APO-SILDENAFIL Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Sildénafil (Citrate de sildénafil)
Disponible depuis:
APOTEX INC
Code ATC:
G04BE03
DCI (Dénomination commune internationale):
SILDENAFIL
Dosage:
25MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Sildénafil (Citrate de sildénafil) 25MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
4
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
PHOSPHODIESTERASE TYPE 5 INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0136261001; AHFS: 24:12.12
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02248201
Date de l'autorisation:
2012-11-09

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

APO-SILDENAFIL

Comprimés de sildénafil

Norme Apotex

25, à 50 et à 100 mg

Inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc

Traitement de la dysfonction érectile

Apotex inc.

150 Signet Drive

Toronto, Ontario

M9L 1T9

Date de révision :

5 février 2019

de contrôle : 223930

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

............................................. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

.................................................................................. 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

...................................................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS

....................................................................................................................................... 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

............................................................................................................. 4

EFFETS INDÉSIRABLES

...................................................................................................................................... 7

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

.......................................................................................................... 13

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

................................................................................................................ 16

SURDOSAGE

........................................................................................................................................................ 17

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

................................................................................... 18

STABILITÉ ET CONSERVATION

...................................................................................................................... 21

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

................................................................................... 21

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

.................................................. 21

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

............................................................................................ 23

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

................................................................................................... 23

ESSAIS CLINIQUES

............................................................................................................................................ 24

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

....................................................................................................................... 28

TOXICOLOGIE

...................................................................................................................................................... 31

RÉFÉRENCES

...................................................................................................................................................... 43

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR

.................................................................... 47

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3

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Pr

APO-SILDENAFIL

Comprimés de sildénafil

Norme Apotex

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Présentation et teneur

Tous les ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés à 25, à 50 et

Les comprimés contiennent aussi les

ingrédients non médicinaux suivants :

cellulose microcristalline, stéarate de

magnésium, croscarmellose sodique,

dioxyde de silice colloïdal,

hydroxypropylcellulose,

hydroxypropylméthylcellulose,

polyéthylèneglycol, dioxyde de titane et

laque d’aluminium indigotine à 12-14 %

(bleu n

à 100 mg

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

APO-SILDENAFIL (citrate de sildénafil) est indiqué pour :

le traitement de la dysfonction érectile, définie comme l’incapacité d’obtenir ou de

maintenir une érection suffisante pour permettre une activité sexuelle satisfaisante.

CONTRE-INDICATIONS

Il a été prouvé que le citrate de sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés

chez les volontaires sains et les patients. Il est donc contre-indiqué chez les patients qui

prennent des dérivés nitrés ou qui emploient des médicaments à courte durée d’action

contenant des dérivés nitrés, car il existe un risque d’hypotension pouvant être mortelle. La

prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit (p. ex., par voie orale, sublinguale,

transdermique ou par inhalation), en traitement continu ou au besoin, est absolument contre-

indiquée.

(Voir

les

rubriques

MODE

D’ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

On ne sait pas combien de temps après la prise de citrate de sildénafil il est possible

d’administrer

sans

danger

dérivé

nitré

patient,

cela

s’avère

nécessaire.

concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du produit est beaucoup plus

faible (2 ng/mL) que

sa concentration maximale (440 ng/mL). Toutefois,

lors

essais

cliniques, chez les hommes âgés de plus de 65 ans, chez les patients présentant une atteinte

hépatique (p. ex., cirrhose) ou une atteinte rénale grave (Clcr < 30 mL/min) et chez ceux qui

prenaient en concomitance des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome

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4

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P450 (p. ex., érythromycine), la concentration plasmatique du sildénafil, 24 heures après la

prise du produit, était de 3 à 8 fois supérieure à celle obtenue chez les volontaires sains. Bien

que la concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du médicament soit

beaucoup plus faible que sa concentration maximale, on ne sait pas encore si les dérivés nitrés

peuvent être administrés sans danger à ce moment-là. (Voir la rubrique PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Études pharmacodynamiques.)

En général, on ne doit pas prescrire de traitement destiné à la dysfonction érectile aux hommes

chez

l’activité

sexuelle

déconseillée.

(Voir

la

rubrique

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS.)

L’emploi d’APO-SILDENAFIL est contre-indiqué chez les patients qui ont une hypersensibilité

connue à un des ingrédients entrant dans la composition du comprimé. (Voir la rubrique

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES.)

APO-SILDENAFIL est contre-indiqué chez les patients atteints de dysfonction érectile ayant

déjà présenté un épisode de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique

(NOIANA) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le citrate de sildénafil, avec

des stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée comme elle

peut entraîner des épisodes potentiellement mortels d’hypotension symptomatique ou de

syncope.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Précautions d’ordre général

On doit faire subir un examen complet au patient afin de diagnostiquer la dysfonction érectile,

d’en déterminer les causes sous-jacentes et de décider du traitement approprié.

Système cardiovasculaire

Comme avec tous les traitements de la dysfonction érectile, l’activité sexuelle présente un

certain

risque

chez

patients

déjà

atteints

d’une

maladie

cardiovasculaire,

incluant

l’hypertension (TA >140/90). C’est pourquoi ces traitements, y compris APO-SILDENAFIL, ne

doivent

généralement

être

prescrits

hommes

chez

l’activité

sexuelle

déconseillée en raison de leur état de santé cardiovasculaire.

Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité d’APO-

SILDENAFIL chez les groupes de patients qui suivent. On doit donc faire preuve de prudence

lorsqu’on prescrit APO-SILDENAFIL à ces patients.

Patients qui ont subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral, ou qui

ont présenté une arythmie pouvant entraîner la mort, au cours des 6 derniers mois

Patients hypotendus (TA < 90/50 mmHg au repos) ou hypertendus (TA > 170/110 mmHg

au repos)

Patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou une coronaropathie causant de

l’angine de poitrine instable

(Voir la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

La prudence est de mise lorsque le sildénafil est administré à des patients traités par un

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alphabloquant.

L’administration

concomitante

médicaments

pourrait

causer

hypotension

symptomatique

chez

certaines

personnes.

(Voir

la

rubrique

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES.) Afin de réduire au minimum les risques d’hypotension orthostatique, on

doit s’assurer de la stabilité de l’état hémodynamique des patients recevant un alphabloquant

avant d’amorcer le traitement par le sildénafil. L’administration du sildénafil à une dose initiale

réduite doit être envisagée. De plus, les médecins doivent informer leurs patients des mesures

à prendre en cas d’hypotension orthostatique.

Appareil circulatoire

Lors des essais cliniques, on a noté que le sildénafil exerçait un effet vasodilatateur qui se

traduisait

baisse

transitoire

tension

artérielle.

(Voir

la

rubrique

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE.) Chez la plupart des patients, ce phénomène n’a guère de

conséquences. Certains patients, cependant, sont plus sensibles à l’effet des vasodilatateurs,

notamment

ceux

présentent

obstruction

canal

aortique

(sténose

aortique,

myocardiopathie

obstructive)

atrophie

systémique

multiple,

maladie

rare

manifeste par une grave perturbation du contrôle de la tension artérielle par le système nerveux

autonome. Avant de prescrire le sildénafil à des patients présentant certaines maladies sous-

jacentes, les médecins devraient donc songer sérieusement au risque que pourraient engendrer

ses effets vasodilatateurs, surtout lors de l’activité sexuelle.

Chez l’humain, citrate de sildénafil, pris seul ou avec de l’acide acétylsalicylique, n’a aucun effet

sur le temps de saignement. Des essais in vitro sur les plaquettes humaines indiquent que le

sildénafil potentialise l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium (substance qui libère du

monoxyde d’azote). L’association d’héparine et d’APO-SILDENAFIL a un effet additif sur le

temps de saignement chez le lapin anesthésié, mais cette interaction n’a pas fait l’objet

d’études

chez

l’homme.

(Voir

la

rubrique

MODE

D’ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE.)

On ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité d’APO-SILDENAFIL chez les patients qui

présentent des troubles hémorragiques ou un ulcère gastroduodénal évolutif. Il faut donc faire

preuve de prudence lorsqu’on prescrit APO-SILDENAFIL à ces patients.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Chez des volontaires atteints de cirrhose (classes A et B de Child et Pugh), la clairance du

sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune

hépatopathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 84 %) et de la C

47 %).

Il est donc préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg en présence d’une atteinte

hépatique.

(Voir

les

rubriques

MODE

D’ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Fonction visuelle

patients

doivent

cesser

prendre

inhibiteurs

PDE5,

compris

APO-

SILDENAFIL, et consulter leur médecin immédiatement s’ils présentent une baisse ou une

perte soudaine de la vision dans un œil ou les deux yeux. Dans le cadre du programme de

pharmacovigilance, on a rapporté de rares cas de perte de vision soudaine, en association

ponctuelle avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5. Une étude observationnelle a évalué si

l’utilisation récente d’inhibiteurs de la PDE5, en tant que classe, était associée à l’apparition

soudaine de NOIANA. Les résultats révèlent que le risque de NOIANA augmente d’environ

deux fois en l’espace de cinq demi-vies d’utilisation d’un inhibiteur de la PDE5. Les personnes

qui ont déjà souffert de NOIANA ont un risque accru de récidive de NOIANA. Les inhibiteurs de

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la PDE5, y compris le citrate de sildénafil, ne sont pas recommandés chez les patients atteints

dysfonction

érectile

ayant

déjà

présenté

épisode

NOIANA

(voir

CONTRE-

INDICATIONS). Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et

l’efficacité d’APO-SILDENAFIL chez des patients atteints de rétinite pigmentaire (dont une

minorité souffrent de troubles génétiques touchant les phosphodiestérases rétiniennes). On doit

donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit APO-SILDENAFIL à ces patients. (Voir la

rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

Un faible pourcentage des patients présentent des troubles de la vision (p. ex., altération de la

discrimination des couleurs, hypersensibilité à la lumière, vision brouillée, douleur oculaire et

rougeur oculaire) après la prise d’APO-SILDENAFIL. Les patients qui subissent ces effets ne

devraient pas conduire ni faire fonctionner de la machinerie lourde tant que ceux-ci persistent.

(Voir la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale, dont la survenue coïncidait dans le temps

avec le traitement par le citrate de sildénafil, ont été rapportés depuis la mise sur le marché du

produit. On ignore si des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette

manifestation ont été signalés. Il est impossible de déterminer si cette manifestation est

directement attribuable à l’administration de sildénafil, à de possibles facteurs de risque sous-

jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs. L’analyse de ces cas de

choriorétinopathie séreuse centrale chez des patients sous sildénafil n’a pas fourni de preuve

d’altérations graves ou permanentes de la fonction visuelle. (Voir la rubrique MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Fonction auditive

Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition ont été associés à la prise

d’inhibiteurs de la PDE5, y compris citrate de sildénafil, dans le cadre des essais cliniques et

du programme de pharmacovigilance. Ces manifestations, qui étaient parfois accompagnées

d’acouphènes et d’étourdissements, coïncidaient dans le temps avec la prise d’inhibiteurs de la

PDE5, y compris citrate de sildénafil. Dans certains cas, des problèmes de santé et d’autres

facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés et, souvent, les renseignements

concernant le suivi médical étaient limités. Il est impossible de déterminer si la perte de

l’audition est directement attribuable à la prise des inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres

facteurs (voir la rubrique EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament

signalés après la commercialisation du produit et PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR

LE CONSOMMATEUR). On doit recommander aux patients de cesser de prendre APO-

SILDENAFIL et de consulter un médecin sans tarder en cas de perte soudaine, partielle ou

totale, de l’audition.

Fonction rénale

Chez des volontaires présentant une atteinte rénale légère (Cl

= 50 à 80 mL/min) ou modérée

= 30 à 49 mL/min), on n’a pas observé de différence par rapport à des volontaires sains

quant à la pharmacocinétique de citrate de sildénafil après l’administration d’une seule dose

(50 mg) par voie orale. Par contre, chez des volontaires présentant une atteinte rénale grave

< 30 mL/min), la clairance du sildénafil s’est avérée plus faible que chez des volontaires

appariés

pour

l’âge

présentant

aucune

néphropathie,

s’est

traduit

augmentation de l’ASC (de 100 %) et de la C

(de 88 %).

Il est donc préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg en présence d’une atteinte

rénale grave. (Voir les rubriques MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

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Fonction sexuelle/reproduction

Aucun cas de priapisme n’a été signalé pendant les essais cliniques. Toutefois, on a rapporté

quelques cas d’érection prolongée (plus de 4 heures) et de priapisme (érection douloureuse

persistant pendant plus de 6 heures) dans le cadre du programme de pharmacovigilance post-

commercialisation de citrate de sildénafil. Si une érection dure plus de 4 heures, le patient doit

obtenir sans tarder de l’aide médicale. Le priapisme, s’il n’est pas traité sans délai, peut

entraîner des lésions irréversibles du tissu pénien ou une impuissance permanente. (Voir la

rubrique EFFETS INDÉSIRABLES.)

Les médicaments destinés au traitement de la dysfonction érectile doivent être administrés avec

prudence aux patients qui présentent des déformations anatomiques de la verge (déviations

péniennes, fibrose caverneuse, maladie de La Peyronie, etc.) ou aux patients qui souffrent

d’une affection les prédisposant au priapisme (drépanocytose, myélome multiple, leucémie,

etc.).

