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MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
APO-TEMOZOLOMIDE
Témozolomide en capsules
5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg et 250 mg
Antinéoplasique
APOTEX INC.
DATE DE RÉVISION :
150 Signet Drive
1 février 2018
Toronto (Ontario)
M9L 1T9
Numéro de contrôle : 207074
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Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............ 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ..................................................... 3
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ................................................................................. 3
CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................ 4
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................ 4
EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................................ 8
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................ 18
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................. 19
SURDOSAGE ......................................................................................................................... 21
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................... 22
STABILITÉ ET ENTREPOSAGE ......................................................................................... 22
DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................... 22
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ....................... 23
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ......................................................... 25
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ..................................................................... 25
ÉTUDES CLINIQUES ............................................................................................................ 27
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ........................................................................................ 33
TOXICOLOGIE ...................................................................................................................... 37
RÉFÉRENCES ........................................................................................................................ 51
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR................................. 52
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Pr
APO-TEMOZOLOMIDE
Témozolomide en capsules
5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg et 250 mg
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie d’administration
Forme posologique /
concentration
Tous les Ingrédients non
médicinaux
Orale
Capsules dosées à 5 mg,
à 20 mg, à 100 mg, à
140 mg, 180 mg et à
250 mg
Acide stéarique, acide tartrique, glycolate
d’amidon sodique, lactose anhydre et
silice colloïdale.
Les enveloppes vides des capsules
contiennent les ingrédients non
médicinaux suivants : bleu FD&C n
(5 mg, 140 mg), dioxyde de titane,
gélatine, oxyde de fer jaune (5 mg,
20 mg, 180 mg) et oxyde de fer rouge
(100 mg, 180 mg) et talc.
Les enveloppes vides des capsules
portent une inscription imprimée à
l’encre noire comestible qui contient de la
alcool N-butylique, alcool isopropylique,
gomme laque, de l’hydroxyde
d’ammonium, de l’oxyde de fer noir et du
propylèneglycol.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
APO-TEMOZOLOMIDE (témozolomide) est indiqué :
comme traitement concomitant à la radiothérapie chez les adultes atteints d’un
glioblastome multiforme (GBM) nouvellement diagnostiqué, puis comme traitement
d’entretien;
pour
traiter
adultes
atteints
d’un
glioblastome
multiforme
d’un
astrocytome
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anaplasique (AA) et chez lesquels on a documenté, après l’administration d’un traitement
standard, une première récidive de la tumeur ou l’évolution de la maladie.
CONTRE-INDICATIONS
Le APO-TEMOZOLOMIDE
est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents
d’hypersensibilité à ses ingrédients ou à la dacarbazine (DTIC).
L’utilisation du APO-TEMOZOLOMIDE n’est pas recommandée chez les
patients ayant une myélosuppression grave.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
Le APO-TEMOZOLOMIDE
doit être prescrit par un professionnel de la santé qualifié et
expérimenté dans l’usage des traitements antinéoplasiques.
Les événements indésirables d’importance clinique suivants peuvent survenir :
Myélosuppression, y compris la neutropénie et la thrombocytopénie ainsi qu’une pancytopénie
prolongée pouvant se solder par une anémie aplasique qui, dans certains cas, peut avoir une
issue fatale (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction
hématologique – Myélosuppression).
Une atteinte hépatique, y compris une insuffisance hépatique mortelle, a été signalée chez des
patients traités avec du témozolomide (voir la section MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS – Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).
La posologie du
APO-TEMOZOLOMIDE
pourrait devoir être ajustée ou le traitement interrompu
(voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Généralités
Le médecin traitant doit user de sa discrétion lorsqu’il utilise le APO-TEMOZOLOMIDE
chez
des personnes ayant un mauvais indice fonctionnel ou souffrant d’une maladie invalidante grave
ou d’une infection lorsque les risques inhérents au traitement l’emportent sur les bienfaits que le
patient pourrait en retirer.
Interactions médicamenteuses
L’utilisation conjointe du médicament avec de l’acide valproïque a été associée à une diminution
légère, mais statistiquement significative de la clairance du témozolomide.
L’utilisation concomitante du témozolomide
avec d’autres agents utilisés en chimiothérapie n’a
pas été évaluée de façon exhaustive. Son utilisation conjointe avec d’autres agents alcoylants
pourrait aggraver la myélosuppression.
Appareil gastro-intestinal
Traitement antiémétique :
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Les nausées et vomissements sont très souvent associés au traitement par le témozolomide. Voici le
protocole à suivre pour prendre en charge ces symptômes :
Patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué :
il est recommandé d’instituer une prophylaxie antiémétique avant l’administration de
la dose initiale du traitement concomitant par le témozolomide;
il est fortement conseillé d’entreprendre une prophylaxie antiémétique pendant la phase
d’entretien.
Patients atteints d’un gliome évolutif ou récidivant :
Les patients qui ont été pris de vomissements graves (de grade 3 ou 4) lors de cycles de
traitement antérieurs pourraient avoir besoin d’un traitement antiémétique.
Fonction hématologique
Myélosuppression :
Le témozolomide
est un médicament antitumoral alcoylant. Une myélosuppression grave peut
survenir et constitue un effet secondaire limitant la dose. Le traitement par le témozolomide
associé à une neutropénie de grades 3 et 4 et à une thrombocytopénie de grades 3 et 4. Avant
l’administration et pendant le traitement, il faut procéder à une surveillance hématologique
appropriée. La posologie pourrait devoir être ajustée ou le traitement interrompu selon les résultats
des analyses (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et
analyses de laboratoire, EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
– Administration).
Les patients traités par le témozolomide
chez qui survient une myélosuppression peuvent
présenter une pancytopénie prolongée pouvant se solder par une anémie aplasique qui s’est
révélée mortelle dans certains cas. Chez certains patients, la prise concomitante de médicaments
associés à l’anémie aplasique, notamment la carbamazépine, la phénytoïne et l’association
sulfaméthoxazole-triméthoprime complique l’évaluation.
Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique
Des cas d’hépatotoxicité, incluant une élévation des enzymes hépatiques, une hyperbilirubinémie,
une choléstase et une hépatite survenus lors du traitement par le témozolomide
ont été rapportés
après la commercialisation du produit (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES – Effets
indésirables rapportés après la commercialisation du produit). Une atteinte hépatique, y
compris une insuffisance hépatique mortelle, a été signalée chez des patients traités avec du
témozolomide. Une évaluation complète de la fonction hépatique est recommandée avant d’amorcer
le traitement. En présence d’anomalies, le médecin doit évaluer les risques et les bienfaits
escomptés avant de commencer le traitement par le témozolomide, y compris la possibilité d’une
insuffisance hépatique mortelle. Chez les patients qui suivent un cycle de traitement de 42 jours, la
fonction hépatique doit être réévaluée à la moitié du cycle. La fonction hépatique de tous les
patients doit être évaluée après chacun des cycles de traitement. Chez les patients présentant
d’importants troubles hépatiques, le médecin doit évaluer les risques et les bienfaits associés à la
poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines après
l’administration du dernier traitement par le témozolomide, ou même plus tard. En l’absence
d’études formelles menées chez des patients présentant une altération grave de la fonction
hépatique, le médecin traitant doit exercer sa discrétion en pesant les risques et les bienfaits du
traitement par le APO-TEMOZOLOMIDE
chez ces personnes.
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De plus, des cas d’hépatite causée par une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ayant
parfois entraîné la mort ont été signalés. Avant d’instaurer un traitement, il faut effectuer un
dépistage du VHB. Pour les patients montrant des signes d’infection actuelle ou antérieure par le
VHB, il faut vérifier les résultats de leurs analyses de laboratoire et surveiller les signes cliniques
relatifs à une hépatite ou à une réactivation du VHB au cours du traitement par le APO-
TEMOZOLOMIDE
et pendant plusieurs mois après le traitement. Le traitement doit être
interrompu chez les patients qui présentent des signes d’hépatite B active.
Infection
Des cas d’encéphalite herpétique, y compris des cas ayant entraîné la mort, ont été signalés
principalement lorsque le produit était utilisé en association avec la radiothérapie. Tous les
patients, notamment ceux ayant déjà été infectés par le virus de l’herpès simplex, doivent faire
l’objet d’une surveillance quant aux signes et aux symptômes de l’encéphalite herpétique au
cours du traitement.
Fonction rénale
En l’absence d’études formelles menées chez des patients présentant une altération grave de la
fonction rénale, le médecin traitant doit exercer sa discrétion en pesant les risques et les bienfaits
du traitement par le APO-TEMOZOLOMIDE
chez ces personnes.
Appareil respiratoire
Les patients qui ont reçu le témozolomide
en association avec la radiothérapie au cours d’un essai
pilote ayant porté sur le schéma thérapeutique prolongé de 42 jours se sont montrés
particulièrement vulnérables à la pneumonie imputable à Pneumocystis carinii (PCP). Par
conséquent, un traitement prophylactique contre ce type d’infection est nécessaire pour tous les
patients traités par le témozolomide en association avec la radiothérapie dans le cadre d’un
schéma thérapeutique de 42 jours (49 jours au maximum). Les cas de PCP peuvent être plus
fréquents quand le témozolomide
est administré suivant un schéma thérapeutique prolongé. Ceci
étant, tous les patients qui reçoivent du APO-TEMOZOLOMIDE, particulièrement ceux qui
prennent un traitement stéroïdien, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler
l’apparition de symptômes de la PCP, peu importe le schéma thérapeutique qui leur est prescrit.
Des cas de pneumonite et de pneumonite interstitielle ont été signalés depuis la commercialisation
du produit. Ces affections peuvent être mortelles.
Fonction sexuelle/reproduction
Hommes : Comme le témozolomide
peut avoir des effets génotoxiques, les hommes qui prennent
ce médicament devraient aussi utiliser un contraceptif efficace. Il est conseillé aux hommes traités
par le APO-TEMOZOLOMIDE
de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement ni au cours
des 6 mois suivant son interruption et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant
d’entreprendre le traitement, en raison d’une éventuelle stérilité irréversible imputable au APO-
TEMOZOLOMIDE.
Peau
Des cas de réactions dermatologiques graves, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la
nécrolyse épidermique toxique, ont été signalés depuis la commercialisation du produit. Ces
réactions peuvent être mortelles. Des mesures appropriées doivent être prises, y compris une
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surveillance étroite du patient, lorsqu’un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse
épidermique toxique sont soupçonnés. Il convient d’évaluer la nécessité d’interrompre
l’administration de témozolomide et de tout médicament concomitant soupçonné de contribuer
au syndrome de Stevens-Johnson ou à la nécrolyse épidermique toxique.
Populations particulières
Femmes enceintes : Aucune étude n’a été réalisée sur l’utilisation de ce médicament chez les
femmes enceintes. Lors d’études précliniques réalisées chez des rates et des lapines auxquelles
on avait administré 150 mg/m
de témozolomide, des effets tératogènes et/ou des effets toxiques
chez le fœtus ont été notés. Par conséquent, le témozolomide
ne devrait pas être administré à des
femmes enceintes. Si l’emploi du témozolomide
est envisagé chez une femme enceinte, celle-ci
doit être informée des risques possibles pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent
éviter de devenir enceintes pendant qu’elles reçoivent un traitement par le APO-
TEMOZOLOMIDE
et pendant les 6 mois qui suivent l’arrêt du traitement.
Femmes qui allaitent : On ignore si le témozolomide
est excrété dans le lait maternel.
L’allaitement devrait donc être cessé au cours du traitement par le témozolomide.
Enfants (> 3 ans et < 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du témozolomide
n’ont pas encore été
établies de façon exhaustive chez les enfants.
Personnes âgées (> 70 ans) : Il semble que les risques de neutropénie et de thrombocytopénie
soient plus élevés chez les personnes âgées que chez les patients plus jeunes.
Surveillance et analyses de laboratoire
Une évaluation complète de la fonction hépatique est recommandée avant d’amorcer le
traitement. En présence d’anomalies, le médecin doit évaluer les risques et les bienfaits
escomptés avant de commencer le traitement par le témozolomide, y compris la possibilité d’une
insuffisance hépatique mortelle. Chez les patients qui suivent un cycle de traitement de 42 jours,
la fonction hépatique doit être réévaluée à la moitié du cycle. La fonction hépatique de tous les
patients doit être évaluée après chacun des cycles de traitement.
Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines après l’administration du dernier
traitement par le témozolomide, ou même plus tard.
Le dépistage d’une infection par le VHB doit être effectué avant d’instaurer un traitement. Pour
les patients montrant des signes d’infection actuelle ou antérieure par le VHB, il faut vérifier les
résultats de leurs analyses de laboratoire et surveiller les signes cliniques relatifs à la réactivation
d’une infection par le VHB au cours du traitement par le APO-TEMOZOLOMIDE
et pendant
plusieurs mois après le traitement. Le traitement doit être interrompu chez les patients qui
présentent des signes d’hépatite B active.
Phase de traitement concomitant chez les adultes atteints d’un glioblastome multiforme
nouvellement diagnostiqué :
Le témozolomide
est administré à raison d’une dose de 75 mg/m
par jour pendant 42 jours en
association avec la radiothérapie (60 Gy administrés en 30 fractions). Une formule sanguine
complète doit être réalisée avant d’entreprendre le traitement et toutes les semaines pendant le
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traitement. L’administration de témozolomide
doit être interrompue ou abandonnée pendant la
phase de traitement concomitant, en fonction des critères de toxicité hématologiques et non
hématologiques (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Phase d’entretien chez les adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement
diagnostiqué ou chez les patients atteints de gliomes malins récidivants ou évolutifs à la
suite d’un traitement standard :
Le témozolomide
doit être administré à raison d’une dose de 150 ou 200 mg/m
une fois par jour,
pendant 5 jours, pour chaque cycle de 28 jours. Avant l’administration du traitement, le 1
jour
de chaque cycle, on doit obtenir les valeurs suivantes : nombre absolu de neutrophiles (NAN)
≥ 1,5 x 10
/L et nombre de plaquettes ≥ 100 x 10
/L. Une formule sanguine complète doit être
réalisée au 22
jour (soit 21 jours après la première dose), ou au cours des 48 heures qui suivent.
Il doit être répété toutes les semaines jusqu’à ce que le NAN se situe au-dessus de 1,5 x 10
/L et
que le nombre de plaquettes dépasse 100 x 10
/L. Si le NAN chute à moins de 1,0 x 10
/L ou si
le nombre de plaquettes est inférieur à 50 x 10
/L pendant un cycle quelconque, il faut réduire la
dose d’un niveau lors du cycle suivant, selon la valeur la plus basse de l’hémogramme (voir la
section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Ces niveaux sont les suivants : 100 mg/m
150 mg/m
et 200 mg/m
. La dose minimale recommandée est de 100 mg/m
EFFETS INDÉSIRABLES
Expérience acquise durant les études cliniques menées chez des patients traités par le
témozolomide en capsules
Patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Le tableau 1 répertorie les événements indésirables survenus pendant les phases de traitement
concomitant et de traitement d’entretien (la relation de causalité n’a pas été déterminée au cours des
études cliniques) chez des patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement
diagnostiqué.
