APO-TELMISARTAN/HCTZ Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Telmisartan; Hydrochlorothiazide
Disponible depuis:
APOTEX INC
Code ATC:
C09DA07
DCI (Dénomination commune internationale):
TELMISARTAN AND DIURETICS
Dosage:
80MG; 25MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Telmisartan 80MG; Hydrochlorothiazide 25MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANGIOTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0244783002; AHFS: 24:32.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02420031
Date de l'autorisation:
2014-01-23

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

APO-TELMISARTAN/HCTZ

Comprimés de telmisartan/hydrochlorothiazide USP

80/12,5 mg et 80/25 mg

Antagoniste des récepteurs AT

de l’angiotensine II/Diurétique

Apotex Inc.

Date de révision :

150 Signet Drive

16 mai 2019

Toronto, Ontario

M9L 1T9

Numéro de contrôle de la présentation : 227574

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ............................... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................................ 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................... 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................................ 4

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................................ 11

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................................... 21

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION........................................................................................... 27

SURDOSAGE .............................................................................................................................. 28

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................. 28

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................................. 33

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................................... 34

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 35

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................................. 35

ÉTUDES CLINIQUES .................................................................................................................. 37

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................................. 43

TOXICOLOGIE ............................................................................................................................ 44

RÉFÉRENCES ............................................................................................................................ 47

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS AU CONSOMMATEUR ............................................................. 48

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Pr

APO-TELMISARTAN/HCTZ

Comprimés de telmisartan/hydrochlorothiazide USP

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation et

teneur

Ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimé à 80/12,5

mg et 80/25 mg

alcool méthylique, cellulose

microcristalline, croscarmellose

sodique, hydroxyde de

potassium, isomalt, mannitol,

méglumine, oxyde de fer jaune

(comprimés à 80/25 mg

seulement), oxyde de fer rouge

Euroxide (comprimés à

80/12,5 mg seulement),

phosphate dicalcique anhydre,

povidone et stéarate de

magnésium

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

APO-TELMISARTAN/HCTZ (telmisartan à 80 mg/hydrochlorothiazide à 12,5 mg) est indiqué dans :

le traitement de l’hypertension essentielle légère à modérée chez les patients dont le traitement

d’association est considéré comme étant approprié.

APO-TELMISARTAN/HCTZ (telmisartan à 80 mg/hydrochlorothiazide à 25 mg) est indiqué dans :

le traitement des patients dont la tension artérielle n'est pas bien maîtrisée au moyen d’APO-

TELMISARTAN/HCTZ à 80/12,5 mg ou des patients dont la tension artérielle a déjà été

stabilisée auparavant au moyen du telmisartan et de l'hydrochlorothiazide administrés

séparément.

Ces associations à dose fixe ne sont pas indiquées comme traitement initial (voir POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION).

Personnes âgées (> 65 ans) :

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire. Toutefois, une sensibilité supérieure chez certains

patients plus âgés ne peut être négligée.

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité d’APO-TELMISARTAN/HCTZ chez les enfants et les adolescents de

moins de 18 ans n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

APO-TELMISARTAN/HCTZ (telmisartan/hydrochlorothiazide) est contre-indiqué :

chez les patients atteints de diabète de type 1 ou 2 ou présentant une atteinte rénale

modérée à grave (TFG inférieur à 60 mL/min/1,73 m

) recevant un traitement concomitant

par antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) – y compris le composant

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telmisartan d’APO-TELMISARTAN/HCTZ – et par médicaments à base d’aliskiren (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Inhibition double du système

rénine-angiotensine (SRA), et Rénal, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Inhibition

double du système rénine-angiotensine (SRA) par des ARA, des IECA ou des médicaments

à base d’aliskiren).

chez les patients ayant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la

préparation ou composant du contenant. Pour la liste complète, voir la section

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la

monographie;

chez les femmes enceintes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations

particulières – Femmes enceintes).

chez les femmes qui allaitent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières – Femmes qui allaitent);

chez les patients souffrant d’anurie, en raison de l’hydrochlorothiazide;

chez les patients présentant le trouble héréditaire rare d’intolérance au fructose

Mannitol : APO-TELMISARTAN/HCTZ en contient 85 mg par dose maximale

quotidienne recommandée.

Isomalt : APO-TELMISARTAN/HCTZ en contient 270,5 mg par dose maximale

quotidienne recommandée.

Méglumine : APO-TELMISARTAN/HCTZ en contient 24 mg par dose maximale

quotidienne recommandée.

chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose,

p. ex., galactosémie, déficit en Lapp lactase ou malabsorption du glucose-galactose

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Durant la grossesse, l’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (AT

1

)

peut entraîner des lésions au fœtus ou même causer sa mort. En cas de grossesse,

l’administration d’APO-TELMISARTAN/HCTZ devrait être interrompue dès que possible

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Généralités

Un cas rare mais mortel d’œdème de Quincke est survenu chez un patient ayant reçu du

telmisartan, un des ingrédients actifs d’APO-TELMISARTAN/HCTZ, pendant environ 6 mois.

Le rapport d’autopsie décrivait des signes d’œdème de la muqueuse laryngée, accompagnés

d’une insuffisance terminale respiratoire et circulatoire. Ce cas est survenu parmi environ 5,2

millions de patients-années d’exposition au telmisartan par année.

Si des signes de stridor laryngé ou d’œdème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres,

de la langue ou de la glotte se manifestent, il faut interrompre l’administration d’APO-

TELMISARTAN/HCTZ immédiatement, et le patient doit recevoir les soins médicaux appropriés

et être surveillé de près jusqu’à ce que l’enflure disparaisse. Dans les cas où l’œdème touche

uniquement le visage et les lèvres, l’enflure se résorbe habituellement sans traitement, bien que

l’administration d’antihistaminiques puisse être utile pour soulager les symptômes. Dans les cas

d’œdème de la langue, de la glotte ou du larynx, qui pourrait causer une obstruction des voies

respiratoires, un traitement approprié (comprenant, sans y être limité, l’administration sous-

cutanée de 0,3 à 0,5 mL de solution d’épinéphrine à 1:1000) devrait être instauré sans tarder

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(voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament signalés après la

commercialisation du produit).

Les patients ayant une hypersensibilité connue (anaphylaxie) aux antagonistes des récepteurs

de l’angiotensine II (ARA) ou ayant déjà présenté un œdème de Quincke avec la prise d’ARA ne

devraient pas recevoir de traitement par APO-TELMISARTAN/HCTZ (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés dans les études cliniques – Toutes les études

cliniques, Appareil immunitaire, Inconnues : œdème de Quincke et EFFETS INDÉSIRABLES -

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer de la peau autre que le mélanome :

Dans certaines études épidémiologiques, on a signalé un risque accru de cancer de la peau autre

que le mélanome (carcinome basocellulaire [CBC] et carcinome spinocellulaire [CSC]) après un

traitement par l’hydrochlorothiazide. Le risque peut être plus élevé en cas d’utilisation cumulative

accrue (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés

après la commercialisation du produit). L’effet photosensibilisateur de l’hydrochlorothiazide pourrait

être un mécanisme possible lié à l’apparition d’un cancer de la peau autre que le mélanome (voir la

section TOXICOLOGIE, Carcinogénicité – Hydrochlorothiazide).

Il convient d’informer les patients sous hydrochlorothiazide du risque potentiel de cancer de la

peau autre que le mélanome. On doit leur recommander d’examiner régulièrement leur peau pour

repérer toute nouvelle lésion ou tout changement touchant les lésions existantes, et de signaler

rapidement toute lésion cutanée suspecte. Il faut également aviser les patients de limiter leur

exposition au soleil, d’éviter l’utilisation d’équipement de bronzage artificiel et d’utiliser une

protection adéquate (p. ex. un écran solaire à large spectre avec un FPS d’au moins 30, des

vêtements protecteurs et un chapeau) lorsqu’ils sont exposés à la lumière du soleil ou à la lumière

UV pour minimiser le risque de cancer de la peau.

D’autres traitements que l’hydrochlorothiazide peuvent être envisagés chez les patients présentant

un risque particulièrement élevé de cancer de la peau autre que le mélanome (p. ex. peau pâle,

antécédents familiaux ou personnels connus de cancer de la peau, traitement immunosuppresseur

en cours) (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés

après la commercialisation du produit).

Cardiovasculaire

Hypotension

L’administration du telmisartan peut provoquer une hypotension symptomatique chez les

patients présentant une déplétion du volume causée par un traitement diurétique, une restriction

de l’apport en sel, la dialyse, la diarrhée ou des vomissements. Ces états, en particulier la

déplétion du volume et/ou la déplétion sodique, devraient être rectifiés avant l’administration du

telmisartan. Chez ces patients, en raison de la chute possible de la tension artérielle, le

traitement par telmisartan devrait être instauré sous supervision étroite d’un médecin. Les

mêmes considérations s’imposent pour les patients souffrant de cardiopathie ischémique ou de

maladie cérébrovasculaire, et pour ceux pouvant subir un infarctus du myocarde ou un accident

vasculaire cérébral par suite d’une chute excessive de la tension artérielle.

Sténose de l’aorte ou de la valvule mitrale, myocardiopathie hypertrophique obstructive :

Comme c’est le cas avec d’autres vasodilatateurs, une attention particulière devrait être portée

aux patients présentant une sténose de l’aorte ou de la valvule mitrale ou une myocardiopathie

hypertrophique obstructive. Chez ces patients, une diminution de l’irrigation sanguine

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coronarienne pourrait survenir en raison d’un débit cardiaque limité par une obstruction

vasculaire fixe.

Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA)

Il a été démontré que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine (ARA), tels que le composant telmisartan d’APO-TELMISARTAN/HCTZ, ou

d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) et d’aliskiren augmente le

risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de

détérioration de la fonction rénale, y compris l’insuffisance rénale, chez les patients atteints de

diabète (type 1 ou type 2) et/ou ou présentant une atteinte rénale modérée à grave (TFG

inférieur à 60 mL/min/1,73 m

). Par conséquent, l’utilisation d’APO-TELMISARTAN/HCTZ en

association avec des médicaments à base d’aliskiren est contre-indiquée chez ces patients (voir

CONTRE- INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’ARA, y compris le composant telmisartan d’APO-

TELMISARTAN/HCTZ, et d’autres agents inhibant le SRA, tels que les IECA ou les médicaments

à base d’aliskiren, n’est généralement pas recommandée pour les autres patients, puisque ce

traitement a été associé à une augmentation de l’incidence d’hypotension grave, d’insuffisance

rénale et d’hyperkaliémie.

Système endocrinien et métabolisme

Déséquilibres électrolytiques et métaboliques

Telmisartan et hydrochlorothiazide

Des études contrôlées menées avec l’association de telmisartan (80 mg) et d’hydrochlorothiazide

(12,5 mg) n’ont signalé aucun cas d’hyperkaliémie. Une hypokaliémie a été signalée chez 1,4 %

des patients ayant reçu l’association, mais n’a entraîné aucune interruption du traitement.

L’absence

changements

significatifs

concentrations

potassium

sérique

peut

s’expliquer par les mécanismes d’action opposés du telmisartan et de l’hydrochlorothiazide sur

l’élimination du potassium par les reins.

L’inhibition double du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’entremise d’un

traitement d’appoint peut entraîner une incidence plus élevée d’hyperkaliémie chez les patients

dont la tension artérielle est maîtrisée.

Hydrochlorothiazide

Durant l’administration d’un diurétique thiazidique, des déterminations périodiques des

électrolytes sériques devraient être effectuées à des intervalles appropriés pour détecter des

déséquilibres électrolytiques possibles. Tous les patients recevant un traitement thiazidique

devraient faire l’objet d’une surveillance dans le but de détecter tout signe clinique de

déséquilibre hydrique ou électrolytique, en particulier l’hyponatrémie, l’hypokaliémie et

l’alcalose hypochlorémique. Les déterminations des électrolytes sériques et urinaires sont

particulièrement importantes si le patient présente des vomissements graves ou reçoit des

liquides par voie parentérale.

Une hypokaliémie peut se manifester surtout en présence de diurèse abondante, de cirrhose

grave ou après un traitement prolongé. Une interférence au niveau de l’apport adéquat

d’électrolytes par voie orale peut également favoriser l’hypokaliémie. Cette dernière peut

entraîner une arythmie cardiaque et peut également sensibiliser ou aggraver la réponse du cœur

aux effets toxiques de la digitaline (p. ex., augmentation de l’irritabilité ventriculaire).

Bien que les déficits en chlorure soient généralement bénins et ne nécessitent pas de traitement

spécial, sauf dans des cas exceptionnels (maladie hépatique ou rénale), une thérapie de

remplacement du chlorure pourrait être nécessaire dans le traitement de l’alcalose métabolique.

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Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez des patients souffrant d’œdème en période de

chaleur; un traitement adéquat consiste en une restriction hydrique plutôt qu’en une

administration de sel, sauf dans des cas exceptionnels où l’hyponatrémie risque de mettre la vie

du patient en danger. En cas de déplétion sodée réelle, le traitement de choix consiste à

remplacer le sel perdu.

Les diurétiques thiazidiques diminuent l’élimination du calcium, ce qui peut causer une légère

élévation intermittente du calcium sérique en l’absence de troubles connus du métabolisme du

calcium. Une hypercalcémie prononcée peut également être mise en évidence par une

hyperparathyroïdie. En cas d’hypercalcémie significative, l’administration d’APO-

TELMISARTAN/HCTZ devrait être interrompue et une évaluation de la fonction

parathyroïdienne devrait être effectuée.

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter l’élimination urinaire du magnésium, ce qui peut

causer une hypomagnésémie.

Certains patients recevant un traitement thiazidique peuvent présenter une hyperuricémie et une

crise aiguë de goutte.

Les besoins en insuline des patients diabétiques peuvent changer et un diabète sucré latent peut

devenir évident durant l’administration d’un diurétique thiazidique.

L’administration d’un diurétique thiazidique peut être associée à une augmentation des taux de

cholestérol et des triglycérides.

Les thiazides peuvent diminuer les concentrations sériques d’iode protidique sans signes

de trouble thyroïdien.

Fertilité

Aucune étude n’a été effectuée sur la fertilité chez les humains (voir Partie II : TOXICOLOGIE,

Reproduction).

Hépatique

Atteinte hépatique

Puisque la majeure partie du telmisartan est éliminée par la bile, la clairance du telmisartan sera

réduite chez les patients souffrant de cholostase, de troubles obstructifs des voies biliaires ou

d’insuffisance hépatique, ce qui peut augmenter l’exposition systémique. APO-

TELMISARTAN/HCTZ devrait donc être utilisé avec précaution chez ces patients. Une

réduction de la dose du telmisartan devrait être considérée; on devra dans ce cas utiliser les

comprimés séparés de chaque composant.

L’administration d’APO-TELMISARTAN/HCTZ n’est pas recommandée chez les patients

présentant une atteinte hépatique grave. Les thiazides devraient être utilisés avec précaution

chez les patients souffrant d’une atteinte de la fonction hépatique ou d’une maladie hépatique

en évolution, puisque de légers changements du bilan hydrique et de l’équilibre électrolytique

pourraient entraîner un coma hépatique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Patients

présentant une atteinte hépatique).

Neurologique

Effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été menée sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Cependant,

les personnes devant conduire des véhicules ou faire fonctionner des machines devraient tenir

compte que la prise d'antihypertenseurs peut parfois occasionner des étourdissements ou de la

somnolence.

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Immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité au composant hydrochlorothiazide d’APO-

TELMISARTAN/HCTZ peuvent survenir chez des patients ayant ou non des antécédents

d’allergie ou d’asthme bronchique.

Lupus érythémateux aigu disséminé

Les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner l’exacerbation ou la stimulation du lupus

érythémateux aigu disséminé.

Rénal

Atteinte rénale

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-

angiotensine-aldostérone, tels que les patients présentant une sténose bilatérale de l’artère

rénale, une sténose unilatérale de l’artère rénale dans un seul rein ou une insuffisance cardiaque

congestive grave, l’inhibition double du système rénine-angiotensine-aldostérone (p. ex.,

utilisation concomitante d’un ARA et d’un inhibiteur de l’ECA ou de l’inhibiteur direct de la rénine

aliskiren) et l’administration d’agents inhibant ce système aont été associées à une oligurie, une

urémie évolutive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou un décès. Chez les

patients prédisposés, l’administration concomitante de diurétiques peut aggraver ce risque.

L’administration d’APO-TELMISARTAN/HCTZ devrait être associée à une évaluation préalable

appropriée de la fonction rénale.

Lors d’études sur l’administration d’inhibiteurs de l’ECA chez des patients souffrant de sténose

unilatérale ou bilatérale des artères rénales, des augmentations de la créatinine sérique ou de

l’azote uréique du sang ont été observées. Bien qu’il n’y ait pas d’expérience prolongée avec le

telmisartan chez ces patients, un effet semblable à celui observé avec les inhibiteurs de l’ECA

devrait être prévu.

