APO-TEMOZOLOMIDE Capsule

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

APO-TEMOZOLOMIDE

Témozolomide en capsules

5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg et 250 mg

Antinéoplasique

APOTEX INC.

DATE DE RÉVISION :

150 Signet Drive

1 février 2018

Toronto (Ontario)

M9L 1T9

Numéro de contrôle : 207074

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ..................................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ................................................................................. 3

CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................ 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................ 4

EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................................ 8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................ 18

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................. 19

SURDOSAGE ......................................................................................................................... 21

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................... 22

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE ......................................................................................... 22

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................... 22

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ....................... 23

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ......................................................... 25

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ..................................................................... 25

ÉTUDES CLINIQUES ............................................................................................................ 27

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ........................................................................................ 33

TOXICOLOGIE ...................................................................................................................... 37

RÉFÉRENCES ........................................................................................................................ 51

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR................................. 52

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APO-TEMOZOLOMIDE

Témozolomide en capsules

5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg et 250 mg

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Forme posologique /

concentration

Tous les Ingrédients non

médicinaux

Orale

Capsules dosées à 5 mg,

à 20 mg, à 100 mg, à

140 mg, 180 mg et à

250 mg

Acide stéarique, acide tartrique, glycolate

d’amidon sodique, lactose anhydre et

silice colloïdale.

Les enveloppes vides des capsules

contiennent les ingrédients non

médicinaux suivants : bleu FD&C n

(5 mg, 140 mg), dioxyde de titane,

gélatine, oxyde de fer jaune (5 mg,

20 mg, 180 mg) et oxyde de fer rouge

(100 mg, 180 mg) et talc.

Les enveloppes vides des capsules

portent une inscription imprimée à

l’encre noire comestible qui contient de la

alcool N-butylique, alcool isopropylique,

gomme laque, de l’hydroxyde

d’ammonium, de l’oxyde de fer noir et du

propylèneglycol.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

APO-TEMOZOLOMIDE (témozolomide) est indiqué :

comme traitement concomitant à la radiothérapie chez les adultes atteints d’un

glioblastome multiforme (GBM) nouvellement diagnostiqué, puis comme traitement

d’entretien;

pour

traiter

adultes

atteints

d’un

glioblastome

multiforme

d’un

astrocytome

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anaplasique (AA) et chez lesquels on a documenté, après l’administration d’un traitement

standard, une première récidive de la tumeur ou l’évolution de la maladie.

CONTRE-INDICATIONS

Le APO-TEMOZOLOMIDE

est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents

d’hypersensibilité à ses ingrédients ou à la dacarbazine (DTIC).

L’utilisation du APO-TEMOZOLOMIDE n’est pas recommandée chez les

patients ayant une myélosuppression grave.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Le APO-TEMOZOLOMIDE

doit être prescrit par un professionnel de la santé qualifié et

expérimenté dans l’usage des traitements antinéoplasiques.

Les événements indésirables d’importance clinique suivants peuvent survenir :

Myélosuppression, y compris la neutropénie et la thrombocytopénie ainsi qu’une pancytopénie

prolongée pouvant se solder par une anémie aplasique qui, dans certains cas, peut avoir une

issue fatale (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction

hématologique – Myélosuppression).

Une atteinte hépatique, y compris une insuffisance hépatique mortelle, a été signalée chez des

patients traités avec du témozolomide (voir la section MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS – Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).

La posologie du

APO-TEMOZOLOMIDE

pourrait devoir être ajustée ou le traitement interrompu

(voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Généralités

Le médecin traitant doit user de sa discrétion lorsqu’il utilise le APO-TEMOZOLOMIDE

chez

des personnes ayant un mauvais indice fonctionnel ou souffrant d’une maladie invalidante grave

ou d’une infection lorsque les risques inhérents au traitement l’emportent sur les bienfaits que le

patient pourrait en retirer.

Interactions médicamenteuses

L’utilisation conjointe du médicament avec de l’acide valproïque a été associée à une diminution

légère, mais statistiquement significative de la clairance du témozolomide.

L’utilisation concomitante du témozolomide

avec d’autres agents utilisés en chimiothérapie n’a

pas été évaluée de façon exhaustive. Son utilisation conjointe avec d’autres agents alcoylants

pourrait aggraver la myélosuppression.

Appareil gastro-intestinal

Traitement antiémétique :

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Les nausées et vomissements sont très souvent associés au traitement par le témozolomide. Voici le

protocole à suivre pour prendre en charge ces symptômes :

Patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué :

il est recommandé d’instituer une prophylaxie antiémétique avant l’administration de

la dose initiale du traitement concomitant par le témozolomide;

il est fortement conseillé d’entreprendre une prophylaxie antiémétique pendant la phase

d’entretien.

Patients atteints d’un gliome évolutif ou récidivant :

Les patients qui ont été pris de vomissements graves (de grade 3 ou 4) lors de cycles de

traitement antérieurs pourraient avoir besoin d’un traitement antiémétique.

Fonction hématologique

Myélosuppression :

Le témozolomide

est un médicament antitumoral alcoylant. Une myélosuppression grave peut

survenir et constitue un effet secondaire limitant la dose. Le traitement par le témozolomide

associé à une neutropénie de grades 3 et 4 et à une thrombocytopénie de grades 3 et 4. Avant

l’administration et pendant le traitement, il faut procéder à une surveillance hématologique

appropriée. La posologie pourrait devoir être ajustée ou le traitement interrompu selon les résultats

des analyses (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et

analyses de laboratoire, EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

– Administration).

Les patients traités par le témozolomide

chez qui survient une myélosuppression peuvent

présenter une pancytopénie prolongée pouvant se solder par une anémie aplasique qui s’est

révélée mortelle dans certains cas. Chez certains patients, la prise concomitante de médicaments

associés à l’anémie aplasique, notamment la carbamazépine, la phénytoïne et l’association

sulfaméthoxazole-triméthoprime complique l’évaluation.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Des cas d’hépatotoxicité, incluant une élévation des enzymes hépatiques, une hyperbilirubinémie,

une choléstase et une hépatite survenus lors du traitement par le témozolomide

ont été rapportés

après la commercialisation du produit (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES – Effets

indésirables rapportés après la commercialisation du produit). Une atteinte hépatique, y

compris une insuffisance hépatique mortelle, a été signalée chez des patients traités avec du

témozolomide. Une évaluation complète de la fonction hépatique est recommandée avant d’amorcer

le traitement. En présence d’anomalies, le médecin doit évaluer les risques et les bienfaits

escomptés avant de commencer le traitement par le témozolomide, y compris la possibilité d’une

insuffisance hépatique mortelle. Chez les patients qui suivent un cycle de traitement de 42 jours, la

fonction hépatique doit être réévaluée à la moitié du cycle. La fonction hépatique de tous les

patients doit être évaluée après chacun des cycles de traitement. Chez les patients présentant

d’importants troubles hépatiques, le médecin doit évaluer les risques et les bienfaits associés à la

poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines après

l’administration du dernier traitement par le témozolomide, ou même plus tard. En l’absence

d’études formelles menées chez des patients présentant une altération grave de la fonction

hépatique, le médecin traitant doit exercer sa discrétion en pesant les risques et les bienfaits du

traitement par le APO-TEMOZOLOMIDE

chez ces personnes.

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De plus, des cas d’hépatite causée par une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ayant

parfois entraîné la mort ont été signalés. Avant d’instaurer un traitement, il faut effectuer un

dépistage du VHB. Pour les patients montrant des signes d’infection actuelle ou antérieure par le

VHB, il faut vérifier les résultats de leurs analyses de laboratoire et surveiller les signes cliniques

relatifs à une hépatite ou à une réactivation du VHB au cours du traitement par le APO-

TEMOZOLOMIDE

et pendant plusieurs mois après le traitement. Le traitement doit être

interrompu chez les patients qui présentent des signes d’hépatite B active.

Infection

Des cas d’encéphalite herpétique, y compris des cas ayant entraîné la mort, ont été signalés

principalement lorsque le produit était utilisé en association avec la radiothérapie. Tous les

patients, notamment ceux ayant déjà été infectés par le virus de l’herpès simplex, doivent faire

l’objet d’une surveillance quant aux signes et aux symptômes de l’encéphalite herpétique au

cours du traitement.

Fonction rénale

En l’absence d’études formelles menées chez des patients présentant une altération grave de la

fonction rénale, le médecin traitant doit exercer sa discrétion en pesant les risques et les bienfaits

du traitement par le APO-TEMOZOLOMIDE

chez ces personnes.

Appareil respiratoire

Les patients qui ont reçu le témozolomide

en association avec la radiothérapie au cours d’un essai

pilote ayant porté sur le schéma thérapeutique prolongé de 42 jours se sont montrés

particulièrement vulnérables à la pneumonie imputable à Pneumocystis carinii (PCP). Par

conséquent, un traitement prophylactique contre ce type d’infection est nécessaire pour tous les

patients traités par le témozolomide en association avec la radiothérapie dans le cadre d’un

schéma thérapeutique de 42 jours (49 jours au maximum). Les cas de PCP peuvent être plus

fréquents quand le témozolomide

est administré suivant un schéma thérapeutique prolongé. Ceci

étant, tous les patients qui reçoivent du APO-TEMOZOLOMIDE, particulièrement ceux qui

prennent un traitement stéroïdien, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler

l’apparition de symptômes de la PCP, peu importe le schéma thérapeutique qui leur est prescrit.

Des cas de pneumonite et de pneumonite interstitielle ont été signalés depuis la commercialisation

du produit. Ces affections peuvent être mortelles.

Fonction sexuelle/reproduction

Hommes : Comme le témozolomide

peut avoir des effets génotoxiques, les hommes qui prennent

ce médicament devraient aussi utiliser un contraceptif efficace. Il est conseillé aux hommes traités

par le APO-TEMOZOLOMIDE

de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement ni au cours

des 6 mois suivant son interruption et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant

d’entreprendre le traitement, en raison d’une éventuelle stérilité irréversible imputable au APO-

TEMOZOLOMIDE.

Peau

Des cas de réactions dermatologiques graves, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la

nécrolyse épidermique toxique, ont été signalés depuis la commercialisation du produit. Ces

réactions peuvent être mortelles. Des mesures appropriées doivent être prises, y compris une

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surveillance étroite du patient, lorsqu’un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse

épidermique toxique sont soupçonnés. Il convient d’évaluer la nécessité d’interrompre

l’administration de témozolomide et de tout médicament concomitant soupçonné de contribuer

au syndrome de Stevens-Johnson ou à la nécrolyse épidermique toxique.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude n’a été réalisée sur l’utilisation de ce médicament chez les

femmes enceintes. Lors d’études précliniques réalisées chez des rates et des lapines auxquelles

on avait administré 150 mg/m

de témozolomide, des effets tératogènes et/ou des effets toxiques

chez le fœtus ont été notés. Par conséquent, le témozolomide

ne devrait pas être administré à des

femmes enceintes. Si l’emploi du témozolomide

est envisagé chez une femme enceinte, celle-ci

doit être informée des risques possibles pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent

éviter de devenir enceintes pendant qu’elles reçoivent un traitement par le APO-

TEMOZOLOMIDE

et pendant les 6 mois qui suivent l’arrêt du traitement.

Femmes qui allaitent : On ignore si le témozolomide

est excrété dans le lait maternel.

L’allaitement devrait donc être cessé au cours du traitement par le témozolomide.

Enfants (> 3 ans et < 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du témozolomide

n’ont pas encore été

établies de façon exhaustive chez les enfants.

Personnes âgées (> 70 ans) : Il semble que les risques de neutropénie et de thrombocytopénie

soient plus élevés chez les personnes âgées que chez les patients plus jeunes.

Surveillance et analyses de laboratoire

Une évaluation complète de la fonction hépatique est recommandée avant d’amorcer le

traitement. En présence d’anomalies, le médecin doit évaluer les risques et les bienfaits

escomptés avant de commencer le traitement par le témozolomide, y compris la possibilité d’une

insuffisance hépatique mortelle. Chez les patients qui suivent un cycle de traitement de 42 jours,

la fonction hépatique doit être réévaluée à la moitié du cycle. La fonction hépatique de tous les

patients doit être évaluée après chacun des cycles de traitement.

Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines après l’administration du dernier

traitement par le témozolomide, ou même plus tard.

Le dépistage d’une infection par le VHB doit être effectué avant d’instaurer un traitement. Pour

les patients montrant des signes d’infection actuelle ou antérieure par le VHB, il faut vérifier les

résultats de leurs analyses de laboratoire et surveiller les signes cliniques relatifs à la réactivation

d’une infection par le VHB au cours du traitement par le APO-TEMOZOLOMIDE

et pendant

plusieurs mois après le traitement. Le traitement doit être interrompu chez les patients qui

présentent des signes d’hépatite B active.

Phase de traitement concomitant chez les adultes atteints d’un glioblastome multiforme

nouvellement diagnostiqué :

Le témozolomide

est administré à raison d’une dose de 75 mg/m

par jour pendant 42 jours en

association avec la radiothérapie (60 Gy administrés en 30 fractions). Une formule sanguine

complète doit être réalisée avant d’entreprendre le traitement et toutes les semaines pendant le

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traitement. L’administration de témozolomide

doit être interrompue ou abandonnée pendant la

phase de traitement concomitant, en fonction des critères de toxicité hématologiques et non

hématologiques (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Phase d’entretien chez les adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement

diagnostiqué ou chez les patients atteints de gliomes malins récidivants ou évolutifs à la

suite d’un traitement standard :

Le témozolomide

doit être administré à raison d’une dose de 150 ou 200 mg/m

une fois par jour,

pendant 5 jours, pour chaque cycle de 28 jours. Avant l’administration du traitement, le 1

jour

de chaque cycle, on doit obtenir les valeurs suivantes : nombre absolu de neutrophiles (NAN)

≥ 1,5 x 10

/L et nombre de plaquettes ≥ 100 x 10

/L. Une formule sanguine complète doit être

réalisée au 22

jour (soit 21 jours après la première dose), ou au cours des 48 heures qui suivent.

Il doit être répété toutes les semaines jusqu’à ce que le NAN se situe au-dessus de 1,5 x 10

/L et

que le nombre de plaquettes dépasse 100 x 10

/L. Si le NAN chute à moins de 1,0 x 10

/L ou si

le nombre de plaquettes est inférieur à 50 x 10

/L pendant un cycle quelconque, il faut réduire la

dose d’un niveau lors du cycle suivant, selon la valeur la plus basse de l’hémogramme (voir la

section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Ces niveaux sont les suivants : 100 mg/m

150 mg/m

et 200 mg/m

. La dose minimale recommandée est de 100 mg/m

EFFETS INDÉSIRABLES

Expérience acquise durant les études cliniques menées chez des patients traités par le

témozolomide en capsules

Patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Le tableau 1 répertorie les événements indésirables survenus pendant les phases de traitement

concomitant et de traitement d’entretien (la relation de causalité n’a pas été déterminée au cours des

études cliniques) chez des patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement

diagnostiqué.

