptés ne l’emportent sur les

risques

associés

l’emploi

voriconazole.

Autres inhibiteurs de la protéase

ex.,

atazanavir,

amprénavir, darunavir, lopinavir,

nelfinavir et saquinavir)*

[substrats

et

inhibiteurs

de

la

CYP3A4]

en association avec le ritonavir à

faible dose (100 mg 2 f.p.j.)

Absence

données

cliniques.

Le ritonavir à faible dose (100

f.p.j.)

peut

entraîner

diminution

concentration

de voriconazole.

L’administration

concomitante

de voriconazole et de ritonavir à

faible

dose

(100

f.p.j.),

associé à un autre inhibiteur de la

protéase,

déconseillée

puisque le ritonavir peut réduire

l’exposition

voriconazole,

moins

bienfaits

escomptés ne l’emportent sur les

risques

associés

l’emploi

voriconazole.

Autres inhibiteurs de la protéase

du VIH (p. ex., atazanavir,

amprénavir, darunavir, lopinavir,

nelfinavir et saquinavir)*

[substrats et inhibiteurs de la

CYP3A4]

Absence de données cliniques.

Selon des essais in vitro, le

voriconazole peut inhiber la

biotransformation des inhibiteurs

de la protéase du VIH

(amprénavir, nelfinavir,

saquinavir), et ces mêmes

Surveillance étroite visant à

déceler tout signe de toxicité

médicamenteuse ou

d’inefficacité; un réglage de la

dose peut être nécessaire.

Page 23 of 61

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

inhibiteurs peuvent inhiber la

biotransformation du

voriconazole.

Bien qu’aucune donnée clinique

ne le confirme, le voriconazole

est susceptible d’inhiber la

biotransformation d’autres

inhibiteurs de la protéase

(atazanavir, darunavir,

lopinavir), et ces mêmes

inhibiteurs sont aussi

susceptibles d’inhiber la

biotransformation du

voriconazole.

Millepertuis

[inducteur de la CYP450 et de la

glycoprotéine P]

300 mg 3 f.p.j. (en

concomitance avec une dose

unique de voriconazole à 400

Dans le cadre d’une étude

indépendante dont le compte

rendu a été publié :

Voriconazole : ASC

0-∞

↓59 %

Contre-indiquée en raison de la

baisse significative de

l’exposition au voriconazole lors

de son administration avec le

millepertuis.

Évérolimus

[substrat de la CYP3A4 et de la

glycoprotéine P]

Absence

données

cliniques.

Le voriconazole est susceptible

d’entraîner

augmentation

significative de la concentration

plasmatique d’évérolimus.

L’administration

concomitante

de voriconazole et d’évérolimus

déconseillée,

voriconazole

risque

d’entraîner

augmentation

significative

de la concentration d’évérolimus.

Fluconazole (200 mg 1 f.p.j.)

[inhibiteur de la CYP2C9, de la

CYP2C19 et de la CYP3A4]

Voriconazole : C

↑57 %

Voriconazole : ASCτ ↑79 %

Fluconazole : C

– non évaluée

Fluconazole : ASCτ– non

évaluée

La diminution de la dose ou de la

fréquence d’administration du

voriconazole

fluconazole

permettrait

d’éliminer

effet

n’a

été

établie.

surveillance

effets

indésirables

associés

voriconazole est recommandée si

ce dernier est administré après le

fluconazole.

Phénytoïne

[substrat de la CYP2C9 et

inducteur

puissant

de

la

CYP450]

300 mg 1 f.p.j.

Voriconazole : C

↓49 %

Voriconazole : ASCτ ↓69 %

L’emploi

concomitant

voriconazole et de phénytoïne est

déconseillé,

moins

bienfaits

escomptés

l’emportent sur les risques. Une

surveillance

étroite

concentration plasmatique de la

Page 24 of 61

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

300 mg 1 f.p.j. (en concomitance

avec le voriconazole à 400 mg

2 f.p.j.)*

Phénytoïne : C

↑67 %

Phénytoïne : ASCτ ↑81 %

Comparativement

voriconazole à 200 mg 2 f.p.j. :

Voriconazole : C

↑34 %

Voriconazole : ASCτ ↑39 %

phénytoïne est recommandée.

phénytoïne

peut

être

administrée avec le voriconazole

dose

d’entretien

dernier est portée à 5 mg/kg 2

f.p.j. par voie i.v., ou portée de

200 mg à 400 mg 2 f.p.j. par voie

orale (de 100 mg à 200 mg 2

f.p.j. chez les patients de moins

de 40 kg).

Anticoagulants

Warfarine (dose unique de 30

mg, avec le voriconazole à 300

mg 2 f.p.j.)

[substrat de la CYP2C9]

Autres dérivés de la coumarine

administrés par voie orale (p.

ex.,

phenprocoumone,

acénocoumarol)

[substrats de la CYP2C9 et de

la CYP3A4]

L’administration

concomitante

de voriconazole (300 mg 2 f.p.j.)

warfarine

dose

unique) a prolongé de 93 % le

temps

prothrombine

maximum.

prolongation

plus

importante

temps

prothrombine

représentait

environ le double de la valeur

initiale.

Bien que le phénomène n’ait pas

été

étudié,

peut

voriconazole fasse augmenter les

concentrations plasmatiques des

dérivés

coumariniques

partant,

entraîne

augmentation

temps

prothrombine.

surveillance

étroite

temps

prothrombine

d’autres

paramètres

appropriés

coagulation

recommandée,

dose

d’anticoagulant doit être réglée

en conséquence.

Benzodiazépines (p. ex.,

midazolam, triazolam,

alprazolam)

[substrats de la CYP3A4]

Bien que le phénomène n’ait pas

été

étudié,

voriconazole

susceptible

d’accroître

concentrations plasmatiques des

benzodiazépines

métabolisées

par la CYP3A4 et de causer des

effets sédatifs prolongés.

diminution

de la

dose

benzodiazépine

doit

être

envisagée.

Bloqueurs des canaux calciques

[substrats de la CYP3A4]

Absence de données cliniques. Il

été

démontré

voriconazole

inhibe

biotransformation

félodipine in vitro (microsomes

foie

humains).

conséquent,

voriconazole

pourrait

accroître

Il est recommandé de surveiller

étroitement la survenue d’effets

indésirables et toxiques associés

bloqueurs

canaux

calciques lors de l’administration

concomitante de voriconazole. Il

est possible qu’on doive modifier

la dose du bloqueur des canaux

Page 25 of 61

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

concentrations plasmatiques des

bloqueurs des canaux calciques

métabolisés par la CYP3A4.

calciques.

Immunosuppresseurs

[substrats de la CYP3A4]

Sirolimus (2 mg, dose unique)

Cyclosporine (chez les patients

ayant subi une greffe de rein,

dont l’état est stable et qui

reçoivent un traitement de

longue durée par la cyclosporine)

Tacrolimus (0,1 mg/kg, dose

unique)

Dans le cadre d’une étude

indépendante dont le compte

rendu a été publié :

Sirolimus : C

↑6,6 fois

Sirolimus : ASC

0-∞

↑11 fois

Cyclosporine : C

↑13 %

Cyclosporine : ASCτ ↑70 %

Tacrolimus : C

↑117 %

Tacrolimus : ASC

↑221 %

L’administration

concomitante

de voriconazole et de sirolimus

est contre-indiquée en raison de

hausse

significative

l’exposition au sirolimus.

Lorsqu’un

traitement

voriconazole est amorcé chez des

patients qui prennent déjà de la

cyclosporine, il est recommandé

de réduire de moitié la dose de

cyclosporine et d’en surveiller la

concentration

près.

L’augmentation

concentration de cyclosporine a

été

associée

effets

néphrotoxiques. Après l’arrêt du

traitement par le voriconazole, il

faut

surveiller

étroitement

concentration de cyclosporine et

augmenter la dose, au besoin.

Lorsqu’un

traitement

voriconazole est amorcé chez des

patients

prennent

déjà

tacrolimus,

recommandé

d’utiliser seulement le tiers de la

dose

initiale

tacrolimus

d’en surveiller la concentration

près.

L’augmentation

concentration de tacrolimus a été

associée

effets

néphrotoxiques. Après l’arrêt du

traitement par le voriconazole, il

faut

surveiller

étroitement

concentration

tacrolimus

augmenter la dose, au besoin.

Opiacés à longue durée d’action

[substrats de la CYP3A4]

Oxycodone

dose

Dans

cadre

d’une

étude

indépendante

dont

compte

rendu a été publié :

Il faut envisager une réduction de

la dose d’oxycodone et d’autres

opiacés à longue durée d’action

métabolisés par la CYP3A4 (p.

Page 26 of 61

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

unique)

Oxycodone : Cmax ↑1,7 fois

Oxycodone : ASC

0-∞

↑3,6 fois

ex.,

hydrocodone).

surveillance

fréquente

visant

déceler

effets

indésirables

associés

opiacés

pourrait

s’avérer nécessaire.

Méthadone (32-100 mg 1 f.p.j.)

[substrat de la CYP3A4]

R-méthadone (active) : C

↑31%

R-méthadone (active) : AUCτ

↑47%

S-méthadone : C

↑65%

S-méthadone : AUCτ ↑103%

surveillance

étroite

effets

indésirables

toxiques

associés

méthadone,

compris

prolongation

l’intervalle

recommandée. Une réduction de

dose

méthadone

peut

révéler nécessaire.

Anti-inflammatoires non

stéroïdiens (AINS)

[substrats de la CYP2C9]

Ibuprofène (400 mg, dose

unique)

Diclofénac

dose

unique)

Ibuprofène S- : C

↑20%

Ibuprofène S- : ASC0-∞ ↑100%

Diclofénac : C

↑114%

Diclofénac : ASC0-∞ ↑78%

Il faut surveiller de près

l’apparition d’effets indésirables

ou toxiques associés aux AINS.

Une réduction de la dose d’AINS

peut s’avérer nécessaire.

Oméprazole (40 mg 1 f.p.j.)*

[inhibiteur de la CYP2C19;

substrat de la CYP2C19 et de la

CYP3A4]

Omeprazole : C

↑116%

Omeprazole : AUCτ ↑280%

Voriconazole : C

↑15%

Voriconazole : AUCτ ↑41%

Le voriconazole pourrait

également inhiber la

biotransformation des autres

inhibiteurs de la pompe à protons

qui sont des substrats de la

CYP2C19 et entraîner une

augmentation de leur

concentration plasmatique.

Aucun

réglage

dose

voriconazole n’est recommandé.

Lorsqu’un

traitement

voriconazole est amorcé chez des

patients

prennent

déjà

l’oméprazole à la dose de 40 mg

ou plus, il est recommandé de

réduire

moitié

dose

d’oméprazole.

Contraceptifs oraux*

[substrat de la CYP3A4;

inhibiteur

de la CYP2C19]

Noréthistérone/éthinylestradiol

(1 mg/0,035 mg 1 f.p.j.)

Éthinylestradiol : C

↑36 %

Éthinylestradiol : ASCτ ↑61 %

Noréthistérone : C

↑15 %

Noréthistérone : ASCτ ↑53 %

Voriconazole : C

↑14 %

Voriconazole : ASCτ ↑46 %

Il faut surveiller étroitement la

survenue

d’effets

indésirables

associés aux contraceptifs oraux

et au voriconazole.

Opiacés à courte durée d’action

réduction

dose

d’alfentanil,

fentanyl

Page 27 of 61

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

[substrat de la CYP3A4]

Alfentanil (dose unique de

20 mcg/kg, avec le naloxone)

Fentanyl

mcg/kg,

dose

unique)

Dans le cadre d’une étude

indépendante dont le compte

rendu a été publié :

Alfentanil : ASC0-∞ ↑6 fois

Dans le cadre d’une étude

indépendante dont le compte

rendu a été publié :

Fentanyl : ASC0-∞ ↑1,34 fois

d’autres opiacés à courte durée

d’action

dont

structure

s’apparente à celle de l’alfentanil

sont

métabolisés

CYP3A4 (p. ex., sufentanil) doit

être envisagée. Une surveillance

fréquente et prolongée visant à

déceler des signes de dépression

respiratoire

d’autres

effets

indésirables associés aux opiacés

est recommandée.

Statines (p. ex., lovastatine)

[substrats de la CYP3A4]

Absence

données

cliniques.