En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, l’administration d’APO-TELMISARTAN/HCTZ

n’est pas recommandée chez les patients présentant une atteinte rénale grave (clairance de la

créatinine de ≤ 30 mL/min.).

Les diurétiques thiazidiques devraient être utilisés avec précaution chez les patients ayant

une atteinte rénale.

Aucune étude n’a été menée sur l’administration d’APO-TELMISARTAN/HCTZ à des

patients ayant récemment reçu une greffe rénale.

L’utilisation d’ARA – y compris le composant telmisartan d’APO-TELMISARTAN/HCTZ – ou

d’IECA en association avec des médicaments à base d’aliskiren est contre-indiquée chez les

patients présentant une atteinte rénale modérée à grave (TFG inférieur à 60 mL/min/1,73 m

(Voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Inhibition double du

système rénine-angiotensine (SRA) par des ARA, des IECA ou des médicaments à

base d’aliskiren).

Urémie

Le composant hydrochlorothiazide d’APO-TELMISARTAN/HCTZ peut accélérer l’apparition

d’urémie ou aggraver cette affection. Les patients ayant une atteinte de la fonction rénale peuvent

présenter des effets cumulatifs du médicament puisque la principale voie d’élimination du

médicament est l’urine.

Si on observe l’aggravation de l’urémie et de l’oligurie durant le traitement d’une maladie rénale

évolutive grave, l’administration du diurétique devrait être interrompue.

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Myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire

L’hydrochlorothiazide, un sulfonamide, a été associé à une réaction idiosyncrasique entraînant

une myopie aiguë passagère et un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes comprennent

une diminution soudaine et marquée de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire, survenant

habituellement dans les heures ou la semaine suivant l’instauration du traitement. S’il n’est pas

traité, le glaucome à angle fermé aigu peut causer une perte permanente de la vue. Le traitement

principal consiste d’abord à interrompre l’administration d’hydrochlorothiazide dès que possible.

Un traitement médical ou chirurgical immédiat pourrait s’avérer nécessaire si la pression

intraoculaire persiste. Les facteurs de risque de glaucome à angle fermé aigu peuvent

comprendre des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Peau

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été signalées avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

Le traitement doit être arrêté si de telles réactions se produisent pendant un traitement par des

médicaments contenant de l’hydrochlorothiazide.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine-

aldostérone (SRAA) peuvent causer une morbidité et une mortalité fœtales et néonatales

s’ils sont administrés durant la grossesse. En cas de grossesse, il est recommandé

d’interrompre l’administration d’APO-TELMISARTAN/HCTZ dès que possible.

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (AT

) (ARA) n’est pas recommandée

durant la grossesse et ces traitements ne devraient pas être instaurés durant la grossesse. Les

données épidémiologiques relatives au risque de tératogénicité suivant l’exposition à des

inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (autre classe de produits thérapeutiques

agissant sur le SRAA) durant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes;

toutefois, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Compte tenu des données

actuelles disponibles quant au risque associé aux ARA, il pourrait y avoir des risques semblables

pour cette classe de médicaments. Les patientes qui prévoient devenir enceintes devraient

recevoir un autre traitement antihypertenseur au profil d’innocuité établi durant la grossesse. En

cas de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II devrait être

interrompu immédiatement et, au besoin, un traitement différent devrait être instauré.

L’administration d’ARA durant le deuxième et troisième trimestres de la grossesse entraîne une

fétotoxicité chez l’humain (réduction de la fonction rénale, oligoamnios, ossification du crâne à

retardement), et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

Les nourrissons ayant été exposés à des ARA dans l’utérus devraient être étroitement

surveillés afin de détecter tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas

d’oligurie, il faudrait porter une attention particulière à la tension artérielle et à la perfusion

rénale. Une transfusion totale peut s’avérer nécessaire afin de maîtriser l’hypotension et/ou à

titre de substitution pour les troubles de la fonction rénale; toutefois, l’expérience limitée avec

ces procédures n’a pas été associée à un bienfait clinique significatif.

Les données sur l’emploi de l’hydrochlorothiazide durant la grossesse, surtout durant le premier

trimestre, sont peu nombreuses. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière du placenta et se

retrouve dans le sang du cordon ombilical. Selon le mécanisme d’action pharmacologique de

l’hydrochlorothiazide, son utilisation durant le deuxième et le troisième trimestres de la

grossesse pourrait compromettre l’irrigation fœto-placentaire et causer des effets sur le fœtus et

le nouveau-né tels qu’un ictère, un trouble de l’équilibre électrolytique, une jaunisse et une

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thrombocytopénie.

L’hydrochlorothiazide ne devrait pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension

gestationnelle ni la prééclampsie en raison du risque de diminution du volume plasmatique et de

l’hypoperfusion placentaire, sans qu’il n’y ait d’effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne devrait pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle chez les

femmes enceintes.

Les diurétiques n’empêchent pas l’apparition de la toxémie gravidique (prééclampsie) et il n’y a

aucune preuve satisfaisante justifiant leur efficacité dans le traitement de la toxémie.

Telmisartan/hydrochlorothiazide n’a pas fait l’objet d’expérience clinique durant la grossesse.

Les études précliniques menées avec le telmisartan ne révèlent pas d’effet tératogène, mais

une fétotoxicité a été démontrée.

Femmes qui allaitent : L’administration de telmisartan/hydrochlorothiazide durant l’allaitement est

contre- indiquée étant donné qu’on ne sait pas si le telmisartan est excrété dans le lait maternel,

mais des concentrations significatives de telmisartan ont été décelées dans le lait maternel de

rates en lactation. Des études chez les animaux ont démontré l’excrétion de telmisartan dans le lait

maternel. Compte tenu que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et

peuvent avoir des effets néfastes sur le nourrisson allaité, le médecin doit décider d’interrompre

l’allaitement ou l’administration du médicament en fonction de l’importance de ce médicament pour

la mère. De faibles concentrations de diurétiques thiazidiques sont excrétées dans le lait maternel

humain.

Patients diabétiques :

Chez les patients diabétiques présentant une coronaropathie non diagnostiquée et sous

traitement antihypertenseur, le risque d’infarctus du myocarde mortel et de décès d’origine

cardiovasculaire soudain peut être plus élevé. Chez les patients atteints de diabète sucré, la

coronaropathie peut être asymptomatique et, par conséquent, non diagnostiquée. Ces patients

devraient faire l’objet d’une évaluation diagnostique appropriée, comme par exemple subir une

épreuve d’effort, afin de détecter et de traiter adéquatement la coronaropathie avant qu’un

traitement antihypertenseur par APO-TELMISARTAN/HCTZ ne soit instauré.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’APO-TELMISARTAN/HCTZ chez les enfants

n’ont pas été établies.

Personnes âgées (> 65 ans) : Sur le nombre total de patients (n=1725) ayant reçu l’association

de telmisartan et d’hydrochlorothiazide durant les études cliniques, 348 (20,2 %) étaient âgés

entre 65 et 74 ans, et 78 (4,5 %) étaient âgés de plus de 75 ans. Aucune différence générale

fonction de l’âge n’a été observée au niveau du profil de l’innocuité ou de l’efficacité, mais une

sensibilité supérieure chez certains patients âgés ne peut être négligée.

Surveillance et tests de laboratoire

Pour les tests de surveillance et de laboratoire spécifiques, voir les sections MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS (Cardiovasculaire, Système endocrinien et métabolisme, Hépatique et

Rénal) et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

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EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament signalés dans le cadre des études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination

des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Telmisartan et hydrochlorothiazide administrés en association

L'incidence globale et la tendance des effets indésirables observées avec comprimés de

telmisartan/hydrochlorothiazide (80/25 mg) sont comparables à celles associées à comprimés

de telmisartan/hydrochlorothiazide (80/12,5 mg). Aucun lien entre la dose et les effets

indésirables n'a été établi, et aucune corrélation n'a été faite avec le sexe, l'âge ou la race des

patients.

L’innocuité de l’association de telmisartan et d’hydrochlorothiazide a été évaluée auprès de

1725 patients, dont 716 ont été traités pendant plus de six mois et 420 pendant plus d’un an.

Lors d’études cliniques sur chaque composant utilisé en association, aucune manifestation

indésirable imprévue n’a été observée. Les manifestations indésirables étaient les mêmes que

celles observées auparavant avec le telmisartan et l’hydrochlorothiazide utilisés en

monothérapie. En général, l’association des deux agents était bien tolérée; la majorité des

manifestations indésirables étaient de nature bénigne et passagère et n’ont pas nécessité

l’arrêt du traitement.

Le tableau suivant indique les manifestations indésirables survenant chez ≥1 % des patients

ayant reçu l’association telmisartan/hydrochlorothiazide à 80/12,5 mg, peu importe leur lien

causal. Le tableau comprend les résultats de deux études pivots. Une étude, dont le plan était

factoriel, comparait l’administration concomitante de diverses doses des comprimés de

telmisartan et de comprimés d’hydrochlorothiazide au telmisartan administré seul, à

l’hydrochlorothiazide administré seul et au placebo. L’autre étude comparait une association à

dose fixe de 80/12,5 mg de telmisartan/hydrochlorothiazide à 80 mg de telmisartan administré

seul.

Tableau 1 : MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES SURVENANT CHEZ ≥1 % DES PATIENTS

AYANT REÇU 80/12,5 mg DE TELMISARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LORS

D’ÉTUDES CLINIQUES PIVOTS

Telmisarta

n/ HCTZ

80/12,5 mg

(n=320)

Telmisarta

n 80 mg

(n=322)

HCTZ

12,5

(n=75)

Placeb

(n=74)

Total avec toute manifestation indésirable

39,1

41,3

46,7

41,9

Système nerveux autonome

Augmentation de la sudation

Organisme en

général

Lombalgie

Fatigue

Symptômes pseudo-

grippaux Douleur

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Telmisarta

n/ HCTZ

80/12,5 mg

(n=320)

Telmisarta

n 80 mg

(n=322)

HCTZ

12,5

(n=75)

Placeb

(n=74)

Systèmes nerveux central et périphérique

Étourdissements

Céphalée

13,3

16,2

Appareil

gastro-

intestinal

Douleur

abdominale

Diarrhée

Nausée

Appareil

respiratoire

Pharyngite

Infection des voies

respiratoires supérieures

HCTZ = Hydrochlorothiazide

Remarque : Le traitement ouvert par telmisartan à 80 mg n’est pas inclus dans la colonne Telmisartan 80

Les autres manifestations indésirables signalées au cours d’études cliniques sur le telmisartan

en association avec de l’hydrochlorothiazide sont énumérées ci-dessous par système :

Système nerveux autonome : Impuissance

Organisme en général : Allergie, douleur dans les jambes

Systèmes nerveux central et périphérique : Vertige

Appareil gastro-intestinal : Dyspepsie, gastrite, trouble gastro-intestinal

Métabolisme et nutrition : Hypokaliémie, perte de maîtrise du diabète, hyperuricémie

Appareil musculo-squelettique : Myalgie, arthralgie, arthrose

Troubles du système nerveux : Troubles du sommeil

Troubles psychiatriques : Anxiété

Appareil respiratoire : Bronchite, sinusite

Peau et annexes cutanées : Eczéma, trouble de la peau

Appareil urinaire : Infection des voies urinaires.

Lors d’études contrôlées (n=1017), 0,3 % des patients ayant reçu une association de

telmisartan (80 mg) et d’hydrochlorothiazide (12,5 mg) ont abandonné le traitement en raison

d’hypotension.

L’incidence des manifestations indésirables était approximativement la même chez les

hommes et les femmes, chez les patients âgés et jeunes et chez les patients de race noire ou

non.

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Résultats anormaux aux analyses chimiques et hématologiques

Lors d’études cliniques contrôlées, des changements significatifs sur le plan clinique des

paramètres standard des tests de laboratoire ont rarement été associés à l’administration

concomitante de telmisartan et d’hydrochlorothiazide.

Tableau 2 : Résultats de laboratoire chez des patients ayant reçu du telmisartan et

de l’hydrochlorothiazide en association

Paramètre de laboratoire

% de patients

traités par

telmisartan/

hydrochloro-

thiazide

Commentaire clinique

Augmentation de l’azote uréique du

sang (≥ 11,2 mg/dL)

2,8 %

Aucun patient n’a abandonné le

traitement en raison d’une

augmentation de l’azote uréique du

sang.

Augmentation de la concentration

sérique de créatinine (≥ 0,5 mg/dL)

1,4 %

Aucun patient n’a abandonné le

traitement en raison d’une

augmentation de la créatinine.

Diminution de l’hémoglobine (≥

2 g/dL)

1,2 %

Les changements au niveau de

l’hémoglobine n’étaient pas considérés

cliniquement significatifs et aucun

patient n’a abandonné le traitement en

raison d’anémie.

Diminution de l’hématocrite (≥ 9%)

0,6 %

Les changements au niveau de

l’hématocrite n’étaient pas considérés

cliniquement significatifs et aucun patient

n’a abandonné le traitement en raison

d’anémie.

Épreuves de la fonction hépatique : Des élévations occasionnelles des enzymes hépatiques

et/ou de la bilirubine sérique ont été observées. Aucun patient ayant reçu le

telmisartan/hydrochlorothiazide n’a abandonné l’étude en raison d’épreuves anormales de la

fonction hépatique.

Déséquilibres électrolytiques : voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Telmisartan

Des effets secondaires ont été signalés dans des études cliniques sur le telmisartan pour

l'indication hypertension ou chez des patients âgés de 50 ans ou plus à risque élevé

d'événements cardiovasculaires.

L’innocuité du telmisartan a été évaluée dans le cadre de 27 études cliniques menées auprès de

7968 patients. Des 7968 patients ayant pris part aux études cliniques, 5788 patients ont reçu une

monothérapie par telmisartan, dont 1058 pendant ≥ 1 an, et 1395 ont été traités dans le cadre

d’études cliniques contrôlées par placebo.

Les manifestations indésirables suivantes possiblement graves ont rarement été signalées avec

le telmisartan lors

d’études cliniques

contrôlées :

syncope

hypotension.

Lors

d’études

contrôlées par placebo, aucune réaction indésirable grave dont la fréquence excédait 0,1 % n’a

été signalée par les patients ayant reçu le telmisartan.

Page 14 de 53

Toutes les études cliniques

Les manifestations indésirables d’origine médicamenteuse indiquées ci-dessous sont tirées de

27 études cliniques incluant 5 788 patients hypertendus traités par telmisartan. Les

manifestations indésirables ont été classifiées en termes de fréquence à l’aide de la

convention suivante : très courantes (≥ 1/10); courantes (≥ 1/100, < 1/10); peu courantes (≥

1/1000, < 1/100); rares (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rares (< 1/10 000).

Organisme en général :

Courantes :

Douleur thoracique, symptômes pseudo-grippaux, symptômes

d’infection (p. ex., infection des voies urinaires, y compris la

cystite), fatigue et conjonctivite.

Peu courantes :

Hyperhidrose, asthénie (faiblesse).

Appareil hématologique et lymphatique :

Peu courantes :

Anémie.

Rares :

Thrombocytopénie.

Inconnues :

Éosinophilie.

Appareil cardiovasculaire :

Courantes :

Œdème, palpitations.

Peu courantes :

Bradycardie, hypotension orthostatique, hypotension.

Rares :

Tachycardie.

Systèmes nerveux central et périphérique :

Très courantes :

Céphalée.

Courantes :

Étourdissements, insomnie.

Peu courantes :

Vertige.

Troubles oculaires :

Rares :

Trouble visuel.

Appareil gastro-intestinal :

Courantes :

Douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausées,

constipation, gastrite.

Peu courantes :

Sécheresse de la bouche, flatulence,

vomissements. Rares :

Maux d’estomac.

Troubles hépatobiliaires :

Rares :

Fonction hépatique anormale/trouble hépatique*.

*La majorité des cas de fonction hépatique anormale/trouble

hépatique signalés avec le telmisartan durant la pharmacovigilance

ont été observés auprès de patients au Japon, groupe plus

susceptible de présenter ces manifestations indésirables.

Appareil immunitaire :

Rares :

Hypersensibilité, exacerbation ou activation du lupus érythémateux

systémique*.

*selon la pharmacovigilance.

Inconnues :

Réaction anaphylactique, œdème de Quincke.

Page 15 de 53

Infections et infestations :

Peu courantes :

Infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies

urinaires.

Inconnues :

Septicémie, y compris des cas mortels.

Épreuves de laboratoire :

Peu courantes :

Élévation du taux sérique de créatinine.