On n’a pas étudié l’innocuité ni l’efficacité d’APO-SILDENAFIL en association avec d’autres

inhibiteurs de la PDE-5 ou d’autres traitements contre l’hypertension artérielle pulmonaire (HAP)

contenant du sildénafil (APO-SILDENAFIL R), ou d’autres traitements de la dysfonction érectile.

De telles associations ne sont donc pas recommandées.

Peau et phanères

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse

ont été signalés depuis la mise sur le marché du produit.

Populations particulières

Femmes, y compris les femmes enceintes ou qui allaitent : L’emploi d’APO-SILDENAFIL

n’est pas indiqué chez la femme. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez

les femmes enceintes ou qui allaitent.

Enfants : L’emploi d’APO-SILDENAFIL n’est pas indiqué chez les enfants.

Hommes âgés (> 65 ans) : On a observé une réduction de la clairance du sildénafil chez les

volontaires sains âgés. La concentration plasmatique de la molécule libre était d’environ 40 %

supérieure à celle obtenue chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). Comme une

concentration plasmatique élevée du médicament peut s’associer à une augmentation de son

effet pharmacologique, y compris de certains effets indésirables, il est préférable d’amorcer le

traitement à une dose de 25 mg chez ces patients. (Voir les rubriques MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine : Comme des étourdissements

et des troubles de la vue ont été signalés durant les essais cliniques sur le sildénafil, les

patients doivent attendre de savoir comment ils réagissent à APO-SILDENAFIL avant de

conduire ou d’utiliser des machines. L’effet du sildénafil sur la capacité de conduire un véhicule

ou de faire fonctionner des machines n’a pas été évalué.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Résultats antérieurs à la commercialisation

citrate de sildénafil a été administré à plus de 3700 patients (âgés de 19 à 87 ans) dans le

cadre d’essais cliniques réalisés dans le monde entier. Plus de 550 patients ont reçu le

traitement pendant plus de 1 an.

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Lors des essais comparatifs avec placebo, le taux d’abandon du traitement en raison des effets

indésirables a été sensiblement le même parmi les patients qui ont pris APO-SILDENAFIL

(2,5 %) et ceux des groupes placebo (2,3 %). Les effets indésirables étaient généralement

transitoires et d’intensité légère ou modérée.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne

doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un

autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont

tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables

liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Dans tous les essais, quelle qu’en ait été la méthodologie, les effets indésirables signalés chez

les patients qui ont reçu citrate de sildénafil ont été à peu près similaires. Dans les essais à

dose fixe, l’incidence de certains effets a augmenté proportionnellement à la dose. Dans les

essais à dose variable, qui reproduisent plus fidèlement le schéma posologique recommandé,

les effets observés étaient de même nature que dans les essais à dose fixe.

Lorsque citrate de sildénafil a été pris conformément aux recommandations (c’est-à-dire au

besoin) dans le cadre des essais comparatifs à dose variable avec placebo, on a observé les

effets indésirables suivants :

Tableau 1.

Effets indésirables signalés par au moins 2 % des patients traités par

citrate de sildénafil ou par un placebo lors d’essais comparatifs à dose

variable (prise au besoin) de phases II et III

Effet indésirable

Pourcentage des patients ayant signalé

l’effet

citrate de sildénafil (n =

734)

PLACEBO

(n = 725)

Céphalées

15,8 %

3,9 %

Bouffées vasomotrices

10,5 %

0,7 %

Dyspepsie

6,5 %

1,7 %

Congestion nasale

4,2 %

1,5 %

Infections des voies respiratoires

4,2 %

5,4 %

Symptômes grippaux

3,3 %

2,9 %

Infection des voies urinaires

3,1 %

1,5 %

Troubles de la vision*

2,7 %

0,4 %

Diarrhée

2,6 %

1,0 %

Étourdissements

2,2 %

1,2 %

Éruption cutanée

2,2 %

1,4 %

Douleurs lombaires

2,2 %

1,7 %

Arthralgie

2,0 %

1,5 %

Troubles de la vision : légers et transitoires; altération de la discrimination des couleurs (bleu et vert)

surtout, mais aussi hypersensibilité à la lumière et vision brouillée.

L’administration de doses supérieures à celles de la gamme posologique recommandée a

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entraîné les mêmes effets indésirables que ci-dessus, mais à une fréquence généralement plus

importante.

Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques (< 2 %)

Les effets qui suivent ont été observés chez moins de 2 % des patients, lors des essais

cliniques comparatifs de phase II/III. Leur relation de cause à effet avec le produit n’a cependant

pas été établie.

Troubles du système

nerveux autonome :

diaphorèse et sécheresse de la bouche

Troubles du système

cardiovasculaire :

anomalies à l’ECG, angine de poitrine, arythmie, bloc AV, arrêt

cardiaque, myocardiopathie, insuffisance cardiaque, hypertension,

hypotension, palpitations, hypotension orthostatique, ischémie

myocardique, syncope, tachycardie, anomalies vasculaires et

varices

Troubles des

systèmes nerveux

central et

périphérique :

tremblements, rêves inhabituels, anxiété, agitation, ataxie,

dépression, insomnie, nervosité, somnolence, paresthésie, vertige,

troubles de l’élocution, diminution des réflexes, hyperesthésie,

neuropathie, migraine, myasthénie, crise oculogyre, névralgie et

hypertonie

Troubles de l’appareil

digestif :

vomissements, gastrite, troubles digestifs, flatulences,

augmentation de l’appétit, gastro-entérite, stomatite, éructations,

dysphagie, colite, glossite, constipation, hémorragie rectale, ulcère

buccal, œsophagite, troubles du rectum, gingivite et troubles

dentaires

Troubles

hématopoïétiques :

anémie et leucopénie

Troubles des

systèmes hépatique

et biliaire :

anomalies des épreuves de la fonction hépatique et augmentation

des ALAT

Troubles

métaboliques et

nutritionnels :

œdème, polydipsie, goutte, hyperuricémie, réaction

hypoglycémique, diabète instable, hyperglycémie, hyperlipidémie et

hypernatrémie

Troubles de l’appareil

locomoteur :

myalgie, troubles osseux, arthrose, arthrite, rupture de tendon,

ténosynovite, ostéoalgie, troubles articulaires et synovite

Troubles de l’appareil

respiratoire :

asthme, dyspnée, laryngite, pharyngite, sinusite, bronchite, troubles

respiratoires, cancer du poumon, augmentation de l’expectoration et

augmentation de la toux

Troubles de la peau et

des phanères :

cancer de la peau, troubles cutanés, hypertrophie cutanée, ulcère

cutané, dermatite de contact, dermatite exfoliatrice, prurit, urticaire,

réaction de photosensibilisation, troubles unguéaux, acné, herpès

simplex et furonculose

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Troubles des organes

sensoriels :

perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition, mydriase,

conjonctivite, photophobie, douleurs oculaires, acouphènes,

douleurs auriculaires, troubles lacrymaux, troubles oculaires,

hémorragie oculaire, troubles auriculaires, cataracte et sécheresse

des yeux

Troubles de l’appareil

urogénital :

érection pénienne, autres dysfonctions sexuelles, cystite, nycturie,

balanite, fréquence accrue des mictions, gynécomastie, troubles de

la prostate, troubles testiculaires, incontinence urinaire, troubles des

voies urinaires, anomalies urinaires, anomalies de l’éjaculation,

œdème génital et anorgasmie

Troubles vasculaires :

troubles vasculaires cérébraux et thrombose cérébrale

Troubles d’ordre

général :

œdème facial, œdème périphérique, frissons, réaction allergique,

asthénie, douleur, infections, choc, hernie, chutes accidentelles,

douleurs abdominales, douleurs thoraciques, blessures

accidentelles et surdose intentionnelle

Infarctus du myocarde et mortalité cardiovasculaire

Selon l’analyse des résultats obtenus lors d’essais comparatifs avec placebo, menés en double

insu et réunissant l’équivalent de plus de 700 années-personnes d’observations sur le placebo

et de plus de 1300 années-personnes d’observations sur le sildénafil, il n’y a pas de différences

entre le sildénafil et le placebo quant à la fréquence des infarctus du myocarde (1,1 par

100 années-personnes

dans

deux

groupes)

taux

mortalité

d’origine

cardiovasculaire (0,3 par 100 années-personnes dans les deux groupes).

Effets indésirables du médicament signalés dans 74 études de phase II/III/IV menées à double

insu et contrôlées par placebo

Lors de 74 études de phase II/III/IV randomisées, à double insu et contrôlées par placebo, les

effets indésirables qui ont été signalés par au moins 2 % des patients recevant le sildénafil

selon les recommandations (n = 9 570) – et qui ont été signalés plus fréquemment que chez les

patients sous placebo (n = 7 237) – étaient les suivants : céphalées, bouffées vasomotrices,

dyspepsie, congestion nasale et étourdissements. Selon les données groupées de ces

74 études, la nature et la fréquence des effets indésirables qui ont été signalés par au moins

2 % des patients étaient comparables à celles des effets indésirables rapportés dans le cadre

des 6 études à doses variables décrites dans le tableau 1.

Les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 2 % des patients inscrits à ces

74 études cliniques à double insu et contrôlées par placebo.

Troubles cardiaques :

palpitations, tachycardie.

Troubles oculaires :

vision brouillée, chromatopsie, cyanopsie,

photophobie, troubles visuels, photopsie,

hyperémie oculaire, douleur oculaire, sensibilité à

la lumière, sensations anormales dans l’œil,

asthénopie, hyperémie conjonctivale, sécheresse

oculaire, érythropsie, troubles oculaires, irritation

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oculaire, œdème oculaire, œdème palpébral,

enflure de l’œil, perception de halos, xanthopsie.

Troubles

gastro-intestinaux :

nausées, sécheresse buccale, douleur abdominale

haute, vomissements, reflux gastro-œsophagien,

hypoesthésie buccale.

Troubles généraux

et atteintes au

point d’administration :

sensation de chaleur, irritabilité.

Troubles du

système immunitaire :

hypersensibilité.

Infections et

infestations :

rhinite.

Anomalies des résultats d’examen :

augmentation de la fréquence cardiaque.

Troubles de l’appareil locomoteur

et du tissu conjonctif :

douleur dans les extrémités, myalgie.

Troubles

du système nerveux :

syncope, somnolence.

Troubles de l’appareil reproducteur

et des seins :

prolongation des érections.

Troubles respiratoires, thoraciques

et médiastinaux :

épistaxis, congestion des sinus, œdème nasal,

sécheresse nasale, constriction de la gorge.

Troubles de la peau et

des tissus sous-cutanés :

éruptions cutanées.

Troubles vasculaires :

bouffées vasomotrices, hypotension.

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12

52

Effets indésirables du médicament signalés depuis la commercialisation du produit

Voici une liste des réactions indésirables qui ne sont pas énumérées ci-dessus, mais qui ont été

signalées depuis la mise sur le marché d’APO-SILDENAFIL dans le cadre du programme de

pharmacovigilance, leur survenue coïncidant plus ou moins avec la prise d’APO-SILDENAFIL,

bien que l’on ignore s’il existe un lien de cause à effet entre les deux :

Troubles du système cardiovasculaire

Épistaxis; certains accidents cardiovasculaires graves ont été rapportés, dont les suivants :

infarctus du myocarde, mort subite par arrêt cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie

vasculaire

cérébrale

crise

ischémique

transitoire.

plupart

patients

cause

présentaient déjà des facteurs de risque cardiovasculaire. Bon nombre de ces accidents se sont

produits pendant ou peu de temps après l’activité sexuelle et quelques-uns peu après la prise

de citrate de sildénafil, sans qu’il y ait eu d’activité sexuelle. D’autres encore sont survenus des

heures ou des jours après la prise de citrate de sildénafil suivie de relations sexuelles. Il est

impossible de déterminer s’ils sont directement attribuables à citrate de sildénafil, à l’activité

sexuelle, aux maladies cardiovasculaires sous-jacentes, à une combinaison de ces facteurs ou

encore à d’autres facteurs. (Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Troubles des systèmes nerveux

central et périphérique :

crises convulsives; récidive de crises convulsives et

amnésie globale transitoire

Troubles de l’appareil digestif :

vomissements

Troubles de l’appareil urogénital :

érection prolongée, priapisme (voir la rubrique MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) et hématurie

Troubles de la peau et des

phanères :

syndrome

Stevens-Johnson

érythrodermie

bulleuse avec épidermolyse

Troubles des organes sensoriels :

diplopie, perte ou baisse temporaire de la vue, vue

brouillée, neuropathie optique ischémique antérieure

artéritique

(NOIANA),

occlusion

veine

rétinienne,

anomalies

champ

visuel,

douleur

oculaire, rougeur oculaire ou yeux injectés de sang,

brûlures

oculaires,

enflure

pression

oculaire,

augmentation de la pression intraoculaire, troubles

hémorragiques de la rétine, décollement ou rétraction

du vitré et œdème paramaculaire

Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition, dont la survenue coïncidait dans le

temps avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris citrate de sildénafil, ont été rapportés

dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Dans certains cas, des problèmes de santé

et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés et, souvent, les

renseignements concernant le suivi médical étaient limités. Il est impossible de déterminer si la

perte de l’audition est directement attribuable à la prise de citrate de sildénafil, à des facteurs de

risque de perte d’audition sous-jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres

facteurs

(voir

les

rubriques

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

et

EFFETS

INDÉSIRABLES et PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale, dont la survenue coïncidait dans le temps

avec le traitement par le citrate de sildénafil, ont été rapportés depuis la mise sur le marché du

produit. On ignore si des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette

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13

52

manifestation ont été signalés. Il est impossible de déterminer si cette manifestation est

directement attribuable à l’administration de sildénafil, à de possibles facteurs de risque sous-

jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs. L’analyse de ces cas de

choriorétinopathie séreuse centrale chez des patients sous sildénafil n’a pas fourni de preuve

d’altérations graves ou permanentes de la fonction visuelle. (Voir la rubrique MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

La prise de dérives nitres sous quelque forme que ce soit est absolument contre-

indiquée. (Voir la rubrique CONTRE-INDICATIONS.)