Le voriconazole est susceptible

d’accroître

concentrations

plasmatiques

statines

métabolisées par la CYP3A4 et

d’entraîner une rhabdomyolyse.

réduction

dose

statine doit être envisagée.

Sulfamides hypoglycémiants

(p. ex., tolbutamide, glipizide,

glyburide)

[substrats de la CYP2C9]

Absence

données

cliniques.

Le voriconazole est susceptible

d’accroître

concentrations

plasmatiques

sulfamides

hypoglycémiants et de provoquer

une hypoglycémie.

Une surveillance rigoureuse de la

glycémie est recommandée. Une

réduction de la dose de sulfamide

hypoglycémiant

doit

être

envisagée.

Alcaloïdes de la pervenche (p.

ex., vincristine et vinblastine)

[substrats de la CYP3A4]

Absence

données

cliniques.

Le voriconazole est susceptible

d’accroître

concentrations

plasmatiques des alcaloïdes de la

pervenche et de causer des effets

neurotoxiques.

réduction

dose

d’alcaloïdes de la pervenche doit

être envisagée.

Cimétidine (400 mg 2 f.p.j.)

[inhibiteur non spécifique de la

CYP450 et agent augmentant le

pH gastrique]

Voriconazole : C

↑18%

Voriconazole : AUCτ ↑23%

Aucun réglage posologique

Digoxine (0,25 mg 1 f.p.j.)

[substrat de la glycoprotéine P]

Digoxin : C

Digoxin : AUCτ ↔

Aucun réglage posologique

Indinavir

(inhibiteur

protéase)

(800 mg 3 f.p.j.)

[inhibiteur et substrat de la

CYP3A4]

Indinavir : C

Indinavir : AUCτ ↔

Voriconazole : C

Voriconazole : AUCτ ↔

Aucun réglage posologique

Antibiotiques de la famille des

macrolides

Érythromycine (1 g 2 f.p.j.)

[inhibiteur de la CYP3A4]

Voriconazole : C

and AUCτ

Voriconazole : C

and AUCτ

Aucun réglage posologique

Page 28 of 61

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

Azithromycine (500 mg 1 f.p.j.)

L’effet du voriconazole sur

l’érythromycine et

l’azithromycine est inconnu.

Acide mycophénolique (1 g,

dose unique)

[substrat des UDP-

glucuronyltransférases]

Acide mycophénolique : C

Acide mycophénolique: AUC

Aucun réglage posologique

Prednisolone (60 mg, dose

unique)

[substrat de la CYP3A4]

Prednisolone : C

↑11%

Prednisolone : AUC

↑34%

Aucun réglage posologique

Ranitidine (150 mg 2 f.p.j.)

[agent augmentant le

pH gastrique]

Voriconazole :

AUCτ

Aucun réglage posologique

L’astérisque (*) indique une interaction bidirectionnelle.

f.p.j. : fois par jour

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

L’administration concomitante de produits à base de plantes médicinales comme le millepertuis

(Hypericum

perforatum),

voriconazole

entraîné

réduction

significative

concentration plasmatique de voriconazole. Étant donné que l’emploi prolongé de millepertuis

pourrait

entraîner

diminution

l’exposition

voriconazole,

il

est

contre-indiqué

d’utiliser ces deux agents en concomitance (voir CONTRE-INDICATIONS).

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Aucune interaction avec des épreuves de laboratoire n’a été établie.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Le traitement doit être amorcé selon le schéma posologique prévu.

La dose est déterminée en fonction du poids.

Si la réponse du patient n’est pas suffisante ou que ce dernier ne tolère pas le

traitement, la dose peut être modifiée.

En cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée, la dose d’entretien doit être

réduite de moitié.

En cas d’insuffisance rénale modérée ou grave (clairance de la créatinine < 50

mL/min), il faut recourir à la forme ORALE de voriconazole, vu l’accumulation du

véhicule utilisé dans la préparation pour perfusion, le SBECD.

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Lorsque VFEND est pris avec d’autres médicaments, la posologie de VFEND ou des

médicaments concomitants peut devoir être modifiée (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Posologie recommandée et réglage posologique

Posologie

Emploi chez les adultes

traitement

doit

être

amorcé

selon

schéma

posologique

prévu

pour

chaque

voie

d’administration, intraveineuse ou orale, de voriconazole de manière à ce qu’une concentration

plasmatique adéquate soit atteinte le premier jour. Si le traitement est administré initialement par

voie intraveineuse, il doit être poursuivi au moins 7 jours avant le passage à la voie orale. Une

fois que l’état du patient s’est amélioré et que ce dernier est en mesure de tolérer la prise orale du

médicament, APO-VORICONAZOLE peuvent être utilisés. Compte tenu de la biodisponibilité

élevée du médicament pris par voie orale (96 %), la substitution du traitement intraveineux par le

traitement oral est appropriée lorsque le tableau clinique le permet (voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE).

Le tableau 7 fournit des données détaillées sur les recommandations posologiques.

Tableau 7 : Posologie et administration du APO-VORICONAZOLE

Dose d’attaque

(pendant les 24 premières heures)

Dose d’entretien

(après les 24 premières heures)

Patients

pesant 40 kg

et plus

Patients

pesant moins

de 40 kg

Patients

pesant 40 kg

et plus

Patients

pesant moins

de 40 kg

invasiveb

400 mg,

2 f.p.j.

(deux

comprimés à

200 mg ou

10 mL de

suspension)

200 mg,

2 f.p.j.

(un comprimé

à 200 mg ou

5 mL de

suspension)

200 mg,

2 f.p.j.

(un comprimé

à 200 mg ou

5 mL de

suspension)

100 mg,

2 f.p.j.

(deux

comprimés à

50 mg ou

2,5 mL de

suspension)

Candidé

mie et

candidos

e

invasive

400 mg,

2 f.p.j.

(deux

comprimés à

200 mg ou

10 mL de

400 mg,

2 f.p.j.

(deux

comprimés à

200 mg ou

10 mL de

suspension)

200 mg,

2 f.p.j.

(un comprimé

à 200 mg ou

5 mL de

suspension)

100 mg,

2 f.p.j.

(deux

comprimés à

50 mg ou

2,5 mL de

suspension)

Page 30 of 61

suspension)

2 f.p.j. = 2 fois par jour, à 12 heures d’intervalle

Dans le cadre de l’étude déterminante sur le voriconazole et l’aspergillose invasive, la durée médiane du traitement

par voie orale a été 76 jours (min.-max. : 2-232 jours).

Réglage posologique

Si la réponse du patient n’est pas suffisante, la dose d’entretien par APO-VORICONAZOLE

peut être portée de 200 mg, toutes les 12 heures (exposition comparable à celle observée avec la

dose de 3 mg/kg administrée par voie intraveineuse toutes les 12 heures), à 300 mg, toutes les 12

heures (exposition comparable à celle observée avec la dose de 4 mg/kg administrée par voie

intraveineuse toutes les 12 heures). Chez les patients pesant moins de 40 kg, on peut augmenter

la dose de 100 mg, toutes les 12 heures, à 150 mg, toutes les 12 heures. Si le patient ne tolère pas

l’administration de 300 mg par voie orale toutes les 12 heures, la dose d’entretien par APO-

VORICONAZOLEpeut être abaissée, par paliers de 50 mg, jusqu’à un minimum de 200 mg,

toutes les 12 heures (ou de 100 mg, toutes les 12 heures, chez les patients adultes pesant moins

de 40 kg).

La durée du traitement est fonction de la réponse clinique et mycologique du patient. Le

traitement de la candidémie doit se poursuivre pendant au moins 14 jours après la résolution des

symptômes ou l’obtention de la dernière culture positive (selon l’éventualité la plus tardive).

Administration

Comprimés APO-VORICONAZOLE

Les comprimés APO-VORICONAZOLE (voriconazole) doivent être pris au moins 1 heure

avant ou 2 heures après un repas (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

troubles

électrolytiques,

comme

l’hypokaliémie,

l’hypomagnésémie

l’hypocalcémie,

doivent être surveillés et maîtrisés, au besoin, avant et pendant le traitement par le voriconazole

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Dose oubliée

Si le patient saute une dose, il doit prendre la dose suivante à l’heure prévue. Il ne doit pas

doubler la dose pour compenser celle qu’il a oubliée.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun réglage posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Enfants

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique d’APO-VORICONAZOLE, lorsqu’il est administré par voie orale, ne

semble pas être modifiée en présence d’insuffisance rénale. Par conséquent, aucun réglage

Page 31 of 61

posologique n’est nécessaire pour l’administration par voie orale chez les patients atteints

d’insuffisance rénale d’intensité légère à grave.

En raison du faible nombre de sujets étudiés, une surveillance clinique étroite est conseillée.

APO-VORICONAZOLE

doit

être

administré

Chez

patients

présentant

dysfonctionnement rénal modéré ou grave (clairance de la créatinine < 50 mL/min),, à moins que

les bienfaits escomptés ne l’emportent sur les risques associés à l’usage du voriconazole par voie

intraveineuse. Dans ce dernier cas, il faut surveiller de près la fonction rénale (y compris la

créatininémie et la clairance de la créatinine) et, si des changements importants surviennent,

envisager d’administrer le voriconazole par voie orale plutôt que par voie intraveineuse (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique risque d’entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de

voriconazole chez les patients atteints de cirrhose hépatique légère ou modérée (classes A et B de

Child-Pugh).

Il est recommandé d’amorcer le traitement selon le schéma posologique habituel, mais de réduire

de moitié la dose d’entretien chez les patients atteints de cirrhose hépatique légère ou modérée

(classes A et B de Child-Pugh).

L’innocuité et l’efficacité d’une dose réduite de voriconazole chez ces patients n’ont pas été

établies.

En raison du faible nombre de sujets étudiés, une surveillance clinique étroite est de mise.

APO-VORICONAZOLE n’a pas été étudié chez les patients atteints de cirrhose hépatique

grave (classe C de Child-Pugh) et ne doit leur être prescrit que si les avantages escomptés

l’emportent sur les risques. Une surveillance étroite doit être exercée chez ces patients afin de

déceler tout signe de toxicité médicamenteuse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

SURDOSAGE

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Il n’existe aucun antidote connu du voriconazole; en cas de surdosage, il est recommandé de

recourir à un traitement axé sur le soulagement des symptômes et le maintien des fonctions

vitales. L’administration de charbon activé peut aider à éliminer le médicament non absorbé.

Une surveillance par ECG est fortement conseillée en raison de la prolongation possible de

l’intervalle QT et du risque d’arythmie qui en découle.

L’hémodialyse

élimine

voriconazole

raison

mL/min.

surdosage,

l’hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole de l’organisme.

Page 32 of 61

Lors des essais cliniques, 3 cas de surdosage accidentel de voriconazole se sont produits, tous

chez des enfants qui avaient reçu des doses de voriconazole jusqu’à 5 fois supérieures à celle qui

est recommandée par voie intraveineuse. Un seul épisode de photophobie, d’une durée de 10

minutes, a été signalé.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

APO-VORICONAZOLE (voriconazole) est un antifongique triazolé doté d’un large spectre

d’activité in vitro et d’une activité fongicide contre le genre Aspergillus et divers autres

champignons filamenteux (voir MICROBIOLOGIE). Le voriconazole agit principalement en

inhibant la déméthylation des 14α-stérols assistée par le cytochrome P450 des champignons,

étape essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol. La perte subséquente de molécules normales

de stérols est directement liée à l’accumulation des 14α-méthylstérols dans les champignons et

peut être à l’origine des effets fongistatiques/fongicides du médicament.

Lors des études cliniques menées sur le voriconazole, des données ont été recueillies chez un

total de 38 patients infectés par des espèces du genre Scedosporium et de 21 patients infectés par

des espèces du genre Fusarium. Ces données cliniques fragmentaires donnent à penser que le

voriconazole pourrait être efficace contre les infections imputables à ces agents pathogènes rares

chez les patients qui ne tolèrent pas les autres traitements ou qui y sont réfractaires (voir ESSAIS

CLINIQUES).

Absorption

Le voriconazole est rapidement et presque entièrement absorbé après son administration par voie

orale, les concentrations plasmatiques maximales (C

) étant atteintes dans un intervalle de 1 à 2

heures.