Tableau 1. Témozolomide

et radiothérapie : événements survenus pendant le traitement concomitant et le

traitement d’entretien

Système ou appareil

Témozolomide +

radiothérapie

concomitante

n = 288*

n (%)

Témozolomide

en traitement

d’entretien

n = 224

n (%)

Total

n = 288

n (%)

Infections et infestations

Candidose buccale

Herpès simplex

Zona

Infection

Symptômes pseudogrippaux

Pharyngite

Infection des plaies

4 (1 %)

0 (0 %)

4 (1 %)

0 (0 %)

2 (1 %)

5 (2 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

8 (4 %)

3 (1 %)

1 (< 1 %)

0 (0 %)

7 (2 %)

6 (2 %)

3 (1 %)

12 (4 %)

3 (1 %)

2 (1 %)

Troubles sanguins et troubles du système

lymphatique

Anémie

Neutropénie fébrile

3 (1 %)

2 (1 %)

6 (2 %)

4 (2 %)

5 (2 %)

6 (2 %)

10 (3 %)

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Tableau 1. Témozolomide

et radiothérapie : événements survenus pendant le traitement concomitant et le

traitement d’entretien

Système ou appareil

Témozolomide +

radiothérapie

concomitante

n = 288*

n (%)

Témozolomide

en traitement

d’entretien

n = 224

n (%)

Total

n = 288

n (%)

Leucopénie

Lymphocytopénie

Neutropénie

Thrombocytopénie

Pétéchies

7 (2 %)

6 (2 %)

11 (4 %)

1 (< 1 %)

2 (1 %)

7 (3 %)

19 (8 %)

2 (1 %)

7 (2 %)

10 (3 %)

29 (10 %)

3 (1 %)

Troubles endocriniens

Trouble cushingoïde

4 (1 %)

2 (1 %)

6 (2 %)

Troubles métaboliques et nutritionnels

Anorexie

Hausse du taux de phosphatase alcaline

Hyperglycémie

Hypokaliémie

Perte de poids

Prise de poids

56 (19 %)

3 (1 %)

7 (2 %)

2 (1 %)

5 (2 %)

4 (1 %)

61 (27 %)

1 (< 1 %)

3 (1 %)

1 (< 1 %)

7 (3 %)

3 (1 %)

91 (32 %)

4 (1 %)

9 (3 %)

3 (1 %)

11 (4 %)

6 (2 %)

Troubles psychiatriques

Agitation

Amnésie

Anxiété

Apathie

Trouble du comportement

Dépression

Labilité émotionnelle

Hallucinations

Insomnie

2 (1 %)

0 (0 %)

5 (2 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

5 (2 %)

2 (1 %)

14 (5 %)

1 (< 1 %)

2 (1 %)

8 (4 %)

1 (< 1 %)

6 (3 %)

7 (3 %)

2 (1 %)

9 (4 %)

3 (1 %)

2 (1 %)

10 (3 %)

3 (1 %)

2 (1 %)

8 (3 %)

10 (3 %)

4 (1 %)

18 (6 %)

Troubles du système nerveux

Aphasie

Ataxie

Hémorragie cérébrale

Perte d’équilibre

Altération de la fonction cognitive

Difficultés de concentration

Confusion

Troubles de la conscience

Convulsions

Troubles de la coordination

Étourdissements

Dysphasie

Troubles extrapyramidaux

Démarche anormale

Céphalées

Hémiparésie

Hémiplégie

Hyperesthésie

Hypoesthésie

Pertes de mémoire

Trouble neurologique (SAI)

Neuropathie

Paresthésie

9 (3 %)

3 (1 %)

2 (1 %)

5 (2 %)

2 (1 %)

6 (2 %)

11 (4 %)

5 (2 %)

17 (6 %)

0 (0 %)

12 (4 %)

4 (1 %)

2 (1 %)

4 (1 %)

56 (19 %)

4 (1 %)

0 (0 %)

2 (1 %)

8 (3 %)

3 (1 %)

8 (3 %)

6 (2 %)

5 (2 %)

3 (1 %)

0 (0 %)

4 (2 %)

0 (0 %)

6 (3 %)

12 (5 %)

1 (< 1 %)

25 (11 %)

2 (1 %)

12 (5 %)

9 (4 %)

0 (0 %)

3 (1 %)

51 (23 %)

8 (4 %)

2 (1 %)

1 (< 1 %)

16 (7 %)

6 (3 %)

4 (2 %)

11 (4 %)

5 (2 %)

2 (1 %)

9 (3 %)

2 (1 %)

10 (3 %)

22 (8 %)

6 (2 %)

36 (13 %)

2 (1 %)

22 (8 %)

10 (3 %)

2 (1 %)

7 (2 %)

87 (30 %)

10 (3 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

21 (7 %)

7 (2 %)

12 (4 %)

7 (2 %)

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Tableau 1. Témozolomide

et radiothérapie : événements survenus pendant le traitement concomitant et le

traitement d’entretien

Système ou appareil

Témozolomide +

radiothérapie

concomitante

n = 288*

n (%)

Témozolomide

en traitement

d’entretien

n = 224

n (%)

Total

n = 288

n (%)

Neuropathie périphérique

Troubles sensoriels

Somnolence

Troubles de la parole

État de mal épileptique

Tremblements

2 (1 %)

0 (0 %)

5 (2 %)

6 (2 %)

2 (1 %)

7 (2 %)

4 (2 %)

2 (1 %)

5 (2 %)

9 (4 %)

0 (0 %)

9 (4 %)

5 (2 %)

2 (1 %)

10 (3 %)

14 (5 %)

2 (1 %)

14 (5 %)

Troubles oculaires

Diplopie

Douleur oculaire

Sécheresse oculaire

Hémianopsie

Vision trouble

Troubles de la vue

Altération de l’acuité visuelle

Lacunes du champ visuel

1 (< 1 %)

3 (1 %)

1 (< 1 %)

2 (1 %)

26 (9 %)

2 (1 %)

4 (1 %)

5 (2 %)

2 (1 %)

1 (< 1 %)

17 (8 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

5 (2 %)

6 (2 %)

4 (1 %)

2 (1 %)

33 (11 %)

4 (1 %)

7 (2 %)

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Surdité

Otalgie

Déficience auditive

Hyperacousie

Otite moyenne

Acouphènes

Vertiges

1 (< 1 %)

3 (1 %)

8 (3 %)

2 (1 %)

4 (1 %)

1 (< 1 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

10 (4 %)

1 (< 1 %)

0 (0 %)

4 (2 %)

3 (1 %)

2 (1 %)

5 (2 %)

13 (5 %)

2 (1 %)

6 (2 %)

3 (1 %)

Troubles cardiaques

Palpitations

2 (1 %)

0 (0 %)

2 (1 %)

Troubles vasculaires

Thrombose veineuse profonde

Œdème

Œdème de la jambe

Œdème périphérique

Embolie pulmonaire

Hémorragie

Hypertension

5 (2 %)

6 (2 %)

0 (0 %)

7 (2 %)

2 (1 %)

4 (2 %)

2 (1 %)

4 (2 %)

3 (1 %)

2 (1 %)

7 (3 %)

1 (< 1 %)

8 (3 %)

9 (3 %)

3 (1 %)

2 (1 %)

13 (5 %)

3 (1 %)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Bronchite

Toux

Dyspnée

Congestion nasale

Pneumonie

Infection des voies aériennes supérieures

Sinusite

0 (0 %)

15 (5 %)

11 (4 %)

2 (1 %)

4 (1 %)

1 (< 1 %)

2 (1 %)

19 (8 %)

12 (5 %)

1 (< 1 %)

2 (1 %)

26 (9 %)

19 (7 %)

3 (1 %)

6 (2 %)

3 (1 %)

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Tableau 1. Témozolomide

et radiothérapie : événements survenus pendant le traitement concomitant et le

traitement d’entretien

Système ou appareil

Témozolomide +

radiothérapie

concomitante

n = 288*

n (%)

Témozolomide

en traitement

d’entretien

n = 224

n (%)

Total

n = 288

n (%)

Troubles gastro-intestinaux

Distension abdominale

Douleur abdominale

Constipation

Diarrhée

Dyspepsie

Dysphagie

Incontinence fécale

Troubles gastro-intestinaux

Gastroentérite

Hémorroïdes

Sécheresse de la bouche

Nausées

Stomatite

Vomissements

1 (< 1 %)

7 (2 %)

53 (18 %)

18 (6 %)

9 (3 %)

6 (2 %)

0 (0 %)

1 (< 1 %)

0 (0 %)

1 (< 1 %)

105 (36 %)

19 (7 %)

57 (20 %)

2 (1 %)

11 (5 %)

49 (22 %)

23 (10 %)

4 (2 %)

6 (3 %)

2 (1 %)

5 (2 %)

110 (49 %)

20 (9 %)

66 (29 %)

3 (1 %)

15 (5 %)

87 (30 %)

36 (13 %)

10 (3 %)

9 (3 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

6 (2 %)

165 (57 %)

36 (13 %)

106 (37 %)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie

Dermatite

Sécheresse de la peau

Érythème

Dermatite exfoliative

Réactions de photosensibilité

Anomalies de la pigmentation

Prurit

Éruptions cutanées

Transpiration accrue

199 (69 %)

8 (3 %)

7 (2 %)

14 (5 %)

4 (1 %)

2 (1 %)

4 (1 %)

11 (4 %)

56 (19 %)

1 (< 1 %)

124 (55 %)

1 (< 1 %)

11 (5 %)

2 (1 %)

0 (0 %)

2 (1 %)

11 (5 %)

29 (13 %)

2 (1 %)

208 (72 %)

9 (3 %)

17 (6 %)

16 (6 %)

4 (1 %)

2 (1 %)

5 (2 %)

20 (7 %)

74 (26 %)

3 (1 %)

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Dorsalgie

Douleur d’origine musculosquelettique

Faiblesse musculaire

Myalgie

Myopathie

7 (2 %)

2 (1 %)

8 (3 %)

3 (1 %)

14 (6 %)

3 (1 %)

4 (2 %)

6 (3 %)

7 (3 %)

3 (1 %)

17 (6 %)

5 (2 %)

6 (2 %)

11 (4 %)

9 (3 %)

5 (2 %)

Troubles rénaux et urinaires

Dysurie

Pollakiurie

Incontinence urinaire

1 (< 1 %)

5 (2 %)

6 (2 %)

2 (1 %)

1 (< 1 %)

4 (2 %)

2 (1 %)

6 (2 %)

10 (3 %)

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Aménorrhée

Douleur mammaire

Impuissance

Ménorragie

Hémorragie vaginale

Vaginite

0 (0 %)

1 (1 %)

0 (0 %)

1 (1 %)

0 (0 %)

1 (1 %)

Troubles généraux et réactions au point

d’administration

13 (5 %)

6 (3 %)

17 (6 %)

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Tableau 1. Témozolomide

et radiothérapie : événements survenus pendant le traitement concomitant et le

traitement d’entretien

Système ou appareil

Témozolomide +

radiothérapie

concomitante

n = 288*

n (%)

Témozolomide

en traitement

d’entretien

n = 224

n (%)

Total

n = 288

n (%)

Réaction allergique

Asthénie

Aggravation de la maladie

Œdème du visage

Fatigue

Fièvre

Bouffées vasomotrices

Bouffées de chaleur

Douleur

Parosmie

Radiolésion

Rigidité

Dysgueusie

Soif

Troubles dentaires

Coloration anormale de la langue

3 (1 %)

2 (1 %)

8 (3 %)

156 (54 %)

12 (4 %)

2 (1 %)

5 (2 %)

2 (1 %)

20 (7 %)

2 (1 %)

18 (6 %)

3 (1 %)

0 (0 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

137 (61 %)

8 (4 %)

1 (< 1 %)

5 (2 %)

0 (0 %)

5 (2 %)

3 (1 %)

11 (5 %)

0 (0 %)

2 (1 %)

0 (0 %)

5 (2 %)

4 (1 %)

9 (3 %)

205 (71 %)

18 (6 %)

3 (1 %)

2 (1 %)

9 (3 %)

2 (1 %)

22 (8 %)

4 (1 %)

22 (8 %)

3 (1 %)

2 (1 %)

Épreuves de laboratoire

Hausse du taux de gamma GT

Hausse du taux d’enzymes hépatiques

Hausse du taux de SGOT

Hausse du taux de SGPT

4 (1 %)

3 (1 %)

12 (4 %)

0 (0 %)

1 (< 1 %)

0 (0 %)

5 (2 %)

4 (1 %)

3 (1 %)

13 (5 %)

* Un patient qui avait été assigné de façon aléatoire au groupe traité par radiothérapie seulement a reçu le

traitement concomitant témozolomide + radiothérapie.

Résultats des analyses de laboratoire : la myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie),

effet toxique connu comme limitant la dose pour la plupart des agents cytotoxiques, y compris du

témozolomide, a été observée. Les données combinées des anomalies des résultats de laboratoire et

des événements indésirables observés durant les phases de traitement concomitant et de traitement

d’entretien, ont révélé des anomalies liées aux neutrophiles de grade 3 ou 4 chez 8 % des patients, y

compris des cas de neutropénie. Des anomalies plaquettaires de grade 3 ou 4, dont des cas de

thrombocytopénie, ont été observées chez 14 % des patients qui avaient reçu le témozolomide.

Tableau 2. Anomalies de grade 3 ou 4 liées aux neutrophiles et aux plaquettes

Protocole n

P00458

Témozolomide

Neutrophiles

8 % (24/288)

Plaquettes

14 % (39/288)

Ces données rendent compte des patients ayant manifesté des anomalies de grade 3 ou 4 soit à la lumière des

valeurs hématologiques les plus basses observées lors des épreuves de laboratoire après le début de l’étude (selon

les Common Toxicity Criteria), soit en fonction des événements indésirables liés aux anomalies hématologiques.

Tableau 3. Témozolomide et radiothérapie : anomalies de grade 3 ou 4 liées aux neutrophiles et aux

plaquettes, survenues durant les phases de traitement concomitant et de traitement d’entretien

Traitement concomitant

Traitement d’entretien

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(n = 288)

(n = 224)

Anomalies liées aux neutrophiles

13 (5 %)

14 (6 %)

Neutropénie fébrile

2 (1 %)

3 (1 %)

Neutropénie

2 (1 %)

5 (2 %)

Sans traduction clinique

9 (3 %)

6 (3 %)

Anomalies liées aux plaquettes

12 (4 %)

28 (13 %)

Hémorragie cérébrale

2 (1 %)

Hémorragie

4 (1 %)

3 (1 %)

Thrombocytopénie

8 (3 %)

8 (4 %)

Sans traduction clinique

2 (1 %)

18 (8 %)

Trois patients ont présenté des anomalies des neutrophiles pendant les deux phases de traitement. Au total,

24 patients (8 %) ont présenté une neutropénie de grade 3 ou 4.

Deux des 9 patients (182 et 194) ont présenté une neutropénie pendant la phase d’entretien, de même qu’une

neutropénie sans traduction clinique pendant la phase de traitement concomitant. Ils ont été inclus dans les

deux catégories.

Un patient a présenté une anomalie de nature plaquettaire pendant les deux phases de traitement. Un total de

39 patients (14 %) ont présenté des anomalies de nature plaquettaire de grade 3 ou 4.

Tous les cas d’hémorragie rapportés ont été associés à une thrombocytopénie de grade 3 ou 4.

L’un des 8 cas de thrombocytopénie de grade 5 s’est révélé mortel.

Gliomes malins récidivants ou évolutifs à la suite d’un traitement standard :

Au total, 1 030 patients ayant une tumeur maligne de stade avancé, dont 400 atteints d’un gliome

récidivant, ont reçu un traitement par le témozolomide

au cours des études cliniques. Les

événements indésirables liés au traitement le plus souvent signalés dans la population totale des

participants prise en compte dans l’analyse d’innocuité étaient les troubles gastro-intestinaux,

particulièrement les nausées (43 %) et les vomissements (36 %). Ces effets étaient en général de

grade 1 ou 2, soit d’intensité légère ou modérée (0 à 5 crises de vomissements pendant une

période de 24 heures), et à résolution spontanée ou étaient rapidement maîtrisés grâce à un

traitement antiémétique courant. L’incidence des nausées et des vomissements graves était de 4 %

dans les deux cas.

Les événements indésirables hématologiques de grade 3 ou 4 liés au traitement (c’est-à-dire les

effets sur le sang constatés en laboratoire, qui ont mené à l’abandon du traitement, à une

hospitalisation ou à une transfusion), à savoir la thrombocytopénie, la neutropénie et l’anémie,

sont survenus chez 9 %, 3 % et 3 % respectivement de la population totale (1 030 patients) prise

en compte dans l’évaluation de l’innocuité. Chez les personnes atteintes d’un gliome récidivant

(400 patients), de tels incidents se sont produits dans 9 %, 4 % et 1 % des cas respectivement.

La myélosuppression était prévisible (elle survenait typiquement durant les 2 à 4 premiers cycles,

les taux minimaux de plaquettes et de neutrophiles étant observés entre le 21

et le 28

jour); les

taux se rétablissaient rapidement, soit habituellement en l’espace de 2 semaines. La

myélosuppression n’était pas cumulative. Des cas de pancytopénie et de leucopénie ont été

signalés. Des cas de lymphocytopénie ont fréquemment été signalés.