Rares :

Élévation du taux sérique d’acide urique, élévation du taux

d’enzymes hépatiques, élévation du taux sérique de créatine

phosphokinase, baisse de l'hémoglobine.

Troubles métaboliques et de l’alimentation :

Peu courantes :

Hyperkaliémie.

Rares :

Hypoglycémie (chez des patients diabétiques).

Appareil musculo-squelettique :

Courantes :

Arthralgie, spasmes musculaires (crampes dans les jambes)

ou douleur dans les extrémités (douleur aux jambes), myalgie,

arthrite, arthrose.

Peu courantes :

Douleur dans les tendons (symptômes apparentés à la

tendinite), douleur dorsale.

Appareil nerveux :

Peu courantes :

Syncope (évanouissement).

Troubles psychiatriques :

Courantes :

Anxiété, nervosité.

Peu courantes :

Dépression.

Appareil rénal et urinaire :

Peu courantes :

Trouble rénal, y compris l’insuffisance rénale aiguë.

Appareil respiratoire :

Courantes :

Infection des voies respiratoires supérieures, incluant pharyngite et

sinusite, bronchite, toux, dyspnée, rhinite.

Peau et annexes cutanées :

Courantes :

Troubles dermiques, tels que éruption cutanée

Peu courantes :

Prurit.

Rares :

Érythème, éruption d’origine médicamenteuse, eczéma, éruption

cutanée toxique.

Inconnues :

Urticaire.

Études contrôlées par placebo

L’incidence globale de manifestations indésirables signalée avec le telmisartan (41,4 %) était

habituellement comparable à celle observée avec le placebo (43,9 %) dans les études cliniques

contrôlées.

Les réactions indésirables survenant chez ≥1 % des 1 395 patients hypertendus ayant reçu une

monothérapie par telmisartan durant des études cliniques contrôlées par placebo, peu importe le

lien causal avec le médicament, sont indiquées au tableau suivant :

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Tableau 3 : Manifestations indésirables survenant chez 1 % des 1395 patients hypertendus

ayant reçu une monothérapie par telmisartan

Réaction indésirable par système

Total Telmisartan

n = 1395 %

Placebo n = 583 %

Organisme en général

Lombalgie

Douleur

thoracique

Fatigue

Symptômes pseudo-

grippaux Douleur

Systèmes nerveux central et périphérique

Étourdissements

Mal de tête

Somnolence

Appareil gastro-

intestinal

Diarrhée

Dyspepsie

Nausée

Vomissements

Appareil musculo-

squelettique Myalgie

Appareil respiratoire

Toux

Pharyngite

Sinusite

Infection des voies respiratoires supérieures

Troubles de la fréquence et du rythme cardiaques

Anomalie spécifique à

l’ECG Palpitations

Troubles cardiovasculaires

généraux Hypertension

Œdème périphérique

15,6

L’incidence des manifestations indésirables n’était pas fonction du sexe, de l’âge ni de la race

des patients.

Manifestations indésirables signalées moins couramment dans les études cliniques (<1 %)

En outre, les manifestations indésirables suivantes, sans lien causal déterminé, sont survenues

chez < 1 % des patients ayant pris part aux études cliniques contrôlées par placebo :

Système nerveux autonome : sudation accrue.

Organisme en général : hypertrophie de l’abdomen, allergie, tout kyste, chute, fièvre, douleur

aux jambes, rigidité, syncope.

Troubles cardio-vasculaires en général : hypotension, hypotension orthostatique, œdème

dans les jambes.

Systèmes nerveux central et périphérique : hypertonie, aggravation de migraine, contraction

musculaire involontaire.

Appareil gastro-intestinal : anorexie, augmentation de l’appétit, flatulence, tout trouble gastro-

intestinal, gastro-entérite, reflux gastro-œsophagien, méléna, sécheresse de la bouche, douleur

abdominale.

Page 17 de 53

Fréquence et rythme cardiaques : arythmie, tachycardie.

Métabolisme et nutrition : diabète sucré, hypokaliémie.

Appareil musculo-squelettique : arthrite, aggravation de l’arthrite, arthrose, bursite, fasciite

plantaire, douleur tendineuse.

Troubles myo-endo-péricardiques et valvulaires : infarctus du myocarde.

Troubles psychiatriques : nervosité.

Troubles érythrocytaires : anémie.

Reproduction féminine : vaginite.

Mécanisme de résistance : abcès, infection bactérienne, candidose génitale, otite moyenne.

Appareil respiratoire : bronchospasme, épistaxis, pneumonie, bronchite.

Peau et annexes cutanées : éruption cutanée, sécheresse de la peau.

Appareil urinaire : dysurie, hématurie, trouble de la miction, infection des voies urinaires

(incluant la cystite).

Troubles vasculaires (extra-cardiaques) : trouble cérébrovasculaire, purpura.

Troubles de la vision : vision anormale.

Dans de rares cas, l’œdème de Quincke a été signalé chez les patients recevant un traitement

par telmisartan.

Résultats anormaux aux analyses chimiques et hématologiques

Lors d’études cliniques contrôlées par placebo menées auprès de 1 041 patients ayant reçu

de telmisartan en monothérapie, des changements significatifs sur le plan clinique des

paramètres standard des tests de laboratoire ont rarement été associés à l’administration de

telmisartan.

Tableau 4 : Résultats de laboratoire observés dans le cadre d’études cliniques contrôlées

par placebo menées auprès de 1 041 patients ayant reçu une monothérapie par

Telmisartan

Paramètre de laboratoire

% de patients

traités par

placebo

% de patients

traités par

telmisartan

Commentaire clinique

Augmentation du SGPT > 3 fois

la limite supérieure normale

1,7 %

0,5 %

Aucun patient traité par

telmisartan n’a abandonné le

traitement en raison d’une

fonction hépatique anormale.

Augmentation du SGOT > 3 fois

la limite supérieure normale

0,8 %

0,1 %

Aucun patient traité par

telmisartan n’a abandonné le

traitement en raison d’une

fonction hépatique anormale.

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Paramètre de laboratoire

% de patients

traités par

placebo

% de patients

traités par

telmisartan

Commentaire clinique

Augmentation du taux d’azote

uréique du sang ≥ 11,2 mg/dL

0,3 %

1,5 %

Ces augmentations ont surtout

été observées lorsque le

telmisartan était associé à de

l’hydrochlorothiazide. Un patient

ayant reçu le telmisartan a dû

interrompre le traitement en

raison d’augmentations de la

créatinine et de l’azote uréique du

sang.

Augmentation de la créatinine ≥

0,5 mg/dL

0,3 %

0,6 %

Ces augmentations ont surtout

été observées lorsque le

telmisartan était associé à de

l’hydrochlorothiazide. Un patient

ayant reçu le telmisartan a dû

interrompre le traitement en

raison d’augmentations de la

créatinine et de l’azote uréique du

sang.

Augmentation du potassium

sérique (≥ 1,4 mEq/L)

0,6 %

0,3 %

Des changements significatifs sur

le plan clinique au niveau du

potassium (excédant 3 mEq/L)

ont été observés chez 0,6 % des

patients ayant reçu le

telmisartan, dont 0,5 % de ces

cas ont été observés à

l’évaluation initiale. L’incidence

correspondante pour les patients

du groupe placebo était de 0,6 %

et de 0,8 %.

Diminution du potassium sérique

(≥ 1,4 mEq/L)

0,3 %

0,1 %

Des changements significatifs sur

le plan clinique au niveau du

potassium (excédant 3 mEq/L)

ont été observés chez 0,6 % des

patients ayant reçu le

telmisartan, dont 0,5 % de ces

cas ont été observés à

l’évaluation initiale. L’incidence

correspondante pour les patients

du groupe placebo était de 0,6 %

et de 0,8 %.

Augmentation du taux sérique

d’acide urique

(≥ 2,7 mg/dL)

0,0 %

1,7 %

Une hyperuricémie significative

sur le plan clinique (> 10 mEq/L)

a été observée chez 2,3 % des

patients ayant reçu le

telmisartan, et chez 0,4 % des

patients au

moment de

l’évaluation initiale. Les

augmentations de l’acide urique

sérique étaient surtout observées

chez les patients ayant reçu le

telmisartan en association avec

l’hydrochlorothiazide. Aucun

patient n’a été forcé

d’abandonner le traitement en

raison d’une hyperuricémie.

Page 19 de 53

Hémoglobine, hématocrite

Des changements significatifs de l’hémoglobine et de l’hématocrite (< 10 g/dL et < 30 %,

respectivement) ont rarement été observés avec l’administration de telmisartan, et ces

résultats ne différaient pas des mesures obtenues chez les patients du groupe placebo. Aucun

patient n’a cessé le traitement en raison d’anémie.

Cholestérol

Dans les études contrôlées par placebo, des augmentations importantes du cholestérol sérique

ont été signalées chez un total de 6 patients (0,4 %) recevant le telmisartan comparativement à

aucun dans le groupe placebo. Deux de ces patients ont été suivis pendant un certain temps, et

dans les deux cas, les valeurs du cholestérol sont revenues aux valeurs initiales.

Des élévations sériques du cholestérol ont été signalées comme manifestations indésirables

chez 11 des 3445 patients (0,3 %) dans toutes les études cliniques. Il n’y a eu aucun rapport

d’hypercholestérolémie chez les patients recevant le telmisartan dans les études contrôlées

par placebo.

Autres études cliniques

Appareil gastro-intestinal : constipation

Appareil respiratoire : rhinite, dyspnée

Sens spéciaux : conjonctivite

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Telmisartan

Depuis l’introduction du telmisartan sur le marché, les manifestations suivantes ont été signalées :

anxiété, étourdissements, vision trouble, vertiges, distension abdominale, douleur abdominale,

haut-le-cœur, hyperhidrose, arthralgie, myalgie, spasme musculaire, douleur dorsale, asthénie,

douleur dans les extrémités, fatigue, douleur thoracique, élévation du taux sérique de créatinine,

érythème, prurit, syncope/évanouissement, insomnie, dépression, malaise gastrique,

vomissements, hypotension (y compris l’hypotension orthostatique), bradycardie, tachycardie,

fonction hépatique anormale/trouble hépatique, troubles rénaux y compris insuffisance rénale

aiguë, hyperkaliémie, dyspnée, anémie, éosinophilie, thrombocytopénie et faiblesse. La fréquence

de ces effets est inconnue. Tout comme d’autres antagonistes de l’angiotensine II, de rares cas

d’œdème de Quincke (mortel), de prurit, d’éruptions cutanées et d’urticaire ont été signalés.

Des cas de douleur musculaire, de faiblesse musculaire, de myosite et de rhabdomyolyse ont été

signalés chez des patients recevant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

De plus, depuis la commercialisation du telmisartan, des cas d’élévation de la concentration

sanguine de créatine phosphokinase (CPK) ont été signalés.

Hydrochlorothiazide

Les manifestations indésirables signalées avec l’hydrochlorothiazide, peu importe le lien causal,

sont énumérées ci-dessous :

Organisme en général : fièvre.

Appareil digestif : pancréatite, sialadénite, irritation gastrique, anorexie, nausées,

vomissements, diarrhée, constipation.

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Troubles hépatobiliaires : ictère (ictère cholostatique hépatocellulaire).

Cancer de la peau autre que le mélanome : Selon certaines études pharmacoépidémiologiques,

le risque de carcinome spinocellulaire (CSC) et de carcinome basocellulaire (CBC) de la peau

serait plus élevé en cas d’utilisation accrue d’hydrochlorothiazide. Les résultats d’une méta-

analyse et d’un examen systématique menés par Santé Canada semblent indiquer, avec un

important degré d’incertitude, que l’utilisation d’hydrochlorothiazide sur plusieurs années (> 3 ans)

pourrait entraîner :

122 cas supplémentaires (IC à 95 %; 112 à 133 cas supplémentaires) de CSC par 1 000

patients traités comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de

3 études observationnelles);

31 cas supplémentaires (IC à 95 %; 24 à 37 cas supplémentaires) de CBC par 1 000 patients

traités comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 2 études

observationnelles).

Troubles hématologiques et lymphatiques : anémie aplasique, agranulocytose, leucopénie,

anémie hémolytique, thrombocytopénie (parfois accompagnée de purpura), dépression de la

fonction médullaire osseuse.

Hypersensibilité : purpura

Troubles respiratoires : détresse respiratoire, y compris la pneumonie et l’œdème pulmonaire.

Appareil musculo-squelettique : spasme musculaire, faiblesse, crampes dans les jambes.

Troubles métaboliques et alimentaires : déplétion du volume des liquides, perte d’appétit,

hypomagnésémie, hypercalcémie, alcalose hypochlorémique.

Troubles du système nerveux : mal de tête, sensation de tête légère.

Systèmes nerveux central et périphérique : étourdissement, vertige, paresthésie,

agitation, nervosité.

Appareil cardiovasculaire : hypotension orthostatique.

Fréquence cardiaque et troubles rythmiques : arythmies cardiaques.

Système rénal : insuffisance rénale, dysfonction rénale, néphrite interstitielle.

Peau et troubles des tissus sous-cutanés : éruption cutanée, urticaire, érythème polymorphe

y compris le syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative y compris érythrodermie

bulleuse avec épidermolyse, réactions de photosensibilité, angéite nécrosante, (vascularite et

vascularite cutanée), réactions anaphylactiques, réactions cutanées de type lupus

érythémateux, réactivation du lupus érythémateux.

Troubles oculaires : vision trouble transitoire, xanthopsie, myopie aiguë, glaucome à

angle fermé aigu.

Données cliniques de laboratoire : Métabolique : hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie.

Autres : Déséquilibre électrolytique (incluant hyponatrémie et hypokaliémie), augmentation des

triglycérides, hypercholestérolémie.

Page 21 de 53

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Telmisartan

Cytochrome P450 : Le telmisartan n’est pas métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450

(CYP); ainsi, il ne devrait pas y avoir d’interaction pharmacocinétique entre le telmisartan et les

médicaments qui inhibent ou stimulent les isoenzymes CYP.

Hydrochlorothiazide

Cytochrome P450 : L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé par les humains; ainsi, il ne

devrait y avoir aucune interaction pharmacocinétique avec les agents qui inhibent ou stimulent

les isoenzymes CYP ou d’autres systèmes enzymatiques.

Interactions médicament-médicament

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament possibles ou établies

Telmisartan

Effet

Commentaire clinique

Diurétiques

Les patients prenant des

diurétiques, en particulier ceux

en prenant depuis récemment,

peuvent à l’occasion présenter

une baisse excessive de la

tension artérielle après le début

du traitement par telmisartan.

La possibilité d’une hypotension

symptomatique avec

l’administration de telmisartan

peut être minimisée en

interrompant le diurétique avant

d’administrer et/ou de réduire la

dose initiale de telmisartan (voir

MISE EN GARDE

PRÉCAUTIONS – Hypotension

et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). Aucune

interaction médicamenteuse

cliniquement significative n’a été

observée avec les diurétiques

thiazidiques.

Agents augmentant les

concentrations sériques de

potassium

Puisque le composant telmisartan

de telmisartan/hydrochlorothiazide

diminue la production

d’aldostérone, les diurétiques

d’épargne potassique ou les

suppléments de potassium ne

devraient être administrés que

dans les cas documentés

d’hypokaliémie et en vérifiant

fréquemment les concentrations

sériques de potassium. Les

succédanés du sel à base de

potassium devraient également

être utilisés avec précaution. Un

diurétique thiazidique concomitant

peut atténuer les effets du

telmisartan sur le potassium

sérique.

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Telmisartan

Effet

Commentaire clinique

Digoxine

Lorsque le telmisartan a été

administré avec la digoxine, des

augmentations moyennes de la

concentration de la digoxine en

pic plasmatique (49 %) et en

creux plasmatique (20 %) ont été

observées.

Il est recommandé de surveiller les

concentrations de digoxine et de

faire les modifications

posologiques appropriées lors de

l’administration initiale de

telmisartan/hydrochlorothiazide, de

l’ajustement de sa dose ou de

l’interruption du traitement, afin de

maintenir des concentrations

plasmatiques appropriées de

digoxine.

Inhibition double du système

rénine-angiotensine (SRA) par

des ARA, des IECA ou des

médicaments à base

d’aliskiren.

L’inhibition double du système

rénine-angiotensine (SRA) par

des ARA, des IECA ou des

médicaments à base d’aliskiren

est contre-indiquée chez les

patients atteints de diabète et/ou

présentant une atteinte rénale,

et n’est généralement pas

recommandée chez les autres

patients, puisque ce traitement a

été associé à une augmentation

de l’incidence d’hypotension

grave, d’insuffisance rénale et

d’hyperkaliémie. Voir CONTRE-

INDICATIONS et MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Inhibition double du système

rénine-angiotensine (SRA).

