MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
APO-SILDENAFIL
Comprimés de sildénafil
Norme Apotex
25, à 50 et à 100 mg
Inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc
Traitement de la dysfonction érectile
Apotex inc.
150 Signet Drive
Toronto, Ontario
M9L 1T9
Date de révision :
5 février 2019
de contrôle : 223930
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Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
............................................. 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
.................................................................................. 3
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
...................................................................................................... 3
CONTRE-INDICATIONS
....................................................................................................................................... 3
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
............................................................................................................. 4
EFFETS INDÉSIRABLES
...................................................................................................................................... 7
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
.......................................................................................................... 13
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
................................................................................................................ 16
SURDOSAGE
........................................................................................................................................................ 17
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
................................................................................... 18
STABILITÉ ET CONSERVATION
...................................................................................................................... 21
DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
................................................................................... 21
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
.................................................. 21
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
............................................................................................ 23
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
................................................................................................... 23
ESSAIS CLINIQUES
............................................................................................................................................ 24
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
....................................................................................................................... 28
TOXICOLOGIE
...................................................................................................................................................... 31
RÉFÉRENCES
...................................................................................................................................................... 43
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR
.................................................................... 47
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Pr
APO-SILDENAFIL
Comprimés de sildénafil
Norme Apotex
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie d’administration
Présentation et teneur
Tous les ingrédients non médicinaux
Orale
Comprimés à 25, à 50 et
Les comprimés contiennent aussi les
ingrédients non médicinaux suivants :
cellulose microcristalline, stéarate de
magnésium, croscarmellose sodique,
dioxyde de silice colloïdal,
hydroxypropylcellulose,
hydroxypropylméthylcellulose,
polyéthylèneglycol, dioxyde de titane et
laque d’aluminium indigotine à 12-14 %
(bleu n
à 100 mg
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
APO-SILDENAFIL (citrate de sildénafil) est indiqué pour :
le traitement de la dysfonction érectile, définie comme l’incapacité d’obtenir ou de
maintenir une érection suffisante pour permettre une activité sexuelle satisfaisante.
CONTRE-INDICATIONS
Il a été prouvé que le citrate de sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés
chez les volontaires sains et les patients. Il est donc contre-indiqué chez les patients qui
prennent des dérivés nitrés ou qui emploient des médicaments à courte durée d’action
contenant des dérivés nitrés, car il existe un risque d’hypotension pouvant être mortelle. La
prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit (p. ex., par voie orale, sublinguale,
transdermique ou par inhalation), en traitement continu ou au besoin, est absolument contre-
indiquée.
(Voir
les
rubriques
MODE
D’ACTION
ET
PHARMACOLOGIE
CLINIQUE
et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)
On ne sait pas combien de temps après la prise de citrate de sildénafil il est possible
d’administrer
sans
danger
dérivé
nitré
patient,
cela
s’avère
nécessaire.
concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du produit est beaucoup plus
faible (2 ng/mL) que
sa concentration maximale (440 ng/mL). Toutefois,
lors
essais
cliniques, chez les hommes âgés de plus de 65 ans, chez les patients présentant une atteinte
hépatique (p. ex., cirrhose) ou une atteinte rénale grave (Clcr < 30 mL/min) et chez ceux qui
prenaient en concomitance des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome
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P450 (p. ex., érythromycine), la concentration plasmatique du sildénafil, 24 heures après la
prise du produit, était de 3 à 8 fois supérieure à celle obtenue chez les volontaires sains. Bien
que la concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du médicament soit
beaucoup plus faible que sa concentration maximale, on ne sait pas encore si les dérivés nitrés
peuvent être administrés sans danger à ce moment-là. (Voir la rubrique PHARMACOLOGIE
DÉTAILLÉE, Études pharmacodynamiques.)
En général, on ne doit pas prescrire de traitement destiné à la dysfonction érectile aux hommes
chez
l’activité
sexuelle
déconseillée.
(Voir
la
rubrique
MISES
EN
GARDE
ET
PRÉCAUTIONS.)
L’emploi d’APO-SILDENAFIL est contre-indiqué chez les patients qui ont une hypersensibilité
connue à un des ingrédients entrant dans la composition du comprimé. (Voir la rubrique
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES.)
APO-SILDENAFIL est contre-indiqué chez les patients atteints de dysfonction érectile ayant
déjà présenté un épisode de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique
(NOIANA) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
L’administration concomitante d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le citrate de sildénafil, avec
des stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée comme elle
peut entraîner des épisodes potentiellement mortels d’hypotension symptomatique ou de
syncope.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Précautions d’ordre général
On doit faire subir un examen complet au patient afin de diagnostiquer la dysfonction érectile,
d’en déterminer les causes sous-jacentes et de décider du traitement approprié.
Système cardiovasculaire
Comme avec tous les traitements de la dysfonction érectile, l’activité sexuelle présente un
certain
risque
chez
patients
déjà
atteints
d’une
maladie
cardiovasculaire,
incluant
l’hypertension (TA >140/90). C’est pourquoi ces traitements, y compris APO-SILDENAFIL, ne
doivent
généralement
être
prescrits
hommes
chez
l’activité
sexuelle
déconseillée en raison de leur état de santé cardiovasculaire.
Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité d’APO-
SILDENAFIL chez les groupes de patients qui suivent. On doit donc faire preuve de prudence
lorsqu’on prescrit APO-SILDENAFIL à ces patients.
Patients qui ont subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral, ou qui
ont présenté une arythmie pouvant entraîner la mort, au cours des 6 derniers mois
Patients hypotendus (TA < 90/50 mmHg au repos) ou hypertendus (TA > 170/110 mmHg
au repos)
Patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou une coronaropathie causant de
l’angine de poitrine instable
(Voir la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)
La prudence est de mise lorsque le sildénafil est administré à des patients traités par un
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alphabloquant.
L’administration
concomitante
médicaments
pourrait
causer
hypotension
symptomatique
chez
certaines
personnes.
(Voir
la
rubrique
INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES.) Afin de réduire au minimum les risques d’hypotension orthostatique, on
doit s’assurer de la stabilité de l’état hémodynamique des patients recevant un alphabloquant
avant d’amorcer le traitement par le sildénafil. L’administration du sildénafil à une dose initiale
réduite doit être envisagée. De plus, les médecins doivent informer leurs patients des mesures
à prendre en cas d’hypotension orthostatique.
Appareil circulatoire
Lors des essais cliniques, on a noté que le sildénafil exerçait un effet vasodilatateur qui se
traduisait
baisse
transitoire
tension
artérielle.
(Voir
la
rubrique
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE.) Chez la plupart des patients, ce phénomène n’a guère de
conséquences. Certains patients, cependant, sont plus sensibles à l’effet des vasodilatateurs,
notamment
ceux
présentent
obstruction
canal
aortique
(sténose
aortique,
myocardiopathie
obstructive)
atrophie
systémique
multiple,
maladie
rare
manifeste par une grave perturbation du contrôle de la tension artérielle par le système nerveux
autonome. Avant de prescrire le sildénafil à des patients présentant certaines maladies sous-
jacentes, les médecins devraient donc songer sérieusement au risque que pourraient engendrer
ses effets vasodilatateurs, surtout lors de l’activité sexuelle.
Chez l’humain, citrate de sildénafil, pris seul ou avec de l’acide acétylsalicylique, n’a aucun effet
sur le temps de saignement. Des essais in vitro sur les plaquettes humaines indiquent que le
sildénafil potentialise l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium (substance qui libère du
monoxyde d’azote). L’association d’héparine et d’APO-SILDENAFIL a un effet additif sur le
temps de saignement chez le lapin anesthésié, mais cette interaction n’a pas fait l’objet
d’études
chez
l’homme.
(Voir
la
rubrique
MODE
D’ACTION
ET
PHARMACOLOGIE
CLINIQUE.)
On ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité d’APO-SILDENAFIL chez les patients qui
présentent des troubles hémorragiques ou un ulcère gastroduodénal évolutif. Il faut donc faire
preuve de prudence lorsqu’on prescrit APO-SILDENAFIL à ces patients.
Fonction hépatique/biliaire/pancréatique
Chez des volontaires atteints de cirrhose (classes A et B de Child et Pugh), la clairance du
sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune
hépatopathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 84 %) et de la C
47 %).
Il est donc préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg en présence d’une atteinte
hépatique.
(Voir
les
rubriques
MODE
D’ACTION
ET
PHARMACOLOGIE
CLINIQUE
et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)
Fonction visuelle
patients
doivent
cesser
prendre
inhibiteurs
PDE5,
compris
APO-
SILDENAFIL, et consulter leur médecin immédiatement s’ils présentent une baisse ou une
perte soudaine de la vision dans un œil ou les deux yeux. Dans le cadre du programme de
pharmacovigilance, on a rapporté de rares cas de perte de vision soudaine, en association
ponctuelle avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5. Une étude observationnelle a évalué si
l’utilisation récente d’inhibiteurs de la PDE5, en tant que classe, était associée à l’apparition
soudaine de NOIANA. Les résultats révèlent que le risque de NOIANA augmente d’environ
deux fois en l’espace de cinq demi-vies d’utilisation d’un inhibiteur de la PDE5. Les personnes
qui ont déjà souffert de NOIANA ont un risque accru de récidive de NOIANA. Les inhibiteurs de
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la PDE5, y compris le citrate de sildénafil, ne sont pas recommandés chez les patients atteints
dysfonction
érectile
ayant
déjà
présenté
épisode
NOIANA
(voir
CONTRE-
INDICATIONS). Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et
l’efficacité d’APO-SILDENAFIL chez des patients atteints de rétinite pigmentaire (dont une
minorité souffrent de troubles génétiques touchant les phosphodiestérases rétiniennes). On doit
donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit APO-SILDENAFIL à ces patients. (Voir la
rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)
Un faible pourcentage des patients présentent des troubles de la vision (p. ex., altération de la
discrimination des couleurs, hypersensibilité à la lumière, vision brouillée, douleur oculaire et
rougeur oculaire) après la prise d’APO-SILDENAFIL. Les patients qui subissent ces effets ne
devraient pas conduire ni faire fonctionner de la machinerie lourde tant que ceux-ci persistent.
(Voir la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)
De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale, dont la survenue coïncidait dans le temps
avec le traitement par le citrate de sildénafil, ont été rapportés depuis la mise sur le marché du
produit. On ignore si des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette
manifestation ont été signalés. Il est impossible de déterminer si cette manifestation est
directement attribuable à l’administration de sildénafil, à de possibles facteurs de risque sous-
jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs. L’analyse de ces cas de
choriorétinopathie séreuse centrale chez des patients sous sildénafil n’a pas fourni de preuve
d’altérations graves ou permanentes de la fonction visuelle. (Voir la rubrique MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS.)
Fonction auditive
Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition ont été associés à la prise
d’inhibiteurs de la PDE5, y compris citrate de sildénafil, dans le cadre des essais cliniques et
du programme de pharmacovigilance. Ces manifestations, qui étaient parfois accompagnées
d’acouphènes et d’étourdissements, coïncidaient dans le temps avec la prise d’inhibiteurs de la
PDE5, y compris citrate de sildénafil. Dans certains cas, des problèmes de santé et d’autres
facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés et, souvent, les renseignements
concernant le suivi médical étaient limités. Il est impossible de déterminer si la perte de
l’audition est directement attribuable à la prise des inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres
facteurs (voir la rubrique EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament
signalés après la commercialisation du produit et PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR
LE CONSOMMATEUR). On doit recommander aux patients de cesser de prendre APO-
SILDENAFIL et de consulter un médecin sans tarder en cas de perte soudaine, partielle ou
totale, de l’audition.
Fonction rénale
Chez des volontaires présentant une atteinte rénale légère (Cl
= 50 à 80 mL/min) ou modérée
= 30 à 49 mL/min), on n’a pas observé de différence par rapport à des volontaires sains
quant à la pharmacocinétique de citrate de sildénafil après l’administration d’une seule dose
(50 mg) par voie orale. Par contre, chez des volontaires présentant une atteinte rénale grave
< 30 mL/min), la clairance du sildénafil s’est avérée plus faible que chez des volontaires
appariés
pour
l’âge
présentant
aucune
néphropathie,
s’est
traduit
augmentation de l’ASC (de 100 %) et de la C
(de 88 %).
Il est donc préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg en présence d’une atteinte
rénale grave. (Voir les rubriques MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)
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Fonction sexuelle/reproduction
Aucun cas de priapisme n’a été signalé pendant les essais cliniques. Toutefois, on a rapporté
quelques cas d’érection prolongée (plus de 4 heures) et de priapisme (érection douloureuse
persistant pendant plus de 6 heures) dans le cadre du programme de pharmacovigilance post-
commercialisation de citrate de sildénafil. Si une érection dure plus de 4 heures, le patient doit
obtenir sans tarder de l’aide médicale. Le priapisme, s’il n’est pas traité sans délai, peut
entraîner des lésions irréversibles du tissu pénien ou une impuissance permanente. (Voir la
rubrique EFFETS INDÉSIRABLES.)
Les médicaments destinés au traitement de la dysfonction érectile doivent être administrés avec
prudence aux patients qui présentent des déformations anatomiques de la verge (déviations
péniennes, fibrose caverneuse, maladie de La Peyronie, etc.) ou aux patients qui souffrent
d’une affection les prédisposant au priapisme (drépanocytose, myélome multiple, leucémie,
etc.).
On n’a pas étudié l’innocuité ni l’efficacité d’APO-SILDENAFIL en association avec d’autres
inhibiteurs de la PDE-5 ou d’autres traitements contre l’hypertension artérielle pulmonaire (HAP)
contenant du sildénafil (APO-SILDENAFIL R), ou d’autres traitements de la dysfonction érectile.
De telles associations ne sont donc pas recommandées.
Peau et phanères
De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse
ont été signalés depuis la mise sur le marché du produit.
Populations particulières
Femmes, y compris les femmes enceintes ou qui allaitent : L’emploi d’APO-SILDENAFIL
n’est pas indiqué chez la femme. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez
les femmes enceintes ou qui allaitent.
Enfants : L’emploi d’APO-SILDENAFIL n’est pas indiqué chez les enfants.
Hommes âgés (> 65 ans) : On a observé une réduction de la clairance du sildénafil chez les
volontaires sains âgés. La concentration plasmatique de la molécule libre était d’environ 40 %
supérieure à celle obtenue chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). Comme une
concentration plasmatique élevée du médicament peut s’associer à une augmentation de son
effet pharmacologique, y compris de certains effets indésirables, il est préférable d’amorcer le
traitement à une dose de 25 mg chez ces patients. (Voir les rubriques MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)
Capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine : Comme des étourdissements
et des troubles de la vue ont été signalés durant les essais cliniques sur le sildénafil, les
patients doivent attendre de savoir comment ils réagissent à APO-SILDENAFIL avant de
conduire ou d’utiliser des machines. L’effet du sildénafil sur la capacité de conduire un véhicule
ou de faire fonctionner des machines n’a pas été évalué.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
Résultats antérieurs à la commercialisation
citrate de sildénafil a été administré à plus de 3700 patients (âgés de 19 à 87 ans) dans le
cadre d’essais cliniques réalisés dans le monde entier. Plus de 550 patients ont reçu le
traitement pendant plus de 1 an.
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Lors des essais comparatifs avec placebo, le taux d’abandon du traitement en raison des effets
indésirables a été sensiblement le même parmi les patients qui ont pris APO-SILDENAFIL
(2,5 %) et ceux des groupes placebo (2,3 %). Les effets indésirables étaient généralement
transitoires et d’intensité légère ou modérée.
Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des
effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne
doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un
autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont
tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables
liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.
Dans tous les essais, quelle qu’en ait été la méthodologie, les effets indésirables signalés chez
les patients qui ont reçu citrate de sildénafil ont été à peu près similaires. Dans les essais à
dose fixe, l’incidence de certains effets a augmenté proportionnellement à la dose. Dans les
essais à dose variable, qui reproduisent plus fidèlement le schéma posologique recommandé,
les effets observés étaient de même nature que dans les essais à dose fixe.
Lorsque citrate de sildénafil a été pris conformément aux recommandations (c’est-à-dire au
besoin) dans le cadre des essais comparatifs à dose variable avec placebo, on a observé les
effets indésirables suivants :
Tableau 1.
Effets indésirables signalés par au moins 2 % des patients traités par
citrate de sildénafil ou par un placebo lors d’essais comparatifs à dose
variable (prise au besoin) de phases II et III
Effet indésirable
Pourcentage des patients ayant signalé
l’effet
citrate de sildénafil (n =
734)
PLACEBO
(n = 725)
Céphalées
15,8 %
3,9 %
Bouffées vasomotrices
10,5 %
0,7 %
Dyspepsie
6,5 %
1,7 %
Congestion nasale
4,2 %
1,5 %
Infections des voies respiratoires
4,2 %
5,4 %
Symptômes grippaux
3,3 %
2,9 %
Infection des voies urinaires
3,1 %
1,5 %
Troubles de la vision*
2,7 %
0,4 %
Diarrhée
2,6 %
1,0 %
Étourdissements
2,2 %
1,2 %
Éruption cutanée
2,2 %
1,4 %
Douleurs lombaires
2,2 %
1,7 %
Arthralgie
2,0 %
1,5 %
Troubles de la vision : légers et transitoires; altération de la discrimination des couleurs (bleu et vert)
surtout, mais aussi hypersensibilité à la lumière et vision brouillée.
L’administration de doses supérieures à celles de la gamme posologique recommandée a
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entraîné les mêmes effets indésirables que ci-dessus, mais à une fréquence généralement plus
importante.
Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques (< 2 %)
Les effets qui suivent ont été observés chez moins de 2 % des patients, lors des essais
cliniques comparatifs de phase II/III. Leur relation de cause à effet avec le produit n’a cependant
pas été établie.
Troubles du système
nerveux autonome :
diaphorèse et sécheresse de la bouche
Troubles du système
cardiovasculaire :
anomalies à l’ECG, angine de poitrine, arythmie, bloc AV, arrêt
cardiaque, myocardiopathie, insuffisance cardiaque, hypertension,
hypotension, palpitations, hypotension orthostatique, ischémie
myocardique, syncope, tachycardie, anomalies vasculaires et
varices
Troubles des
systèmes nerveux
central et
périphérique :
tremblements, rêves inhabituels, anxiété, agitation, ataxie,
dépression, insomnie, nervosité, somnolence, paresthésie, vertige,
troubles de l’élocution, diminution des réflexes, hyperesthésie,
neuropathie, migraine, myasthénie, crise oculogyre, névralgie et
hypertonie
Troubles de l’appareil
digestif :
vomissements, gastrite, troubles digestifs, flatulences,
augmentation de l’appétit, gastro-entérite, stomatite, éructations,
dysphagie, colite, glossite, constipation, hémorragie rectale, ulcère
buccal, œsophagite, troubles du rectum, gingivite et troubles
dentaires
Troubles
hématopoïétiques :
anémie et leucopénie
Troubles des
systèmes hépatique
et biliaire :
anomalies des épreuves de la fonction hépatique et augmentation
des ALAT
Troubles
métaboliques et
nutritionnels :
œdème, polydipsie, goutte, hyperuricémie, réaction
hypoglycémique, diabète instable, hyperglycémie, hyperlipidémie et
hypernatrémie
Troubles de l’appareil
locomoteur :
myalgie, troubles osseux, arthrose, arthrite, rupture de tendon,
ténosynovite, ostéoalgie, troubles articulaires et synovite
Troubles de l’appareil
respiratoire :
asthme, dyspnée, laryngite, pharyngite, sinusite, bronchite, troubles
respiratoires, cancer du poumon, augmentation de l’expectoration et
augmentation de la toux
Troubles de la peau et
des phanères :
cancer de la peau, troubles cutanés, hypertrophie cutanée, ulcère
cutané, dermatite de contact, dermatite exfoliatrice, prurit, urticaire,
réaction de photosensibilisation, troubles unguéaux, acné, herpès
simplex et furonculose
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Troubles des organes
sensoriels :
perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition, mydriase,
conjonctivite, photophobie, douleurs oculaires, acouphènes,
douleurs auriculaires, troubles lacrymaux, troubles oculaires,
hémorragie oculaire, troubles auriculaires, cataracte et sécheresse
des yeux
Troubles de l’appareil
urogénital :
érection pénienne, autres dysfonctions sexuelles, cystite, nycturie,
balanite, fréquence accrue des mictions, gynécomastie, troubles de
la prostate, troubles testiculaires, incontinence urinaire, troubles des
voies urinaires, anomalies urinaires, anomalies de l’éjaculation,
œdème génital et anorgasmie
Troubles vasculaires :
troubles vasculaires cérébraux et thrombose cérébrale
Troubles d’ordre
général :
œdème facial, œdème périphérique, frissons, réaction allergique,
asthénie, douleur, infections, choc, hernie, chutes accidentelles,
douleurs abdominales, douleurs thoraciques, blessures
accidentelles et surdose intentionnelle
Infarctus du myocarde et mortalité cardiovasculaire
Selon l’analyse des résultats obtenus lors d’essais comparatifs avec placebo, menés en double
insu et réunissant l’équivalent de plus de 700 années-personnes d’observations sur le placebo
et de plus de 1300 années-personnes d’observations sur le sildénafil, il n’y a pas de différences
entre le sildénafil et le placebo quant à la fréquence des infarctus du myocarde (1,1 par
100 années-personnes
dans
deux
groupes)
taux
mortalité
d’origine
cardiovasculaire (0,3 par 100 années-personnes dans les deux groupes).
Effets indésirables du médicament signalés dans 74 études de phase II/III/IV menées à double
insu et contrôlées par placebo
Lors de 74 études de phase II/III/IV randomisées, à double insu et contrôlées par placebo, les
effets indésirables qui ont été signalés par au moins 2 % des patients recevant le sildénafil
selon les recommandations (n = 9 570) – et qui ont été signalés plus fréquemment que chez les
patients sous placebo (n = 7 237) – étaient les suivants : céphalées, bouffées vasomotrices,
dyspepsie, congestion nasale et étourdissements. Selon les données groupées de ces
74 études, la nature et la fréquence des effets indésirables qui ont été signalés par au moins
2 % des patients étaient comparables à celles des effets indésirables rapportés dans le cadre
des 6 études à doses variables décrites dans le tableau 1.
Les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 2 % des patients inscrits à ces
74 études cliniques à double insu et contrôlées par placebo.
Troubles cardiaques :
palpitations, tachycardie.
Troubles oculaires :
vision brouillée, chromatopsie, cyanopsie,
photophobie, troubles visuels, photopsie,
hyperémie oculaire, douleur oculaire, sensibilité à
la lumière, sensations anormales dans l’œil,
asthénopie, hyperémie conjonctivale, sécheresse
oculaire, érythropsie, troubles oculaires, irritation
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oculaire, œdème oculaire, œdème palpébral,
enflure de l’œil, perception de halos, xanthopsie.
Troubles
gastro-intestinaux :
nausées, sécheresse buccale, douleur abdominale
haute, vomissements, reflux gastro-œsophagien,
hypoesthésie buccale.
Troubles généraux
et atteintes au
point d’administration :
sensation de chaleur, irritabilité.
Troubles du
système immunitaire :
hypersensibilité.
Infections et
infestations :
rhinite.
Anomalies des résultats d’examen :
augmentation de la fréquence cardiaque.
Troubles de l’appareil locomoteur
et du tissu conjonctif :
douleur dans les extrémités, myalgie.
Troubles
du système nerveux :
syncope, somnolence.
Troubles de l’appareil reproducteur
et des seins :
prolongation des érections.
Troubles respiratoires, thoraciques
et médiastinaux :
épistaxis, congestion des sinus, œdème nasal,
sécheresse nasale, constriction de la gorge.
Troubles de la peau et
des tissus sous-cutanés :
éruptions cutanées.
Troubles vasculaires :
bouffées vasomotrices, hypotension.
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Effets indésirables du médicament signalés depuis la commercialisation du produit
Voici une liste des réactions indésirables qui ne sont pas énumérées ci-dessus, mais qui ont été
signalées depuis la mise sur le marché d’APO-SILDENAFIL dans le cadre du programme de
pharmacovigilance, leur survenue coïncidant plus ou moins avec la prise d’APO-SILDENAFIL,
bien que l’on ignore s’il existe un lien de cause à effet entre les deux :
Troubles du système cardiovasculaire
Épistaxis; certains accidents cardiovasculaires graves ont été rapportés, dont les suivants :
infarctus du myocarde, mort subite par arrêt cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie
vasculaire
cérébrale
crise
ischémique
transitoire.
plupart
patients
cause
présentaient déjà des facteurs de risque cardiovasculaire. Bon nombre de ces accidents se sont
produits pendant ou peu de temps après l’activité sexuelle et quelques-uns peu après la prise
de citrate de sildénafil, sans qu’il y ait eu d’activité sexuelle. D’autres encore sont survenus des
heures ou des jours après la prise de citrate de sildénafil suivie de relations sexuelles. Il est
impossible de déterminer s’ils sont directement attribuables à citrate de sildénafil, à l’activité
sexuelle, aux maladies cardiovasculaires sous-jacentes, à une combinaison de ces facteurs ou
encore à d’autres facteurs. (Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)
Troubles des systèmes nerveux
central et périphérique :
crises convulsives; récidive de crises convulsives et
amnésie globale transitoire
Troubles de l’appareil digestif :
vomissements
Troubles de l’appareil urogénital :
érection prolongée, priapisme (voir la rubrique MISES
EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) et hématurie
Troubles de la peau et des
phanères :
syndrome
Stevens-Johnson
érythrodermie
bulleuse avec épidermolyse
Troubles des organes sensoriels :
diplopie, perte ou baisse temporaire de la vue, vue
brouillée, neuropathie optique ischémique antérieure
artéritique
(NOIANA),
occlusion
veine
rétinienne,
anomalies
champ
visuel,
douleur
oculaire, rougeur oculaire ou yeux injectés de sang,
brûlures
oculaires,
enflure
pression
oculaire,
augmentation de la pression intraoculaire, troubles
hémorragiques de la rétine, décollement ou rétraction
du vitré et œdème paramaculaire
Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition, dont la survenue coïncidait dans le
temps avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris citrate de sildénafil, ont été rapportés
dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Dans certains cas, des problèmes de santé
et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés et, souvent, les
renseignements concernant le suivi médical étaient limités. Il est impossible de déterminer si la
perte de l’audition est directement attribuable à la prise de citrate de sildénafil, à des facteurs de
risque de perte d’audition sous-jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres
facteurs
(voir
les
rubriques
MISES
EN
GARDE
ET
PRÉCAUTIONS
et
EFFETS
INDÉSIRABLES et PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).
De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale, dont la survenue coïncidait dans le temps
avec le traitement par le citrate de sildénafil, ont été rapportés depuis la mise sur le marché du
produit. On ignore si des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette
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52
manifestation ont été signalés. Il est impossible de déterminer si cette manifestation est
directement attribuable à l’administration de sildénafil, à de possibles facteurs de risque sous-
jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs. L’analyse de ces cas de
choriorétinopathie séreuse centrale chez des patients sous sildénafil n’a pas fourni de preuve
d’altérations graves ou permanentes de la fonction visuelle. (Voir la rubrique MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS.)
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves
La prise de dérives nitres sous quelque forme que ce soit est absolument contre-
indiquée. (Voir la rubrique CONTRE-INDICATIONS.)
Aperçu
Essais in vitro
sildénafil
principalement
métabolisé
isoenzymes
(voie
métabolique
principale) et 2C9 (voie métabolique secondaire) du cytochrome P450. (Voir la rubrique MODE
D’ACTION
ET
PHARMACOLOGIE
CLINIQUE.)
conséquent,
inhibiteurs
inducteurs de ces isoenzymes peuvent réduire ou augmenter, respectivement, la clairance du
sildénafil.
Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4
> 150 µM) du cytochrome P450. Étant donné que la concentration plasmatique maximale
du sildénafil est d’environ 1 µM après son administration aux doses recommandées, il est peu
probable que citrate de sildénafil altère la clairance des substrats de ces isoenzymes.
Essais in vivo
La dose de 50 mg de sildénafil n’a pas potentialisé l’effet hypotenseur de l’alcool chez des
volontaires sains dont l’alcoolémie maximale moyenne se chiffrait à 0,08 %.
Interactions médicament-médicament
Effets d’autres médicaments sur citrate de sildénafil
Les données recueillies pendant les essais cliniques ont montré que la pharmacocinétique du
sildénafil n’était pas modifiée par les inhibiteurs de la CYP2C9 (tolbutamide, warfarine, etc.), les
inhibiteurs de la CYP2D6 (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, antidépresseurs
tricycliques, etc.), les diurétiques thiazidiques ou apparentés, les inhibiteurs de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine (ECA) et les bloqueurs des canaux calciques. L’ASC du métabolite
actif, le N-déméthylsildénafil, a augmenté de 62 % lorsque des diurétiques de l’anse et des
diurétiques d’épargne potassique étaient administrés en concomitance, et de 102 % dans le cas
bêtabloquants
spécifiques.
croit
cependant
effets
n’ont
aucune
répercussion sur le plan clinique.
Chez
volontaires sains de
sexe masculin à qui
a administré de
l’azithromycine
(500 mg/jour pendant 3 jours), on n’a observé aucune modification de l’ASC, de la C
max,
du T
de la constante de vitesse d’élimination et de la demi-vie du sildénafil et de son principal
métabolite circulant.
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Inhibiteurs de la CYP3A4
L’administration
concomitante
d’inhibiteurs
puissants
l’isoenzyme
cytochrome
P450 (érythromycine, saquinavir, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, etc.) ou de cimétidine,
inhibiteur
spécifique
isoenzymes
cytochrome
P450,
associée
augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil. (Voir les rubriques POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION et PHARMACOLOGIE.)
L’administration d’une seule dose de 100 mg de citrate de sildénafil en association avec de
l’érythromycine, un inhibiteur modéré de la CYP3A4, à l’état d’équilibre (soit après la prise de
500 mg, 2 f.p.j. pendant 5 jours) a entraîné une augmentation de 182 % de l’exposition totale au
sildénafil (ASC).
Selon une étude menée chez des volontaires sains de sexe masculin, l’administration
concomitante de bosentan, un antagoniste des récepteurs de l’endothéline (inducteur modéré
de la CYP3A4, inducteur de la CYP2C9 et peut-être aussi de la CYP2C19) à l’état d’équilibre
(125 mg, 2 f.p.j.) et de sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg, 3 f.p.j.) a entraîné une baisse de
62,6 % de l’ASC du sildénafil et une baisse de 55,4 % de sa C
. Le sildénafil a augmenté
l’ASC du bosentan de 49,8 % et la C
de ce médicament de 42 %. L’administration
concomitante d’inducteurs puissants de la CYP3A4, comme la rifampicine, devrait entraîner une
baisse plus marquée de la concentration plasmatique du sildénafil.
Lorsqu’on a administré le sildénafil à la dose recommandée à des sujets qui prenaient un
inhibiteur puissant de la CYP3A4, la concentration maximale de sildénafil libre n’a pas dépassé
200 nM, et tous les sujets ont bien toléré le médicament.
La cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique de la
CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % de la concentration plasmatique du sildénafil
lorsqu’elle a été administrée en association avec citrate de sildénafil (50 mg) à des volontaires
sains.
Les analyses pharmacocinétiques réalisées lors des essais cliniques ont révélé une réduction
de la clairance du sildénafil lorsque celui-ci était administré en association avec des inhibiteurs
de la CYP3A4 (comme le kétoconazole, l’érythromycine, la cimétidine). Il faut cependant
préciser que l’incidence des effets indésirables n’a pas augmenté chez ces patients.
Inhibiteurs de la protéase du VIH
L’administration d’une seule dose de 100 mg de sildénafil en association avec du saquinavir –
un inhibiteur de la protéase du VIH qui inhibe aussi la CYP3A4 – à l’état d’équilibre (1200 mg, 3
f.p.j.) a entraîné une augmentation de 140 % de la C
du sildénafil et de 210 % de son ASC.
On est donc en droit de supposer que des inhibiteurs encore plus puissants de la CYP3A4,
comme le kétoconazole et l’itraconazole, auront des effets encore plus importants. Le sildénafil
n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir. (Voir la rubrique POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION.)
L’administration d’une seule dose de 100 mg de sildénafil en association avec du ritonavir – un
inhibiteur de la protéase du VIH qui est aussi un inhibiteur puissant du cytochrome P450 – à
l’état d’équilibre (500 mg, 2 f.p.j.) a entraîné une augmentation de 300 % de la C
du sildénafil
(multiplication de la C
par un facteur de 4) et de 1000 % de son ASC (multiplication de l’ASC
par un facteur de 11). Après 24 heures, la concentration plasmatique du sildénafil se situait aux
alentours de 200 ng/mL, alors qu’elle se chiffre à 5 ng/mL lorsque le sildénafil est administré
seul. Ces données corroborent les effets marqués du ritonavir sur de nombreux substrats du
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cytochrome P450. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir. (Voir la
rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)
Inducteurs de la CYP3A4
On peut s’attendre à observer une diminution de la concentration plasmatique du sildénafil si on
l’administre en association avec des inducteurs de la CYP3A4, comme la rifampine.
Substrats de la CYP2C9
On n’a observé aucune interaction importante lorsque le tolbutamide (dose unique de 250 mg)
ou la warfarine (dose unique de 40 mg), qui sont tous les deux métabolisés par la CYP2C9, ont
été administrés en concomitance avec 50 mg de sildénafil.
Antiacides
Chez des volontaires sains de sexe masculin, l’administration concomitante de doses uniques
d’antiacide (hydroxyde de magnésium et d’aluminium) et de sildénafil n’a pas influé sur l’ASC, la
max,
la constante de la vitesse d’élimination ou la demi-vie subséquente du sildénafil. Le T
été réduit de 0,42 heure.
Effets de citrate de sildénafil sur d’autres médicaments
Alphabloquants
Dans le cadre de trois études portant sur des interactions médicamenteuses spécifiques, la
doxazosine (4 ou 8 mg), un alphabloquant, a été administrée en concomitance avec le sildénafil
(25, 50 ou 100 mg) à des patients atteints d’hyperplasie bénigne de la prostate dont l’état avait
été stabilisé par la doxazosine. On a observé chez ces patients une réduction additionnelle
moyenne de la tension artérielle en décubitus de 7/7, 9/5 et 8/4 mmHg ainsi qu’une réduction
additionnelle moyenne de la tension artérielle en position debout de 6/6, 11/4 et 4/5 mmHg
après l’administration de 25, 50 ou 100 mg de sildénafil, respectivement. Lorsque le sildénafil et
doxazosine
été
administrés
façon
concomitante,
signalé
rares
d’hypotension
orthostatique
symptomatique.
symptômes
rapportés
incluaient
étourdissements et une sensation d’ébriété, mais pas de syncope. Chez certains patients traités
alphabloquant,
l’administration
sildénafil
pourrait
causer
hypotension
symptomatique. (Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)
Certains alphabloquants ou antidépresseurs, comme le précise leur monographie, ont été
associés à des cas de priapisme ou d’érections prolongées et douloureuses.