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Tableau 4. Événements indésirables de grade 3 ou 4 survenus pendant les cycles de traitement –

Population de patients atteints d’un gliome récidivant

Système ou appareil / événement

indésirable

Nombre de patients (%); n = 400

Événements indésirables

de grade 3 signalés chez

au moins 2 patients

Événements indésirables de

grade 4 signalés chez tous

les patients

Nombre de sujets ayant présenté un

événement indésirable quelconque

87 (22 %)

26 (7 %)

Organisme entier, réactions générales

25 (6 %)

2 (< 1 %)

Asthénie

6 (2 %)

2 (< 1 %)

Fatigue

9 (2 %)

Fièvre

2 (< 1 %)

Céphalées

6 (2 %)

Système nerveux central et périphérique

11 (3 %)

1 (< 1 %)

Confusion

2 (< 1 %)

Altération de la conscience

1 (< 1 %)

Convulsions

2 (< 1 %)

Hémiparésie

2 (< 1 %)

Parésie

2 (< 1 %)

Accident ischémique transitoire

1 (< 1 %)

Appareil digestif

33 (8 %)

1 (< 1 %)

Douleur abdominale

2 (< 1 %)

Constipation

2 (< 1 %)

Déshydratation

2 (< 1 %)

Diarrhée

2 (< 1 %)

Nausées

18 (5 %)

Vomissements

14 (4 %)

1 (< 1 %)

Métabolisme et nutrition

2 (< 1 %)

Hyperglycémie

2 (< 1 %)

Plaquettes, saignement et coagulation

17 (4 %)

19 (5 %)

Thrombocytopénie

17 (4 %)

19 (5 %)

Troubles psychiatriques

3 (1 %)

Somnolence

3 (1 %)

Érythrocytes

3 (1 %)

Anémie

2 (< 1 %)

Pancytopénie

1 (< 1 %)

Appareil respiratoire

3 (1 %)

1 (< 1 %)

Pneumonie

2 (< 1 %)

Infection pulmonaire

1 (< 1 %)

Troubles vasculaires (extracardiaques)

1 (< 1 %)

5 (1 %)

Embolie pulmonaire

1 (< 1 %)

Hémorragie intracrânienne

1 (< 1 %)

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Tableau 4. Événements indésirables de grade 3 ou 4 survenus pendant les cycles de traitement –

Population de patients atteints d’un gliome récidivant

Système ou appareil / événement

indésirable

Nombre de patients (%); n = 400

Événements indésirables

de grade 3 signalés chez

au moins 2 patients

Événements indésirables de

grade 4 signalés chez tous

les patients

Nombre de sujets ayant présenté un

événement indésirable quelconque

87 (22 %)

26 (7 %)

Hémorragie (SAI)

2 (< 1 %)

Purpura

1 (< 1 %)

Thrombophlébite profonde

2 (< 1 %)

Leucocytes et système réticulo-endothélial

14 (4 %)

10 (3 %)

Leucopénie

10 (3 %)

6 (2 %)

Neutropénie

7 (2 %)

Seules les anomalies observées lors des épreuves de laboratoire qui ont mené à l’abandon du traitement, à une

hospitalisation ou à une transfusion, ont été classées parmi les événements indésirables et présentées dans le

présent tableau. Chaque patient n’a été comptabilisé qu’une seule fois, même si un événement indésirable donné

est survenu plus d’une fois. Les totaux et les pourcentages rendent compte de tous les patients ayant fait état d’un

événement indésirable pour le système ou l’appareil mentionnés.

Parmi l’ensemble des patients traités par le témozolomide, une variation des données

hématologiques observées lors des épreuves de laboratoires passant des grades 0 à 2 au début du

traitement aux grades 3 à 4 pendant le traitement (thrombocytopénie, neutropénie et anémie) s’est

produite chez 19 %, 17 % et 7 % respectivement de la population totale incluse dans l’analyse de

l’innocuité, et chez 20 %, 14 % et 5 % respectivement des patients atteints d’un gliome

récidivant.

Tableau 5. Variation des données hématologiques observées lors des épreuves de laboratoire, c.-à-d. passage

des grades 0 à 2 au début du traitement aux grades 3 à 4 pendant le traitement (population totale et

population atteinte d’un gliome récidivant)

Population totale

(n = 1 030)

Population atteinte d’un gliome

récidivant (n = 400)

Plaquettes

19 % (180/950)

20 % (79/394)

Neutrophiles

17 % (154/907)

14 % (52/366)

Hémoglobine

7 % (63/969)

5 % (20/397)

Les pourcentages ont été calculés à partir du nombre de patients pour lesquels on possédait des données au

début du traitement et pour lesquels chaque paramètre a pu être vérifié lors d’au moins une visite subséquente.

Dans le cadre d’une analyse pharmacocinétique de la population ayant participé à des études

cliniques, on connaissait les valeurs minimales du nombre de neutrophiles chez 101 femmes et

169 hommes, et les valeurs minimales du nombre de plaquettes chez 110 femmes et

174 hommes. Le taux de survenue d’une neutropénie de grade 4 (NAN < 500 cellules/mcL) et

d’une thrombocytopénie de grade 4 (< 20 000 cellules/mcL) était plus élevé chez les femmes

que chez les hommes, à savoir 12 % p/r à 5 % et 9 % p/r à 3 %, respectivement, durant le

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premier cycle de traitement. Dans un ensemble de données portant sur 400 sujets atteints d’un

gliome récurrent, une neutropénie de grade 4 était survenue chez 8 % des femmes contre 4 %

des hommes et une thrombocytopénie de grade 4 était survenue chez 8 % des femmes contre

3 % des hommes durant le premier cycle de traitement. Dans le cadre d’une étude réunissant

288 sujets ayant récemment reçu un diagnostic de glioblastome multiforme, on a observé une

neutropénie de grade 4 chez 3 % des femmes et 0 % des hommes et une thrombocytopénie de

grade 4 chez 1 % des femmes et 0 % des hommes durant le premier cycle de traitement.

Les autres événements indésirables signalés fréquemment dans l’ensemble de la population

incluse dans l’analyse de l’innocuité comprenaient la fatigue (22 %), la constipation (17 %) et les

céphalées (14 %). Des cas d’anorexie (11 %), de diarrhée (8 %), d’éruptions cutanées, de fièvre,

d’asthénie et de somnolence (6 % pour chacun) ont également été rapportés. Les événements

indésirables moins courants (fréquence de 2 % à 5 %) comprenaient, par ordre décroissant de

fréquence, les douleurs abdominales, la douleur, les étourdissements, la perte de poids, les

malaises, la dyspnée, l’alopécie, la rigidité, le prurit, la dyspepsie, la dysgueusie, la paresthésie et

les pétéchies.

Le tableau ci-après présente les événements indésirables liés au traitement qui ont été observés

chez ≥ 2 % des patients lors d’études cliniques auxquelles ont pris part 400 personnes atteintes

d’un gliome et traitées par le témozolomide.

Tableau 6. Événements indésirables liés au traitement signalés chez ≥ 2 % des patients atteints d’un gliome

récidivant

Système ou appareil / événement indésirable

Nombre de patients (%)

Nombre de sujets ayant présenté un

événement indésirable quelconque

304 (76 %)

Organisme entier, réactions générales

Fatigue

Céphalées

Fièvre

Asthénie

Douleur

Malaise

Rigidité

Perte de poids

154 (39 %)

90 (23 %)

42 (11 %)

15 (4 %)

19 (5 %)

10 (3 %)

7 (2 %)

2 (< 1 %)

4 (1 %)

Système nerveux central et périphérique

Convulsions

Étourdissements

Paresthésie

52 (13 %)

10 (3 %)

9 (2 %)

6 (2 %)

Appareil digestif

Nausées

Vomissements

Constipation

Anorexie

Diarrhée

Douleur abdominale

Dyspepsie

230 (58 %)

162 (41 %)

137 (34 %)

60 (15 %)

35 (9 %)

28 (7 %)

13 (3 %)

9 (2 %)

Appareil musculosquelettique

Myalgie

8 (2 %)

3 (1 %)

Plaquettes, saignement et coagulation

35 (9 %)

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Tableau 6. Événements indésirables liés au traitement signalés chez ≥ 2 % des patients atteints d’un gliome

récidivant

Système ou appareil / événement indésirable

Nombre de patients (%)

Nombre de sujets ayant présenté un

événement indésirable quelconque

304 (76 %)

Thrombocytopénie

35 (9 %)

Troubles psychiatriques

Somnolence

Dépression

Insomnie

37 (9 %)

18 (4 %)

4 (1 %)

6 (2 %)

Érythrocytes

Anémie

Pancytopénie

10 (2 %)

8 (2 %)

2 (< 1 %)

Mécanisme de résistance

Candidose buccale

31 (8 %)

9 (2 %)

Appareil respiratoire

Dyspnée

27 (7 %)

6 (2 %)

Sens

Dysgueusie

4 (1 %)

Peau et structures cutanées

Éruptions cutanées

Alopécie

Prurit

Pétéchies

73 (18 %)

21 (5 %)

15 (4 %)

12 (3 %)

14 (4 %)

Leucocytes et système réticulo-endothélial

Neutropénie

Leucopénie

21 (5 %)

14 (4 %)

15 (4 %)

Seules les anomalies observées lors des épreuves de laboratoire qui ont mené à l’abandon du traitement, à une hospitalisation

ou à une transfusion ont été classées parmi les événements indésirables et présentées dans le présent tableau. Chaque patient n’a

été comptabilisé qu’une seule fois, même si un événement indésirable donné est survenu plus d’une fois. Les totaux et les

pourcentages rendent compte de tous les patients ayant fait état d’un événement indésirable pour le système ou l’appareil

mentionnés.

Lors des études de phase II ayant porté sur les gliomes malins récidivants, des événements

indésirables graves sont survenus chez 278 patients (70 %) traités par le témozolomide. La

majorité des événements indésirables graves étaient des hospitalisations imputables à l’évolution

ou à des complications de la maladie et n’étaient pas associés à l’emploi du témozolomide. La

toxicité hématologique, en général une thrombocytopénie ou une neutropénie de grade 3 ou 4,

était l’événement indésirable grave le plus fréquent. La plupart des troubles signalés sont survenus

chez des personnes prenant une dose de 200 mg/m

/jour et ont disparu lorsqu’on a réduit la dose

d’un niveau. Les événements indésirables graves de nature non hématologique étaient rares.

Quarante patients atteints d’un gliome récidivant sont décédés au cours des 30 jours qui ont suivi

la prise de la dernière dose de témozolomide, dont la majorité en raison d’une évolution ou de

complications de la maladie. On estime que deux décès étaient possiblement liés à

l’administration de témozolomide

(hémorragie intratumorale de grade 4 et œdème cérébral de

grade 3 chez un patient, et ischémie cérébrale de grade 4 chez un autre).

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables ci-dessous ont été signalés depuis la commercialisation du produit.

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Réactions allergiques, y compris l’anaphylaxie

Érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson

Infections opportunistes, y compris la pneumonie à Pneumocystis carinii (PCP) et une

primo-infection par le cytomégalovirus (CMV) ou la réactivation d’une telle infection, ainsi

que réactivation de l’infection par le virus de l’hépatite B, y compris certains cas dont

l’issue a été fatale (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Encéphalite herpétique, y compris des cas ayant entraîné la mort

Syndrome myélodysplasique et affections malignes secondaires, y compris la leucémie

myéloïde

Pancytopénie pouvant donner lieu à une anémie aplasique et avoir, dans certains cas, une

issue fatale

Pneumonite ou pneumonite interstitielle et fibrose pulmonaire

Hépatotoxicité, notamment une élévation des enzymes hépatiques, une

hyperbilirubinémie, une choléstase et une hépatite. Une atteinte hépatique, y compris une

insuffisance hépatique mortelle, a été signalée (voir la section MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS)

Diabète insipide.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses avec le témozolomide

administré par voie orale :

Le traitement antiémétique peut être administré avant ou après l’administration de APO-

TEMOZOLOMIDE.

L’administration de témozolomide

avec de la ranitidine ou de la nourriture n’a eu aucun effet

cliniquement significatif sur le degré d’absorption du témozolomide. Il ressort de l’analyse des

données pharmacocinétiques recueillies auprès de la population ayant participé aux études de

phase II que l’administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de

phénytoïne, de carbamazépine, d’ondansétron, d’antagonistes des récepteurs H

ou de

phénobarbital n’a pas influé sur la clairance du témozolomide. Une utilisation conjointe du

médicament avec de l’acide valproïque a été associée à une diminution légère, mais

statistiquement significative de la clairance du témozolomide.

Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer l’effet du témozolomide

sur le métabolisme ou

l’élimination d’autres produits médicinaux. Il est toutefois peu probable que le témozolomide

influe sur les paramètres pharmacocinétiques d’autres produits médicinaux étant donné qu’il

n’est pas métabolisé par le foie, qu’il a une courte demi-vie et qu’il se lie peu aux protéines.

L’emploi du témozolomide en association avec d’autres agents utilisés en chimiothérapie n’a pas

été évalué de façon exhaustive. Son utilisation en association avec d’autres agents alcoylants

pourrait aggraver la myélosuppression.

Interactions médicament-aliment

Les interactions du témozolomide

avec les aliments n’ont pas été établies.

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Interaction médicament-herbe médicinale

Les interactions du témozolomide

avec les herbes médicinales n’ont pas été établies.

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoires

Ces effets n’ont pas été établis.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dose recommandée et ajustement de la posologie

Adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué :

Phase de traitement concomitant

APO-TEMOZOLOMIDE

doit être administré à la dose de 75 mg/m

par jour pendant 42 jours en

association avec la radiothérapie (60 Gy administrés en 30 fractions), suivie d’une dose

d’entretien de 6 cycles. Les réductions de dose ne sont pas recommandées, toutefois, on peut

interrompre l’administration en fonction de la tolérance du patient. APO-TEMOZOLOMIDE

peut

être administré sans interruption pendant toute la durée de la phase de traitement concomitant, soit

42 jours, et même jusqu’à 49 jours si toutes les conditions suivantes sont réunies : nombre absolu

de neutrophiles ≥ 1,5 x 10

/L; nombre de plaquettes ≥ 100 x 10

/L; toxicité non hématologique de

grade 1 ou moins (exception faite de l’alopécie, des nausées et des vomissements) selon les

Common Toxicity Criteria (CTC). Pendant le traitement, il faut réaliser une formule sanguine

complète toutes les semaines. L’administration d’APO-TEMOZOLOMIDE

doit être interrompue

ou abandonnée pendant la phase de traitement concomitant, en fonction des critères de toxicité

hématologiques et non hématologiques (voir le tableau 7).

Tableau 7. Interruption ou abandon de l’administration d’APO-TEMOZOLOMIDE

pendant la phase de

traitement concomitant avec une radiothérapie

Toxicité

Interruption de

l’administration d’APO-

TEMOZOLOMIDE

Abandon du traitement par

APO-TEMOZOLOMIDE

Nombre absolu de neutrophiles

≥ 0,5 et < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Nombre de plaquettes

≥ 10 et < 100 x 10

< 10 x 10

Toxicité non hématologique selon les CTC

(exception faite de l’alopécie, des nausées et

des vomissements)

CTC

Grade 2

CTC

Grade 3 ou 4

L’administration d’un traitement concomitant par APO-TEMOZOLOMIDE

peut être poursuivie si toutes les

conditions suivantes sont réunies : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10

/L; nombre de plaquettes

≥ 100 x 10

/L; toxicité non hématologique de grade 1 ou moins (exception faite de l’alopécie, des nausées

et des vomissements) selon les Common Toxicity Criteria (CTC).

Phase d’entretien

Quatre semaines après la fin du traitement concomitant par APO-TEMOZOLOMIDE et la

radiothérapie, les patients doivent recevoir APO-TEMOZOLOMIDE

pendant 6 cycles

additionnels dans le cadre du traitement d’entretien. La dose à administrer pour le 1

cycle

(entretien) est de 150 mg/m

par jour pendant 5 jours, suivie d’une période sans traitement de

23 jours. Au début du 2

cycle, la dose est augmentée à 200 mg/m

si la toxicité non

hématologique est de grade ≤ 2 (selon les CTC) au cours du 1

cycle (exception faite de

Page 20 de 57

l’alopécie, des nausées et des vomissements), si le nombre absolu de neutrophiles (NAN) est

≥ 1,5 x 10

/L et si le nombre de plaquettes est ≥ 100 x 10

/L. Si la dose au 2

cycle n’a pas été

augmentée, il faut s’abstenir de le faire pour les cycles subséquents. Si la dose a été portée à

200 mg/m

par jour, elle doit y rester pendant les 5 premiers jours des cycles suivants, sauf si des

effets toxiques se manifestent. Pendant la phase d’entretien, les réductions de dose doivent être

effectuées selon les directives indiquées aux tableaux 8 et 9.

Pendant le traitement, une formule sanguine complète doit être réalisée au 22

jour (soit 21 jours

après la première dose d’APO-TEMOZOLOMIDE). Pour réduire la dose d’APO-

TEMOZOLOMIDE

ou interrompre le traitement, suivre les directives énoncées au tableau 9.

Tableau 8. Niveaux de dose d’APO-TEMOZOLOMIDE

pour le traitement d’entretien

Niveau de dose

Dose (mg/m

/jour)

Remarques

Réduction due à une toxicité antérieure

Dose administrée pendant le 1

cycle

Dose administrée du 2

à 6

cycle en l’absence de toxicité

Tableau 9. Réduction de la dose d’APO-TEMOZOLOMIDE

ou abandon du traitement par APO-

TEMOZOLOMIDE

pendant le traitement d’entretien

Toxicité

Réduction de la dose

d’APO-

TEMOZOLOMIDE

d’un niveau

Abandon du

traitement par

APO-

TEMOZOLOMID

Nombre absolu de neutrophiles

< 1,0 x 10

Voir la note

Nombre de plaquettes

< 50 x 10

Voir la note

Toxicité non hématologique selon les CTC (exception faite

de l’alopécie, des nausées et des vomissements)

CTC Grade 3

CTC Grade 4

a Les différents niveaux de dose d’APO-TEMOZOLOMIDE

sont énumérés dans le tableau 8.

b APO-TEMOZOLOMIDE

doit être cessé si une réduction de la dose < 100 mg/m

est nécessaire ou si les

mêmes effets toxiques non hématologiques de grade 3 (exception faite de l’alopécie, des nausées et des

vomissements) se reproduisent après que l’on ait réduit la dose.