Sels de lithium

Des augmentations réversibles

des concentrations sériques de

lithium et une toxicité ont été

signalées durant l'administration

concomitante de lithium et

d'inhibiteurs de l'enzyme de

conversion de l'angiotensine. De

rares cas ont également été

signalés avec des antagonistes

des récepteurs de l'angiotensine

II, y compris le telmisartan.

Il est recommandé de surveiller

les concentrations sériques de

lithium

durant

traitement

concomitant.

Anti-inflammatoires non

stéroïdiens (AINS)

L’association d’antagonistes

de l’angiotensine II

(telmisartan) et d’AINS (y

compris l’AAS et les

inhibiteurs de la COX-2) peut

représenter un risque plus

élevé d’insuffisance rénale

aiguë et d’hyperkaliémie.

Les AINS (y compris l’AAS et les

inhibiteurs de la COX-2) et les

antagonistes de l’angiotensine II

exercent un effet synergique sur

la diminution de la filtration

glomérulaire. Chez les patients

présentant une atteinte rénale

pré- existante, cette association

médicamenteuse pourrait causer

une insuffisance rénale aiguë.

La tension artérielle et la

fonction rénale devraient être

surveillées plus étroitement dans

ce cas étant donné qu’il pourrait

y avoir à l’occasion une

augmentation substantielle de la

tension artérielle.

Une surveillance de la fonction

rénale au début et pendant le

traitement devrait être

recommandée.

L’administration concomitante

d’ibuprofène et de telmisartan n’a

pas entraîné d’interaction

cliniquement significative.

Page 23 de 53

Telmisartan

Effet

Commentaire clinique

Ramipril

Dans une étude,

l’administration concomitante

de telmisartan et de ramipril a

entraîné une augmentation

maximale de 2,5 fois de

l’ASC0-24 et de la Cmax du

ramipril et du ramiprilat.

L’importance clinique de

cette observation n’est pas

connue.

Warfarine

L’administration du telmisartan

pendant 10 jours diminue

légèrement la concentration

moyenne de la warfarine en

creux plasmatique; cette

réduction n’a pas entraîné de

changement du Rapport

international normalisé (RIN).

Acétaminophène, amlodipine,

glibenclamide,

hydrochlorothiazide ou

ibuprofène

L’administration concomitante

de telmisartan n’a pas

entraîné d’interaction

pharmacocinétique

cliniquement significative.

Tableau 6 – Interactions médicament-médicament possibles ou établies

Hydrochlorothiazide

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Alcool, barbituriques et

narcotiques

Intensification possible de l’hypotension

orthostatique.

Éviter l’alcool, les

barbituriques ou les

narcotiques,

particulièrement à

l’instauration du

traitement.

Amphotéricine B

L’amphotéricine B augmente le risque

d’hypokaliémie provoquée par les

diurétiques thiazidiques.

Surveiller la

concentration sanguine

de potassium.

Antidiabétiques (p. ex.,

agents hypoglémiants

oraux et insuline)

L’hyperglycémie

provoquée

agents

thiazidiques

peut

compromettre

contrôle

glycémie. La déplétion du potassium

sérique

augmente

l’intolérance

glucose.

Surveiller le contrôle de

la glycémie. Au besoin,

administrer un

supplément de

potassium pour maintenir

une concentration

sérique de potassium

adéquate et ajuster la

dose des antidiabétiques

si nécessaire.

Antihypertenseurs

L’hydrochlorothiazide peut potentialiser

l’action des autres antihypertenseurs

(p. ex., guanéthidine, méthyldopa,

bêta- bloquants, vasodilatateurs,

antagonistes des canaux calciques,

IECA, ARA et inhibiteurs directs de la

rénine).

Agents antinéoplasiques, y

compris le

cyclophosphamide et le

méthotrexate

L’administration concomitante de

diurétiques thiazidiques peut

réduire l’élimination rénale des

agents cytotoxiques et

potentialiser les effets

myélosuppresseurs.

L’état hématologique

devrait être surveillé de

près chez les patients

recevant cette

association. Il pourrait

être nécessaire d’ajuster

la dose des agents

cytotoxiques.

Page 24 de 53

Hydrochlorothiazide

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Chélateurs des acides

biliaires, p. ex., les résines

de cholestyramine et de

colestipol

Les chélateurs des acides biliaires se

lient aux diurétiques thiazidiques dans

les intestins et diminuent l’absorption

gastro- intestinale de 43 à 85 %.

L’administration de l’agent thiazidique 4

heures après celle d’un chélateur des

acides biliaires a réduit l’absorption de

l’hydrochlorothiazide de 30 à 35 %.

Administrer l’agent

thiazidique 2 à 4 heures

avant ou 6 heures après

la prise du chélateur des

acides biliaires.

Maintenir une séquence

d’administration

uniforme. Surveiller la

tension artérielle et

augmenter la dose de

l’agent thiazidique, au

besoin.

Suppléments de calcium et

de vitamine D

Les agents thiazidiques réduisent

l’élimination rénale du calcium et

augmentent la libération de calcium

des os.

Surveiller la

concentration sérique

de calcium,

particulièrement à

l’administration

concomitante de doses

élevées de

suppléments de

calcium. Il pourrait être

nécessaire de réduire la

dose ou de cesser

l’administration de

suppléments de

calcium et/ou de

vitamine D.

Carbamazépine

La carbamazépine peut causer une

hyponatrémie significative sur le plan

clinique. L’administration concomitante

d’agents thiazidiques et de

carbamazépine peut potentialiser

l’hyponatrémie.

Surveiller

concentration

sérique

de sodium. Utiliser avec

prudence.

Corticostéroïdes et

hormone adrénocorticoïde

(ACTH)

Intensification possible de la

déplétion électrolytique, en

particulier de l’hypokaliémie.

Surveiller la

concentration sérique

de potassium et ajuster

la dose des

médicaments, au

besoin.

Digoxine

Les troubles électrolytiques dus aux

agents thiazidiques, p. ex.,

hypokaliémie, hypomagnésiémie,

augmentent le risque de toxicité à la

digoxine, ce qui peut entraîner des

événements arythmiques mortels.

L’administration

concomitante

d’hydrochlorothiazide et

de digoxine doit se faire

avec prudence.

Surveiller la

concentration des

électrolytes et de

digoxine. Il pourrait être

nécessaire d’administrer

un supplément de

potassium ou d’ajuster la

dose de digoxine ou de

l’agent thiazidique.

Page 25 de 53

Hydrochlorothiazide

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Médicaments qui affectent

la motilité gastro-

intestinale, p. ex., les

agents cholinergiques tels

que l’atropine et les agents

pro-cinétiques comme le

métoclopramide et le

dompéridone

ÉC, T

Les agents anticholinergiques peuvent

accroître la biodisponibilité des

diurétiques thiazidiques en raison

d’une diminution de la motilité gastro-

intestinale et de la vidange gastrique.

Réciproquement, les agents pro-

cinétiques peuvent diminuer la

biodisponibilité des diurétiques

thiazidiques.

Il pourrait être nécessaire

d’ajuster la dose de l’agent

thiazidique.

Médicaments contre la

goutte (allopurinol,

uricosuriques, inhibiteurs de

la xanthine oxydase)

T, ÉCR

L’hyperuricémie provoquée par les

agents thiazidiques peut compromettre

le contrôle de la goutte par l’allopurinol

et le probénécide. L’administration

concomitante d’hydrochlorothiazide et

d’allopurinol peut augmenter

l’incidence de réactions

d’hypersensibilité à l’allopurinol.

Il pourrait être

nécessaire d’ajuster la

dose des médicaments

contre la goutte.

Lithium

Les diurétiques thiazidiques

réduisent la clairance rénale du

lithium et posent un risque élevé de

toxicité au lithium.

L’administration

concomitante de

diurétiques thiazidiques

et de lithium n’est

généralement pas

recommandée. Si un tel

traitement est jugé

nécessaire, la dose du

lithium devrait être

réduite de 50 % et il faut

surveiller la concentration

de lithium de très près.

Anti-inflammatoires non

stéroïdiens (AINS, y

compris l’AAS et les

inhibiteurs de la COX-2)

L’administration concomitante d’un

anti- inflammatoire non stéroïdien peut

diminuer les effets diurétiques,

natriurétiques et antihypertenseurs de

diurétiques thiazidiques, d’épargne

potassique et de l’anse. Le risque

d’insuffisance rénale aiguë chez les

patients déshydratés pourrait être

accentué.

La rétention de sodium et d’eau due aux

AINS neutralise les effets diurétiques et

antihypertenseurs des agents

thiazidiques.

L’inhibition des prostagladines rénales

par les AINS entraîne une diminution

de la circulation sanguine dans les

reins, et la diminution du TFG due aux

agents thiazidiques peut causer une

insuffisance rénale aiguë. Les patients

souffrant d’insuffisance cardiaque

peuvent être particulièrement à risque.

Les patients recevant des

AINS et

telmisartan/hydrochlorothi

azide devraient être bien

hydratés et leur fonction

rénale devrait être

surveillée au début de

l’administration de cette

association. La

surveillance de la fonction

rénale au début du

traitement et pendant le

traitement est

recommandée, tout

comme l’hydratation

adéquate du patient. Par

conséquent, en cas

d’administration

concomitante de

telmisartan/hydrochlorothi

azide et d’AINS, le patient

devrait faire l’objet d’une

surveillance étroite pour

déterminer si les effets

désirés du diurétique sont

obtenus.

Si le traitement

d’association est

nécessaire, il faut

également surveiller de

Page 26 de 53

Hydrochlorothiazide

Réf.

Effet

Commentaire clinique

près la concentration

sérique de potassium et la

tension artérielle. Il

pourrait être nécessaire

d’ajuster la dose.

Amines pressives (p.

ex., noradrénaline)

Une diminution de la réponse aux

amines pressives est possible, mais

l’effet n’est pas considéré assez grave

pour empêcher leur utilisation

concomitante.

Inhibiteurs sélectifs du

recaptage de la sérotonine

(ISRS tels que le

citalopram, l’escitalopram et

la sertraline)

T, C

L’administration concomitante d’ISRS

et de diurétiques thiazidiques peut

potentialiser l’hyponatrémie.

Surveiller

concentration

sérique

de sodium. Utiliser avec

prudence.

Myorelaxants de la classe

des curares comme par

exemple le tubocurare)

Les agents thiazidiques peuvent

augmenter la réponse à certains

myorelaxants tels que les dérivés du

curare.

Topiramate

Hypokaliémie additive.

Augmentation possible de la

concentration sérique de

topiramate provoquée par l’agent

thiazidique.

Surveiller la

concentration sérique de

potassium et de

topiramate. Il pourrait

être nécessaire

d’administrer des

suppléments de

potassium ou d’ajuster la

dose du topiramate.

Inhibiteurs des

récepteurs bêta-

adrénergiques

propranolol,

métoprolol, sotalol ou

acébutolol

Aucune interaction

pharmacocinétique

significative n’a été

observée lorsque ces

agents étaient

administrés de façon

concomitante,

séparément ou sous

forme d’association à

dose fixe.

Spironolactone,

indométhacine, allopurinol

et phénytoïne

Aucune interaction

significative n’a été

observée.

Légende : C = Étude de cas; ÉCR = Étude de cohorte rétrospective; ÉC = Étude clinique; T = En théorie

Interactions médicament-aliment

Lorsque le telmisartan est administré avec de la nourriture, la diminution de l’aire sous la courbe

de concentration plasmatique par rapport au temps (ASC) du telmisartan varie entre environ 6 %

(40 mg) et environ 19 % (160 mg), et la diminution de la C

varie entre environ 26 % (40 mg)

et 56 % (160 mg). Toutefois, trois heures après l’administration, les concentrations plasmatiques

sont semblables peu importe si le telmisartan est pris avec ou sans aliments.

Interactions médicament-produit à base de plantes médicinales

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

Interactions médicament-épreuve de laboratoire

Il n’existe aucune interaction connue entre telmisartan/hydroclorothiazide et les épreuves de

laboratoire.

Page 27 de 53

Interactions médicament-mode de vie

Aucune interaction avec le mode de vie n’a été établie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

APO-TELMISARTAN/HCTZ peut être administré aux patients qui ont été stabilisés à l’aide de

doses séparées de telmisartan à 80 mg et d’hydrochlorothiazide à 12,5 mg tel que décrit ci-

dessous. APO-TELMISARTAN/HCTZ peut être administré avec ou sans nourriture, mais il

devrait être pris de la même façon tous les jours par rapport à la prise de nourriture.

Posologie recommandée et modification posologique

APO-TELMISARTAN/HCTZ (telmisartan/hydrochlorothiazide) n’est pas indiqué comme traitement

initial.

Un patient dont la tension artérielle n’est pas adéquatement maîtrisée avec une monothérapie de

80 mg de telmisartan peut recevoir APO-TELMISARTAN/HCTZ (telmisartan 80

mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg) une fois par jour.

Un patient dont la tension artérielle n’est pas adéquatement maîtrisée avec APO-

TELMISARTAN/HCTZ (telmisartan 80 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg) peut recevoir APO-

TELMISARTAN/HCTZ (telmisartan 80 mg/hydrochlorothiazide 25 mg) une fois par jour.

Monothérapie par telmisartan

La dose recommandée de telmisartan est de 80 mg, une fois par jour. L’effet antihypertenseur se

fait sentir au cours des deux premières semaines et l’abaissement maximal de la tension

artérielle est atteint après quatre semaines. Si une diminution additionnelle de la tension artérielle

est nécessaire, on peut ajouter un diurétique thiazidique.

Aucun ajustement initial de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés ni chez les patients

présentant une atteinte rénale, mais certains patients âgés peuvent être plus sensibles. Des

concentrations plasmatiques de telmisartan beaucoup plus réduites ont été observées chez des

patients hémodialysés.

Patients recevant des diurétiques

Chez les patients recevant des diurétiques, l’administration du telmisartan devrait être amorcée

avec précaution, puisque ces patients peuvent présenter une déplétion volumique et sont donc

plus susceptibles de présenter une hypotension avec l’ajout d’un autre traitement

antihypertenseur. En autant que possible, l’administration de tous les diurétiques devrait être

interrompue deux à trois jours avant l’administration du telmisartan afin de diminuer le risque

d’hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypotension). Si cela n’est pas

possible en raison de l’état du patient, le telmisartan devrait être administré avec précaution et

la tension artérielle devrait être surveillée de près. Par la suite, la posologie devrait être ajustée

en fonction de la réponse du patient.

Patients présentant une atteinte rénale

Le traitement habituel par APO-TELMISARTAN/HCTZ peut être administré à condition que la

clairance de la créatinine du patient soit > 30 mL/min. Chez les patients dont l’atteinte rénale est

plus grave, les diurétiques de l’anse sont préférables aux diurétiques thiazidiques; dans ce cas,

APO-TELMISARTAN/HCTZ n’est pas recommandé.

Patients présentant une atteinte hépatique

Une dose initiale de 40 mg de telmisartan est recommandée pour les patients présentant une

atteinte hépatique. APO-TELMISARTAN/HCTZ n’est pas recommandé pour les patients

présentant une atteinte hépatique grave.

Page 28 de 53

Omission de dose

Si une dose est omise, le patient ne devrait pas doubler la prochaine dose; le patient

devrait prendre la prochaine dose à l’heure habituelle.

Administration

APO-TELMISARTAN/HCTZ peut être administré avec ou sans nourriture, mais il devrait être

pris de la même façon tous les jours par rapport à la prise de nourriture.

SURDOSAGE

Les renseignements disponibles sur le surdosage avec APO-TELMISARTAN/HCTZ chez

l’humain sont limités. Les taux sériques d’électrolytes et de créatinine devraient être surveillés

fréquemment. En cas d’hypotension, le patient devrait être placé en décubitus dorsal et recevoir

rapidement des liquides et du sel afin de rétablir l’équilibre hydrosodé. Des renseignements sur

chaque composant d’APO-TELMISARTAN/HCTZ sont donnés ci-dessous :

Telmisartan

Selon des données limitées, les principales manifestations de surdosage sont l’hypotension, les

étourdissements et la tachycardie; une bradycardie a également été observée dans ce contexte

par suite d’une stimulation parasympathique (vagale). En cas d’hypotension symptomatique, un

traitement de soutien devrait être instauré.

Le telmisartan n’est pas éliminé par l’hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Les signes et les symptômes les plus souvent observés sont ceux causés par une déplétion

électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation causée par

une diurèse excessive. Si on administre également de la digitaline, l’hypokaliémie peut

accentuer les arythmies cardiaques.

Le degré selon lequel l’hydrochlorothiazide est éliminé par hémodialyse n’a pas été déterminé.

En cas de surdosage médicamenteux soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de

votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

APO-TELMISARTAN/HCTZ (telmisartan/hydrochlorothiazide) est une association de telmisartan,

antagoniste sélectif de l’angiotensine II, et d’hydrochlorothiazide, diurétique thiazidique.