Distribution

Le volume de distribution du voriconazole à l’état d’équilibre est évalué à 4,6 L/kg, ce qui

semble indiquer une distribution importante dans les tissus. Le taux de liaison aux protéines

plasmatiques est estimé à 58 %.

Biotransformation

Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes hépatiques

CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450.

paramètres

pharmacocinétiques

voriconazole

présentent

grande

variabilité

interindividuelle. L’exposition augmente de manière plus que proportionnelle à la dose. Selon les

estimations, l’exposition (ASC) moyenne est 2,5 fois plus élevée lorsque la dose administrée par

voie orale à des sujets en bonne santé, toutes les 12 heures, est portée de 200 à 300 mg, et est 2,3

fois plus élevée lorsque (tableau 8).

Tableau 8 : Paramètres pharmacocinétiques du voriconazole chez une population de

volontaires

Page 33 of 61

200 mg, voie orale,

toutes les 12 h

300 mg, voie orale,

toutes les 12 h

ASCτ*

(mcgh/mL)

19,86

50,32

CV (%)

94 %

74 %

* Les valeurs moyennes de l’aire sous la courbe (ASCτ) sont estimées à partir de l’analyse de données

pharmacocinétiques recueillies chez 236 volontaires.

CV = coefficient de variation

principal

métabolite

voriconazole

dérivé

N-oxyde,

constitue

métabolites radiomarqués circulant dans le plasma.

Excrétion

Le voriconazole est métabolisé et éliminé principalement par le foie; moins de 2 % de la dose est

excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Sa demi-vie terminale (t

) est fonction de la dose et

s’établit à environ 6 heures lorsqu’il est administré à raison de 3 mg/kg (par voie intraveineuse)

ou de 200 mg (par voie orale). La pharmacocinétique du voriconazole n’étant pas linéaire, sa

demi-vie terminale ne permet pas d’en prévoir l’accumulation ni l’élimination.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Entreposer à une température ambiante contrôlée entre 15 °C et 30 °C (59 °F à 86 °F).

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques et conditionnement :

Comprimés APO-VORICONAZOLE (voriconazole)

Comprimé APO-VORICONAZOLE (voriconazole) dosé à 50 mg : blanc, rond, pelliculé,

portant l’inscription « APO » gravée sur un côté et « VOR » au-dessus de « 50 » sur l’autre.

Comprimé APO-VORICONAZOLE (voriconazole) dosé à 200 mg : blanc, de forme ovale

modifiée, pelliculé et biconvexe, portant l’inscription « APO » gravée sur un côté et « VOR 200

» sur l’autre.

Les comprimés APO-VORICONAZOLE (voriconazole) sont offerts dans des bouteilles en

polyéthylène haute densité (HDPE) contenant 30 comprimés.

Composition :

comprimés

APO-VORICONAZOLE

(voriconazole)

contiennent

voriconazole. Les ingrédients inactifs sont notamment les suivants : lactose monohydraté,

croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, polyéthylèneglycol, talc et

dioxyde de titane.

Page 34 of 61

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Drug Substance

Dénomination commune :

Voriconazole

Dénomination chimique :

Formule développée :

(2R, 3S)-2-(2, 4-Difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-

yl)-1-(1, 2, 4-triazol-1-yl)butan-2-ol.

(αR-βS)- α-(2,4-Difluorophenyl)-5-fluoro-β-methyl-α-

(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-4-pyrimideethanol.

2R, 3S-2-(2, 4-Difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-

yl)-1-(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl)butan-2-ol

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

349.31 g.mol

Propriétés physicochimiques :

Description :

Solubilité :

Isomérie :

Le voriconazole est une poudre blanche à blanc cassé.

Le voriconazole est très soluble dans l’acétate d'éthyle.

Le voriconazole possède deux centres chiraux, soit

l’isomère (2R, 3S) et l’isomère (2S, 3R).

Page 35 of 61

ESSAIS CLINIQUES

Étude comparative de biodisponibilité

Étude comparative de biodisponibilité à dose unique, à l’insu, avec permutation double et

répartition aléatoire menée chez des hommes volontaires en bonne santé et à jeun. Le tableau ci-

dessous présente un résumé des résultats obtenus auprès de 23 volontaires qui ont terminé

l’étude. La vitesse et le niveau d’absorption du voriconazole ont été évalués et comparés après la

prise d’une dose unique par voie orale (1 comprimé à 200 mg) d’APO-VORICONAZOLE

(voriconazole) (Apotex inc.) ou de VFEND

(voriconazole) (Pfizer Canada inc.). Un résumé

des données mesurées est présenté au tableau 9.

Tableau 9 : Résumé des données de l’étude comparative de biodisponibilité portant sur des

comprimés de voriconazole à 200 mg (sujets à jeun)

Résumé des données de l’étude comparative de biodisponibilité

Voriconazole

(Dose unique à 200 mg : 1 comprimé à 200 mg)

Données mesurées chez des sujets à jeun

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV%)

Paramètre

Test*

Référence

Rapport entre

les moyennes

géométriques

Intervalle de confiance

à 90% (%)

(ngh/ml)

5510,55

6061,99 (48,15)

5682,32

6256,93 (47,33)

96,98%

de 90,63%

à 103,77%

0-inf

(ngh/ml)

5633,03

6193,26 (48,63)

5783,55

6373,47 (48,18)

97,40%

de 91,32% à 103,88%

(ng/ml)

1325,59

1445,00 (45,30)

1474,84

1644,13 (50,58)

89,88%

de 75,99% à 106,30%

1,39 (65,91)

1,51 (50,55)

½el

6,97 (25,27)

6,65 (24,02)

* Comprimés APO-VORICONAZOLE (voriconazole) à 200 mg (Apotex inc.)

Comprimés VFEND

(voriconazole) à 200 mg (Pfizer Canada inc.) achetés au Canada.

Moyennes géométriques des moindres carrés indiquées pour l’étude non équilibrée.

Fondé sur des estimations de la moyenne des moindres carrés.

Exprimé uniquement sous forme de moyennes arithmétiques (CV%).

Aspergillose invasive

L’efficacité du voriconazole par rapport à celle de l’amphotéricine B comme traitement principal

de l’aspergillose invasive aiguë a été démontrée chez 277 patients traités pendant 12 semaines

Page 36 of 61

lors

l’étude

307/602.

majorité

sujets

étaient

atteints

d’hémopathies

malignes

sousjacentes ayant parfois nécessité une greffe de moelle osseuse, alors que d’autres avaient subi

une transplantation d’organes, présentaient des tumeurs solides ou étaient atteints du sida. Chez

la plupart des patients, le traitement visait une aspergillose pulmonaire confirmée ou probable.

Parmi les autres formes d’aspergillose traitées, mentionnons des infections disséminées, des

infections du système nerveux central et des sinusites. Le diagnostic d’aspergillose invasive

confirmée ou probable a été posé selon des critères modifiés, d’après ceux du National Institute

of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group et de l’Organisation européenne de

recherche sur le traitement du cancer (NIAID MSG/OERTC).

Le voriconazole a été administré par voie intraveineuse à une dose d’attaque de 6 mg/kg, toutes

les 12 h, pendant les 24 premières heures, puis à une dose d’entretien de 4 mg/kg, toutes les 12 h,

pendant au moins 7 jours. La préparation pour perfusion pouvait ensuite être remplacée par les

comprimés administrés à raison de 200 mg, par voie orale, 2 fois par jour. La durée médiane du

traitement par voie intraveineuse a été de 10 jours (min.-max. : 2-85 jours). Après le passage de

la voie intraveineuse à la voie orale, la durée médiane du traitement par le voriconazole a été de

76 jours (min.-max. : 2-232).

Les patients du groupe de référence ont reçu un traitement par l’amphotéricine B classique,

administrée sous forme de perfusion lente à une dose quotidienne de 1 à 1,5 mg/kg. La durée

médiane du traitement par l’amphotéricine B administrée par perfusion a été de 12 jours (min.-

max. : 1-85). Ce traitement a ensuite été remplacé par d’autres antifongiques homologués, dont

l’itraconazole et des préparations lipidiques d’amphotéricine B. Même si le traitement initial par

l’amphotéricine B classique devait se poursuivre pendant au moins 2 semaines, la durée réelle du

traitement était laissée à la discrétion de l’investigateur. Les patients qui, en raison de sa toxicité

ou de son manque d’efficacité, ont abandonné le traitement auquel ils avaient initialement été

affectés par répartition aléatoire, ont pu continuer de participer à l’étude et recevoir un autre

antifongique homologué.

Après 12 semaines, une réponse globale satisfaisante (résolution totale ou partielle de tous les

symptômes, signes et anomalies radiographiques/bronchoscopiques attribuables à l’infection

présents au début de l’étude) a été observée chez 53 % des patients traités par le voriconazole

comparativement à 32 % de ceux qui ont été traités par l’amphotéricine B (tableau 10). Le

voriconazole s’est révélé supérieur à l’amphotéricine B en ce qui a trait au taux de survie des

patients après 84 jours, qui s’est établi à 71 % dans le groupe voriconazole comparativement à 58

% dans le groupe amphotéricine B (tableau 10). Le tableau 10 présente également la réponse au

traitement

(réussite)

selon

espèces

cause

confirmation

épreuves

mycologiques.

Tableau 10 : Efficacité et réponse globales, par espèce, comme traitement principal de

l’aspergillose invasive aiguë - Étude 307/602

Voriconazole

Ampho B

Différence stratifiée

(IC à 95 %)

n/N (%)

n/N (%)

Efficacité comme traitement principal

Page 37 of 61

Évaluée par un comité indépendant d’examen des données

Proportion de sujets en vie

Amphotéricine B suivie d’un autre antifongique homologué

Différence et intervalle de confiance à 95 % correspondant stratifiés par protocole

Les spécimens ayant fait l’objet d’une épreuve mycologique n’ont pas tous été différenciés.

Plus de 1 espèce isolée chez certains patients au début de l’étude

Les résultats de cet essai comparatif (étude 307/602) confirment ceux d’un essai antérieur non

comparatif ayant évalué le traitement de premier recours et de rattrapage de patients atteints

d’aspergillose invasive aiguë (étude 304).

Candidémie

Le voriconazole a été comparé à l’administration d’amphotéricine B suivie de fluconazole dans

le cadre de l’étude 608, essai comparatif sans insu réalisé auprès de patients non neutropéniques

atteints de candidémie associée à des signes cliniques d’infection. Les patients ont reçu, dans un

rapport de 2:1, soit du voriconazole (n = 283), soit l’association amphotéricine B et fluconazole

(n = 139). Le traitement, attribué au hasard, a été administré pendant une période médiane de 15

jours. Les espèces le plus souvent incriminées étaient, par ordre décroissant, C. albicans (46 %),

C. tropicalis (19 %), C. parapsilosis (17 %), C. glabrata (15 %) et C. krusei (1 %).

Un comité indépendant d’examen des données ne connaissant pas la répartition des traitements a

passé en revue les données cliniques et mycologiques issues de cette étude, puis évalué la

réponse de chaque patient. Les critères d’une réussite thérapeutique étaient les suivants :

résolution ou atténuation de l’ensemble des signes et des symptômes d’infection, résultats

négatifs des cultures sanguines recherchant la présence de Candida, absence de Candida dans les

tissus profonds du foyer infectieux ou résolution de l’ensemble des signes localisés d’infection et

prise d’aucun autre antifongique à action générale mis à part le médicament à l’étude. D’après

l’analyse principale, laquelle englobait les patients chez qui, d’après le comité, le traitement avait

réussi au moment fixé pour l’évaluation (12 semaines après la fin du traitement), le voriconazole

Réponse globale

satisfaisante

76/144 (53)

42/133 (32)

21,8%

(10,5%, 33,0%)

p < 0.0001

Survie au 84e jourb

102/144 (71)

77/133 (58)

13,1% (2,1%, 24,2%)

Réussite selon l’espèce

Réussite n/N (%)

Réussite globale

76/144 (53)

42/133 (32)

Confirmation par des

épreuves mycologiques

37/84 (44)

16/67 (24)

Genre Aspergillus

A. fumigatus

28/63 (44)

12/47 (26)

A. flavus

A. terreus

A. niger

A. nidulans

Page 38 of 61

s’est révélé comparable au schéma associant l’amphotéricine B et le fluconazole (taux de

réponse de 40,72 % et de 40,70 %, respectivement) dans le traitement de la candidémie. Dans le

cadre d’une analyse secondaire englobant l’ensemble des réussites observées, sans égard au

moment de l’évaluation par le comité (fin du traitement ou 2, 6 ou 12 semaines après celle-ci),

les taux de réponse ont été de 65,48 % pour le voriconazole et de 71,33 % pour le schéma

d’association.