CTC = Common Toxicity Criteria

Gliomes malins récidivants ou évolutifs à la suite d’un traitement standard :

Adultes : Chez les patients qui n’ont jamais été soumis à une chimiothérapie, APO-

TEMOZOLOMIDE

doit être administré à la dose de 200 mg/m

une fois par jour, pendant

5 jours, pour chaque cycle de 28 jours. Chez les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie, la

dose initiale est de 150 mg/m

une fois par jour, pendant 5 jours; cette dose doit être portée à

200 mg/m

une fois par jour, pendant 5 jours au deuxième cycle, en l’absence de toxicité

hématologique (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Lors de l’essai comparatif de référence mené chez des patients atteints d’un glioblastome

multiforme, la majorité des patients traités par Temozolomide (90 %) ont reçu plus d’un cycle de

traitement et 22 % ont reçu au moins 6 cycles de traitement. Ces patients ont reçu un total de

484 cycles de traitement par Temozolomide; dans 60 % des cycles de traitement, la dose était de

200 mg/m

/jour et dans 36 % des cycles, elle était de 150 mg/m

/jour. Lors de l’étude portant sur

un groupe unique de patients souffrant d’un astrocytome anaplasique, 93 % des patients ont reçu

plus d’un cycle de traitement, et 25 % des patients ont poursuivi l’étude pendant au moins

12 mois. Au dernier cycle de traitement, 88 % des patients recevaient la dose initiale ou une dose

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plus élevée. Cependant, l’expérience sur l’utilisation prolongée d’Temozolomide

dans cette

population de patients est limitée.

On peut poursuivre le traitement par APO-TEMOZOLOMIDE

jusqu’à ce qu’il y ait évolution de

la maladie.

Administration

Avant l’administration et pendant le traitement, il faut procéder à une surveillance hématologique

appropriée (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) pour s’assurer que l’on

obtient les paramètres suivants : nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 10

/L et nombre

de plaquettes ≥ 100 x 10

/L. Si le NAN chute à moins de 1,0 x 10

/L ou si le nombre de

plaquettes est inférieur à 50 x 10

/L pendant un cycle quelconque, il faut réduire la dose d’un

niveau lors du cycle suivant. Ces niveaux sont les suivants : 100 mg/m

, 150 mg/m

200 mg/m

. La dose minimale recommandée est de 100 mg/m

. L’ajustement de la dose d’APO-

TEMOZOLOMIDE

doit tenir compte des effets toxiques, déterminés en fonction de la valeur

minimale du NAN ou du nombre de plaquettes.

Étant donné que les femmes traitées par Temozolomide

ont manifesté une neutropénie et une

thrombocytopénie de grade 4 plus fréquemment que les hommes au cours du premier cycle de

traitement, elles doivent faire l’objet d’une surveillance étroite du nombre de neutrophiles et de

plaquettes.

APO-TEMOZOLOMIDE

doit être pris à jeun, au moins une heure avant un repas. Un traitement

antiémétique peut être administré avant ou après la prise d’APO-TEMOZOLOMIDE. Si le

patient vomit après avoir pris une dose, il ne doit pas en prendre une deuxième.

Les capsules APO-TEMOZOLOMIDE doivent être conservées à une température ambiante de

15 °C à 30 °C. Protéger de l’humidité.

SURDOSAGE

Des doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m

(dose totale de médicament administrée pendant

5 jours) ont été évaluées d’un point de vue clinique chez des patients. Les effets toxiques limitant

la dose étaient de nature hématologique. Ils ont été observés à toutes les doses et leur gravité

aurait tendance à augmenter aux doses les plus élevées. Un patient a pris une dose excessive de

2 000 mg par jour pendant 5 jours. Les événements indésirables signalés ont été les suivants :

pancytopénie, pyrexie, défaillance d’organes multiples et décès. Certains rapports font état de

patients ayant reçu le médicament pendant plus de 5 jours consécutifs (maximum : 64 jours de

suite). Les événements indésirables signalés comprenaient une myélosuppression accompagnée

ou non d’infection, parfois grave, prolongée et mortelle. En cas de surdosage, procéder à

l’évaluation hématologique du patient. Soutenir les fonctions vitales au besoin.

En cas de surdosage soupçonné,

il faut

communiquez immédiatement avec le centre antipoison

de la région .

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MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le témozolomide est un agent alcoylant de la famille des imidazotétrazines à activité

antitumorale et pouvant être administré par voie orale. Au pH physiologique, la substance se

transforme rapidement dans la circulation générale en composé actif, soit le MTIC. On pense que

la cytotoxicité du MTIC est principalement due à une alcoylation en position O

de la guanine et

qu’une alcoylation supplémentaire intervient également en N

. Les lésions cytotoxiques qui

s’ensuivent s’expliqueraient par une réparation anormale du produit d’addition méthylique.

Après avoir été administré par voie orale à des patients adultes, le témozolomide est absorbé

rapidement, et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes à peine 20 minutes après

la prise du médicament (T

moyen se situant entre 0,5 et 1,5 heure).

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose, tandis que la clairance

plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose. Le

témozolomide affiche une faible liaison aux protéines (de 10 % à 20 %) et ne devrait donc pas

interagir avec des agents à forte liaison protéinique. Après administration par voie orale de

témozolomide marqué au

C, l’élimination moyenne du

C dans les selles au cours des 7 jours

qui ont suivi la prise du médicament était de 0,8 %, ce qui témoigne de son absorption complète.

Après administration par voie orale, environ 5 % à 10 % de la dose sont récupérés sous forme

inchangée dans l’urine en l’espace de 24 heures, et le reste est excrété sous forme d’AIC

(chlorhydrate de 5-aminoimidazole -4-carboxamide) ou de métabolites polaires non identifiés.

Une analyse de pharmacocinétique de population du témozolomide a révélé que la clairance

plasmatique de la substance était indépendante de l’âge, de la fonction rénale, de la fonction

hépatique et du tabagisme.

L’aire sous la courbe (ASC) était plus élevée chez les enfants (moins de 18 ans et plus de 3 ans)

que chez les adultes. Cependant, la dose maximale tolérée (DMT) était de 1 000 mg/m

par cycle

tant chez les enfants que chez les adultes.

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Les capsules d’APO-TEMOZOLOMIDE doivent être conservées à une température ambiante de

15 °C à 30 °C. Protéger de l’humidité.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Les capsules d’APO-TEMOZOLOMIDE

ne doivent pas être ouvertes ni croquées; elles doivent

être avalées entières avec un verre d’eau. Si une capsule est endommagée, éviter que la poudre

qu’elle contient n’entre en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact accidentel

avec la peau ou les muqueuses, rincer avec de l’eau.

GARDER HORS DE LA PORTÉE ET DE LA VUE DES ENFANTS.

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FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 5 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée d’un

corps opaque blanc et d’une coiffe opaque verte portant l’inscription « APO TEM 5 » à l’encre

noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et contient 5 mg de témozolomide. Offert en

bouteilles de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose unitaire) contenant une capsule (5 ou 20 sachets

par boîte).

APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 20 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée d’un

corps opaque blanc et d’une coiffe opaque dorée portant l’inscription « APO TEM 20 » à l’encre

noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et contient 20 mg de témozolomide. Offert en

bouteilles de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose unitaire) contenant une capsule (5 ou 20 sachets

par boîte).

APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 100 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée

d’un corps opaque blanc et d’une coiffe opaque de couleur chair portant l’inscription « APO TEM

100 » à l’encre noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et contient 100 mg de

témozolomide. Offert en bouteilles de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose unitaire) contenant une

capsule (5 ou 20 sachets par boîte).

APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 140 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée

d’un corps opaque blanc et d’une coiffe transparente bleue portant l’inscription « APO TEM 140 »

à l’encre noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et contient 140 mg de témozolomide.

Offert en bouteilles de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose unitaire) contenant une capsule (5 ou 20

sachets par boîte).

APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 180 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée

d’un corps opaque blanc et d’une coiffe orange foncé portant l’inscription « APO TEM 180 » à

l’encre noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et contient 180 mg de témozolomide.

Offert en bouteilles de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose unitaire) contenant une capsule (5 ou 20

sachets par boîte).

APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 250 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée

d’un corps opaque blanc et d’une coiffe opaque blanche portant l’inscription « APO TEM 250 » à

l’encre noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et contient 250 mg de témozolomide.

Offert en bouteilles de 5 comprimés, et en sachets (dose unitaire) contenant une capsule (5 ou 20

sachets par boîte).

En plus de l’ingrédient actif, le témozolomide, chaque capsule contient également les ingrédients

non médicinaux suivants :

Acide stéarique, acide tartrique, glycolate d’amidon sodique, lactose

anhydre et silice colloïdale.

Les enveloppes vides des capsules contiennent les ingrédients non médicinaux suivants : bleu

FD&C n

2 (5 mg, 140 mg), dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune (5 mg, 20 mg, 180 mg)

et oxyde de fer rouge (100 mg, 180 mg) et talc.

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Les enveloppes vides des capsules portent une inscription imprimée à l’encre noire comestible qui

contient de la alcool N-butylique , alcool isopropylique gomme laque, de l’hydroxyde

d’ammonium, de l’oxyde de fer noir et du propylèneglycol.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

témozolomide

Nom chimique :

3-méthyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tétrazine -

8-carboxamide; Imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tétrazine -8-

carboxamide, 3,4-dihydro-3-méthyl-4-oxo

Formule moléculaire :

Poids moléculaire :

194,15 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Forme physique :

Poudre de couleur blanchâtre tirant sur le rose pâle ou le

brun clair.

Solubilité :

Le témozolomide est soluble dans le diméthylsulfoxide;

légèrement soluble dans l’eau et pratiquement insoluble dans

le toluène.

pKa / pH :

Le témozolomide ne contient aucun groupe fonctionnel

pouvant gagner ou perdre des protons entre un pH de 1 et de

13; c’est pourquoi il n’a pas de constante de dissociation

(pKa) entre ces deux valeurs. Le pH d’une dispersion

aqueuse de témozolomide à 10 mg/mL est d’environ 5,8.

Coefficient de partage :

Le témozolomide se distribue principalement dans la phase

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organique; le pH de la phase aqueuse n’a pour ainsi dire aucun

effet sur le coefficient de partage.

Solvant

Coefficient de partage

(octanol/milieu

aqueux)

22,4

Solution tampon de phosphate,

pH de 7,0 (0,1 M)

22,0

HCl à 0,1 N

20,8

Point de fusion :

Le témozolomide n’a pas de véritable point de fusion, mais il

se dégrade à des températures se situant entre 182 °C et 200 °C

environ.

Solubilité aqueuse selon le pH : La solubilité aqueuse du témozolomide en fonction du pH

établie à 37 °C est présentée dans le tableau ci-dessous :

*À un pH supérieur à 6,0, le témozolomide est en grande partie dégradé, ce qui empêche de

déterminer précisément la solubilité.

Milieu solvant*

final

Solubilité

(mg/mL)

Dose maximale

(250 mg)/volume de

solubilité

HCl à 0,1 N

36 mL

Solution tampon de phosphate, pH

de 2,5 (0,05 M)

38 mL

Solution tampon de phosphate, pH

de 3,5 (0,05 M)

39 mL

Solution tampon de phosphate, pH

de 4,5 (0,05 M)

50 mL

46 mL

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ÉTUDES CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité multicentrique à répartition aléatoire, à dose unique, à double insu et

croisée en deux périodes, a été menée auprès de sujets à jeun issus d’une population de patients

adultes ayant reçu un diagnostic de glioblastome multiforme ou d’astrocytome anaplasique

réfractaire. Les ratios T/R et les intervalles de confiance obtenus chez 22 patients sont résumés dans

le tableau suivant. La vitesse et le degré d’absorption du témozolomide ont été mesurés et comparés

après l’administration d’une dose orale unique (1 capsule de 250 mg) d’APO-TEMOZOLOMIDE

(témozolomide) à 250 mg (Apotex Inc.) et de TEMODAL

(témozolomide) en capsule à 250 mg

(Merck Canada Inc.).

Résumé des études de biodisponibilité comparative

Témozolomide

(dose unique de 250 mg : 1 capsule de 250 mg)

À partir de paramètres mesurés/sujets à jeun

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Substance testée (T)*

Substance de référence

Rapport des

moyennes

géométriques

Intervalle de confiance à

90 % (%)

(ngh/mL)

21 367,2

22 014,6 (25)

21 247,2

21 392,7 (25)

100,6

96,7 – 104,6

(ngh/mL)

22 020,6

22 676,9 (25)

21 969,8

22 079,0 (24)

100,2

96,6 – 104,0

(ng/mL)

6 714,2

7 189,6 (39)

6 795,1

7 052,1 (35)

98,8

85,6 – 114,1

1,36 (48)

1,29 (62)

1,78 (7)

1,85 (14)

* APO-TEMOZOLOMIDE (témozolomide) en capsules à 250 mg (Apotex Inc.)

TEMODAL

(témozolomide) en capsules à 250 mg (Merck Canada Inc.) a été acheté au Canada.

Pour la séquence du traitement non équilibré, les résultats sont basés sur les moyennes des moindres carrés (MMC).

Exprimés sous forme de moyennes arithmétiques (CV %) seulement.

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Quelque 573 patients ont été assignés de façon aléatoire à un traitement associant le

témozolomide et la radiothérapie (n = 287), ou à la radiothérapie seule (n = 286). Les patients à

qui on a administré le traitement concomitant ont reçu une dose quotidienne unique de

témozolomide (75 mg/m

) du premier au dernier jour de la radiothérapie, soit pendant 42 jours

(49 jours au maximum). Quatre semaines après la fin de la radiothérapie, les patients ont

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entrepris une phase d’entretien de 6 cycles de traitement pendant 28 jours reposant sur

l’administration de 150 ou de 200 mg/m

de témozolomide du 1

au 5

jour de chaque cycle. Les

patients du groupe témoin ont été traités par radiothérapie seulement. Un traitement

prophylactique contre la pneumonie à Pneumocystis carinii (PCP) était requis pendant la

radiothérapie et le traitement concomitant par le témozolomide, et a été poursuivi jusqu’à ce que

la lymphocytopénie soit ramenée à un grade < 1.

Pendant la phase de suivi, le témozolomide a été administré à titre de thérapie de

sauvetage à 161 des 282 (57 %) patients du groupe traité par radiothérapie uniquement

et à 62 des 277 (22 %) patients du groupe ayant reçu le traitement associant le

témozolomide et la radiothérapie.

Le rapport de risques instantanés (RRI) du taux de survie global s’est chiffré à 1,59 (IC à

95 % = de 1,33 à 1,91), la valeur de p étant inférieure à 0,0001 (test de Mantel-Haenzel) en

faveur du groupe traité par le témozolomide. La probabilité estimée de survivre pendant 2 ans ou

plus (26 % p/r à 10 %) était plus forte dans le groupe ayant reçu le témozolomide en association

avec la radiothérapie. L’adjonction du témozolomide sous forme de traitement concomitant et de

traitement d’entretien à la radiothérapie chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme

nouvellement diagnostiqué, s’est traduite par une prolongation de la survie globale significative

sur le plan statistique comparativement à la radiothérapie utilisée seule (voir la figure 1).

Figure 1. Courbes de Kaplan-Meyer de la survie globale de la population en ITT (intention de

traiter)

Gliomes malins récidivants ou évolutifs à la suite d’un traitement standard

Les mêmes critères ont présidé au choix des patients dans les trois études de phase II. Les adultes

de 18 ans et plus avec une première récidive de GBM ou d’AA sus-tentoriel confirmé

histologiquement, qui présentaient un indice de performance de Karnofsky d’au moins 70 au début

de l’étude et dont l’espérance de vie était > 12 semaines étaient admissibles à toutes les études.

Les patients présentaient sans équivoque des signes d’une réapparition ou d’une progression de la

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tumeur (première récidive) et avaient une affection résiduelle évolutive évaluable. Ils avaient reçu,

sans succès, un premier traitement classique de radiothérapie contre l’atteinte initiale et n’avaient

pas subi plus d’un traitement adjuvant de chimiothérapie (avec un seul agent ou un schéma faisant

intervenir une nitrosourée).

Lors des études de phase II, des critères uniformes ont été utilisés, fondés sur les résultats d’un

examen par neuro-imagerie et d’un examen neurologique clinique pour définir la réponse globale

et pour évaluer l’évolution de la maladie aux fins de l’analyse de la survie sans progression de la

maladie. L’évaluation objective de la réponse globale a été faite en tenant compte des résultats des

évaluations de la tumeur, interprétés en fonction de l’utilisation de stéroïdes et, dans une moindre

mesure, de l’état neurologique du patient. Pour l’établissement de la réponse globale, on a pris en

compte les éléments suivants :

Réponse complète (RC) : Disparition de toute tumeur évolutive (mesurable ou non) lors

d’examens d’imagerie par résonance magnétique (IRM) consécutifs et distants d’au moins

un mois, sans prise de stéroïdes, exception faite des doses physiologiques qui peuvent avoir

été nécessaires à la suite d’un traitement de longue durée, et stabilisation ou amélioration de

l’état neurologique.