Temps de saignement
APO-SILDENAFIL (50 mg) n’a pas potentialisé l’allongement du temps de saignement, mesuré
par une méthode standard, causé par l’acide acétylsalicylique (150 mg).
Administration en association avec d’autres médicaments
Antihypertenseurs
L’administration concomitante de citrate de sildénafil (100 mg) et d’amlodipine, à une dose de
5 mg ou de 10 mg, à des patients hypertendus a entraîné une réduction supplémentaire
moyenne de 8 mmHg de la tension systolique et de 7 mmHg de la tension diastolique, en
décubitus. (Voir la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)
Parmi les participants aux essais déterminants sur citrate de sildénafil figuraient des patients
traités par plusieurs antihypertenseurs. L’analyse de la base de données de pharmacovigilance
été
réalisée
après
compilation
données
recueillies
concernant
classes
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d’antihypertenseurs suivantes : diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes
de l’angiotensine II, produits médicinaux antihypertenseurs (à effet vasodilatateur ou à action
centrale), antiadrénergiques, bloqueurs des canaux calciques et alphabloquants. Les résultats
de l’analyse n’ont montré aucune différence entre les sujets qui prenaient un antihypertenseur
et ceux qui n’en prenaient pas, quant à la fréquence des effets indésirables.
Une étude comparative d’envergure a été menée auprès d’hommes atteints de dysfonction
érectile
d’hypertension
artérielle
prenaient
divers
antihypertenseurs
association
(diurétiques,
bêtabloquants,
inhibiteurs
l’ECA,
bloqueurs
canaux
calciques).
fréquence
tous
effets
indésirables,
compris
ceux
pouvant
être
associés
l’hypotension, a été comparable à celle observée chez d’autres types de patients. De plus, on
n’a pas observé une fréquence plus élevée d’effets indésirables dans les sous-groupes de
patients prenant deux antihypertenseurs et trois antihypertenseurs ou plus. Rien n’indique que
le traitement par le sildénafil présente plus de risques chez ce type de patients. (Voir la rubrique
PHARMACOLOGIE.)
Bosentan
L’administration concomitante de sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg, 3 f.p.j.) et de bosentan
(125 mg, 2 f.p.j.) a entraîné une hausse de 49,8 % de l’ASC du bosentan et une hausse de
42 % de la C
de ce médicament (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Interactions médicament-aliment
Comme
pamplemousse
inhibe
légèrement
CYP3A4
niveau
paroi
intestinale, il peut faire augmenter légèrement la concentration plasmatique du sildénafil.
citrate de sildénafil peut être pris avec ou sans aliments. Cependant, lorsque citrate de sildénafil
est pris avec un repas à teneur élevée en matières grasses, l’absorption du médicament est
ralentie, ce qui se traduit par un allongement moyen de 60 minutes du T
et une réduction
moyenne
29 %
observe
alors
diminution
l’ASC
11 %.
Concrètement,
cela
signifie
patient
devra
attendre
plus
longtemps
avant
médicament n’exerce son effet s’il est pris avec un repas à teneur élevée en matières grasses.
(Voir la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
Les facteurs suivants sont associés à une augmentation de la concentration plasmatique (ASC)
du sildénafil :
âge – 65 ans ou plus (40 %);
atteinte hépatique – p. ex., cirrhose (84 %);
atteinte rénale grave – p. ex., Cl
< 30 mL/min (100 %);
administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome
P450 – p. ex., érythromycine : 182 %; saquinavir : 210 %; ritonavir : 1000 %. On peut
également
s’attendre
ce que
l’administration d’inhibiteurs
encore plus puissants
l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, comme le kétoconazole ou l’itraconazole, se traduise
par une augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil.
(Voir les rubriques Posologie recommandée et réglage posologique, MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)
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Il a été prouvé que citrate de sildénafil (citrate de sildénafil) potentialise les effets hypotenseurs
des dérivés nitrés chez les volontaires sains et les patients. Il est donc contre-indiqué chez les
patients qui prennent des dérivés nitrés ou qui emploient des médicaments à courte durée
d’action contenant des dérivés nitrés, car il existe un risque d’hypotension pouvant être
mortelle. La prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit (p. ex., par voie orale,
sublinguale,
transdermique
inhalation),
traitement
continu
besoin,
absolument contre-indiquée. (Voir les rubriques MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE
CLINIQUE et CONTRE-INDICATIONS.)
Posologie recommandée et réglage posologique
Chez la plupart des patients, la dose recommandée est de 50 mg, à prendre au besoin. La dose
maximale recommandée est de 100 mg. La dose peut être réduite à 25 mg, s’il y a lieu.
Comme une hausse de la concentration plasmatique du sildénafil peut s’associer à une
augmentation non seulement de son efficacité, mais également de la fréquence de ses effets
indésirables, il y aurait lieu de prescrire une dose de départ de 25 mg chez les patients âgés de
65 ans ou plus, ceux qui prennent un inhibiteur de la CYP3A4 ou du ritonavir en concomitance,
ou encore qui ont une insuffisance rénale grave ou une insuffisance hépatique. (Voir les
rubriques Posologie recommandée et réglage posologique [ci-dessus], MODE D’ACTION
ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et PRÉCAUTIONS.)
L’emploi concomitant de sildénafil et de ritonavir, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, entraîne
une augmentation de 1000 % de l’ASC du sildénafil (c’est-à-dire que celle-ci est multipliée par
un facteur de 11). Étant donné l’importance de cette interaction, on recommande aux patients
qui prennent du ritonavir de ne pas prendre plus de 25 mg de sildénafil par période de 48
heures. (Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)
Administration
À prendre au besoin, environ de 30 à 60 minutes avant les relations sexuelles. Cela dit, citrate
de sildénafil peut être pris de 0,5 à 4 heures avant les relations sexuelles. La fréquence
d’administration maximale recommandée est de 1 fois par jour.
SURDOSAGE
En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
Au cours d’essais portant sur des volontaires sains qui ont reçu des doses uniques de citrate de
sildénafil pouvant atteindre 800 mg, on a observé les mêmes effets indésirables que lors de
l’administration de doses plus faibles, mais leur fréquence était plus élevée et ils étaient plus
prononcés. En cas de surdosage, on doit appliquer au besoin des mesures générales visant à
maintenir les fonctions vitales du patient. On ne s’attend pas à ce que la dialyse rénale soit de
quelque utilité pour accélérer l’élimination du médicament, étant donné que le sildénafil se fixe
aux protéines plasmatiques dans une forte proportion et qu’il n’est pas éliminé dans les urines.
Traitement du priapisme
On doit conseiller aux patients de signaler toute érection qui persiste plus de 4 heures à un
médecin. Il faut traiter le priapisme (érection prolongée) conformément aux pratiques médicales
en vigueur. Les médecins peuvent avoir recours à un des protocoles de détumescence
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présentés ci-dessous.
Protocoles de détumescence
Prélever 40 à 60 mL de sang du corps caverneux gauche ou droit à l’aide d’un dispositif
pour prélèvements sanguins (manchon et tube Vacutainer
). La détumescence se
produit fréquemment pendant l’aspiration. Si l’érection persiste, appliquer de la glace
pendant 20 minutes.
Si la première méthode échoue, essayer la deuxième :
Faire étendre le patient sur le dos. Dissoudre 10 mg de phényléphrine dans 20 mL d’eau
distillée
pour
préparation
injectable
(pour
obtenir
solution
0,05 %
phényléphrine). À l’aide d’une seringue à insuline, injecter de 0,1 à 0,2 mL de la solution
(soit de 50 à 100 µg de phényléphrine) dans un des corps caverneux toutes les 2 à 5
minutes, jusqu’à ce qu’il y ait détumescence. Certains patients peuvent éprouver une
bradycardie
hypertension
transitoires
lorsqu’ils
reçoivent
injection
phényléphrine. Il faut donc vérifier la tension artérielle et le pouls du patient toutes les
10 minutes. Les diabétiques et les personnes atteintes d’une arythmie cardiaque font
partie des patients à risque. Lire les renseignements thérapeutiques concernant la
phényléphrine avant de l’utiliser. Ne pas administrer de phényléphrine aux patients
qui reçoivent des inhibiteurs de la MAO. La majorité des patients répondent à
l’injection de phényléphrine lorsqu’elle est administrée dans les 12 heures qui suivent
l’érection.
Si la deuxième méthode échoue, essayer la suivante :
mesures
ci-dessus
produisent
détumescence,
faut
rapidement
consulter un urologue, surtout si l’érection dure depuis de nombreuses heures. Si le
priapisme n’est pas traité sans délai, il peut entraîner des lésions du tissu pénien et une
impuissance permanente.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
citrate de sildénafil est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du
GMPc. Il est administré pour le traitement de la dysfonction érectile chez l’homme.
Le processus physiologique de l’érection pénienne fait appel à la libération de monoxyde
d’azote (NO) dans les corps caverneux en réponse à une stimulation sexuelle. Le monoxyde
d’azote a pour effet d’activer une enzyme, la guanylate cyclase, ce qui se traduit par une
augmentation de la concentration de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), substance
qui provoque le relâchement des muscles lisses des corps caverneux et l’afflux de sang dans le
pénis.
Le sildénafil n’a aucun effet myorelaxant direct sur le tissu isolé du corps caverneux humain. Il
amplifie plutôt l’effet du NO en inhibant la PDE5, l’enzyme responsable de la biodégradation du
GMPc dans les corps caverneux. Lors de la libération locale de NO à la suite d’une stimulation
sexuelle, l’inhibition de la PDE5 par le sildénafil produit une augmentation de la concentration
de GMPc dans les corps caverneux, d’où le relâchement des muscles lisses qu’ils renferment et
l’afflux de sang dans le pénis. Le sildénafil administré aux doses recommandées n’a aucun effet
en l’absence de stimulation sexuelle.
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Des études in vitro ont permis de constater que le sildénafil a une affinité de 10 à 10 000 fois
plus grande pour la PDE5 que pour les autres phosphodiestérases (notamment la PDE1, la
PDE2, la PDE3, la PDE4 et la PDE6) et qu’il agit au moins 700 fois plus sur la PDE5 que sur les
PDE7 à 11. Plus précisément, l’affinité du sildénafil pour la PDE5 est plus de 4000 fois
supérieure à son affinité pour la PDE3, la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc qui participe
à la régulation de la contractilité cardiaque. Par ailleurs, l’effet du sildénafil est environ 10 fois
plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une isoenzyme que l’on trouve dans la rétine. Cette
faible affinité pour la PDE6 pourrait expliquer les anomalies de la discrimination des couleurs
observées
lors
l’administration
doses
élevées
sildénafil
présence
concentrations plasmatiques élevées du médicament. (Voir les rubriques MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE.)
La PDE5 est également présente en faible concentration dans les plaquettes, les muscles lisses
des vaisseaux et des viscères ainsi que dans les muscles squelettiques. L’inhibition de la PDE5
par le sildénafil dans ces tissus expliquerait l’augmentation de l’activité inhibitrice du monoxyde
d’azote sur l’agrégation plaquettaire observée in vitro, l’inhibition de la formation des thrombus
plaquettaires in vivo et la vasodilatation périphérique in vivo. (Voir la rubrique MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS.)
Pharmacodynamique
Effets de citrate de sildénafil sur la tension artérielle (TA)
L’administration de doses uniques (100 mg) de sildénafil par voie orale à des volontaires sains
a produit une diminution de la tension artérielle en décubitus (diminution maximale moyenne de
8,3/5,3 mmHg). La diminution de la TA était le plus marquée environ 1 à 2 heures après
l’administration du médicament, mais n’était pas proportionnelle à la dose ni à la concentration
plasmatique. On a toutefois observé une réduction plus importante chez les patients qui
prenaient des dérivés nitrés en concomitance. (Voir la rubrique CONTRE-INDICATIONS.)
Effets d’APO-SILDENAFIL sur les paramètres de la fonction cardiaque
L’administration par voie orale de doses uniques de citrate de sildénafil pouvant atteindre
100 mg n’a eu aucun effet d’importance clinique sur l’ECG de volontaires sains.
Effets d’APO-SILDENAFIL sur la réponse érectile
APO-SILDENAFIL a fait l’objet d’essais cliniques de méthodologies diverses. Dans les essais à
dose fixe, 62 %, 74 % et 82 % des patients qui ont pris citrate de sildénafil à 25 mg, à 50 mg et
à 100 mg, respectivement, ont signalé une amélioration de leurs érections, comparativement à
25 % des patients des groupes placebo (p < 0,0001, voir la rubrique ESSAIS CLINIQUES).
Lors de huit essais comparatifs avec placebo, menés à double insu avec permutation, et faisant
appel à l’appareil RigiScan
(un dispositif permettant de mesurer objectivement la rigidité du
pénis et la durée de l’érection), la prise de citrate de sildénafil s’est traduite par une amélioration
marquée des érections pendant la stimulation sexuelle comparativement à la prise du placebo.
Certains participants à ces essais présentaient une dysfonction d’origine organique établie
(lésions de la moelle épinière, diabète, etc.), d’autres non. Dans la plupart de ces essais, on a
évalué l’efficacité de citrate de sildénafil environ 60 minutes après la prise du produit.
Dans ces huit essais, lorsqu’on a soumis les participants à une stimulation sexuelle de type
visuel (SSV), les résultats ont invariablement montré que, comparativement à l’administration
d’un placebo, l’administration de doses de sildénafil pouvant atteindre 100 mg entraînait un
allongement statistiquement significatif de la durée des érections ayant un degré de rigidité de
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60 % (rigidité communément considérée comme suffisante pour des relations sexuelles avec
pénétration).
Chez
patients
répondu
médicament,
délai
médian
entre
l’administration orale d’une dose de 50 mg de sildénafil et le début de l’érection (rigidité de
60 %) en réponse à la SSV a été de 25 minutes. La durée moyenne des érections dont la
rigidité atteignait 60 % à la base du pénis, chez les hommes qui ont reçu un placebo, 25 mg et
50 mg de sildénafil, en association avec une exposition de 2 heures à une SSV, a été de 3
minutes, de 24 minutes et de 32 minutes, respectivement.
citrate de sildénafil augmente la capacité des couples à avoir des relations sexuelles. (Voir la
rubrique ESSAIS CLINIQUES.)
Pharmacocinétique
Absorption : Le sildénafil est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale est
atteinte de 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après l’administration par voie orale chez
les sujets à jeun. La biodisponibilité absolue moyenne est de 41 % (plage de 25 % à 63 %). Les
paramètres
pharmacocinétiques
citrate
sildénafil,
administré
voie
orale,
sont
proportionnels à la dose lorsque cette dernière se situe à l’intérieur de l’éventail posologique
recommandé (soit de 25 mg à 100 mg).
À une concentration de 3,5 nM, in vitro, le sildénafil inhibe de 50 % la PDE5 humaine. Chez
l’homme, le sildénafil libre atteint une concentration plasmatique maximale moyenne d’environ
18 ng/mL, ou 38 nM, après l’administration d’une dose orale de 100 mg.
La prise de citrate de sildénafil au moment d’un repas à teneur élevée en matières grasses a
entraîné un ralentissement marqué de la vitesse d’absorption du médicament, qui s’est traduit
par un allongement moyen de 60 minutes du T
et une réduction moyenne de 29 % de la
. Concrètement, cela signifie que si le patient prend son médicament avec un repas à
teneur élevée en matières grasses, l’effet se fera attendre plus longtemps. Par ailleurs, même si
la quantité de médicament absorbé était moindre (diminution de l’ASC de 11 %), et que cette
baisse
était
statistiquement
significative,
elle
n’était
d’importance
clinique.
biodisponibilité relative du produit pris avec un repas plutôt qu’à jeun était de 89 % (IC à 90 %;
84 à 94 %). (Voir la rubrique INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.)
Distribution : Le volume moyen de distribution du sildénafil à l’état d’équilibre (Véq) est de 105
litres, ce qui indique que le produit est distribué dans les tissus. Le sildénafil et son principal
métabolite N-déméthylé présent dans la circulation se fixent tous les deux aux protéines
plasmatiques
dans
proportion
d’environ
96 %.
Ce paramètre
indépendant
concentration totale du médicament.
La mesure de la quantité de sildénafil présente dans le sperme de volontaires sains a révélé
que moins de 0,001 % de la dose ingérée peut apparaître dans le sperme des patients
90 minutes après la prise du médicament.
Biotransformation :
sildénafil
principalement
éliminé
l’organisme
deux
isoenzymes microsomiques du foie, la CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9
(voie métabolique secondaire). Le principal métabolite présent dans la circulation est formé par
la N-déméthylation de la partie N-méthylpiperazine. L’affinité de ce métabolite pour les PDE est
semblable à celle du sildénafil, et la puissance de son action inhibitrice sur la PDE5, in vitro, est
équivalente à environ 50 % de celle de la molécule-mère. Sa concentration plasmatique
correspond à environ 40 % de celle du sildénafil. Le dérivé N-déméthylé est également
métabolisé, et sa demi-vie terminale est d’environ 4 heures.
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21
52
Excrétion : La clairance totale du sildénafil est de 41 L/h, et sa demi-vie terminale est de 3 à 5
heures. Le sildénafil, administré par voie orale ou intraveineuse, est excrété sous la forme de
métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose administrée) et, dans une
moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de la dose administrée).
Populations particulières et états pathologiques
Patients âgés : Chez les volontaires sains âgés (65 ans et plus), on a observé une diminution
de la clairance du sildénafil, laquelle s’est soldée par des concentrations plasmatiques de
sildénafil et du métabolite actif N-déméthylé environ 90 % supérieures à celles obtenues chez
des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). En raison de différences liées à l’âge dans le
taux de fixation aux protéines plasmatiques, l’augmentation correspondante de la concentration
plasmatique de la molécule libre était plus élevée d’environ 40 %.