Aperçu

Essais in vitro

sildénafil

principalement

métabolisé

isoenzymes

(voie

métabolique

principale) et 2C9 (voie métabolique secondaire) du cytochrome P450. (Voir la rubrique MODE

D’ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE.)

conséquent,

inhibiteurs

inducteurs de ces isoenzymes peuvent réduire ou augmenter, respectivement, la clairance du

sildénafil.

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4

> 150 µM) du cytochrome P450. Étant donné que la concentration plasmatique maximale

du sildénafil est d’environ 1 µM après son administration aux doses recommandées, il est peu

probable que citrate de sildénafil altère la clairance des substrats de ces isoenzymes.

Essais in vivo

La dose de 50 mg de sildénafil n’a pas potentialisé l’effet hypotenseur de l’alcool chez des

volontaires sains dont l’alcoolémie maximale moyenne se chiffrait à 0,08 %.

Interactions médicament-médicament

Effets d’autres médicaments sur citrate de sildénafil

Les données recueillies pendant les essais cliniques ont montré que la pharmacocinétique du

sildénafil n’était pas modifiée par les inhibiteurs de la CYP2C9 (tolbutamide, warfarine, etc.), les

inhibiteurs de la CYP2D6 (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, antidépresseurs

tricycliques, etc.), les diurétiques thiazidiques ou apparentés, les inhibiteurs de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine (ECA) et les bloqueurs des canaux calciques. L’ASC du métabolite

actif, le N-déméthylsildénafil, a augmenté de 62 % lorsque des diurétiques de l’anse et des

diurétiques d’épargne potassique étaient administrés en concomitance, et de 102 % dans le cas

bêtabloquants

spécifiques.

croit

cependant

effets

n’ont

aucune

répercussion sur le plan clinique.

Chez

volontaires sains de

sexe masculin à qui

a administré de

l’azithromycine

(500 mg/jour pendant 3 jours), on n’a observé aucune modification de l’ASC, de la C

max,

du T

de la constante de vitesse d’élimination et de la demi-vie du sildénafil et de son principal

métabolite circulant.

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14

52

Inhibiteurs de la CYP3A4

L’administration

concomitante

d’inhibiteurs

puissants

l’isoenzyme

cytochrome

P450 (érythromycine, saquinavir, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, etc.) ou de cimétidine,

inhibiteur

spécifique

isoenzymes

cytochrome

P450,

associée

augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil. (Voir les rubriques POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION et PHARMACOLOGIE.)

L’administration d’une seule dose de 100 mg de citrate de sildénafil en association avec de

l’érythromycine, un inhibiteur modéré de la CYP3A4, à l’état d’équilibre (soit après la prise de

500 mg, 2 f.p.j. pendant 5 jours) a entraîné une augmentation de 182 % de l’exposition totale au

sildénafil (ASC).

Selon une étude menée chez des volontaires sains de sexe masculin, l’administration

concomitante de bosentan, un antagoniste des récepteurs de l’endothéline (inducteur modéré

de la CYP3A4, inducteur de la CYP2C9 et peut-être aussi de la CYP2C19) à l’état d’équilibre

(125 mg, 2 f.p.j.) et de sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg, 3 f.p.j.) a entraîné une baisse de

62,6 % de l’ASC du sildénafil et une baisse de 55,4 % de sa C

. Le sildénafil a augmenté

l’ASC du bosentan de 49,8 % et la C

de ce médicament de 42 %. L’administration

concomitante d’inducteurs puissants de la CYP3A4, comme la rifampicine, devrait entraîner une

baisse plus marquée de la concentration plasmatique du sildénafil.

Lorsqu’on a administré le sildénafil à la dose recommandée à des sujets qui prenaient un

inhibiteur puissant de la CYP3A4, la concentration maximale de sildénafil libre n’a pas dépassé

200 nM, et tous les sujets ont bien toléré le médicament.

La cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique de la

CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % de la concentration plasmatique du sildénafil

lorsqu’elle a été administrée en association avec citrate de sildénafil (50 mg) à des volontaires

sains.

Les analyses pharmacocinétiques réalisées lors des essais cliniques ont révélé une réduction

de la clairance du sildénafil lorsque celui-ci était administré en association avec des inhibiteurs

de la CYP3A4 (comme le kétoconazole, l’érythromycine, la cimétidine). Il faut cependant

préciser que l’incidence des effets indésirables n’a pas augmenté chez ces patients.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration d’une seule dose de 100 mg de sildénafil en association avec du saquinavir –

un inhibiteur de la protéase du VIH qui inhibe aussi la CYP3A4 – à l’état d’équilibre (1200 mg, 3

f.p.j.) a entraîné une augmentation de 140 % de la C

du sildénafil et de 210 % de son ASC.

On est donc en droit de supposer que des inhibiteurs encore plus puissants de la CYP3A4,

comme le kétoconazole et l’itraconazole, auront des effets encore plus importants. Le sildénafil

n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir. (Voir la rubrique POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION.)

L’administration d’une seule dose de 100 mg de sildénafil en association avec du ritonavir – un

inhibiteur de la protéase du VIH qui est aussi un inhibiteur puissant du cytochrome P450 – à

l’état d’équilibre (500 mg, 2 f.p.j.) a entraîné une augmentation de 300 % de la C

du sildénafil

(multiplication de la C

par un facteur de 4) et de 1000 % de son ASC (multiplication de l’ASC

par un facteur de 11). Après 24 heures, la concentration plasmatique du sildénafil se situait aux

alentours de 200 ng/mL, alors qu’elle se chiffre à 5 ng/mL lorsque le sildénafil est administré

seul. Ces données corroborent les effets marqués du ritonavir sur de nombreux substrats du

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15

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cytochrome P450. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir. (Voir la

rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Inducteurs de la CYP3A4

On peut s’attendre à observer une diminution de la concentration plasmatique du sildénafil si on

l’administre en association avec des inducteurs de la CYP3A4, comme la rifampine.

Substrats de la CYP2C9

On n’a observé aucune interaction importante lorsque le tolbutamide (dose unique de 250 mg)

ou la warfarine (dose unique de 40 mg), qui sont tous les deux métabolisés par la CYP2C9, ont

été administrés en concomitance avec 50 mg de sildénafil.

Antiacides

Chez des volontaires sains de sexe masculin, l’administration concomitante de doses uniques

d’antiacide (hydroxyde de magnésium et d’aluminium) et de sildénafil n’a pas influé sur l’ASC, la

max,

la constante de la vitesse d’élimination ou la demi-vie subséquente du sildénafil. Le T

été réduit de 0,42 heure.

Effets de citrate de sildénafil sur d’autres médicaments

Alphabloquants

Dans le cadre de trois études portant sur des interactions médicamenteuses spécifiques, la

doxazosine (4 ou 8 mg), un alphabloquant, a été administrée en concomitance avec le sildénafil

(25, 50 ou 100 mg) à des patients atteints d’hyperplasie bénigne de la prostate dont l’état avait

été stabilisé par la doxazosine. On a observé chez ces patients une réduction additionnelle

moyenne de la tension artérielle en décubitus de 7/7, 9/5 et 8/4 mmHg ainsi qu’une réduction

additionnelle moyenne de la tension artérielle en position debout de 6/6, 11/4 et 4/5 mmHg

après l’administration de 25, 50 ou 100 mg de sildénafil, respectivement. Lorsque le sildénafil et

doxazosine

été

administrés

façon

concomitante,

signalé

rares

d’hypotension

orthostatique

symptomatique.

symptômes

rapportés

incluaient

étourdissements et une sensation d’ébriété, mais pas de syncope. Chez certains patients traités

alphabloquant,

l’administration

sildénafil

pourrait

causer

hypotension

symptomatique. (Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Certains alphabloquants ou antidépresseurs, comme le précise leur monographie, ont été

associés à des cas de priapisme ou d’érections prolongées et douloureuses.

Temps de saignement

APO-SILDENAFIL (50 mg) n’a pas potentialisé l’allongement du temps de saignement, mesuré

par une méthode standard, causé par l’acide acétylsalicylique (150 mg).

Administration en association avec d’autres médicaments

Antihypertenseurs

L’administration concomitante de citrate de sildénafil (100 mg) et d’amlodipine, à une dose de

5 mg ou de 10 mg, à des patients hypertendus a entraîné une réduction supplémentaire

moyenne de 8 mmHg de la tension systolique et de 7 mmHg de la tension diastolique, en

décubitus. (Voir la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

Parmi les participants aux essais déterminants sur citrate de sildénafil figuraient des patients

traités par plusieurs antihypertenseurs. L’analyse de la base de données de pharmacovigilance

été

réalisée

après

compilation

données

recueillies

concernant

classes

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16

52

d’antihypertenseurs suivantes : diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes

de l’angiotensine II, produits médicinaux antihypertenseurs (à effet vasodilatateur ou à action

centrale), antiadrénergiques, bloqueurs des canaux calciques et alphabloquants. Les résultats

de l’analyse n’ont montré aucune différence entre les sujets qui prenaient un antihypertenseur

et ceux qui n’en prenaient pas, quant à la fréquence des effets indésirables.

Une étude comparative d’envergure a été menée auprès d’hommes atteints de dysfonction

érectile

d’hypertension

artérielle

prenaient

divers

antihypertenseurs

association

(diurétiques,

bêtabloquants,

inhibiteurs

l’ECA,

bloqueurs

canaux

calciques).

fréquence

tous

effets

indésirables,

compris

ceux

pouvant

être

associés

l’hypotension, a été comparable à celle observée chez d’autres types de patients. De plus, on

n’a pas observé une fréquence plus élevée d’effets indésirables dans les sous-groupes de

patients prenant deux antihypertenseurs et trois antihypertenseurs ou plus. Rien n’indique que

le traitement par le sildénafil présente plus de risques chez ce type de patients. (Voir la rubrique

PHARMACOLOGIE.)

Bosentan

L’administration concomitante de sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg, 3 f.p.j.) et de bosentan

(125 mg, 2 f.p.j.) a entraîné une hausse de 49,8 % de l’ASC du bosentan et une hausse de

42 % de la C

de ce médicament (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Interactions médicament-aliment

Comme

pamplemousse

inhibe

légèrement

CYP3A4

niveau

paroi

intestinale, il peut faire augmenter légèrement la concentration plasmatique du sildénafil.

citrate de sildénafil peut être pris avec ou sans aliments. Cependant, lorsque citrate de sildénafil

est pris avec un repas à teneur élevée en matières grasses, l’absorption du médicament est

ralentie, ce qui se traduit par un allongement moyen de 60 minutes du T

et une réduction

moyenne

29 %

observe

alors

diminution

l’ASC

11 %.

Concrètement,

cela

signifie

patient

devra

attendre

plus

longtemps

avant

médicament n’exerce son effet s’il est pris avec un repas à teneur élevée en matières grasses.

(Voir la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les facteurs suivants sont associés à une augmentation de la concentration plasmatique (ASC)

du sildénafil :

âge – 65 ans ou plus (40 %);

atteinte hépatique – p. ex., cirrhose (84 %);

atteinte rénale grave – p. ex., Cl

< 30 mL/min (100 %);

administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome

P450 – p. ex., érythromycine : 182 %; saquinavir : 210 %; ritonavir : 1000 %. On peut

également

s’attendre

ce que

l’administration d’inhibiteurs

encore plus puissants

l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, comme le kétoconazole ou l’itraconazole, se traduise

par une augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil.

(Voir les rubriques Posologie recommandée et réglage posologique, MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

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17

52

Il a été prouvé que citrate de sildénafil (citrate de sildénafil) potentialise les effets hypotenseurs

des dérivés nitrés chez les volontaires sains et les patients. Il est donc contre-indiqué chez les

patients qui prennent des dérivés nitrés ou qui emploient des médicaments à courte durée

d’action contenant des dérivés nitrés, car il existe un risque d’hypotension pouvant être

mortelle. La prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit (p. ex., par voie orale,

sublinguale,

transdermique

inhalation),

traitement

continu

besoin,

absolument contre-indiquée. (Voir les rubriques MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE et CONTRE-INDICATIONS.)