Réponse partielle (RP) : Chez les patients dont les lésions étaient toutes mesurables, ou

toutes non-mesurables, réduction égale ou supérieure à 50 % (moins de 100 %) de la

somme des produits des diamètres perpendiculaires les plus importants obtenus par suite

d’une prise de contraste pour l’ensemble des lésions mesurables, ou obtention d’une

cote +2 (nette amélioration) pour l’ensemble des lésions non mesurables lors d’examens

IRM consécutifs et distants d’au moins un mois, dose de stéroïdes stable au cours des

7 jours ayant précédé chaque IRM, à la même dose que celle administrée au moment de

l’IRM précédent ou à une dose inférieure, et stabilisation ou amélioration de l’état

neurologique. Absence de nouvelles lésions.

Progression de la maladie : Augmentation égale ou supérieure à 25 % de la somme du

produit des diamètres perpendiculaires les plus importants obtenus par suite d’une prise de

contraste pour toute lésion mesurable, ou obtention d’une cote -2 (nette détérioration) pour

toute lésion non mesurable ou toute nouvelle tumeur visible à l’IRM, dose de stéroïdes stable

au cours des 7 jours ayant précédé chaque IRM à la même dose que celle administrée au

moment de l’IRM précédent ou à une dose supérieure), avec ou sans évolution neurologique.

L’investigateur devait écarter soigneusement les causes d’aggravation clinique ou

radiologique non liées à la tumeur (pseudo-progression).

Maladie stable (MS) : Tous les autres cas.

Le témozolomide s’est révélé efficace pour prolonger la survie sans progression de la maladie et

permettait de maintenir ou d’améliorer la qualité de vie liée à la santé (QVS) chez les adultes

atteints d’un gliome récidivant de grade élevé. Tant les personnes qui souffraient d’un AA que

celles qui étaient atteintes d’un GBM ont bénéficié d’une efficacité cliniquement significative et

d’une amélioration de la qualité de vie liée à la santé.

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Lors d’une étude ouverte avec groupe de référence recevant un traitement actif au cours duquel

les patients ont reçu du témozolomide ou de la procarbazine, le témozolomide s’est révélé

efficace chez les patients atteints d’un GBM récidivant pour la première fois à en juger par

l’amélioration de la survie sans progression de la maladie, de la survie sans complication et de la

survie globale par rapport au traitement de référence, à savoir la procarbazine. L’étude en

question n’était pas conçue pour permettre des comparaisons statistiquement valides entre les

deux médicaments.

Au terme d’une évaluation centralisée, il a été déterminé que 210 patients avaient un GBM ou un

gliosarcome confirmé histologiquement; ces personnes ont été incluses dans la population

admissible d’un point de vue histologique. Dans le groupe traité par le témozolomide, l’âge

médian était de 52 ans et 69 % des participants étaient des hommes. L’indice de performance de

Karnofsky était ≥ 80 chez 70 % des patients. Au moment du diagnostic initial, 86 % des patients

du groupe traité par le témozolomide avaient subi une résection chirurgicale, et tous les patients

avaient par la suite reçu des traitements de radiothérapie. Soixante-cinq pour cent (65 %) des

patients du groupe témozolomide avaient reçu une chimiothérapie. Le délai médian écoulé entre le

diagnostic initial et la première récidive était de 7,0 mois chez les patients traités par le

témozolomide. Lors de la première récidive, 20 % des patients ont subi une résection chirurgicale.

Les résultats de cet essai comparatif sont résumés dans le tableau ci-après.

Efficacité du traitement : étude comparative

Étude

Histologie

bre

patients

Médicament

à l’étude

SSPM à 6 mois

(IC à 95 %)

SSPM

médiane

(en mois)

médiane

(en mois)

Taux

survie

6 mois

C94-091

21 %

(de 13 % à

29 %)

2,99

7,34

60 %

C94-091

PROC

(de 3 % à

15 %)

1,97

5,82

44 %

SSPM : Survie sans progression de la maladie

TMZ : Témozolomide

IC : Intervalles de confiance

PROC : Procarbazine

SG : Survie globale

Une réponse objective (réponse partielle ou RP), déterminée par IRM avec injection de gadolinium,

avait été obtenue chez 5 % (6/112) des patients traités par le témozolomide et chez 6 % (6/113) des

patients recevant de la procarbazine, selon l’évaluation centralisée des patients réalisée de façon

indépendante. Si l’on tient compte des patients dont la maladie était stable (MS), le taux de réponse

objective (RP et MS) était de 46 % pour le témozolomide et de 33 % pour la procarbazine.

Pour ce qui est des patients qui avaient déjà reçu des traitements de chimiothérapie, le

témozolomide n’a été bénéfique que chez ceux qui avaient un indice de performance de

Karnofsky ≥ 80. La qualité de vie des personnes chez qui la maladie n’avait pas évolué après

6 mois s’est maintenue, ou s’est améliorée.

Page 31 de 57

Les résultats d’une vaste étude non comparative apportent d’autres preuves de l’efficacité du

témozolomide chez les patients atteints d’un GBM récidivant. Les 128 patients admissibles

selon les critères histologiques avaient tous un GBM, sauf deux d’entre eux qui souffraient d’un

gliosarcome. L’âge médian des participants était de 54 ans et 62 % d’entre eux étaient des

hommes; 57 % d’entre eux avaient un indice de performance de Karnofsky ≥ 80. Lors du

diagnostic initial, 89 % des patients ont subi une résection chirurgicale, et tous ont été soumis

par la suite à la radiothérapie. Quatre-vingt-six pour cent des patients ont reçu une dose standard

fractionnée. Une chimiothérapie à base de nitrosourées a été administrée à 29 % des patients.

Le délai médian écoulé entre le diagnostic initial et la première récidive était de 8,1 mois. Lors

de la première récidive, 13 % des patients ont subi une résection chirurgicale. Le principal

critère d’évaluation, soit le taux de survie sans progression de la maladie à 6 mois, se chiffrait à

19 % (IC à 95 % : de 12 % à 26 %) pour l’ensemble des sujets admis à l’étude. Le délai médian

de survie sans progression de la maladie était de 2,1 mois. Le délai médian de survie globale

était de 5,4 mois. Une réponse objective (RC ou RP), déterminée par IRM avec injection de

gadolinium, a été obtenue chez 8 % (11/138) de tous les sujets admis à l’étude, selon une

évaluation centralisée réalisée de façon indépendante. Si l’on tient compte des personnes dont la

maladie était stable, le taux de réponse objective (RC, RP et MS) était de 51 % (71/138). Tant la

réponse globale évaluée de façon objective que l’absence soutenue d’évolution ont été associées

à une amélioration de la QVS.

Dans une vaste étude de phase II, le témozolomide a démontré une efficacité significative sur le

plan clinique chez des patients atteints d’un AA récidivant. Un total de 162 patients ont été

recrutés pour cette étude et ont été inclus dans la population en intention de traiter. Des analyses

histologiques effectuées dans le cadre d’une évaluation centralisée ont permis de confirmer que

111 de ces patients étaient atteints d’un AA ou d’un oligoastrocytome anaplasique; ces personnes

ont donc été incluses dans la population satisfaisant aux critères histologiques recevant le

témozolomide. Cinquante et un patients ont donc été exclus de la population satisfaisant aux

critères histologiques. L’âge médian des participants était de 42 ans et 57 % d’entre eux étaient

des hommes; 67 % des sujets avaient un indice de performance de Karnofsky ≥ 80. Lors du

diagnostic initial, 68 % des patients ont subi une résection chirurgicale, et tous ont été soumis par

la suite à la radiothérapie. Quatre-vingt-onze pour c ent des patients ont reçu une dose standard

fractionnée. Une chimiothérapie à base de nitrosourées a été administrée à 60 % des patients. Le

délai médian écoulé entre le diagnostic initial et la première récidive était de 14,9 mois. Lors de la

première récidive, 18 % des patients ont subi une résection chirurgicale.

Le taux de survie sans progression de la maladie à 6 mois était de 46 % (IC à 95 % : de 39 % à

54 %). Le délai médian de survie sans progression de la maladie était de 5,4 mois. La maladie

n’avait pas évolué chez 24 % des patients après 12 mois. Le délai médian de survie globale était

de 14,6 mois. Cinquante-huit pour cent des patients étaient vivants après 12 mois.

Le taux de réponse objective (RC ou RP), déterminé par IRM avec injection de gadolinium, était

de 35 % (RC : 13 et RP : 43) pour l’ensemble de la population en intention de traiter, selon une

évaluation centralisée réalisée de façon indépendante. Si l’on tient compte des personnes dont la

maladie était stable, le taux de réponse objective (RC, RP et MS) était de 61 % (99/162). Chez

les 13 patients ayant obtenu une réponse complète, le délai de survie sans progression de la

maladie variait de 11 à 26 mois, 7 patients affichaient toujours une réponse complète à 16 mois;

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le délai de survie globale de ces patients allait de 15 à 30 mois, 8 étant toujours en vie après

20 mois. Quant aux 43 personnes qui ont répondu partiellement au traitement, le délai médian de

survie sans progression de la maladie était de 11 mois, et le délai médian de survie globale, de

21 mois.

Étude de biodisponibilité comparative (témozolomide en capsules pour administration orale p/r

au témozolomide en poudre pour solution injectable par voie i.v.)

Dans le cadre d’une étude de bioéquivalence ouverte, multicentrique, à répartition aléatoire, et

croisée avec inversion de traitement, 22 patients (12 hommes et 10 femmes) atteints d’affections

malignes primitives du SNC ont reçu du témozolomide à jeun, 1 fois par jour, 5 jours par semaine

durant un cycle de traitement de 4 semaines. De ce nombre, 19 ont été inclus dans les analyses de

pharmacocinétique. Les jours 1, 2 et 5, les patients ont reçu une dose orale de témozolomide

(200 mg/m

/jour) en capsules; les jours 3 et 4, ils ont reçu une dose orale de témozolomide

(150 mg/m

/jour) un jour et une perfusion intraveineuse de 90 minutes de témozolomide en poudre

pour solution injectable l’autre jour. La C

et l’ASC du témozolomide et du MTIC se sont

révélées bioéquivalentes. Après administration d’une perfusion intraveineuse de 150 mg/m

90 minutes, les valeurs de la C

moyenne du témozolomide et du MTIC ont été respectivement

7,4 mcg/mL et 320 ng/mL. Les valeurs de l’ASC

moyenne du témozolomide et du MTIC ont été

respectivement 25 mcg·h/mL et 1 004 ng·h/mL.

Résumé des données de biodisponibilité comparative du témozolomide (TMZ)

TMZ

(150 mg/m

)

Obtenues à partir des données mesurées

Moyennes géométriques

Moyennes arithmétiques (% du CV)

Paramètre

Préparation

i.v.

(substance

testée)

Capsules

(substance

référence)

% du ratio des

moyennes géométriques

Intervalle de confiance

à 90 %

ASC

(mcg·h/mL)

23,1

23,4 (18)

21,8

22,0 (14)

103-109

ASC

(mcg·h/mL)

24,6

25,0 (18)

23,4

23,6 (15)

102-108

max

(mcg/mL)

7,29

7,44 (21)

7,54

7,68 (19)

91-102

max

(h)

1,50

(0,92-2,00)

1,00

(0,25-2,00)

(h)

1,81 (12)

1,91 (13)

témozolomide

en poudre pour solution injectable

témozolomide en capsules

Exprimé sous forme de médiane (intervalle)

* Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% du CV) seulement n = 19 patients

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Résumé des données de biodisponibilité comparative du MTIC

MTIC

(150 mg/m

TMZ)

Obtenues à partir des données mesurées

Moyennes géométriques

Moyennes arithmétiques (% du CV)

Paramètre

Préparation

i.v.

(substance

testée)

Capsules

(substance

référence)

% du ratio des

moyennes

géométriques

Intervalle de confiance

à 90 %

ASC

(ng·h/mL)

941 (53)

944 (60)

98-108

ASC

(ng·h/mL)

1 004 (54)

1003 (60)

98-108

max

(ng/mL)

320 (61)

333 (62)

91-105

max

(h)

1,50

(1,25-1,75)

1,00

(0,25-2,00)

(h)

1,80 (16)

1,77 (11)

témozolomide

en poudre pour solution injectable

témozolomide en capsules

Exprimé sous forme de médiane (intervalle)

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% du CV) seulement MTIC (monométhyl triazénoimidazole

carboxamide)

TMZ : témozolomide

N = 19 patients

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie chez l’animal

Pharmacodynamie

Les propriétés antitumorales du témozolomide ont été démontrées in vitro et in vivo à l’aide de

lignées cellulaires tumorales et de xénogreffes. La cytotoxicité du témozolomide tient à une

méthylation de l’ADN et correspond précisément à la méthylation en O

des résidus de guanine.

Le témozolomide a affiché, in vivo, une activité antitumorale marquée chez des muridés ayant

reçu une xénogreffe. Les animaux auxquels on a implanté une tumeur du SNC d’origine humaine

par voie sous-cutanée ou intracrânienne ont survécu pendant une longue période sans présenter de

tumeurs ou ont présenté des tumeurs dont la croissance a été considérablement retardée.

Dans un ensemble de lignées cellulaires tumorales humaines, ce sont l’astrocytome U373MG et

le glioblastome U87MG qui se sont révélés les plus sensibles au témozolomide. Dans une autre

étude in vitro, réalisée au moyen d’un plus large échantillon de gliomes et de médulloblastomes

humains, les lignées cellulaires du SNC ont été aussi sensibles au témozolomide que

l’astrocytome U373MG.

Page 34 de 57

Dans une autre étude, où du témozolomide a été administré par voie orale à des souris chez qui

une xénogreffe d’astrocytome à un stade précoce avait été implantée par voie sous-cutanée, on a

constaté une activité antitumorale liée à la dose : 60 % à 100 % des souris n’avaient plus de

tumeur au 54

jour. Parmi 60 animaux ayant reçu une xénogreffe de glioblastome U251 qui ont

été traités avec le témozolomide, la régression tumorale était complète chez les 57 survivants.

Le témozolomide a retardé davantage la croissance tumorale que la carmustine ou la

procarbazine chez les quatre modèles de xénogreffe de tumeur du SNC étudiés.

Certaines études ont montré que le témozolomide pouvait peut-être agir en synergie avec

d’autres médicaments cytotoxiques, dont l’O

-benzylguanine, le cisplatine, le topotécan, le

3-aminobenzamide ou les chloroéthyl nitrosourées.

L’innocuité du témozolomide a été évaluée sur des lignées cellulaires, des souris, des rats et des

chiens. Il a été montré que la substance affectait les paramètres hématologiques et augmentait les

taux de bilirubine totale et de γ-glutamyl-transférase. Le témozolomide a aussi diminué la

consommation de nourriture, le poids corporel et la prise de poids; il a même entraîné une perte de

poids. Le témozolomide n’a eu aucun effet sur la tension artérielle ni sur l’électrocardiogramme

des chiens. Le témozolomide n’a pas causé de lésions des muqueuses gastriques ni modifié le

transit intestinal après l’administration d’une dose unique par voie orale. Le témozolomide a

modérément inhibé l’évacuation gastrique. Il a accru le volume urinaire et le taux d’azote uréique

du sang et diminué l’osmolalité urinaire chez les rats. Enfin, administré à des doses létales, le

témozolomide a produit des effets sur le SNC : hypoactivité, posture voûtée, fermeture partielle

des yeux, tremblements, prostration, vomissements et ptyalisme.

Pharmacocinétique

Le témozolomide est hydrolysé au pH physiologique, et se transforme en MTIC, métabolite à

l’origine de l’alcoylation de l’ADN. Ce dernier se scinde ensuite en méthyldiazonium, cation

réactif, et en AIC. L’AIC est un composé intermédiaire de la voie de synthèse biologique menant

à la formation des purines et, au bout du compte, des acides nucléiques. Le témozolomide est

stable à un pH acide (inférieur à 5) et labile à un pH supérieur à 7; le MTIC, lui, est instable à un

pH inférieur à 7 et plus stable à un pH alcalin.

Le témozolomide a été administré à des souris, à des rats et à des chiens de diverses manières,

soit par voie orale, par voie intrapéritonéale, par voie intra-artérielle et par voie intraveineuse,

afin de déterminer ses propriétés pharmacocinétiques. On l’a aussi étudié in vitro dans une

solution aqueuse tamponnée pour évaluer sa vitesse de dégradation chimique.

Chez la souris, la C

a été atteinte 10 minutes après l’administration par voie orale et par voie

intrapéritonéale. Après administration par voie orale chez le rat, le témozolomide a été

rapidement absorbé et a présenté une biodisponibilité complète dans un délai de 0,25 heure. Sa

demi-vie moyenne était de 1,2 heure, indépendamment de la voie d’administration. Cette valeur

a été inférieure à la valeur rapportée pour la dégradation en solution aqueuse tamponnée en

raison du rôle joué par la clairance rénale.