Telmisartan

Le telmisartan est un antagoniste du récepteur AT

de l’angiotensine II actif par voie orale.

Grâce à l’inhibition sélective de la liaison de l’angiotensine II aux récepteurs AT

, le telmisartan

bloque les effets de vasoconstriction et de sécrétion d’aldostérone de l’angiotensine II. Le

telmisartan inhibe les récepteurs AT

et n’a essentiellement aucune affinité pour les récepteurs

. On retrouve les récepteurs AT

dans de nombreux tissus, mais ils n’ont pas été associés

à ce jour à une homéostase cardiovasculaire.

Le telmisartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA, également appelée

kininase II), enzyme transformant l’angiotensine I en angiotensine II et décomposant la

bradykinine; il n’influence pas non plus la rénine ni les autres récepteurs hormonaux ni les

canaux ioniques participant à la régulation cardiovasculaire de la tension artérielle et de

l’homéostase sodique.

Page 29 de 53

Chez les patients hypertendus, l’inhibition des récepteurs AT

de l’angiotensine II entraîne une

augmentation deux à trois fois plus élevée de rénine plasmatique et des concentrations

plasmatiques d’angiotensine II. Les effets prolongés de l’augmentation de la stimulation des

récepteurs AT

par l’angiotensine II sont inconnus.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui influence les mécanismes tubulaires

rénaux de la réabsorption des électrolytes, ce qui augmente directement l’élimination du sodium

et du chlorure dans les tubes distaux, favorisant ainsi l’élimination de l’eau. L’action diurétique

de l’hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, ce qui augmente l’activité de la rénine

plasmatique, la sécrétion d’aldostérone, la perte de potassium urinaire et diminue le potassium

sérique. Ces derniers effets du lien rénine-aldostérone sont influencés par l’angiotensine II; par

conséquent, l’administration concomitante d’un antagoniste des récepteurs AT

l’angiotensine II peut empêcher la perte potassique associée aux diurétiques thiazidiques. Le

mécanisme précis de l’effet antihypertenseur des thiazidiques n’est toutefois pas entièrement

compris.

Pharmacodynamie

Telmisartan

Les effets antihypertenseurs du telmisartan ont été démontrés lors de 6 études cliniques

contrôlées par placebo menées auprès d’un total de 1773 patients, dont 1031 ont reçu

telmisartan. Après l’administration de la première dose du telmisartan, une baisse de la tension

artérielle a été observée, et l’effet antihypertenseur a graduellement augmenté durant le

traitement qui a duré ≤ 12 semaines; la majeure partie de cette augmentation a été observée

durant le premier mois de traitement. Le début de l’activité antihypertensive se manifeste dans les

3 heures suivant l’administration d’une dose orale unique. L’effet antihypertenseur de

l’administration d’une dose quotidienne de telmisartan persiste durant la période entière de 24

heures. L’ampleur de la diminution de la tension artérielle par rapport à la valeur initiale, après la

soustraction des valeurs placebo, était en moyenne de -11,3/-7,3 mmHg (TAS/TAD) pour la dose

de 40 mg par jour de telmisartan, et de -13,7/-8,1 mmHg pour la dose de 80 mg par jour de

telmisartan. Après l’arrêt brusque de l’administration de telmisartan, la tension artérielle est

graduellement revenue aux valeurs initiales après quelques jours. Lors des études prolongées

(non contrôlées par placebo), l’effet du telmisartan semblait se maintenir pendant ≥ 1 an.

Chez les patients ayant reçu 80 mg de telmisartan, une fois par jour, et nécessitant une

diminution additionnelle de la tension artérielle, l’ajout d’une faible dose d’hydrochlorothiazide

(12,5 mg) a entraîné une diminution supplémentaire de la tension artérielle de l’ordre de -9,4/

-7,0 mmHg.

Aucun changement de la fréquence cardiaque n’a été observé chez les patients ayant reçu

le telmisartan durant les études contrôlées.

Dans des études cliniques avec surveillance post-dose en clinique, aucun effet de diminution

maximale excessive de la tension artérielle n’a été observé, même après la première dose,

et l’incidence d’hypotension orthostatique symptomatique était très faible (0,04 %).

La mesure ambulatoire de la tension artérielle a révélé un rapport creux/pic de 24 heures pour le

telmisartan d’au moins 80 % pour la tension artérielle systolique et diastolique.

L’effet antihypertenseur du telmisartan n’est pas influencé par l’âge, le poids ni l’indice de masse

corporelle du patient. La tension artérielle des patients de race noire est significativement réduite

par le telmisartan (comparativement au placebo), mais pas de façon plus marquée que chez les

Page 30 de 53

patients n’étant pas de race noire.

Chez des patients hypertendus dont la fonction rénale était normale, aucun effet cliniquement

significatif n’a été observé sur le débit plasmatique rénal, la fraction de filtration ni le taux de

filtration glomérulaire. Lors d’études à doses multiples menées auprès de patients hypertendus,

le telmisartan n’a eu aucun effet indésirable sur la fonction rénale, tel que l’ont démontré des

mesures de la créatinine sérique et de l’azote uréique du sang.

Patients diabétiques : De multiples analyses d’exploration post-hoc ont été effectuées à partir

des trois études sur les résultats cardiovasculaires (ONTARGET, TRANSCEND et PRoFESS).

Dans le cadre des études TRANSCEND et PRoFESS, un risque plus élevé de décès d’origine

cardiovasculaire soudain a été observé avec le termisartan par rapport au placebo chez des

patients diabétiques n’ayant jamais reçu de diagnostic de coronaropathie, mais non chez ceux

présentant des antécédents documentés de coronaropathie. Ce risque plus élevé n’a pas été

observé dans l’étude ONTARGET avec le termisartan par rapport au ramipril chez des patients

diabétiques n’ayant jamais reçu de diagnostic de coronaropathie.

Ces observations chez les patients diabétiques présentant un risque d’événements

cardiovasculaires plus élevé pourraient être associées à une coronaropathie préexistante, mais

asymptomatique ou inapparente. Les patients diabétiques présentant une coronaropathie non

diagnostiquée et, par conséquent, non traitée, peuvent courir un risque plus élevé si la tension

artérielle est abaissée de façon excessive, comme par exemple à l’instauration d’un traitement

antihypertenseur, en raison d’une réduction additionnelle de l’irrigation dans une artère coronaire

déjà rétrécie.

Hydrochlorothiazide

Après l’administration orale d’hydrochlorothiazide, la diurèse commence après 2 heures, atteint

son maximum après environ 4 heures et se prolonge pendant 6 à 12 heures.

Association de telmisartan et d’hydrochlorothiazide

Lors d’une étude clinique contrôlée par placebo, l’association de telmisartan et

d’hydrochlorothiazide a entraîné des diminutions de la tension artérielle systolique (TAS) et de la

tension artérielle diastolique (TAD) en creux plasmatique plus marquées que les diminutions

causées par chaque agent administré en monothérapie.

Lors d’une étude clinique contrôlée, comparant directement telmisartan/hydrochlorothiazide à

une monothérapie par telmisartan (80 mg), les diminutions de la TAS et de la TAD en creux

plasmatique observées avec

telmisartan/hydrochlorothiazide étaient significativement plus

prononcées que celles observées avec le telmisartan seul.

De même, lors d’autres études contrôlées menées auprès de patients n’ayant pas obtenu ni

maintenu de réponse avec la monothérapie par telmisartan, l’ajout de 12,5 mg

d’hydrochlorothiazide à des doses de telmisartan augmentées graduellement a permis de réduire

davantage la tension systolique et la tension diastolique.

L’effet antihypertenseur de l’administration de telmisartan/hydrochlorothiazide (80 mg/12,5 mg)

n’était pas fonction de l’âge ni du sexe du patient. La réponse à cette association était semblable

chez les patients de race noire ou d’autres races.

Aucun changement de la fréquence cardiaque n’a été observé chez les patients ayant reçu

l’association de telmisartan et d’hydrochlorothiazide dans le cadre de l’étude contrôlée par

placebo.

Page 31 de 53

Pharmacocinétique

Il n’y a aucune interaction pharmacocinétique entre le telmisartan et l’hydrochlorothiazide

puisque les paramètres pharmacocinétiques de chaque composant ne sont pas influencés par

leur administration concomitante sous forme de

telmisartan/hydrochlorothiazide. Les résultats

d’une étude croisée, à répartition aléatoire ont démontré que les biodisponibilités du telmisartan

et de l’hydrochlorothiazide étaient les mêmes, peu importe s’ils étaient administrés sous forme

d’association à dose fixe ou sous forme d’entités uniques.

Tableau 7 : Pharmacocinétique d’une dose unique chez des sujets normotendus (10 hommes

et 10 femmes de race blanche âgés de 18 à 45 ans). Moyennes arithmétiques fournies (%CV)

Médicament

Traitement

C

max

(ng/mL)

T1/2

(h)

ASC

0-∞

(ng.h/mL)

Clairance

(Cl/f)

(mL/min)

Volume de

distribution

(Vz/f)

(L)

Telmisartan :

monothérapie

(%CV

69,4)

22,2

(%CV

1439

(%CV

1650

(%CV

2908

(%CV 60)

Telmisartan :

traitement

d’association

(%CV

103)

24,4

(%CV

1467

(%CV

1565

(%CV

3091

(%CV 63)

Hydrochlorothiazide :

traitement

d’association

75,3

(%CV 26)

11,4

(%CV

580,4

(%CV

(%CV

363,8

(%CV 43)

Hydrochlorothiazide :

monothérapie

75,7

(%CV 22)

11,5

(%CV

563,9

(%CV

(%CV

380,4

(%CV40)

Telmisartan

Absorption : Par suite d’une administration orale, le telmisartan est bien absorbé et sa

biodisponibilité absolue moyenne est d’environ 50 %. Les concentrations plasmatiques

maximales moyennes (Cmax) du telmisartan sont atteintes une demi-heure à une heure

après l’administration. Le profil pharmacocinétique du telmisartan se caractérise par des

augmentations plus que proportionnelles des concentrations plasmatiques (Cmax et ASC) à

des doses ascendantes > 40 mg. Le telmisartan présente une cinétique de décroissance bi-

exponentielle avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 24 heures, et ne s’accumule

pas dans le plasma avec la répétition de l’administration uniquotidienne. La consommation de

nourriture diminue légèrement la biodisponibilité du telmisartan.

Distribution : Le telmisartan se lie considérablement aux protéines plasmatiques (>99,5 %)

aux concentrations obtenues à la posologie recommandée. Le volume apparent de distribution

est d’environ 500 L, ce qui semble indiquer d’autres sites de liaison tissulaires.

Métabolisme : Le telmisartan est métabolisé par conjugaison pour former un

acylglycuroconjugué inactif sur le plan pharmacologique. Ce glycuroconjugué est le seul

métabolite qui a été détecté dans le plasma humain et l’urine. Par suite de l’administration d’une

dose radiomarquée de telmisartan par voie orale et intraveineuse, la molécule-mère

représentait environ 85 % et le glycuroconjugué environ 11 % de la radioactivité totale dans le

plasma. Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans le métabolisme du

telmisartan.

Excrétion : La clairance plasmatique totale du telmisartan est > 800 mL/min. L’excrétion

biliaire est la principale voie d’élimination du telmisartan et de son métabolite.

Hydrochlorothiazide

Absorption : Les concentrations maximales d’hydrochlorothiazide ont été atteintes environ

Page 32 de 53

2,0 heures après l’administration orale de la dose. D’après l’élimination rénale cumulative de

l’hydrochlorothiazide, la biodisponibilité absolue était d’environ 60 à 70 %.

Distribution : L’hydrochlorothiazide se lie aux protéines plasmatiques à 40 % et son volume

apparent de distribution est de 2 à 5 L/kg.

Excrétion : L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé mais est rapidement éliminé par les reins.

La demi-vie plasmatique observée varie entre 5,6 et 14,8 heures lorsque les concentrations

plasmatiques peuvent être observées pendant 24 heures. Au moins 61 pour cent de la dose

orale est éliminée inchangée en 24 heures. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière du

placenta, mais ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, et est présent dans le lait

maternel.

Populations et conditions particulières

Telmisartan

Enfants :

La pharmacocinétique du telmisartan n’a pas fait l’objet d’étude chez des enfants de moins de

18 ans.

Personnes âgées :

La pharmacocinétique du telmisartan ne diffère pas entre les patients âgés et ceux âgés de

moins de 65 ans.

Sexe :

Les concentrations plasmatiques du telmisartan sont généralement 2 à 3 fois plus élevées chez

les femmes que chez les hommes ayant reçu la même dose orale. Toutefois, lors d’études

cliniques, aucune augmentation significative de la réponse de la tension artérielle ni de l’incidence

d’hypotension orthostatique n’a été observée chez les femmes. Aucun ajustement de la dose

n’est nécessaire en fonction du sexe du patient.

Insuffisance hépatique :

Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, les concentrations plasmatiques du

telmisartan sont plus élevées, et la biodisponibilité absolue atteint presque 100 %. (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Une réduction de la

dose du telmisartan devrait être considérée; on devra dans ce cas utiliser les comprimés séparés

de chaque composant.

Insuffisance rénale :

L’excrétion rénale du telmisartan est négligeable. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire

chez les patients présentant une rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80

mL/min) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Atteinte rénale et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Patients présentant une atteinte rénale). Le telmisartan n’est pas éliminé

durant l’hémodialyse.

En raison de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des changements au

niveau de la fonction rénale sont possibles chez les personnes prédisposées. Chez les patients

dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone,

tels que ceux présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose unilatérale de

l’artère rénale dans un seul rein, ou une insuffisance cardiaque congestive grave, l’administration

d’agents inhibant ce système a été associée à une oligurie, une urémie évolutive et, dans de

rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou un décès. Chez les patients prédisposés,

l’administration concomitante de diurétiques peut aggraver ce risque. L’administration d’APO-

TELMISARTAN/HCTZ devrait être associée à une évaluation préalable appropriée de la fonction

Page 33 de 53

rénale.

Lors d’études sur l’administration d’inhibiteurs de l’ECA chez des patients souffrant de sténose

unilatérale ou bilatérale des artères rénales, des augmentations de la créatinine sérique ou de

l’azote uréique du sang ont été observées. Bien qu’il n’y ait pas d’expérience prolongée avec le

telmisartan chez ces patients, un effet semblable à celui observé avec les inhibiteurs de l’ECA

devrait être prévu.

En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, l’administration d’APO-TELMISARTAN/HCTZ

n’est pas recommandée chez les patients présentant une atteinte rénale grave (clairance de la

créatinine de ≤ 30 mL/min.).

Les diurétiques thiazidiques devraient être utilisés avec précaution chez les patients ayant

une atteinte rénale.

Aucune étude n’a été menée sur l’administration de

telmisartan/hydrochlorothiazide

à des patients

ayant récemment reçu une greffe rénale.

Aucun ajustement initial de la dose de telmisartan n’est nécessaire chez les patients âgés ni

chez les patients ayant une atteinte rénale, mais certains patients âgés peuvent être plus

sensibles. Des concentrations plasmatiques de telmisartan beaucoup plus réduites ont été

observées chez des patients hémodialysés.

Le traitement habituel par

telmisartan/hydrochlorothiazide peut être administré à condition que la

clairance de la créatinine du patient soit > 30 mL/min. Chez les patients dont l’atteinte rénale est

plus grave, les diurétiques de l’anse sont préférables aux diurétiques thiazidiques; dans ce cas,

APO-TELMISARTAN/HCTZ n’est pas recommandé.

Urémie

Le composant hydrochlorothiazide d’APO-TELMISARTAN/HCTZ peut accélérer l’apparition

d’urémie ou aggraver cette affection. Les patients ayant une atteinte de la fonction rénale peuvent

présenter des effets cumulatifs du médicament puisque la principale voie d’élimination du

médicament est l’urine.

Si on observe l’aggravation de l’urémie et de l’oligurie durant le traitement d’une maladie rénale

évolutive grave, l’administration du diurétique devrait être interrompue.

Polymorphisme génétique :

Aucune étude n’a été menée en vue d’évaluer l’influence des polymorphismes génétiques sur la

pharmacocinétique ou la pharmacodynamie du telmisartan.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver les comprimés APO-TELMISARTAN/HCTZ dans les conditions suivantes : Plaquette

alvéolée : « Conserver le médicament à une température entre 15 °C et 30 °C. Conserver les

comprimés dans leur emballage d’origine afin de les protéger de l’humidité. » Bouteille :

« Conserver le médicament à une température entre 15 °C et 30 °C. Éviter de l’exposer à des

températures et à une humidité élevées. »

Les comprimés ne devraient être retirés des plaquettes alvéolées qu’immédiatement avant

l’administration.