Tableau 1. Témozolomide
et radiothérapie : événements survenus pendant le traitement concomitant et le
traitement d’entretien
Système ou appareil
Témozolomide +
radiothérapie
concomitante
n = 288*
n (%)
Témozolomide
en traitement
d’entretien
n = 224
n (%)
Total
n = 288
n (%)
Infections et infestations
Candidose buccale
Herpès simplex
Zona
Infection
Symptômes pseudogrippaux
Pharyngite
Infection des plaies
4 (1 %)
4 (1 %)
0 (0 %)
4 (1 %)
0 (0 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
5 (2 %)
2 (1 %)
3 (1 %)
8 (4 %)
3 (1 %)
1 (< 1 %)
0 (0 %)
7 (2 %)
6 (2 %)
3 (1 %)
12 (4 %)
3 (1 %)
3 (1 %)
2 (1 %)
Troubles sanguins et troubles du système
lymphatique
Anémie
Neutropénie fébrile
3 (1 %)
2 (1 %)
6 (2 %)
4 (2 %)
4 (2 %)
5 (2 %)
6 (2 %)
6 (2 %)
10 (3 %)
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Tableau 1. Témozolomide
et radiothérapie : événements survenus pendant le traitement concomitant et le
traitement d’entretien
Système ou appareil
Témozolomide +
radiothérapie
concomitante
n = 288*
n (%)
Témozolomide
en traitement
d’entretien
n = 224
n (%)
Total
n = 288
n (%)
Leucopénie
Lymphocytopénie
Neutropénie
Thrombocytopénie
Pétéchies
7 (2 %)
6 (2 %)
11 (4 %)
1 (< 1 %)
2 (1 %)
7 (3 %)
19 (8 %)
2 (1 %)
7 (2 %)
10 (3 %)
29 (10 %)
3 (1 %)
Troubles endocriniens
Trouble cushingoïde
4 (1 %)
2 (1 %)
6 (2 %)
Troubles métaboliques et nutritionnels
Anorexie
Hausse du taux de phosphatase alcaline
Hyperglycémie
Hypokaliémie
Perte de poids
Prise de poids
56 (19 %)
3 (1 %)
7 (2 %)
2 (1 %)
5 (2 %)
4 (1 %)
61 (27 %)
1 (< 1 %)
3 (1 %)
1 (< 1 %)
7 (3 %)
3 (1 %)
91 (32 %)
4 (1 %)
9 (3 %)
3 (1 %)
11 (4 %)
6 (2 %)
Troubles psychiatriques
Agitation
Amnésie
Anxiété
Apathie
Trouble du comportement
Dépression
Labilité émotionnelle
Hallucinations
Insomnie
2 (1 %)
0 (0 %)
5 (2 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
3 (1 %)
5 (2 %)
2 (1 %)
14 (5 %)
1 (< 1 %)
2 (1 %)
8 (4 %)
1 (< 1 %)
1 (< 1 %)
6 (3 %)
7 (3 %)
2 (1 %)
9 (4 %)
3 (1 %)
2 (1 %)
10 (3 %)
3 (1 %)
2 (1 %)
8 (3 %)
10 (3 %)
4 (1 %)
18 (6 %)
Troubles du système nerveux
Aphasie
Ataxie
Hémorragie cérébrale
Perte d’équilibre
Altération de la fonction cognitive
Difficultés de concentration
Confusion
Troubles de la conscience
Convulsions
Troubles de la coordination
Étourdissements
Dysphasie
Troubles extrapyramidaux
Démarche anormale
Céphalées
Hémiparésie
Hémiplégie
Hyperesthésie
Hypoesthésie
Pertes de mémoire
Trouble neurologique (SAI)
Neuropathie
Paresthésie
9 (3 %)
3 (1 %)
2 (1 %)
5 (2 %)
2 (1 %)
6 (2 %)
11 (4 %)
5 (2 %)
17 (6 %)
0 (0 %)
12 (4 %)
4 (1 %)
2 (1 %)
4 (1 %)
56 (19 %)
4 (1 %)
0 (0 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
8 (3 %)
3 (1 %)
8 (3 %)
6 (2 %)
5 (2 %)
3 (1 %)
0 (0 %)
4 (2 %)
0 (0 %)
6 (3 %)
12 (5 %)
1 (< 1 %)
25 (11 %)
2 (1 %)
12 (5 %)
9 (4 %)
0 (0 %)
3 (1 %)
51 (23 %)
8 (4 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
1 (< 1 %)
16 (7 %)
6 (3 %)
6 (3 %)
4 (2 %)
11 (4 %)
5 (2 %)
2 (1 %)
9 (3 %)
2 (1 %)
10 (3 %)
22 (8 %)
6 (2 %)
36 (13 %)
2 (1 %)
22 (8 %)
10 (3 %)
2 (1 %)
7 (2 %)
87 (30 %)
10 (3 %)
2 (1 %)
3 (1 %)
3 (1 %)
21 (7 %)
7 (2 %)
12 (4 %)
7 (2 %)
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Tableau 1. Témozolomide
et radiothérapie : événements survenus pendant le traitement concomitant et le
traitement d’entretien
Système ou appareil
Témozolomide +
radiothérapie
concomitante
n = 288*
n (%)
Témozolomide
en traitement
d’entretien
n = 224
n (%)
Total
n = 288
n (%)
Neuropathie périphérique
Troubles sensoriels
Somnolence
Troubles de la parole
État de mal épileptique
Tremblements
2 (1 %)
0 (0 %)
5 (2 %)
6 (2 %)
2 (1 %)
7 (2 %)
4 (2 %)
2 (1 %)
5 (2 %)
9 (4 %)
0 (0 %)
9 (4 %)
5 (2 %)
2 (1 %)
10 (3 %)
14 (5 %)
2 (1 %)
14 (5 %)
Troubles oculaires
Diplopie
Douleur oculaire
Sécheresse oculaire
Hémianopsie
Vision trouble
Troubles de la vue
Altération de l’acuité visuelle
Lacunes du champ visuel
1 (< 1 %)
3 (1 %)
1 (< 1 %)
2 (1 %)
26 (9 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
4 (1 %)
5 (2 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
1 (< 1 %)
17 (8 %)
2 (1 %)
3 (1 %)
5 (2 %)
6 (2 %)
4 (1 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
33 (11 %)
4 (1 %)
4 (1 %)
7 (2 %)
Troubles de l’oreille et du labyrinthe
Surdité
Otalgie
Déficience auditive
Hyperacousie
Otite moyenne
Acouphènes
Vertiges
1 (< 1 %)
3 (1 %)
8 (3 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
4 (1 %)
1 (< 1 %)
2 (1 %)
3 (1 %)
10 (4 %)
1 (< 1 %)
0 (0 %)
4 (2 %)
3 (1 %)
2 (1 %)
5 (2 %)
13 (5 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
6 (2 %)
3 (1 %)
Troubles cardiaques
Palpitations
2 (1 %)
0 (0 %)
2 (1 %)
Troubles vasculaires
Thrombose veineuse profonde
Œdème
Œdème de la jambe
Œdème périphérique
Embolie pulmonaire
Hémorragie
Hypertension
5 (2 %)
6 (2 %)
6 (2 %)
0 (0 %)
0 (0 %)
7 (2 %)
2 (1 %)
4 (2 %)
2 (1 %)
4 (2 %)
3 (1 %)
2 (1 %)
7 (3 %)
1 (< 1 %)
8 (3 %)
8 (3 %)
9 (3 %)
3 (1 %)
2 (1 %)
13 (5 %)
3 (1 %)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Bronchite
Toux
Dyspnée
Congestion nasale
Pneumonie
Infection des voies aériennes supérieures
Sinusite
0 (0 %)
15 (5 %)
11 (4 %)
2 (1 %)
4 (1 %)
4 (1 %)
1 (< 1 %)
2 (1 %)
19 (8 %)
12 (5 %)
1 (< 1 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
26 (9 %)
19 (7 %)
3 (1 %)
6 (2 %)
6 (2 %)
3 (1 %)
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Tableau 1. Témozolomide
et radiothérapie : événements survenus pendant le traitement concomitant et le
traitement d’entretien
Système ou appareil
Témozolomide +
radiothérapie
concomitante
n = 288*
n (%)
Témozolomide
en traitement
d’entretien
n = 224
n (%)
Total
n = 288
n (%)
Troubles gastro-intestinaux
Distension abdominale
Douleur abdominale
Constipation
Diarrhée
Dyspepsie
Dysphagie
Incontinence fécale
Troubles gastro-intestinaux
Gastroentérite
Hémorroïdes
Sécheresse de la bouche
Nausées
Stomatite
Vomissements
1 (< 1 %)
7 (2 %)
53 (18 %)
18 (6 %)
9 (3 %)
6 (2 %)
0 (0 %)
1 (< 1 %)
0 (0 %)
1 (< 1 %)
1 (< 1 %)
105 (36 %)
19 (7 %)
57 (20 %)
2 (1 %)
11 (5 %)
49 (22 %)
23 (10 %)
4 (2 %)
6 (3 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
5 (2 %)
110 (49 %)
20 (9 %)
66 (29 %)
3 (1 %)
15 (5 %)
87 (30 %)
36 (13 %)
10 (3 %)
9 (3 %)
2 (1 %)
3 (1 %)
2 (1 %)
3 (1 %)
6 (2 %)
165 (57 %)
36 (13 %)
106 (37 %)
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Alopécie
Dermatite
Sécheresse de la peau
Érythème
Dermatite exfoliative
Réactions de photosensibilité
Anomalies de la pigmentation
Prurit
Éruptions cutanées
Transpiration accrue
199 (69 %)
8 (3 %)
7 (2 %)
14 (5 %)
4 (1 %)
2 (1 %)
4 (1 %)
11 (4 %)
56 (19 %)
1 (< 1 %)
124 (55 %)
1 (< 1 %)
11 (5 %)
2 (1 %)
0 (0 %)
0 (0 %)
2 (1 %)
11 (5 %)
29 (13 %)
2 (1 %)
208 (72 %)
9 (3 %)
17 (6 %)
16 (6 %)
4 (1 %)
2 (1 %)
5 (2 %)
20 (7 %)
74 (26 %)
3 (1 %)
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Arthralgie
Dorsalgie
Douleur d’origine musculosquelettique
Faiblesse musculaire
Myalgie
Myopathie
7 (2 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
8 (3 %)
3 (1 %)
3 (1 %)
14 (6 %)
3 (1 %)
4 (2 %)
6 (3 %)
7 (3 %)
3 (1 %)
17 (6 %)
5 (2 %)
6 (2 %)
11 (4 %)
9 (3 %)
5 (2 %)
Troubles rénaux et urinaires
Dysurie
Pollakiurie
Incontinence urinaire
1 (< 1 %)
5 (2 %)
6 (2 %)
2 (1 %)
1 (< 1 %)
4 (2 %)
2 (1 %)
6 (2 %)
10 (3 %)
Troubles de l’appareil reproducteur et des seins
Aménorrhée
Douleur mammaire
Impuissance
Ménorragie
Hémorragie vaginale
Vaginite
0 (0 %)
0 (0 %)
1 (1 %)
0 (0 %)
0 (0 %)
0 (0 %)
1 (1 %)
1 (1 %)
0 (0 %)
1 (1 %)
1 (1 %)
1 (1 %)
1 (1 %)
1 (1 %)
1 (1 %)
1 (1 %)
1 (1 %)
1 (1 %)
Troubles généraux et réactions au point
d’administration
13 (5 %)
6 (3 %)
17 (6 %)
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Tableau 1. Témozolomide
et radiothérapie : événements survenus pendant le traitement concomitant et le
traitement d’entretien
Système ou appareil
Témozolomide +
radiothérapie
concomitante
n = 288*
n (%)
Témozolomide
en traitement
d’entretien
n = 224
n (%)
Total
n = 288
n (%)
Réaction allergique
Asthénie
Aggravation de la maladie
Œdème du visage
Fatigue
Fièvre
Bouffées vasomotrices
Bouffées de chaleur
Douleur
Parosmie
Radiolésion
Rigidité
Dysgueusie
Soif
Troubles dentaires
Coloration anormale de la langue
3 (1 %)
2 (1 %)
8 (3 %)
156 (54 %)
12 (4 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
5 (2 %)
2 (1 %)
20 (7 %)
2 (1 %)
18 (6 %)
3 (1 %)
0 (0 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
3 (1 %)
137 (61 %)
8 (4 %)
1 (< 1 %)
1 (< 1 %)
5 (2 %)
0 (0 %)
5 (2 %)
3 (1 %)
11 (5 %)
0 (0 %)
2 (1 %)
0 (0 %)
5 (2 %)
4 (1 %)
9 (3 %)
205 (71 %)
18 (6 %)
3 (1 %)
2 (1 %)
9 (3 %)
2 (1 %)
22 (8 %)
4 (1 %)
22 (8 %)
3 (1 %)
2 (1 %)
2 (1 %)
Épreuves de laboratoire
Hausse du taux de gamma GT
Hausse du taux d’enzymes hépatiques
Hausse du taux de SGOT
Hausse du taux de SGPT
4 (1 %)
3 (1 %)
3 (1 %)
12 (4 %)
0 (0 %)
1 (< 1 %)
0 (0 %)
5 (2 %)
4 (1 %)
3 (1 %)
3 (1 %)
13 (5 %)
* Un patient qui avait été assigné de façon aléatoire au groupe traité par radiothérapie seulement a reçu le
traitement concomitant témozolomide + radiothérapie.
Résultats des analyses de laboratoire : la myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie),
effet toxique connu comme limitant la dose pour la plupart des agents cytotoxiques, y compris du
témozolomide, a été observée. Les données combinées des anomalies des résultats de laboratoire et
des événements indésirables observés durant les phases de traitement concomitant et de traitement
d’entretien, ont révélé des anomalies liées aux neutrophiles de grade 3 ou 4 chez 8 % des patients, y
compris des cas de neutropénie. Des anomalies plaquettaires de grade 3 ou 4, dont des cas de
thrombocytopénie, ont été observées chez 14 % des patients qui avaient reçu le témozolomide.
Tableau 2. Anomalies de grade 3 ou 4 liées aux neutrophiles et aux plaquettes
Protocole n
o
P00458
Témozolomide
Neutrophiles
8 % (24/288)
Plaquettes
14 % (39/288)
Ces données rendent compte des patients ayant manifesté des anomalies de grade 3 ou 4 soit à la lumière des
valeurs hématologiques les plus basses observées lors des épreuves de laboratoire après le début de l’étude (selon
les Common Toxicity Criteria), soit en fonction des événements indésirables liés aux anomalies hématologiques.
Tableau 3. Témozolomide et radiothérapie : anomalies de grade 3 ou 4 liées aux neutrophiles et aux
plaquettes, survenues durant les phases de traitement concomitant et de traitement d’entretien
Traitement concomitant
Traitement d’entretien
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(n = 288)
(n = 224)
Anomalies liées aux neutrophiles
13 (5 %)
¹
14 (6 %)
¹
Neutropénie fébrile
2 (1 %)
3 (1 %)
Neutropénie
2 (1 %)
5 (2 %)
Sans traduction clinique
9 (3 %)
6 (3 %)
Anomalies liées aux plaquettes
12 (4 %)
³
28 (13 %)
³
Hémorragie cérébrale
2 (1 %)
Hémorragie
4 (1 %)
3 (1 %)
Thrombocytopénie
8 (3 %)
8 (4 %)
Sans traduction clinique
2 (1 %)
18 (8 %)
¹
Trois patients ont présenté des anomalies des neutrophiles pendant les deux phases de traitement. Au total,
24 patients (8 %) ont présenté une neutropénie de grade 3 ou 4.
²
Deux des 9 patients (182 et 194) ont présenté une neutropénie pendant la phase d’entretien, de même qu’une
neutropénie sans traduction clinique pendant la phase de traitement concomitant. Ils ont été inclus dans les
deux catégories.
³
Un patient a présenté une anomalie de nature plaquettaire pendant les deux phases de traitement. Un total de
39 patients (14 %) ont présenté des anomalies de nature plaquettaire de grade 3 ou 4.
Tous les cas d’hémorragie rapportés ont été associés à une thrombocytopénie de grade 3 ou 4.
L’un des 8 cas de thrombocytopénie de grade 5 s’est révélé mortel.
Gliomes malins récidivants ou évolutifs à la suite d’un traitement standard :
Au total, 1 030 patients ayant une tumeur maligne de stade avancé, dont 400 atteints d’un gliome
récidivant, ont reçu un traitement par le témozolomide
au cours des études cliniques. Les
événements indésirables liés au traitement le plus souvent signalés dans la population totale des
participants prise en compte dans l’analyse d’innocuité étaient les troubles gastro-intestinaux,
particulièrement les nausées (43 %) et les vomissements (36 %). Ces effets étaient en général de
grade 1 ou 2, soit d’intensité légère ou modérée (0 à 5 crises de vomissements pendant une
période de 24 heures), et à résolution spontanée ou étaient rapidement maîtrisés grâce à un
traitement antiémétique courant. L’incidence des nausées et des vomissements graves était de 4 %
dans les deux cas.
Les événements indésirables hématologiques de grade 3 ou 4 liés au traitement (c’est-à-dire les
effets sur le sang constatés en laboratoire, qui ont mené à l’abandon du traitement, à une
hospitalisation ou à une transfusion), à savoir la thrombocytopénie, la neutropénie et l’anémie,
sont survenus chez 9 %, 3 % et 3 % respectivement de la population totale (1 030 patients) prise
en compte dans l’évaluation de l’innocuité. Chez les personnes atteintes d’un gliome récidivant
(400 patients), de tels incidents se sont produits dans 9 %, 4 % et 1 % des cas respectivement.
La myélosuppression était prévisible (elle survenait typiquement durant les 2 à 4 premiers cycles,
les taux minimaux de plaquettes et de neutrophiles étant observés entre le 21
et le 28
jour); les
taux se rétablissaient rapidement, soit habituellement en l’espace de 2 semaines. La
myélosuppression n’était pas cumulative. Des cas de pancytopénie et de leucopénie ont été
signalés. Des cas de lymphocytopénie ont fréquemment été signalés.