Page 35 de 57

La demi-vie terminale du témozolomide chez les rats malades était comparable à celle que l’on

avait observée chez les rats sains. Le volume de distribution à l’état d’équilibre était plus

important chez les rats malades que chez les rats sains, ce qui s’explique probablement par

l’hyperperméabilité et la néovascularisation de la tumeur.

Après administration par voie orale à des chiens sains, le témozolomide a été absorbé rapidement

et complètement. Sa biodisponibilité absolue se situait entre 95 % et 110 %. La biodisponibilité

de la capsule utilisée pour les études toxicologiques et celle de la capsule employée pour les

études cliniques ont été comparées chez le chien. Aucune différence appréciable n’a été constatée

au niveau de la C

et l’ASC

, mais on a observé une diminution du T

, ce qui témoigne de

l’absorption plus rapide de la capsule employée pour les études cliniques.

Le témozolomide a surtout été excrété dans l’urine et dans une moindre mesure, dans les selles;

1,39 % (voie intraveineuse) et 1,45 % (voie orale) du carbone radioactif administré aux rats se

sont retrouvés dans la bile recueillie 48 heures après l’administration d’une dose.

Après administration répétée du produit, les valeurs de l’ASC

(tf)

le premier et le cinquième jour de

chaque cycle étaient les mêmes pour tous les niveaux de dose chez le rat et le chien, sauf pour la

dose de 800 mg/m

administrée aux rats mâles; dans ce dernier cas, la valeur moyenne de l’ASC

(tf)

était plus élevée le cinquième jour. Étant donné la courte demi-vie d’élimination du témozolomide,

on ne s’attend pas à ce que l’administration de doses multiples se traduise par une accumulation de

la substance dans l’organisme.

La distribution tissulaire a été évaluée chez le rat, dans deux études. Le témozolomide marqué au

C a été largement distribué dans tous les tissus. Dans les deux études, de fortes concentrations

de carbone radioactif ont été relevées dans les tissus lors des prélèvements d’échantillons en fin

d’étude, en raison de l’incorporation d’AIC marqué au

C dans le pool biosynthétique des

purines. Les résultats obtenus suggèrent que le témozolomide franchit rapidement la barrière

hémato-encéphalique et est présent dans le liquide céphalorachidien. Les concentrations dans

l’encéphale et les testicules ont semblé culminer une heure après l’administration de la dose, puis

ont diminué lentement; les taux de radioactivité sont demeurés plus élevés dans les reins, le foie,

la paroi du gros intestin et de l’intestin grêle, les glandes salivaires et les testicules. On n’a

observé aucune différence de concentration tissulaire d’un sexe à l’autre.

Aucun métabolite n’a été retrouvé chez la souris lors d’une étude in vitro. Dans une étude in

vivo, il a été constaté que 39 % du témozolomide était excrété sous forme inchangée et qu’une

faible quantité du métabolite acide du témozolomide (MAT) était également excrétée. Aucun

autre métabolite n’a été retrouvé.

Chez le rat, aucun métabolite n’a été décelé pendant six heures. Les femelles ont excrété la

même quantité de la molécule mère que les mâles. Chez le chien, le témozolomide constituait

environ 30 % du carbone radioactif présent dans le plasma 8 heures après l’administration

d’une dose.

Pharmacologie chez l’humain

Pharmacologie clinique

Le témozolomide administré par voie orale à des humains à des doses thérapeutiques a été

absorbé rapidement et complètement. La C

et l’ASC ont augmenté proportionnellement à la

Page 36 de 57

dose. L’administration de doses multiples n’a pas entraîné d’accumulation de la substance dans

l’organisme. Le volume de distribution, la clairance et la demi-vie du médicament étaient

indépendants de la dose, avaient de très faibles coefficients de variation et étaient prévisibles et

reproductibles. Les principales voies d’élimination de témozolomide du plasma étaient une

hydrolyse non enzymatique donnant lieu à la formation de MTIC et l’excrétion rénale de la

molécule mère. Le MAT était le seul métabolite d’importance et constituait moins de 3 % de la

dose excrétée dans l’urine.

Le métabolisme par l’intermédiaire du cytochrome P-450, évalué par le taux de MAT, n’a pas

participé de façon significative à la clairance plasmatique du témozolomide. Du point de vue

clinique, la clairance du témozolomide ne devrait donc pas être affectée de manière significative

par l’interaction des médicaments pris conjointement avec des isozymes spécifiques du

cytochrome P-450, pas plus que l’administration de témozolomide ne devrait altérer par inhibition

compétitive le métabolisme d’autres agents. L’analyse des données des études de phase II a

confirmé que la clairance du témozolomide n’était pas affectée par la prise de sept médicaments

souvent utilisés chez les patients susceptibles de recevoir du témozolomide (phénytoïne,

phénobarbital, carbamazépine, dexaméthasone, antagonistes des récepteurs H

, prochlorpérazine

et ondansétron). L’acide valproïque a été associé à une baisse statistiquement significative

(p = 0,019), mais négligeable d’un point de vue clinique, de 4,7 % de la clairance du

témozolomide. La présence d’une néphropathie ne devrait pas influer sur la clairance du

témozolomide. C’est du moins ce qui ressort de données expérimentales démontrant que l’âge, les

fonctions rénale et hépatique, ainsi que le tabagisme ne modifient pas la clairance du

témozolomide. Chez les femmes, la clairance du témozolomide a été inférieure à celle des

hommes, mais cette différence n’était pas significative sur le plan clinique. L’administration de

témozolomide avec de la nourriture a retardé l’absorption du médicament et entraîné une

diminution cliniquement non significative de 9 % de l’exposition à la substance. Les taux

plasmatiques de témozolomide étaient plus élevés chez les enfants de plus de trois ans que chez

les adultes. Ceci tient sans doute au fait que le rapport entre la surface corporelle et le poids est

plus important chez les enfants.

Le MTIC se transforme en AIC beaucoup plus rapidement qu’il ne s’est formé à partir du

témozolomide. Après administration par voie orale d’une dose de témozolomide, la demi-vie

plasmatique du MTIC a été la même que celle du témozolomide (1,8 heure). Étant donné que le

témozolomide et le MTIC ont un volume de distribution à peu près équivalent, on a pu prédire

l’ASC du MTIC; celle-ci correspondait à environ 2 % à 4 % de celle du témozolomide.

Les évaluations pharmacodynamiques ont montré que les principaux effets de toxicité

hématologique du témozolomide (thrombocytopénie et neutropénie graves) survenaient rarement

pendant le premier cycle. L’augmentation de la dose de témozolomide et de l’ASC a été associée

à une incidence accrue de neutropénie et de thrombocytopénie. Les patients âgés de plus de

70 ans ont présenté un plus grand risque de neutropénie, bien qu’il y ait eu peu de sujets

(8 personnes) dans ce sous-groupe d’âge. L’incidence de la thrombocytopénie et de la

neutropénie était environ trois fois plus élevée chez les femmes. Les enfants semblaient tolérer

des concentrations plasmatiques plus élevées de témozolomide avant d’atteindre le seuil de

toxicité limitant la dose. Cette situation tient selon toute vraisemblance au fait que les enfants

disposent de réserves plus importantes de moelle osseuse.

Page 37 de 57

TOXICOLOGIE

Toxicité à court terme

Des études de toxicité à court terme ont été menées chez la souris et le rat. Au cours d’études

portant sur l’administration d’une dose unique à des souris, la dose létale 50 % (DL

) de

témozolomide a été de 891 mg/m

chez les mâles et de 1 072 mg/m

chez les femelles lors de

l’administration par voie orale, et de 1 297 mg/m

chez les mâles et de 891 mg/m

chez les

femelles lors de l’administration par voie intrapéritonéale. Chez le rat, la DL

a été de

1 937 mg/m

lorsque le témozolomide a été administré par voie orale et de 1 414 mg/m

lorsqu’il

a été administré par voie intrapéritonéale. Les observations faites avant le décès chez la souris et

le rat comprenaient l’hypoactivité, une posture voûtée et la fermeture partielle des yeux (doses

≥ 1 000 mg/m

, en général). On a également observé chez la souris des tremblements (doses

≥ 1 000 mg/m

administrées par voie orale et doses ≥ 2 000 mg/m

administrées par voie

intrapéritonéale), une prostration (doses ≥ 2 000 mg/m

) et de l’ataxie (doses ≥ 4 000 mg/m

administrées par voie intrapéritonéale). Lors de l’autopsie, on a remarqué des zones rouge foncé

sur l’estomac de souris mâles ayant reçu des doses de témozolomide ≥ 3 000 mg/m

(par voie

orale) ou des doses ≥ 2 000 mg/m

(par voie intrapéritonéale), ainsi que sur celui de souris

femelles ayant reçu des doses ≥ 1 000 mg/m

de témozolomide.

Chez les rats, on a observé des selles anormales ou rares (doses ≥ 1 500 mg/m

administrées par

voie orale) et de la dyspnée (doses ≥ 2 500 mg/m

administrées par voie orale). Lorsque les doses

administrées par voie orale ont atteint et dépassé 5 000 mg/m

, on a noté une diminution de

l’appétit, une maigreur, des selles anormales ou rares, de l’anorexie et une dyspnée. L’anorexie et

une enflure de la tête chez les rats qui avaient reçu, par voie intrapéritonéale, des doses de

témozolomide ≥ 2 000 mg/m

ont été également été notées. Au moment de l’autopsie, des zones

rouge foncé ont été constatées sur l’estomac de rats auxquels on avait administré, par voie orale,

des doses ≥ 1 500 mg/m

et, par voie intrapéritonéale, des doses ≥ 2 000 mg/m

. Des zones foncées

ont également été observées sur l’encéphale, les organes reproducteurs, les ganglions

lymphatiques, les poumons, le pancréas, le cæcum et les tissus sous-cutanés à la suite de

l’administration, par voie orale, de doses ≥ 1 500 mg/m

. Après l’administration par voie

intrapéritonéale de doses ≥ 2 000 mg/m

, des zones foncées ont été notées sur l’intestin grêle

(mâles ayant reçu 4 000 mg/m

), les ganglions lymphatiques, les poumons et les tissus sous-

cutanés.

Les observations cliniques faites chez les chiens qui ont reçu en 6 jours une dose totale de

3 500 mg/m

de témozolomide comprenaient des vomissements, l’hypoactivité, l’ataxie,

la polypnée, la mydriase et des selles mucoïdes décolorées. À l’autopsie, on a remarqué

des zones rouge foncé sur l’estomac et une substance rouge foncé tirant sur le brun dans

le tractus gastro-intestinal.

Des vomissements, un ptyalisme et des selles anormales ou rares ont été observés chez les chiens

auxquels on avait administré, par voie orale, des doses uniques de témozolomide ≥ 200 mg/m

Tous les chiens qui avaient reçu une dose de 200 ou de 400 mg/m

ont survécu pendant la période

d’observation de 14 jours; les chiens auxquels on avait administré le témozolomide à raison de

600, de 1 000 ou de 1 500 mg/m

sont morts avant la fin de la période de 14 jours ou étaient en

piètre état au moment de l’euthanasie qui a eu lieu avant même que cette période ne soit écoulée.

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Les signes observés lors de l’autopsie pratiquée sur les animaux exposés à des doses de

1 000 mg/m

comprenaient des zones foncées sur l’estomac, les ganglions lymphatiques, le

cæcum, l’intestin grêle, le cœur, la vessie et les tissus sous-cutanés. Aucune lésion macroscopique

n’a été relevée à la suite de l’administration de doses inférieures à 1 000 mg/m

Toxicité de doses multiples

La toxicité du témozolomide a été évaluée chez le rat et le chien sur un cycle unique, sur trois

cycles et sur six cycles de traitement. Les tableaux qui suivent rendent compte des résultats de

ces travaux.

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RATS

CHIENS

DOSE

EFFETS TOXIQUES

DOSE

EFFETS TOXIQUES

ÉTUDES

PORTANT

SUR UN

CYCLE

UNIQUE

Rats :

Chiens :

200 mg

mort de 1 mâle

↓ de la consommation de nourriture, du poids

corporel et du gain pondéral moyens

↓ du nombre moyen d’érythrocytes et de leucocytes

↓ du nombre moyen de plaquettes, de lymphocytes

et de polynucléaires neutrophiles

↑ des taux de bilirubine totale, de γ-glutamyl-

transférase et d’azote uréique du sang

↓ des taux de protéines totales et d’albumine

↓ du poids des organes suivants :

thymus

prostate

rate ou testicules

résultats de l’autopsie :

zones foncées sur l’estomac, les poumons,

les testicules et les ganglions lymphatiques

zones pâles sur le foie et les reins

hypertrophie des vésicules séminales

dégénérescence des testicules

constatations histopathologiques :

déplétion lymphoïde du thymus

hypertrophie ou réduction de la substance

colloïde thyroïdienne

présence de cellules syncytiales dans les

testicules

déplétion lymphoïde de la rate

nécrose glandulaire

moelle osseuse hypocellulaire

dégénérescence des testicules

hyperplasie ou anomalie de l’épithélium muqueux

de l’intestin grêle

200 mg/m

mort ou euthanasie de tous les chiens

vomissements

hypoactivité

déshydratation

anorexie

selles anormales

↓ de la consommation de nourriture

↓ du poids corporel ou du gain pondéral

↓ du nombre moyen d’érythrocytes et de

leucocytes

résultats de l’autopsie :

ganglions lymphatiques hypertrophiés et

foncés

zones foncées sur l’intestin, la vessie,

l’œsophage, le cœur, le thymus et les

tissus sous-cutanés

rate pâle et présentant des saillies

atrophie du thymus

constatations histopathologiques :

déplétion lymphoïde du thymus

présence de cellules syncytiales dans les

testicules

atrophie de la moelle osseuse

déplétion lymphoïde de la rate, des

ganglions lymphatiques et de l’intestin

grêle

hémorragie, nécrose glandulaire et congestion

de l’intestin grêle

Page 40 de 57

RATS

CHIENS

DOSE

EFFETS TOXIQUES

DOSE

EFFETS TOXIQUES

400 mg

mort de 9 mâles et de 9 femelles

hypoactivité

posture voûtée

maigreur

selles rares

↓de la consommation de nourriture, du poids

corporel et du gain pondéral moyens

pâleur du fond des deux yeux (10 rats)

↓du nombre moyen d’érythrocytes et de leucocytes

↓du nombre moyen de plaquettes, de lymphocytes et

de polynucléaires neutrophiles

↑ du volume urinaire, ↓de l’osmolalité urinaire

↓du poids des organes suivants :

thymus

prostate

rate ou testicules

hypophyse

glandes salivaires

cœur

ovaires, épididyme

résultats de l’autopsie :

zones foncées sur l’estomac, les poumons,

les testicules et les ganglions lymphatiques

zones pâles sur le foie et les reins

hypertrophie des vésicules séminales

dégénérescence des testicules

constatations histopathologiques :

déplétion lymphoïde du thymus

hypertrophie ou réduction de la substance

colloïde thyroïdienne

présence de cellules syncytiales dans les

testicules

déplétion lymphoïde de la rate

500 mg/m

mort ou euthanasie de tous les chiens

vomissements

hypoactivité

déshydratation

anorexie

selles anormales

↓ de la consommation de nourriture

↓ du poids corporel ou du gain

pondéral

↓ du nombre moyen d’érythrocytes et

leucocytes

résultats de l’autopsie :

ganglions lymphatiques hypertrophiés et

foncés

zones foncées sur l’intestin, la vessie,

l’œsophage, le cœur, le thymus et les

tissus sous-cutanés

rate pâle et présentant des saillies

atrophie du thymus

constatations histopathologiques :

déplétion lymphoïde du thymus

présence de cellules syncytiales dans les

testicules

atrophie de la moelle osseuse

déplétion lymphoïde de la rate, des

ganglions lymphatiques et de l’intestin

grêle

hémorragie, nécrose glandulaire et

congestion de l’intestin grêle

Page 41 de 57

RATS

CHIENS

DOSE

EFFETS TOXIQUES

DOSE

EFFETS TOXIQUES

nécrose glandulaire

moelle osseuse hypocellulaire

dégénérescence des testicules

hyperplasie ou anomalie de l’épithélium

muqueux de l’intestin grêle

800 m

(mâles

600 mg

(femell

le 21

jour, tous les rats étaient morts ou avaient été

sacrifiés

hypoactivité

posture voûtée

maigreur

selles rares

↓de la consommation de nourriture, du poids

corporel et du gain pondéral moyens

↓du nombre moyen d’érythrocytes et de leucocytes

↓du nombre moyen de plaquettes, de

lymphocytes et de polynucléaires

neutrophiles

↑du volume urinaire, ↓de l’osmolalité urinaire

↓du poids des organes suivants :

thymus

prostate

rate ou testicules

résultats de l’autopsie :

zones foncées sur l’estomac, les poumons,

les testicules et les ganglions lymphatiques

zones pâles sur le foie et les reins

hypertrophie des vésicules séminales

dégénérescence des testicules

constatations histopathologiques :

déplétion lymphoïde du thymus

hypertrophie ou réduction de la substance

colloïde thyroïdienne

1 000 mg/m

mort ou euthanasie de tous les chiens

vomissements

hypoactivité

déshydratation

anorexie

selles anormales

↓de la consommation de nourriture, du poids

corporel et du gain pondéral

↓du nombre moyen d’érythrocytes et de

leucocytes

résultats de l’autopsie :

ganglions lymphatiques hypertrophiés et

foncés

zones foncées sur l’intestin, la vessie,

l’œsophage, le cœur, le thymus et les

tissus sous-cutanés

rate pâle et présentant des saillies

atrophie du thymus

tissus lymphoïdes proéminents dans

l’intestin

constatations histopathologiques :

déplétion lymphoïde du thymus

présence de cellules syncytiales dans les

testicules

atrophie de la moelle osseuse

déplétion lymphoïde de la rate, des

ganglions lymphatiques et de l’intestin

Page 42 de 57

RATS

CHIENS

DOSE

EFFETS TOXIQUES

DOSE

EFFETS TOXIQUES

présence de cellules syncytiales dans les

testicules

dégénérescence ou nécrose de la rétine

déplétion lymphoïde de la rate

nécrose glandulaire

moelle osseuse hypocellulaire

dégénérescence des testicules

hyperplasie ou anomalie de l’épithélium

muqueux de l’intestin grêle

grêle

hémorragie, nécrose glandulaire et

congestion de l’intestin grêle

dégénérescence ou nécrose de la couche

externe de la rétine

25 mg/

↓du poids de l’organe suivant :

thymus

résultats de l’autopsie :

poumon foncé (1 femelle)

constatations histopathologiques :

déplétion lymphoïde du thymus

hypertrophie ou réduction de la substance

colloïde thyroïdienne

présence de cellules syncytiales dans les

testicules

25 mg/m

50 mg/

↓ du nombre moyen de plaquettes, de lymphocytes et

de polynucléaires neutrophiles

↓ du poids de l’organe suivant :