Page 34 de 53

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés APO-TELMISARTAN/HCTZ à 80/12,5 mg sont des comprimés rouges et

blancs, biconvexes, non enrobés, à double couche et en forme de capsule modifiée, portant

l’inscription « APO » sur un côté et l’inscription « 80/12.5 » sur l’autre. Chaque comprimé

contient 80 mg de telmisartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. APO-TELMISARTAN/HCTZ

à 80/12,5 mg est offert en plaquettes alvéolées de 30 comprimés et en bouteilles de 100 et

de 500 comprimés.

Les comprimés APO-TELMISARTAN/HCTZ à 80/25 mg sont des comprimés jaunes et

blancs, biconvexes, non enrobés, à double couche et en forme de capsule modifiée, portant

l’inscription « APO » sur un côté et l’inscription « 80/25 » sur l’autre. Chaque comprimé

contient 80 mg de telmisartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide. APO-TELMISARTAN/HCTZ à

80/25 mg est offert en plaquettes alvéolées de 30 comprimés et en bouteilles de

100 comprimés.

En plus des ingrédients actifs (telmisartan et hydrochlorothiazide), chaque comprimé contient

les ingrédients non médicinaux suivants : alcool méthylique, cellulose microcristalline,

croscarmellose sodique, hydroxyde de potassium, isomalt, mannitol, méglumine, oxyde de fer

jaune (80/25 mg), oxyde de fer rouge Euroxide (80/12,5 mg), phosphate dicalcique anhydre,

povidone et stéarate de magnésium.

Page 35 de 53

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse – Telmisartan

Dénomination propre :

Telmisartan USP et EP

Dénomination chimique :

[1,1’-biphényl]-2-acide carboxylique,4’-[(1,4’-diméthyl-2’-

propyl[2,6’-bi-1H-benzimidazol]-1’-yl)méthyl]

4’-[[4-Methyl-6-(1-methyl-2-benzimidazolyl)-2-propyl-1-

benzimidazolyl]methyl]-2-biphenylcarboxylic acid

Formule et poids moléculaires :

, 514,62 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description :

Le telmisartan est une poudre de couleur blanche à légèrement jaunâtre. Il

est peu soluble dans l’acide fort (à l’exception du chlorure d’hydrogène) et

soluble dans une base forte et pratiquement insoluble dans l’eau.

Polymorphisme :

Il y a seulement deux rapports faisant état des formes polymorphiques de

telmisartan anhydres et exemptes de solvants. Deux formes cristallines

(formes A et B) et une forme amorphe ont été rapportées.

Page 36 de 53

Substance médicamenteuse – Hydrochlorothiazide

Dénomination propre :

Hydrochlorothiazide USP et EP

Dénomination chimique :

2H-1,2,4-Benzothiadiazine-7-sulfonamide, 6-chloro-3,4-

dihydro-1,1-dioxide.

6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-

sulfonamide 1,1-dioxyde

Formule et poids moléculaires :

, 297,74 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description :

L’hydrochlorothiazide est une poudre cristalline blanche ou pratiquement

blanche et pratiquement inodore. L’hydrochlorothiazide est légèrement soluble

dans l’eau et librement soluble dans une solution d’hydroxyde de sodium,

dans la n-butylamine et dans le diméthylformamide; il est légèrement soluble

dans l’alcool méthylique et insoluble dans l’éther, dans le chloroforme et dans

les acides minéraux dilués.

Point de fusion :

273 °C

à 275 °C

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ÉTUDES CLINIQUES

Études comparatives sur la biodisponibilité

On a mené deux études de biodisponibilité comparative avec permutation, à répartition aléatoire, à

dose unique et à double insu chez 19 et 20 sujets masculins en bonne santé à jeun ou nourris,

respectivement. La vitesse et le degré d’absorption du temisartan et de l’hydrochlorothiazide ont été

mesurés et comparés après l’administration d’une dose orale unique (1 x comprimé à 80/25 mg)

d’APO-TELMISARTAN/HCTZ

80/25 mg

comprimés

Micardis

Plus

80/25 mg en

comprimés. Les résultats des données d’observation sont résumés dans les tableaux ci-dessous.

Sommaire des données de biodisponibilité comparative pour les comprimés de telmisartan et

d’hydrochlorothiazide (patients à jeun)

Tableau sommaire des données de biodisponibilité comparative

Telmisartan

(Une dose unique de telmisartan à 80 mg et d’hydrochlorothiazide à 25 mg : 1 x comprimé à 80/25 mg)

Données d’observation/sujets à jeun

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

Substance à l’étude*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à

90 % (%)

(ngh/mL)

1 741,90

2 126,10 (60)

1 680,86

2 080,36 (60)

103,6

94,5 – 113,7

(ngh/mL)

1 816,12

2 232,52 (61)

1 746,38

2 175,57 (61)

104,0

94,7 – 114.1

(ng/mL)

283,54

315,25 (48)

329,05

373,46 (54)

86,2

71,2 – 104,3

1,33 (0,50 – 3,00)

1,00 (0,67 – 3,00)

17,19 (22)

16,37 (22)

Comprimés Apo-Telmisartan/HCTZ à 80/25 mg (Apotex Inc.).

Les comprimés Micardis

Plus à 80/25 mg (Boehringer Ingelheim [Canada] Ltée) ont été achetés au Canada.

Médiane (écart) seulement.

Moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

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Tableau sommaire des données de biodisponibilité comparative

Hydrochlorothiazide

(Une dose unique de telmisartan à 80 mg et d’hydrochlorothiazide à 25 mg : 1 x comprimé à 80/25 mg)

Données d’observation/sujets à jeun

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

Substance à l’étude*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à

90 % (%)

(ngh/mL)

1 183,52

1 212,53 (23)

1 162,42

1 192,77 (25)

101,8

97,4 – 106,4

(ngh/mL)

1 222,92

1 252,83 (23)

1 201,82

1 232,83 (25)

101,8

97,5 – 106,1

(ng/mL)

177,49

182,44 (24)

171,46

174,07 (19)

103,5

95,8 – 111,8

2,00 (1,00 – 4,00)

1,67 (1,00 – 3,00)

9,59 (12)

9,80 (16)

* Comprimés Apo-Telmisartan/HCTZ à 80/25 mg (Apotex Inc.).

Les comprimés Micardis

Plus à 80/25 mg (Boehringer Ingelheim [Canada] Ltée) ont été achetés au Canada.

Médiane (écart) seulement.

Moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

Sommaire des données de biodisponibilité comparative pour les comprimés de telmisartan et

d’hydrochlorothiazide (patients nourris)

Tableau sommaire des données de biodisponibilité comparative

Telmisartan

(Une dose unique de telmisartan à 80 mg et d’hydrochlorothiazide à 25 mg : 1 x comprimé à 80/25 mg)

Données d’observation/sujets nourris

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

Substance à l’étude*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à

90 % (%)

(ngh/mL)

1 493,65

1 852,25 (67)

1 606,45

2 016,85 (70)

93,0

88,2 – 98,0

(ngh/mL)

1 580,15

1 790,56 (64)

1 670,62

2 224,55 (71)

94,6

89,9 – 99,5

(ng/mL)

182,84

210,59 (56)

193,23

224,21 (57)

94,6

83,8 – 106,9

2,75 (1,50 – 5,50)

2,75 (1,00 – 4,50)

16,48 (26)

16,77 (22)

Page 39 de 53

* Comprimés Apo-Telmisartan/HCTZ à 80/25 mg (Apotex Inc.).

Les comprimés Micardis

Plus à 80/25 mg (Boehringer Ingelheim [Canada] Ltée) ont été achetés au Canada.

Médiane (écart) seulement.

Moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

Tableau sommaire des données de biodisponibilité comparative

Hydrochlorothiazide

(Une dose unique de telmisartan à 80 mg et d’hydrochlorothiazide à 25 mg : 1 x comprimé à 80/25 mg)

Données d’observation/sujets nourris

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

Substance à l’étude*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à

90 % (%)

(ngh/mL)

1 201,50

1 221,50 (18)

1 170,75

1 185,29 (15)

102,6

98,5 – 106,9

(ngh/mL)

1 241,09

1 260,99 (18)

1 207,07

1 221,22 (15)

102,8

98,7 – 107,1

(ng/mL)

166,34

172,35 (26)

172,13

175,97 (22)

96,6

91,5 – 102,0

2,33 (1,33 – 4,50)

2,33 (1,33 – 3,50)

9,83 (13)

9,60 (9)

* Comprimés Apo-Telmisartan/HCTZ à 80/25 mg (Apotex Inc.).

Les comprimés Micardis

Plus à 80/25 mg (Boehringer Ingelheim [Canada] Ltée) ont été achetés au Canada.

Médiane (écart) seulement.

Moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

Données démographiques et plan des études

Tableau 08 – Sommaire des données démographiques des patients ayant participé

aux études cliniques

Étude no

Plan de l’étude

Posologie, voie

d’administration

et durée de l’étude

Nombre de

sujets

(n=nombre)

Âge moyen

(variation)

Sexe

502.261

Étude à

répartition

aléatoire à

double

insu

Telmisartan à 80

mg et telmisartan/

hydrochlorothiazide

à 80 mg/12,5 mg,

par voie orale, 8

semaines

491 (245 ont reçu

le telmisartan à 80

mg; 246 ont reçu

le telmisartan/

hydrochlorothiazid

e à 80 mg/12,5

55,3

(20 à 79)

hommes et

femmes

Page 40 de 53

Étude no

Plan de l’étude

Posologie, voie

d’administration

et durée de l’étude

Nombre de

sujets

(n=nombre)

Âge moyen

(variation)

Sexe

502.204

Étude à

répartition

aléatoire, à

double insu

et contrôlée

par placebo

Associations de

telmisartan et

d’hydrochlorothiazid

e (T/H)

administrées une

fois par jour par

voie orale pendant

8 semaines :

20/6,25; 20/12,5;

20/25;

40/6,25; 40/12,5;

40/25; 80/6,25;

80/12,5; 80/25;

160/6,25; 160/12,5;

160/25

53,0*

(19 à

hommes et

femmes

502.480

Étude à

répartition

aléatoire, à

double insu,

contrôlée par

placebo

menée

auprès de

patients ne

répondant

pas à la

présentation à

80/12,5 mg

Telmisartan à 80

mg /

hydrochlorothiazide

à 12,5 mg et

telmisartan à 80

hydrochlorothiazide

à 25 mg,

administrés par

voie orale, pendant

8 semaines

713 (361

telmisartan/

hydrochlorothiazid

e (80/12,5 mg);

352 telmisartan/

hydrochlorothiazid

e (80/25 mg))

57,2 (28 - 93)

hommes et

femmes

* âge moyen

T = telmisartan

H = hydrochlorothiazide

Résultats des études

Lors d’études cliniques contrôlées, 571 patients ont reçu 80 mg de telmisartan en

association à 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Tableau 09

Étude no

Mesure primaire de

l’efficacité

Population à l’étude

Sommaire des résultats

502.261

Changement par rapport à

la valeur de départ de la

tension artérielle

diastolique (TAD) en fin de

dose mesurée en position

assise après 8 semaines

de traitement.

Patients souffrant

d’hypertension légère à

modérée ne prenant

pas plus de 3 agents

antihypertenseurs au

moment de la visite de

sélection et qui n’ont

pas répondu

adéquatement à la

monothérapie par

telmisartan.

Le traitement par telmisartan/

hydrochlorothiazide à dose fixe (80/12,5

mg) a permis de réduire davantage la

TAD en fin de dose de 3,1 mmHg et la

tension artérielle systolique (TAS) de 5,7

mmHg comparativement à la

monothérapie par telmisartan. La

réduction de la TAD et de la TAS était

cliniquement et statistiquement

significative (p<0,01).

Page 41 de 53

Étude no

Mesure primaire de

l’efficacité

Population à l’étude

Sommaire des résultats

502.204

Changement par rapport à

la valeur de départ de la

TAD en fin de dose

mesurée en position

couchée après 8

semaines de traitement.

Plus de 800 patients ont

terminé l’étude, dont

environ 70 patients dans

chacun des groupes de

dose primaire.

Patients souffrant

d’hypertension

essentielle légère à

modérée.

Le traitement d’association par

telmisartan/hydrochlorothiazide

(80/12,5 mg) était significativement

supérieur (p<0,01) à l’un ou l’autre

des composants administrés en

monothérapie pour réduire la

tension artérielle diastolique en fin

de dose mesurée en position

couchée. Des résultats semblables

ont été observés pour la tension

artérielle systolique mesurée en

position couchée et la tension

artérielle diastolique mesurée en

position debout.

502.480

Changement par rapport à

la valeur de départ de la

TAD en fin de dose

mesurée en position

assise après 8 semaines

de traitement ou à la

dernière observation en

fin de dose durant la

période de traitement à

double insu.

Patients dont la TA

n'était pas bien

maîtrisée et n'ayant

pas répondu de façon

appropriée au

telmisartan/

hydrochlorothiazide

(80/12,5 mg).

L'administration de T80/H25 chez des

patients hypertendus dont la TA n'était

pas bien maîtrisée par le T80/H12,5 a

entraîné une réduction additionnelle et

cliniquement pertinente de la TA. Le

traitement par T80/H25 était plus

efficace que celui par T80/H12,5 pour

abaisser la TAD en fin de dose mesurée

en position assise après 8 semaines de

traitement randomisé. Toutes les

analyses des critères d'efficacité

secondaires tels que la TAS en fin de

dose en position assise, la TA en

position debout, et la maîtrise et la

réponse de la TA ont donné des

résultats plus favorables pour le groupe

T80/H25 que pour le groupe T80/H12,5.

Les deux traitements étaient sûrs et bien

tolérés.

H = hydrochlorothiazide

TA = tension artérielle

TAD = tension artérielle diastolique

TAS = tension artérielle systolique

T = telmisartan

V = valsartan

Tableau 10 : Réduction moyenne observée, par rapport à la valeur de départ, de la tension

artérielle diastolique en fin de dose mesurée en position couchée (mmHg)

Placebo

Telmisartan à 80 mg

Placebo

11,5

HCTZ à 12,5 mg

14,9

comparativement au placebo; p<0,01

comparativement à l’HCTZ à 12,5 mg administré seul; p<0,01

comparativement au telmisartan à 80 mg administré seul; p<0,01

Une étude à répartition aléatoire, à double insu, à groupes parallèles de huit semaines a été

menée auprès de 30 patients souffrant d’hypertension légère à modérée dans le but de

comparer l’effet du telmisartan à 80 mg à l’association de telmisartan/hydrochlorothiazide

(80/12,5 mg) sur la fonction rénale. Tous les patients randomisés dans cette étude avaient une

fonction rénale normale. Les paramètres rénaux comprenaient : débit sanguin rénal, débit

plasmatique rénal efficace, taux de filtration glomérulaire, taux d’albumine urinaire, taux des

protéines dans l’urine, fraction glomérulaire et résistance réno-vasculaire. L’administration

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quotidienne des traitements pendant 8 semaines n’a pas significativement influencé la fonction

rénale et aucune différence entre le telmisartan et l’association de

telmisartan/hydrochlorothiazide n’a été observée au niveau de la fonction rénale.

Étude 502.480

Au début de l'étude, les moyennes en fin de dose de la TAD mesurée en position assise

étaient comparables dans les deux groupes de traitement avec une moyenne de 95,0 mmHg

pour le T80/H12,5 et de 95,3 mmHg pour le T80/H25. Une réduction de la TAD a été observée

dans les deux groupes à la fin de l'étude, tandis qu'une réduction plus marquée a été observée

dans le groupe T80/H25. Un changement moyen ajusté par rapport à la valeur initiale de -5,5

mmHg a été observé dans le groupe T80/H12,5 comparativement à un changement moyen

ajusté de -7,1 mmHg dans le groupe T80/H25. La différence (IC 95 %) des moyennes ajustées

de -1,6 mmHg (-2,5 mmHg, -0,6 mmHg) reflétait la réduction additionnelle de la TAD moyenne

en fin de dose observée dans le groupe T80/H25. Cette différence était statistiquement

significative (p=0,0012), ce qui démontre la supériorité du T80/H25 par rapport au T80/H12,5 à

réduire la TAD moyenne en fin de dose mesurée en position assise chez les patients ne

répondant pas suffisamment au T80/H12,5.