Atteinte hépatique : Chez des volontaires atteints de cirrhose (classes A et B de Child et
Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne
présentant aucune hépatopathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 85 %)
et de la C
(de 47 %). La pharmacocinétique du sildénafil n’a pas été évaluée chez les
patients atteints d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).
Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez les personnes âgées (65 ans et plus)
et chez les patients dont la fonction rénale ou hépatique est altérée, il est préférable d’amorcer
le traitement à une dose de 25 mg. On peut ensuite faire passer celle-ci à 50 ou à 100 mg selon
l’efficacité et la tolérabilité du médicament. (Voir les rubriques PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE
ET ADMINISTRATION.)
Atteinte rénale : Chez des volontaires présentant une atteinte rénale légère (Cl
= 50 à
80 mL/min) ou modérée (Cl
= 30 à 49 mL/min), on n’a pas observé de différence par rapport à
des volontaires sains quant à la pharmacocinétique de citrate de sildénafil après l’administration
d’une seule dose (50 mg) par voie orale. Par contre, chez des volontaires présentant une
atteinte rénale grave (Cl
< 30 mL/min), la clairance du sildénafil s’est avérée plus faible que
chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune néphropathie, ce qui s’est
traduit par une augmentation de l’ASC (de 100 %) et de la C
(de 88 %).
En outre, les valeurs de l’ASC et de la C
pour le métabolite N-déméthylé étaient nettement
plus élevées, soit de 200 % et de 79 %, respectivement, chez les sujets accusant une atteinte
rénale grave, comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale.
STABILITÉ ET CONSERVATION
Conserver à une température ambiante stable, entre 15 à 30 °C.
DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Sans objet
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
APO-SILDENAFIL à 25 mg : Chaque comprimé pelliculé bleu, rond et biconvexe portant
l’inscription « APO » d’un côté et « SIL25 » de l’autre, contient du citrate de sildénafil équivalant
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à 25 mg de sildénafil. Offert en flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de
4 comprimés.
APO-SILDENAFIL à 50 mg : Chaque comprimé pelliculé bleu, rond et biconvexe portant
l’inscription « APO » d’un côté et « SIL50 » de l’autre, contient du citrate de sildénafil équivalant
à 50 mg de sildénafil. Offert en flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 4 et
8 comprimés.
APO-SILDENAFIL à 100 mg : Chaque comprimé pelliculé bleu, rond et biconvexe portant
l’inscription « APO » d’un côté et « SIL100 » de l’autre, contient du citrate de sildénafil
équivalant à 100 mg de sildénafil. Offert en flacons de 100 comprimés et en plaquettes
alvéolées de 4 et 8 comprimés.
En plus du citrate de sildénafil, les comprimés contiennent aussi les ingrédients non médicinaux
suivants : cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, croscarmellose sodique, dioxyde
de silice colloïdal, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol,
dioxyde de titane et laque d’aluminium indigotine à 12-14 % (bleu n
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Dénomination commune :
citrate de sildénafil
Dénomination chimique :
2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate de 1-{[4-éthoxy-3-(1-méthyl-7-oxo-3-propyl-6,7-
dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)phényl] sulfonyl} -4-méthylpiperazine
Formule et masse moléculaires :
S·C
Formule développée :
666,7 g/mol
Propriétés physicochimiques :
Le citrate de sildénafil est une poudre cristalline de
couleur blanche à blanc cassé.
pKa :
protonation des amines tertiaires
6,53
déprotonation du groupement pyrimidirone 9,17
Coefficient de partage :
octanol/eau
Solubilité (23 °C) :
3,5 mg/mL
HCl 1M
5,8 mg/mL
NaOH 1M
42,3 mg/mL
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ESSAIS CLINIQUES
Une étude de biodisponibilité comparative, à dose unique, à répartition aléatoire et croisée sur à
en comprimés (sildénafil sous forme de citrate de sildénafil) (Apotex) et Viagra
(Pfizer) a été
menée auprès d’hommes volontaires en bonne santé et à jeun. La vitesse et l’ampleur
d’absorption du sildénafil ont été mesurées et comparées après l’administration de 100 mg de
sildénafil (un comprimé de citrate de sildénafil ou de Viagra
). Le tableau suivant est un
sommaire des résultats obtenus à partir de données mesurées auprès de 19 sujets :
Sildénafil
(Dose : 1 x 100 mg)
À partir de données mesurées – Sujets à jeun
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (% CV)
Paramètre
APO-SILDENAFIL
(substance testée)
Viagra
(substance de
référence)
Rapport des
moyennes
géométriques (%)**
Intervalle de
confiance à 90 %
(%)**
(ngh/mL)
(nghr/mL)
(ng/mL)
(h)*
(h)*
1 500
1 560 (29)
1 514
1 576 (29)
511 (25)
1,05 (35)
3,37 (24)
1 569
1 649 (34)
1 582
1 662 (34)
557 (42)
1,16 (58)
3,27 (18)
95,6
95,7
96,4
86,5 – 105,7
86,6 – 105,8
81,0 – 114,7
Moyennes arithmétiques (% CV).
D’après l’estimation des moindres carrés.
Viagra
, fabriqué par Pfizer Canada Inc., a été acheté au Canada.
Données démographiques et modalités d’étude
On a évalué citrate de sildénafil aux doses de 25 mg, de 50 mg et de 100 mg au cours de 21
essais cliniques comparatifs avec placebo, menés en double insu et avec répartition aléatoire,
d’une durée pouvant atteindre 6 mois. Plus de 3000 sujets, âgés de 19 à 87 ans et présentant
des dysfonctions érectiles de causes diverses (organiques, psychologiques, mixtes) depuis 5
ans en moyenne, ont participé à ces essais.
Certains sujets présentaient également un ou plusieurs des troubles suivants : angine de
poitrine, hyperplasie bénigne de la prostate, dépression, diabète de type 1 ou 2, hypertension,
antécédents d’infarctus du myocarde, de prostatectomie radicale, de lésions de la moelle
épinière, de prostatectomie transurétrale ou de résection transurétrale de la prostate (RTUP), et
maladie vasculaire.
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52
Citrate de sildénafil s’est avéré efficace dans ces 21 essais, quelles qu’aient été la cause ou la
gravité de la dysfonction érectile au départ et l’âge des sujets, et son efficacité s’est maintenue
avec le temps (1 an). Citrate de sildénafil s’est avéré efficace chez divers types de patients
atteints
dysfonction
érectile,
compris
ceux
présentaient
coronaropathie
(antécédents
d’infarctus
myocarde,
angine
poitrine),
hypertension,
d’autres
cardiopathies (arythmies, insuffisance cardiaque), une maladie vasculaire périphérique, un
diabète
dépression,
avaient
subi
pontage
aorto-coronarien,
prostatectomie
radicale
RTUP,
ainsi
chez
patients
prenaient
antidépresseurs, des antihypertenseurs, des antipsychotiques ou des diurétiques.
Résultats d’étude
Citrate de sildénafil a fait l’objet d’essais cliniques de méthodologies diverses. Dans les essais à
dose fixe, 62 %, 74 % et 82 % des patients qui ont pris citrate de sildénafil à 25 mg, à 50 mg et
à 100 mg, respectivement, ont signalé une amélioration de leurs érections, comparativement à
25 % des patients des groupes placebo (figure 1).
Figure 1 – Pourcentage des patients ayant signalé une amélioration de leurs érections
Au cours des essais cliniques, les principaux paramètres de l’efficacité étaient la capacité
d’obtenir
de maintenir
une érection suffisante
pour
permettre des
relations
sexuelles,
mesurée d’après les réponses des sujets à l’IIEF (International Index of Erectile Function), un
questionnaire
visant
évaluer
fonction
sexuelle.
résultats
partenaires
questionnaire ont corroboré les données recueillies auprès des sujets; les analyses ont montré
une nette amélioration de la capacité d’obtenir et de maintenir une érection associée au
traitement.
patients
devaient
répondre
questions
l’IIEF
cote
0 à
0 correspondait à « je n’ai pas essayé d’avoir de rapports sexuels », 1, à « presque jamais ou
jamais »
à « presque
tout
le temps
tout
le temps ».
Pendant
validation
questionnaire, les cotes des principaux paramètres de l’efficacité parmi les hommes qui ne
présentaient pas de dysfonction érectile étaient de 4,38 et de 4,34, respectivement. Au bout de
12 semaines de traitement, les patients qui prenaient citrate de sildénafil ont signalé les
changements qui suivent, et qui sont significatifs sur le plan statistique, par rapport aux valeurs
de départ (figure 2).
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26
52
Figure 2 – Effet d’APO-SILDENAFIL sur la capacité d’obtenir et de maintenir une
érection suffisante pour les relations sexuelles
Chez les hommes dont la dysfonction érectile n’est pas traitée, les scores au questionnaire IIEF
sont plus faibles que ceux des hommes exempts de dysfonction érectile, sous tous les aspects
de la fonction sexuelle (érection, orgasme, désir, satisfaction globale, satisfaction concernant la
relation) (figure 3, colonne 1). Chez ces hommes, citrate de sildénafil ramène les scores
concernant chacun de ces aspects (figure 3, colonne 2) à des valeurs qui se rapprochent de
celles des hommes appariés pour l’âge, mais ne présentant pas de dysfonction érectile (figure
3, colonne 3).
*DE : dysfonction érectile
Figure 3 – Effet de citrate de sildénafil sur les aspects de la fonction sexuelle masculine
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citrate de sildénafil augmente la capacité des couples à avoir des relations sexuelles. Ces
dernières ont été possibles dans 64 %, 67 % et 72 % des cas, chez les patients qui ont pris des
doses de 25, de 50 et de 100 mg, respectivement, et dans 23 % des cas dans le groupe
placebo. Chez les patients qui ont répondu au moins une fois au traitement par citrate de
sildénafil, les relations sexuelles ont réussi dans 81 % des cas.
L’efficacité de citrate de sildénafil s’est maintenue avec le temps. Dans un essai de longue
durée (12 mois), mené sans insu, 88 % des patients (256 sur 292) ont signalé que citrate de
sildénafil avait amélioré leurs érections. De plus, 87 % des patients ont poursuivi l’essai pendant
un an, soit jusqu’à la fin. Lorsque ces patients ont été suivis pendant une année supplémentaire
(temps d’exposition total : 24 mois), le sildénafil administré par voie orale s’est révélé un
traitement efficace et bien toléré de la dysfonction érectile d’origine organique, psychologique
ou mixte.
Dans un essai clinique comparatif faisant appel à la posologie recommandée, 74 % des patients
prenaient une dose de 100 mg après 12 semaines de traitement, alors que 23 % prenaient une
dose de 50 mg et 3 %, une dose de 25 mg.
Autres types de patients
Dans tous les essais pris dans leur ensemble, citrate de sildénafil a amélioré les érections chez
59 % des patients diabétiques et 43 % des patients ayant subi une prostatectomie radicale
(contre 16 % et 15 %, respectivement, des patients de même type dans les groupes placebo).
Lors d’un essai mené auprès d’hommes ayant subi des lésions de la moelle épinière, la
capacité d’avoir des relations sexuelles a été améliorée chez 80 % des sujets qui ont pris citrate
de sildénafil, contre 10 % de ceux qui ont pris un placebo.
À la suite de deux études à dose fixe et de deux études à dose variable, l’analyse des réponses
d’un sous-groupe de patients présentant un trouble d’origine psychogène à une question sur
l’amélioration globale des érections a révélé que 84 % des participants qui prenaient citrate de
sildénafil avaient signalé une amélioration de leurs érections comparativement à 26 % des
patients qui recevaient un placebo.
Les résultats de ces essais confirment que le sildénafil améliore la réponse érectile à la
stimulation
sexuelle
chez
hommes
présentent
dysfonction
érectile
d’origine
psychogène ou de causes organiques très diverses, y compris chez les patients diabétiques et
ceux qui ont subi des lésions de la moelle épinière.
Administration en association avec d’autres médicaments
Antihypertenseurs
vaste
étude
multicentrique
comparative
avec
placebo,
menée
double
insu
après
répartition aléatoire, avec doses variables (citrate de sildénafil jusqu’à 100 mg) et groupes
parallèles, a été effectuée chez des hommes atteints de dysfonction érectile et d’hypertension
artérielle (n = 568) et prenant deux antihypertenseurs ou plus (diurétiques, bêtabloquants,
inhibiteurs de l’ECA ou bloqueurs des canaux calciques pour la plupart). Cinquante-huit pour
cent des patients prenaient deux antihypertenseurs, et 42 % en prenaient trois ou plus,
appartenant à des classes similaires. Les érections se sont améliorées chez 71 % des sujets
dans le groupe citrate de sildénafil , comparativement à 18 % dans le groupe placebo; des
relations sexuelles ont eu lieu dans 62 % des cas dans le groupe citrate de sildénafil, contre
26 % des cas dans le groupe placebo. La fréquence de tous les effets indésirables, y compris
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ceux pouvant être associés à de l’hypotension, a été comparable à celle observée chez d’autres
types de patients. De plus, on n’a pas observé une fréquence plus élevée d’effets indésirables
dans les sous-groupes de patients prenant deux antihypertenseurs et trois antihypertenseurs ou
plus. Rien n’indique que le traitement par le sildénafil présente plus de risques chez ce type de
patients. (Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Chez l’humain
Études pharmacodynamiques
L’administration de doses orales de sildénafil de 50 mg, de 100 mg et de 200 mg a entraîné une
diminution statistiquement significative des tensions artérielles systolique et diastolique en
décubitus (diminution
maximale moyenne
d’environ
8 mmHg
5 mmHg, respectivement)
comparativement au groupe placebo, sans avoir d’effet sur le pouls. La chute maximale
moyenne des tensions systolique et diastolique a coïncidé avec l’atteinte de la concentration
plasmatique maximale (environ 1 heure après l’administration). On a ensuite observé une
tendance vers le retour des chiffres tensionnels à leurs valeurs de départ 4 heures après
l’administration du médicament.
Chez des volontaires sains, l’administration orale (100 mg, 150 mg et 200 mg) ou intraveineuse
(20 à 80 mg) de sildénafil n’a pas entraîné de changement d’importance clinique de l’index
cardiaque (calculé à partir des mesures d’impédance du débit cardiaque) jusqu’à 12 heures
après l’administration du médicament, comparativement au groupe placebo. Le sildénafil a un
effet vasodilatateur à la fois sur les artères et les veines périphériques.
Une étude a été menée auprès de 14 patients souffrant de maladie coronarienne grave (au
moins une artère coronaire sténosée à > 70 %) afin de déterminer les effets hémodynamiques
d’une dose unique de 100 mg de sildénafil administrée par voie orale. On a observé une baisse
de 7 % et de 6 %, respectivement, des tensions artérielles moyennes (systolique et diastolique)
au repos par rapport aux tensions enregistrées avant l’administration du sildénafil, et une baisse
de 9 % de la tension pulmonaire systolique moyenne. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur le
débit cardiaque et n’a pas altéré le flux sanguin dans les artères coronaires sténosées; il a
amélioré (d’environ 13 %) la réserve coronaire induite par l’adénosine (tant dans les artères
sténosées que dans les artères de référence).
Au cours d’un essai comparatif mené à double insu avec placebo, 144 patients atteints de
dysfonction érectile et d’angine de poitrine chronique stable, ayant une capacité d’effort limitée,
mais ne prenant pas de dérivés nitrés par voie orale en traitement continu, ont été répartis
aléatoirement afin de recevoir une dose unique de citrate de sildénafil (citrate de sildénafil) à
100 mg ou un placebo, une heure avant une épreuve d’effort sur tapis roulant. Le principal
paramètre d’évaluation était la durée de l’effort avant l’apparition de la douleur angineuse. La
durée moyenne de l’effort (ajustée en fonction de la durée initiale) avant l’apparition de la
douleur angineuse a été de 423,6 secondes dans le groupe sildénafil (N = 70) et de 403,7
secondes dans le groupe placebo. Ces résultats ont démontré que statistiquement citrate de
sildénafil n’était pas inférieur au placebo quant à son effet sur le paramètre d’évaluation
principal. Précisons que les résultats proviennent d’un essai clinique comparatif pour lequel les
sujets ont été choisis en fonction de critères rigoureux et soumis à une étroite surveillance.
On ne sait pas combien de temps après la prise de citrate de sildénafil il est possible
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52
d’administrer sans danger un dérivé nitré au patient, si cela s’avère nécessaire. Selon les
données recueillies sur la pharmacocinétique d’une dose orale unique de 100 mg administrée à
des volontaires sains, la concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du
produit est d’environ 2 ng/mL (alors que la C
est d’environ 440 ng/mL). Toutefois, lors des
essais cliniques, chez les hommes âgés de plus de 65 ans, chez les patients présentant une
atteinte hépatique (p. ex., cirrhose) ou une atteinte rénale grave (Cl
< 30 mL/min) et chez ceux
qui prenaient en concomitance des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome
P450 (p. ex., érythromycine), la concentration plasmatique du sildénafil, 24 heures après la
prise du produit, était de 3 à 8 fois supérieure à celle obtenue chez les volontaires sains. Bien
que la concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du médicament soit
beaucoup plus faible que sa concentration maximale, on ne sait pas encore si les dérivés nitrés
peuvent
être
administrés
sans
danger
moment-là.
(Voir
la
rubrique
CONTRE-
INDICATIONS.)