Au cours des études 608 et 309/604 (étude

non comparative réalisée auprès de porteurs

d’infections fongiques invasives s’étant montrés réfractaires aux autres antifongiques administrés

ou ne les ayant pas tolérés), le voriconazole a été évalué chez 35 patients atteints de candidose

invasive. Les taux de réponse favorable ont été les suivants : infection intra-abdominale – 4

patients sur 7; infections du rein ou de la paroi vésicale – 5 patients sur 6; abcès profond ou

infection d’une plaie – 3 patients sur 3; pneumonie/infection de l’espace pleural – 2 patients sur

2; lésions cutanées – 2 patients sur 4; infection mixte (intra-abdominale/pulmonaire) – 1 patient

phlébite

suppurée

patient

infection

hépatosplénique

patient

ostéomyélite – 1 patient sur 5; infection hépatique – 0 patient sur 1; et infection des ganglions

lymphatiques cervicaux – 0 patient sur 1.

Autres champignons pouvant causer des infections graves

Genres Scedosporium et Fusarium

Lors des études cliniques menées sur le voriconazole, des données ont notamment été recueillies

chez un total de 38 patients infectés par des espèces du genre Scedosporium et de 21 patients

infectés par des espèces du genre Fusarium. Ces données cliniques fragmentaires donnent à

penser que le voriconazole pourrait être efficace contre les infections imputables à ces agents

pathogènes rares chez les patients qui ne tolèrent pas les autres traitements ou qui y sont

réfractaires.

Emploi chez les enfants

Cinq enfants âgés de 12 à 15 ans ont participé aux essais thérapeutiques, alors que 56 autres ont

reçu le voriconazole dans le cadre de programmes d’accès spécial. Au total, 61 patients âgés de 9

mois à 15 ans, atteints d’infections fongiques invasives confirmées ou probables, ont été traités

par le voriconazole. La plupart d’entre eux (57/61) n’avaient pas répondu à des traitements

antifongiques

antérieurs.

maladies

sous-jacentes

présentes

chez

patients

étaient

notamment une hémopathie maligne et une anémie aplasique (27 patients) de même qu’une

granulomatose

chronique

patients).

L’infection

fongique

plus

souvent

traitée

été

l’aspergillose (43/61; 70 %).

Tableau 11 : Issue clinique, selon l’âge, chez des enfants atteints d’aspergillose

Âge

N

bre

de patients guéris/traités

<2 ans

De 2 à < 12 ans

11/23

De 12 à 15 ans

3/14

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Page 39 of 61

Pharmacocinétique

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Les paramètres pharmacocinétiques du voriconazole ont été établis chez des sujets en bonne

santé, des populations particulières et des patients. Pendant l’administration par voie orale de

doses de 200 ou de 300 mg, 2 fois par jour, pendant 14 jours, à des patients exposés à un risque

d’aspergillose (principalement des patients atteints de néoplasmes malins des tissus lymphatiques

ou hématopoïétiques), les caractéristiques pharmacocinétiques, c’est-à-dire une absorption rapide

et constante, une accumulation et une pharmacocinétique non linéaire, ont été semblables à celles

qui ont été observées chez des sujets en bonne santé.

Le voriconazole a une pharmacocinétique non linéaire en

raison de la saturation de son

métabolisme. L’exposition augmente de manière plus que proportionnelle à la dose. Selon les

estimations, l’exposition moyenne (ASCτ) est 2,5 fois plus élevée lorsque la dose administrée

par voie orale, 2 fois par jour, est portée de 200 à 300 mg, 2 fois par jour, passe de 3 à 4 mg/kg.

Tableau 12 : Paramètres pharmacocinétiques du voriconazole chez des adultes soumis à

différents schémas posologiques

Moyenne

géométrique

(CV, %)

400 mg par

voie orale

(dose

d’attaque)

200 mg par

voie orale,

aux 12 h

300 mg par

voie orale,

aux 12 h

(mcg·h/ml)

9,31 (38)

12,4 (78)

34,0 (53)

(mcg/ml)

2,30 (19)

2,31 (48)

4,74 (35)

(mcg/ml)

0,46 (120)

1,63 (79)

Les paramètres ont été estimés en fonction d’une analyse non compartimentale de 5 études de pharmacocinétique.

: aire sous la courbe mesurée durant l’intervalle posologique de 12 heures; C

: concentration plasmatique

maximale; C

: concentration plasmatique minimale.

Si le traitement est amorcé selon les schémas posologiques recommandés par voie orale, des

concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre sont atteintes dans les 24 heures

suivantes (p. ex.,; ou 400 mg par voie orale toutes les 12 heures le premier jour, puis 200 mg par

voie orale toutes les 12 heures). En l’absence de dose d’attaque, le voriconazole s’accumule

selon

doses

administrées,

fois

jour,

concentrations

plasmatiques

l’état

d’équilibre sont atteintes le 6e jour chez la plupart des sujets.

Absorption

Le voriconazole est absorbé rapidement et presque entièrement après son administration par voie

orale, les concentrations plasmatiques maximales (C

) étant atteintes dans un intervalle de 1 à 2

heures. La biodisponibilité du voriconazole pris par voie orale est évaluée à 96 %.

Lorsque des doses multiples de comprimés de voriconazole sont prises avec des repas riches en

matières grasses, la C

et l’ASCτ sont réduites de 34 % et de 24 %, respectivement. La C

Page 40 of 61

l’ASCτ sont également réduites significativement lors de la prise de doses multiples de la

suspension orale (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

L’absorption du voriconazole n’est pas modifiée par les variations du pH gastrique.

Distribution

Le volume de distribution du voriconazole à l’état d’équilibre est d’environ 4,6 L/kg, ce qui

semble indiquer une distribution importante dans les tissus. Le taux de liaison aux protéines

plasmatiques est estimé à 58 %.

On a mesuré les concentrations de voriconazole dans le liquide céphalorachidien de quelques

patients. La plage des concentrations dans le liquide céphalorachidien a été semblable à celle des

concentrations plasmatiques de voriconazole observées chez l’ensemble des patients.

Biotransformation

Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes hépatiques

CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450.

paramètres

pharmacocinétiques

voriconazole

présentent

grande

variabilité

interindividuelle.

Des études in vivo ont montré que la CYP2C19 joue un rôle important dans la biotransformation

du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. Par exemple,

la prévalence de métaboliseurs lents est d’environ 15 à 20 % dans les populations asiatiques.

Chez les personnes de race blanche ou noire, elle est de 3 à 5 %. Des études menées auprès de

sujets blancs et japonais en bonne santé ont montré que l’exposition au voriconazole (ASCτ) est

en moyenne 4 fois plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides

homozygotes

même

origine

ethnique.

Chez

métaboliseurs

rapides

hétérozygotes,

l’exposition au voriconazole est en moyenne 2 fois plus élevée que chez les métaboliseurs

rapides homozygotes de même origine ethnique.

Le principal métabolite du voriconazole est le dérivé N-oxyde, qui représente 72 % des

métabolites radiomarqués circulant dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique

minimale et ne contribue pas à l’efficacité globale du voriconazole.

Excrétion

Le voriconazole est métabolisé et éliminé principalement par le foie; moins de 2 % de la dose est

excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Après l’administration d’une dose radiomarquée de

voriconazole, 83 %

de la radioactivité est récupérée, dans l’urine après la prise de plusieurs doses

par voie orale. La quantité totale de radioactivité est en grande partie (> 94 %) excrétée dans les

96 heures suivant l’administration de la dose radiomarquée, tant par voie orale qu’intraveineuse.

La demi-vie terminale (t

) du voriconazole est fonction de la dose et s’établit à environ 6 heures

lorsqu’il est administré à raison de 3 mg/kg (par voie intraveineuse) ou de 200 mg (par voie

orale). La pharmacocinétique du voriconazole n’étant pas linéaire, sa demi-vie terminale ne

permet pas d’en prévoir l’accumulation ni l’élimination.

Page 41 of 61

Liens entre les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

L’analyse des données pharmacocinétiques médianes provenant de 10 essais thérapeutiques

révèle que les concentrations plasmatiques moyennes et maximales observées chez chacun des

sujets de toutes les études ont été de 2425 ng/mL (intervalle interquartile allant de 1193 à 4380

ng/mL) et de 3742 ng/mL (intervalle interquartile allant de 2027 à 6302 ng/mL), respectivement.

L’analyse n’a fait ressortir aucune corrélation entre la concentration plasmatique moyenne,

maximale ou minimale de voriconazole et l’efficacité lors des études thérapeutiques.

Les analyses des liens entre les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques issues des

essais

cliniques

évidence

corrélation

positive

entre

concentrations

plasmatiques

voriconazole

deux

effets

indésirables

observés,

soit

résultats

anormaux des évaluations de la fonction hépatique et des troubles visuels (voir EFFETS

INDÉSIRABLES).

Prolongation de l’intervalle QT

L’effet d’une dose unique de voriconazole (800, 1200 ou 1600 mg) et d’un agent de comparaison

(800 mg de kétoconazole par voie orale) a été évalué chez des sujets sains (hommes et femmes

âgés de 18 à 65 ans) au cours d’un essai comparatif avec placebo, mené à simple insu après

répartition aléatoire, avec permutation quintuple. À la dose de 1600 mg, le voriconazole a

entraîné une prolongation de l’intervalle QTcF (intervalle corrigé selon la formule de Fridericia)

l’électrocardiogramme

(ECG),

l’augmentation

maximale

moyenne

étant

8,23

(intervalle de confiance [IC] à 90 % : de 6,01 à 10,45 ms). La portée clinique d’une telle

variation

inconnue.

Aucun

d’intervalle

QTcF

dépassant

seuil,

potentiellement

important sur le plan clinique, de 500 ms n’a été noté. Des prolongations allant de 30 à 60 ms ont

été enregistrées chez 6 des 75 sujets (8 %), 6 des 77 sujets (7,8 %) et 14 des 74 sujets (19 %)

ayant reçu les doses de 800, 1200 ou 1600 mg de voriconazole, respectivement. On a observé

une prolongation équivalente de l’intervalle QTcF (entre 30 et 60 ms) chez 12 des 75 sujets (16

%) ayant reçu du kétoconazole (800 mg) et 1 des 76 sujets (1 %) ayant reçu le placebo. Aucun

sujet n’a présenté de prolongation de l’intervalle QTcF supérieure à 60 ms. Cette étude n’a fait

ressortir aucun lien manifeste entre la concentration plasmatique de voriconazole et l’intervalle

QTcF. L’effet de doses multiples sur l’intervalle QTcF est inconnu.

Données pharmacocinétiques chez des populations particulières

Sexe

Dans le cadre du programme de recherche clinique, aucun réglage posologique n’a été effectué

fonction

sexe

sujets.

marge

d’innocuité

concentrations

plasmatiques

observées chez les sujets masculins et féminins ont été similaires (voir les résultats ci-dessous).

Lors d’une étude portant sur des doses multiples administrées par voie orale sous forme de

comprimés, la C

et l’ASC

chez des jeunes femmes en bonne santé ont été plus élevées de 83

% et de 113 %, respectivement, que chez des jeunes hommes en bonne santé (âgés de 18 à 45

ans). Au cours de la même étude, aucune différence significative n’a été observée entre des

hommes âgés en bonne santé et des femmes âgées en bonne santé (65 ans et plus) en ce qui a

trait à la C

et à l’ASC

. Les concentrations minimales de voriconazole à l’état d’équilibre

Page 42 of 61

) notées chez les femmes étaient plus élevées que celles relevées chez les hommes ayant

reçu les comprimés et la suspension orale.

Personnes âgées

Lors des études thérapeutiques, aucun réglage posologique n’a été effectué en fonction de l’âge.

Une corrélation entre les concentrations plasmatiques et l’âge a été observée (voir les résultats

ci-dessous). Toutefois, les marges d’innocuité du voriconazole chez des sujets jeunes et âgés ont

été similaires. Aucun réglage posologique ne semble donc nécessaire (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Lors d’une étude portant sur des doses multiples administrées par voie orale, la C

et l’ASC

chez des hommes âgés (65 ans et plus) en bonne santé ont été plus élevées de 61 % et de 86 %,

respectivement,

chez

hommes

jeunes

(âgés

ans).