L'analyse du changement par rapport à la valeur de départ de la TAS en fin de dose mesurée

en position assise à la dernière visite durant la phase de traitement à double insu a été

effectuée au moyen de la même méthodologie que celle utilisée pour mesurer le critère

d'évaluation primaire. Au début de l'étude, les moyennes de la TAS en fin de dose mesurée en

position assise étaient comparables pour les deux groupes, avec une moyenne de 147,4

mmHg pour le groupe T80/H12,5 et de 147,9 mmHg pour le groupe T80/H25. La TAS moyenne

en fin de dose mesurée en position assise des deux groupes de traitement avait diminué à la

fin de l'étude; une diminution plus prononcée a été observée dans le groupe T80/H25. Le

changement moyen ajusté par rapport à la valeur initiale dans le groupe T80/H12,5 était de -

7,1 mmHg, alors qu'il était de -9,8 mmHg dans le groupe T80/H25. La différence (IC 95 %)

entre les groupes pour ce qui est des moyennes ajustées était de -2,7 mmHg (-4,2 mmHg, -1,2

mmHg) avec une valeur p de 0,0003. Les données indiquent que le traitement par T80/H25 a

permis de diminuer la TAS moyenne en fin de dose mesurée en position assise de façon plus

prononcée que le traitement par T80/H12,5.

Tableau 11 : Analyse du changement entre le début et la fin de l'étude de la TAD en fin de

dose mesurée en position assise (FAS)

TAD en fin de dose mesurée en position assise [mmHg]

T80/H12,5

N = 347

T80/H25

N = 340

Début de l'étude :

Moyenne (ÉT)

95,0 (4,4)

95.3 (4.7)

Fin de l'étude :

Moyenne (ÉT)

89,6 (7,3)

88.3 (7.5)

Moyenne ajustée* (ÉT)

89,6 (0,4)

88.0 (0.5)

Changement à la fin de

l'étude :

Moyenne (ÉT)

- 5,3 (6,4)

- 7.0 (6.8)

Moyenne ajustée* (ÉT)

- 5,5 (0,4)

- 7.1 (0.5)

Différence par rapport au

T80/T12,5 :

Moyenne ajustée* (ÉT)

- 1,6 (0,5)

IC 95 %

(- 2,5, - 0,6)

Valeur p

0,0012

*Ajustée en fonction de la TAD en fin de dose mesurée en position assise au début de l'étude et des données

regroupées pour le pays.

Page 43 de 53

Tableau 12 : Analyse du changement entre le début et la fin de l'étude de la TAS en fin de

dose mesurée en position assise (FAS)

TAS en fin de dose mesurée en position assise [mmHg]

T80/H12,5

N = 347

T80/H25

N = 340

Début de l'étude :

Moyenne (ÉT)

147,4 (13,2)

147.9 (12.8)

Fin de l'étude :

Moyenne (ÉT)

141,8 (13,8)

139.5 (12.3)

Moyenne ajustée* (ÉT)

140,6 (0,7)

137.9 (0.7)

Changement à la fin de

l'étude :

Moyenne (ÉT)

- 5,7 (11,0)

- 8.4 (10.6)

Moyenne ajustée* (ÉT)

- 7,1 (0,7)

- 9.8 (0.7)

Différence par rapport au

T80/T12,5 :

Moyenne ajustée* (ÉT)

- 2,7 (0,7)

IC 95 %

(- 4,2, - 1,2)

Valeur p

0,0003

Ajustée en fonction de la TAS en fin de dose mesurée en position assise au début de l'étude et des

données regroupées pour le pays.

Figure 1 : Changement moyen ajusté (pour la valeur initiale et le pays) par rapport à la

valeur initiale (avec SE) de la TA en fin de dose mesurée en position assise dans l'étude

502.480

Dans cette étude, les deux traitements étaient généralement bien tolérés comme l'indique une

incidence semblable de la fréquence des effets indésirables entre le groupe T80/H12,5 (29,6 %)

et le groupe T80/H25 (31,5 %), et les données obtenues corroboraient le profil d'innocuité connu

de telmisartan/hydrochlorothiazide. Les effets indésirables fréquemment observés dans l'un ou

l'autre des groupes de traitement (incidence globale ≥ 1 % ou 8 patients) étaient : lombalgie (1,9

% des patients du groupe T80/H12,5 vs 2,0 % des patients du groupe T80/H25), bronchite (2,2

% vs 1,1 %), maux de tête (2,8 % vs 0,6 %), palpitations (1,4 % vs 0,9 %) et nasopharyngite (0,6

% vs 1,7 %). La fréquence des effets indésirables considérés comme ayant un lien avec le

médicament était également semblable (5,0 % pour le groupe T80/H12,5 et 5,7 % pour le groupe

T80/H25). Deux effets indésirables graves considérés par les investigateurs comme étant

d'origine médicamenteuse ont été signalés durant l'étude (bloc auriculo-ventriculaire de troisième

degré dans le groupe T80/H12,5 et flutter auriculaire dans le groupe T80/H25).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Chez les animaux

L’effet du telmisartan administré en association avec l’hydrochlorothiazide a été examiné chez

des rats spontanément hypertendus. Une administration orale répétée d’une dose de telmisartan

de 3 mg/kg/jour pendant 5 jours à des rats conscients a réduit la tension artérielle moyenne

Page 44 de 53

(TAM) de façon significative et persistante, avec une diminution maximale de la TAM d’environ 36

mmHg. L’hydrochlorothiazide seul (10 mg/kg/jour) n’avait pas d’effet sur la tension artérielle dans

ce modèle, mais lorsqu’il a été administré avec le telmisartan (3 mg/kg/jour), il a entraîné un effet

antihypertenseur significativement plus prononcé que le telmisartan seul, avec une réduction

maximale d’environ 53 mmHg. De plus, l’association de telmisartan/hydrochlorothiazide a

amélioré la modification du bilan potassique comparativement à l’hydrochlorothiazide seul dans

ce modèle.

Une légère augmentation significative de la fréquence cardiaque (~ 20 bpm) a été observée

avec l’administration de l’association de telmisartan et d’hydrochlorothiazide; cette augmentation

est revenue aux valeurs témoins durant la période sans médicament.

Chez les humains

Interaction médicamenteuse – Telmisartan et hydrochlorothiazide

Une étude à répartition aléatoire, croisée, à trois volets, a été menée auprès de 14 sujets sains

dans le but d’examiner le risque d’interaction pharmacocinétique entre le telmisartan et

l’hydrochlorothiazide lorsque ceux-ci sont administrés en association. Des doses orales

d’hydrochlorothiazide seul (25 mg, 1 f.p.j. x 7), de telmisartan seul (160 mg, 1 f.p.j. x 7) ou d’une

association des deux médicaments à ces doses respectives, par jour pendant 7 jours, ont été

administrées. Les concentrations plasmatiques du telmisartan et de l’hydrochlorothiazide ont été

mesurées à l’état stationnaire. Selon une analyse comparative, on a conclu qu’il n’y avait aucune

interaction pharmacocinétique entre le telmisartan et l’hydrochlorothiazide lorsque ces agents

étaient administrés en association.

Biodisponibilité

Voir ÉTUDES CLINIQUES, Études comparatives sur la biodisponibilité.

TOXICOLOGIE

Toxicité chronique

Telmisartan et hydrochlorothiazide

Des études sur la toxicité à l’aide de doses répétées pendant 26 semaines ont été menées chez

des rats et des chiens. Ces études visaient à comparer les profils toxicologiques du telmisartan et

de l’hydrochlorothiazide administrés seuls, à ceux de l’association des deux médicaments.

Tableau 13 : Études sur la toxicité de doses répétées de telmisartan/hydrochlorothiazide

Espèces

Dose

Telmisartan/HCTZ

(mg/kg/jour)

Durée

CSETO

(mg/kg/jour)

Rat (Chbb:THOM)

(20/sexe/dose)

0,1/0,03

4/1,2

50/7,8

50/15,6

50/0

0/15,6

26 semaines

0,1/0,03

Page 45 de 53

Chiens (Beagle)

(4/sexe/dose)

0,25/0,08

1/0,31

4/0,63

4/1,25

0/1,25

26 semaines

0,25/0,08

HCTZ = hydrochlorothiazide

CSETO = concentration sans effet toxique observé

Des doses orales répétées de telmisartan avec ou sans hydrochlorothiazide, administrées

pendant 26 semaines à des rats, ont provoqué une diminution prononcée et persistante,

fonction de la dose, de la tension artérielle sans tachycardie réflexe. À la dose de 50 mg/kg de

telmisartan, l’ajout d’hydrochlorothiazide a eu un effet additif sur l’effet antihypertenseur du

telmisartan. Les changements cliniques de laboratoire et d’histopathologie étaient semblables à

ceux observés lors d’études antérieures sur la toxicité chez des rats ayant reçu du telmisartan

seul. Aucune nouvelle toxicité n’a essentiellement été observée avec l’ajout

d’hydrochlorothiazide.

Chez les chiens, des doses orales répétées de telmisartan en association avec

l’hydrochlorothiazide pendant 26 semaines ont entraîné une néphrotoxicité, ce qui corrobore

des données obtenues avec d’autres études menées sur le telmisartan administré seul. L’ajout

de 0,63 mg/kg d’hydrochlorothiazide à 4 mg/kg de telmisartan n’a pas intensifié la toxicité

rénale, alors que l’ajout de 1,25 mg/kg d’hydrochlorothiazide a significativement augmenté la

toxicité. L’exacerbation de néphrotoxicité chez cette espèce peut être réduite en administrant

une solution salée.

Toxicité sur la reproduction

Telmisartan et hydrochlorothiazide : Une étude sur la toxicité du développement a été

menée chez des rats à l’aide de doses orales de telmisartan et d’hydrochlorothiazide

administrés en association (3,2/1,0, 15/4,7, 50/15,6 et 0/15,6 mg/kg/jour). Bien que les deux

associations posologiques les plus élevées semblent avoir des effets plus toxiques sur les

mères que chaque médicament administré seul, les résultats indiquent une absence de

risque tératogène, fœtotoxique ou embryotoxique associé à l’association de

telmisartan/hydrochlorothiazide aux doses testées chez ces animaux.

Telmisartan : Lors d’études sur la fertilité et la reproduction de rats mâles et femelles, aucun

effet sur l’accouplement, les organes reproducteurs ni la fertilité chez les deux sexes ni sur les

paramètres des portées n’a été observé à des doses orales de telmisartan de 5 à 100 mg/kg.

Aucun risque tératogène ni embryotoxique chez les rats n’a été observé à des doses orales

de ≤ 50 mg/kg administrées durant la gestation. Cependant, à des doses toxiques, des études

non cliniques ont révélé que le telmisartan pouvait avoir un effet néfaste sur le développement

du fœtus (nombre plus élevé de résorptions tardives chez les lapines) et sur la croissance

post-natale de la progéniture : poids corporel inférieur, ouverture retardée des yeux et taux de

mortalité plus élevé.

Le telmisartan était décelable dans le placenta, le fœtus et le liquide amniotique de rats après

l’administration de doses orales uniques de 1 mg/kg.

Hydrochlorothiazide : Des doses d’hydrochlorothiazide ont été administrées par voie orale à des

souris et des rates gravides durant la période de gestation, à raison d’un maximum de 3000 et de

1000 mg/kg/jour, respectivement. Il n’y avait aucun signe de fœtotoxicité ni de tératogénicité.

L’hydrochlorothiazide n’exerçait aucun effet indésirable sur la fertilité des souris et des rats des

deux sexes lors d’études durant lesquelles ces animaux ont reçu dans leur alimentation des

Page 46 de 53

doses de ≤100 et de ≤4 mg/kg, respectivement, avant l’accouplement et durant la période de

gestation.

Carcinogénicité et mutagénicité

Aucune étude sur le pouvoir carcinogène ou mutagène de l’association de telmisartan et

d’hydrochlorothiazide n’a été menée. Des études ont toutefois été menées sur le telmisartan et

l’hydrochlorothiazide administrés seuls. Selon le profil d’innocuité préclinique de l’association de

telmisartan et d’hydrochlorothiazide et des études sur la pharmacocinétique humaine, il n’y a

aucune indication d’interaction indésirable entre le telmisartan et l’hydrochlorothiazide.

Telmisartan

Le pouvoir carcinogène du telmisartan a été évalué lors d’études de deux ans sur l’effet de

l’administration dans la nourriture de doses de 10, 100 et 1000 mg/kg/jour chez des souris et de

3, 15 et 100 mg/kg/jour chez des rats. L’administration du médicament n’a pas influencé la

période de survie dans aucune des études, et la mortalité pour cause de tumeur n’a pas

augmenté. Aucune augmentation de l’incidence globale de tumeur et de l’incidence de tumeurs

bénignes et malignes ou de tumeurs multiples n’a été observée avec l’administration du

telmisartan.

Une batterie standard de tests de génotoxicité n’a révélé aucun effet relatif au telmisartan sur les

gènes ni les chromosomes. Ces dosages comprenaient des tests de mutagénicité bactérienne

avec Salmonella typhimurium et E. coli, un test de mutation génique avec cellules CHO, un test

cytogénétique avec des lymphocytes humains et un test du micronoyau de souris in vivo.

Hydrochlorothiazide

D’après les données expérimentales disponibles, les signes de l’activité cancérogène de

l’hydrochlorothiazide se sont révélés incohérents chez les rats et les souris. En effet, on a

observé des données probantes contradictoires liées à des cas d’adénome hépatique chez les

souris mâles à la dose la plus élevée. De plus, des cas de phéochromocytome surrénalien ont

été signalés lors d’une étude chez le rat, mais pas dans une autre. Les données probantes

actuelles ne permettent pas de déterminer si l’hydrochlorothiazide a un effet cancérogène chez

l’animal.

Le potentiel mutagène du médicament a été évalué dans le cadre d’une série de tests in vitro et

in vivo. Certains résultats positifs ont été obtenus lors des tests in vitro. Cependant, toutes les

études in vivo ont obtenu des résultats négatifs. L’hydrochlorothiazide a favorisé la formation de

dimères de pyrimidine induite par les rayons UVA in vitro et dans la peau des souris après un

traitement oral. On a donc conclu que même s’il n’existe pas de potentiel mutagène pertinent in

vivo, l’hydrochlorothiazide pourrait accroître les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce

mécanisme de photosensibilisation pourrait être associé à un risque plus élevé de cancer de la

peau autre que le mélanome.

Page 47 de 53

RÉFÉRENCES

McGill JB, Reilly PA. Combination treatment with telmisartan and hydrochlorothiazide in

black patients with mild to moderate hypertension. Clin Cardiol 2001; 24(1):66-72.

Neutel JM, Smith DHG. Dose response and antihypertensive efficacy of the AT

receptor

antagonist telmisartan in patients with mild to moderate hypertension. Adv Ther

1998;15(4):206- 217.

Young CL, Dias VC, Stangier J. Multiple-dose pharmacokinetics of telmisartan and of

hydrochlorothiazide following concurrent administration in healthy subjects. J Clin Pharmacol

2000; 40(12 Pt 1):1323-30.

MONOGRAPHIE DE PRODUIT - MICARDIS

PLUS (Telmisartan/Hydrochlorothiazide

Tablets) 80/12.5 mg and 80/25 mg. Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., Numéro de contrôle

de la présentation: 222622, Date de Revision: 05 mars 2019.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 48 de 53

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS AU CONSOMMATEUR

Pr

APO-TELMISARTAN/HCTZ

Comprimés de telmisartan/hydrochlorothiazide USP

Veuillez lire attentivement ce dépliant avant de

commencer à prendre APO-TELMISARTAN/HCTZ et

chaque fois que vous renouvelez votre ordonnance.

Ce dépliant sert de résumé et, par conséquent, ne

contient pas tous les renseignements disponibles au

sujet d’APO-TELMISARTAN/HCTZ. Veuillez discuter

de votre affection médicale et de votre traitement

avec votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien, et demandez-leur si de nouveaux

renseignements sont disponibles au sujet d’APO-

TELMISARTAN/HCTZ.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

À quoi sert ce médicament :

APO-TELMISARTAN/HCTZ est une association de

deux médicaments. Il est utilisé lorsque vous devez

prendre deux médicaments pour traiter votre

hypertension.

Comment agit ce médicament :

APO-TELMISARTAN/HCTZ contient une association

de deux médicaments, le telmisartan et

l’hydrochlorothiazide :

Le telmisartan est un antagoniste du récepteur

de l’angiotensine (ARA). On reconnaît un ARA

par le nom de l’ingrédient médicinal qui se

termine par « -SARTAN ». Ce médicament

abaisse la tension artérielle.

L’hydrochlorothiazide est un diurétique qui

stimule la production d’urine. Ce médicament

abaisse la tension artérielle.

Ce médicament ne permet pas de guérir

l’hypertension, mais permet plutôt de la maîtriser. Il est

donc important de continuer de prendre APO-

TELMISARTAN/HCTZ régulièrement, et ce, même si

vous vous sentez bien.