La prise de doses uniques de plus de 15 mg de sildénafil par voie orale a, dans la plupart des
cas, potentialisé l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium lors d’épreuves d’agrégation
plaquettaire provoquée ex vivo par l’ADP. Le sildénafil n’a toutefois eu aucun effet sur les autres
épreuves ex vivo (agrégation plaquettaire provoquée par l’ADP dans le sang complet et dans
une suspension plasmatique riche en plaquettes, en l’absence de nitroprussiate). Le sildénafil
n’a donc aucun effet direct sur la fonction plaquettaire ex vivo, mais il potentialise l’action de
produits libérant du monoxyde d’azote (NO), comme le nitroprussiate. Ce phénomène vient
également confirmer que l’intervention du NO est nécessaire pour que le sildénafil produise ses
effets pharmacologiques. Chez des volontaires sains, les modestes effets observés sur la
fonction plaquettaire ex vivo ne se sont pas traduits par des effets d’importance clinique sur le
temps de saignement.
Effets d’APO-SILDENAFIL sur la motilité des spermatozoïdes
La prise de sildénafil n’a eu aucun effet sur la motilité, la morphologie, le nombre, la densité et
la vitalité des spermatozoïdes ni sur le volume ou la viscosité de l’éjaculat. La concentration de
sildénafil dans l’éjaculat, 1,5 heure et 4 heures après l’administration du produit, équivalait à
18 % et à 17 %, respectivement, de sa concentration plasmatique mesurée aux mêmes
moments, tandis que la concentration du métabolite du sildénafil équivalait à 5 % et à 15 %,
respectivement, de sa concentration plasmatique.
L’administration de doses uniques de 100 mg de citrate de sildénafil par voie orale à des
volontaires sains n’a eu aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.
Effets de citrate de sildénafil sur la vision
L’administration de doses uniques de 100 mg et de 200 mg a entraîné des modifications
transitoires de la discrimination des couleurs (bleu et vert). Elles ont été mesurées à l’aide du
test de Farnsworth-Munsell sur 100 teintes. Les résultats ont révélé que ces changements
étaient proportionnels à la dose et que l’effet maximal se produisait à peu près au moment de
l’atteinte
concentration plasmatique maximale.
Ces effets
peuvent
être
associés à
l’inhibition de la PDE6, une phosphodiestérase qui participe à la séquence des réactions
nécessaires à la transduction du signal lumineux dans la rétine. L’évaluation de la fonction
visuelle de patients ayant reçu jusqu’à deux fois la dose maximale recommandée a révélé que
citrate de sildénafil n’a pas modifié les résultats des examens de la fonction visuelle, dont
l’acuité visuelle, la sensibilité différentielle, l’électrorétinogramme (ERG) et la pression intra-
oculaire. De même, on n’a observé aucune variation du diamètre de la pupille, ni de sa vitesse
de contraction. Lors d’essais à dose variable d’une durée de 4 à 26 semaines, 3 % des patients
qui ont pris du sildénafil ont signalé des troubles visuels : altérations légères et transitoires de la
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30
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discrimination des couleurs (bleu et vert surtout), hypersensibilité à la lumière et vision brouillée.
(Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)
Chez des volontaires sains âgés de 40 à 65 ans, l’administration par voie orale de doses
uniques de sildénafil pouvant atteindre 200 mg n’a eu aucun effet d’importance clinique sur les
paramètres suivants : l’acuité visuelle, la sensibilité différentielle, le diamètre de la pupille et la
vitesse de contraction de celle-ci, l’étendue du champ visuel, le temps de récupération après un
éblouissement, l’électrorétinogramme et la pression intra-oculaire. On a toutefois observé des
changements modestes et transitoires de la discrimination des couleurs (évaluée par le test de
Farnsworth-Munsell sur 100 teintes) après l’administration de doses de 100 mg ou de 200 mg,
mais non après l’administration de doses de 50 mg. L’effet s’est manifesté une heure après la
prise de 100 mg et jusqu’à 2 heures après la prise de 200 mg.
Lors d’une étude comparative avec placebo, menée avec permutation auprès de patients
présentant une dégénérescence maculaire reliée à l’âge (n = 9) au stade précoce, le sildénafil
(dose unique de 100 mg) a été bien toléré et n’a donné lieu à aucun changement notable sur le
plan clinique, d’après les résultats obtenus aux examens de la vue (acuité visuelle, test
d’Amsler,
discrimination
couleurs,
simulation
feux
circulation,
champ
visuel
Humphrey et test de Baillart [récupération après un éblouissement]).
Études pharmacocinétiques
Administré par voie orale à des volontaires de sexe masculin sains et à jeun, le sildénafil a été
rapidement absorbé. La concentration maximale (C
) était atteinte de 0,5 à 2 heures après la
prise chez la plupart des sujets. La C
et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration
plasmatique en fonction du temps jusqu’à l’infini ont augmenté proportionnellement à la dose
sur tout l’éventail posologique de 25 mg à 100 mg.
Le volume apparent de distribution du sildénafil à l’état d’équilibre (V
) est de 105 litres et sa
clairance plasmatique moyenne (Cl), de 41 L/h. On a observé une corrélation significative entre
ces deux paramètres (V
et Cl) et le poids des patients. La biodisponibilité absolue du sildénafil
administré par voie orale est de 41 % et sa demi-vie terminale est d’environ 4 heures (plage de
2 à 8 heures). Le sildénafil se fixe aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ
96 %.
Biotransformation et élimination
Le principal métabolite circulant du sildénafil est formé par la N-déméthylation de la partie N-
méthylpiperazine de la molécule de sildénafil. L’affinité de ce métabolite pour les PDE est
semblable à celle du sildénafil, mais la puissance de son effet inhibiteur est moitié moindre. La
biotransformation du sildénafil se produit dans les microsomes hépatiques grâce à deux
isoenzymes du cytochrome P450 : la CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9 (voie
métabolique secondaire).
L’administration
concomitante
d’inhibiteurs
puissants
l’isoenzyme
cytochrome
P450 (érythromycine, saquinavir, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, etc.) ou de cimétidine,
un inhibiteur non spécifique des isoenzymes CYP, est associée à une augmentation de la
concentration
plasmatique
sildénafil.
(Voir
les
rubriques
MISES
EN
GARDE
ET
PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)
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31
52
TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë chez la souris et le rat
Espèce
Voie
Dose
mg/kg/jour
Nombre
d’animaux
par dose
Durée
Observations
Étude sur l’administration d’une dose unique par voie orale à des souris et à des rats (90155 / 90156)
Sprague-
Dawley
Souris
Orale
(gavage)
Rat :
1000
Souris :
1000
5/sexe
journée
Chez les souris ayant reçu une dose de 1000 mg/kg, un mâle est mort au
cours des 24 heures qui ont suivi l’administration. Chez le rat, la dose de
1000 mg/kg a provoqué la mort de 3 femelles et la dose de 500 mg/kg, de
1 femelle. La dose de 1000 mg/kg a donné lieu à des signes cliniques
chez les 2 espèces considérées, lesquels sont généralement apparus au
cours des 24 heures ayant suivi l’administration et ont persisté pendant
moins de 24 à 48 heures. On a observé certains des signes suivants tant
chez la souris que chez le rat : fermeture partielle des yeux, posture
voûtée, tremblements, dépression, froideur (avec pâleur des oreilles et
des pattes chez le rat) et prostration. Chez les rats, les femelles ont été
plus touchées que les mâles. Une souris a présenté de la dyspnée et 4
rates, des larmoiements sanguinolents. Parmi les signes cliniques
consécutifs à l’administration d’une dose de 500 mg/kg, on compte la
fermeture partielle des yeux chez une souris et le manque de vivacité
chez la rate qui est morte. On n’a relevé aucun signe clinique chez les rats
traités par une dose de 300 mg/kg. Les doses administrées n’ont
occasionné de variation du gain pondéral chez aucune des 2 espèces; en
outre, aucune modification macroscopique liée au traitement n’a été
observée lors de l’autopsie réalisée chez les animaux des 2 espèces.
Selon ces résultats, la dose sans effet nocif observable (DSENO) se situe à
500 mg/kg chez la souris
et à 300 mg/kg chez le rat.
Étude sur l’administration d’une dose unique par voie intraveineuse à des souris et à des rats (91045 / 91046)
Sprague-
Dawley
Souris
i.v.
Rat : 10
Souris : 20
5/sexe
journée
Tous les animaux ont survécu au traitement et ont pris du poids au cours
de la période d’étude, d’une durée de 14 jours. Aucun signe clinique n’a
été observé pendant l’étude et aucune anomalie n’a été décelée à
l’autopsie.
Dans le cadre de la présente étude, la dose sans effet observable (DSEO)
par suite d’une administration intraveineuse s’est établie à 20 mg/kg chez
la souris et à 10 mg/kg chez le rat.
Toxicité à long terme chez la souris
Espèce
Voie
Dose
mg/kg/jour
Nombre
d’animaux
par dose
Durée
Observations
Étude préliminaire de 3 mois sur l’administration du produit par voie orale (gavage) à des souris (94049)
Orale
(gavage)
10/sexe
3 mois
L’exposition au sildénafil et à son métabolite, UK-103,320, a été
comparable chez les mâles et les femelles, et pratiquement proportionnelle
à la dose. Trois animaux sur 20 sont morts des suites du traitement dans
chacun des groupes posologiques suivants : 50, 100 et 200 mg/kg. La mort
a été causée par une dilatation gastro-intestinale marquée, laquelle a été
associée à plusieurs signes cliniques, notamment de la dyspnée ou une
tuméfaction abdominale. Cette dilatation a entraîné une inflammation
gastro-intestinale, des altérations adipeuses, une nécrose hépatique focale
et multifocale, une atrophie des tissus adipeux et une hémoconcentration.
Au sein de ces groupes, quelques survivants présentaient une légère
dilatation gastro-intestinale. Chez les mâles traités par des doses de 50, de
100 ou de 200 mg/kg, on a observé une diminution du gain pondéral.
Cependant, le lien avec le traitement est discutable vu l’absence de relation
dose-effet et l’obtention non soutenue de données significatives sur le plan
statistique. On a noté une légère hausse du cholestérol plasmatique chez
les femelles traitées par des doses de 50, de 100 ou de 200 mg/kg, et une
légère baisse des triglycérides plasmatiques chez les mâles traités par des
doses de 100 ou de 200 mg/kg. Nous estimons toutefois que ces
altérations n’ont qu’une portée toxicologique négligeable.
Au cours de la présente étude, la DSENO a été de 10 mg/kg, les doses
plus élevées ayant provoqué la mort et causé une dilatation gastro-
intestinale.
Étude exploratoire de 3 mois sur l’administration du produit par voie orale (gavage) à des souris (94101)
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32
52
Orale
(gavage)
10/sexe
3 mois
L’exposition au sildénafil et à son métabolite, UK-103,320, a été
comparable chez les mâles et les femelles, et s’est accrue de façon plus
marquée qu’on aurait pu le prévoir d’après l’augmentation de la dose. Un
animal sur 20 est mort des suites du traitement dans chacun des groupes
posologiques suivants : 40 et 100 mg/kg. La mort a été causée par une
dilatation gastro-intestinale marquée, laquelle a été associée à plusieurs
signes cliniques, notamment de la dyspnée ou une tuméfaction
abdominale. Au sein de ces groupes, quelques survivants ont présenté une
tuméfaction abdominale légère et transitoire.
Au cours de la présente étude, la DSENO a été de 20 mg/kg, les doses
plus élevées ayant provoqué la mort et causé une dilatation gastro-
intestinale.
Toxicité à long terme chez le rat
Espèce
Voie
Dose
mg/kg/jour
Nombre
d’animaux
par dose
Durée
Observations
Étude de détermination des doses limites d’une durée de 10 jours sur l’administration du produit par voie orale à des rats
(90080)
Sprague-
Dawley
Orale
(gavage)
5/sexe
10 jours
La mesure de la concentration plasmatique du sildénafil et de son
métabolite, UK-103,320, a révélé que les femelles étaient exposées
principalement au médicament, alors que les mâles étaient exposés
davantage au métabolite qu’à la molécule inchangée. Quant à la
concentration de UK-95,340, elle se trouvait généralement sous le seuil
d’évaluation (30 ng/mL). Plus la dose était élevée, plus l’exposition était
marquée, mais cette relation n’était toutefois pas linéaire. Une femelle sur 5
est morte après avoir reçu la deuxième dose de 500 mg/kg sans que l’on
puisse déterminer la cause de la mort. Chez les animaux soumis à
l’évaluation de la concentration plasmatique du médicament, 1 rat sur
10 (150 mg/kg) et 2 rats sur 10 (500 mg/kg) sont morts après avoir reçu la
première ou la deuxième dose. Comme la mort est survenue après les
prélèvements sanguins, on n’a pas pris les animaux en compte dans
l’analyse de la mortalité. On a observé une réduction de la consommation
alimentaire, du 1er au 4
jour, chez les mâles ayant reçu les doses
intermédiaire et élevée ainsi que chez toutes les femelles traitées. Une
diminution proportionnelle à la dose des triglycérides plasmatiques s’est
produite chez les mâles, tandis qu’une hausse du cholestérol plasmatique a
été observée chez les femelles ayant reçu la dose élevée. La teneur du
sang en urée s’est accrue chez les mâles traités par les doses
intermédiaire et élevée de même que dans les 3 groupes de femelles. Le
poids relatif du cœur a subi une légère hausse chez les mâles ayant reçu la
dose élevée. Quant au poids des reins et du foie, il a progressé chez les
femelles soumises aux doses intermédiaire et élevée ainsi que chez les
mâles traités par la dose élevée. L’accroissement du poids hépatique s’est
accompagné d’une hypertrophie centrolobulaire. Chez les femelles, on a
relevé des altérations des paramètres érythrocytaires; celles-ci évoquent
une diminution des érythrocytes circulants chez les animaux des 3 groupes
posologiques et certains signes de régénération chez les sujets soumis à la
dose élevée. Par ailleurs, on a observé une augmentation des leucocytes
chez les femelles traitées par la dose intermédiaire et chez les animaux des
2 sexes ayant reçu la forte dose. Les altérations associées à la dose de
50 mg/kg ont été considérées comme négligeables.
Au cours de la présente étude, la DSENO s’est établie à 150 mg/kg, la
dose de 500 mg/kg s’étant révélée létale
Étude de 1 mois sur l’administration du produit par voie orale à des rats (90143)
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33
52
Sprague-
Dawley
Orale
(gavage)
10/sexe
1 mois
Si la concentration plasmatique du sildénafil était plus élevée chez les
femelles que chez les mâles, la concentration du métabolite, soit UK-
103,320, était, pour sa part, plus forte chez les mâles que chez les
femelles. Ainsi, les femelles ont été principalement exposées à la molécule
inchangée et les mâles, à une quantité comparable de la forme inchangée
et du métabolite. Ces données indiquent que la N-déméthylation du
sildénafil aboutissant à la formation de UK-103,320 constitue une voie de
biotransformation importante du sildénafil chez le rat mâle. En général, la
concentration de UK-95,340 se situait sous le seuil d’évaluation (30 ng/mL).
Une des femelles traitées par la dose élevée, chez laquelle on devait
mesurer la concentration plasmatique du médicament, est morte après
avoir reçu la première dose, mais avant le prélèvement sanguin. Seuls
quelques animaux soumis à la dose élevée ont présenté des signes
cliniques, à savoir des larmoiements sanguinolents et la fermeture des
paupières. On a noté un léger accroissement de la consommation d’eau et
d’aliments, en règle générale chez les groupes traités par la dose
intermédiaire ou forte. Chez les femelles ayant reçu la dose intermédiaire
ou élevée et, dans une moindre mesure, chez les mâles soumis à la forte
dose, on a également observé une faible diminution, proportionnelle à la
dose, des érythrocytes circulants, accompagnée de signes de régénération.
Par ailleurs, on a noté une polynucléose neutrophile modérée chez les
mâles traités par la dose élevée et une lymphocytose modérée chez les
femelles ayant reçu les doses intermédiaire et forte. Parmi les altérations
du chimisme plasmatique survenues chez les animaux traités par la dose
élevée, citons l’augmentation de l’urée, la diminution des triglycérides
(mâles) et la hausse du cholestérol (femelles); toutefois, les valeurs sont
demeurées dans les limites de la normale. Les doses de 45 et de
200 mg/kg ont été associées à une augmentation du poids hépatique et à
une hypertrophie centrolobulaire chez les 2 sexes. On a décelé une
hypertrophie de la zone glomérulée des surrénales chez les mâles traités
par la forte dose et chez les femelles ayant reçu les doses intermédiaire et
élevée. Une hypertrophie de la vésicule thyroïdienne s’est manifestée chez
les sujets des 2 sexes soumis à la dose élevée. De plus, une artérite
mésentérique a été mise au jour chez 2 mâles ayant reçu la dose
intermédiaire et chez 1 mâle traité par la dose élevée, mais on a estimé que
cette altération n’était pas liée au traitement. Au cours de la présente étude,
la DSENO a été de 45 mg/kg.
Étude exploratoire de 28 jours sur l’administration du produit par voie orale à des rats (94085)
Sprague-
Dawley
Orale
(gavage)
10 mâles/
groupe
28 jours
Un laboratoire contractuel a dû mettre fin à une étude de cancérogenèse de
2 ans qu’il menait chez le rat (étude 911 / 002) au moyen de doses de 1,5,
de 5 et de 60 mg/kg de citrate de sildénafil, et ce, en raison d’imprévus
constatés à la troisième et à la quatrième semaines chez les mâles traités
par la dose élevée, à savoir un taux de mortalité particulièrement important
et des effets toxiques graves. On s’est livré à une étude exploratoire en vue
de confirmer que le sildénafil administré au laboratoire n’était pas à l’origine
des intoxications graves.