Posologie recommandée et réglage posologique

Chez la plupart des patients, la dose recommandée est de 50 mg, à prendre au besoin. La dose

maximale recommandée est de 100 mg. La dose peut être réduite à 25 mg, s’il y a lieu.

Comme une hausse de la concentration plasmatique du sildénafil peut s’associer à une

augmentation non seulement de son efficacité, mais également de la fréquence de ses effets

indésirables, il y aurait lieu de prescrire une dose de départ de 25 mg chez les patients âgés de

65 ans ou plus, ceux qui prennent un inhibiteur de la CYP3A4 ou du ritonavir en concomitance,

ou encore qui ont une insuffisance rénale grave ou une insuffisance hépatique. (Voir les

rubriques Posologie recommandée et réglage posologique [ci-dessus], MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et PRÉCAUTIONS.)

L’emploi concomitant de sildénafil et de ritonavir, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, entraîne

une augmentation de 1000 % de l’ASC du sildénafil (c’est-à-dire que celle-ci est multipliée par

un facteur de 11). Étant donné l’importance de cette interaction, on recommande aux patients

qui prennent du ritonavir de ne pas prendre plus de 25 mg de sildénafil par période de 48

heures. (Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Administration

À prendre au besoin, environ de 30 à 60 minutes avant les relations sexuelles. Cela dit, citrate

de sildénafil peut être pris de 0,5 à 4 heures avant les relations sexuelles. La fréquence

d’administration maximale recommandée est de 1 fois par jour.

SURDOSAGE

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Au cours d’essais portant sur des volontaires sains qui ont reçu des doses uniques de citrate de

sildénafil pouvant atteindre 800 mg, on a observé les mêmes effets indésirables que lors de

l’administration de doses plus faibles, mais leur fréquence était plus élevée et ils étaient plus

prononcés. En cas de surdosage, on doit appliquer au besoin des mesures générales visant à

maintenir les fonctions vitales du patient. On ne s’attend pas à ce que la dialyse rénale soit de

quelque utilité pour accélérer l’élimination du médicament, étant donné que le sildénafil se fixe

aux protéines plasmatiques dans une forte proportion et qu’il n’est pas éliminé dans les urines.

Traitement du priapisme

On doit conseiller aux patients de signaler toute érection qui persiste plus de 4 heures à un

médecin. Il faut traiter le priapisme (érection prolongée) conformément aux pratiques médicales

en vigueur. Les médecins peuvent avoir recours à un des protocoles de détumescence

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18

52

présentés ci-dessous.

Protocoles de détumescence

Prélever 40 à 60 mL de sang du corps caverneux gauche ou droit à l’aide d’un dispositif

pour prélèvements sanguins (manchon et tube Vacutainer

). La détumescence se

produit fréquemment pendant l’aspiration. Si l’érection persiste, appliquer de la glace

pendant 20 minutes.

Si la première méthode échoue, essayer la deuxième :

Faire étendre le patient sur le dos. Dissoudre 10 mg de phényléphrine dans 20 mL d’eau

distillée

pour

préparation

injectable

(pour

obtenir

solution

0,05 %

phényléphrine). À l’aide d’une seringue à insuline, injecter de 0,1 à 0,2 mL de la solution

(soit de 50 à 100 µg de phényléphrine) dans un des corps caverneux toutes les 2 à 5

minutes, jusqu’à ce qu’il y ait détumescence. Certains patients peuvent éprouver une

bradycardie

hypertension

transitoires

lorsqu’ils

reçoivent

injection

phényléphrine. Il faut donc vérifier la tension artérielle et le pouls du patient toutes les

10 minutes. Les diabétiques et les personnes atteintes d’une arythmie cardiaque font

partie des patients à risque. Lire les renseignements thérapeutiques concernant la

phényléphrine avant de l’utiliser. Ne pas administrer de phényléphrine aux patients

qui reçoivent des inhibiteurs de la MAO. La majorité des patients répondent à

l’injection de phényléphrine lorsqu’elle est administrée dans les 12 heures qui suivent

l’érection.

Si la deuxième méthode échoue, essayer la suivante :

mesures

ci-dessus

produisent

détumescence,

faut

rapidement

consulter un urologue, surtout si l’érection dure depuis de nombreuses heures. Si le

priapisme n’est pas traité sans délai, il peut entraîner des lésions du tissu pénien et une

impuissance permanente.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

citrate de sildénafil est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du

GMPc. Il est administré pour le traitement de la dysfonction érectile chez l’homme.

Le processus physiologique de l’érection pénienne fait appel à la libération de monoxyde

d’azote (NO) dans les corps caverneux en réponse à une stimulation sexuelle. Le monoxyde

d’azote a pour effet d’activer une enzyme, la guanylate cyclase, ce qui se traduit par une

augmentation de la concentration de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), substance

qui provoque le relâchement des muscles lisses des corps caverneux et l’afflux de sang dans le

pénis.

Le sildénafil n’a aucun effet myorelaxant direct sur le tissu isolé du corps caverneux humain. Il

amplifie plutôt l’effet du NO en inhibant la PDE5, l’enzyme responsable de la biodégradation du

GMPc dans les corps caverneux. Lors de la libération locale de NO à la suite d’une stimulation

sexuelle, l’inhibition de la PDE5 par le sildénafil produit une augmentation de la concentration

de GMPc dans les corps caverneux, d’où le relâchement des muscles lisses qu’ils renferment et

l’afflux de sang dans le pénis. Le sildénafil administré aux doses recommandées n’a aucun effet

en l’absence de stimulation sexuelle.

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19

52

Des études in vitro ont permis de constater que le sildénafil a une affinité de 10 à 10 000 fois

plus grande pour la PDE5 que pour les autres phosphodiestérases (notamment la PDE1, la

PDE2, la PDE3, la PDE4 et la PDE6) et qu’il agit au moins 700 fois plus sur la PDE5 que sur les

PDE7 à 11. Plus précisément, l’affinité du sildénafil pour la PDE5 est plus de 4000 fois

supérieure à son affinité pour la PDE3, la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc qui participe

à la régulation de la contractilité cardiaque. Par ailleurs, l’effet du sildénafil est environ 10 fois

plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une isoenzyme que l’on trouve dans la rétine. Cette

faible affinité pour la PDE6 pourrait expliquer les anomalies de la discrimination des couleurs

observées

lors

l’administration

doses

élevées

sildénafil

présence

concentrations plasmatiques élevées du médicament. (Voir les rubriques MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE.)

La PDE5 est également présente en faible concentration dans les plaquettes, les muscles lisses

des vaisseaux et des viscères ainsi que dans les muscles squelettiques. L’inhibition de la PDE5

par le sildénafil dans ces tissus expliquerait l’augmentation de l’activité inhibitrice du monoxyde

d’azote sur l’agrégation plaquettaire observée in vitro, l’inhibition de la formation des thrombus

plaquettaires in vivo et la vasodilatation périphérique in vivo. (Voir la rubrique MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Pharmacodynamique

Effets de citrate de sildénafil sur la tension artérielle (TA)

L’administration de doses uniques (100 mg) de sildénafil par voie orale à des volontaires sains

a produit une diminution de la tension artérielle en décubitus (diminution maximale moyenne de

8,3/5,3 mmHg). La diminution de la TA était le plus marquée environ 1 à 2 heures après

l’administration du médicament, mais n’était pas proportionnelle à la dose ni à la concentration

plasmatique. On a toutefois observé une réduction plus importante chez les patients qui

prenaient des dérivés nitrés en concomitance. (Voir la rubrique CONTRE-INDICATIONS.)

Effets d’APO-SILDENAFIL sur les paramètres de la fonction cardiaque

L’administration par voie orale de doses uniques de citrate de sildénafil pouvant atteindre

100 mg n’a eu aucun effet d’importance clinique sur l’ECG de volontaires sains.

Effets d’APO-SILDENAFIL sur la réponse érectile

APO-SILDENAFIL a fait l’objet d’essais cliniques de méthodologies diverses. Dans les essais à

dose fixe, 62 %, 74 % et 82 % des patients qui ont pris citrate de sildénafil à 25 mg, à 50 mg et

à 100 mg, respectivement, ont signalé une amélioration de leurs érections, comparativement à

25 % des patients des groupes placebo (p < 0,0001, voir la rubrique ESSAIS CLINIQUES).

Lors de huit essais comparatifs avec placebo, menés à double insu avec permutation, et faisant

appel à l’appareil RigiScan

(un dispositif permettant de mesurer objectivement la rigidité du

pénis et la durée de l’érection), la prise de citrate de sildénafil s’est traduite par une amélioration

marquée des érections pendant la stimulation sexuelle comparativement à la prise du placebo.

Certains participants à ces essais présentaient une dysfonction d’origine organique établie

(lésions de la moelle épinière, diabète, etc.), d’autres non. Dans la plupart de ces essais, on a

évalué l’efficacité de citrate de sildénafil environ 60 minutes après la prise du produit.

Dans ces huit essais, lorsqu’on a soumis les participants à une stimulation sexuelle de type

visuel (SSV), les résultats ont invariablement montré que, comparativement à l’administration

d’un placebo, l’administration de doses de sildénafil pouvant atteindre 100 mg entraînait un

allongement statistiquement significatif de la durée des érections ayant un degré de rigidité de

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20

52

60 % (rigidité communément considérée comme suffisante pour des relations sexuelles avec

pénétration).

Chez

patients

répondu

médicament,

délai

médian

entre

l’administration orale d’une dose de 50 mg de sildénafil et le début de l’érection (rigidité de

60 %) en réponse à la SSV a été de 25 minutes. La durée moyenne des érections dont la

rigidité atteignait 60 % à la base du pénis, chez les hommes qui ont reçu un placebo, 25 mg et

50 mg de sildénafil, en association avec une exposition de 2 heures à une SSV, a été de 3

minutes, de 24 minutes et de 32 minutes, respectivement.

citrate de sildénafil augmente la capacité des couples à avoir des relations sexuelles. (Voir la

rubrique ESSAIS CLINIQUES.)

Pharmacocinétique

Absorption : Le sildénafil est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale est

atteinte de 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après l’administration par voie orale chez

les sujets à jeun. La biodisponibilité absolue moyenne est de 41 % (plage de 25 % à 63 %). Les

paramètres

pharmacocinétiques

citrate

sildénafil,

administré

voie

orale,

sont

proportionnels à la dose lorsque cette dernière se situe à l’intérieur de l’éventail posologique

recommandé (soit de 25 mg à 100 mg).

À une concentration de 3,5 nM, in vitro, le sildénafil inhibe de 50 % la PDE5 humaine. Chez

l’homme, le sildénafil libre atteint une concentration plasmatique maximale moyenne d’environ

18 ng/mL, ou 38 nM, après l’administration d’une dose orale de 100 mg.

La prise de citrate de sildénafil au moment d’un repas à teneur élevée en matières grasses a

entraîné un ralentissement marqué de la vitesse d’absorption du médicament, qui s’est traduit

par un allongement moyen de 60 minutes du T

et une réduction moyenne de 29 % de la

. Concrètement, cela signifie que si le patient prend son médicament avec un repas à

teneur élevée en matières grasses, l’effet se fera attendre plus longtemps. Par ailleurs, même si

la quantité de médicament absorbé était moindre (diminution de l’ASC de 11 %), et que cette

baisse

était

statistiquement

significative,

elle

n’était

d’importance

clinique.

biodisponibilité relative du produit pris avec un repas plutôt qu’à jeun était de 89 % (IC à 90 %;

84 à 94 %). (Voir la rubrique INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.)

Distribution : Le volume moyen de distribution du sildénafil à l’état d’équilibre (Véq) est de 105

litres, ce qui indique que le produit est distribué dans les tissus. Le sildénafil et son principal

métabolite N-déméthylé présent dans la circulation se fixent tous les deux aux protéines

plasmatiques

dans

proportion

d’environ

96 %.

Ce paramètre

indépendant

concentration totale du médicament.

La mesure de la quantité de sildénafil présente dans le sperme de volontaires sains a révélé

que moins de 0,001 % de la dose ingérée peut apparaître dans le sperme des patients

90 minutes après la prise du médicament.

Biotransformation :

sildénafil

principalement

éliminé

l’organisme

deux

isoenzymes microsomiques du foie, la CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9

(voie métabolique secondaire). Le principal métabolite présent dans la circulation est formé par

la N-déméthylation de la partie N-méthylpiperazine. L’affinité de ce métabolite pour les PDE est

semblable à celle du sildénafil, et la puissance de son action inhibitrice sur la PDE5, in vitro, est

équivalente à environ 50 % de celle de la molécule-mère. Sa concentration plasmatique

correspond à environ 40 % de celle du sildénafil. Le dérivé N-déméthylé est également

métabolisé, et sa demi-vie terminale est d’environ 4 heures.

Page

21

52

Excrétion : La clairance totale du sildénafil est de 41 L/h, et sa demi-vie terminale est de 3 à 5

heures. Le sildénafil, administré par voie orale ou intraveineuse, est excrété sous la forme de

métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose administrée) et, dans une

moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de la dose administrée).