Aucune

différence

significative n’a été notée entre la C

et l’ASC

mesurées chez des femmes âgées (65 ans et

plus) et chez des femmes jeunes (âgées de 18 à 45 ans), toutes en bonne santé.

Tableau 13 : Résultats pharmacocinétiques issus d’études de phase I menées chez des

groupes de sujets masculins et féminins jeunes et âgés

Voriconazole

Paramètre*

Hommes

jeunes

Hommes

âgés

Femmes

jeunes

Femmes âgées

Doses

multiples, par

voie orale

(ng.h/ml)

13 590

25 242

28 879

21 893

(ng/ml)

2161

3469

3962

3274

1,58

1,38

2,00

1,41

*ASC, ASC

, ASC

et C

: moyennes géométriques; T

: moyennes arithmétiques.

Page 43 of 61

Figure 1 : Concentrations plasmatiques individuelles de voriconazole selon le sexe et le

groupe d’âge* - Études thérapeutiques de phase II/III

L’étude de phase I semble montrer un effet significatif de l’âge et du sexe sur l’exposition au

voriconazole, les concentrations étant plus élevées chez les personnes âgées que chez les jeunes,

et plus élevées chez les femmes que chez les hommes; toutefois, selon la base de données des

études de phase II/III, il n’existe que des différences négligeables entre les hommes et les

femmes par rapport aux paramètres pharmacocinétiques observés lors de l’étude de phase I, et

l’effet de l’âge est moins important.

Enfants

données

pharmacocinétiques

préliminaires

été

recueillies

chez

enfants

immunodéprimés (âgés de 2 à 11 ans) lors d’une étude sur une dose unique administrée par voie

intraveineuse, de même que chez 18 patients (14 enfants âgés de 2 à 11 ans et 4 adolescents de

12 à 15 ans) ayant reçu du voriconazole dans le cadre du programme d’accès spécial. Les

concentrations plasmatiques déterminées chez ces patients ont été semblables à celles qui ont été

observées chez des adultes après l’administration, par voie intraveineuse, de doses similaires de

voriconazole, corrigées en fonction du poids (doses de 3 ou de 4 mg/kg).

Insuffisance rénale

Lors d’une étude évaluant une dose unique (200 mg) administrée par voie orale à 24 sujets ayant

une fonction rénale normale ou présentant une atteinte rénale d’intensité légère à grave, l’ASC

(exposition générale) et les C

de voriconazole n’ont pas été modifiées de manière significative

par le dysfonctionnement rénal. Par conséquent, aucun réglage posologique ne semble nécessaire

lorsque

voriconazole

administré

voie

orale

patients

présentant

dysfonctionnement rénal d’intensité légère à grave.

En raison du faible nombre de sujets étudiés, une surveillance clinique étroite est conseillée.

Page 44 of 61

Insuffisance hépatique

voriconazole

doit

être

utilisé

d’insuffisance

hépatique

grave.

dysfonctionnement hépatique risque d’entraîner une élévation des concentrations plasmatiques

de voriconazole chez les patients atteints de cirrhose hépatique légère ou modérée (classes A et B

Child-Pugh).

recommandé

d’amorcer

traitement

selon

schéma

posologique

habituel, mais de réduire de moitié la dose d’entretien chez les patients atteints de cirrhose

hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh) traités par le voriconazole (voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

et

POSOLOGIE

ET

MODE

D’ADMINISTRATION).

En raison du faible nombre de sujets étudiés, une surveillance clinique étroite est de mise.

Après l’administration d’une dose unique (200 mg) de voriconazole par voie orale, l’ASC a été

233 % plus élevée chez les sujets atteints de cirrhose hépatique légère ou modérée (classes A et

B de Child-Pugh) que chez ceux dont la fonction hépatique était normale. L’altération de la

fonction hépatique n’a pas eu d’effet sur le taux de liaison du voriconazole aux protéines.

Lors d’une étude portant sur des doses multiples administrées par voie orale, l’ASC a été

similaire chez les sujets présentant un dysfonctionnement hépatique modéré (classe B de Child-

Pugh) ayant reçu une dose d’entretien réduite de 100 mg, 2 fois par jour, et chez les sujets ayant

une fonction hépatique normale recevant une dose de 200 mg, 2 fois par jour. Il n’existe pas de

données pharmacocinétiques dans le cas des patients atteints de cirrhose hépatique grave (classe

C de Child-Pugh).

Les résultats de l’étude sont décrits brièvement dans le tableau ci-dessous.

Tableau 14 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques chez des sujets normaux et

cirrhotiques

Paramètre

Moyennes

Rapport ou

différence entre

les

moyennesc

Intervalle de

confiance

(IC) à 95 %

Sujets

cirrhotiques -

100 mg,

2 f.p.j.

Sujets

normaux -

200 mg,

2 f.p.j.

Voriconazole

(ng/ml)

a

3413,2

4273,4

79,9%

(44,8% - 142,4%)

(ng.h/ml)

a

28120,1

28946,4

97,1%

(53,6% - 176,1%)

CL/F (L/h)

a

3,55

6,93

51,3%

(28,3% - 92,8%)

b

1,42

1,17

0,25

(- 0,47 - 0,97)

N-oxyde de voriconazole

(ng/ml)

a

1820,2

3910,6

46,5%

(32,8% - 66,0%)

(ng.h/ml)

a

18307,5

39203,6

46,7%

(39,3%, - 55,4%)

b

4,25

2,67

1,58

(- 4,00 - 7,17)

a

Moyennes géométriques;

b

Moyenne arithmétique;

c

Rapports (%) des moyennes obtenues chez les sujets

cirrhotiques et les sujets normaux relativement à l’ASC

, à la C

et à la CL/F; différences (h) entre les moyennes

obtenues chez les sujets cirrhotiques et les sujets normaux relativement au T

CL/F : clairance après l’administration par voie orale

Page 45 of 61

Pharmacologie animale

propriétés

pharmacologiques

voriconazole

été

étudiées

moyen

diverses

épreuves visant à évaluer ses effets, le cas échéant, sur des systèmes organiques importants, en

particulier les systèmes nerveux central et périphérique, le système cardiovasculaire, la fonction

rénale ainsi que les appareils digestif et respiratoire.

Lors d’une étude de symptomatologie chez le rat, le voriconazole s’est révélé létal après

l’administration, par voie orale, d’une dose de 300 mg/kg. Une dose plus faible (100 mg/kg) a

causé une légère élévation de la température corporelle de même qu’une diminution de la

quantité de nourriture ingérée et du gain pondéral, alors qu’une dose de 30 mg/kg n’a provoqué

aucun effet indésirable. Le voriconazole est donc bien toléré par le rat après l’administration par

voie orale de doses uniques pouvant aller jusqu’à 100 mg/kg, comme l’ont démontré les résultats

des études sur la toxicité aiguë.

Le voriconazole n’a pas altéré la coordination motrice lorsqu’il a été administré à des doses

allant jusqu’à 30 mg/kg, par voie orale, chez la souris. Chez le chat anesthésié, le voriconazole,

administré par voie intraveineuse à des doses allant jusqu’à 3 mg/kg, n’a eu aucun effet

sympathomimétique, gangliostimulant ni gangliobloquant. Chez le chat, le voriconazole n’a

entraîné aucun blocage des récepteurs α- ou β-adrénergiques, cholinergiques, histaminergiques

ou sérotoninergiques. Chez le rat, les fonctions digestives n’ont pas été altérées par des doses de

voriconazole administrées par voie intraveineuse allant jusqu’à 10 mg/kg, et les fonctions

respiratoires n’ont pas été altérées par des doses administrées par voie intraveineuse allant

jusqu’à 3 mg/kg.

Chez des rates préalablement traitées par une solution saline, le voriconazole, à des doses allant

jusqu’à 10 mg/kg, par voie orale, n’a eu aucun effet sur la fonction rénale; cependant, une légère

réduction de l’excrétion d’électrolytes et une augmentation du volume des

urines ont été

observées après l’administration de doses de 30 mg/kg par voie intraveineuse, mais n’ont été

associées à aucune autre modification de la fonction rénale. Des concentrations de voriconazole

allant jusqu’à 10 mcM n’ont pas entraîné d’activité antihistaminique ni d’affinité pour divers

récepteurs physiologiques et sites de liaison; elles n’ont pas altéré les contractions utérines

provoquées par l’oxytocine ni inhibé 2 enzymes clés, en l’occurrence l’acétylcholinestérase et

l’ATPase activée par le Na/K, in vitro.

Cela dit, des concentrations de voriconazole supérieures à 10 mcM ont légèrement inhibé les

contractions spontanées de l’iléon isolé chez le lapin, de même que l’acétylcholine, l’histamine,

les récepteurs 5-HT et les contractions de l’iléon isolé provoquées par le chlorure de baryum

chez le cobaye. Chez la souris, des doses de voriconazole de 3 et 10 mg/kg, par voie orale, et de

3 et 30 mg/kg, par voie intraveineuse, ont causé une potentialisation du temps de sommeil

engendré par les barbituriques, mais pas de celui qui est engendré par l’alcool, ce qui concorde

avec la capacité connue du médicament d’interagir avec le cytochrome P450, groupe d’enzymes

jouant un rôle clé dans la biotransformation des barbituriques. De plus, le voriconazole n’a pas

eu d’action sédative, comme en témoigne l’absence d’effet sur l’interaction avec l’alcool.

Page 46 of 61

L’administration de voriconazole (12 mg/kg durant 14 jours) à des chiens reliés en tout temps à

instruments

enregistrant

paramètres

cardiovasculaires

entraîné

l’obtention

d’une

concentration plasmatique suprathérapeutique de la molécule libre (entre 14,6 et 28,4 mcg/mL).

Le voriconazole n’a exercé aucun effet sur la contractilité cardiaque.

Activité cardiovasculaire du voriconazole

Dans le cadre du développement préclinique du voriconazole, 3 études de pharmacologie

générale portant sur un intervalle de doses administrées par voie intraveineuse ont été menées

chez des chiens anesthésiés. Des accès d’arythmie ont été observés chez 1 seul chien anesthésié,

à des concentrations plasmatiques très élevées de voriconazole libre (42 mcg/mL; à peu près 7

fois la plus forte concentration clinique d’environ 5 mcg/mL) pendant l’une des études sur des

doses croissantes. Aucun facteur prédisposant n’a été décelé chez cet animal. Aucun cas

d’arythmie n’est survenu au cours des 2 autres études.

À la lumière de toutes les données précliniques existantes, il est possible de conclure que les

doses de voriconazole administrées par voie intraveineuse qui sont tolérées chez les chiens

conscients, la dose maximale tolérée étant de 6 mg/kg, n’ont eu aucun effet sur l’ECG des

chiens, qu’ils aient été anesthésiés ou non. Des doses plus élevées administrées par voie

intraveineuse, correspondant à des concentrations de voriconazole libre pouvant atteindre 4,7

mcg/mL (13,3 mcM) chez des chiens anesthésiés, ont entraîné des changements mineurs et

variables de l’intervalle QTc sur l’ECG, lesquels n’ont pas été observés lors des études de

toxicologie. Les concentrations plasmatiques ont augmenté en fonction de la dose, comme on

pouvait s’y attendre. De plus, le voriconazole n’a exercé aucun effet lors des épreuves in vitro

utilisées pour estimer les effets d’un médicament sur la repolarisation cardiaque.

Effets sur l’électrorétinogramme chez le chien anesthésié

Dans le but de comprendre le mécanisme à l’origine des troubles visuels observés chez des

patients

traités

voriconazole,

évalué

l’effet

administration

voie

intraveineuse sur l’électrorétinogramme (ERG) de chiens anesthésiés. Le voriconazole a modifié

l’amplitude de l’onde alpha à une concentration plasmatique de médicament libre à l’état

d’équilibre de 2,2 mcg/mL (la plus faible dose étudiée) et l’amplitude de l’onde bêta lorsque

cette concentration était de 4,6 mcg/mL. Ces résultats confirment que le site d’action du

voriconazole est la rétine.