Les seules manifestations liées au traitement étaient une légère
augmentation, proportionnelle à la dose, du poids du foie et des reins, et,
probablement, une faible baisse du gain pondéral. Fait à noter, aucun
animal n’est mort pendant cette étude exploratoire, ce qui vient confirmer
les résultats des études antérieures relatifs aux doses de 200 mg/kg ou
moins et infirmer ceux qu’a obtenus le laboratoire contractuel. Par suite de
ces travaux, on a montré que les morts enregistrées pendant l’étude de
cancérogenèse (étude 911 / 002) étaient imputables non pas au sildénafil,
mais bien à un composé cytotoxique produit par une autre entreprise et
administré en concomitance avec notre produit. L’étude de cancérogenèse
confiée au laboratoire contractuel a donc été déclarée invalide.
Étude sur le lien entre l’induction des enzymes hépatiques et la clairance de la thyroxine chez le rat (96010)
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34
52
Sprague-
Dawley
Orale
(gavage)
femelles
1 mois
Par suite de la découverte d’une hypertrophie de la vésicule thyroïdienne
chez le rat, on a réalisé une étude sur cet animal afin de déterminer s’il y
avait un lien entre l’induction des enzymes hépatiques et l’hypertrophie
thyroïdienne. Pendant 29 jours, on a administré, par voie orale, des doses
de citrate de sildénafil de 200 mg/kg à 2 groupes de 10 rates et l’excipient
seulement à 2 groupes témoins. On a évalué la clairance de la thyroxine
exogène chez un groupe soumis au traitement actif et un groupe témoin.
Chez l’autre groupe traité et les autres témoins, on a mesuré le taux
plasmatique de l’hormone thyréotrope (TSH) et des hormones
thyroïdiennes, on s’est livré à un examen histopathologique du foie et de la
thyroïde, et on a évalué l’activité hépatique de l’UDP-glucuronyl transférase
(UDPGT).
Le traitement a provoqué la mort de 2 animaux sur 20, les 2e et 3e jours.
Chez les sujets traités, on a noté une augmentation des poids hépatique et
thyroïdien, associée à une hypertrophie centrolobulaire minime du foie et à
une hypertrophie cellulaire de la vésicule thyroïdienne. Par ailleurs, l’activité
de l’UDPGT hépatique s’est intensifiée, et le taux de TSH s’est accru tandis
que celui des hormones T3 et T4 a diminué. Enfin, la clairance de la
thyroxine exogène a augmenté chez les animaux traités.
Compte tenu de ces résultats, il y a lieu de croire que l’hypertrophie
thyroïdienne consécutive à l’administration de sildénafil à des rats a été
provoquée par l’induction de l’UDPGT hépatique, laquelle a occasionné une
intensification de la clairance des hormones thyroïdiennes, ce qui a conduit
à une hausse compensatoire du taux plasmatique de TSH et à une
stimulation de la thyroïde.
Étude de 6 mois sur l’administration du produit par voie orale à des rats (91098)
Sprague-
Dawley
Orale
(gavage)
20/sexe
6 mois
La mesure de la concentration du médicament et de son métabolite dans le
plasma a montré que les femelles étaient exposées surtout au sildénafil,
alors que les mâles étaient exposés presque exclusivement au métabolite.
Aucune mort liée au traitement n’a été signalée. Des larmoiements
sanguinolents ont été observés au sein des 3 groupes traités. La faible
dose et la dose intermédiaire – quoique dans une moindre mesure – ont
amené une augmentation du gain pondéral et de la consommation
alimentaire. On a noté une tendance à la baisse du gain pondéral chez les
animaux ayant reçu la forte dose, mais on n’a pu confirmer hors de tout
doute l’existence d’un lien avec le composé à l’étude. Chez les sujets
soumis à la dose élevée, la teneur du plasma en bilirubine et en
triglycérides a diminué, alors que sa teneur en urée, en protéines totales et
en cholestérol s’est accrue. Ces constatations laissent supposer que la
substance a agi sur le métabolisme hépatique. L’augmentation du poids
hépatique associée à une légère hypertrophie centrolobulaire témoigne
d’une réaction d’adaptation. On a décelé une hypertrophie thyroïdienne
chez les animaux des 2 sexes traités par la dose élevée ainsi que chez les
mâles ayant reçu la dose intermédiaire, mais la manifestation était moins
fréquente chez ces derniers. On estime que cette modification résulte d’une
clairance hépatique accrue des hormones thyroïdiennes. En effet, bien que
ni ces hormones, ni leur clairance hépatique, n’aient été évaluées dans le
cadre de la présente étude, une altération de ces paramètres a été mise en
lumière dans une étude exploratoire (étude 96010). On a noté une
hypertrophie de la zone glomérulée de la surrénale dans les groupes ayant
reçu les doses intermédiaire et élevée; cet effet, dont la fréquence était liée
à la dose, s’est accompagné d’un accroissement du poids de la glande
chez les sujets traités par la dose de 60 mg/kg.
Au cours de la présente étude, la DSENO s’est établie à 60 mg/kg.
Étude de détermination des doses limites d’une durée de 13 jours sur l’administration du produit par voie intraveineuse à
des rats (90139)
Sprague-
Dawley
i.v.
5/sexe
13 jours
Aucun animal n’est mort pendant le traitement. Le seul signe clinique
observé a été une rougeur passagère des oreilles chez quelques animaux
traités, plus précisément chez les mâles qui avaient reçu la dose élevée.
Au cours de la présente étude, la DSENO a été de 10 mg/kg.
Étude de 1 mois sur l’administration du produit par voie intraveineuse à des rats (91044)
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52
Toxicité à long terme chez le chien
Espèce
Voie
Dose
mg/kg/jour
Nombre
d’animaux
par dose
Durée
Observations
Étude de détermination des doses limites d’une durée de 10 jours sur l’administration du produit par voie orale à des
chiens (90081)
Beagle
Orale
(gavage)
1 mâle
2 femelles
10 jours
La concentration plasmatique du sildénafil et de UK-103,320 a été
comparable chez les mâles et les femelles, et proportionnelle à la dose;
toutefois, chez les animaux ayant reçu la dose élevée, la concentration du
produit était moins élevée que la valeur attendue. La proportion de UK-
103,320 par rapport à celle du sildénafil n’a varié que très légèrement (de
18 à 24 %) dans l’éventail posologique étudié; on n’a donc pas décelé de
signe de saturation de cette voie métabolique. La concentration de UK-
95,340 a généralement été inférieure au seuil d’évaluation (30 ng/mL). Des
vomissements et du ptyalisme se sont produits par suite de l’administration
de la dose de 100 mg/kg, et des larmoiements, une rougeur de la
conjonctive ainsi qu’une diminution transitoire de l’amplitude du réflexe
pupillaire ont été observés dans tous les groupes posologiques. Aucune
modification pertinente de la tension artérielle n’a été signalée, dans la
mesure où les variations notées étaient spontanées. Les doses de 30 et de
100 mg/kg ont été associées à une augmentation de la fréquence
cardiaque, probablement attribuable aux propriétés vasodilatatrices du
composé. La réduction des espaces PQ et QT de l’ECG observée lors de
l’administration des doses précitées s’explique par les variations de la
fréquence cardiaque. On a décelé une progression modérée du cholestérol
plasmatique chez 2 animaux traités par la forte dose, mais la portée
toxicologique de cette hausse a été jugée négligeable. Chez une femelle
soumise à la dose élevée, on a mis en évidence une artérite touchant un
rameau coronarien, mais extérieure à la paroi artérielle. Toutefois, on
estime qu’il s’agit là d’une manifestation fortuite vu ses caractéristiques
morphologiques et la fréquence de ce problème chez les beagles de notre
laboratoire. Lors de la présente étude, la DSENO a été de 100 mg/kg.
Étude de 1 mois sur l’administration du produit par voie orale à des chiens (90125)
Beagle
Orale
(gavage)
3/sexe
1 mois
Les chiens ont été exposés à une concentration de sildénafil et de UK-
103,320 proportionnelle à la dose, sauf dans le cas de la forte dose, qui a
donné lieu à un taux moins élevé que prévu. La proportion de UK-
103,320 par rapport à celle du sildénafil n’a varié que très légèrement (de
15 à 19 %) dans l’éventail posologique étudié; on n’a donc pas décelé de
signe de saturation de cette voie métabolique. La concentration de UK-
95,340 a généralement été inférieure au seuil d’évaluation (30 ng/mL). Les
doses intermédiaire et élevée ont causé des vomissements et un ptyalisme
transitoire, réactions dont l’incidence a cependant été faible. Par ailleurs, on
a relevé une incidence modérée de selles molles et aqueuses par suite de
l’administration de toutes les doses. Aucune altération constante de la
tension artérielle n’a été décelée, mais la fréquence cardiaque s’est accrue
chez les animaux traités par les doses de 20 et de 80 mg/kg. Cette
augmentation de la fréquence cardiaque a eu des répercussions prévisibles
sur l’ECG, à savoir une amplification de l’onde P et une diminution des
espaces PQ et QT. La dose élevée a amené une augmentation modérée
du cholestérol plasmatique. On a noté, enfin, une légère artérite
coronarienne chez un animal ayant reçu la forte dose, mais on n’a pas
estimé que cette manifestation était liée au traitement, vu ses
caractéristiques morphologiques et la fréquence élevée de ce problème
chez les beagles de notre laboratoire. Lors de la présente étude, la DSENO
s’est établie à80 mg/kg.
Étude de 6 mois sur l’administration du produit par voie orale à des chiens (91099)
Sprague-
Dawley
i.v.
10/sexe
1 mois
On n’a noté aucune modification liée à la substance étudiée chez les sujets
traités par les doses de 0,5 et de 2 mg/kg. Chez les animaux auxquels on a
injecté la dose de 4 mg/kg, la fréquence et la gravité de la légère
inflammation myocardique observée ont été à peine plus marquées que
dans le groupe placebo; quant au lien avec le traitement, on ne peut l’établir
avec certitude. Lors de la présente étude, la DSENO a été de 2 mg/kg.
Page
36
52
Beagle
Orale
(gavage)
4/sexe
6 mois
La teneur du plasma en sildénafil et en UK-103,320 était proportionnelle à
la dose. L’augmentation de la dose n’a fait varier que très légèrement (de
15 à 23 %) la proportion de UK-103,320 par rapport à celle du sildénafil, ce
qui témoigne de l’absence de saturation. La dose élevée, qui se situait
initialement à 80 mg/kg, a provoqué du ptyalisme, des vomissements et
une résistance à l’administration du composé, manifestations révélant une
intolérance gastrique. Ces signes se sont faits rares après la réduction de
la forte dose à 50 mg/kg. Un accroissement modéré de la fréquence
cardiaque, associé à une diminution des espaces PQ et QT, s’est produit
après l’administration de la dose élevée; on estime que cette réaction
découle des propriétés vasodilatatrices du médicament. Chez les animaux
traités par les doses de 15 et de 50 mg/kg, on a décelé une augmentation
du cholestérol plasmatique et du poids hépatique. Chez un mâle ayant reçu
la dose élevée, on a observé plusieurs signes cliniques ainsi qu’une
altération des paramètres hématologiques et du chimisme plasmatique
associée à une artérite disséminée. Ces manifestations témoignent d’une
artérite juvénile idiopathique, syndrome de survenue sporadique chez le
beagle. On a décelé une artérite dans le thymus d’un autre mâle traité par
la dose élevée : c’était là également un signe, quoique moins marqué, de la
maladie précitée. Il est probable que l’administration de la dose élevée ait
contribué à faire sortir ce trouble de sa latence. Dans la présente étude, la
DSENO a été de 15 mg/kg, puisque les doses plus élevées ont déclenché
l’artérite juvénile idiopathique.
Étude de 12 mois sur l’administration du produit par voie orale à des chiens (95039)
Beagle
Orale
(gavag
4/sexe
mois
Les chiens ont été exposés à une concentration relativement
proportionnelle à la dose de sildénafil et de son métabolite produit par N-
déméthylation, soit UK-103,320. L’augmentation de la dose n’a fait varier
que très légèrement la proportion de UK-103,320 par rapport à celle du
sildénafil. On a noté, chez tous les mâles ayant reçu la dose élevée, des
signes d’artérite juvénile idiopathique. Chez 3 de ces 4 mâles, l’artérite
touchait plusieurs organes. Chez 1 de ces chiens, elle a donné lieu à
certains signes cliniques, à une perte de poids et à des altérations
hématologiques. Chez les 2 autres animaux, l’artérite n’a pas eu de
retentissement clinique ni hématologique. Quant au quatrième mâle
soumis à la forte dose, il présentait des signes cliniques et des altérations
pathologiques typiques de l’artérite, mais aucune lésion vasculaire n’a été
mise en évidence lors de l’examen histopathologique. Une artérite
coronarienne focale a été observée chez 2 femelles, l’une ayant reçu la
faible dose et l’autre, la dose élevée; le traitement n’a toutefois pas été
incriminé. Le traitement a entraîné une augmentation des pigments
lipogènes présents dans l’épithélium des tubules rénaux chez 1 animal sur
8 lors de l’administration de la dose intermédiaire et chez 7 animaux sur 8
lors de l’administration de la dose élevée, une baisse proportionnelle à la
dose de la créatine kinase plasmatique, surtout chez les mâles, et une
diminution de la myosine plasmatique chez les animaux ayant reçu la forte
dose. On a toutefois jugé que ces altérations n’avaient qu’une portée
négligeable sur le plan toxicologique. Enfin, on a noté une augmentation
de la fréquence cardiaque proportionnelle aux doses intermédiaire et
élevée, mais on a vu là un mécanisme compensatoire déclenché par les
propriétés vasodilatatrices du composé.
Lors de la présente étude, la DSENO s’est établie à 10 mg/kg, puisque les
doses supérieures ont été associées à une artérite juvénile idiopathique.
Étude de détermination des doses limites d’une durée de 14 jours sur l’administration du produit par voie intraveineuse
à des chiens (90142)
Beagle
i.v.
2 mâles
femelle
jours
Les doses de 5 et de 10 mg/kg ont été associées à l’émission de selles
aqueuses et à une inhibition du réflexe pupillaire. On a observé un
accroissement de la fréquence cardiaque chez les animaux traités par la
dose élevée et, dans une moindre mesure, par la dose intermédiaire; cette
réaction est probablement liée à l’effet vasodilatateur du composé. La
rougeur périphérique constatée chez 2 animaux ayant reçu la dose élevée
témoigne d’ailleurs de cette vasodilatation. On a observé une hausse du
cholestérol plasmatique chez 2 des 3 animaux soumis à la dose élevée,
mais on n’y a pas attribué d’importance sur le plan toxicologique. Aucune
modification liée au traitement n’a été relevée par suite de l’administration
de la dose de 2,5 mg/kg. Dans la présente étude, la DSENO a été de
10 mg/kg.
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37
52
Étude de 1 mois sur l’administration du produit par voie orale à des chiens (91041)
Beagle
i.v.
3/sexe
1 mois
Le traitement n’a provoqué aucun effet indésirable. La DSENO s’est donc
établie à 4 mg/kg.
Bioéquivalence chez le chien
Espèce
Voie
Dose
mg/kg
/jour
Nombre
d’animau
x
par dose
Durée
Observations
Bioéquivalence de la base et du citrate chez le chien (91058)
Beagle
Orale
1 mâle
1 femelle
s.o.
On a mené la présente étude pour évaluer, chez le chien, la
bioéquivalence de la base, sous forme de suspension, et du citrate, sous
forme de capsules; les 2 présentations étaient destinées à la voie orale.
La base était en suspension dans une solution aqueuse à 5 % faite de
méthylcellulose (4000 cps) contenant du Tween 80 (0,1 %) et acidifiée au
moyen d’acide chlorhydrique à 0,1 M (concentration finale). Le citrate a
été administré sous forme de capsules.
Le premier jour, on a administré la base à 1 mâle et à 1 femelle, et le
citrate à un autre couple. Le huitième jour, le premier couple a reçu le
citrate et le second, la base. On a examiné les animaux régulièrement afin
de déceler le moindre signe clinique, et on les a pesés avant chaque
administration. En outre, on a effectué un prélèvement sanguin 0,25, 0,5,
1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 11 et 24 heures après chaque administration. Enfin, on
a mesuré la concentration plasmatique de UK-92,480 et de 2 métabolites,
soit UK-95,340 et UK- 103,320.
Un mâle a vomi après avoir reçu chaque dose, si bien que la
concentration du médicament et du métabolite chez ce sujet n’a pas été
considérée comme pertinente. Chez les autres chiens, la concentration
plasmatique maximale et l’ASC de UK-92,480 et de UK-103,320
observées après l’administration du citrate étaient comparables ou
supérieures aux valeurs obtenues après l’administration de la base. La
concentration plasmatique de UK-95,340 a été inférieure au seuil de
détection dans tous les cas. Ces données indiquent que la biodisponibilité
du citrate chez le chien est identique ou supérieure à celle de la base.
Pouvoirs cancérigène et mutagène
Le sildénafil n’a pas montré de pouvoir cancérigène quand on l’a administré à des rats
pendant 24 mois à des doses ayant entraîné une exposition générale (ASC) au
sildénafil de 110 et de 146 fois supérieure, respectivement, chez le rat mâle (sildénafil
libre et ses principaux métabolites) et femelle (sildénafil libre). L’exposition obtenue
chez l’humain à la dose recommandée de 20 mg 3 f.p.j. n’a pas révélé de pouvoir
cancérigène chez la souris quand on a administré le sildénafil sur une période de 18 à
21 mois à des doses allant jusqu’à la dose maximale tolérée de 10 mg/kg/jour, soit
environ 1,1 fois la dose recommandée chez l’humain en mg/m
On a soumis le sildénafil à une série complète d’épreuves visant à en déceler le
pouvoir génotoxique. Le sildénafil n’a affiché aucun pouvoir mutagène lors d’épreuves
in vitro pratiquées sur des cellules bactériennes et mammaliennes, ni de pouvoir
clastogène lors d’épreuves effectuées in vitro et in vivo.