Quand ne devrait-on pas utiliser ce médicament :

Ne prenez pas APO-TELMISARTAN/HCTZ si :

vous êtes allergique au telmisartan, à

l’hydrochlorothiazide ou à tout ingrédient non

médicinal contenu dans la préparation;

vous êtes allergique aux médicaments dérivés

du sulfonamide (sulfa) ) – la majorité de ces

médicaments comportent un ingrédient

médicinal qui se termine par « MIDE ». Ces

médicaments comprennent d’autres diurétiques;

vous avez eu une réaction allergique (oedème

de Quincke - enflure des mains, des pieds ou

des chevilles, du visage, des lèvres, de la

langue, de la gorge ou difficulté soudaine à

respirer ou à avaler) à tout ARA (médicament

de la même catégorie qu’APO-

TELMISARTAN/HCTZ). Le cas échéant, vous

devriez le mentionner à votre médecin, votre

infirmière ou votre pharmacien;

vous avez de la difficulté à uriner ou ne

produisez pas d’urine;

vous êtes enceinte ou avez l’intention de

devenir enceinte. La prise d’APO-

TELMISARTAN/HCTZ pendant la grossesse

peut entraîner des lésions et même causer la

mort de votre bébé;

vous allaitez, car il est possible qu’APO-

TELMISARTAN/HCTZ passe dans le lait

maternel;

vous êtes allergique à certains sucres

(intolérance au fructose, au lactose et/ou au

sorbitol);

vous prenez déjà un médicament servant à

abaisser la tension artérielle qui contient de

l’aliskiren (tel que Rasilez) et vous souffrez de

diabète ou d’une maladie rénale;

vous avez l’une des maladies héréditaires rares

suivantes :

intolérance au galactose;

déficit en lactase de Lapp;

syndrome de malabsorption du glucose-

galactose .

Ingrédients actifs :

Telmisartan et hydrochlorothiazide

Ingrédients non médicinaux :

alcool méthylique, cellulose microcristalline,

croscarmellose sodique, hydroxyde de potassium,

isomalt, mannitol, méglumine, oxyde de fer jaune

(80/25 mg seulement), oxyde de fer rouge Euroxide

(80/12,5 mg seulement), phosphate dicalcique anhydre,

povidone et stéarate de magnésium.

Présentation :

Comprimés à 80 mg/12,5 mg et à 80 mg/25 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes -

Grossesse

APO-TELMISARTAN/HCTZ ne devrait pas être

utilisé pendant la grossesse. Si vous devenez

enceinte alors que vous prenez APO-

TELMISARTAN/HCTZ, veuillez cesser de prendre

le médicament et communiquer dès que possible

avec votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien.

Avant d’utiliser APO-TELMISARTAN/HCTZ, vous

devriez informer votre médecin, votre infirmière ou

votre pharmacien si :

vous êtes allergique à tout médicament utilisé

pour abaisser la tension artérielle, y compris les

inhibiteurs de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine (IECA), ou à la pénicilline;

vous avez une valvule cardiaque ou une artère

rétrécie;

vous souffrez d’insuffisance cardiaque;

vous souffrez de diabète, d’une maladie du foie

ou du rein;

vous prenez un médicament qui contient de

l’aliskiren, tel que Rasilez, médicament utilisé

pour abaisser la tension artérielle. L’association

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 49 de 53

de ce type de médicament et APO-

TELMISARTAN/HCTZ n’est pas recommandée;

vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine (IECA);

vous souffrez de lupus ou de goutte;

vous êtes sous dialyse;

vous êtes déshydraté(e) ou souffrez de

vomissements, de diarrhée ou de sudation

excessifs;

vous prenez un succédané du sel qui contient du

potassium, des suppléments de potassium ou un

diurétique d’épargne potassique;

vous suivez un régime à teneur réduite en sel;

vous êtes âgé(e) de moins de 18 ans;

vous devez subir une opération et une anesthésie

générale (même chez le dentiste); avisez le

médecin ou le dentiste que vous prenez APO-

TELMISARTAN/HCTZ car l’anesthésie générale

pourrait causer une chute subite de la tension

artérielle;

on vous a déjà dit que vous avez une intolérance

à certains sucres.

vous avez été atteint d’un cancer de la peau ou

avez des antécédents familiaux de cancer de la

peau;

vous avez plus de chances de présenter un

cancer de la peau, car vous avez une peau de

couleur pâle, vous subissez facilement des coups

de soleil ou vous prenez des médicaments pour

supprimer vos réactions immunitaires

Risque de cancer de la peau :

APO-TELMISARTAN/HCTZ contient de

l’hydrochlorothiazide. Le traitement par

l’hydrochlorothiazide peut augmenter le risque de cancer

de la peau autre que le mélanome. Le risque est plus

élevé si vous prenez APO-TELMISARTAN/HCTZ depuis

de nombreuses années (plus de 3 ans) ou à une dose

élevée.

Pendant que vous prenez APO-TELMISARTAN/HCTZ:

Vérifiez régulièrement que votre peau ne présente

pas de nouvelles lésions. Examinez les zones les

plus exposées au soleil, comme le visage, les

oreilles, les mains, les épaules, le haut de la

poitrine et le dos.

Limitez votre exposition au soleil et au bronzage

artificiel. Utilisez toujours un écran solaire (FPS

d’au moins 30) et portez des vêtements

protecteurs lorsque vous allez à l’extérieur.

Pendant le traitement, communiquez

immédiatement avec votre médecin si vous

devenez plus sensible au soleil ou à la lumière UV,

ou en cas d’apparition d’une lésion cutanée

inattendue (comme une masse, une bosse, une

plaie ou une plaque).

L’hydrochlorothiazide contenu dans APO-

TELMISARTAN/HCTZ peut causer des troubles

oculaires soudains :

Myopie : difficulté soudaine à voir de loin

ou vision trouble.

Glaucome : augmentation de la pression ou

douleur dans les yeux. Si cette affection

n’est pas traitée, elle peut entraîner une

perte permanente de la vue.

Ces troubles oculaires sont causés par le

médicament et peuvent survenir dans les heures ou

les semaines suivant le début du traitement par

APO-TELMISARTAN/HCTZ.

Vous pourriez être plus sensible au soleil pendant

que vous prenez APO-TELMISARTAN/HCTZ. Vous

devriez limiter l’exposition à la lumière du soleil

jusqu’à ce que vous sachiez comment vous

réagissez.

Conduire et utiliser des machines : Avant d’effectuer

des tâches nécessitant de la vigilance, attendez de voir

comment vous réagissez à APO-TELMISARTAN/HCTZ.

Un étourdissement, une sensation de tête légère ou un

évanouissement peuvent se produire surtout après la

première dose et lorsque la dose du médicament est

augmentée.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Comme la plupart des médicaments, des interactions

avec d’autres médicaments peuvent survenir.

Mentionnez à votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien tous les autres médicaments que vous

prenez, y compris les médicaments prescrits par

d’autres médecins, les vitamines, les minéraux, les

suppléments naturels ou les produits de médecine

douce.

Les médicaments suivants peuvent causer des

interactions avec APO-TELMISARTAN/HCTZ :

L’hormone adrénocorticotrope (ACTH) utilisée

pour traiter le syndrome de West;

L’alcool, les barbituriques (somnifères) ou les

narcotiques (médicaments antidouleur

puissants). Ces substances peuvent causer une

baisse de la tension artérielle et des

étourdissements lorsque vous vous levez

debout;

L’amphotéricine B, un antifongique;

Les médicaments contre le cancer, comme

le cyclophosphamide et le méthotrexate;

Les antidépresseurs, notamment les inhibiteurs

sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS),

dont le citalopram, l’escitalopram et la sertraline;

Les antidiabétiques, comme l’insuline et

les médicaments à prise orale;

Les résines des acides biliaires utilisées

pour abaisser le taux de cholestérol,

comme les résines de cholestyramine et de

colestipol;

Les autres médicaments utilisés pour abaisser la

tension artérielle, y compris les diurétiques, les

produits à base d’aliskiren (comme Rasilez) ou les

inhibiteurs de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine (IECA). Si ces médicaments sont

administrés en association avec APO-

TELMISARTAN/HCTZ, ils peuvent causer une

baisse excessive de la tension artérielle;

Les suppléments de calcium ou de vitamine D;

Les corticostéroïdes utilisés pour traiter la douleur

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 50 de 53

et l’enflure au niveau des articulations;

La digoxine, médicament utilisé pour traiter des

maladies cardiaques;

Les médicaments qui ralentissent ou stimulent le

passage des selles, y compris l’atropine, le

métoclopramide et le dompéridone;

Les médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie,

comme la carbamazépine et le topiramate;

Les médicaments contre la goutte, comme

l’allopurinol et le probénécide;

Le lithium, médicament utilisé pour traiter les

troubles bipolaires;

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

utilisés pour soulager la douleur et l’enflure. Des

exemples d’AINS sont : l’ibuprofène, le naproxène

et le célécoxib;

Les relaxants musculaires utilisés pour soulager

les spasmes musculaires comme le tubocurare;

Les amines pressives (p. ex., norépinéphrine);

La warfarine.

UTILISATION ADÉQUATE DU MÉDICAMENT

Prenez APO-TELMISARTAN/HCTZ conformément aux

directives du médecin. Il est recommandé de prendre la

dose du médicament environ à la même heure tous les

jours, de préférence le matin.

APO-TELMISARTAN/HCTZ peut être pris avec ou sans

nourriture, mais doit être pris de la même façon chaque

jour. Si la prise d’APO-TELMISARTAN/HCTZ cause un

malaise à l’estomac, on peut le prendre avec de la

nourriture ou du lait.

Dose habituelle pour adultes :

La dose recommandée d’APO-TELMISARTAN/HCTZ est

d’un comprimé par jour.

Surdosage :

Si vous pensez avoir pris une dose trop élevée

d’APO-TELMISARTAN/HCTZ, communiquez

immédiatement avec votre médecin, votre infirmière

ou votre pharmacien, le service d’urgence de l’hôpital

ou avec le centre antipoison régional, et ce, même en

l’absence de symptômes.

Omission de dose:

Si vous avez oublié de prendre votre dose au cours de la journée,

prenez la prochaine dose à l’heure habituelle. Ne doublez jamais la

dose.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Les effets secondaires peuvent comprendre :

mal de dos ou douleur dans les jambes,

crampes musculaires, douleur articulaire,

spasmes musculaires, douleur, faiblesse,

agitation;

mal de tête, anxiété, étourdissements,

sensation de picotement dans les doigts;

diarrhée, constipation, nausées,

vomissements, malaise gastrique, douleur

abdominale, flatulence, perte d’appétit,

hypertrophie des glandes dans la bouche;

sécheresse de la bouche;

rash, eczéma, éruption cutanée, saignement

sous la peau, apparition de taches rouges sur

la peau;

somnolence, insomnie, fatigue;

troubles visuels;

infection des voies respiratoires supérieures;

baisse de la libido;

diminution du taux de plaquettes dans le

sang, ce qui augmente le risque de

saignement ou d’ecchymose (apparition de

petites marques rouge foncé sous la peau ou

dans d’autres tissus causées par un

saignement);

faible taux de magnésium dans le sang;

taux élevé de calcium dans le sang;

élévation du taux de pH (déséquilibre acido-

basique) causée par un faible taux de chlorure

dans le sang.

Si vous ressentez ces effets de façon intense, avisez

votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

APO-TELMISARTAN/HCTZ peut entraîner des

résultats anormaux à certains tests de sang. Votre

médecin décidera quand ces tests devront être

effectués et en interprétera les résultats.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, INCIDENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/Effet

Communiquez

avec votre

professionnel

de la santé

Cessez

de

prendre

le

médica

ment et

consult

ez un

médeci

n

immédi

atement

Unique

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l'effet

est

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Dans

tous

les

cas

Courant

Diminution de

la tension

artérielle :

étourdissements,

évanouissement,

sensation de tête

légère Peut se

manifester

lorsqu’on se lève

debout.

Anémie :

fatigue, perte

d’énergie,

faiblesse,

essoufflement

Déséquilibre

électrolytique :

faiblesse,

somnolence,

douleur ou

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES, INCIDENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/Effet

Communiquez

avec votre

professionnel

de la santé

Cessez

de

prendre

le

médica

ment et

consult

ez un

médeci

n

immédi

atement

Unique

ment si

l'effet

est

sévère

Dans

tous

les

cas

crampes

musculaires,

battements de

cœur irréguliers

Douleur

thoracique

Peu

courant

Trouble du rein

: changement

dans la

fréquence de

miction,

nausées,

vomissements,

mains et pieds

enflés, fatigue

Baisse de la

numération des

globules blancs

: infections,

fatigue, fièvre,

courbatures,

douleurs et

symptômes

pseudo-grippaux

Hyperglycémie :

besoin fréquent

d’uriner, soif et

faim

Infections

urinaires

(cystite) :

miction fréquente

ou douloureuse,

sentiment de

malaise

Rare

Dépression :

humeur

déprimée, perte

d’intérêt pour les

activités,

changement de

l’appétit et des

habitudes de

sommeil

Augmentation

ou baisse du

taux de

potassium dans

le sang :

battements de

cœur irréguliers,

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, INCIDENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/Effet

Communiquez

avec votre

professionnel

de la santé

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de

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médica

ment et

consult

ez un

médeci

n

immédi

atement

Unique

ment si

l'effet

est

sévère

Dans

tous

les

cas

faiblesse

musculaire et

sensation

généralisée de

malaise

Trouble du foie

: coloration

jaunâtre de la

peau et des

yeux, urine

foncée, douleur

abdominale,

nausées,

vomissements,

perte d’appétit

Troubles

oculaires :

Myopie :

difficulté

soudaine à voir

loin ou vision

trouble

Glaucome :

augmentation de

la pression dans

les yeux, douleur

oculaire

Hypoglycémie :

palpitations,

battements de

cœur irréguliers,

sudation, faim,

étourdissements

Diminution du

nombre de

plaquettes :

ecchymoses,

saignements,

fatigue et

faiblesse

Inconnu

Réaction

allergique :

éruption,

urticaire, enflure

du visage, des

lèvres, de la

langue ou de la

gorge, difficulté à

avaler ou à

respirer

Rhabdomyolyse

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MESURES À PRENDRE

Symptôme/Effet

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Cessez

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le

médica

ment et

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ez un

médeci

n

immédi

atement

Unique

ment si

l'effet

est

sévère

Dans

tous

les

cas

: douleur

musculaire

inexpliquée,

sensibilité ou

faiblesse

musculaire ou

urine brun foncé

Troubles du

rythme ou de la

fréquence

cardiaques :

battements

rapides ou

irréguliers du

cœur

Septicémie

(empoisonneme

nt du sang) :

frissons,

confusion, fièvre

ou baisse de la

température du

corps,

tremblements,

battements de

cœur irréguliers

(possiblement

mortelle)

Nécrolyse

épidermique

toxique :

desquamation

grave de la peau,

surtout au niveau

de la bouche et

des yeux

Inflammation du

pancréas :

douleur

abdominale qui

persiste et

s’intensifie en

position

couchée,

nausée,

vomissement

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Si

vous éprouvez des effets inattendus pendant votre

traitement par APO-TELMISARTAN/HCTZ, veuillez

communiquer avec votre médecin ou votre

pharmacien.

ENTREPOSAGE

Conservez les comprimés APO-TELMISARTAN/HCTZ

dans les conditions suivantes :

Plaquette alvéolée : « Conservez le médicament à une

température entre 15 °C et 30 °C. Conservez les

comprimés dans leur emballage d’origine afin de les

protéger de l’humidité. »

Bouteille : « Conservez le médicament à une température

entre 15 °C et 30 °C. Évitez de l’exposer à des

températures et à une humidité élevées. »

Les comprimés ne devraient être retirés des plaquettes

alvéolées qu’immédiatement avant l’administration.

APO-TELMISARTAN/HCTZ devrait être gardé hors de

la portée et de la vue des enfants et des animaux

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires

soupçonnées d’être associé avec l’utilisation d’un

produit de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des

effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour vous informer sur

comment faire une déclaration en ligne, par

courrier, ou par télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la

santé si vous avez besoin de renseignements sur le

traitement des effets secondaires. Le Programme

Canada Vigilance ne donne pas de conseils

médicaux.

POUR OBTENIR DE PLUS AMPLES

RENSEIGNEMENTS

Pour en savoir davantage au sujet d’APO-

TELMISARTAN/HCTZ, vous pouvez :

Communiquer avec votre professionnel de la

santé.

Vous pouvez obtenir la monographie de produit

complète préparée à l’intention des professionnels

de la santé (qui contient les renseignements pour

les consommateurs), en visitant le site Web de

Santé Canada (https://health-

products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherc

he). Vous pouvez obtenir les renseignements pour

les consommateurs en consultant le site Web du

fabricant (http://www.apotex.ca/produits), ou en

téléphonant au 1-800-667-4708.

présente

notice

été

rédigée

Apotex

Inc.,

Toronto, Ontario, M9L 1T9.

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Dernière révision : 16 mai 2019

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