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Tableau 4. Événements indésirables de grade 3 ou 4 survenus pendant les cycles de traitement –
Population de patients atteints d’un gliome récidivant
Système ou appareil / événement
indésirable
Nombre de patients (%); n = 400
Événements indésirables
de grade 3 signalés chez
au moins 2 patients
Événements indésirables de
grade 4 signalés chez tous
les patients
Nombre de sujets ayant présenté un
événement indésirable quelconque
87 (22 %)
26 (7 %)
Organisme entier, réactions générales
25 (6 %)
2 (< 1 %)
Asthénie
6 (2 %)
2 (< 1 %)
Fatigue
9 (2 %)
Fièvre
2 (< 1 %)
Céphalées
6 (2 %)
Système nerveux central et périphérique
11 (3 %)
1 (< 1 %)
Confusion
2 (< 1 %)
Altération de la conscience
1 (< 1 %)
Convulsions
2 (< 1 %)
Hémiparésie
2 (< 1 %)
Parésie
2 (< 1 %)
Accident ischémique transitoire
1 (< 1 %)
Appareil digestif
33 (8 %)
1 (< 1 %)
Douleur abdominale
2 (< 1 %)
Constipation
2 (< 1 %)
Déshydratation
2 (< 1 %)
Diarrhée
2 (< 1 %)
Nausées
18 (5 %)
Vomissements
14 (4 %)
1 (< 1 %)
Métabolisme et nutrition
2 (< 1 %)
0
Hyperglycémie
2 (< 1 %)
Plaquettes, saignement et coagulation
17 (4 %)
19 (5 %)
Thrombocytopénie
17 (4 %)
19 (5 %)
Troubles psychiatriques
3 (1 %)
0
Somnolence
3 (1 %)
Érythrocytes
3 (1 %)
3 (1 %)
Anémie
2 (< 1 %)
2 (< 1 %)
Pancytopénie
1 (< 1 %)
1 (< 1 %)
Appareil respiratoire
3 (1 %)
1 (< 1 %)
Pneumonie
2 (< 1 %)
Infection pulmonaire
1 (< 1 %)
1 (< 1 %)
Troubles vasculaires (extracardiaques)
1 (< 1 %)
5 (1 %)
Embolie pulmonaire
1 (< 1 %)
Hémorragie intracrânienne
1 (< 1 %)
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Tableau 4. Événements indésirables de grade 3 ou 4 survenus pendant les cycles de traitement –
Population de patients atteints d’un gliome récidivant
Système ou appareil / événement
indésirable
Nombre de patients (%); n = 400
Événements indésirables
de grade 3 signalés chez
au moins 2 patients
Événements indésirables de
grade 4 signalés chez tous
les patients
Nombre de sujets ayant présenté un
événement indésirable quelconque
87 (22 %)
26 (7 %)
Hémorragie (SAI)
2 (< 1 %)
Purpura
1 (< 1 %)
Thrombophlébite profonde
2 (< 1 %)
Leucocytes et système réticulo-endothélial
14 (4 %)
10 (3 %)
Leucopénie
10 (3 %)
6 (2 %)
Neutropénie
7 (2 %)
7 (2 %)
Seules les anomalies observées lors des épreuves de laboratoire qui ont mené à l’abandon du traitement, à une
hospitalisation ou à une transfusion, ont été classées parmi les événements indésirables et présentées dans le
présent tableau. Chaque patient n’a été comptabilisé qu’une seule fois, même si un événement indésirable donné
est survenu plus d’une fois. Les totaux et les pourcentages rendent compte de tous les patients ayant fait état d’un
événement indésirable pour le système ou l’appareil mentionnés.
Parmi l’ensemble des patients traités par le témozolomide, une variation des données
hématologiques observées lors des épreuves de laboratoires passant des grades 0 à 2 au début du
traitement aux grades 3 à 4 pendant le traitement (thrombocytopénie, neutropénie et anémie) s’est
produite chez 19 %, 17 % et 7 % respectivement de la population totale incluse dans l’analyse de
l’innocuité, et chez 20 %, 14 % et 5 % respectivement des patients atteints d’un gliome
récidivant.
Tableau 5. Variation des données hématologiques observées lors des épreuves de laboratoire, c.-à-d. passage
des grades 0 à 2 au début du traitement aux grades 3 à 4 pendant le traitement (population totale et
population atteinte d’un gliome récidivant)
Population totale
(n = 1 030)
a
Population atteinte d’un gliome
récidivant (n = 400)
a
Plaquettes
19 % (180/950)
20 % (79/394)
Neutrophiles
17 % (154/907)
14 % (52/366)
Hémoglobine
7 % (63/969)
5 % (20/397)
a
Les pourcentages ont été calculés à partir du nombre de patients pour lesquels on possédait des données au
début du traitement et pour lesquels chaque paramètre a pu être vérifié lors d’au moins une visite subséquente.
Dans le cadre d’une analyse pharmacocinétique de la population ayant participé à des études
cliniques, on connaissait les valeurs minimales du nombre de neutrophiles chez 101 femmes et
169 hommes, et les valeurs minimales du nombre de plaquettes chez 110 femmes et
174 hommes. Le taux de survenue d’une neutropénie de grade 4 (NAN < 500 cellules/mcL) et
d’une thrombocytopénie de grade 4 (< 20 000 cellules/mcL) était plus élevé chez les femmes
que chez les hommes, à savoir 12 % p/r à 5 % et 9 % p/r à 3 %, respectivement, durant le
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premier cycle de traitement. Dans un ensemble de données portant sur 400 sujets atteints d’un
gliome récurrent, une neutropénie de grade 4 était survenue chez 8 % des femmes contre 4 %
des hommes et une thrombocytopénie de grade 4 était survenue chez 8 % des femmes contre
3 % des hommes durant le premier cycle de traitement. Dans le cadre d’une étude réunissant
288 sujets ayant récemment reçu un diagnostic de glioblastome multiforme, on a observé une
neutropénie de grade 4 chez 3 % des femmes et 0 % des hommes et une thrombocytopénie de
grade 4 chez 1 % des femmes et 0 % des hommes durant le premier cycle de traitement.
Les autres événements indésirables signalés fréquemment dans l’ensemble de la population
incluse dans l’analyse de l’innocuité comprenaient la fatigue (22 %), la constipation (17 %) et les
céphalées (14 %). Des cas d’anorexie (11 %), de diarrhée (8 %), d’éruptions cutanées, de fièvre,
d’asthénie et de somnolence (6 % pour chacun) ont également été rapportés. Les événements
indésirables moins courants (fréquence de 2 % à 5 %) comprenaient, par ordre décroissant de
fréquence, les douleurs abdominales, la douleur, les étourdissements, la perte de poids, les
malaises, la dyspnée, l’alopécie, la rigidité, le prurit, la dyspepsie, la dysgueusie, la paresthésie et
les pétéchies.
Le tableau ci-après présente les événements indésirables liés au traitement qui ont été observés
chez ≥ 2 % des patients lors d’études cliniques auxquelles ont pris part 400 personnes atteintes
d’un gliome et traitées par le témozolomide.
Tableau 6. Événements indésirables liés au traitement signalés chez ≥ 2 % des patients atteints d’un gliome
récidivant
Système ou appareil / événement indésirable
Nombre de patients (%)
Nombre de sujets ayant présenté un
événement indésirable quelconque
304 (76 %)
Organisme entier, réactions générales
Fatigue
Céphalées
Fièvre
Asthénie
Douleur
Malaise
Rigidité
Perte de poids
154 (39 %)
90 (23 %)
42 (11 %)
15 (4 %)
19 (5 %)
10 (3 %)
7 (2 %)
2 (< 1 %)
4 (1 %)
Système nerveux central et périphérique
Convulsions
Étourdissements
Paresthésie
52 (13 %)
10 (3 %)
9 (2 %)
6 (2 %)
Appareil digestif
Nausées
Vomissements
Constipation
Anorexie
Diarrhée
Douleur abdominale
Dyspepsie
230 (58 %)
162 (41 %)
137 (34 %)
60 (15 %)
35 (9 %)
28 (7 %)
13 (3 %)
9 (2 %)
Appareil musculosquelettique
Myalgie
8 (2 %)
3 (1 %)
Plaquettes, saignement et coagulation
35 (9 %)
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Tableau 6. Événements indésirables liés au traitement signalés chez ≥ 2 % des patients atteints d’un gliome
récidivant
Système ou appareil / événement indésirable
Nombre de patients (%)
Nombre de sujets ayant présenté un
événement indésirable quelconque
304 (76 %)
Thrombocytopénie
35 (9 %)
Troubles psychiatriques
Somnolence
Dépression
Insomnie
37 (9 %)
18 (4 %)
4 (1 %)
6 (2 %)
Érythrocytes
Anémie
Pancytopénie
10 (2 %)
8 (2 %)
2 (< 1 %)
Mécanisme de résistance
Candidose buccale
31 (8 %)
9 (2 %)
Appareil respiratoire
Dyspnée
27 (7 %)
6 (2 %)
Sens
Dysgueusie
4 (1 %)
4 (1 %)
Peau et structures cutanées
Éruptions cutanées
Alopécie
Prurit
Pétéchies
73 (18 %)
21 (5 %)
15 (4 %)
12 (3 %)
14 (4 %)
Leucocytes et système réticulo-endothélial
Neutropénie
Leucopénie
21 (5 %)
14 (4 %)
15 (4 %)
Seules les anomalies observées lors des épreuves de laboratoire qui ont mené à l’abandon du traitement, à une hospitalisation
ou à une transfusion ont été classées parmi les événements indésirables et présentées dans le présent tableau. Chaque patient n’a
été comptabilisé qu’une seule fois, même si un événement indésirable donné est survenu plus d’une fois. Les totaux et les
pourcentages rendent compte de tous les patients ayant fait état d’un événement indésirable pour le système ou l’appareil
mentionnés.
Lors des études de phase II ayant porté sur les gliomes malins récidivants, des événements
indésirables graves sont survenus chez 278 patients (70 %) traités par le témozolomide. La
majorité des événements indésirables graves étaient des hospitalisations imputables à l’évolution
ou à des complications de la maladie et n’étaient pas associés à l’emploi du témozolomide. La
toxicité hématologique, en général une thrombocytopénie ou une neutropénie de grade 3 ou 4,
était l’événement indésirable grave le plus fréquent. La plupart des troubles signalés sont survenus
chez des personnes prenant une dose de 200 mg/m
/jour et ont disparu lorsqu’on a réduit la dose
d’un niveau. Les événements indésirables graves de nature non hématologique étaient rares.
Quarante patients atteints d’un gliome récidivant sont décédés au cours des 30 jours qui ont suivi
la prise de la dernière dose de témozolomide, dont la majorité en raison d’une évolution ou de
complications de la maladie. On estime que deux décès étaient possiblement liés à
l’administration de témozolomide
(hémorragie intratumorale de grade 4 et œdème cérébral de
grade 3 chez un patient, et ischémie cérébrale de grade 4 chez un autre).
Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit
Les effets indésirables ci-dessous ont été signalés depuis la commercialisation du produit.
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Réactions allergiques, y compris l’anaphylaxie
Érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson
Infections opportunistes, y compris la pneumonie à Pneumocystis carinii (PCP) et une
primo-infection par le cytomégalovirus (CMV) ou la réactivation d’une telle infection, ainsi
que réactivation de l’infection par le virus de l’hépatite B, y compris certains cas dont
l’issue a été fatale (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
Encéphalite herpétique, y compris des cas ayant entraîné la mort
Syndrome myélodysplasique et affections malignes secondaires, y compris la leucémie
myéloïde
Pancytopénie pouvant donner lieu à une anémie aplasique et avoir, dans certains cas, une
issue fatale
Pneumonite ou pneumonite interstitielle et fibrose pulmonaire
Hépatotoxicité, notamment une élévation des enzymes hépatiques, une
hyperbilirubinémie, une choléstase et une hépatite. Une atteinte hépatique, y compris une
insuffisance hépatique mortelle, a été signalée (voir la section MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS)
Diabète insipide.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Interactions médicamenteuses avec le témozolomide
administré par voie orale :
Le traitement antiémétique peut être administré avant ou après l’administration de APO-
TEMOZOLOMIDE.
L’administration de témozolomide
avec de la ranitidine ou de la nourriture n’a eu aucun effet
cliniquement significatif sur le degré d’absorption du témozolomide. Il ressort de l’analyse des
données pharmacocinétiques recueillies auprès de la population ayant participé aux études de
phase II que l’administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de
phénytoïne, de carbamazépine, d’ondansétron, d’antagonistes des récepteurs H
ou de
phénobarbital n’a pas influé sur la clairance du témozolomide. Une utilisation conjointe du
médicament avec de l’acide valproïque a été associée à une diminution légère, mais
statistiquement significative de la clairance du témozolomide.
Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer l’effet du témozolomide
sur le métabolisme ou
l’élimination d’autres produits médicinaux. Il est toutefois peu probable que le témozolomide
influe sur les paramètres pharmacocinétiques d’autres produits médicinaux étant donné qu’il
n’est pas métabolisé par le foie, qu’il a une courte demi-vie et qu’il se lie peu aux protéines.
L’emploi du témozolomide en association avec d’autres agents utilisés en chimiothérapie n’a pas
été évalué de façon exhaustive. Son utilisation en association avec d’autres agents alcoylants
pourrait aggraver la myélosuppression.
Interactions médicament-aliment
Les interactions du témozolomide
avec les aliments n’ont pas été établies.
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Interaction médicament-herbe médicinale
Les interactions du témozolomide
avec les herbes médicinales n’ont pas été établies.
Effets du médicament sur les épreuves de laboratoires
Ces effets n’ont pas été établis.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Dose recommandée et ajustement de la posologie
Adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué :
Phase de traitement concomitant
APO-TEMOZOLOMIDE
doit être administré à la dose de 75 mg/m
par jour pendant 42 jours en
association avec la radiothérapie (60 Gy administrés en 30 fractions), suivie d’une dose
d’entretien de 6 cycles. Les réductions de dose ne sont pas recommandées, toutefois, on peut
interrompre l’administration en fonction de la tolérance du patient. APO-TEMOZOLOMIDE
peut
être administré sans interruption pendant toute la durée de la phase de traitement concomitant, soit
42 jours, et même jusqu’à 49 jours si toutes les conditions suivantes sont réunies : nombre absolu
de neutrophiles ≥ 1,5 x 10
/L; nombre de plaquettes ≥ 100 x 10
/L; toxicité non hématologique de
grade 1 ou moins (exception faite de l’alopécie, des nausées et des vomissements) selon les
Common Toxicity Criteria (CTC). Pendant le traitement, il faut réaliser une formule sanguine
complète toutes les semaines. L’administration d’APO-TEMOZOLOMIDE
doit être interrompue
ou abandonnée pendant la phase de traitement concomitant, en fonction des critères de toxicité
hématologiques et non hématologiques (voir le tableau 7).
Tableau 7. Interruption ou abandon de l’administration d’APO-TEMOZOLOMIDE
pendant la phase de
traitement concomitant avec une radiothérapie
Toxicité
Interruption de
l’administration d’APO-
TEMOZOLOMIDE
a
Abandon du traitement par
APO-TEMOZOLOMIDE
Nombre absolu de neutrophiles
≥ 0,5 et < 1,5 x 10
< 0,5 x 10
Nombre de plaquettes
≥ 10 et < 100 x 10
< 10 x 10
Toxicité non hématologique selon les CTC
(exception faite de l’alopécie, des nausées et
des vomissements)
CTC
Grade 2
CTC
Grade 3 ou 4
L’administration d’un traitement concomitant par APO-TEMOZOLOMIDE
peut être poursuivie si toutes les
conditions suivantes sont réunies : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10
/L; nombre de plaquettes
≥ 100 x 10
/L; toxicité non hématologique de grade 1 ou moins (exception faite de l’alopécie, des nausées
et des vomissements) selon les Common Toxicity Criteria (CTC).
Phase d’entretien
Quatre semaines après la fin du traitement concomitant par APO-TEMOZOLOMIDE et la
radiothérapie, les patients doivent recevoir APO-TEMOZOLOMIDE
pendant 6 cycles
additionnels dans le cadre du traitement d’entretien. La dose à administrer pour le 1
cycle
(entretien) est de 150 mg/m
par jour pendant 5 jours, suivie d’une période sans traitement de
23 jours. Au début du 2
cycle, la dose est augmentée à 200 mg/m
si la toxicité non
hématologique est de grade ≤ 2 (selon les CTC) au cours du 1
cycle (exception faite de
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l’alopécie, des nausées et des vomissements), si le nombre absolu de neutrophiles (NAN) est
≥ 1,5 x 10
/L et si le nombre de plaquettes est ≥ 100 x 10
/L. Si la dose au 2
cycle n’a pas été
augmentée, il faut s’abstenir de le faire pour les cycles subséquents. Si la dose a été portée à
200 mg/m
par jour, elle doit y rester pendant les 5 premiers jours des cycles suivants, sauf si des
effets toxiques se manifestent. Pendant la phase d’entretien, les réductions de dose doivent être
effectuées selon les directives indiquées aux tableaux 8 et 9.
Pendant le traitement, une formule sanguine complète doit être réalisée au 22
jour (soit 21 jours
après la première dose d’APO-TEMOZOLOMIDE). Pour réduire la dose d’APO-
TEMOZOLOMIDE
ou interrompre le traitement, suivre les directives énoncées au tableau 9.
Tableau 8. Niveaux de dose d’APO-TEMOZOLOMIDE
pour le traitement d’entretien
Niveau de dose
Dose (mg/m
2
/jour)
Remarques
Réduction due à une toxicité antérieure
Dose administrée pendant le 1
cycle
Dose administrée du 2
à 6
cycle en l’absence de toxicité
Tableau 9. Réduction de la dose d’APO-TEMOZOLOMIDE
ou abandon du traitement par APO-
TEMOZOLOMIDE
pendant le traitement d’entretien
Toxicité
Réduction de la dose
d’APO-
TEMOZOLOMIDE
d’un niveau
Abandon du
traitement par
APO-
TEMOZOLOMID
E
Nombre absolu de neutrophiles
< 1,0 x 10
Voir la note
Nombre de plaquettes
< 50 x 10
Voir la note
Toxicité non hématologique selon les CTC (exception faite
de l’alopécie, des nausées et des vomissements)
CTC Grade 3
CTC Grade 4
a Les différents niveaux de dose d’APO-TEMOZOLOMIDE
sont énumérés dans le tableau 8.
b APO-TEMOZOLOMIDE
doit être cessé si une réduction de la dose < 100 mg/m
est nécessaire ou si les
mêmes effets toxiques non hématologiques de grade 3 (exception faite de l’alopécie, des nausées et des
vomissements) se reproduisent après que l’on ait réduit la dose.