Comme la dose clinique est administrée 3 fois par jour, l’ASC clinique du sildénafil
libre utilisée pour calculer les expositions multiples était de 19 ng-h/mx
et était
Page
38
52
comparable à l’ASC
0-24
chez les espèces ayant fait l’objet d’études précliniques.
Espèce
Voie
Dose
mg/kg/jou
r
Nombre
d’animaux
par dose
Durée
Observations
Étude de pharmacocinétique chez le rat (94067)
Sprague
Dawley
Orale
(gavage
5/sexe
14 jours
On s’est livré à la présente étude afin d’évaluer la quantité du composé à
laquelle sont exposés les rats en 24 heures. La concentration
plasmatique du sildénafil a été plus élevée chez les femelles que chez
les mâles, alors que celle du métabolite, UK-103,320, a été plus élevée
chez les mâles que chez les
femelles.
Étude de toxicité et de cancérogenèse sur l’administration du produit par voie orale à des souris (95007)
Orale
(gavage
55/sexe
3 et 10 mg :
mâles : 649 j
femelles :
558 j
30 mg :
mâles : 453 j
femelles :
404 j
L’exposition à la molécule-mère et au métabolite produit par
déméthylation, soit UK-103,320, s’est révélée proportionnelle à la dose.
Le traitement a conduit à une hausse de la mortalité et, de ce fait, à un
abrégement de la survie et à une diminution du nombre de survivants.
La dose intermédiaire a produit un effet marqué chez les femelles, et la
dose élevée a eu pareil effet chez les animaux des 2 sexes. À la fin de
l’étude, le pourcentage de survivants était légèrement moins élevé chez
les mâles traités par la dose intermédiaire. En raison du taux de survie
plus faible enregistré au sein des groupes soumis aux doses
intermédiaire et élevée, on a décidé de procéder à des sacrifices en
cours d’étude. Ainsi, lorsque le taux de survie a atteint environ 20 %
dans le groupe traité par la dose élevée, on a sacrifié les survivants (au
jour dans le cas des femelles et au 454
jour pour ce qui est des
mâles). Lorsque le taux de survie a atteint environ 20 % dans le groupe
soumis à la dose intermédiaire, on a sacrifié les témoins et les animaux
traités par les doses faible et intermédiaire (au 559
jour dans le cas des
femelles et au 650
jour pour ce qui est des mâles). La mort subite de
certains animaux, notamment les mâles traités par la dose élevée
(40 %), a été précédée d’un œdème abdominal ou de dyspnée. Les
morts subites liées au traitement ont été causées par une dilatation
gastro- intestinale et par un traumatisme de gavage. Les morts que les
examens macroscopiques ou histopathologiques n’ont pas permis
d’expliquer ont été plus nombreuses chez les animaux ayant reçu les
doses intermédiaire et élevée que chez les témoins. En outre, les mâles
et les femelles traités par la dose élevée avaient tendance à perdre du
poids par rapport aux témoins (10 et 18 %, respectivement). Par ailleurs,
on a constaté une chute du poids corporel chez la plupart des animaux
morts prématurément, laquelle s’est révélée plus prononcée chez les
femelles traitées par les doses intermédiaire et forte. Le traitement n’a
pas donné lieu à une incidence accrue de lésions néoplasiques. Enfin,
l’incidence des lésions non néoplasiques était comparable, parmi les
témoins et les groupes traités, chez les animaux morts lors des sacrifices
intérimaires et final.
En conclusion, les doses de 10 et de 30 mg/kg ont donné lieu à des
signes de toxicité, soit essentiellement à un accroissement de la
mortalité proportionnel à la dose. Deux des animaux ayant reçu la dose
de 3 mg/kg sont morts des suites d’une dilatation gastro-intestinale;
toutefois, on n’a pas noté d’effet sur la mortalité au sein du groupe.
Aucun effet cancérigène n’a été observé, quelle qu’ait été la dose.
Étude de toxicité et de cancérogenèse d’une durée de 24 mois sur l’administration du produit par voie orale à des rats
(94092)
Page
39
52
Études de mutagenèse (90817-01 / 02)
Nature de l’étude
Matériel
Dose
Résultat
Mutagenèse bactérienne in vitro
S. typhimurium, TA 1535, 1537, 98 et
0,002 – 1 mg/lame
Négatif
Mutagenèse in vitro sur cellules
mammaliennes
Ovaires de hamster chinois (HGPRT)
65 – 240 µg/mL
Négatif
Pouvoir clastogène in vitro
Lymphocytes humains
10, 20 et 25 µg/mL - S9
100, 125 et 250 µg/mL + S9
Négatif
Pouvoir clastogène in vivo
Moelle osseuse murine
0, 500, 1000 et 2000 mg/kg
Négatif
Reproduction et
tératologie
Aucun signe de tératogenèse, d’embryotoxicité ou de fœtotoxicité n’a été observé chez
les rats et les lapins ayant reçu jusqu’à 200 mg/kg/jour de sildénafil durant la période
d’organogenèse. Ces doses sont respectivement 32 et 68 fois supérieures à la dose
recommandée
en mg/m
chez
humain
50 kg.
Dans
l’étude
portant
développement périnatal et postnatal du rat, la DSENO était de 30 mg/kg/jour sur une
période de 36 jours. Chez le rat non gravide, l’ASC à cette dose était environ 24 fois
supérieure à l’ASC de sildénafil libre relevée chez l’humain.
Rat
Espèce
Voie
Dose
mg/kg/jour
Nombre
d’animau
x
par dose
Durée
Observations
Étude sur la toxicité maternelle du produit administré par voie orale à des rats (92020)
Sprague-
Dawley
Orale
(gavage)
60/sexe
24 mois
La concentration plasmatique de sildénafil et de UK-103,320 à laquelle les
rats ont été exposés s’est révélée proportionnelle à la dose. Les mâles ont
été exposés principalement à UK-103,320 et les femelles, à la molécule
inchangée. Dans l’ensemble, l’exposition au médicament et au métabolite a
été plus marquée chez les femelles.
Aucun animal n’est mort à cause du traitement. Au terme de l’étude, le taux
de survie oscillait entre 18 et 42 % chez les mâles et entre 15 et 25 % chez
les femelles.
Les animaux traités par la forte dose ont subi une perte de poids par rapport
aux témoins. Une baisse transitoire du poids corporel a également été
observée chez les femelles soumises à la dose intermédiaire. Par ailleurs, on
a noté une diminution de la bilirubine plasmatique proportionnelle à la dose,
laquelle découle selon nous de l’induction enzymatique que provoque le
composé. Chez les mâles ayant reçu la dose élevée, on a observé une
incidence accrue d’altérations prolifératives de la thyroïde, essentiellement
liées à une hyperplasie des cellules vésiculaires. À notre avis, ces
changements résultent d’un renouvellement accéléré des hormones
thyroïdiennes, lui-même occasionné par l’induction des enzymes hépatiques,
et ne revêtent donc aucune pertinence chez l’être humain.
Ainsi, la dose de 60 mg/kg a été associée à une baisse du poids corporel
pertinente sur le plan toxicologique et à un accroissement des altérations
prolifératives de la vésicule thyroïdienne chez les mâles. Quant à la dose de
5 mg/kg, elle n’a amené qu’une diminution irrégulière du poids corporel des
femelles. Aucun effet n’a été observé par suite de l’administration de la dose
de 1,5 mg/kg. Le sildénafil n’a pas affiché de pouvoir cancérigène.
Page
40
52
Sprague-
Dawley
Orale
(gavage)
7 femelles
Du 6
jour de
gestation
On n’a relevé des altérations hématologiques, biochimiques
(plasmatiques) et pathologiques que chez les rates ayant reçu
200 mg/kg. Les manifestations hématologiques ont pris la forme
d’une baisse modérée de l’hémoglobine, des érythrocytes et de
l’hématocrite, accompagnée d’une hausse de l’indice moyen de
distribution érythrocytaire. La seule variation du chimisme
plasmatique observée a été une diminution du taux moyen des
triglycérides. Enfin, on a noté, lors de l’examen pathologique, une
légère augmentation du poids hépatique accompagnée d’une
hypertrophie centrolobulaire du foie. Par ailleurs, la dose de
200 mg/kg a été associée à une baisse du poids fœtal moyen chez
les mâles. Le poids corporel moyen des fœtus mâles dont la mère a
reçu la dose de 10 ou de 50 mg/kg et des fœtus femelles de tous les
groupes posologiques s’est révélé comparable à celui des fœtus
témoins.
Dans la présente étude, la DSENO chez la mère et le fœtus s’est
élevée à 50 mg/kg, la dose de 200 mg/kg ayant donné lieu à des
variations du chimisme plasmatique et du poids des fœtus mâles.
Espèce
Voie
Dose
mg/kg/jour
Nombre
d’animau
x
par dose
Durée
Observations
Étude sur l’effet d’un traitement par voie orale sur la fertilité et le développement embryonnaire jusqu’à l’implantation
chez le rat (94081)
Sprague-
Dawley
Orale
(gavage)
20/sexe
Mâles :
de la 9
semaine
avant
l’accoupleme
nt au 20
jour
de gestation
Femelles :
de la 2
semaine
avant
l’accoupleme
nt au 6
jour
de gestation
Le traitement n’a eu aucun effet indésirable sur la fertilité des
animaux, quel qu’ait été leur sexe. En outre, on n’a relevé aucun
signe de toxicité maternelle, embryonnaire ni fœtale. La seule
manifestation observée a été une baisse modérée des triglycérides
plasmatiques chez les femelles traitées par la dose de 60 mg/kg.
Par conséquent, la DSENO s’est établie à 60 mg/kg
Espèce
Voie
Dose
mg/kg/jour
Nombre
d’animaux
par dose
Durée
Observations
Étude sur l’effet d’un traitement par voie orale sur le développement prénatal et postnatal, y compris sur la fonction
maternelle, chez le rat (95068 / 95095)
Sprague-
Dawley
Orale
(gavage)
20 femelles
Du 6
jour
gestation
au 20
jour
suivant la
naissanc
La seule observation digne de mention est liée à la dose de 60 mg/kg :
il s’agit d’une diminution, pertinente sur le plan toxicologique, du ratio
des ratons viables à la naissance, d’où une réduction de la portée
viable. Chez les animaux traités par cette dose, on a noté une
diminution pertinente sur le plan toxicologique de l’indice de survie
après 4 jours et du poids des ratons F
le 1
jour suivant la naissance
ainsi qu’un certain retard dans l’apparition des incisives supérieures,
repère pour ce qui est de l’évaluation du développement. On n’a relevé
aucune observation relative aux fonctions de reproduction des
générations F
et F
Compte tenu de la toxicité maternelle négligeable et des effets sur le
développement constatés au cours des 2 premières semaines de vie
des ratons, la DSENO chez les femelles de la génération F
et les petits
de la portée F
s’est établie à 30 mg/kg. Chez les animaux F
, la
DSENO a été de 60 mg/kg.
Étude sur l’effet d’un traitement par voie orale sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat (95058 / 95059)
Page
41
52
Sprague-
Dawley
Orale
(gavage)
20 femelle
Du 6
jour de
gestation
Le plasma de la mère, le liquide amniotique et les homogénats fœtaux
renfermaient une quantité décelable de sildénafil et de UK-
103,320 dans tous les groupes posologiques. La dose de 200 mg/kg a
entraîné du ptyalisme et une réduction du gain pondéral moyen du 6
jour suivant le coït, manifestations auxquelles s’est ajoutée une
diminution de la consommation alimentaire le 9
jour. Le 18
jour suivant
le coït, la consommation alimentaire moyenne s’est accrue. On a relevé
les altérations hématologiques suivantes : légère baisse de
l’hémoglobine, du nombre d’érythrocytes et de l’hématocrite, et
augmentation de l’indice moyen de distribution érythrocytaire par suite
de l’administration de la dose de 200 mg. Une hausse proportionnelle à
la dose du nombre de réticulocytes a été observée, mais elle n’a atteint
la signification statistique que chez les animaux traités par la dose
élevée. La seule variation du chimisme plasmatique observée a été une
diminution proportionnelle à la dose du taux plasmatique moyen des
triglycérides, baisse au plus modérée qui n’a atteint la signification
statistique que chez les rats ayant reçu la dose élevée. La dose de
200 mg/kg a été associée à une diminution du poids corporel des fœtus
mâles. Le traitement n’a donné lieu à aucune anomalie externe,
squelettique ni viscérale.
La dose de 200 mg/kg s’est révélée légèrement toxique pour la mère et
les fœtus mâles, mais non pour les embryons. Les doses de 10 et de
50 mg/kg n’ont pas été toxiques pour la mère, le fœtus ni l’embryon. Le
traitement n’a eu aucun effet tératogène, quelle qu’ait été la dose.
Dans la présente étude, la DSENO s’est élevée à 50 mg/kg chez les
mères et les fœtus, la dose de 200 mg/kg s’étant révélée légèrement
toxique.
Lapin
Espèce
Voie
Dose
mg/kg/jour
Nombre
d’animaux
par dose
Durée
Observations
Étude sur la toxicité maternelle du traitement par voie orale chez le lapin (95003 / 95004)
Lapin
blanc de
Nouvelle-
Zélande
Orale
(gavage)
7 femelles
Du 6
jour
gestation
Les femelles gravides et les fœtus ont été exposés au médicament. Les
seules constatations dignes de mention touchent les mères traitées par la
forte dose : il s’agit d’une augmentation du glucose et d’une diminution du
cholestérol plasmatique. Ces variations témoignent d’une légère toxicité
pour les mères. Le traitement n’a eu aucun effet délétère sur le
développement embryonnaire et fœtal.
Compte tenu de la variation du chimisme plasmatique survenue chez les
animaux traités par la dose de 200 mg/kg, la DSENO s’est établie à
100 mg/kg pour les mères. Dans le cas des embryons et des fœtus, la
DSEO était de 200 mg/kg.
Étude sur l’effet d’un traitement par voie orale sur le développement embryonnaire et fœtal chez le lapin (95043 / 95044)
Page
42
52
Lapin
blanc de
Nouvelle
Zélande
Orale
(gavage)
20 femelles Du 6
jour
gestation
On a trouvé du sildénafil et du UK-103,320 dans le plasma des femelles
gravides. Le liquide amniotique renfermait lui aussi du sildénafil. Chez les
sujets ayant reçu la dose élevée, on a observé, vers la fin de la gestation,
une diminution du poids corporel et du gain pondéral par rapport aux
témoins, laquelle témoignait d’une très légère toxicité maternelle. La
variation pondérale pourrait être imputable, du moins en partie, à la
diminution de la consommation alimentaire constatée, pendant la période
précitée, chez les femelles traitées par la dose élevée. Les altérations du
chimisme plasmatique mises en évidence lors de l’étude préliminaire n’ont
pas été observées au cours de la présente étude. Le traitement n’a eu
aucun effet délétère sur le produit de la conception.
Dans la présente étude, la DSENO a été de 50 mg/kg chez les mères, la
dose de 100 mg/kg ayant eu un effet sur le poids corporel. Pour les
embryons et les fœtus, la DSEO s’est établie à 100 mg/kg.
Études particulières
Espèce
Voie
Dose
mg/kg/jou
r
Nombre
d’animau
x
par dose
Durée
Observations
Étude sur l’antigénicité chez le cobaye (95-29-81)
Cobaye
Hartley
Orale
4 mg/mL
20 mg/mL
5/groupe
s.o.
Lors de l’épreuve d’anaphylaxie générale active, les mâles ayant reçu, par
voie orale, des doses quotidiennes de sildénafil de 4 ou de 20 mg/kg 5
jours par semaine pendant 3 semaines n’ont affiché aucun signe
d’anaphylaxie générale à la suite d’une provocation par injection
intraveineuse de sildénafil 19 jours plus tard. De même, on n’a noté aucun
signe d’anaphylaxie générale chez les mâles ayant reçu une injection
intraveineuse de sildénafil 16 jours après une sensibilisation au moyen de
2 ou de 10 mg de sildénafil (4 injections sous-cutanées, administrées à 1
semaine d’intervalle).
Lors de l’épreuve d’anaphylaxie cutanée passive, on a soumis les
cobayes à une provocation à l’aide de 30 mg de sildénafil/cobaye. Aucune
réaction positive n’a été observée à l’égard d’antisérum provenant de
cobayes immunisés par voie orale ou sous-cutanée au moyen de
sildénafil.
Sous-
cutanée
(avec
adjuvant
complet
Freund)
2 mg/mL
10 mg/mL
Étude sur l’irritation intra-artérielle chez le lapin (91073)
Lapin
blanc de
Nouvelle-
Zélande
Intra-
artérielle
1 mg/lapin 4 femelles
1 journée
On a injecté du sildénafil (1 mg/lapin) dans l’artère centrale de l’oreille de
lapins, dans un volume de 0,5 mL, pour vérifier si cette injection unique
provoquerait une irritation. Aucune irritation artérielle ne s’est manifestée
au cours de la période d’observation de 21 jours.
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RÉFÉRENCES
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comprimés de 25 mg, 50 mg et 100 mg. Pfizer Canada inc. Numéro de contrôle de la
présentation– 218856, Date de révision : 18 septembre 2018.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page
47
52
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Pr
APO-SILDENAFIL
Comprimés de sildénafil
Norme Apotex
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière
partie de la monographie de produit publiée
par
suite
de
l’homologation
dʹAPO-SILDENAFIL
pour
la
vente
au
Canada
et
s’adresse
tout
particulièrement
aux
consommateurs.