Thymus

constatations histopathologiques :

déplétion lymphoïde du thymus

hypertrophie ou réduction de la substance

colloïde thyroïdienne

présence de cellules syncytiales dans les

testicules

50 mg/m

vomissements

100 mg

↓ du nombre moyen d’érythrocytes et de leucocytes

↓ du nombre moyen de plaquettes, de lymphocytes et

125 mg/

mort de 1 mâle

hypoactivité

Page 43 de 57

RATS

CHIENS

DOSE

EFFETS TOXIQUES

DOSE

EFFETS TOXIQUES

de polynucléaires neutrophiles

↓ du poids des organes suivants :

thymus

rate ou testicules

constatations histopathologiques :

déplétion lymphoïde du thymus

hypertrophie ou réduction de la substance

colloïde thyroïdienne

présence de cellules syncytiales dans les

testicules

déplétion lymphoïde de la rate

nécrose glandulaire

constatations histopathologiques :

déplétion lymphoïde du thymus et

présence de cellules syncytiales dans les

testicules

150 mg

↓ du nombre moyen d’érythrocytes et de leucocytes

↓ du nombre moyen de plaquettes, de lymphocytes et

de polynucléaires neutrophiles

↓ du poids des organes suivants :

thymus

rate ou testicules

constatations histopathologiques :

déplétion lymphoïde du thymus

hypertrophie ou réduction de la substance

colloïde thyroïdienne

présence de cellules syncytiales dans les

testicules

déplétion lymphoïde de la rate

nécrose glandulaire

moelle osseuse hypocellulaire

dégénérescence des testicules

hyperplasie ou anomalie de l’épithélium

muqueux de l’intestin grêle

Page 44 de 57

RATS

CHIENS

DOSE

EFFETS TOXIQUES

DOSE

EFFETS TOXIQUES

200 mg

↓ de la consommation de nourriture, du poids

corporel et du gain pondéral moyens

↓ du nombre moyen d’érythrocytes et de leucocytes

↓ du nombre moyen de plaquettes, de lymphocytes et

de polynucléaires neutrophiles

↑ des taux de bilirubine totale, de γ-glutamyl-

transférase et d’azote uréique du sang

↓ des taux de protéines totales et d’albumine

↓ du poids des organes suivants :

thymus

rate ou testicules

constatations histopathologiques :

déplétion lymphoïde du thymus

hypertrophie ou réduction de la substance

colloïde thyroïdienne

présence de cellules syncytiales dans les

testicules

déplétion lymphoïde de la rate

nécrose glandulaire

moelle osseuse hypocellulaire

dégénérescence des testicules

hyperplasie ou anomalie de l’épithélium

muqueux de l’intestin grêle

Page 45 de 57

RATS

CHIENS

DOSE

EFFETS TOXIQUES

DOSE

EFFETS TOXIQUES

25 mg/

↓ de la consommation de nourriture (pendant la 1re

semaine du 1

cycle)

résultats de l’autopsie :

↓ du poids moyen du thymus (en milieu

d’étude)

modifications histopathologiques :

déplétion lymphoïde du thymus

25 mg/m

vomissements chez plusieurs chiens

↓ du taux de lactate-déshydrogénase chez les

mâles

50 mg/

↓ de la consommation de nourriture (pendant la 1re

semaine du 1

cycle)

résultats de l’autopsie :

↓ du poids moyen du thymus (en milieu

d’étude)

atrophie du thymus

alopécie

modifications histopathologiques :

déplétion lymphoïde du thymus

50 mg/m

vomissements chez plusieurs chiens

hypoactivité chez quelques chiens

↓ du taux de lactate-déshydrogénase chez les

mâles et les femelles

DOSE SANS EFFET OBSERVABLE

(à de légères exceptions près)

Page 46 de 57

RATS

CHIENS

DOSE

EFFETS TOXIQUES

DOSE

EFFETS TOXIQUES

200 mg

chute des poils

alopécie (liée à la dose)

masses sous-cutanées palpables le long du thorax et

de l’abdomen (2 mâles et 19 femelles)

↓ de la consommation de nourriture, du poids

corporel et du gain pondéral moyens

↓ du nombre d’érythrocytes, de réticulocytes et de

plaquettes

↓ du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite

↓ du nombre total et corrigé de leucocytes, de

polynucléaires neutrophiles et de lymphocytes

résultats de l’autopsie :

↓ du poids moyen du thymus (en milieu

d’étude)

↓ du poids des testicules et des épididymes

(en fin d’étude)

masses (chez 2 femelles sur 10) (en milieu

d’étude)

masses chez 2 mâles sur 20 et chez

17 femelles sur 20 (en fin d’étude)

atrophie du thymus

alopécie

modifications histopathologiques :

moelle osseuse hypocellulaire et hémorragie

nécrose de l’épithélium glandulaire de

l’intestin grêle et du gros intestin

déplétion lymphoïde du thymus

déplétion lymphoïde de la rate

réduction de la substance colloïde et

hypertrophie de l’épithélium folliculaire de la

glande thyroïde de certains animaux

125 mg/m

vomissements chez tous les chiens

gencives pâles chez certains chiens

hypoactivité chez quelques chiens

↓ du nombre moyen de plaquettes, de

leucocytes, de neutrophiles ou de lymphocytes

(pendant et après la période d’administration du

médicament)

↓ du taux de lactate-déshydrogénase chez les

mâles et les femelles

constatations après la mort :

↓ du poids du thymus chez les femelles

constatations histopathologiques :

déplétion lymphoïde du thymus et de la

rate

↑ du nombre de cellules

syncytiales dans les testicules

↑ présence de spermatozoïdes immatures

ou anormaux dans les canaux

épididymaires

Page 47 de 57

RATS

CHIENS

DOSE

EFFETS TOXIQUES

DOSE

EFFETS TOXIQUES

25 mg/

1 mort (mâle)

déplétion lymphoïde du thymus (en milieu d’étude)

carcinome mammaire et carcinome in situ

(quelques femelles)

25 mg/m

vomissements

50 mg/

1 mort (mâle)

↓du poids corporel moyen des femelles (euthanasie

en fin d’étude)

↓de la consommation de nourriture et du gain

pondéral hebdomadaires

↓du poids moyen du thymus (femelles)

↓du poids des testicules (euthanasie en fin d’étude)

déplétion lymphoïde du thymus (en milieu d’étude)

carcinome mammaire et carcinome in situ (quelques

femelles)

50 mg/m

vomissements

DOSE SANS EFFET OBSERVABLE

(à de légères exceptions près)

125 mg

18 morts (8 mâles et 10 femelles)

la plupart des morts chez les femelles :

carcinomes

chute des poils (modérée)

œdème de certaines parties du corps

masses palpables chez les mâles (5/35) et les

femelles (31/35)

posture voûtée, hypoactivité (femelles)

125 mg/m

vomissements

gencives pâles

selles décolorées

perte pondérale

variation cyclique du nombre moyen de

plaquettes, du nombre total moyen de

leucocytes, ainsi que du nombre moyen de

polynucléaires neutrophiles et de lymphocytes

légères modifications cycliques du nombre

Page 48 de 57

RATS

CHIENS

DOSE

EFFETS TOXIQUES

DOSE

EFFETS TOXIQUES

coloration pâle (femelles)

↓ du poids corporel, de la consommation

hebdomadaire de nourriture et du gain pondéral

moyens absolus

↓ du nombre d’érythrocytes, du taux d’hémoglobine

et d’hématocrite

↓ du nombre de leucocytes et de lymphocytes

↓ des taux de protéines totales, d’albumine et de

globulines (5

et 6

cycles)

↓ du poids moyen du thymus

↑ du poids des organes, du rapport entre le poids des

organes et celui du corps, du rapport entre le poids

des organes et celui de l’encéphale (foie, reins et

glandes surrénales) (valeurs moyennes absolues chez

les femelles lors d’une euthanasie effectuée en milieu

d’étude)

↑ du poids du foie et de la rate des femelles

(euthanasie en fin d’étude)

↑ du poids des glandes surrénales des mâles

(euthanasie en fin d’étude)

↓ du poids des testicules

modifications histopathologiques touchant le système

hématopoïétique, les testicules et les épididymes, les

glandes mammaires, le cortex surrénalien et la peau

↑ de l’incidence de néoplasmes divers

déplétion lymphoïde du thymus (en milieu et en fin

d’étude)

carcinome mammaire et carcinome in situ (chez la

plupart des femelles)

kérato-acanthomes de la peau (54 %) et adénome

basocellulaire (rare) chez les mâles

divers néoplasmes mésenchymateux

d’érythrocytes chez les femelles

constatations après la mort :

altérations histomorphologiques de la

rate, des reins, des testicules et des

épididymes

↑ de l’hématopoïèse

Extramédullaire

rate pigmentée

présence de cellules syncytiales dans les

testicules

↑ du nombre de spermatozoïdes

immatures ou anormaux

Page 49 de 57

Il ressort de ces études que l’absorption du témozolomide était fonction de la dose,

sans égard au sexe, et que le médicament ne semblait pas s’accumuler dans

l’organisme. Le pouvoir cancérogène global du témozolomide chez le rat ne semble

pas différer beaucoup de celui des autres agents employés en chimiothérapie. Les

modifications hématologiques semblent cycliques : elles survenaient après

l’administration du médicament, puis étaient suivies d’une période de

rétablissement des paramètres.

Carcinogenicité

Aucune étude sur le pouvoir cancérogène du témozolomide n’a été réalisée.

Cependant, les résultats de l’étude portant sur six cycles de traitement menée chez le

rat peuvent servir à évaluer le pouvoir cancérogène du témozolomide.

Pendant l’étude portant sur six cycles de traitement effectuée chez le rat, on a

observé de nombreux types de néoplasmes, dont le carcinome mammaire, le

carcinome in situ, le kérato-acanthome de la peau et l’adénome basocellulaire. Les

néoplasmes mésenchymateux incluaient le fibrosarcome, le schwannome malin, le

sarcome stromal de l’endomètre, le sarcome, l’hémangiosarcome et le fibrome.

Aucune tumeur ni aucune indication de modifications prénéoplasiques n’ont été

observées lors des études réalisées chez le chien. Compte tenu du fait que le

témozolomide est un promédicament d’un agent alcoylant, à savoir le MTIC, son

pouvoir cancérogène est prévisible.

Mutagénicité

Les effets mutagènes du témozolomide ont été mis en évidence au cours de deux

études : le test d’Ames sur la mutagenèse des bactéries et une analyse des

lymphocytes circulants chez l’humain. D’autres études de toxicité in vitro n’ont pas

été réalisées, car les deux études susmentionnées ont établi le pouvoir mutagène du

produit et la néoplasie a été observée in vivo. Comme ces résultats sont concordants

avec ceux obtenus pour d’autres médicaments de la même classe, il est peu probable

que des analyses in vivo donnent de l’information additionnelle susceptible d’avoir

un impact sur l’utilisation clinique du témozolomide ou de faciliter l’évaluation du

risque chez l’humain. Par conséquent, aucune étude in vivo sur le pouvoir mutagène

n’a été réalisée.

Effets toxiques sur la reproduction

Aucune étude de toxicité sur la fertilité et la reproduction (segment I) n’a été menée

sur le témozolomide. Le témozolomide n’a pas eu d’effets sur le déroulement de la

grossesse chez la rate et la lapine.

Les résultats d’études portant sur plusieurs cycles de traitement indiquent des effets

toxiques sur les testicules, à savoir une diminution du poids absolu des testicules

chez les rats ayant reçu des doses de 50 mg/m

et la présence de cellules syncytiales

dans les testicules des rats et des chiens qui avaient reçu des doses de 125 mg/m

Ces résultats laissent entrevoir d’autres effets éventuels sur la reproduction, dont

l’infertilité et une altération possible du bagage génétique des cellules germinales.

Page 50 de 57

Les effets toxiques du témozolomide sur la reproduction ont seulement été étudiés au

cours des études de détermination de la posologie chez le rat et le lapin. Aucune

maternotoxicité importante n’a été observée, et les taux de grossesse n’ont pas été

modifiés chez l’une ou l’autre des espèces. La dose administrée n’a pas influé sur les

taux d’implantation ni sur la durée de la gestation. Le nombre de résorptions et de

pertes postérieures à l’implantation était plus élevé à la dose de 150 mg/m

/jour qu’à

celles de 5, de 25 et de 50 mg/m

/jour. Le poids fœtal a diminué aux doses de 50

(légère baisse) et de 150 mg/m

/jour. Aucune modification ou malformation externe

n’a été notée chez le rat. Chez le lapin, 18 types de malformations ont été relevés

chez les fœtus de lapins ayant reçu 125 mg/m

/jour. Compte tenu de ces résultats, on

estime à 50 mg/m

/jour la dose sans effet observable. Il ressort de ces données que le

témozolomide, comme n’importe quel autre agent alcoylant, peut causer la mort des

embryons et entraîner des malformations chez le rat et le lapin.

Le témozolomide n’a fait l’objet d’aucune étude relative au développement périnatal

et postnatal. Comme le témozolomide a pour but d’entraver la mitose, la croissance

et le développement postnatals de la progéniture pourraient se ressentir d’une

exposition à du lait maternel contenant cet agent.

Le profil toxicologique du témozolomide pour administration intraveineuse

déterminé en phase préclinique est comparable à celui de la préparation orale

(capsules) et d’autres agents anticancéreux alcoylants commercialisés. La

préparation intraveineuse a donné lieu à une irritation locale au point d’injection

chez les lapins et les rats, mais l’irritation n’a été que transitoire et n’a causé aucune

lésion permanente des tissus.

Page 51 de 57

RÉFÉRENCES

Bower M, Newlands ES, Bleehen NM, Brada M, et al. Multicentre CRC

phase II trial of temozolomide in recurrent or progressive high-grade

glioma. Canc Chemother Pharmacol 1997;40:484-488

Brock

Matthews

Brown

Newlands

al.

vivo

demonstration of

C temozolomide uptake by human recurrent high grade

astrocytomas. Br J Cancer 1997; 75(8):1241.

Devineni D, Klein-Szanto A, Gallo JM. Uptake of temozolomide in a rat

glioma model in the presence and absence of the angiogenesis inhibitor

TNP-470. Cancer Research 1996;56:1983-1987.

Newlands ES, Stevens MFG, Wedge SR, Wheelhouse RT, Brock C.

Temozolomide: a review of its discovery, chemical properties, pre-clinical

development and clinical trials. Canc Treat Rev 1997;23:35-61.

Osoba D, Aaronson NK, Muller M, Sneeuw K, et al. Effect of neurological

dysfunction on health-related quality of life in patients with high-grade

glioma. J Neuro-Oncol 1997;34:263-278.

Tsang LLH, Quarterman CP, Gescher A, Slack JA. Comparison of the

cytotoxicity in vitro of temozolomide and dacarbazine, prodrugs of 3-

methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4- carboxamide. Cancer Chemother

Pharmacol 1991;27:342-346.

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, et al., Radiotherapy plus

Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med

2005;352:987-96.