CTC = Common Toxicity Criteria
Gliomes malins récidivants ou évolutifs à la suite d’un traitement standard :
Adultes : Chez les patients qui n’ont jamais été soumis à une chimiothérapie, APO-
TEMOZOLOMIDE
doit être administré à la dose de 200 mg/m
une fois par jour, pendant
5 jours, pour chaque cycle de 28 jours. Chez les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie, la
dose initiale est de 150 mg/m
une fois par jour, pendant 5 jours; cette dose doit être portée à
200 mg/m
une fois par jour, pendant 5 jours au deuxième cycle, en l’absence de toxicité
hématologique (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Lors de l’essai comparatif de référence mené chez des patients atteints d’un glioblastome
multiforme, la majorité des patients traités par Temozolomide (90 %) ont reçu plus d’un cycle de
traitement et 22 % ont reçu au moins 6 cycles de traitement. Ces patients ont reçu un total de
484 cycles de traitement par Temozolomide; dans 60 % des cycles de traitement, la dose était de
200 mg/m
/jour et dans 36 % des cycles, elle était de 150 mg/m
/jour. Lors de l’étude portant sur
un groupe unique de patients souffrant d’un astrocytome anaplasique, 93 % des patients ont reçu
plus d’un cycle de traitement, et 25 % des patients ont poursuivi l’étude pendant au moins
12 mois. Au dernier cycle de traitement, 88 % des patients recevaient la dose initiale ou une dose
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plus élevée. Cependant, l’expérience sur l’utilisation prolongée d’Temozolomide
dans cette
population de patients est limitée.
On peut poursuivre le traitement par APO-TEMOZOLOMIDE
jusqu’à ce qu’il y ait évolution de
la maladie.
Administration
Avant l’administration et pendant le traitement, il faut procéder à une surveillance hématologique
appropriée (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) pour s’assurer que l’on
obtient les paramètres suivants : nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 10
/L et nombre
de plaquettes ≥ 100 x 10
/L. Si le NAN chute à moins de 1,0 x 10
/L ou si le nombre de
plaquettes est inférieur à 50 x 10
/L pendant un cycle quelconque, il faut réduire la dose d’un
niveau lors du cycle suivant. Ces niveaux sont les suivants : 100 mg/m
, 150 mg/m
200 mg/m
. La dose minimale recommandée est de 100 mg/m
. L’ajustement de la dose d’APO-
TEMOZOLOMIDE
doit tenir compte des effets toxiques, déterminés en fonction de la valeur
minimale du NAN ou du nombre de plaquettes.
Étant donné que les femmes traitées par Temozolomide
ont manifesté une neutropénie et une
thrombocytopénie de grade 4 plus fréquemment que les hommes au cours du premier cycle de
traitement, elles doivent faire l’objet d’une surveillance étroite du nombre de neutrophiles et de
plaquettes.
APO-TEMOZOLOMIDE
doit être pris à jeun, au moins une heure avant un repas. Un traitement
antiémétique peut être administré avant ou après la prise d’APO-TEMOZOLOMIDE. Si le
patient vomit après avoir pris une dose, il ne doit pas en prendre une deuxième.
Les capsules APO-TEMOZOLOMIDE doivent être conservées à une température ambiante de
15 °C à 30 °C. Protéger de l’humidité.
SURDOSAGE
Des doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m
(dose totale de médicament administrée pendant
5 jours) ont été évaluées d’un point de vue clinique chez des patients. Les effets toxiques limitant
la dose étaient de nature hématologique. Ils ont été observés à toutes les doses et leur gravité
aurait tendance à augmenter aux doses les plus élevées. Un patient a pris une dose excessive de
2 000 mg par jour pendant 5 jours. Les événements indésirables signalés ont été les suivants :
pancytopénie, pyrexie, défaillance d’organes multiples et décès. Certains rapports font état de
patients ayant reçu le médicament pendant plus de 5 jours consécutifs (maximum : 64 jours de
suite). Les événements indésirables signalés comprenaient une myélosuppression accompagnée
ou non d’infection, parfois grave, prolongée et mortelle. En cas de surdosage, procéder à
l’évaluation hématologique du patient. Soutenir les fonctions vitales au besoin.
En cas de surdosage soupçonné,
il faut
communiquez immédiatement avec le centre antipoison
de la région .
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MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Le témozolomide est un agent alcoylant de la famille des imidazotétrazines à activité
antitumorale et pouvant être administré par voie orale. Au pH physiologique, la substance se
transforme rapidement dans la circulation générale en composé actif, soit le MTIC. On pense que
la cytotoxicité du MTIC est principalement due à une alcoylation en position O
de la guanine et
qu’une alcoylation supplémentaire intervient également en N
. Les lésions cytotoxiques qui
s’ensuivent s’expliqueraient par une réparation anormale du produit d’addition méthylique.
Après avoir été administré par voie orale à des patients adultes, le témozolomide est absorbé
rapidement, et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes à peine 20 minutes après
la prise du médicament (T
moyen se situant entre 0,5 et 1,5 heure).
Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose, tandis que la clairance
plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose. Le
témozolomide affiche une faible liaison aux protéines (de 10 % à 20 %) et ne devrait donc pas
interagir avec des agents à forte liaison protéinique. Après administration par voie orale de
témozolomide marqué au
C, l’élimination moyenne du
C dans les selles au cours des 7 jours
qui ont suivi la prise du médicament était de 0,8 %, ce qui témoigne de son absorption complète.
Après administration par voie orale, environ 5 % à 10 % de la dose sont récupérés sous forme
inchangée dans l’urine en l’espace de 24 heures, et le reste est excrété sous forme d’AIC
(chlorhydrate de 5-aminoimidazole -4-carboxamide) ou de métabolites polaires non identifiés.
Une analyse de pharmacocinétique de population du témozolomide a révélé que la clairance
plasmatique de la substance était indépendante de l’âge, de la fonction rénale, de la fonction
hépatique et du tabagisme.
L’aire sous la courbe (ASC) était plus élevée chez les enfants (moins de 18 ans et plus de 3 ans)
que chez les adultes. Cependant, la dose maximale tolérée (DMT) était de 1 000 mg/m
par cycle
tant chez les enfants que chez les adultes.
STABILITÉ ET ENTREPOSAGE
Les capsules d’APO-TEMOZOLOMIDE doivent être conservées à une température ambiante de
15 °C à 30 °C. Protéger de l’humidité.
DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Les capsules d’APO-TEMOZOLOMIDE
ne doivent pas être ouvertes ni croquées; elles doivent
être avalées entières avec un verre d’eau. Si une capsule est endommagée, éviter que la poudre
qu’elle contient n’entre en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact accidentel
avec la peau ou les muqueuses, rincer avec de l’eau.
GARDER HORS DE LA PORTÉE ET DE LA VUE DES ENFANTS.
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FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 5 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée d’un
corps opaque blanc et d’une coiffe opaque verte portant l’inscription « APO TEM 5 » à l’encre
noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et contient 5 mg de témozolomide. Offert en
bouteilles de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose unitaire) contenant une capsule (5 ou 20 sachets
par boîte).
APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 20 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée d’un
corps opaque blanc et d’une coiffe opaque dorée portant l’inscription « APO TEM 20 » à l’encre
noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et contient 20 mg de témozolomide. Offert en
bouteilles de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose unitaire) contenant une capsule (5 ou 20 sachets
par boîte).
APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 100 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée
d’un corps opaque blanc et d’une coiffe opaque de couleur chair portant l’inscription « APO TEM
100 » à l’encre noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et contient 100 mg de
témozolomide. Offert en bouteilles de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose unitaire) contenant une
capsule (5 ou 20 sachets par boîte).
APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 140 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée
d’un corps opaque blanc et d’une coiffe transparente bleue portant l’inscription « APO TEM 140 »
à l’encre noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et contient 140 mg de témozolomide.
Offert en bouteilles de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose unitaire) contenant une capsule (5 ou 20
sachets par boîte).
APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 180 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée
d’un corps opaque blanc et d’une coiffe orange foncé portant l’inscription « APO TEM 180 » à
l’encre noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et contient 180 mg de témozolomide.
Offert en bouteilles de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose unitaire) contenant une capsule (5 ou 20
sachets par boîte).
APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 250 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée
d’un corps opaque blanc et d’une coiffe opaque blanche portant l’inscription « APO TEM 250 » à
l’encre noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et contient 250 mg de témozolomide.
Offert en bouteilles de 5 comprimés, et en sachets (dose unitaire) contenant une capsule (5 ou 20
sachets par boîte).
En plus de l’ingrédient actif, le témozolomide, chaque capsule contient également les ingrédients
non médicinaux suivants :
Acide stéarique, acide tartrique, glycolate d’amidon sodique, lactose
anhydre et silice colloïdale.
Les enveloppes vides des capsules contiennent les ingrédients non médicinaux suivants : bleu
FD&C n
2 (5 mg, 140 mg), dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune (5 mg, 20 mg, 180 mg)
et oxyde de fer rouge (100 mg, 180 mg) et talc.
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Les enveloppes vides des capsules portent une inscription imprimée à l’encre noire comestible qui
contient de la alcool N-butylique , alcool isopropylique gomme laque, de l’hydroxyde
d’ammonium, de l’oxyde de fer noir et du propylèneglycol.
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Dénomination commune :
témozolomide
Nom chimique :
3-méthyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tétrazine -
8-carboxamide; Imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tétrazine -8-
carboxamide, 3,4-dihydro-3-méthyl-4-oxo
Formule moléculaire :
Poids moléculaire :
194,15 g/mol
Formule développée :
Propriétés physicochimiques :
Forme physique :
Poudre de couleur blanchâtre tirant sur le rose pâle ou le
brun clair.
Solubilité :
Le témozolomide est soluble dans le diméthylsulfoxide;
légèrement soluble dans l’eau et pratiquement insoluble dans
le toluène.
pKa / pH :
Le témozolomide ne contient aucun groupe fonctionnel
pouvant gagner ou perdre des protons entre un pH de 1 et de
13; c’est pourquoi il n’a pas de constante de dissociation
(pKa) entre ces deux valeurs. Le pH d’une dispersion
aqueuse de témozolomide à 10 mg/mL est d’environ 5,8.
Coefficient de partage :
Le témozolomide se distribue principalement dans la phase
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organique; le pH de la phase aqueuse n’a pour ainsi dire aucun
effet sur le coefficient de partage.
Solvant
Coefficient de partage
(octanol/milieu
aqueux)
22,4
Solution tampon de phosphate,
pH de 7,0 (0,1 M)
22,0
HCl à 0,1 N
20,8
Point de fusion :
Le témozolomide n’a pas de véritable point de fusion, mais il
se dégrade à des températures se situant entre 182 °C et 200 °C
environ.
Solubilité aqueuse selon le pH : La solubilité aqueuse du témozolomide en fonction du pH
établie à 37 °C est présentée dans le tableau ci-dessous :
*À un pH supérieur à 6,0, le témozolomide est en grande partie dégradé, ce qui empêche de
déterminer précisément la solubilité.
Milieu solvant*
pH
final
Solubilité
(mg/mL)
Dose maximale
(250 mg)/volume de
solubilité
HCl à 0,1 N
36 mL
Solution tampon de phosphate, pH
de 2,5 (0,05 M)
38 mL
Solution tampon de phosphate, pH
de 3,5 (0,05 M)
39 mL
Solution tampon de phosphate, pH
de 4,5 (0,05 M)
50 mL
46 mL
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ÉTUDES CLINIQUES
Études de biodisponibilité comparative
Une étude de biodisponibilité multicentrique à répartition aléatoire, à dose unique, à double insu et
croisée en deux périodes, a été menée auprès de sujets à jeun issus d’une population de patients
adultes ayant reçu un diagnostic de glioblastome multiforme ou d’astrocytome anaplasique
réfractaire. Les ratios T/R et les intervalles de confiance obtenus chez 22 patients sont résumés dans
le tableau suivant. La vitesse et le degré d’absorption du témozolomide ont été mesurés et comparés
après l’administration d’une dose orale unique (1 capsule de 250 mg) d’APO-TEMOZOLOMIDE
(témozolomide) à 250 mg (Apotex Inc.) et de TEMODAL
(témozolomide) en capsule à 250 mg
(Merck Canada Inc.).
Résumé des études de biodisponibilité comparative
Témozolomide
(dose unique de 250 mg : 1 capsule de 250 mg)
À partir de paramètres mesurés/sujets à jeun
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV %)
Paramètre
Substance testée (T)*
Substance de référence
Rapport des
moyennes
géométriques
Intervalle de confiance à
90 % (%)
(ngh/mL)
21 367,2
22 014,6 (25)
21 247,2
21 392,7 (25)
100,6
96,7 – 104,6
(ngh/mL)
22 020,6
22 676,9 (25)
21 969,8
22 079,0 (24)
100,2
96,6 – 104,0
(ng/mL)
6 714,2
7 189,6 (39)
6 795,1
7 052,1 (35)
98,8
85,6 – 114,1
1,36 (48)
1,29 (62)
1,78 (7)
1,85 (14)
* APO-TEMOZOLOMIDE (témozolomide) en capsules à 250 mg (Apotex Inc.)
TEMODAL
(témozolomide) en capsules à 250 mg (Merck Canada Inc.) a été acheté au Canada.
Pour la séquence du traitement non équilibré, les résultats sont basés sur les moyennes des moindres carrés (MMC).
Exprimés sous forme de moyennes arithmétiques (CV %) seulement.
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Quelque 573 patients ont été assignés de façon aléatoire à un traitement associant le
témozolomide et la radiothérapie (n = 287), ou à la radiothérapie seule (n = 286). Les patients à
qui on a administré le traitement concomitant ont reçu une dose quotidienne unique de
témozolomide (75 mg/m
) du premier au dernier jour de la radiothérapie, soit pendant 42 jours
(49 jours au maximum). Quatre semaines après la fin de la radiothérapie, les patients ont
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entrepris une phase d’entretien de 6 cycles de traitement pendant 28 jours reposant sur
l’administration de 150 ou de 200 mg/m
de témozolomide du 1
au 5
jour de chaque cycle. Les
patients du groupe témoin ont été traités par radiothérapie seulement. Un traitement
prophylactique contre la pneumonie à Pneumocystis carinii (PCP) était requis pendant la
radiothérapie et le traitement concomitant par le témozolomide, et a été poursuivi jusqu’à ce que
la lymphocytopénie soit ramenée à un grade < 1.
Pendant la phase de suivi, le témozolomide a été administré à titre de thérapie de
sauvetage à 161 des 282 (57 %) patients du groupe traité par radiothérapie uniquement
et à 62 des 277 (22 %) patients du groupe ayant reçu le traitement associant le
témozolomide et la radiothérapie.
Le rapport de risques instantanés (RRI) du taux de survie global s’est chiffré à 1,59 (IC à
95 % = de 1,33 à 1,91), la valeur de p étant inférieure à 0,0001 (test de Mantel-Haenzel) en
faveur du groupe traité par le témozolomide. La probabilité estimée de survivre pendant 2 ans ou
plus (26 % p/r à 10 %) était plus forte dans le groupe ayant reçu le témozolomide en association
avec la radiothérapie. L’adjonction du témozolomide sous forme de traitement concomitant et de
traitement d’entretien à la radiothérapie chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme
nouvellement diagnostiqué, s’est traduite par une prolongation de la survie globale significative
sur le plan statistique comparativement à la radiothérapie utilisée seule (voir la figure 1).
Figure 1. Courbes de Kaplan-Meyer de la survie globale de la population en ITT (intention de
traiter)
Gliomes malins récidivants ou évolutifs à la suite d’un traitement standard
Les mêmes critères ont présidé au choix des patients dans les trois études de phase II. Les adultes
de 18 ans et plus avec une première récidive de GBM ou d’AA sus-tentoriel confirmé
histologiquement, qui présentaient un indice de performance de Karnofsky d’au moins 70 au début
de l’étude et dont l’espérance de vie était > 12 semaines étaient admissibles à toutes les études.
Les patients présentaient sans équivoque des signes d’une réapparition ou d’une progression de la
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tumeur (première récidive) et avaient une affection résiduelle évolutive évaluable. Ils avaient reçu,
sans succès, un premier traitement classique de radiothérapie contre l’atteinte initiale et n’avaient
pas subi plus d’un traitement adjuvant de chimiothérapie (avec un seul agent ou un schéma faisant
intervenir une nitrosourée).