Des examens ophtalmologiques n’ont révélé aucune anomalie chez des rats, des souris ou des

chiens traités par le voriconazole lors d’études de toxicologie d’une durée maximale de 24 mois,

de 24 mois et de 12 mois, respectivement. Lors de ces études, pendant lesquelles toutes les

structures

principales

fait

l’objet

d’examens

histopathologiques,

aucun

signe

histopathologique d’effets toxiques sur les processus intervenant dans la vision n’a été observé.

Les concentrations plasmatiques maximales de voriconazole libre atteintes chez les chiens suivis

lors des études de toxicologie (de 5 à 7 mcg/mL) ont été supérieures à la plage d’exposition

prévue chez l’être humain (de 0,6 à 2,4 mcg/mL).

Par conséquent, les mêmes effets sur l’ERG ont été observés chez l’être humain et chez le chien,

concentrations

plasmatiques

similaires

voriconazole.

Malgré

l’exposition

concentrations plasmatiques ayant causé une modification de l’ERG chez le chien, les données

Page 47 of 61

cliniques, ophtalmoscopiques, morphologiques et morphométriques indiquent que le traitement

prolongé par le voriconazole chez le rat et le chien n’a provoqué aucune altération anatomique ni

fonctionnelle décelable de la rétine.

L’absorption du voriconazole administré par voie orale est élevée (> 75 %) chez toutes les

espèces. L’élimination du médicament étant non linéaire chez toutes les espèces (y compris l’être

humain), les données sur la clairance plasmatique et le volume de distribution n’ont qu’une

utilité limitée. Cependant, le volume de distribution apparent, qui est supérieur au volume total

d’eau

corporelle, indique que le voriconazole

a une certaine

affinité

pour les tissus, fait

compatible avec sa nature modérément lipophile. De plus, des concentrations significatives de

voriconazole sont atteintes dans le liquide céphalorachidien et le système nerveux central des

cobayes. La clairance du voriconazole est surtout assurée par une biotransformation hépatique

qui mène à la formation de plusieurs métabolites oxydés et plus fortement conjugués. Le

principal métabolite circulant chez l’être humain, le rat et le chien est le dérivé N-oxyde, l’UK-

121 265, dont l’activité thérapeutique est négligeable. La plus grande partie du voriconazole

administré est excrétée en l’espace de 48 heures, l’urine et les fèces étant des voies d’élimination

importantes. L’administration de doses multiples de voriconazole déclenche une auto-induction

de la biotransformation chez la plupart des espèces animales, mais pas chez l’être humain. Une

différence

clairance

entre

sexes

été

observée

seulement

chez

rongeurs.

isoenzymes

CYP2C9,

CYP2C19

CYP3A4

interviennent

dans

biotransformation

voriconazole chez l’être humain. Il a aussi été démontré que le voriconazole est un inhibiteur

compétitif de ces mêmes isoenzymes. Par conséquent, le voriconazole pourrait causer des

interactions cliniques s’il est administré en concomitance avec des substrats de la CYP2C9, de la

CYP2C19 ou de la CYP3A4. En raison du polymorphisme génétique de la CYP2C19, les

métaboliseurs

lents

sont

susceptibles

d’être

exposés

plus

fortes

concentrations

voriconazole. Selon les données toxicocinétiques sur le voriconazole, l’exposition clinique

associée aux doses d’entretien thérapeutiques est semblable, ou légèrement inférieure, à celle

qu’on observe chez des rats et des chiens ayant reçu des doses ne causant pas d’effet indésirable

lors des études de toxicologie d’une durée de 6 mois.

MICROBIOLOGIE

Activité in vitro et in vivo

Il a été démontré que le voriconazole possède une activité in vitro contre les genres Aspergillus

(A. fumigatus, A. flavus, A. niger et A. terreus) et Candida (C. albicans, C. glabrata, C. krusei,

C. parapsilosis et C. tropicalis), ainsi qu’une activité in vitro variable contre divers champignons

pathogènes.

micro-organismes

sensibles

voriconazole

vitro

plages

de

concentrations minimales inhibitrices (CMI

) correspondantes sont résumés au tableau 15.

Les techniques standardisées de mesure de la sensibilité aux antifongiques n’ont été établies que

pour les levures. Des analyses standardisées sur les champignons filamenteux sont en cours. Il

n’existe pas nécessairement de corrélation entre les résultats de ces analyses et l’issue clinique.

Tableau 15 : Micro-organismes sensibles au voriconazole in vitro

Page 48 of 61

Agent pathogène

Valeurs limites

b

de

la CMI

90

a (mcg/mL)

Agent pathogène

Valeurs limites

b

de

la

CMI

90

a (mcg/mL)

Genre Acremonium

0,25

Genre Cladophialophora

≤ 0,03-1,0

Alternaria

1,25

Cladosporium spp

0,06-1,0

Genre Aspergillus

Coccidioides immitis

0,25

A. flavus

0,5-2,0

Conidiobolus coronatus

2,0 > 32,0

A. fumigatus

0,25-1,0

Crytococcus neoformans

0,06-0,25

A. terreus

0,25-1,0

Genre Curvularia

0,06-1,0

A. niger

0,5-1,0

Exserohilum rostratum

0,17

A. nidulans

Genre Exophiala

0,06-2,0

Genre Bipolaris

Genre Fonsecaea

≤ 0,03-1,0

B. australiensis

Genre Fusarium

B. hawaiiensis

0,15-0,5

F. oxysporum

0,25-8,0

B. spicifera

0,29-2,0

F. proliferatum

1,0-2,0

Blastomyces dermatitidis

0,25

F. solani

2,0 > 8,0

Blastoschizomyces

capitatus

0,12

Hansenula anomala

0,25

Genre Candida

Histoplasma capsulatum

≤ 0,03-2,0

C. albicans

0,06-1,56

Madurella mycetomatis

0,05

C. dubliniensis

0,03-0,5

Paecilomyces lilacinus

0,12-0,5

C. ciferrii

0,25

Paracoccidioides brasiliensis

< 0,03-2,0

C. famata

≤0,03

Penicillium marneffei

< 0,03

C. glabrata

0,25-8,0

Genre Phialophora

0,125-2,0

C. guillierrmondii

0,03-8,0

Saccromyces cerevisiae

0,06-0,25

C. kefyr

< 0,03

Scopulariopsis brevicaulis

C. krusei

0,5-2,0

Genre Trichospron

0,25

C. lambica

< 0,03

T. beigelii

< 0,03

C. lipolytica

0,06

Genre Scedosporium

C. lusitaniae

0,06-0,5

S. apiospermum

C. parapsilosis

0,12-0,25

S. prolificans

0,5 - > 8

C. rugosa

0,06

Wangiella dermatitidis

0,12-0,25

C. stellatoidea

0,125

C. tropicalis

0,26 - > 16,0

Concentration minimale empêchant toute prolifération pour 90 % des souches étudiées.

On fait état des plages lorsque plus d’une étude a été effectuée pour déterminer la CMI

. Les valeurs isolées, quant

à elles, indiquent qu’une seule étude a été réalisée ou que le résultat obtenu a été le même dans toutes les études.

Le voriconazole est actif in vivo chez des modèles animaux (cobayes) d’infection fongique,

notamment

diverses

infections

générales

dues

genre

Aspergillus

(dont

souches

résistantes à l’itraconazole) chez des animaux immunocompétents ou immunodéprimés. De plus,

le voriconazole est doté d’une activité fongicide contre Aspergillus, comme en témoignent les

taux de guérison de 100 % obtenus après l’administration, par voie orale, d’une dose de 10

mg/kg, 2 fois par jour, pendant 4 jours.

Seuils de sensibilité définis par le Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI)

Critères d’interprétation établis par le CLSI

Page 49 of 61

Évaluation de la sensibilité

Espèces du genre Aspergillus et autres champignons filamenteux : Aucun critère d’interprétation

n’a été établi.

Espèces du genre Candida : Les normes d’interprétation de l’activité du voriconazole contre le

genre Candida valent seulement pour les tests réalisés au moyen de la méthode de référence M27

du CLSI (dilution en microbouillon) en vue de mesurer la CMI après 48 heures d’incubation ou

au moyen de la méthode de référence M44 (diffusion sur disque) pour mesurer le diamètre de la

zone d’inhibition après 24 heures d’incubation.

Techniques de dilution en bouillon : On a recours à des méthodes quantitatives pour déterminer

la CMI à l’égard des champignons. Cette CMI fournit une estimation de la sensibilité du genre

Candida aux antifongiques. Il faut déterminer la CMI au moyen d’une méthode normalisée dont

l’interprétation se fait après 48 heures d’incubation. Les méthodes normalisées sont fondées sur

une méthode de dilution (bouillon) qui fait appel à des concentrations normalisées d’inoculum et

de poudre de voriconazole. Les CMI obtenues doivent être interprétées en fonction des critères

présentés dans le tableau 18.

Techniques de diffusion : Les méthodes qualitatives reposant sur la mesure du diamètre de la

zone d’inhibition fournissent également des estimations reproductibles de la sensibilité du genre

Candida

antifongique.

telle

démarche

normalisée

nécessite

l’utilisation

concentrations d’inoculum normalisées. On imprègne des disques de papier de 1

mcg de

voriconazole pour évaluer la sensibilité des levures à cet agent. Les critères d’interprétation de ce

type d’antifongigramme sont également présentés dans le tableau 16.

Tableau 16 : Critères d’interprétation de la sensibilité au voriconazole

Dilution en bouillon après 48 heures

(CMI en mcg/mL)

Diffusion sur le disque après 24 heures

(Diamètre de la zone d’inhibition en mm)

Sensible (S)

Sensible selon la

dose (S-SD)

Résistant

Sensible

(S))

Sensible selon la

dose (S-SD)

Résistant

Voriconazole

≤ 1,0

≥ 4,0

≥ 17

14-16

≤13

Remarque 1 : Les valeurs limites (mcg/mL) sont représentées pour l’activité du voriconazole

contre le genre Candida. Si l’échelle de mesure des CMI utilisée donne des résultats qui ne

s’inscrivent

dans

catégorie,

présume

catégorie

supérieure

immédiate

s’applique. Ainsi, pour un isolat associé à une CMI de 1,5 mcg /mL, on parlerait de sensibilité

variable selon la dose (S-SD).

Pour être qualifiés de « sensibles », les isolats doivent être inhibés par les concentrations

d’antifongique qu’il est habituellement possible d’obtenir au siège de l’infection en suivant la

posologie recommandée. On parle de sensibilité variable selon la dose lorsque l’infection causée

par l’isolat pourrait être adéquatement traitée dans des foyers où le médicament est naturellement

concentré ou lorsqu’une forte dose est utilisée. Enfin, les isolats sont qualifiés de « résistants »

lorsqu’ils ne peuvent être inhibés par les concentrations qu’il est normalement possible d’obtenir

Page 50 of 61

au moyen du schéma posologique habituel et quand l’efficacité clinique de l’agent contre l’isolat

n’a pas été clairement montrée dans le cadre d’études thérapeutiques.

Contrôle de la qualité

Les méthodes normalisées d’évaluation de la sensibilité nécessitent l’emploi de microorganismes

prévus pour le contrôle de la qualité en vue de valider les aspects techniques des tests. Une

poudre de voriconazole normalisée et des disques imprégnés de 1 mcg devraient fournir les

plages de valeurs présentées dans le tableau ci-après.

REMARQUE : Les microorganismes servant au contrôle de la qualité sont des souches précises

dotées de propriétés biologiques intrinsèques en rapport avec les mécanismes de résistance et

l’expression des gènes dans les champignons; le choix des souches utilisées pour le contrôle

microbiologique n’a aucune portée clinique.

Page 51 of 61

Tableau 17 : Plages acceptables du point de vue du contrôle de la qualité pour le

voriconazole devant servir à la validation des résultats de tests de sensibilité

Dilution en bouillon

(CMI en mcg/mL)

Diffusion sur disque après

24 heures

(Diamètre de la zone

d’inhibition en mm)

Après

24 heures

Après

48 heures

Souche servant au CQ

Candida parapsilosis

ATCC 22019

0,016-0,12

0,03-0,25

28-37

Candida krusei

ATCC 6258

0,06-0,5

0,12-1,0

16-25

Candida albicans

ATCC 90028

31-42

* Les plages utilisées pour le contrôle de la qualité n’ont pas été établies pour cette association souche/antifongique

en raison de la grande variabilité des résultats obtenus d’un laboratoire à un autre au cours des premières études de

contrôle de la qualité.