Populations particulières et états pathologiques

Patients âgés : Chez les volontaires sains âgés (65 ans et plus), on a observé une diminution

de la clairance du sildénafil, laquelle s’est soldée par des concentrations plasmatiques de

sildénafil et du métabolite actif N-déméthylé environ 90 % supérieures à celles obtenues chez

des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). En raison de différences liées à l’âge dans le

taux de fixation aux protéines plasmatiques, l’augmentation correspondante de la concentration

plasmatique de la molécule libre était plus élevée d’environ 40 %.

Atteinte hépatique : Chez des volontaires atteints de cirrhose (classes A et B de Child et

Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne

présentant aucune hépatopathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 85 %)

et de la C

(de 47 %). La pharmacocinétique du sildénafil n’a pas été évaluée chez les

patients atteints d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez les personnes âgées (65 ans et plus)

et chez les patients dont la fonction rénale ou hépatique est altérée, il est préférable d’amorcer

le traitement à une dose de 25 mg. On peut ensuite faire passer celle-ci à 50 ou à 100 mg selon

l’efficacité et la tolérabilité du médicament. (Voir les rubriques PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION.)

Atteinte rénale : Chez des volontaires présentant une atteinte rénale légère (Cl

= 50 à

80 mL/min) ou modérée (Cl

= 30 à 49 mL/min), on n’a pas observé de différence par rapport à

des volontaires sains quant à la pharmacocinétique de citrate de sildénafil après l’administration

d’une seule dose (50 mg) par voie orale. Par contre, chez des volontaires présentant une

atteinte rénale grave (Cl

< 30 mL/min), la clairance du sildénafil s’est avérée plus faible que

chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune néphropathie, ce qui s’est

traduit par une augmentation de l’ASC (de 100 %) et de la C

(de 88 %).

En outre, les valeurs de l’ASC et de la C

pour le métabolite N-déméthylé étaient nettement

plus élevées, soit de 200 % et de 79 %, respectivement, chez les sujets accusant une atteinte

rénale grave, comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à une température ambiante stable, entre 15 à 30 °C.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

APO-SILDENAFIL à 25 mg : Chaque comprimé pelliculé bleu, rond et biconvexe portant

l’inscription « APO » d’un côté et « SIL25 » de l’autre, contient du citrate de sildénafil équivalant

Page

22

52

à 25 mg de sildénafil. Offert en flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de

4 comprimés.

APO-SILDENAFIL à 50 mg : Chaque comprimé pelliculé bleu, rond et biconvexe portant

l’inscription « APO » d’un côté et « SIL50 » de l’autre, contient du citrate de sildénafil équivalant

à 50 mg de sildénafil. Offert en flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 4 et

8 comprimés.

APO-SILDENAFIL à 100 mg : Chaque comprimé pelliculé bleu, rond et biconvexe portant

l’inscription « APO » d’un côté et « SIL100 » de l’autre, contient du citrate de sildénafil

équivalant à 100 mg de sildénafil. Offert en flacons de 100 comprimés et en plaquettes

alvéolées de 4 et 8 comprimés.

En plus du citrate de sildénafil, les comprimés contiennent aussi les ingrédients non médicinaux

suivants : cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, croscarmellose sodique, dioxyde

de silice colloïdal, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol,

dioxyde de titane et laque d’aluminium indigotine à 12-14 % (bleu n

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23

52

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune :

citrate de sildénafil

Dénomination chimique :

2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate de 1-{[4-éthoxy-3-(1-méthyl-7-oxo-3-propyl-6,7-

dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)phényl] sulfonyl} -4-méthylpiperazine

Formule et masse moléculaires :

S·C

Formule développée :

666,7 g/mol

Propriétés physicochimiques :

Le citrate de sildénafil est une poudre cristalline de

couleur blanche à blanc cassé.

pKa :

protonation des amines tertiaires

6,53

déprotonation du groupement pyrimidirone 9,17

Coefficient de partage :

octanol/eau

Solubilité (23 °C) :

3,5 mg/mL

HCl 1M

5,8 mg/mL

NaOH 1M

42,3 mg/mL

Page

24

52

ESSAIS CLINIQUES

Une étude de biodisponibilité comparative, à dose unique, à répartition aléatoire et croisée sur à

en comprimés (sildénafil sous forme de citrate de sildénafil) (Apotex) et Viagra

(Pfizer) a été

menée auprès d’hommes volontaires en bonne santé et à jeun. La vitesse et l’ampleur

d’absorption du sildénafil ont été mesurées et comparées après l’administration de 100 mg de

sildénafil (un comprimé de citrate de sildénafil ou de Viagra

). Le tableau suivant est un

sommaire des résultats obtenus à partir de données mesurées auprès de 19 sujets :

Sildénafil

(Dose : 1 x 100 mg)

À partir de données mesurées – Sujets à jeun

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

APO-SILDENAFIL

(substance testée)

Viagra

(substance de

référence)

Rapport des

moyennes

géométriques (%)**

Intervalle de

confiance à 90 %

(%)**

(ngh/mL)

(nghr/mL)

(ng/mL)

(h)*

(h)*

1 500

1 560 (29)

1 514

1 576 (29)

511 (25)

1,05 (35)

3,37 (24)

1 569

1 649 (34)

1 582

1 662 (34)

557 (42)

1,16 (58)

3,27 (18)

95,6

95,7

96,4

86,5 – 105,7

86,6 – 105,8

81,0 – 114,7

Moyennes arithmétiques (% CV).

D’après l’estimation des moindres carrés.

Viagra

, fabriqué par Pfizer Canada Inc., a été acheté au Canada.

Données démographiques et modalités d’étude

On a évalué citrate de sildénafil aux doses de 25 mg, de 50 mg et de 100 mg au cours de 21

essais cliniques comparatifs avec placebo, menés en double insu et avec répartition aléatoire,

d’une durée pouvant atteindre 6 mois. Plus de 3000 sujets, âgés de 19 à 87 ans et présentant

des dysfonctions érectiles de causes diverses (organiques, psychologiques, mixtes) depuis 5

ans en moyenne, ont participé à ces essais.

Certains sujets présentaient également un ou plusieurs des troubles suivants : angine de

poitrine, hyperplasie bénigne de la prostate, dépression, diabète de type 1 ou 2, hypertension,

antécédents d’infarctus du myocarde, de prostatectomie radicale, de lésions de la moelle

épinière, de prostatectomie transurétrale ou de résection transurétrale de la prostate (RTUP), et

maladie vasculaire.

Page

25

52

Citrate de sildénafil s’est avéré efficace dans ces 21 essais, quelles qu’aient été la cause ou la

gravité de la dysfonction érectile au départ et l’âge des sujets, et son efficacité s’est maintenue

avec le temps (1 an). Citrate de sildénafil s’est avéré efficace chez divers types de patients

atteints

dysfonction

érectile,

compris

ceux

présentaient

coronaropathie

(antécédents

d’infarctus

myocarde,

angine

poitrine),

hypertension,

d’autres

cardiopathies (arythmies, insuffisance cardiaque), une maladie vasculaire périphérique, un

diabète

dépression,

avaient

subi

pontage

aorto-coronarien,

prostatectomie

radicale

RTUP,

ainsi

chez

patients

prenaient

antidépresseurs, des antihypertenseurs, des antipsychotiques ou des diurétiques.

Résultats d’étude

Citrate de sildénafil a fait l’objet d’essais cliniques de méthodologies diverses. Dans les essais à

dose fixe, 62 %, 74 % et 82 % des patients qui ont pris citrate de sildénafil à 25 mg, à 50 mg et

à 100 mg, respectivement, ont signalé une amélioration de leurs érections, comparativement à

25 % des patients des groupes placebo (figure 1).

Figure 1 – Pourcentage des patients ayant signalé une amélioration de leurs érections

Au cours des essais cliniques, les principaux paramètres de l’efficacité étaient la capacité

d’obtenir

de maintenir

une érection suffisante

pour

permettre des

relations

sexuelles,

mesurée d’après les réponses des sujets à l’IIEF (International Index of Erectile Function), un

questionnaire

visant

évaluer

fonction

sexuelle.

résultats

partenaires

questionnaire ont corroboré les données recueillies auprès des sujets; les analyses ont montré

une nette amélioration de la capacité d’obtenir et de maintenir une érection associée au

traitement.

patients

devaient

répondre

questions

l’IIEF

cote

0 à

0 correspondait à « je n’ai pas essayé d’avoir de rapports sexuels », 1, à « presque jamais ou

jamais »

à « presque

tout

le temps

tout

le temps ».

Pendant

validation

questionnaire, les cotes des principaux paramètres de l’efficacité parmi les hommes qui ne

présentaient pas de dysfonction érectile étaient de 4,38 et de 4,34, respectivement. Au bout de

12 semaines de traitement, les patients qui prenaient citrate de sildénafil ont signalé les

changements qui suivent, et qui sont significatifs sur le plan statistique, par rapport aux valeurs

de départ (figure 2).

Page

26

52

Figure 2 – Effet d’APO-SILDENAFIL sur la capacité d’obtenir et de maintenir une

érection suffisante pour les relations sexuelles

Chez les hommes dont la dysfonction érectile n’est pas traitée, les scores au questionnaire IIEF

sont plus faibles que ceux des hommes exempts de dysfonction érectile, sous tous les aspects

de la fonction sexuelle (érection, orgasme, désir, satisfaction globale, satisfaction concernant la

relation) (figure 3, colonne 1). Chez ces hommes, citrate de sildénafil ramène les scores

concernant chacun de ces aspects (figure 3, colonne 2) à des valeurs qui se rapprochent de

celles des hommes appariés pour l’âge, mais ne présentant pas de dysfonction érectile (figure

3, colonne 3).

*DE : dysfonction érectile

Figure 3 – Effet de citrate de sildénafil sur les aspects de la fonction sexuelle masculine

Page

27

52

citrate de sildénafil augmente la capacité des couples à avoir des relations sexuelles. Ces

dernières ont été possibles dans 64 %, 67 % et 72 % des cas, chez les patients qui ont pris des

doses de 25, de 50 et de 100 mg, respectivement, et dans 23 % des cas dans le groupe

placebo. Chez les patients qui ont répondu au moins une fois au traitement par citrate de

sildénafil, les relations sexuelles ont réussi dans 81 % des cas.

L’efficacité de citrate de sildénafil s’est maintenue avec le temps. Dans un essai de longue

durée (12 mois), mené sans insu, 88 % des patients (256 sur 292) ont signalé que citrate de

sildénafil avait amélioré leurs érections. De plus, 87 % des patients ont poursuivi l’essai pendant

un an, soit jusqu’à la fin. Lorsque ces patients ont été suivis pendant une année supplémentaire

(temps d’exposition total : 24 mois), le sildénafil administré par voie orale s’est révélé un

traitement efficace et bien toléré de la dysfonction érectile d’origine organique, psychologique

ou mixte.

Dans un essai clinique comparatif faisant appel à la posologie recommandée, 74 % des patients

prenaient une dose de 100 mg après 12 semaines de traitement, alors que 23 % prenaient une

dose de 50 mg et 3 %, une dose de 25 mg.

Autres types de patients

Dans tous les essais pris dans leur ensemble, citrate de sildénafil a amélioré les érections chez

59 % des patients diabétiques et 43 % des patients ayant subi une prostatectomie radicale

(contre 16 % et 15 %, respectivement, des patients de même type dans les groupes placebo).

Lors d’un essai mené auprès d’hommes ayant subi des lésions de la moelle épinière, la

capacité d’avoir des relations sexuelles a été améliorée chez 80 % des sujets qui ont pris citrate

de sildénafil, contre 10 % de ceux qui ont pris un placebo.

À la suite de deux études à dose fixe et de deux études à dose variable, l’analyse des réponses

d’un sous-groupe de patients présentant un trouble d’origine psychogène à une question sur

l’amélioration globale des érections a révélé que 84 % des participants qui prenaient citrate de

sildénafil avaient signalé une amélioration de leurs érections comparativement à 26 % des

patients qui recevaient un placebo.

Les résultats de ces essais confirment que le sildénafil améliore la réponse érectile à la

stimulation

sexuelle

chez

hommes

présentent

dysfonction

érectile

d’origine

psychogène ou de causes organiques très diverses, y compris chez les patients diabétiques et

ceux qui ont subi des lésions de la moelle épinière.