Lors des études de phase II, des critères uniformes ont été utilisés, fondés sur les résultats d’un
examen par neuro-imagerie et d’un examen neurologique clinique pour définir la réponse globale
et pour évaluer l’évolution de la maladie aux fins de l’analyse de la survie sans progression de la
maladie. L’évaluation objective de la réponse globale a été faite en tenant compte des résultats des
évaluations de la tumeur, interprétés en fonction de l’utilisation de stéroïdes et, dans une moindre
mesure, de l’état neurologique du patient. Pour l’établissement de la réponse globale, on a pris en
compte les éléments suivants :
Réponse complète (RC) : Disparition de toute tumeur évolutive (mesurable ou non) lors
d’examens d’imagerie par résonance magnétique (IRM) consécutifs et distants d’au moins
un mois, sans prise de stéroïdes, exception faite des doses physiologiques qui peuvent avoir
été nécessaires à la suite d’un traitement de longue durée, et stabilisation ou amélioration de
l’état neurologique.
Réponse partielle (RP) : Chez les patients dont les lésions étaient toutes mesurables, ou
toutes non-mesurables, réduction égale ou supérieure à 50 % (moins de 100 %) de la
somme des produits des diamètres perpendiculaires les plus importants obtenus par suite
d’une prise de contraste pour l’ensemble des lésions mesurables, ou obtention d’une
cote +2 (nette amélioration) pour l’ensemble des lésions non mesurables lors d’examens
IRM consécutifs et distants d’au moins un mois, dose de stéroïdes stable au cours des
7 jours ayant précédé chaque IRM, à la même dose que celle administrée au moment de
l’IRM précédent ou à une dose inférieure, et stabilisation ou amélioration de l’état
neurologique. Absence de nouvelles lésions.
Progression de la maladie : Augmentation égale ou supérieure à 25 % de la somme du
produit des diamètres perpendiculaires les plus importants obtenus par suite d’une prise de
contraste pour toute lésion mesurable, ou obtention d’une cote -2 (nette détérioration) pour
toute lésion non mesurable ou toute nouvelle tumeur visible à l’IRM, dose de stéroïdes stable
au cours des 7 jours ayant précédé chaque IRM à la même dose que celle administrée au
moment de l’IRM précédent ou à une dose supérieure), avec ou sans évolution neurologique.
L’investigateur devait écarter soigneusement les causes d’aggravation clinique ou
radiologique non liées à la tumeur (pseudo-progression).
Maladie stable (MS) : Tous les autres cas.
Le témozolomide s’est révélé efficace pour prolonger la survie sans progression de la maladie et
permettait de maintenir ou d’améliorer la qualité de vie liée à la santé (QVS) chez les adultes
atteints d’un gliome récidivant de grade élevé. Tant les personnes qui souffraient d’un AA que
celles qui étaient atteintes d’un GBM ont bénéficié d’une efficacité cliniquement significative et
d’une amélioration de la qualité de vie liée à la santé.
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Lors d’une étude ouverte avec groupe de référence recevant un traitement actif au cours duquel
les patients ont reçu du témozolomide ou de la procarbazine, le témozolomide s’est révélé
efficace chez les patients atteints d’un GBM récidivant pour la première fois à en juger par
l’amélioration de la survie sans progression de la maladie, de la survie sans complication et de la
survie globale par rapport au traitement de référence, à savoir la procarbazine. L’étude en
question n’était pas conçue pour permettre des comparaisons statistiquement valides entre les
deux médicaments.
Au terme d’une évaluation centralisée, il a été déterminé que 210 patients avaient un GBM ou un
gliosarcome confirmé histologiquement; ces personnes ont été incluses dans la population
admissible d’un point de vue histologique. Dans le groupe traité par le témozolomide, l’âge
médian était de 52 ans et 69 % des participants étaient des hommes. L’indice de performance de
Karnofsky était ≥ 80 chez 70 % des patients. Au moment du diagnostic initial, 86 % des patients
du groupe traité par le témozolomide avaient subi une résection chirurgicale, et tous les patients
avaient par la suite reçu des traitements de radiothérapie. Soixante-cinq pour cent (65 %) des
patients du groupe témozolomide avaient reçu une chimiothérapie. Le délai médian écoulé entre le
diagnostic initial et la première récidive était de 7,0 mois chez les patients traités par le
témozolomide. Lors de la première récidive, 20 % des patients ont subi une résection chirurgicale.
Les résultats de cet essai comparatif sont résumés dans le tableau ci-après.
Efficacité du traitement : étude comparative
Étude
Histologie
N
bre
de
patients
Médicament
à l’étude
SSPM à 6 mois
(IC à 95 %)
SSPM
médiane
(en mois)
SG
médiane
(en mois)
Taux
de
survie
à
6 mois
C94-091
21 %
(de 13 % à
29 %)
2,99
7,34
60 %
C94-091
PROC
(de 3 % à
15 %)
1,97
5,82
44 %
SSPM : Survie sans progression de la maladie
TMZ : Témozolomide
IC : Intervalles de confiance
PROC : Procarbazine
SG : Survie globale
Une réponse objective (réponse partielle ou RP), déterminée par IRM avec injection de gadolinium,
avait été obtenue chez 5 % (6/112) des patients traités par le témozolomide et chez 6 % (6/113) des
patients recevant de la procarbazine, selon l’évaluation centralisée des patients réalisée de façon
indépendante. Si l’on tient compte des patients dont la maladie était stable (MS), le taux de réponse
objective (RP et MS) était de 46 % pour le témozolomide et de 33 % pour la procarbazine.
Pour ce qui est des patients qui avaient déjà reçu des traitements de chimiothérapie, le
témozolomide n’a été bénéfique que chez ceux qui avaient un indice de performance de
Karnofsky ≥ 80. La qualité de vie des personnes chez qui la maladie n’avait pas évolué après
6 mois s’est maintenue, ou s’est améliorée.
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Les résultats d’une vaste étude non comparative apportent d’autres preuves de l’efficacité du
témozolomide chez les patients atteints d’un GBM récidivant. Les 128 patients admissibles
selon les critères histologiques avaient tous un GBM, sauf deux d’entre eux qui souffraient d’un
gliosarcome. L’âge médian des participants était de 54 ans et 62 % d’entre eux étaient des
hommes; 57 % d’entre eux avaient un indice de performance de Karnofsky ≥ 80. Lors du
diagnostic initial, 89 % des patients ont subi une résection chirurgicale, et tous ont été soumis
par la suite à la radiothérapie. Quatre-vingt-six pour cent des patients ont reçu une dose standard
fractionnée. Une chimiothérapie à base de nitrosourées a été administrée à 29 % des patients.
Le délai médian écoulé entre le diagnostic initial et la première récidive était de 8,1 mois. Lors
de la première récidive, 13 % des patients ont subi une résection chirurgicale. Le principal
critère d’évaluation, soit le taux de survie sans progression de la maladie à 6 mois, se chiffrait à
19 % (IC à 95 % : de 12 % à 26 %) pour l’ensemble des sujets admis à l’étude. Le délai médian
de survie sans progression de la maladie était de 2,1 mois. Le délai médian de survie globale
était de 5,4 mois. Une réponse objective (RC ou RP), déterminée par IRM avec injection de
gadolinium, a été obtenue chez 8 % (11/138) de tous les sujets admis à l’étude, selon une
évaluation centralisée réalisée de façon indépendante. Si l’on tient compte des personnes dont la
maladie était stable, le taux de réponse objective (RC, RP et MS) était de 51 % (71/138). Tant la
réponse globale évaluée de façon objective que l’absence soutenue d’évolution ont été associées
à une amélioration de la QVS.
Dans une vaste étude de phase II, le témozolomide a démontré une efficacité significative sur le
plan clinique chez des patients atteints d’un AA récidivant. Un total de 162 patients ont été
recrutés pour cette étude et ont été inclus dans la population en intention de traiter. Des analyses
histologiques effectuées dans le cadre d’une évaluation centralisée ont permis de confirmer que
111 de ces patients étaient atteints d’un AA ou d’un oligoastrocytome anaplasique; ces personnes
ont donc été incluses dans la population satisfaisant aux critères histologiques recevant le
témozolomide. Cinquante et un patients ont donc été exclus de la population satisfaisant aux
critères histologiques. L’âge médian des participants était de 42 ans et 57 % d’entre eux étaient
des hommes; 67 % des sujets avaient un indice de performance de Karnofsky ≥ 80. Lors du
diagnostic initial, 68 % des patients ont subi une résection chirurgicale, et tous ont été soumis par
la suite à la radiothérapie. Quatre-vingt-onze pour c ent des patients ont reçu une dose standard
fractionnée. Une chimiothérapie à base de nitrosourées a été administrée à 60 % des patients. Le
délai médian écoulé entre le diagnostic initial et la première récidive était de 14,9 mois. Lors de la
première récidive, 18 % des patients ont subi une résection chirurgicale.
Le taux de survie sans progression de la maladie à 6 mois était de 46 % (IC à 95 % : de 39 % à
54 %). Le délai médian de survie sans progression de la maladie était de 5,4 mois. La maladie
n’avait pas évolué chez 24 % des patients après 12 mois. Le délai médian de survie globale était
de 14,6 mois. Cinquante-huit pour cent des patients étaient vivants après 12 mois.
Le taux de réponse objective (RC ou RP), déterminé par IRM avec injection de gadolinium, était
de 35 % (RC : 13 et RP : 43) pour l’ensemble de la population en intention de traiter, selon une
évaluation centralisée réalisée de façon indépendante. Si l’on tient compte des personnes dont la
maladie était stable, le taux de réponse objective (RC, RP et MS) était de 61 % (99/162). Chez
les 13 patients ayant obtenu une réponse complète, le délai de survie sans progression de la
maladie variait de 11 à 26 mois, 7 patients affichaient toujours une réponse complète à 16 mois;
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le délai de survie globale de ces patients allait de 15 à 30 mois, 8 étant toujours en vie après
20 mois. Quant aux 43 personnes qui ont répondu partiellement au traitement, le délai médian de
survie sans progression de la maladie était de 11 mois, et le délai médian de survie globale, de
21 mois.
Étude de biodisponibilité comparative (témozolomide en capsules pour administration orale p/r
au témozolomide en poudre pour solution injectable par voie i.v.)
Dans le cadre d’une étude de bioéquivalence ouverte, multicentrique, à répartition aléatoire, et
croisée avec inversion de traitement, 22 patients (12 hommes et 10 femmes) atteints d’affections
malignes primitives du SNC ont reçu du témozolomide à jeun, 1 fois par jour, 5 jours par semaine
durant un cycle de traitement de 4 semaines. De ce nombre, 19 ont été inclus dans les analyses de
pharmacocinétique. Les jours 1, 2 et 5, les patients ont reçu une dose orale de témozolomide
(200 mg/m
/jour) en capsules; les jours 3 et 4, ils ont reçu une dose orale de témozolomide
(150 mg/m
/jour) un jour et une perfusion intraveineuse de 90 minutes de témozolomide en poudre
pour solution injectable l’autre jour. La C
et l’ASC du témozolomide et du MTIC se sont
révélées bioéquivalentes. Après administration d’une perfusion intraveineuse de 150 mg/m
90 minutes, les valeurs de la C
moyenne du témozolomide et du MTIC ont été respectivement
7,4 mcg/mL et 320 ng/mL. Les valeurs de l’ASC
moyenne du témozolomide et du MTIC ont été
respectivement 25 mcg·h/mL et 1 004 ng·h/mL.
Résumé des données de biodisponibilité comparative du témozolomide (TMZ)
TMZ
(150 mg/m
2
)
Obtenues à partir des données mesurées
Moyennes géométriques
Moyennes arithmétiques (% du CV)
Paramètre
Préparation
i.v.
(substance
testée)
Capsules
(substance
de
référence)
% du ratio des
moyennes géométriques
Intervalle de confiance
à 90 %
ASC
t
(mcg·h/mL)
23,1
23,4 (18)
21,8
22,0 (14)
103-109
ASC
I
(mcg·h/mL)
24,6
25,0 (18)
23,4
23,6 (15)
102-108
C
max
(mcg/mL)
7,29
7,44 (21)
7,54
7,68 (19)
91-102
T
max
§
(h)
1,50
(0,92-2,00)
1,00
(0,25-2,00)
t
½
*
(h)
1,81 (12)
1,91 (13)
témozolomide
en poudre pour solution injectable
témozolomide en capsules
Exprimé sous forme de médiane (intervalle)
* Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% du CV) seulement n = 19 patients
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Résumé des données de biodisponibilité comparative du MTIC
MTIC
(150 mg/m
2
TMZ)
Obtenues à partir des données mesurées
Moyennes géométriques
Moyennes arithmétiques (% du CV)
Paramètre
Préparation
i.v.
(substance
testée)
Capsules
(substance
de
référence)
% du ratio des
moyennes
géométriques
Intervalle de confiance
à 90 %
ASC
t
(ng·h/mL)
941 (53)
944 (60)
98-108
ASC
I
(ng·h/mL)
1 004 (54)
1003 (60)
98-108
C
max
(ng/mL)
320 (61)
333 (62)
91-105
T
max
§
(h)
1,50
(1,25-1,75)
1,00
(0,25-2,00)
t
½
*
(h)
1,80 (16)
1,77 (11)
témozolomide
en poudre pour solution injectable
témozolomide en capsules
Exprimé sous forme de médiane (intervalle)
Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% du CV) seulement MTIC (monométhyl triazénoimidazole
carboxamide)
TMZ : témozolomide
N = 19 patients
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Pharmacologie chez l’animal
Pharmacodynamie
Les propriétés antitumorales du témozolomide ont été démontrées in vitro et in vivo à l’aide de
lignées cellulaires tumorales et de xénogreffes. La cytotoxicité du témozolomide tient à une
méthylation de l’ADN et correspond précisément à la méthylation en O
des résidus de guanine.
Le témozolomide a affiché, in vivo, une activité antitumorale marquée chez des muridés ayant
reçu une xénogreffe. Les animaux auxquels on a implanté une tumeur du SNC d’origine humaine
par voie sous-cutanée ou intracrânienne ont survécu pendant une longue période sans présenter de
tumeurs ou ont présenté des tumeurs dont la croissance a été considérablement retardée.
Dans un ensemble de lignées cellulaires tumorales humaines, ce sont l’astrocytome U373MG et
le glioblastome U87MG qui se sont révélés les plus sensibles au témozolomide. Dans une autre
étude in vitro, réalisée au moyen d’un plus large échantillon de gliomes et de médulloblastomes
humains, les lignées cellulaires du SNC ont été aussi sensibles au témozolomide que
l’astrocytome U373MG.
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Dans une autre étude, où du témozolomide a été administré par voie orale à des souris chez qui
une xénogreffe d’astrocytome à un stade précoce avait été implantée par voie sous-cutanée, on a
constaté une activité antitumorale liée à la dose : 60 % à 100 % des souris n’avaient plus de
tumeur au 54
jour. Parmi 60 animaux ayant reçu une xénogreffe de glioblastome U251 qui ont
été traités avec le témozolomide, la régression tumorale était complète chez les 57 survivants.
Le témozolomide a retardé davantage la croissance tumorale que la carmustine ou la
procarbazine chez les quatre modèles de xénogreffe de tumeur du SNC étudiés.
Certaines études ont montré que le témozolomide pouvait peut-être agir en synergie avec
d’autres médicaments cytotoxiques, dont l’O
-benzylguanine, le cisplatine, le topotécan, le
3-aminobenzamide ou les chloroéthyl nitrosourées.
L’innocuité du témozolomide a été évaluée sur des lignées cellulaires, des souris, des rats et des
chiens. Il a été montré que la substance affectait les paramètres hématologiques et augmentait les
taux de bilirubine totale et de γ-glutamyl-transférase. Le témozolomide a aussi diminué la
consommation de nourriture, le poids corporel et la prise de poids; il a même entraîné une perte de
poids. Le témozolomide n’a eu aucun effet sur la tension artérielle ni sur l’électrocardiogramme
des chiens. Le témozolomide n’a pas causé de lésions des muqueuses gastriques ni modifié le
transit intestinal après l’administration d’une dose unique par voie orale. Le témozolomide a
modérément inhibé l’évacuation gastrique. Il a accru le volume urinaire et le taux d’azote uréique
du sang et diminué l’osmolalité urinaire chez les rats. Enfin, administré à des doses létales, le
témozolomide a produit des effets sur le SNC : hypoactivité, posture voûtée, fermeture partielle
des yeux, tremblements, prostration, vomissements et ptyalisme.
Pharmacocinétique
Le témozolomide est hydrolysé au pH physiologique, et se transforme en MTIC, métabolite à
l’origine de l’alcoylation de l’ADN. Ce dernier se scinde ensuite en méthyldiazonium, cation
réactif, et en AIC. L’AIC est un composé intermédiaire de la voie de synthèse biologique menant
à la formation des purines et, au bout du compte, des acides nucléiques. Le témozolomide est
stable à un pH acide (inférieur à 5) et labile à un pH supérieur à 7; le MTIC, lui, est instable à un
pH inférieur à 7 et plus stable à un pH alcalin.
Le témozolomide a été administré à des souris, à des rats et à des chiens de diverses manières,
soit par voie orale, par voie intrapéritonéale, par voie intra-artérielle et par voie intraveineuse,
afin de déterminer ses propriétés pharmacocinétiques. On l’a aussi étudié in vitro dans une
solution aqueuse tamponnée pour évaluer sa vitesse de dégradation chimique.