Monographie de produit – TEMODAL

(témozolomide en capsules à 5 mg,

20 mg, 100 mg, 140 mg et 250 mg). Merck Canada Inc., Numéro de

contrôle de la présentation : 204940. Date de révision : 23 juin 2017.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 52 de 57

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS

POUR LE CONSOMMATEUR

APO-TEMOZOLOMIDE

Témozolomide en capsules

5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg and 250 mg

Le présent dépliant constitue la troisième et

dernière partie de la « Monographie de produit »

publiée à la suite de l’approbation de la vente au

Canada d’APO-TEMOZOLOMIDE et s’adresse

tout particulièrement aux consommateurs. Le

présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne

donc pas tous les renseignements au sujet d’APO-

TEMOZOLOMIDE. Pour toute question au sujet

de ce médicament, communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

Veuillez lire attentivement ce feuillet avant de

commencer à prendre votre médicament.

Conservez ce dépliant, car vous pourriez avoir

besoin de le relire.Rappelez-vous que ce

médicament est seulement pour vous et qu’il doit

être pris suivant les consignes de votre médecin.

Ne le donnez à personne d’autre.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

APO-TEMOZOLOMIDE

en association avec

la radiothérapie est utilisé pour le traitement

des adultes atteints d’un glioblastome

multiforme (GBM) (une forme de tumeur du

cerveau) nouvellement diagnostiqué.

APO-TEMOZOLOMIDE

employé

pour

traiter

adultes

atteints

d’un

récidivant ou évolutif ou d’un astrocytome

anaplasique

(AA)

après

avoir

reçu

traitement standard.

Les effets de ce médicament :

APO-TEMOZOLOMIDE

est un agent antitumoral.

APO-TEMOZOLOMIDE

agit sur les cellules

cancéreuses. Les cellules saines peuvent aussi être

touchées, ce qui peut entraîner des effets secondaires

(voir la section MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Vous ne devez pas prendre APO-TEMOZOLOMIDE

(témozolomide) si :

vous êtes allergique à ce médicament

ou à l’un de ses ingrédients;

vous avez déjà eu une réaction allergique

à la dacarbazine (DTIC), un autre

médicament utilisé contre le cancer;

le nombre de vos cellules sanguines est

faible (myélosuppression grave).

L’ingrédient médicinal :

L’ingrédient médicinal d’APO-TEMOZOLOMIDE

est le témozolomide.

Les ingrédients non médicinaux :

Ingrédients non médicinaux d’APO-

TEMOZOLOMIDE en capsules : Acide stéarique,

acide tartrique, glycolate d’amidon sodique, lactose

anhydre et silice colloïdale.

Les enveloppes vides des capsules contiennent les

ingrédients non médicinaux suivants : bleu FD&C

2 (5 mg, 140 mg), dioxyde de titane, gélatine,

oxyde de fer jaune (5 mg, 20 mg, 180 mg) et oxyde

de fer rouge (100 mg, 180 mg) et talc.

Les enveloppes vides des capsules portent une

inscription imprimée à l’encre noire comestible qui

contient de la alcool N-butylique, alcool

isopropylique, gomme laque, de l’hydroxyde

d’ammonium, de l’oxyde de fer noir et du

propylèneglycol.

Les formes posologiques :

APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 5 mg :

Chaque capsule de gélatine dure composée d’un

corps opaque blanc et d’une coiffe opaque verte

portant l’inscription « APO TEM 5 » à l’encre noire

est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et

contient 5 mg de témozolomide. Offert en bouteilles

de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose unitaire)

contenant une capsule (5 ou 20 sachets par boîte).

APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 20 mg :

Chaque capsule de gélatine dure composée d’un

corps opaque blanc et d’une coiffe opaque dorée

portant l’inscription « APO TEM 20 » à l’encre noire

est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et

contient 20 mg de témozolomide. Offert en bouteilles

de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose unitaire)

contenant une capsule (5 ou 20 sachets par boîte).

APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 100 mg :

Chaque capsule de gélatine dure composée d’un

corps opaque blanc et d’une coiffe opaque de couleur

chair portant l’inscription « APO TEM 100 » à

l’encre noire est remplie d’une poudre blanche à rose

pâle et contient 100 mg de témozolomide. Offert en

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 53 de 57

bouteilles de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose

unitaire) contenant une capsule (5 ou 20 sachets par

boîte).

APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 140 mg :

Chaque capsule de gélatine dure composée d’un

corps opaque blanc et d’une coiffe transparente bleue

portant l’inscription « APO TEM 140 » à l’encre

noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et

contient 140 mg de témozolomide. Offert en

bouteilles de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose

unitaire) contenant une capsule (5 ou 20 sachets par

boîte).

APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 180 mg :

Chaque capsule de gélatine dure composée d’un

corps opaque blanc et d’une coiffe orange foncé

portant l’inscription « APO TEM 180 » à l’encre

noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et

contient 180 mg de témozolomide. Offert en

bouteilles de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose

unitaire) contenant une capsule (5 ou 20 sachets par

boîte).

APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 250 mg :

Chaque capsule de gélatine dure composée d’un

corps opaque blanc et d’une coiffe opaque blanche

portant l’inscription « APO TEM 250 » à l’encre

noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et

contient 250 mg de témozolomide. Offert en

bouteilles de 5 comprimés, et en sachets (dose

unitaire) contenant une capsule (5 ou 20 sachets par

boîte).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

APO-TEMOZOLOMIDE doit être prescrit par un

médecin spécialisé dans l’utilisation des agents

anticancéreux.

APO-TEMOZOLOMIDE peut gravement abaisser la

production des cellules sanguines, ce qui peut mettre

la vie du patient en danger.

APO-TEMOZOLOMIDE peut entraîner des

problèmes de foie pouvant mettre la vie en danger.

La prise d’APO-TEMOZOLOMIDE provoque

fréquemment des nausées et des vomissements.

APO-TEMOZOLOMIDE administré en association

avec une radiothérapie peut causer une pneumonie

grave (Pneumocystis carinii).

Consultez votre médecin ou votre pharmacien

AVANT d’utiliser APO-TEMOZOLOMIDE si :

vous souffrez de troubles hépatiques;

vous souffrez de troubles rénaux;

vous avez des antécédents d’hépatite B ou vous

en êtes atteint;

vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir;

vous allaitez;

vous êtes un homme et prévoyez concevoir un

enfant (ou recherchez de l’information sur la

cryoconservation, une technique de congélation

du sperme).

Dans certains cas, l’hépatite B se manifeste de

nouveau chez les patients qui ont déjà été atteints de

la maladie. Si vous pensez que vous avez déjà été

atteint d’hépatite B, dites-le à votre médecin.

L’infection par le virus de l’hépatite B cause une

inflammation du foie qui peut se manifester par les

symptômes suivants : fièvre légère, envie de vomir,

fatigue, perte de l’appétit, douleur aux articulations

et/ou au ventre, et jaunissement du blanc des yeux, de

la peau et de la langue. Si vous présentez l’un de ces

symptômes, communiquez immédiatement avec votre

médecin.

Étant donné qu’APO-TEMOZOLOMIDE peut nuire

à un enfant à naître, les patients, hommes et femmes,

doivent utiliser une méthode contraceptive efficace

durant le traitement et les six mois qui suivent la

dernière dose.

Il est aussi possible qu’APO-TEMOZOLOMIDE

cause une infertilité irréversible chez les hommes.

Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines avant

de savoir comment vous réagirez au traitement par

APO-TEMOZOLOMIDE.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Afin d’éviter toute interaction entre les médicaments

que vous utilisez, informez votre médecin ou votre

pharmacien des autres médicaments que vous prenez.

L’acide valproïque est un exemple de médicament

qui pourrait interagir avec APO-TEMOZOLOMIDE.

BON USAGE DU MÉDICAMENT

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 54 de 57

Votre médecin déterminera la dose d’APO-

TEMOZOLOMIDE que vous prendrez selon votre

taille et de votre poids (m

). Prenez APO-

TEMOZOLOMIDE selon les directives de votre

médecin.

Posologie habituelle

Dose pour adulte :

Pour les patients atteints d’un glioblastome

multiforme nouvellement diagnostiqué :

En association avec la radiothérapie : 75 mg/m

jour durant 42 jours (49 au maximum).

Phases d’entretien : 150 mg/m

par jour durant

5 jours au cours du premier cycle, puis 200 mg/m

par jour au cours des cycles 2 à 6, si vous tolérez le

médicament (un cycle dure 28 jours).

Récidive ou évolution d’un GBM ou d’un

astrocytome anaplasique (AA) après un

traitement standard :

Patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie :

200 mg/m

par jour durant 5 jours toutes les

4 semaines selon un cycle de 28 jours.

Patients ayant déjà reçu une chimiothérapie :

150 mg/m

par jour durant 5 jours au cours du

premier cycle, puis 200 mg/m

, une fois par jour,

durant 5 jours au deuxième cycle en l’absence de

toxicité hématologique.

De quelle façon APO-TEMOZOLOMIDE est-il

pris?

Les capsules APO-TEMOZOLOMIDE se prennent

par la bouche, à jeun, au moins une heure avant un

repas.

Avalez les capsules entières avec un verre d’eau.

N’ouvrez pas et ne croquez pas les capsules.

Évitez le contact avec votre peau, vos yeux et votre

nez.

On vous prescrira peut-être un autre médicament

pour prévenir les nausées et les vomissements.

Dose excessive :

Si vous croyez avoir pris trop de APO-

TEMOZOLOMIDE, communiquez immédiatement

avec votre professionnel de la santé, le service des

urgences d'un hôpital ou votre centre antipoison

régional, même si vous ne présentez pas de

symptômes.

Dose oubliée :

APO-TEMOZOLOMIDE en capsules : Si vous

oubliez de prendre une dose ou si vous vomissez

après avoir pris votre médicament, communiquez

avec votre médecin pour savoir quoi faire.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À

PRENDRE

APO-TEMOZOLOMIDE peut causer des effets

secondaires imprévus ou indésirables comme tous les

autres médicaments.

Communiquez immédiatement avec votre médecin si

vous faites une réaction allergique grave (telle que

urticaire, respiration sifflante ou autre problème

respiratoire).

Les effets secondaires fréquents d’APO-

TEMOZOLOMIDE en traitement concomitant ou

d’entretien incluent, en ordre de fréquence

décroissant : la perte de cheveux, la fatigue, les

nausées (envie de vomir), les vomissements, la perte

d’appétit ou de poids, la constipation, les maux de

tête, les éruptions cutanées, la diarrhée, la vision

trouble, l’anémie (diminution du nombre de cellules

sanguines), la fièvre, la faiblesse des muscles et la

somnolence.

Si vous souffrez de vomissements, demandez à votre

médecin comment vous pouvez les combattre;

demandez-lui aussi quel est le meilleur moment pour

prendre APO-TEMOZOLOMIDE jusqu’à ce que les

vomissements soient maîtrisés.

Un traitement par APO-TEMOZOLOMIDE peut

provoquer une diminution du nombre de certaines

cellules du sang, ce qui pourrait entraîner la

formation d’ecchymoses (« bleus ») ou des

saignements plus fréquents, de l’anémie, de la fièvre

ou une moins bonne résistance aux infections. Une

telle diminution de ces cellules est habituellement

transitoire, mais peut, dans certains cas, se prolonger

et mener à une forme très grave d’anémie (anémie

aplasique) qui peut mettre votre vie en danger. Votre

médecin analysera régulièrement votre sang afin d’y

déceler tout changement, puis déterminera si des

mesures particulières doivent être prises. Selon le cas,

il faudra peut-être réduire la dose d’APO-

TEMOZOLOMIDE ou cesser le traitement.

Si vous recevez APO-TEMOZOLOMIDE selon un

schéma thérapeutique de 42 jours et que vous suivez

une radiothérapie en concomitance, votre médecin

vous prescrira en plus un médicament aidant à

prévenir une forme grave de pneumonie, appelée

« pneumonie à Pneumocystis carinii » (PCP).

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 55 de 57

Les effets secondaires moins fréquents d’APO-

TEMOZOLOMIDE incluent, en ordre de fréquence

décroissant : les convulsions, l’inflammation de la

bouche, la toux, les lésions causées par le

rayonnement, les étourdissements, l’altération du

goût, les valeurs anormales des paramètres sanguins,

l’essoufflement, la confusion et les pertes de

mémoire, les démangeaisons, les réactions

allergiques, l’insomnie, la douleur, la douleur aux

articulations, la sécheresse de la peau, la rougeur de

la peau, la douleur abdominale, les saignements, les

frissons, les troubles de l’ouïe, les troubles de la

parole, les tremblements, l’infection, l’augmentation

du taux de sucre dans le sang, l’anxiété, la

dépression, les variations rapides de l’humeur et la

sensation de picotements.

Des cas d’éruptions cutanées accompagnées d’une

enflure de la peau, y compris celle de la paume des

mains et de la plante des pieds, ont été signalés. Si ce

genre de problème se présente, consultez votre

médecin.

Des cas d’effets secondaires au niveau des poumons

généralement accompagnés d’un essoufflement et

d’une toux ont été signalés. Si ce genre de problème

se présente, consultez votre médecin.

Des cas de rougeurs douloureuses de la peau et

d’ampoules sur le corps ou dans la bouche ont aussi

été signalés. Consultez votre médecin si vous

observez de tels signes.

SI UN EFFET SECONDAIRE OU UN TROUBLE

NON MENTIONNÉ SURVIENT, PARLEZ-EN À

VOTRE MÉDECIN OU À VOTRE PHARMACIEN.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptômes/effets

Communiquez

avec votre

médecin

ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et consultez

un médecin

immédiatem

ent

Cas

sévères

seulemen

Tous

les

cas

Très

Vision trouble

√

fréquents

Perte d’appétit

√

Éruptions

cutanées

√

Vomissements

√

Fréquents

Confusion

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptômes/effets

Communiquez

avec votre

médecin

ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et consultez

un médecin

immédiatem

ent

Cas

sévères

seulemen

Tous

les

cas

Convulsions

Diarrhée

Fièvre ou

autres signes

d’infection (p.

ex., fièvre,

frissons, toux)

Ecchymose et

saignements

plus

marqués

Perte de poids

Perte de

mémoire

Pneumonie à

Pneumocystis

carinii

(exemples de

symptômes :

toux

persistante,

difficulté à

respirer, fièvre)

Peu

fréquents

Réaction

allergique

grave (p. ex.,

urticaire,

respiration

sifflante ou

autre problème

respiratoire)

√

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptômes/effets

Communiquez

avec votre

médecin

ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et consultez

un médecin

immédiatem

ent

Cas

sévères

seulemen

Tous

les

cas

Inconnus

Éruptions

cutanées

accompagnées

d’une enflure

de la peau, y

compris celle

de la paume

des mains et de

la plante des

pieds

(érythème

multiforme)

Fatigue, pâleur

de la peau,

essoufflement,

rythme

cardiaque

élevé, fièvre,

saignements

(anémie

aplasique)

Rougeur

douloureuse de

la peau et/ou

ampoule sur le

corps ou dans

la bouche

(nécrolyse

épidermique

toxique,

syndrome de

Stevens-

Johnson [SJS])

Essoufflement

et toux

(pneumonite

interstitielle)

Ictère et

hépatite;

atteinte du foie,

y compris

insuffisance

hépatique,

pouvant mettre

la vie en

danger

Encéphalite

√

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptômes/effets

Communiquez

avec votre

médecin

ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et consultez

un médecin

immédiatem

ent

Cas

sévères

seulemen

Tous

les

cas

herpétique

(exemples de

symptômes :

fièvre, maux de

tête,

changement de

personnalité,

crises

épileptiques

et/ou

vomissements)

pouvant mettre

la vie en

danger

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En

cas d’effet inattendu ressenti lors de la prise d’APO-

TEMOZOLOMIDE, veuillez communiquer avec votre

médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

APO-TEMOZOLOMIDE en capsules :

N’utilisez pas le produit après la date de péremption

indiquée sur l’emballage.

Entreposer à la température ambiante de 15 °C à

30 °C. Protéger de l’humidité.

Gardez-le hors de la portée et de la vue des enfants.

Signalez à votre pharmacien toute modification de

l’aspect des capsules.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées

d’être associé avec l’utilisation d’un produit de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour vous informer sur

comment faire une déclaration en ligne, par

courrier, ou par télécopieur ; ou

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 57 de 57

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des

effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne

donne pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour obtenir de plus amples renseignements, veuillez

communiquer avec votre médecin, votre pharmacien

ou un autre professionnel de la santé.

On peut se procurer la présente notice ainsi que la

monographie du produit complète rédigée à

l’intention des professionnels de la santé en

communiquant avec DISpedia, le Service

d’information sur les médicaments d’Apotex, au :

1-800-667-4708

On peut également se procurer la notice au :

http://www.apotex.com/ca/fr/products.

Cette notice a été préparée par Apotex Inc., Toronto

(Ontario) M9L 1T9.

Dernière révision : 1 février 2018.

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