Administration en association avec d’autres médicaments

Antihypertenseurs

vaste

étude

multicentrique

comparative

avec

placebo,

menée

double

insu

après

répartition aléatoire, avec doses variables (citrate de sildénafil jusqu’à 100 mg) et groupes

parallèles, a été effectuée chez des hommes atteints de dysfonction érectile et d’hypertension

artérielle (n = 568) et prenant deux antihypertenseurs ou plus (diurétiques, bêtabloquants,

inhibiteurs de l’ECA ou bloqueurs des canaux calciques pour la plupart). Cinquante-huit pour

cent des patients prenaient deux antihypertenseurs, et 42 % en prenaient trois ou plus,

appartenant à des classes similaires. Les érections se sont améliorées chez 71 % des sujets

dans le groupe citrate de sildénafil , comparativement à 18 % dans le groupe placebo; des

relations sexuelles ont eu lieu dans 62 % des cas dans le groupe citrate de sildénafil, contre

26 % des cas dans le groupe placebo. La fréquence de tous les effets indésirables, y compris

Page

28

52

ceux pouvant être associés à de l’hypotension, a été comparable à celle observée chez d’autres

types de patients. De plus, on n’a pas observé une fréquence plus élevée d’effets indésirables

dans les sous-groupes de patients prenant deux antihypertenseurs et trois antihypertenseurs ou

plus. Rien n’indique que le traitement par le sildénafil présente plus de risques chez ce type de

patients. (Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Chez l’humain

Études pharmacodynamiques

L’administration de doses orales de sildénafil de 50 mg, de 100 mg et de 200 mg a entraîné une

diminution statistiquement significative des tensions artérielles systolique et diastolique en

décubitus (diminution

maximale moyenne

d’environ

8 mmHg

5 mmHg, respectivement)

comparativement au groupe placebo, sans avoir d’effet sur le pouls. La chute maximale

moyenne des tensions systolique et diastolique a coïncidé avec l’atteinte de la concentration

plasmatique maximale (environ 1 heure après l’administration). On a ensuite observé une

tendance vers le retour des chiffres tensionnels à leurs valeurs de départ 4 heures après

l’administration du médicament.

Chez des volontaires sains, l’administration orale (100 mg, 150 mg et 200 mg) ou intraveineuse

(20 à 80 mg) de sildénafil n’a pas entraîné de changement d’importance clinique de l’index

cardiaque (calculé à partir des mesures d’impédance du débit cardiaque) jusqu’à 12 heures

après l’administration du médicament, comparativement au groupe placebo. Le sildénafil a un

effet vasodilatateur à la fois sur les artères et les veines périphériques.

Une étude a été menée auprès de 14 patients souffrant de maladie coronarienne grave (au

moins une artère coronaire sténosée à > 70 %) afin de déterminer les effets hémodynamiques

d’une dose unique de 100 mg de sildénafil administrée par voie orale. On a observé une baisse

de 7 % et de 6 %, respectivement, des tensions artérielles moyennes (systolique et diastolique)

au repos par rapport aux tensions enregistrées avant l’administration du sildénafil, et une baisse

de 9 % de la tension pulmonaire systolique moyenne. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur le

débit cardiaque et n’a pas altéré le flux sanguin dans les artères coronaires sténosées; il a

amélioré (d’environ 13 %) la réserve coronaire induite par l’adénosine (tant dans les artères

sténosées que dans les artères de référence).

Au cours d’un essai comparatif mené à double insu avec placebo, 144 patients atteints de

dysfonction érectile et d’angine de poitrine chronique stable, ayant une capacité d’effort limitée,

mais ne prenant pas de dérivés nitrés par voie orale en traitement continu, ont été répartis

aléatoirement afin de recevoir une dose unique de citrate de sildénafil (citrate de sildénafil) à

100 mg ou un placebo, une heure avant une épreuve d’effort sur tapis roulant. Le principal

paramètre d’évaluation était la durée de l’effort avant l’apparition de la douleur angineuse. La

durée moyenne de l’effort (ajustée en fonction de la durée initiale) avant l’apparition de la

douleur angineuse a été de 423,6 secondes dans le groupe sildénafil (N = 70) et de 403,7

secondes dans le groupe placebo. Ces résultats ont démontré que statistiquement citrate de

sildénafil n’était pas inférieur au placebo quant à son effet sur le paramètre d’évaluation

principal. Précisons que les résultats proviennent d’un essai clinique comparatif pour lequel les

sujets ont été choisis en fonction de critères rigoureux et soumis à une étroite surveillance.

On ne sait pas combien de temps après la prise de citrate de sildénafil il est possible

Page

29

52

d’administrer sans danger un dérivé nitré au patient, si cela s’avère nécessaire. Selon les

données recueillies sur la pharmacocinétique d’une dose orale unique de 100 mg administrée à

des volontaires sains, la concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du

produit est d’environ 2 ng/mL (alors que la C

est d’environ 440 ng/mL). Toutefois, lors des

essais cliniques, chez les hommes âgés de plus de 65 ans, chez les patients présentant une

atteinte hépatique (p. ex., cirrhose) ou une atteinte rénale grave (Cl

< 30 mL/min) et chez ceux

qui prenaient en concomitance des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome

P450 (p. ex., érythromycine), la concentration plasmatique du sildénafil, 24 heures après la

prise du produit, était de 3 à 8 fois supérieure à celle obtenue chez les volontaires sains. Bien

que la concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du médicament soit

beaucoup plus faible que sa concentration maximale, on ne sait pas encore si les dérivés nitrés

peuvent

être

administrés

sans

danger

moment-là.

(Voir

la

rubrique

CONTRE-

INDICATIONS.)

La prise de doses uniques de plus de 15 mg de sildénafil par voie orale a, dans la plupart des

cas, potentialisé l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium lors d’épreuves d’agrégation

plaquettaire provoquée ex vivo par l’ADP. Le sildénafil n’a toutefois eu aucun effet sur les autres

épreuves ex vivo (agrégation plaquettaire provoquée par l’ADP dans le sang complet et dans

une suspension plasmatique riche en plaquettes, en l’absence de nitroprussiate). Le sildénafil

n’a donc aucun effet direct sur la fonction plaquettaire ex vivo, mais il potentialise l’action de

produits libérant du monoxyde d’azote (NO), comme le nitroprussiate. Ce phénomène vient

également confirmer que l’intervention du NO est nécessaire pour que le sildénafil produise ses

effets pharmacologiques. Chez des volontaires sains, les modestes effets observés sur la

fonction plaquettaire ex vivo ne se sont pas traduits par des effets d’importance clinique sur le

temps de saignement.

Effets d’APO-SILDENAFIL sur la motilité des spermatozoïdes

La prise de sildénafil n’a eu aucun effet sur la motilité, la morphologie, le nombre, la densité et

la vitalité des spermatozoïdes ni sur le volume ou la viscosité de l’éjaculat. La concentration de

sildénafil dans l’éjaculat, 1,5 heure et 4 heures après l’administration du produit, équivalait à

18 % et à 17 %, respectivement, de sa concentration plasmatique mesurée aux mêmes

moments, tandis que la concentration du métabolite du sildénafil équivalait à 5 % et à 15 %,

respectivement, de sa concentration plasmatique.

L’administration de doses uniques de 100 mg de citrate de sildénafil par voie orale à des

volontaires sains n’a eu aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.

Effets de citrate de sildénafil sur la vision

L’administration de doses uniques de 100 mg et de 200 mg a entraîné des modifications

transitoires de la discrimination des couleurs (bleu et vert). Elles ont été mesurées à l’aide du

test de Farnsworth-Munsell sur 100 teintes. Les résultats ont révélé que ces changements

étaient proportionnels à la dose et que l’effet maximal se produisait à peu près au moment de

l’atteinte

concentration plasmatique maximale.

Ces effets

peuvent

être

associés à

l’inhibition de la PDE6, une phosphodiestérase qui participe à la séquence des réactions

nécessaires à la transduction du signal lumineux dans la rétine. L’évaluation de la fonction

visuelle de patients ayant reçu jusqu’à deux fois la dose maximale recommandée a révélé que

citrate de sildénafil n’a pas modifié les résultats des examens de la fonction visuelle, dont

l’acuité visuelle, la sensibilité différentielle, l’électrorétinogramme (ERG) et la pression intra-

oculaire. De même, on n’a observé aucune variation du diamètre de la pupille, ni de sa vitesse

de contraction. Lors d’essais à dose variable d’une durée de 4 à 26 semaines, 3 % des patients

qui ont pris du sildénafil ont signalé des troubles visuels : altérations légères et transitoires de la

Page

30

52

discrimination des couleurs (bleu et vert surtout), hypersensibilité à la lumière et vision brouillée.

(Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Chez des volontaires sains âgés de 40 à 65 ans, l’administration par voie orale de doses

uniques de sildénafil pouvant atteindre 200 mg n’a eu aucun effet d’importance clinique sur les

paramètres suivants : l’acuité visuelle, la sensibilité différentielle, le diamètre de la pupille et la

vitesse de contraction de celle-ci, l’étendue du champ visuel, le temps de récupération après un

éblouissement, l’électrorétinogramme et la pression intra-oculaire. On a toutefois observé des

changements modestes et transitoires de la discrimination des couleurs (évaluée par le test de

Farnsworth-Munsell sur 100 teintes) après l’administration de doses de 100 mg ou de 200 mg,

mais non après l’administration de doses de 50 mg. L’effet s’est manifesté une heure après la

prise de 100 mg et jusqu’à 2 heures après la prise de 200 mg.

Lors d’une étude comparative avec placebo, menée avec permutation auprès de patients

présentant une dégénérescence maculaire reliée à l’âge (n = 9) au stade précoce, le sildénafil

(dose unique de 100 mg) a été bien toléré et n’a donné lieu à aucun changement notable sur le

plan clinique, d’après les résultats obtenus aux examens de la vue (acuité visuelle, test

d’Amsler,

discrimination

couleurs,

simulation

feux

circulation,

champ

visuel

Humphrey et test de Baillart [récupération après un éblouissement]).

Études pharmacocinétiques

Administré par voie orale à des volontaires de sexe masculin sains et à jeun, le sildénafil a été

rapidement absorbé. La concentration maximale (C

) était atteinte de 0,5 à 2 heures après la

prise chez la plupart des sujets. La C

et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration

plasmatique en fonction du temps jusqu’à l’infini ont augmenté proportionnellement à la dose

sur tout l’éventail posologique de 25 mg à 100 mg.

Le volume apparent de distribution du sildénafil à l’état d’équilibre (V

) est de 105 litres et sa

clairance plasmatique moyenne (Cl), de 41 L/h. On a observé une corrélation significative entre

ces deux paramètres (V

et Cl) et le poids des patients. La biodisponibilité absolue du sildénafil

administré par voie orale est de 41 % et sa demi-vie terminale est d’environ 4 heures (plage de

2 à 8 heures). Le sildénafil se fixe aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ

96 %.

Biotransformation et élimination

Le principal métabolite circulant du sildénafil est formé par la N-déméthylation de la partie N-

méthylpiperazine de la molécule de sildénafil. L’affinité de ce métabolite pour les PDE est

semblable à celle du sildénafil, mais la puissance de son effet inhibiteur est moitié moindre. La

biotransformation du sildénafil se produit dans les microsomes hépatiques grâce à deux

isoenzymes du cytochrome P450 : la CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9 (voie

métabolique secondaire).

L’administration

concomitante

d’inhibiteurs

puissants

l’isoenzyme

cytochrome

P450 (érythromycine, saquinavir, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, etc.) ou de cimétidine,

un inhibiteur non spécifique des isoenzymes CYP, est associée à une augmentation de la

concentration

plasmatique

sildénafil.

(Voir

les

rubriques

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Page

31

52

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë chez la souris et le rat

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/jour

Nombre

d’animaux

par dose

Durée

Observations

Étude sur l’administration d’une dose unique par voie orale à des souris et à des rats (90155 / 90156)

Sprague-

Dawley

Souris

Orale

(gavage)

Rat :

1000

Souris :

1000

5/sexe

journée

Chez les souris ayant reçu une dose de 1000 mg/kg, un mâle est mort au

cours des 24 heures qui ont suivi l’administration. Chez le rat, la dose de

1000 mg/kg a provoqué la mort de 3 femelles et la dose de 500 mg/kg, de

1 femelle. La dose de 1000 mg/kg a donné lieu à des signes cliniques

chez les 2 espèces considérées, lesquels sont généralement apparus au

cours des 24 heures ayant suivi l’administration et ont persisté pendant

moins de 24 à 48 heures. On a observé certains des signes suivants tant

chez la souris que chez le rat : fermeture partielle des yeux, posture

voûtée, tremblements, dépression, froideur (avec pâleur des oreilles et

des pattes chez le rat) et prostration. Chez les rats, les femelles ont été

plus touchées que les mâles. Une souris a présenté de la dyspnée et 4

rates, des larmoiements sanguinolents. Parmi les signes cliniques

consécutifs à l’administration d’une dose de 500 mg/kg, on compte la

fermeture partielle des yeux chez une souris et le manque de vivacité

chez la rate qui est morte. On n’a relevé aucun signe clinique chez les rats

traités par une dose de 300 mg/kg. Les doses administrées n’ont

occasionné de variation du gain pondéral chez aucune des 2 espèces; en

outre, aucune modification macroscopique liée au traitement n’a été

observée lors de l’autopsie réalisée chez les animaux des 2 espèces.

Selon ces résultats, la dose sans effet nocif observable (DSENO) se situe à

500 mg/kg chez la souris

et à 300 mg/kg chez le rat.

Étude sur l’administration d’une dose unique par voie intraveineuse à des souris et à des rats (91045 / 91046)

Sprague-

Dawley

Souris

i.v.

Rat : 10

Souris : 20

5/sexe

journée

Tous les animaux ont survécu au traitement et ont pris du poids au cours

de la période d’étude, d’une durée de 14 jours. Aucun signe clinique n’a

été observé pendant l’étude et aucune anomalie n’a été décelée à

l’autopsie.

Dans le cadre de la présente étude, la dose sans effet observable (DSEO)

par suite d’une administration intraveineuse s’est établie à 20 mg/kg chez

la souris et à 10 mg/kg chez le rat.