Ce
dépliant
n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les
renseignements
pertinents
au
sujet
de
APO-
SILDENAFIL. Pour toute question concernant ce
médicament, communiquez avec votre médecin ou
votre pharmacien.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d’utiliser ce médicament :
APO-SILDENAFIL
traitement
pour
dysfonction
érectile
chez
hommes
adultes.
dysfonction érectile est un trouble qui empêche les
hommes
d’avoir
maintenir
érection
suffisante pour leur permettre une activité sexuelle
satisfaisante.
e s t
i m p o r t a n t
n o t e r
q u ’ u n e
stimulation
sexuelle est nécessaire pour que APO-SILDENAFIL
agisse. APO-SILDENAFIL à lui seul n’augmente pas le
désir sexuel.
Les effets de ce médicament :
APO-SILDENAFIL
fait
partie
d’un
groupe
médicaments
appelés
« inhibiteurs
phosphodiestérase
type
5 »
(PDE5).
Après
stimulation sexuelle, APO-SILDENAFIL agit en aidant à
relaxer les vaisseaux sanguins du pénis, ce qui permet à
plus
grande
quantité
sang
d’y
entrer.
Cela
améliore donc la fonction érectile.
Les
circonstances
où
il
est
déconseillé
d’utiliser ce médicament :
Si vous prenez des médicaments contenant des
dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit (orale,
sublinguale [à laisser fondre sous la langue], timbre
transdermique
produit
pour
inhalation
[vaporisateur]).
Même
APO-SILDENAFIL
n’est
pris qu’occasionnellement, il ne doit jamais être pris
en même temps que des dérivés nitrés. On trouve
les dérivés nitrés dans de nombreux médicaments
d’ordonnance utilisés contre l’angine
poitrine
(douleur à la poitrine provoquée par une maladie du
cœur),
tels
nitroglycérine,
mononitrate
d’isosorbide
dinitrate
d’isosorbide. Si vous vous demandez si certains de
vos médicaments contiennent des dérivés nitrés, ou
si vous ne comprenez pas en quoi consistent les
dérivés nitrés, veuillez consulter votre médecin ou
votre pharmacien.
Si vous prenez APO-SILDENAFIL avec un dérivé
nitré ou un médicament renfermant du nitrate
(par
ex.,
le
nitrite
d’amyle,
appelé
aussi
« poppers »), votre tension artérielle risque de
chuter
dangereusement.
Vous
pourriez
alors
être pris d’étourdissements, vous évanouir ou
même subir une crise cardiaque ou un accident
vasculaire
cérébral
(communément
appelé
« accident cérébrovasculaire » ou « ACV »).
Si vous avez subi une perte de vision dans un œil
ou les deux yeux en raison d’une maladie oculaire
appelée
« neuropathie
optique
ischémique
antérieure non artéritique » (NOIANA).
Si vous avez déjà eu une réaction allergique au
citrate de sildénafil ou à l’un des ingrédients non
médicinaux dʹAPO-SILDENAFIL.
APO-SILDENAFIL ne doit pas être employé par des
hommes pour qui l’activité sexuelle est déconseillée.
prenez
APO-SILDENAFIL
avec
stimulateurs
guanylate
cyclase,
comme
riociguat.
L’ingrédient médicinal :
Citrate de sildénafil.
Les ingrédients non médicinaux :
dioxyde
silice
colloïdal,
croscarmellose
sodique,
hydroxypropylcellulose,
hydroxypropylméthylcellulose,
laque
d’aluminium
indigotine
(bleu
12-14 %,
stéarate
magnésium,
cellulose
microcristalline,
polyéthylèneglycol et dioxyde de titane.
La présentation :
Comprimés de 25 mg, 50 mg ou 100 mg.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Ce
médicament
a
été
prescrit
uniquement
pour
vous; vous ne devez pas en donner à qui que ce
soit.
Il
pourrait
être
dangereux
pour
d’autres
personnes, même si elles ont les mêmes symptômes
que vous.
Dans les circonstances suivantes, consultez votre
médecin
ou
votre
pharmacien
avant
de
prendre
APO-SILDENAFIL :
troubles
cœur
vous
avez
battements
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page
48
52
irréguliers, faites de l’angine de poitrine, éprouvez
des douleurs à la poitrine ou avez déjà fait une
crise cardiaque). Si c’est le cas, demandez à votre
médecin si vous avez le cœur assez solide pour
avoir des rapports sexuels. Si vous ressentez des
douleurs
thoraciques
êtes
pris
d’étourdissements
nausées
pendant
rapports sexuels, arrêtez-vous. Ne prenez pas de
dérivés nitrés et obtenez de l’aide médicale sans
tarder.
âge : 65 ans ou plus
antécédents d’accident vasculaire cérébral
hypertension ou hypotension artérielle non maîtrisée
troubles des reins ou du foie
drépanocytose
(anomalie
globules
rouges),
myélome multiple (cancer de la moelle osseuse) ou
leucémie (cancer des globules blancs)
allergie
sildénafil
l’un
ingrédients
contenus dans les comprimés APO-SILDENAFIL
déformation du pénis ou maladie de La Peyronie
maintien d’une érection pendant plus de 4 heures
ulcères d’estomac ou tout autre saignement anormal
maladie
oculaire
héréditaire
rare
appelée
« rétinopathie pigmentaire »
baisse temporaire ou perte définitive de la vision
dans
œil
deux
yeux,
incluant
affection appelée « neuropathie optique ischémique
antérieure
artéritique »
(NOIANA).
type
précis de diminution ou de perte de la vision
appelée
NOIANA
semble
produire
rarement
lorsqu’il y a une réduction ou un blocage de la
circulation
sanguine
vers
nerf
optique.
diminution ou la perte de la vision peut être partielle
totale
peut
survenir
dans
œil
rarement, dans les deux yeux. Dans certains cas,
la vision peut s’améliorer avec le temps, mais,
dans d’autres, les effets sont irréversibles.
Des cas rares, mais graves, de réactions cutanées
(syndrome
Stevens-Johnson
érythrodermie
bulleuse avec épidermolyse) ont été signalés depuis
la mise sur le marché du produit.
L’emploi dʹAPO-SILDENAFIL n’est pas recommandé
chez
enfants
de moins de 18 ans, ni chez les
femmes.
APO-SILDENAFIL ne protège pas contre les maladies
transmissibles sexuellement (MTS), y compris l’infection
au VIH (sida).
consommation
d’alcool
peut
faire
temporairement
obstacle à l’obtention d’une érection.
Si vous prenez APO-SILDENAFIL et que vous subissez
une baisse temporaire ou une perte définitive de la
vision
dans
œil
deux
yeux,
arrêtez
prendre
APO-SILDENAFIL
communiquez
avec
votre médecin.
Si vous ressentez une douleur à la poitrine pendant ou
après l’activité sexuelle, ne prenez pas de dérivés nitrés
et obtenez de l’aide médicale sans tarder.
perte
soudaine,
partielle
totale,
l’audition ont été associés à la prise d’inhibiteurs de la
PDE5, y compris APO-SILDENAFIL, dans le cadre des
essais
cliniques
programme
pharmacovigilance.
sait
étaient directement liés à la prise d’inhibiteurs de la
PDE5 ou à d’autres facteurs. Si vous subissez de tels
symptômes, cessez de prendre le APO-SILDENAFIL et
communiquez avec votre médecin.
Conduite et utilisation de machines: Attendez de voir
comment
vous
réagissez
APO-SILDENAFIL
avant
d’effectuer
tâches
pourraient
exiger
attention particulière. APO-SILDENAFIL peut entraîner
des étourdissements ou des troubles visuels.
INT ER ACTIONS M ÉDIC AM ENT EUSES
Si vous prenez d’autres médicaments, dites-le à votre
médecin ou à votre pharmacien. Il peut y avoir
interaction
entre
APO-SILDENAFIL
certains
médicaments. Ne prenez pas APO-SILDENAFIL avec
d’autres médicaments sans l’accord de votre médecin.
Médicaments qui sont susceptibles d’interagir avec
APO-SILDENAFIL :
tous
médicaments
contenant
dérivés
nitrés, sous quelque forme que ce soit (orale,
sublinguale
laisser
fondre
sous
langue],
timbre transdermique ou produit
pour inhalation
[vaporisateur]); on trouve les dérivés nitrés dans de
nombreux
médicaments
d’ordonnance
utilisés
contre
l’angine de
poitrine
(douleur
la poitrine
provoquée
maladie
cœur);
vous
devez
prendre
APO-SILDENAFIL
vous
prenez ce type de médicaments;
alphabloquants
(médicaments
prescrits
pour
troubles de la prostate ou l’hypertension);
kétoconazole ou itraconazole (médicaments utilisés
pour
traiter
infections
fongiques
[c’est-à-dire
causées par un champignon]);
érythromycine (médicament utilisé pour traiter les
infections bactériennes);
ritonavir,
saquinavir
d’autres
médicaments
contre le VIH;
cimétidine (médicament utilisé généralement pour
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page
49
52
traiter les troubles gastriques ou duodénaux);
bosentan
(médicament
utilisé
pour
traiter
l’hypertension artérielle pulmonaire, c’est-à-dire une
tension élevée dans les vaisseaux sanguins situés
entre le cœur et les poumons);
médicaments contre la dysfonction érectile (Cialis,
Levitra, Adcirca et Staxyn);
autres médicaments contenant du sildénafil (comme
APO-SILDENAFIL R), qui sont utilisés pour traiter
l’hypertension artérielle pulmonaire.
Le jus de pamplemousse peut augmenter la quantité de
médicament dans votre sang.
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Posologie habituelle :
Votre
médecin
peut
déterminer
dose
vous
convient le mieux. Prenez toujours APO-SILDENAFIL
exactement comme votre médecin vous l’a indiqué. En
cas de doute, vérifiez auprès de votre médecin ou de
votre pharmacien. Il n’est pas recommandé de prendre
plus de 100 mg par jour.
Avalez le comprimé avec de l’eau, sans le croquer.
Vous ne devez pas prendre plus d’une dose dʹAPO-
SILDENAFIL par jour.
Si vous êtes aux prises avec de graves problèmes
touchant le foie ou les reins ou si vous êtes âgé de 65
ans ou plus, il se peut que votre médecin vous prescrive
d’abord la dose la plus faible dʹAPO-SILDENAFIL, soit
25 mg.
Comment
optimiser
votre
traitement
par
APO-
SILDENAFIL :
Vous devez prendre APO-SILDENAFIL environ 30 à
minutes
avant
relations
sexuelles.
Vous
pouvez
avoir
des relations
sexuelles dans les 30
minutes suivant la prise du médicament et jusqu’à 4
heures après celle-ci. Le délai d’action du produit
varie
d’un
patient
l’autre.
N’oubliez
pas,
APO-
SILDENAFIL
n’agit qu’en réponse
une stimulation
sexuelle.
Vous devriez
éviter de boire de l’alcool en quantité
excessive, puisque l’alcool peut faire temporairement
obstacle à l’obtention d’une érection.
APO-SILDENAFIL
peut
être
pris
avec
sans
nourriture. Cependant, si vous avez pris un repas à forte
teneur
matières
grasses,
peut
médicament agisse moins rapidement.
APO-SILDENAFIL n’agit pas toujours la première fois,
ni même chaque fois que vous le prenez. S’il n’agit pas
la première fois, essayez de nouveau un autre jour.
C’est
utilisant
APO-SILDENAFIL
vous
déterminerez
dans
quelle
mesure
produit
efficace
pour
vous.
premières
fois
vous
l’utilisez, il est possible que vous soyez nerveux. Si,
après
quelques
essais,
vous
n’obtenez
résultats attendus, parlez-en à votre médecin.
Surdosage :
Vous ne devez pas prendre plus d’une dose
dʹAPO-SILDENAFIL par jour. Si vous avez pris plus
que la quantité permise d’APO-SILDENAFIL,
communiquez immédiatement avec votre médecin ou un
centre antipoison.
Pour traiter un surdosage présumé, communiquez
immédiatement avec un professionnel de la santé, le
service des urgences d’un hôpital ou le centre
antipoison de votre région.
EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE
Comme
plupart
médicaments,
APO-
SILDENAFIL
peut
entraîner
des effets indésirables.
Toutefois, ceux-ci sont habituellement d’intensité légère
ou modérée et de courte durée.
Effets indésirables possibles :
maux de tête, rougeurs du visage;
nausées, vomissements, indigestions, douleur
abdominale;
étourdissements;
sécheresse ou congestion nasales, ou enflure
du nez;
serrement de la gorge, sécheresse de la
bouche, diminution de la sensibilité de la
bouche;
douleur dans les bras et les jambes, myalgie
(douleur musculaire);
somnolence;
prolongation des érections;
Si ces effets secondaires ou d’autres effets secondaires
mentionnés
ci-dessus
persistent
vous
incommodent, veuillez consulter votre médecin ou votre
pharmacien.
EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme / effet
Consultez votre
médecin ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et
appelez
votre
médecin ou
pharmacien
Uniqueme
nt si
l’effet est
sévère
Dans
tous
les
cas
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page
50
52
EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme / effet
Consultez votre
médecin ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et
appelez
votre
médecin ou
pharmacien
Uniqueme
nt si
l’effet est
sévère
Dans
tous
les
cas
fréquents
Troubles de
l’audition :
perte soudaine,
partielle ou totale,
de l’audition
√
Troubles de la
vision
: altération
de la perception
des couleurs,
hypersensibilité à
la lumière, vue
brouillée
√
Troubles de la
vision ou perte
soudaine de la
vue : diminution
ou perte de la vue
dans un œil ou les
deux yeux
√
Décollement de
la rétine :
diminution ou
perte soudaine de
la vue dans un œil
ou les deux yeux
√
Rares
Réactions
cutanées
graves : éruption
cutanée,
ampoules, peau
qui pèle, douleur
√
Très rare
Priapisme :
érection d’une
durée de plus de
4 heures
√
Inconnus
Toux
√
Réactions
allergiques :
éruption cutanée,
urticaire,
démangeaisons,
enflure du visage,
des lèvres, de la
langue ou de la
gorge, difficulté à
avaler ou à
respirer
√
Saignement de
√
EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme / effet
Consultez votre
médecin ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et
appelez
votre
médecin ou
pharmacien
Uniqueme
nt si
l’effet est
sévère
Dans
tous
les
cas
Effet observé
chez les patients
qui prennent du
citrate de
sildénafil pour le
traitement de
l’hypertension
artérielle
pulmonaire :
fièvre
√
Essoufflement
√
Crises
convulsives,
récidive de crises
convulsives
√
Amnésie globale
transitoire : perte
de mémoire
temporaire
√
Crise cardiaque
(infarctus du
myocarde) :
douleur à la
poitrine,
essoufflement
√
Douleur à la
poitrine (angine
de poitrine
instable)
√
Arythmie/tachyc
ardie,
palpitations :
battements
cardiaques
rapides ou
irréguliers,
accélération de la
fréquence
cardiaque
√
Hypotension
(basse
pression) :
étourdissements,
évanouissements,
vertiges
√
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page
51
52
EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme / effet
Consultez votre
médecin ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et
appelez
votre
médecin ou
pharmacien
Uniqueme
nt si
l’effet est
sévère
Dans
tous
les
cas
Accident
vasculaire
cérébral
(hémorragie
vasculaire
cérébrale) :
saignement dans
cerveau,
altération de la
vue,
difficulté à parler,
faiblesse d’un
côté du
corps,
étourdissements,
troubles de la
coordination ou
l’équilibre
√
Accident
ischémique
transitoire : perte
temporaire de la
vue, difficulté à
parler,
faiblesse d’un
côté du
corps,
engourdissement
picotements
(touchant
habituellement un
seul
côté du corps),
étourdissements,
troubles de la
coordination ou
l’équilibre
√
EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme / effet
Consultez votre
médecin ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et
appelez
votre
médecin ou
pharmacien
Uniqueme
nt si
l’effet est
sévère
Dans
tous
les
cas
Hémorragie
pulmonaire
(saignement
abondant aux
poumons) :
écoulement de
sang
du nez et des
voies
respiratoires,
accompagné
d’une difficulté
à respirer
s’aggravant
rapidement,
d’une coloration
bleue de la peau
et, dans les cas
graves,
de choc)
√
Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète.
En cas d’effet inattendu ressenti lors de la prise
dʹAPO-SILDENAFIL,
veuillez
communiquer
avec
votre médecin ou votre pharmacien.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
Conservez le produit dans son emballage, à une
température
supérieure
15 °C,
mais
inférieure à 30 °C. Ne pas congeler.
Ne prenez pas APO-SILDENAFIL passé la date
d’expiration figurant sur l’emballage.
Conserver toujours APO-SILDENAFIL hors de la
portée et de la vue des enfants.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page
52
52
Déclaration des effets secondaires
Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées
d'être associé avec l'utilisation d'un produit de santé par:
Visitant
site
déclarations
effets
indésirables
(https://www.canada.ca/fr/sante-
canada/services/medicaments-produits-
sante/medeffet-canada/declaration-effets-
indesirables.html) pour vous informer sur comment
faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par
télécopieur ; ou
Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.
REMARQUE: Consultez votre professionnel de la santé si
vous avez besoin de renseignements sur le traitement des
effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne
pas de conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
Pour en savoir davantage au sujet dʹAPO-SILDENAFIL:
communiquez avec votre professionnel de la santé;
consultez la monographie de produit intégrale
rédigée à l’intention des professionnels de la
santé, qui renferme également les
renseignements pour les patients sur les
médicaments. Ce document est publié sur le site
Web de Santé Canada
(https://www.canada.ca/fr/sante-
canada/services/medicaments-produits-
sante/medicaments/base-donnees-produits-
pharmaceutiques.html); ainsi que le site Web du
fabricant :
(http://www.apotex.com/ca/fr/products). Vous
pouvez aussi l’obtenir en téléphonant au
fabricant au1-800-667-4708.
Ce dépliant a été préparé par Apotex Inc., Toronto,
Ontario, M9L 1T9.
Date de la dernière révision : 5 février 2019