Chez la souris, la C
a été atteinte 10 minutes après l’administration par voie orale et par voie
intrapéritonéale. Après administration par voie orale chez le rat, le témozolomide a été
rapidement absorbé et a présenté une biodisponibilité complète dans un délai de 0,25 heure. Sa
demi-vie moyenne était de 1,2 heure, indépendamment de la voie d’administration. Cette valeur
a été inférieure à la valeur rapportée pour la dégradation en solution aqueuse tamponnée en
raison du rôle joué par la clairance rénale.
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La demi-vie terminale du témozolomide chez les rats malades était comparable à celle que l’on
avait observée chez les rats sains. Le volume de distribution à l’état d’équilibre était plus
important chez les rats malades que chez les rats sains, ce qui s’explique probablement par
l’hyperperméabilité et la néovascularisation de la tumeur.
Après administration par voie orale à des chiens sains, le témozolomide a été absorbé rapidement
et complètement. Sa biodisponibilité absolue se situait entre 95 % et 110 %. La biodisponibilité
de la capsule utilisée pour les études toxicologiques et celle de la capsule employée pour les
études cliniques ont été comparées chez le chien. Aucune différence appréciable n’a été constatée
au niveau de la C
et l’ASC
, mais on a observé une diminution du T
, ce qui témoigne de
l’absorption plus rapide de la capsule employée pour les études cliniques.
Le témozolomide a surtout été excrété dans l’urine et dans une moindre mesure, dans les selles;
1,39 % (voie intraveineuse) et 1,45 % (voie orale) du carbone radioactif administré aux rats se
sont retrouvés dans la bile recueillie 48 heures après l’administration d’une dose.
Après administration répétée du produit, les valeurs de l’ASC
(tf)
le premier et le cinquième jour de
chaque cycle étaient les mêmes pour tous les niveaux de dose chez le rat et le chien, sauf pour la
dose de 800 mg/m
administrée aux rats mâles; dans ce dernier cas, la valeur moyenne de l’ASC
(tf)
était plus élevée le cinquième jour. Étant donné la courte demi-vie d’élimination du témozolomide,
on ne s’attend pas à ce que l’administration de doses multiples se traduise par une accumulation de
la substance dans l’organisme.
La distribution tissulaire a été évaluée chez le rat, dans deux études. Le témozolomide marqué au
C a été largement distribué dans tous les tissus. Dans les deux études, de fortes concentrations
de carbone radioactif ont été relevées dans les tissus lors des prélèvements d’échantillons en fin
d’étude, en raison de l’incorporation d’AIC marqué au
C dans le pool biosynthétique des
purines. Les résultats obtenus suggèrent que le témozolomide franchit rapidement la barrière
hémato-encéphalique et est présent dans le liquide céphalorachidien. Les concentrations dans
l’encéphale et les testicules ont semblé culminer une heure après l’administration de la dose, puis
ont diminué lentement; les taux de radioactivité sont demeurés plus élevés dans les reins, le foie,
la paroi du gros intestin et de l’intestin grêle, les glandes salivaires et les testicules. On n’a
observé aucune différence de concentration tissulaire d’un sexe à l’autre.
Aucun métabolite n’a été retrouvé chez la souris lors d’une étude in vitro. Dans une étude in
vivo, il a été constaté que 39 % du témozolomide était excrété sous forme inchangée et qu’une
faible quantité du métabolite acide du témozolomide (MAT) était également excrétée. Aucun
autre métabolite n’a été retrouvé.
Chez le rat, aucun métabolite n’a été décelé pendant six heures. Les femelles ont excrété la
même quantité de la molécule mère que les mâles. Chez le chien, le témozolomide constituait
environ 30 % du carbone radioactif présent dans le plasma 8 heures après l’administration
d’une dose.
Pharmacologie chez l’humain
Pharmacologie clinique
Le témozolomide administré par voie orale à des humains à des doses thérapeutiques a été
absorbé rapidement et complètement. La C
et l’ASC ont augmenté proportionnellement à la
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dose. L’administration de doses multiples n’a pas entraîné d’accumulation de la substance dans
l’organisme. Le volume de distribution, la clairance et la demi-vie du médicament étaient
indépendants de la dose, avaient de très faibles coefficients de variation et étaient prévisibles et
reproductibles. Les principales voies d’élimination de témozolomide du plasma étaient une
hydrolyse non enzymatique donnant lieu à la formation de MTIC et l’excrétion rénale de la
molécule mère. Le MAT était le seul métabolite d’importance et constituait moins de 3 % de la
dose excrétée dans l’urine.
Le métabolisme par l’intermédiaire du cytochrome P-450, évalué par le taux de MAT, n’a pas
participé de façon significative à la clairance plasmatique du témozolomide. Du point de vue
clinique, la clairance du témozolomide ne devrait donc pas être affectée de manière significative
par l’interaction des médicaments pris conjointement avec des isozymes spécifiques du
cytochrome P-450, pas plus que l’administration de témozolomide ne devrait altérer par inhibition
compétitive le métabolisme d’autres agents. L’analyse des données des études de phase II a
confirmé que la clairance du témozolomide n’était pas affectée par la prise de sept médicaments
souvent utilisés chez les patients susceptibles de recevoir du témozolomide (phénytoïne,
phénobarbital, carbamazépine, dexaméthasone, antagonistes des récepteurs H
, prochlorpérazine
et ondansétron). L’acide valproïque a été associé à une baisse statistiquement significative
(p = 0,019), mais négligeable d’un point de vue clinique, de 4,7 % de la clairance du
témozolomide. La présence d’une néphropathie ne devrait pas influer sur la clairance du
témozolomide. C’est du moins ce qui ressort de données expérimentales démontrant que l’âge, les
fonctions rénale et hépatique, ainsi que le tabagisme ne modifient pas la clairance du
témozolomide. Chez les femmes, la clairance du témozolomide a été inférieure à celle des
hommes, mais cette différence n’était pas significative sur le plan clinique. L’administration de
témozolomide avec de la nourriture a retardé l’absorption du médicament et entraîné une
diminution cliniquement non significative de 9 % de l’exposition à la substance. Les taux
plasmatiques de témozolomide étaient plus élevés chez les enfants de plus de trois ans que chez
les adultes. Ceci tient sans doute au fait que le rapport entre la surface corporelle et le poids est
plus important chez les enfants.
Le MTIC se transforme en AIC beaucoup plus rapidement qu’il ne s’est formé à partir du
témozolomide. Après administration par voie orale d’une dose de témozolomide, la demi-vie
plasmatique du MTIC a été la même que celle du témozolomide (1,8 heure). Étant donné que le
témozolomide et le MTIC ont un volume de distribution à peu près équivalent, on a pu prédire
l’ASC du MTIC; celle-ci correspondait à environ 2 % à 4 % de celle du témozolomide.
Les évaluations pharmacodynamiques ont montré que les principaux effets de toxicité
hématologique du témozolomide (thrombocytopénie et neutropénie graves) survenaient rarement
pendant le premier cycle. L’augmentation de la dose de témozolomide et de l’ASC a été associée
à une incidence accrue de neutropénie et de thrombocytopénie. Les patients âgés de plus de
70 ans ont présenté un plus grand risque de neutropénie, bien qu’il y ait eu peu de sujets
(8 personnes) dans ce sous-groupe d’âge. L’incidence de la thrombocytopénie et de la
neutropénie était environ trois fois plus élevée chez les femmes. Les enfants semblaient tolérer
des concentrations plasmatiques plus élevées de témozolomide avant d’atteindre le seuil de
toxicité limitant la dose. Cette situation tient selon toute vraisemblance au fait que les enfants
disposent de réserves plus importantes de moelle osseuse.
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TOXICOLOGIE
Toxicité à court terme
Des études de toxicité à court terme ont été menées chez la souris et le rat. Au cours d’études
portant sur l’administration d’une dose unique à des souris, la dose létale 50 % (DL
) de
témozolomide a été de 891 mg/m
chez les mâles et de 1 072 mg/m
chez les femelles lors de
l’administration par voie orale, et de 1 297 mg/m
chez les mâles et de 891 mg/m
chez les
femelles lors de l’administration par voie intrapéritonéale. Chez le rat, la DL
a été de
1 937 mg/m
lorsque le témozolomide a été administré par voie orale et de 1 414 mg/m
lorsqu’il
a été administré par voie intrapéritonéale. Les observations faites avant le décès chez la souris et
le rat comprenaient l’hypoactivité, une posture voûtée et la fermeture partielle des yeux (doses
≥ 1 000 mg/m
, en général). On a également observé chez la souris des tremblements (doses
≥ 1 000 mg/m
administrées par voie orale et doses ≥ 2 000 mg/m
administrées par voie
intrapéritonéale), une prostration (doses ≥ 2 000 mg/m
) et de l’ataxie (doses ≥ 4 000 mg/m
administrées par voie intrapéritonéale). Lors de l’autopsie, on a remarqué des zones rouge foncé
sur l’estomac de souris mâles ayant reçu des doses de témozolomide ≥ 3 000 mg/m
(par voie
orale) ou des doses ≥ 2 000 mg/m
(par voie intrapéritonéale), ainsi que sur celui de souris
femelles ayant reçu des doses ≥ 1 000 mg/m
de témozolomide.
Chez les rats, on a observé des selles anormales ou rares (doses ≥ 1 500 mg/m
administrées par
voie orale) et de la dyspnée (doses ≥ 2 500 mg/m
administrées par voie orale). Lorsque les doses
administrées par voie orale ont atteint et dépassé 5 000 mg/m
, on a noté une diminution de
l’appétit, une maigreur, des selles anormales ou rares, de l’anorexie et une dyspnée. L’anorexie et
une enflure de la tête chez les rats qui avaient reçu, par voie intrapéritonéale, des doses de
témozolomide ≥ 2 000 mg/m
ont été également été notées. Au moment de l’autopsie, des zones
rouge foncé ont été constatées sur l’estomac de rats auxquels on avait administré, par voie orale,
des doses ≥ 1 500 mg/m
et, par voie intrapéritonéale, des doses ≥ 2 000 mg/m
. Des zones foncées
ont également été observées sur l’encéphale, les organes reproducteurs, les ganglions
lymphatiques, les poumons, le pancréas, le cæcum et les tissus sous-cutanés à la suite de
l’administration, par voie orale, de doses ≥ 1 500 mg/m
. Après l’administration par voie
intrapéritonéale de doses ≥ 2 000 mg/m
, des zones foncées ont été notées sur l’intestin grêle
(mâles ayant reçu 4 000 mg/m
), les ganglions lymphatiques, les poumons et les tissus sous-
cutanés.
Les observations cliniques faites chez les chiens qui ont reçu en 6 jours une dose totale de
3 500 mg/m
de témozolomide comprenaient des vomissements, l’hypoactivité, l’ataxie,
la polypnée, la mydriase et des selles mucoïdes décolorées. À l’autopsie, on a remarqué
des zones rouge foncé sur l’estomac et une substance rouge foncé tirant sur le brun dans
le tractus gastro-intestinal.
Des vomissements, un ptyalisme et des selles anormales ou rares ont été observés chez les chiens
auxquels on avait administré, par voie orale, des doses uniques de témozolomide ≥ 200 mg/m
Tous les chiens qui avaient reçu une dose de 200 ou de 400 mg/m
ont survécu pendant la période
d’observation de 14 jours; les chiens auxquels on avait administré le témozolomide à raison de
600, de 1 000 ou de 1 500 mg/m
sont morts avant la fin de la période de 14 jours ou étaient en
piètre état au moment de l’euthanasie qui a eu lieu avant même que cette période ne soit écoulée.
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Les signes observés lors de l’autopsie pratiquée sur les animaux exposés à des doses de
1 000 mg/m
comprenaient des zones foncées sur l’estomac, les ganglions lymphatiques, le
cæcum, l’intestin grêle, le cœur, la vessie et les tissus sous-cutanés. Aucune lésion macroscopique
n’a été relevée à la suite de l’administration de doses inférieures à 1 000 mg/m
Toxicité de doses multiples
La toxicité du témozolomide a été évaluée chez le rat et le chien sur un cycle unique, sur trois
cycles et sur six cycles de traitement. Les tableaux qui suivent rendent compte des résultats de
ces travaux.
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RATS
CHIENS
DOSE
EFFETS TOXIQUES
DOSE
EFFETS TOXIQUES
ÉTUDES
PORTANT
SUR UN
CYCLE
UNIQUE
Rats :
Chiens :
200 mg
mort de 1 mâle
↓ de la consommation de nourriture, du poids
corporel et du gain pondéral moyens
↓ du nombre moyen d’érythrocytes et de leucocytes
↓ du nombre moyen de plaquettes, de lymphocytes
et de polynucléaires neutrophiles
↑ des taux de bilirubine totale, de γ-glutamyl-
transférase et d’azote uréique du sang
↓ des taux de protéines totales et d’albumine
↓ du poids des organes suivants :
thymus
prostate
rate ou testicules
résultats de l’autopsie :
zones foncées sur l’estomac, les poumons,
les testicules et les ganglions lymphatiques
zones pâles sur le foie et les reins
hypertrophie des vésicules séminales
dégénérescence des testicules
constatations histopathologiques :
déplétion lymphoïde du thymus
hypertrophie ou réduction de la substance
colloïde thyroïdienne
présence de cellules syncytiales dans les
testicules
déplétion lymphoïde de la rate
nécrose glandulaire
moelle osseuse hypocellulaire
dégénérescence des testicules
hyperplasie ou anomalie de l’épithélium muqueux
de l’intestin grêle
200 mg/m
mort ou euthanasie de tous les chiens
vomissements
hypoactivité
déshydratation
anorexie
selles anormales
↓ de la consommation de nourriture
↓ du poids corporel ou du gain pondéral
↓ du nombre moyen d’érythrocytes et de
leucocytes
résultats de l’autopsie :
ganglions lymphatiques hypertrophiés et
foncés
zones foncées sur l’intestin, la vessie,
l’œsophage, le cœur, le thymus et les
tissus sous-cutanés
rate pâle et présentant des saillies
atrophie du thymus
constatations histopathologiques :
déplétion lymphoïde du thymus
présence de cellules syncytiales dans les
testicules
atrophie de la moelle osseuse
déplétion lymphoïde de la rate, des
ganglions lymphatiques et de l’intestin
grêle
hémorragie, nécrose glandulaire et congestion
de l’intestin grêle
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RATS
CHIENS
DOSE
EFFETS TOXIQUES
DOSE
EFFETS TOXIQUES
400 mg
mort de 9 mâles et de 9 femelles
hypoactivité
posture voûtée
maigreur
selles rares
↓de la consommation de nourriture, du poids
corporel et du gain pondéral moyens
pâleur du fond des deux yeux (10 rats)
↓du nombre moyen d’érythrocytes et de leucocytes
↓du nombre moyen de plaquettes, de lymphocytes et
de polynucléaires neutrophiles
↑ du volume urinaire, ↓de l’osmolalité urinaire
↓du poids des organes suivants :
thymus
prostate
rate ou testicules
hypophyse
glandes salivaires
cœur
ovaires, épididyme
résultats de l’autopsie :
zones foncées sur l’estomac, les poumons,
les testicules et les ganglions lymphatiques
zones pâles sur le foie et les reins
hypertrophie des vésicules séminales
dégénérescence des testicules
constatations histopathologiques :
déplétion lymphoïde du thymus
hypertrophie ou réduction de la substance
colloïde thyroïdienne
présence de cellules syncytiales dans les
testicules
déplétion lymphoïde de la rate
500 mg/m
mort ou euthanasie de tous les chiens
vomissements
hypoactivité
déshydratation
anorexie
selles anormales
↓ de la consommation de nourriture
↓ du poids corporel ou du gain
pondéral
↓ du nombre moyen d’érythrocytes et
leucocytes
résultats de l’autopsie :
ganglions lymphatiques hypertrophiés et
foncés
zones foncées sur l’intestin, la vessie,
l’œsophage, le cœur, le thymus et les
tissus sous-cutanés
rate pâle et présentant des saillies
atrophie du thymus
constatations histopathologiques :
déplétion lymphoïde du thymus
présence de cellules syncytiales dans les
testicules
atrophie de la moelle osseuse
déplétion lymphoïde de la rate, des
ganglions lymphatiques et de l’intestin
grêle
hémorragie, nécrose glandulaire et
congestion de l’intestin grêle
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RATS
CHIENS
DOSE
EFFETS TOXIQUES
DOSE
EFFETS TOXIQUES
nécrose glandulaire
moelle osseuse hypocellulaire
dégénérescence des testicules
hyperplasie ou anomalie de l’épithélium
muqueux de l’intestin grêle
800 m
(mâles
600 mg
(femell
le 21
jour, tous les rats étaient morts ou avaient été
sacrifiés
hypoactivité
posture voûtée
maigreur
selles rares