ATCC est une marque déposée de l’American Type Culture Collection.

TOXICOLOGIE

Voriconazole

Toxicité aiguë

Chez la souris et le rat, la dose létale minimale du voriconazole a été de 300 mg/kg lors de son

administration par voie orale, et supérieure à 100 mg/kg lors de son administration par voie

intraveineuse. Au nombre des signes cliniques observés, mentionnons : mydriase, démarche

chancelante (perte d’équilibre lors des déplacements), comportement dépressif, prostration, yeux

partiellement clos et dyspnée.

Toxicité à long terme

Des études sur la toxicité à long terme ont évalué des expositions inférieures et à peu près égales

à celles qui correspondent aux doses cliniques recommandées chez l’être humain.

Des études portant sur des doses répétées administrées par voie orale à des rats ont montré que le

foie

l’organe

cible,

voriconazole

entraînant

diverses

altérations

adaptatives

fonctionnelles, de légères élévations des concentrations plasmatiques d’enzymes et, à une dose

de 80 mg/kg (ASC

= 127,7 mcgh/mL) (soit 7 fois l’exposition chez l’être humain, en fonction

de l’ASC), des signes de toxicité (petits foyers de nécrose de coagulation). Aucun signe

d’hépatotoxicité n’a été noté chez les rats ayant reçu la dose de 50 mg/kg (ASC

= 23,3

mcgh/mL) lors de l’étude de 6 mois.

Il a été démontré que l’hypertrophie des

cellules

folliculaires thyroïdiennes observée chez le rat était une conséquence des réponses adaptatives du

foie. Des études menées chez des rats ayant reçu des doses allant jusqu’à 20 mg/kg (ASC

24,5 mcgh/mL) par voie intraveineuse n’ont révélé aucun effet toxique sur l’organe cible. Des

cas d’hépatotoxicité sont survenus à des expositions plasmatiques comparables à celles obtenues

chez l’humain après l’administration de doses thérapeutiques.

Page 52 of 61

Lors d’études évaluant l’administration de doses répétées chez le chien, le tableau des altérations

adaptatives et fonctionnelles et des modifications des concentrations plasmatiques d’enzymes

hépatiques a été semblable à celui qui a été observé chez des rongeurs. Le voriconazole, lorsqu’il

a été administré pendant tout au plus 1 mois, n’a pas eu d’effet sur l’activité des transaminases,

sauf à la dose toxique de 24 mg/kg (ASC

= 171,1 mcgh/mL, soit 28 fois l’exposition chez

l’être humain, en fonction de l’ASC), où des élévations des taux d’ASAT et d’ALAT se sont

ajoutées à la toxicité générale. Une exposition plus longue au voriconazole lors des études de 6 et

de 12 mois portant sur une forte dose, soit 12 mg/kg (ASC

= 56,8 et 64,1 mcgh/mL,

respectivement) (soit 3 fois l’exposition chez l’être humain, en fonction de l’ASC) a entraîné des

signes d’hépatotoxicité (nécrose de cellules individuelles, élévations des taux plasmatiques

d’ALAT et de phosphatases alcalines), lesquels n’ont pas été observés à la dose de 8 mg/kg

(ASC

= 34,6 et 35,2 mcgh/mL, respectivement). Chez le chien, l’administration intraveineuse

de voriconazole à raison de 10 mg/kg (ASC

= 50,6 mcgh/mL) a produit des signes cliniques

graves, mais transitoires; ces manifestations n’ont pas été observées à la dose de 6 mg/kg

(ASC

= 31,3 mcgh/mL).

Toxicité pour la reproduction

Des études sur la toxicité pour la reproduction indiquent que le voriconazole entraîne des effets

indésirables sur la parturition et qu’il est tératogène chez le rat.

Le voriconazole a prolongé la gestation et le travail et a causé une dystocie chez des rates

gravides recevant une dose de 10 mg/kg (ASC

= 15,4 mcgh/mL) (soit 0,3 fois l’exposition

chez l’être humain, en fonction de la surface corporelle). Les complications observées lors de la

parturition ont été associées à des cas de mortalité maternelle et de diminution de la survie

périnatale des petits. Des effets similaires (sans mortalité maternelle) se sont produits à la dose

de 3 mg/kg (ASC

= 7,8 mcgh/mL, soit 0,1 fois l’exposition chez l’être humain, en fonction de

la surface corporelle). La dose de 1 mg/kg n’a pas entraîné de mortalité périnatale.

Les effets sur la parturition observés chez la rate sont sans doute imputables à la chute des taux

plasmatiques d’estradiol que provoque le voriconazole chez la mère.

Chez le rat, le voriconazole s’est révélé tératogène (fente palatine, hydronéphrose/hydro-uretère)

à des doses égales ou supérieures à 10 mg/kg (soit 0,3 fois l’exposition chez l’être humain, en

fonction de la surface corporelle). Les effets suivants ont aussi été observés : réduction de

l’ossification des vertèbres sacrées et coccygiennes, du crâne, du bassin et de l’os hyoïde,

anomalies des sternèbres et dilatation du bassinet du rein. Chez le rat, le traitement par le

voriconazole a prolongé la période de gestation et provoqué des dystocies. Les problèmes lors de

la parturition ont été associés à des cas de mortalité maternelle et de diminution de la survie

périnatale des petits. Chez le lapin, le voriconazole a entraîné une augmentation du taux

d’embryolétalité, une réduction du poids foetal de même qu’une fréquence accrue de variations

squelettiques des côtes cervicales et de sites d’ossification extrasternébrale.

mécanismes

pouvant

expliquer

l’éventuelle

tératogénicité

voriconazole

sont

réduction du taux plasmatique d’estradiol chez la mère et un effet direct sur les cellules des

crêtes neurales chez l’embryon.

Page 53 of 61

Aux expositions comparables à celles obtenues chez l’humain après l’administration de doses

thérapeutiques, le voriconazole n’a provoqué aucune diminution de la fertilité chez les rats mâles

et femelles.

Mutagénicité

voriconazole

fait

l’objet

d’une

série

complète

d’épreuves

visant

évaluer

mutagénicité.

La voriconazole n’a pas eu d’effets mutagènes in vitro sur des cellules de bactéries ou de

mammifères, ni d’effets clastogènes in vivo, bien que des épreuves in vitro ait démontré ses

effets clastogènes sur des cultures de lymphocytes humains.

Carcinogénicité

Des études de carcinogénicité d’une durée de 2 ans ont été réalisées chez des souris et des rats

traités par des doses de 10, 30 ou 100 mg/kg/jour et de 6, 18 ou 50 mg/kg/jour, respectivement.

Une augmentation statistiquement significative de la fréquence d’adénomes hépatocellulaires a

été notée chez les rates ayant reçu la dose la plus forte; la fréquence de carcinohépatomes chez

les rats mâles (recevant des doses de 6 et 50 mg/kg, soit 0,2 et 1,6 fois l’exposition chez l’être

humain, respectivement, en fonction de la surface corporelle) a été légèrement plus élevée que

dans les 2 groupes témoins, bien que la différence n’ait pas été statistiquement significative.

Chez les souris, un ensemble de néoplasies hépatiques (adénomes et carcinomes) et d’altérations

non néoplasiques (foyers d’altération cellulaire) ont été décelés. Une différence statistiquement

significative de la fréquence d’adénomes hépatocellulaires par rapport aux groupes témoins a été

observée chez les souris mâles et femelles traités par la dose de 100 mg/kg (soit 1,4 fois

l’exposition

chez

l’être

humain,

fonction

surface

corporelle);

fréquence

carcinohépatomes a augmenté de manière significative chez les souris mâles ayant reçu la dose la

plus forte (soit 1,4 fois l’exposition chez l’être humain).

Page 54 of 61

RÉFÉRENCES

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Dis 2005;40:e35-7.

Monographie de

VFEND

(comprimés de voriconazole à 50 mg et à 200 mg). Pfizer

Canada Inc., numéro de contrôle:196793, Date de révision : 23 septembre 2016.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 57 of 61

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

APO-VORICONAZOLE

(Comprimés de voriconazole)

Le présent dépliant constitue la troisième et

dernière partie de la « monographie de produit »

publiée par suite de l’homologation d’APO-

VORICONAZOLE pour la vente au Canada, et

s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un

résumé et ne donne donc pas tous les

renseignements pertinents au sujet d’APO-

VORICONAZOLE. Pour toute question au sujet

de ce médicament, communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

Veuillez lire attentivement tout le contenu du

présent feuillet avant de commencer à prendre ce

médicament.

Conservez ce feuillet. Vous aurez peut-être

besoin de le relire.

Si vous avez d’autres questions, adressez-vous à

votre médecin ou à votre pharmacien.

Ce médicament a été prescrit uniquement pour

vous; vous ne devez pas en donner à qui que ce

soit. Il pourrait être dangereux pour d’autres

personnes, même si elles ont les mêmes

symptômes que vous.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser APO-VORICONAZOLE:

APO-VORICONAZOLE vous a été prescrit par

votre médecin pour le traitement d’une infection

fongique (c’est-à-dire causée par un champignon),

plus précisément les infections à Aspergillus et à

Candida.

Les effets d’APO-VORICONAZOLE:

APO-VORICONAZOLE agit en détruisant les

champignons ou en nuisant à leur reproduction, ce

qui aide à freiner l’infection.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

si vous êtes allergique au voriconazole ou à l’un

des autres ingrédients d’APO-

VORICONAZOLE (voir Les ingrédients non

médicinaux ci-après);

si vous utilisez un médicament qui ne doit pas

être pris en même temps qu’APO -

VORICONAZOLE (voir la liste sous

Interactions médicamenteuses ci-après).

L’ingrédient médicinal et les présentations :

APO-VORICONAZOLE est offert en

comprimés de voriconazole dosés à 50 et à 200

Les ingrédients non médicinaux :

Les comprimés APO-VORICONAZOLE contiennent

les ingrédients non médicinaux suivants : lactose

monohydraté, croscarmellose sodique, stéarate de

magnésium, alcool polyvinylique,

polyéthylèneglycol, talc et dioxyde de titane.

APO-VORICONAZOLE a été prescrit pour vous.

Ne laissez personne d’autre s’en servir. Ce produit

ne doit être pris que sous la supervision d’un

médecin.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Certains médicaments ne doivent pas être

pris en même temps qu’APO-

VORICONAZOLE (voir la liste sous

Interactions médicamenteuses).

APO-VORICONAZOLE peut entraîner une

irrégularité de la fréquence cardiaque et,

dans de rares cas, un arrêt cardiaque et la

mort.

APO-VORICONAZOLE peut causer des

troubles visuels.

APO-VORICONAZOLE peut causer des

troubles du foie.

APO-VORICONAZOLE peut causer de

graves réactions cutanées.

APO-VORICONAZOLE peut être

dangereux pour le fœtus.

Pour obtenir de plus amples renseignements, voir

Effets secondaires et mesures à prendre ci-après.

Précautions à prendre lors de votre traitement par

APO-VORICONAZOLE

Avant le début du traitement par APO-

VORICONAZOLE, vous devez avertir votre

médecin si :

vous avez des antécédents de maladie cardiaque

ou une fréquence cardiaque irrégulière;

vous avez déjà eu des réactions allergiques à des

médicaments,

notamment

d’autres

dérivés

azolés;

vous êtes, ou avez déjà été, atteint d’une maladie

du foie;

vous êtes, ou avez déjà été, atteint d’une maladie

du rein;

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 58 of 61

vous prenez actuellement un autre médicament

(voir Interactions médicamenteuses ci-après);

vous

croyez

présenter

intolérance

galactose, une déficience en lactase de Lapp ou

une malabsorption du glucose-galactose; veuillez

discuter

avec

votre

médecin

avant

commencer

prendre

comprimés

APO-

VORICONAZOLE,

contiennent

lactose monohydraté;

vous croyez présenter une intolérance au sucrose,

une intolérance au fructose, un déficit en sucrase-

isomaltase

malabsorption

glucose-

galactose;

veuillez

discuter

avec

votre

médecin

avant

commencer

prendre

poudre

pour

suspension

orale

APO-

VORICONAZOLE, car elle contient du sucrose;

vous êtes enceinte : vous ne devez pas prendre

APO-VORICONAZOLE pendant la grossesse,

à moins d’indication contraire de votre médecin;

les femmes qui peuvent avoir des enfants et qui

prennent

APO-VORICONAZOLE

doivent

utiliser une méthode de contraception efficace;

communiquez

immédiatement

avec

votre

médecin si vous tombez enceinte pendant votre

traitement par APO-VORICONAZOLE;

vous allaitez : les femmes qui allaitent ne doivent

prendre

APO-VORICONAZOLE;

demandez conseil à votre médecin ou à votre

pharmacien

avant

prendre

médicament,

quel qu’il soit, pendant l’allaitement.