Toxicité à long terme chez la souris

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/jour

Nombre

d’animaux

par dose

Durée

Observations

Étude préliminaire de 3 mois sur l’administration du produit par voie orale (gavage) à des souris (94049)

Orale

(gavage)

10/sexe

3 mois

L’exposition au sildénafil et à son métabolite, UK-103,320, a été

comparable chez les mâles et les femelles, et pratiquement proportionnelle

à la dose. Trois animaux sur 20 sont morts des suites du traitement dans

chacun des groupes posologiques suivants : 50, 100 et 200 mg/kg. La mort

a été causée par une dilatation gastro-intestinale marquée, laquelle a été

associée à plusieurs signes cliniques, notamment de la dyspnée ou une

tuméfaction abdominale. Cette dilatation a entraîné une inflammation

gastro-intestinale, des altérations adipeuses, une nécrose hépatique focale

et multifocale, une atrophie des tissus adipeux et une hémoconcentration.

Au sein de ces groupes, quelques survivants présentaient une légère

dilatation gastro-intestinale. Chez les mâles traités par des doses de 50, de

100 ou de 200 mg/kg, on a observé une diminution du gain pondéral.

Cependant, le lien avec le traitement est discutable vu l’absence de relation

dose-effet et l’obtention non soutenue de données significatives sur le plan

statistique. On a noté une légère hausse du cholestérol plasmatique chez

les femelles traitées par des doses de 50, de 100 ou de 200 mg/kg, et une

légère baisse des triglycérides plasmatiques chez les mâles traités par des

doses de 100 ou de 200 mg/kg. Nous estimons toutefois que ces

altérations n’ont qu’une portée toxicologique négligeable.

Au cours de la présente étude, la DSENO a été de 10 mg/kg, les doses

plus élevées ayant provoqué la mort et causé une dilatation gastro-

intestinale.

Étude exploratoire de 3 mois sur l’administration du produit par voie orale (gavage) à des souris (94101)

Page

32

52

Orale

(gavage)

10/sexe

3 mois

L’exposition au sildénafil et à son métabolite, UK-103,320, a été

comparable chez les mâles et les femelles, et s’est accrue de façon plus

marquée qu’on aurait pu le prévoir d’après l’augmentation de la dose. Un

animal sur 20 est mort des suites du traitement dans chacun des groupes

posologiques suivants : 40 et 100 mg/kg. La mort a été causée par une

dilatation gastro-intestinale marquée, laquelle a été associée à plusieurs

signes cliniques, notamment de la dyspnée ou une tuméfaction

abdominale. Au sein de ces groupes, quelques survivants ont présenté une

tuméfaction abdominale légère et transitoire.

Au cours de la présente étude, la DSENO a été de 20 mg/kg, les doses

plus élevées ayant provoqué la mort et causé une dilatation gastro-

intestinale.

Toxicité à long terme chez le rat

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/jour

Nombre

d’animaux

par dose

Durée

Observations

Étude de détermination des doses limites d’une durée de 10 jours sur l’administration du produit par voie orale à des rats

(90080)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

5/sexe

10 jours

La mesure de la concentration plasmatique du sildénafil et de son

métabolite, UK-103,320, a révélé que les femelles étaient exposées

principalement au médicament, alors que les mâles étaient exposés

davantage au métabolite qu’à la molécule inchangée. Quant à la

concentration de UK-95,340, elle se trouvait généralement sous le seuil

d’évaluation (30 ng/mL). Plus la dose était élevée, plus l’exposition était

marquée, mais cette relation n’était toutefois pas linéaire. Une femelle sur 5

est morte après avoir reçu la deuxième dose de 500 mg/kg sans que l’on

puisse déterminer la cause de la mort. Chez les animaux soumis à

l’évaluation de la concentration plasmatique du médicament, 1 rat sur

10 (150 mg/kg) et 2 rats sur 10 (500 mg/kg) sont morts après avoir reçu la

première ou la deuxième dose. Comme la mort est survenue après les

prélèvements sanguins, on n’a pas pris les animaux en compte dans

l’analyse de la mortalité. On a observé une réduction de la consommation

alimentaire, du 1er au 4

jour, chez les mâles ayant reçu les doses

intermédiaire et élevée ainsi que chez toutes les femelles traitées. Une

diminution proportionnelle à la dose des triglycérides plasmatiques s’est

produite chez les mâles, tandis qu’une hausse du cholestérol plasmatique a

été observée chez les femelles ayant reçu la dose élevée. La teneur du

sang en urée s’est accrue chez les mâles traités par les doses

intermédiaire et élevée de même que dans les 3 groupes de femelles. Le

poids relatif du cœur a subi une légère hausse chez les mâles ayant reçu la

dose élevée. Quant au poids des reins et du foie, il a progressé chez les

femelles soumises aux doses intermédiaire et élevée ainsi que chez les

mâles traités par la dose élevée. L’accroissement du poids hépatique s’est

accompagné d’une hypertrophie centrolobulaire. Chez les femelles, on a

relevé des altérations des paramètres érythrocytaires; celles-ci évoquent

une diminution des érythrocytes circulants chez les animaux des 3 groupes

posologiques et certains signes de régénération chez les sujets soumis à la

dose élevée. Par ailleurs, on a observé une augmentation des leucocytes

chez les femelles traitées par la dose intermédiaire et chez les animaux des

2 sexes ayant reçu la forte dose. Les altérations associées à la dose de

50 mg/kg ont été considérées comme négligeables.

Au cours de la présente étude, la DSENO s’est établie à 150 mg/kg, la

dose de 500 mg/kg s’étant révélée létale

Étude de 1 mois sur l’administration du produit par voie orale à des rats (90143)

Page

33

52

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

10/sexe

1 mois

Si la concentration plasmatique du sildénafil était plus élevée chez les

femelles que chez les mâles, la concentration du métabolite, soit UK-

103,320, était, pour sa part, plus forte chez les mâles que chez les

femelles. Ainsi, les femelles ont été principalement exposées à la molécule

inchangée et les mâles, à une quantité comparable de la forme inchangée

et du métabolite. Ces données indiquent que la N-déméthylation du

sildénafil aboutissant à la formation de UK-103,320 constitue une voie de

biotransformation importante du sildénafil chez le rat mâle. En général, la

concentration de UK-95,340 se situait sous le seuil d’évaluation (30 ng/mL).

Une des femelles traitées par la dose élevée, chez laquelle on devait

mesurer la concentration plasmatique du médicament, est morte après

avoir reçu la première dose, mais avant le prélèvement sanguin. Seuls

quelques animaux soumis à la dose élevée ont présenté des signes

cliniques, à savoir des larmoiements sanguinolents et la fermeture des

paupières. On a noté un léger accroissement de la consommation d’eau et

d’aliments, en règle générale chez les groupes traités par la dose

intermédiaire ou forte. Chez les femelles ayant reçu la dose intermédiaire

ou élevée et, dans une moindre mesure, chez les mâles soumis à la forte

dose, on a également observé une faible diminution, proportionnelle à la

dose, des érythrocytes circulants, accompagnée de signes de régénération.

Par ailleurs, on a noté une polynucléose neutrophile modérée chez les

mâles traités par la dose élevée et une lymphocytose modérée chez les

femelles ayant reçu les doses intermédiaire et forte. Parmi les altérations

du chimisme plasmatique survenues chez les animaux traités par la dose

élevée, citons l’augmentation de l’urée, la diminution des triglycérides

(mâles) et la hausse du cholestérol (femelles); toutefois, les valeurs sont

demeurées dans les limites de la normale. Les doses de 45 et de

200 mg/kg ont été associées à une augmentation du poids hépatique et à

une hypertrophie centrolobulaire chez les 2 sexes. On a décelé une

hypertrophie de la zone glomérulée des surrénales chez les mâles traités

par la forte dose et chez les femelles ayant reçu les doses intermédiaire et

élevée. Une hypertrophie de la vésicule thyroïdienne s’est manifestée chez

les sujets des 2 sexes soumis à la dose élevée. De plus, une artérite

mésentérique a été mise au jour chez 2 mâles ayant reçu la dose

intermédiaire et chez 1 mâle traité par la dose élevée, mais on a estimé que

cette altération n’était pas liée au traitement. Au cours de la présente étude,

la DSENO a été de 45 mg/kg.

Étude exploratoire de 28 jours sur l’administration du produit par voie orale à des rats (94085)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

10 mâles/

groupe

28 jours

Un laboratoire contractuel a dû mettre fin à une étude de cancérogenèse de

2 ans qu’il menait chez le rat (étude 911 / 002) au moyen de doses de 1,5,

de 5 et de 60 mg/kg de citrate de sildénafil, et ce, en raison d’imprévus

constatés à la troisième et à la quatrième semaines chez les mâles traités

par la dose élevée, à savoir un taux de mortalité particulièrement important

et des effets toxiques graves. On s’est livré à une étude exploratoire en vue

de confirmer que le sildénafil administré au laboratoire n’était pas à l’origine

des intoxications graves.

Les seules manifestations liées au traitement étaient une légère

augmentation, proportionnelle à la dose, du poids du foie et des reins, et,

probablement, une faible baisse du gain pondéral. Fait à noter, aucun

animal n’est mort pendant cette étude exploratoire, ce qui vient confirmer

les résultats des études antérieures relatifs aux doses de 200 mg/kg ou

moins et infirmer ceux qu’a obtenus le laboratoire contractuel. Par suite de

ces travaux, on a montré que les morts enregistrées pendant l’étude de

cancérogenèse (étude 911 / 002) étaient imputables non pas au sildénafil,

mais bien à un composé cytotoxique produit par une autre entreprise et

administré en concomitance avec notre produit. L’étude de cancérogenèse

confiée au laboratoire contractuel a donc été déclarée invalide.

Étude sur le lien entre l’induction des enzymes hépatiques et la clairance de la thyroxine chez le rat (96010)

Page

34

52

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

femelles

1 mois

Par suite de la découverte d’une hypertrophie de la vésicule thyroïdienne

chez le rat, on a réalisé une étude sur cet animal afin de déterminer s’il y

avait un lien entre l’induction des enzymes hépatiques et l’hypertrophie

thyroïdienne. Pendant 29 jours, on a administré, par voie orale, des doses

de citrate de sildénafil de 200 mg/kg à 2 groupes de 10 rates et l’excipient

seulement à 2 groupes témoins. On a évalué la clairance de la thyroxine

exogène chez un groupe soumis au traitement actif et un groupe témoin.

Chez l’autre groupe traité et les autres témoins, on a mesuré le taux

plasmatique de l’hormone thyréotrope (TSH) et des hormones

thyroïdiennes, on s’est livré à un examen histopathologique du foie et de la

thyroïde, et on a évalué l’activité hépatique de l’UDP-glucuronyl transférase

(UDPGT).

Le traitement a provoqué la mort de 2 animaux sur 20, les 2e et 3e jours.

Chez les sujets traités, on a noté une augmentation des poids hépatique et

thyroïdien, associée à une hypertrophie centrolobulaire minime du foie et à

une hypertrophie cellulaire de la vésicule thyroïdienne. Par ailleurs, l’activité

de l’UDPGT hépatique s’est intensifiée, et le taux de TSH s’est accru tandis

que celui des hormones T3 et T4 a diminué. Enfin, la clairance de la

thyroxine exogène a augmenté chez les animaux traités.

Compte tenu de ces résultats, il y a lieu de croire que l’hypertrophie

thyroïdienne consécutive à l’administration de sildénafil à des rats a été

provoquée par l’induction de l’UDPGT hépatique, laquelle a occasionné une

intensification de la clairance des hormones thyroïdiennes, ce qui a conduit

à une hausse compensatoire du taux plasmatique de TSH et à une

stimulation de la thyroïde.

Étude de 6 mois sur l’administration du produit par voie orale à des rats (91098)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

20/sexe

6 mois

La mesure de la concentration du médicament et de son métabolite dans le

plasma a montré que les femelles étaient exposées surtout au sildénafil,

alors que les mâles étaient exposés presque exclusivement au métabolite.

Aucune mort liée au traitement n’a été signalée. Des larmoiements

sanguinolents ont été observés au sein des 3 groupes traités. La faible

dose et la dose intermédiaire – quoique dans une moindre mesure – ont

amené une augmentation du gain pondéral et de la consommation

alimentaire. On a noté une tendance à la baisse du gain pondéral chez les

animaux ayant reçu la forte dose, mais on n’a pu confirmer hors de tout

doute l’existence d’un lien avec le composé à l’étude. Chez les sujets

soumis à la dose élevée, la teneur du plasma en bilirubine et en

triglycérides a diminué, alors que sa teneur en urée, en protéines totales et

en cholestérol s’est accrue. Ces constatations laissent supposer que la

substance a agi sur le métabolisme hépatique. L’augmentation du poids

hépatique associée à une légère hypertrophie centrolobulaire témoigne

d’une réaction d’adaptation. On a décelé une hypertrophie thyroïdienne

chez les animaux des 2 sexes traités par la dose élevée ainsi que chez les

mâles ayant reçu la dose intermédiaire, mais la manifestation était moins

fréquente chez ces derniers. On estime que cette modification résulte d’une

clairance hépatique accrue des hormones thyroïdiennes. En effet, bien que

ni ces hormones, ni leur clairance hépatique, n’aient été évaluées dans le

cadre de la présente étude, une altération de ces paramètres a été mise en

lumière dans une étude exploratoire (étude 96010). On a noté une

hypertrophie de la zone glomérulée de la surrénale dans les groupes ayant

reçu les doses intermédiaire et élevée; cet effet, dont la fréquence était liée

à la dose, s’est accompagné d’un accroissement du poids de la glande

chez les sujets traités par la dose de 60 mg/kg.