↓de la consommation de nourriture, du poids
corporel et du gain pondéral moyens
↓du nombre moyen d’érythrocytes et de leucocytes
↓du nombre moyen de plaquettes, de
lymphocytes et de polynucléaires
neutrophiles
↑du volume urinaire, ↓de l’osmolalité urinaire
↓du poids des organes suivants :
thymus
prostate
rate ou testicules
résultats de l’autopsie :
zones foncées sur l’estomac, les poumons,
les testicules et les ganglions lymphatiques
zones pâles sur le foie et les reins
hypertrophie des vésicules séminales
dégénérescence des testicules
constatations histopathologiques :
déplétion lymphoïde du thymus
hypertrophie ou réduction de la substance
colloïde thyroïdienne
1 000 mg/m
mort ou euthanasie de tous les chiens
vomissements
hypoactivité
déshydratation
anorexie
selles anormales
↓de la consommation de nourriture, du poids
corporel et du gain pondéral
↓du nombre moyen d’érythrocytes et de
leucocytes
résultats de l’autopsie :
ganglions lymphatiques hypertrophiés et
foncés
zones foncées sur l’intestin, la vessie,
l’œsophage, le cœur, le thymus et les
tissus sous-cutanés
rate pâle et présentant des saillies
atrophie du thymus
tissus lymphoïdes proéminents dans
l’intestin
constatations histopathologiques :
déplétion lymphoïde du thymus
présence de cellules syncytiales dans les
testicules
atrophie de la moelle osseuse
déplétion lymphoïde de la rate, des
ganglions lymphatiques et de l’intestin
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RATS
CHIENS
DOSE
EFFETS TOXIQUES
DOSE
EFFETS TOXIQUES
présence de cellules syncytiales dans les
testicules
dégénérescence ou nécrose de la rétine
déplétion lymphoïde de la rate
nécrose glandulaire
moelle osseuse hypocellulaire
dégénérescence des testicules
hyperplasie ou anomalie de l’épithélium
muqueux de l’intestin grêle
grêle
hémorragie, nécrose glandulaire et
congestion de l’intestin grêle
dégénérescence ou nécrose de la couche
externe de la rétine
25 mg/
↓du poids de l’organe suivant :
thymus
résultats de l’autopsie :
poumon foncé (1 femelle)
constatations histopathologiques :
déplétion lymphoïde du thymus
hypertrophie ou réduction de la substance
colloïde thyroïdienne
présence de cellules syncytiales dans les
testicules
25 mg/m
50 mg/
↓ du nombre moyen de plaquettes, de lymphocytes et
de polynucléaires neutrophiles
↓ du poids de l’organe suivant :
Thymus
constatations histopathologiques :
déplétion lymphoïde du thymus
hypertrophie ou réduction de la substance
colloïde thyroïdienne
présence de cellules syncytiales dans les
testicules
50 mg/m
vomissements
100 mg
↓ du nombre moyen d’érythrocytes et de leucocytes
↓ du nombre moyen de plaquettes, de lymphocytes et
125 mg/
mort de 1 mâle
hypoactivité
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RATS
CHIENS
DOSE
EFFETS TOXIQUES
DOSE
EFFETS TOXIQUES
de polynucléaires neutrophiles
↓ du poids des organes suivants :
thymus
rate ou testicules
constatations histopathologiques :
déplétion lymphoïde du thymus
hypertrophie ou réduction de la substance
colloïde thyroïdienne
présence de cellules syncytiales dans les
testicules
déplétion lymphoïde de la rate
nécrose glandulaire
constatations histopathologiques :
déplétion lymphoïde du thymus et
présence de cellules syncytiales dans les
testicules
150 mg
↓ du nombre moyen d’érythrocytes et de leucocytes
↓ du nombre moyen de plaquettes, de lymphocytes et
de polynucléaires neutrophiles
↓ du poids des organes suivants :
thymus
rate ou testicules
constatations histopathologiques :
déplétion lymphoïde du thymus
hypertrophie ou réduction de la substance
colloïde thyroïdienne
présence de cellules syncytiales dans les
testicules
déplétion lymphoïde de la rate
nécrose glandulaire
moelle osseuse hypocellulaire
dégénérescence des testicules
hyperplasie ou anomalie de l’épithélium
muqueux de l’intestin grêle
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RATS
CHIENS
DOSE
EFFETS TOXIQUES
DOSE
EFFETS TOXIQUES
200 mg
↓ de la consommation de nourriture, du poids
corporel et du gain pondéral moyens
↓ du nombre moyen d’érythrocytes et de leucocytes
↓ du nombre moyen de plaquettes, de lymphocytes et
de polynucléaires neutrophiles
↑ des taux de bilirubine totale, de γ-glutamyl-
transférase et d’azote uréique du sang
↓ des taux de protéines totales et d’albumine
↓ du poids des organes suivants :
thymus
rate ou testicules
constatations histopathologiques :
déplétion lymphoïde du thymus
hypertrophie ou réduction de la substance
colloïde thyroïdienne
présence de cellules syncytiales dans les
testicules
déplétion lymphoïde de la rate
nécrose glandulaire
moelle osseuse hypocellulaire
dégénérescence des testicules
hyperplasie ou anomalie de l’épithélium
muqueux de l’intestin grêle
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RATS
CHIENS
DOSE
EFFETS TOXIQUES
DOSE
EFFETS TOXIQUES
25 mg/
↓ de la consommation de nourriture (pendant la 1re
semaine du 1
cycle)
résultats de l’autopsie :
↓ du poids moyen du thymus (en milieu
d’étude)
modifications histopathologiques :
déplétion lymphoïde du thymus
25 mg/m
vomissements chez plusieurs chiens
↓ du taux de lactate-déshydrogénase chez les
mâles
50 mg/
↓ de la consommation de nourriture (pendant la 1re
semaine du 1
cycle)
résultats de l’autopsie :
↓ du poids moyen du thymus (en milieu
d’étude)
atrophie du thymus
alopécie
modifications histopathologiques :
déplétion lymphoïde du thymus
50 mg/m
vomissements chez plusieurs chiens
hypoactivité chez quelques chiens
↓ du taux de lactate-déshydrogénase chez les
mâles et les femelles
DOSE SANS EFFET OBSERVABLE
(à de légères exceptions près)
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RATS
CHIENS
DOSE
EFFETS TOXIQUES
DOSE
EFFETS TOXIQUES
200 mg
chute des poils
alopécie (liée à la dose)
masses sous-cutanées palpables le long du thorax et
de l’abdomen (2 mâles et 19 femelles)
↓ de la consommation de nourriture, du poids
corporel et du gain pondéral moyens
↓ du nombre d’érythrocytes, de réticulocytes et de
plaquettes
↓ du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite
↓ du nombre total et corrigé de leucocytes, de
polynucléaires neutrophiles et de lymphocytes
résultats de l’autopsie :
↓ du poids moyen du thymus (en milieu
d’étude)
↓ du poids des testicules et des épididymes
(en fin d’étude)
masses (chez 2 femelles sur 10) (en milieu
d’étude)
masses chez 2 mâles sur 20 et chez
17 femelles sur 20 (en fin d’étude)
atrophie du thymus
alopécie
modifications histopathologiques :
moelle osseuse hypocellulaire et hémorragie
nécrose de l’épithélium glandulaire de
l’intestin grêle et du gros intestin
déplétion lymphoïde du thymus
déplétion lymphoïde de la rate
réduction de la substance colloïde et
hypertrophie de l’épithélium folliculaire de la
glande thyroïde de certains animaux
125 mg/m
vomissements chez tous les chiens
gencives pâles chez certains chiens
hypoactivité chez quelques chiens
↓ du nombre moyen de plaquettes, de
leucocytes, de neutrophiles ou de lymphocytes
(pendant et après la période d’administration du
médicament)
↓ du taux de lactate-déshydrogénase chez les
mâles et les femelles
constatations après la mort :
↓ du poids du thymus chez les femelles
constatations histopathologiques :
déplétion lymphoïde du thymus et de la
rate
↑ du nombre de cellules
syncytiales dans les testicules
↑ présence de spermatozoïdes immatures
ou anormaux dans les canaux
épididymaires
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RATS
CHIENS
DOSE
EFFETS TOXIQUES
DOSE
EFFETS TOXIQUES
25 mg/
1 mort (mâle)
déplétion lymphoïde du thymus (en milieu d’étude)
carcinome mammaire et carcinome in situ
(quelques femelles)
25 mg/m
vomissements
50 mg/
1 mort (mâle)
↓du poids corporel moyen des femelles (euthanasie
en fin d’étude)
↓de la consommation de nourriture et du gain
pondéral hebdomadaires
↓du poids moyen du thymus (femelles)
↓du poids des testicules (euthanasie en fin d’étude)
déplétion lymphoïde du thymus (en milieu d’étude)
carcinome mammaire et carcinome in situ (quelques
femelles)
50 mg/m
vomissements
DOSE SANS EFFET OBSERVABLE
(à de légères exceptions près)
125 mg
18 morts (8 mâles et 10 femelles)
la plupart des morts chez les femelles :
carcinomes
chute des poils (modérée)
œdème de certaines parties du corps
masses palpables chez les mâles (5/35) et les
femelles (31/35)
posture voûtée, hypoactivité (femelles)
125 mg/m
vomissements
gencives pâles
selles décolorées
perte pondérale
variation cyclique du nombre moyen de
plaquettes, du nombre total moyen de
leucocytes, ainsi que du nombre moyen de
polynucléaires neutrophiles et de lymphocytes
légères modifications cycliques du nombre
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RATS
CHIENS
DOSE
EFFETS TOXIQUES
DOSE
EFFETS TOXIQUES
coloration pâle (femelles)
↓ du poids corporel, de la consommation
hebdomadaire de nourriture et du gain pondéral
moyens absolus
↓ du nombre d’érythrocytes, du taux d’hémoglobine
et d’hématocrite
↓ du nombre de leucocytes et de lymphocytes
↓ des taux de protéines totales, d’albumine et de
globulines (5
et 6
cycles)
↓ du poids moyen du thymus
↑ du poids des organes, du rapport entre le poids des
organes et celui du corps, du rapport entre le poids
des organes et celui de l’encéphale (foie, reins et
glandes surrénales) (valeurs moyennes absolues chez
les femelles lors d’une euthanasie effectuée en milieu
d’étude)
↑ du poids du foie et de la rate des femelles
(euthanasie en fin d’étude)
↑ du poids des glandes surrénales des mâles
(euthanasie en fin d’étude)
↓ du poids des testicules
modifications histopathologiques touchant le système
hématopoïétique, les testicules et les épididymes, les
glandes mammaires, le cortex surrénalien et la peau
↑ de l’incidence de néoplasmes divers
déplétion lymphoïde du thymus (en milieu et en fin
d’étude)
carcinome mammaire et carcinome in situ (chez la
plupart des femelles)
kérato-acanthomes de la peau (54 %) et adénome
basocellulaire (rare) chez les mâles
divers néoplasmes mésenchymateux
d’érythrocytes chez les femelles
constatations après la mort :
altérations histomorphologiques de la
rate, des reins, des testicules et des
épididymes
↑ de l’hématopoïèse
Extramédullaire
rate pigmentée
présence de cellules syncytiales dans les
testicules
↑ du nombre de spermatozoïdes
immatures ou anormaux
Page 49 de 57
Il ressort de ces études que l’absorption du témozolomide était fonction de la dose,
sans égard au sexe, et que le médicament ne semblait pas s’accumuler dans
l’organisme. Le pouvoir cancérogène global du témozolomide chez le rat ne semble
pas différer beaucoup de celui des autres agents employés en chimiothérapie. Les
modifications hématologiques semblent cycliques : elles survenaient après
l’administration du médicament, puis étaient suivies d’une période de
rétablissement des paramètres.
Carcinogenicité
Aucune étude sur le pouvoir cancérogène du témozolomide n’a été réalisée.
Cependant, les résultats de l’étude portant sur six cycles de traitement menée chez le
rat peuvent servir à évaluer le pouvoir cancérogène du témozolomide.
Pendant l’étude portant sur six cycles de traitement effectuée chez le rat, on a
observé de nombreux types de néoplasmes, dont le carcinome mammaire, le
carcinome in situ, le kérato-acanthome de la peau et l’adénome basocellulaire. Les
néoplasmes mésenchymateux incluaient le fibrosarcome, le schwannome malin, le
sarcome stromal de l’endomètre, le sarcome, l’hémangiosarcome et le fibrome.
Aucune tumeur ni aucune indication de modifications prénéoplasiques n’ont été
observées lors des études réalisées chez le chien. Compte tenu du fait que le
témozolomide est un promédicament d’un agent alcoylant, à savoir le MTIC, son
pouvoir cancérogène est prévisible.
Mutagénicité
Les effets mutagènes du témozolomide ont été mis en évidence au cours de deux
études : le test d’Ames sur la mutagenèse des bactéries et une analyse des
lymphocytes circulants chez l’humain. D’autres études de toxicité in vitro n’ont pas
été réalisées, car les deux études susmentionnées ont établi le pouvoir mutagène du
produit et la néoplasie a été observée in vivo. Comme ces résultats sont concordants
avec ceux obtenus pour d’autres médicaments de la même classe, il est peu probable
que des analyses in vivo donnent de l’information additionnelle susceptible d’avoir
un impact sur l’utilisation clinique du témozolomide ou de faciliter l’évaluation du
risque chez l’humain. Par conséquent, aucune étude in vivo sur le pouvoir mutagène
n’a été réalisée.
Effets toxiques sur la reproduction
Aucune étude de toxicité sur la fertilité et la reproduction (segment I) n’a été menée
sur le témozolomide. Le témozolomide n’a pas eu d’effets sur le déroulement de la
grossesse chez la rate et la lapine.
Les résultats d’études portant sur plusieurs cycles de traitement indiquent des effets
toxiques sur les testicules, à savoir une diminution du poids absolu des testicules
chez les rats ayant reçu des doses de 50 mg/m
et la présence de cellules syncytiales
dans les testicules des rats et des chiens qui avaient reçu des doses de 125 mg/m
Ces résultats laissent entrevoir d’autres effets éventuels sur la reproduction, dont
l’infertilité et une altération possible du bagage génétique des cellules germinales.
Page 50 de 57
Les effets toxiques du témozolomide sur la reproduction ont seulement été étudiés au
cours des études de détermination de la posologie chez le rat et le lapin. Aucune
maternotoxicité importante n’a été observée, et les taux de grossesse n’ont pas été
modifiés chez l’une ou l’autre des espèces. La dose administrée n’a pas influé sur les
taux d’implantation ni sur la durée de la gestation. Le nombre de résorptions et de
pertes postérieures à l’implantation était plus élevé à la dose de 150 mg/m
/jour qu’à
celles de 5, de 25 et de 50 mg/m
/jour. Le poids fœtal a diminué aux doses de 50
(légère baisse) et de 150 mg/m
/jour. Aucune modification ou malformation externe
n’a été notée chez le rat. Chez le lapin, 18 types de malformations ont été relevés
chez les fœtus de lapins ayant reçu 125 mg/m
/jour. Compte tenu de ces résultats, on
estime à 50 mg/m
/jour la dose sans effet observable. Il ressort de ces données que le
témozolomide, comme n’importe quel autre agent alcoylant, peut causer la mort des
embryons et entraîner des malformations chez le rat et le lapin.
Le témozolomide n’a fait l’objet d’aucune étude relative au développement périnatal
et postnatal. Comme le témozolomide a pour but d’entraver la mitose, la croissance
et le développement postnatals de la progéniture pourraient se ressentir d’une
exposition à du lait maternel contenant cet agent.
Le profil toxicologique du témozolomide pour administration intraveineuse
déterminé en phase préclinique est comparable à celui de la préparation orale
(capsules) et d’autres agents anticancéreux alcoylants commercialisés. La
préparation intraveineuse a donné lieu à une irritation locale au point d’injection
chez les lapins et les rats, mais l’irritation n’a été que transitoire et n’a causé aucune
lésion permanente des tissus.
Page 51 de 57
RÉFÉRENCES
Bower M, Newlands ES, Bleehen NM, Brada M, et al. Multicentre CRC
phase II trial of temozolomide in recurrent or progressive high-grade
glioma. Canc Chemother Pharmacol 1997;40:484-488
Brock
Matthews
Brown
Newlands
et
al.
In
vivo
demonstration of
C temozolomide uptake by human recurrent high grade
astrocytomas. Br J Cancer 1997; 75(8):1241.
Devineni D, Klein-Szanto A, Gallo JM. Uptake of temozolomide in a rat
glioma model in the presence and absence of the angiogenesis inhibitor
TNP-470. Cancer Research 1996;56:1983-1987.
Newlands ES, Stevens MFG, Wedge SR, Wheelhouse RT, Brock C.
Temozolomide: a review of its discovery, chemical properties, pre-clinical
development and clinical trials. Canc Treat Rev 1997;23:35-61.
Osoba D, Aaronson NK, Muller M, Sneeuw K, et al. Effect of neurological
dysfunction on health-related quality of life in patients with high-grade
glioma. J Neuro-Oncol 1997;34:263-278.
Tsang LLH, Quarterman CP, Gescher A, Slack JA. Comparison of the
cytotoxicity in vitro of temozolomide and dacarbazine, prodrugs of 3-
methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4- carboxamide. Cancer Chemother
Pharmacol 1991;27:342-346.
Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, et al., Radiotherapy plus
Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med
2005;352:987-96.