Pendant

votre

traitement

APO-

VORICONAZOLE :

avisez

immédiatement

votre

médecin

vous

faites une éruption cutanée grave ou avez des

cloques sur la peau;

évitez de vous exposer à la lumière vive du soleil

durant

votre

traitement

APO-

VORICONAZOLE; informez votre médecin si

votre peau devient plus sensible au soleil;

vous devrez peut-être subir des prises de sang qui

permettront

votre

médecin

surveiller

fonctionnement de votre foie et de vos reins.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Prise

d’autres

médicaments

pendant

votre

traitement par APO-VORICONAZOLE:

Si vous prenez ou avez pris d’autres médicaments,

même ceux qui sont vendus sans ordonnance, il est

très important que vous en informiez votre médecin

votre

pharmacien.

Certains

médicaments,

dont

ceux qui sont mentionnés ci-après, peuvent altérer les

effets de APO-VORICONAZOLE, ce qui pourrait

nécessiter une modification de la posologie ou la

surveillance des concentrations de médicaments dans

votre sang :

Cyclosporine (prescrite aux receveurs de greffe)

Tacrolimus (prescrit aux receveurs de greffe)

Antidépresseurs tricycliques

Antiarythmiques

(stabilisent

fonction

cardiaque;

comprennent

procaïnamide,

l’amiodarone, la quinidine et le sotalol)

Antipsychotiques

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Macrolides (antibiotiques)

Méthadone

Contraceptifs oraux

Opiacés

courte

durée

d’action

alfentanil, sufentanil)

Opiacés

longue

durée

d’action

oxycodone, fentanyl)

Certains anticoagulants oraux (p. ex. : warfarine,

coumarine)

Fluconazole (utilisé pour traiter des infections

fongiques)

Évérolimus (utilisé chez les patients atteints d’un

cancer du rein à un stade avancé et chez les

receveurs de greffe)

Benzodiazépines (p. ex., midazolam, triazolam et

alprazolam)

Bloqueurs des canaux calciques (médicaments

pour le cœur)

Sulfamides hypoglycémiants (p. ex., glyburide,

glibizide)

Si vous prenez un anti-inflammatoire non stéroïdien

(AINS; médicament utilisé pour traiter la douleur et

l’inflammation) comme l’ibuprofène ou le diclofénac,

vous devez le mentionner à votre médecin, car il

devra peut-être ajuster la dose d’AINS.

Vous ne devez pas prendre les médicaments suivants

pendant

votre

traitement

APO-

VORICONAZOLE:

Terfénadine† (utilisée pour traiter les allergies)

Astémizole† (utilisé pour traiter les allergies)

Cisapride†

(utilisé

pour

traiter

troubles

d’estomac)

Pimozide

(utilisé

pour

traiter

maladies

mentales)

Quinidine

(utilisée

pour

traiter

l’arythmie

cardiaque)

Rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose)

Carbamazépine

(utilisée

pour

traiter

convulsions)

Barbituriques à longue durée d’action (utilisés

pour traiter l’insomnie grave et les convulsions)

tels que le phénobarbital

Sirolimus (prescrit aux receveurs de greffe)

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 59 of 61

Rifabutine

(utilisée

pour

traiter

infections

fongiques)

Alcaloïdes

l’ergot

ergotamine

dihydroergotamine

(servent

traiter

migraines)

Ritonavir (dose de 400 mg administrée 2 fois par

jour

plus)

éfavirenz

(dose

administrée

fois

jour

plus)

(utilisés

contre le VIH)

Millepertuis (Hypericum perforatum)

† Non commercialisé au Canada

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

Posologie habituelle chez l’adulte :

Votre médecin déterminera la dose en fonction de

votre poids et du type d’infection (diagnostiquée ou

présumée) que vous avez.

Prenez

toujours

APO-VORICONAZOLE

exactement comme votre médecin vous l’a indiqué.

En cas de doute, vérifiez auprès de votre médecin ou

de votre pharmacien. Ne modifiez jamais la dose

vous-même.

Votre médecin vous prescrira une dose plus élevée de

APO-VORICONAZOLE le premier jour de votre

traitement

afin

d’obtenir

plus

rapidement

concentration

sanguine

efficace

dans

votre

organisme.

APO-VORICONAZOLE en comprimés :

Infection

24 premières

heures (2 doses à

12 heures

d’intervalle)

Après les

24 premières

heures

40 kg

ou

plus

Moins

de

40 kg

40 kg

ou

plus

Moins

de

40 kg

À

Aspergillus

200 mg

200 mg

2 fois

par jour

100 mg

2 fois

par jour

À Candida

400 mg

Il a été démontré que le fait de prendre toutes les

doses,

moments

prévus,

peut

augmenter

grandement l’efficacité de votre médicament.

comprimés

APO-VORICONAZOLE

doivent

être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après un

repas. Avalez le comprimé tel quel, avec un peu

d’eau.

Si vous avez une maladie du foie, il se peut que votre

médecin vous prescrive une dose plus faible de APO-

VORICONAZOLE.

peut

votre

médecin

vous

prescrive

analyses

sang

intervalles

réguliers

pour

surveiller le fonctionnement de votre foie durant le

traitement par APO-VORICONAZOLE.

Continuez

prendre

APO-VORICONAZOLE

jusqu’à ce que votre médecin vous dise d’arrêter.

N’arrêtez pas votre traitement plus tôt que prévu, car

l’infection pourrait ne pas être guérie. Les patients

dont le système immunitaire est affaibli ou qui sont

atteints d’une infection rebelle peuvent avoir besoin

d’un

traitement

prolongé

afin

d’empêcher

l’infection revienne.

Surdose :

En cas de surdosage, communiquez immédiatement

avec un professionnel de la santé, le service des

urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de votre

région, même si vous n’avez aucun symptôme.

Apportez avec vous votre flacon de comprimés ou

votre

bouteille

suspension

orale

APO-

VORICONAZOLE.

Dose oubliée :

Si vous sautez une dose d’APO-VORICONAZOLE,

prenez tout simplement la dose suivante, à l’heure

prévue. Ne doublez pas la dose pour compenser celle

que vous avez oubliée.

EFFETS

SECONDAIRES

ET

MESURES

À

PRENDRE

Comme

tous

médicaments,

APO-

VORICONAZOLE

peut

causer

effets

secondaires.

c’est

cas,

effets

seront

probablement

mineurs

passagers.

Cependant,

certains

effets

secondaires

peuvent

être

graves

nécessiter des soins médicaux.

Les effets secondaires signalés le plus souvent sont

des troubles visuels (vue brouillée, diminution de la

perception visuelle, modification de la perception des

couleurs, sensibilité accrue à la lumière), de la fièvre,

éruptions

cutanées,

nausées,

vomissements, de la diarrhée, des maux de tête, une

enflure

mains

pieds

maux

d’estomac.

Les autres effets signalés comprennent : variation de

la fréquence ou du rythme cardiaque, variation de la

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 60 of 61

tension

artérielle,

modification

cellules

sanguines, modification des paramètres chimiques du

sang,

étourdissements,

démangeaisons,

faiblesse,

maux

dos,

douleurs

thoraciques,

symptômes

ressemblant à ceux de la grippe, enflure du visage,

hallucinations

autres

symptômes

nerveux,

picotements,

toux,

difficulté

respirer,

perte

cheveux,

douleur

irritation

yeux

ainsi

douleur aux articulations.

effets

secondaires

suivants

également

été

signalés

lien

avec

l’emploi

APO-

VORICONAZOLE

neuropathie

périphérique

(lésions nerveuses) accompagnée de symptômes tels

sensation

brûlure,

fourmillements,

engourdissement, sensibilité au toucher et faiblesse,

et hyponatrémie (faible taux de sodium dans le sang)

caractérisée

symptômes

tels

nausées,

vomissements, confusion, faiblesse, fatigue, crampes,

altération de la conscience et convulsions.

Consultez votre médecin immédiatement si vous avez

des frissons, de la fièvre, des bouffées de chaleur, des

sueurs,

douleurs

musculaires

d’autres

symptômes ressemblant à ceux de la grippe – surtout

si ces symptômes apparaissent peu de temps avant

une éruption cutanée ou en même temps que celle-ci

– ou encore si votre pouls est rapide, si vous avez une

sensation

serrement

dans

poitrine

l'impression

vous

allez

vous

évanouir.

Très

rarement, ces effets peuvent être les premiers signes

d’une réaction grave au médicament.

Communiquez avec votre médecin si vous ressentez

une douleur ou une sensibilité abdominale persistante

ou si vous vomissez, car cela pourrait indiquer un

problème grave (pancréatite).

Communiquez avec votre médecin si vous ressentez

une douleur osseuse durant le traitement.

Conduite automobile et utilisation de machines

APO-VORICONAZOLE

peut

causer

changements de la vision, dont une vue brouillée

et/ou

photophobie

(hypersensibilité

lumière). La plupart des symptômes visuels semblent

disparaître spontanément en l’espace de 60 minutes.

Pendant

votre

traitement

APO-

VORICONAZOLE, vous ne devez pas effectuer de

tâches

pouvant

être

dangereuses,

telles

conduite

d’une

automobile

l’utilisation

machines, si vous percevez un changement de votre

vision. Vous devez également éviter de conduire le

soir et la nuit pendant votre traitement par APO-

VORICONAZOLE.

Si l’un ou l’autre de ces effets secondaires persiste ou

vous incommode, parlez-en à votre médecin.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE

Symptôme

/ effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et

téléphonez

à

votre

médecin ou

à votre

pharmacien

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous

les cas

Peu

fréquent

Insuffisance

cardiaque

Battements de

cœur irréguliers

Troubles de la

Réactions

cutanées graves

Problèmes de

foie

(jaunissement

de la peau ou

du blanc des

yeux,

démangeaisons,

sensation de

fatigue plus

marquée qu’à

l’habitude ou

impression

d’avoir la

grippe, maux

de ventre ou

nausée et

vomissements)

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En

cas d’effet inattendu ressenti lors de la prise d’APO-

VORICONAZOLE,

veuillez

communiquer

avec

votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENTME

Gardez

APO-VORICONAZOLE

hors

portée et de la vue des enfants.

Conservez

comprimés

APO-

VORICONAZOLE à la température ambiante

(de 15

C à 30

C). Ne les utilisez pas après la

date de péremption imprimée sur l’étiquette.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 61 of 61

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés

associés à l’utilisation des produits de santé au

Programme Canada Vigilance de l’une des 3 façons

suivantes :

En ligne à : https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html

Par téléphone, en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir

par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-

678-6789

par la poste au :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 1908C

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes affranchies, le formulaire de déclaration

de Canada Vigilance et les directives relatives à la

déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le

site Web de MedEffet

MC

à :

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE

:

Pour

obtenir

des

renseignements

relatifs

à

la

gestion

des

effets

secondaires,

veuillez

communiquer avec votre professionnel de la santé. Le

Programme

Canada

Vigilance

ne

fournit

pas

de

conseils médicaux.

POUR

OBTENIR

DE

PLUS

AMPLES

RENSEIGNEMENTS

Pour obtenir de plus amples renseignements, veuillez

communiquer avec votre médecin, votre pharmacien

ou un autre professionnel de la santé.

On peut se procurer le présent feuillet ainsi que la

monographie de produit complète, préparée à

l’intention des professionnels de la santé, en

communiquant avec DISpedia, le Service

d’information sur les médicaments d’Apotex, au :

1-800-667-4708

On peut également se procurer le présent feuillet au :

http://www.apotex.com/ca/fr/products/

Le présent feuillet a été préparé par Apotex Inc.,

Toronto (Ontario), M9L 1T9.

Dernière révision : 21 novembre 2017

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