Monographie de produit – TEMODAL
(témozolomide en capsules à 5 mg,
20 mg, 100 mg, 140 mg et 250 mg). Merck Canada Inc., Numéro de
contrôle de la présentation : 204940. Date de révision : 23 juin 2017.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page 52 de 57
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS
POUR LE CONSOMMATEUR
Pr
APO-TEMOZOLOMIDE
Témozolomide en capsules
5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg and 250 mg
Le présent dépliant constitue la troisième et
dernière partie de la « Monographie de produit »
publiée à la suite de l’approbation de la vente au
Canada d’APO-TEMOZOLOMIDE et s’adresse
tout particulièrement aux consommateurs. Le
présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne
donc pas tous les renseignements au sujet d’APO-
TEMOZOLOMIDE. Pour toute question au sujet
de ce médicament, communiquez avec votre
médecin ou votre pharmacien.
Veuillez lire attentivement ce feuillet avant de
commencer à prendre votre médicament.
Conservez ce dépliant, car vous pourriez avoir
besoin de le relire.Rappelez-vous que ce
médicament est seulement pour vous et qu’il doit
être pris suivant les consignes de votre médecin.
Ne le donnez à personne d’autre.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d’utiliser ce médicament :
APO-TEMOZOLOMIDE
en association avec
la radiothérapie est utilisé pour le traitement
des adultes atteints d’un glioblastome
multiforme (GBM) (une forme de tumeur du
cerveau) nouvellement diagnostiqué.
APO-TEMOZOLOMIDE
employé
pour
traiter
adultes
atteints
d’un
récidivant ou évolutif ou d’un astrocytome
anaplasique
(AA)
après
avoir
reçu
traitement standard.
Les effets de ce médicament :
APO-TEMOZOLOMIDE
est un agent antitumoral.
APO-TEMOZOLOMIDE
agit sur les cellules
cancéreuses. Les cellules saines peuvent aussi être
touchées, ce qui peut entraîner des effets secondaires
(voir la section MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS).
Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
Vous ne devez pas prendre APO-TEMOZOLOMIDE
(témozolomide) si :
vous êtes allergique à ce médicament
ou à l’un de ses ingrédients;
vous avez déjà eu une réaction allergique
à la dacarbazine (DTIC), un autre
médicament utilisé contre le cancer;
le nombre de vos cellules sanguines est
faible (myélosuppression grave).
L’ingrédient médicinal :
L’ingrédient médicinal d’APO-TEMOZOLOMIDE
est le témozolomide.
Les ingrédients non médicinaux :
Ingrédients non médicinaux d’APO-
TEMOZOLOMIDE en capsules : Acide stéarique,
acide tartrique, glycolate d’amidon sodique, lactose
anhydre et silice colloïdale.
Les enveloppes vides des capsules contiennent les
ingrédients non médicinaux suivants : bleu FD&C
2 (5 mg, 140 mg), dioxyde de titane, gélatine,
oxyde de fer jaune (5 mg, 20 mg, 180 mg) et oxyde
de fer rouge (100 mg, 180 mg) et talc.
Les enveloppes vides des capsules portent une
inscription imprimée à l’encre noire comestible qui
contient de la alcool N-butylique, alcool
isopropylique, gomme laque, de l’hydroxyde
d’ammonium, de l’oxyde de fer noir et du
propylèneglycol.
Les formes posologiques :
APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 5 mg :
Chaque capsule de gélatine dure composée d’un
corps opaque blanc et d’une coiffe opaque verte
portant l’inscription « APO TEM 5 » à l’encre noire
est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et
contient 5 mg de témozolomide. Offert en bouteilles
de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose unitaire)
contenant une capsule (5 ou 20 sachets par boîte).
APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 20 mg :
Chaque capsule de gélatine dure composée d’un
corps opaque blanc et d’une coiffe opaque dorée
portant l’inscription « APO TEM 20 » à l’encre noire
est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et
contient 20 mg de témozolomide. Offert en bouteilles
de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose unitaire)
contenant une capsule (5 ou 20 sachets par boîte).
APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 100 mg :
Chaque capsule de gélatine dure composée d’un
corps opaque blanc et d’une coiffe opaque de couleur
chair portant l’inscription « APO TEM 100 » à
l’encre noire est remplie d’une poudre blanche à rose
pâle et contient 100 mg de témozolomide. Offert en
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page 53 de 57
bouteilles de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose
unitaire) contenant une capsule (5 ou 20 sachets par
boîte).
APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 140 mg :
Chaque capsule de gélatine dure composée d’un
corps opaque blanc et d’une coiffe transparente bleue
portant l’inscription « APO TEM 140 » à l’encre
noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et
contient 140 mg de témozolomide. Offert en
bouteilles de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose
unitaire) contenant une capsule (5 ou 20 sachets par
boîte).
APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 180 mg :
Chaque capsule de gélatine dure composée d’un
corps opaque blanc et d’une coiffe orange foncé
portant l’inscription « APO TEM 180 » à l’encre
noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et
contient 180 mg de témozolomide. Offert en
bouteilles de 5 et 20 capsules, et en sachets (dose
unitaire) contenant une capsule (5 ou 20 sachets par
boîte).
APO-TEMOZOLOMIDE en capsules à 250 mg :
Chaque capsule de gélatine dure composée d’un
corps opaque blanc et d’une coiffe opaque blanche
portant l’inscription « APO TEM 250 » à l’encre
noire est remplie d’une poudre blanche à rose pâle et
contient 250 mg de témozolomide. Offert en
bouteilles de 5 comprimés, et en sachets (dose
unitaire) contenant une capsule (5 ou 20 sachets par
boîte).
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
APO-TEMOZOLOMIDE doit être prescrit par un
médecin spécialisé dans l’utilisation des agents
anticancéreux.
APO-TEMOZOLOMIDE peut gravement abaisser la
production des cellules sanguines, ce qui peut mettre
la vie du patient en danger.
APO-TEMOZOLOMIDE peut entraîner des
problèmes de foie pouvant mettre la vie en danger.
La prise d’APO-TEMOZOLOMIDE provoque
fréquemment des nausées et des vomissements.
APO-TEMOZOLOMIDE administré en association
avec une radiothérapie peut causer une pneumonie
grave (Pneumocystis carinii).
Consultez votre médecin ou votre pharmacien
AVANT d’utiliser APO-TEMOZOLOMIDE si :
vous souffrez de troubles hépatiques;
vous souffrez de troubles rénaux;
vous avez des antécédents d’hépatite B ou vous
en êtes atteint;
vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir;
vous allaitez;
vous êtes un homme et prévoyez concevoir un
enfant (ou recherchez de l’information sur la
cryoconservation, une technique de congélation
du sperme).
Dans certains cas, l’hépatite B se manifeste de
nouveau chez les patients qui ont déjà été atteints de
la maladie. Si vous pensez que vous avez déjà été
atteint d’hépatite B, dites-le à votre médecin.
L’infection par le virus de l’hépatite B cause une
inflammation du foie qui peut se manifester par les
symptômes suivants : fièvre légère, envie de vomir,
fatigue, perte de l’appétit, douleur aux articulations
et/ou au ventre, et jaunissement du blanc des yeux, de
la peau et de la langue. Si vous présentez l’un de ces
symptômes, communiquez immédiatement avec votre
médecin.
Étant donné qu’APO-TEMOZOLOMIDE peut nuire
à un enfant à naître, les patients, hommes et femmes,
doivent utiliser une méthode contraceptive efficace
durant le traitement et les six mois qui suivent la
dernière dose.
Il est aussi possible qu’APO-TEMOZOLOMIDE
cause une infertilité irréversible chez les hommes.
Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines avant
de savoir comment vous réagirez au traitement par
APO-TEMOZOLOMIDE.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Afin d’éviter toute interaction entre les médicaments
que vous utilisez, informez votre médecin ou votre
pharmacien des autres médicaments que vous prenez.
L’acide valproïque est un exemple de médicament
qui pourrait interagir avec APO-TEMOZOLOMIDE.
BON USAGE DU MÉDICAMENT
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Votre médecin déterminera la dose d’APO-
TEMOZOLOMIDE que vous prendrez selon votre
taille et de votre poids (m
). Prenez APO-
TEMOZOLOMIDE selon les directives de votre
médecin.
Posologie habituelle
Dose pour adulte :
Pour les patients atteints d’un glioblastome
multiforme nouvellement diagnostiqué :
En association avec la radiothérapie : 75 mg/m
jour durant 42 jours (49 au maximum).
Phases d’entretien : 150 mg/m
par jour durant
5 jours au cours du premier cycle, puis 200 mg/m
par jour au cours des cycles 2 à 6, si vous tolérez le
médicament (un cycle dure 28 jours).
Récidive ou évolution d’un GBM ou d’un
astrocytome anaplasique (AA) après un
traitement standard :
Patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie :
200 mg/m
par jour durant 5 jours toutes les
4 semaines selon un cycle de 28 jours.
Patients ayant déjà reçu une chimiothérapie :
150 mg/m
par jour durant 5 jours au cours du
premier cycle, puis 200 mg/m
, une fois par jour,
durant 5 jours au deuxième cycle en l’absence de
toxicité hématologique.
De quelle façon APO-TEMOZOLOMIDE est-il
pris?
Les capsules APO-TEMOZOLOMIDE se prennent
par la bouche, à jeun, au moins une heure avant un
repas.
Avalez les capsules entières avec un verre d’eau.
N’ouvrez pas et ne croquez pas les capsules.
Évitez le contact avec votre peau, vos yeux et votre
nez.
On vous prescrira peut-être un autre médicament
pour prévenir les nausées et les vomissements.
Dose excessive :
Si vous croyez avoir pris trop de APO-
TEMOZOLOMIDE, communiquez immédiatement
avec votre professionnel de la santé, le service des
urgences d'un hôpital ou votre centre antipoison
régional, même si vous ne présentez pas de
symptômes.
Dose oubliée :
APO-TEMOZOLOMIDE en capsules : Si vous
oubliez de prendre une dose ou si vous vomissez
après avoir pris votre médicament, communiquez
avec votre médecin pour savoir quoi faire.
EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À
PRENDRE
APO-TEMOZOLOMIDE peut causer des effets
secondaires imprévus ou indésirables comme tous les
autres médicaments.
Communiquez immédiatement avec votre médecin si
vous faites une réaction allergique grave (telle que
urticaire, respiration sifflante ou autre problème
respiratoire).
Les effets secondaires fréquents d’APO-
TEMOZOLOMIDE en traitement concomitant ou
d’entretien incluent, en ordre de fréquence
décroissant : la perte de cheveux, la fatigue, les
nausées (envie de vomir), les vomissements, la perte
d’appétit ou de poids, la constipation, les maux de
tête, les éruptions cutanées, la diarrhée, la vision
trouble, l’anémie (diminution du nombre de cellules
sanguines), la fièvre, la faiblesse des muscles et la
somnolence.
Si vous souffrez de vomissements, demandez à votre
médecin comment vous pouvez les combattre;
demandez-lui aussi quel est le meilleur moment pour
prendre APO-TEMOZOLOMIDE jusqu’à ce que les
vomissements soient maîtrisés.
Un traitement par APO-TEMOZOLOMIDE peut
provoquer une diminution du nombre de certaines
cellules du sang, ce qui pourrait entraîner la
formation d’ecchymoses (« bleus ») ou des
saignements plus fréquents, de l’anémie, de la fièvre
ou une moins bonne résistance aux infections. Une
telle diminution de ces cellules est habituellement
transitoire, mais peut, dans certains cas, se prolonger
et mener à une forme très grave d’anémie (anémie
aplasique) qui peut mettre votre vie en danger. Votre
médecin analysera régulièrement votre sang afin d’y
déceler tout changement, puis déterminera si des
mesures particulières doivent être prises. Selon le cas,
il faudra peut-être réduire la dose d’APO-
TEMOZOLOMIDE ou cesser le traitement.
Si vous recevez APO-TEMOZOLOMIDE selon un
schéma thérapeutique de 42 jours et que vous suivez
une radiothérapie en concomitance, votre médecin
vous prescrira en plus un médicament aidant à
prévenir une forme grave de pneumonie, appelée
« pneumonie à Pneumocystis carinii » (PCP).
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les effets secondaires moins fréquents d’APO-
TEMOZOLOMIDE incluent, en ordre de fréquence
décroissant : les convulsions, l’inflammation de la
bouche, la toux, les lésions causées par le
rayonnement, les étourdissements, l’altération du
goût, les valeurs anormales des paramètres sanguins,
l’essoufflement, la confusion et les pertes de
mémoire, les démangeaisons, les réactions
allergiques, l’insomnie, la douleur, la douleur aux
articulations, la sécheresse de la peau, la rougeur de
la peau, la douleur abdominale, les saignements, les
frissons, les troubles de l’ouïe, les troubles de la
parole, les tremblements, l’infection, l’augmentation
du taux de sucre dans le sang, l’anxiété, la
dépression, les variations rapides de l’humeur et la
sensation de picotements.
Des cas d’éruptions cutanées accompagnées d’une
enflure de la peau, y compris celle de la paume des
mains et de la plante des pieds, ont été signalés. Si ce
genre de problème se présente, consultez votre
médecin.
Des cas d’effets secondaires au niveau des poumons
généralement accompagnés d’un essoufflement et
d’une toux ont été signalés. Si ce genre de problème
se présente, consultez votre médecin.
Des cas de rougeurs douloureuses de la peau et
d’ampoules sur le corps ou dans la bouche ont aussi
été signalés. Consultez votre médecin si vous
observez de tels signes.
SI UN EFFET SECONDAIRE OU UN TROUBLE
NON MENTIONNÉ SURVIENT, PARLEZ-EN À
VOTRE MÉDECIN OU À VOTRE PHARMACIEN.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptômes/effets
Communiquez
avec votre
médecin
ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et consultez
un médecin
immédiatem
ent
Cas
sévères
seulemen
t
Tous
les
cas
Très
Vision trouble
√
fréquents
Perte d’appétit
√
Éruptions
cutanées
√
Vomissements
√
Fréquents
Confusion
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptômes/effets
Communiquez
avec votre
médecin
ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et consultez
un médecin
immédiatem
ent
Cas
sévères
seulemen
t
Tous
les
cas
Convulsions
Diarrhée
Fièvre ou
autres signes
d’infection (p.
ex., fièvre,
frissons, toux)
Ecchymose et
saignements
plus
marqués
Perte de poids
Perte de
mémoire
Pneumonie à
Pneumocystis
carinii
(exemples de
symptômes :
toux
persistante,
difficulté à
respirer, fièvre)
Peu
fréquents
Réaction
allergique
grave (p. ex.,
urticaire,
respiration
sifflante ou
autre problème
respiratoire)
√
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptômes/effets
Communiquez
avec votre
médecin
ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et consultez
un médecin
immédiatem
ent
Cas
sévères
seulemen
t
Tous
les
cas
Inconnus
Éruptions
cutanées
accompagnées
d’une enflure
de la peau, y
compris celle
de la paume
des mains et de
la plante des
pieds
(érythème
multiforme)
Fatigue, pâleur
de la peau,
essoufflement,
rythme
cardiaque
élevé, fièvre,
saignements
(anémie
aplasique)
Rougeur
douloureuse de
la peau et/ou
ampoule sur le
corps ou dans
la bouche
(nécrolyse
épidermique
toxique,
syndrome de
Stevens-
Johnson [SJS])
Essoufflement
et toux
(pneumonite
interstitielle)
Ictère et
hépatite;
atteinte du foie,
y compris
insuffisance
hépatique,
pouvant mettre
la vie en
danger
Encéphalite
√
√
√
√
√
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptômes/effets
Communiquez
avec votre
médecin
ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et consultez
un médecin
immédiatem
ent
Cas
sévères
seulemen
t
Tous
les
cas
herpétique
(exemples de
symptômes :
fièvre, maux de
tête,
changement de
personnalité,
crises
épileptiques
et/ou
vomissements)
pouvant mettre
la vie en
danger
Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En
cas d’effet inattendu ressenti lors de la prise d’APO-
TEMOZOLOMIDE, veuillez communiquer avec votre
médecin ou votre pharmacien.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
APO-TEMOZOLOMIDE en capsules :
N’utilisez pas le produit après la date de péremption
indiquée sur l’emballage.
Entreposer à la température ambiante de 15 °C à
30 °C. Protéger de l’humidité.
Gardez-le hors de la portée et de la vue des enfants.
Signalez à votre pharmacien toute modification de
l’aspect des capsules.
Déclaration des effets secondaires
Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées
d’être associé avec l’utilisation d’un produit de santé par:
Visitant le site Web des déclarations des effets
indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-
canada/services/medicaments-produits-
sante/medeffet-canada/declaration-effets-
indesirables.html) pour vous informer sur
comment faire une déclaration en ligne, par
courrier, ou par télécopieur ; ou
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Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.
REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si
vous avez besoin de renseignements sur le traitement des
effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne
donne pas de conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
Pour obtenir de plus amples renseignements, veuillez
communiquer avec votre médecin, votre pharmacien
ou un autre professionnel de la santé.
On peut se procurer la présente notice ainsi que la
monographie du produit complète rédigée à
l’intention des professionnels de la santé en
communiquant avec DISpedia, le Service
d’information sur les médicaments d’Apotex, au :
1-800-667-4708
On peut également se procurer la notice au :
http://www.apotex.com/ca/fr/products.
Cette notice a été préparée par Apotex Inc., Toronto
(Ontario) M9L 1T9.
Dernière révision : 1 février 2018.