Au cours de la présente étude, la DSENO s’est établie à 60 mg/kg.

Étude de détermination des doses limites d’une durée de 13 jours sur l’administration du produit par voie intraveineuse à

des rats (90139)

Sprague-

Dawley

i.v.

5/sexe

13 jours

Aucun animal n’est mort pendant le traitement. Le seul signe clinique

observé a été une rougeur passagère des oreilles chez quelques animaux

traités, plus précisément chez les mâles qui avaient reçu la dose élevée.

Au cours de la présente étude, la DSENO a été de 10 mg/kg.

Étude de 1 mois sur l’administration du produit par voie intraveineuse à des rats (91044)

Page

35

52

Toxicité à long terme chez le chien

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/jour

Nombre

d’animaux

par dose

Durée

Observations

Étude de détermination des doses limites d’une durée de 10 jours sur l’administration du produit par voie orale à des

chiens (90081)

Beagle

Orale

(gavage)

1 mâle

2 femelles

10 jours

La concentration plasmatique du sildénafil et de UK-103,320 a été

comparable chez les mâles et les femelles, et proportionnelle à la dose;

toutefois, chez les animaux ayant reçu la dose élevée, la concentration du

produit était moins élevée que la valeur attendue. La proportion de UK-

103,320 par rapport à celle du sildénafil n’a varié que très légèrement (de

18 à 24 %) dans l’éventail posologique étudié; on n’a donc pas décelé de

signe de saturation de cette voie métabolique. La concentration de UK-

95,340 a généralement été inférieure au seuil d’évaluation (30 ng/mL). Des

vomissements et du ptyalisme se sont produits par suite de l’administration

de la dose de 100 mg/kg, et des larmoiements, une rougeur de la

conjonctive ainsi qu’une diminution transitoire de l’amplitude du réflexe

pupillaire ont été observés dans tous les groupes posologiques. Aucune

modification pertinente de la tension artérielle n’a été signalée, dans la

mesure où les variations notées étaient spontanées. Les doses de 30 et de

100 mg/kg ont été associées à une augmentation de la fréquence

cardiaque, probablement attribuable aux propriétés vasodilatatrices du

composé. La réduction des espaces PQ et QT de l’ECG observée lors de

l’administration des doses précitées s’explique par les variations de la

fréquence cardiaque. On a décelé une progression modérée du cholestérol

plasmatique chez 2 animaux traités par la forte dose, mais la portée

toxicologique de cette hausse a été jugée négligeable. Chez une femelle

soumise à la dose élevée, on a mis en évidence une artérite touchant un

rameau coronarien, mais extérieure à la paroi artérielle. Toutefois, on

estime qu’il s’agit là d’une manifestation fortuite vu ses caractéristiques

morphologiques et la fréquence de ce problème chez les beagles de notre

laboratoire. Lors de la présente étude, la DSENO a été de 100 mg/kg.

Étude de 1 mois sur l’administration du produit par voie orale à des chiens (90125)

Beagle

Orale

(gavage)

3/sexe

1 mois

Les chiens ont été exposés à une concentration de sildénafil et de UK-

103,320 proportionnelle à la dose, sauf dans le cas de la forte dose, qui a

donné lieu à un taux moins élevé que prévu. La proportion de UK-

103,320 par rapport à celle du sildénafil n’a varié que très légèrement (de

15 à 19 %) dans l’éventail posologique étudié; on n’a donc pas décelé de

signe de saturation de cette voie métabolique. La concentration de UK-

95,340 a généralement été inférieure au seuil d’évaluation (30 ng/mL). Les

doses intermédiaire et élevée ont causé des vomissements et un ptyalisme

transitoire, réactions dont l’incidence a cependant été faible. Par ailleurs, on

a relevé une incidence modérée de selles molles et aqueuses par suite de

l’administration de toutes les doses. Aucune altération constante de la

tension artérielle n’a été décelée, mais la fréquence cardiaque s’est accrue

chez les animaux traités par les doses de 20 et de 80 mg/kg. Cette

augmentation de la fréquence cardiaque a eu des répercussions prévisibles

sur l’ECG, à savoir une amplification de l’onde P et une diminution des

espaces PQ et QT. La dose élevée a amené une augmentation modérée

du cholestérol plasmatique. On a noté, enfin, une légère artérite

coronarienne chez un animal ayant reçu la forte dose, mais on n’a pas

estimé que cette manifestation était liée au traitement, vu ses

caractéristiques morphologiques et la fréquence élevée de ce problème

chez les beagles de notre laboratoire. Lors de la présente étude, la DSENO

s’est établie à80 mg/kg.

Étude de 6 mois sur l’administration du produit par voie orale à des chiens (91099)

Sprague-

Dawley

i.v.

10/sexe

1 mois

On n’a noté aucune modification liée à la substance étudiée chez les sujets

traités par les doses de 0,5 et de 2 mg/kg. Chez les animaux auxquels on a

injecté la dose de 4 mg/kg, la fréquence et la gravité de la légère

inflammation myocardique observée ont été à peine plus marquées que

dans le groupe placebo; quant au lien avec le traitement, on ne peut l’établir

avec certitude. Lors de la présente étude, la DSENO a été de 2 mg/kg.

Page

36

52

Beagle

Orale

(gavage)

4/sexe

6 mois

La teneur du plasma en sildénafil et en UK-103,320 était proportionnelle à

la dose. L’augmentation de la dose n’a fait varier que très légèrement (de

15 à 23 %) la proportion de UK-103,320 par rapport à celle du sildénafil, ce

qui témoigne de l’absence de saturation. La dose élevée, qui se situait

initialement à 80 mg/kg, a provoqué du ptyalisme, des vomissements et

une résistance à l’administration du composé, manifestations révélant une

intolérance gastrique. Ces signes se sont faits rares après la réduction de

la forte dose à 50 mg/kg. Un accroissement modéré de la fréquence

cardiaque, associé à une diminution des espaces PQ et QT, s’est produit

après l’administration de la dose élevée; on estime que cette réaction

découle des propriétés vasodilatatrices du médicament. Chez les animaux

traités par les doses de 15 et de 50 mg/kg, on a décelé une augmentation

du cholestérol plasmatique et du poids hépatique. Chez un mâle ayant reçu

la dose élevée, on a observé plusieurs signes cliniques ainsi qu’une

altération des paramètres hématologiques et du chimisme plasmatique

associée à une artérite disséminée. Ces manifestations témoignent d’une

artérite juvénile idiopathique, syndrome de survenue sporadique chez le

beagle. On a décelé une artérite dans le thymus d’un autre mâle traité par

la dose élevée : c’était là également un signe, quoique moins marqué, de la

maladie précitée. Il est probable que l’administration de la dose élevée ait

contribué à faire sortir ce trouble de sa latence. Dans la présente étude, la

DSENO a été de 15 mg/kg, puisque les doses plus élevées ont déclenché

l’artérite juvénile idiopathique.

Étude de 12 mois sur l’administration du produit par voie orale à des chiens (95039)

Beagle

Orale

(gavag

4/sexe

mois

Les chiens ont été exposés à une concentration relativement

proportionnelle à la dose de sildénafil et de son métabolite produit par N-

déméthylation, soit UK-103,320. L’augmentation de la dose n’a fait varier

que très légèrement la proportion de UK-103,320 par rapport à celle du

sildénafil. On a noté, chez tous les mâles ayant reçu la dose élevée, des

signes d’artérite juvénile idiopathique. Chez 3 de ces 4 mâles, l’artérite

touchait plusieurs organes. Chez 1 de ces chiens, elle a donné lieu à

certains signes cliniques, à une perte de poids et à des altérations

hématologiques. Chez les 2 autres animaux, l’artérite n’a pas eu de

retentissement clinique ni hématologique. Quant au quatrième mâle

soumis à la forte dose, il présentait des signes cliniques et des altérations

pathologiques typiques de l’artérite, mais aucune lésion vasculaire n’a été

mise en évidence lors de l’examen histopathologique. Une artérite

coronarienne focale a été observée chez 2 femelles, l’une ayant reçu la

faible dose et l’autre, la dose élevée; le traitement n’a toutefois pas été

incriminé. Le traitement a entraîné une augmentation des pigments

lipogènes présents dans l’épithélium des tubules rénaux chez 1 animal sur

8 lors de l’administration de la dose intermédiaire et chez 7 animaux sur 8

lors de l’administration de la dose élevée, une baisse proportionnelle à la

dose de la créatine kinase plasmatique, surtout chez les mâles, et une

diminution de la myosine plasmatique chez les animaux ayant reçu la forte

dose. On a toutefois jugé que ces altérations n’avaient qu’une portée

négligeable sur le plan toxicologique. Enfin, on a noté une augmentation

de la fréquence cardiaque proportionnelle aux doses intermédiaire et

élevée, mais on a vu là un mécanisme compensatoire déclenché par les

propriétés vasodilatatrices du composé.

Lors de la présente étude, la DSENO s’est établie à 10 mg/kg, puisque les

doses supérieures ont été associées à une artérite juvénile idiopathique.

Étude de détermination des doses limites d’une durée de 14 jours sur l’administration du produit par voie intraveineuse

à des chiens (90142)

Beagle

i.v.

2 mâles

femelle

jours

Les doses de 5 et de 10 mg/kg ont été associées à l’émission de selles

aqueuses et à une inhibition du réflexe pupillaire. On a observé un

accroissement de la fréquence cardiaque chez les animaux traités par la

dose élevée et, dans une moindre mesure, par la dose intermédiaire; cette

réaction est probablement liée à l’effet vasodilatateur du composé. La

rougeur périphérique constatée chez 2 animaux ayant reçu la dose élevée

témoigne d’ailleurs de cette vasodilatation. On a observé une hausse du

cholestérol plasmatique chez 2 des 3 animaux soumis à la dose élevée,

mais on n’y a pas attribué d’importance sur le plan toxicologique. Aucune

modification liée au traitement n’a été relevée par suite de l’administration

de la dose de 2,5 mg/kg. Dans la présente étude, la DSENO a été de

10 mg/kg.

Page

37

52

Étude de 1 mois sur l’administration du produit par voie orale à des chiens (91041)

Beagle

i.v.

3/sexe

1 mois

Le traitement n’a provoqué aucun effet indésirable. La DSENO s’est donc

établie à 4 mg/kg.

Bioéquivalence chez le chien

Espèce

Voie

Dose

mg/kg

/jour

Nombre

d’animau

x

par dose

Durée

Observations

Bioéquivalence de la base et du citrate chez le chien (91058)

Beagle

Orale

1 mâle

1 femelle

s.o.

On a mené la présente étude pour évaluer, chez le chien, la

bioéquivalence de la base, sous forme de suspension, et du citrate, sous

forme de capsules; les 2 présentations étaient destinées à la voie orale.

La base était en suspension dans une solution aqueuse à 5 % faite de

méthylcellulose (4000 cps) contenant du Tween 80 (0,1 %) et acidifiée au

moyen d’acide chlorhydrique à 0,1 M (concentration finale). Le citrate a

été administré sous forme de capsules.

Le premier jour, on a administré la base à 1 mâle et à 1 femelle, et le

citrate à un autre couple. Le huitième jour, le premier couple a reçu le

citrate et le second, la base. On a examiné les animaux régulièrement afin

de déceler le moindre signe clinique, et on les a pesés avant chaque

administration. En outre, on a effectué un prélèvement sanguin 0,25, 0,5,

1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 11 et 24 heures après chaque administration. Enfin, on

a mesuré la concentration plasmatique de UK-92,480 et de 2 métabolites,

soit UK-95,340 et UK- 103,320.

Un mâle a vomi après avoir reçu chaque dose, si bien que la

concentration du médicament et du métabolite chez ce sujet n’a pas été

considérée comme pertinente. Chez les autres chiens, la concentration

plasmatique maximale et l’ASC de UK-92,480 et de UK-103,320

observées après l’administration du citrate étaient comparables ou

supérieures aux valeurs obtenues après l’administration de la base. La

concentration plasmatique de UK-95,340 a été inférieure au seuil de

détection dans tous les cas. Ces données indiquent que la biodisponibilité

du citrate chez le chien est identique ou supérieure à celle de la base.

Pouvoirs cancérigène et mutagène

Le sildénafil n’a pas montré de pouvoir cancérigène quand on l’a administré à des rats

pendant 24 mois à des doses ayant entraîné une exposition générale (ASC) au

sildénafil de 110 et de 146 fois supérieure, respectivement, chez le rat mâle (sildénafil

libre et ses principaux métabolites) et femelle (sildénafil libre). L’exposition obtenue

chez l’humain à la dose recommandée de 20 mg 3 f.p.j. n’a pas révélé de pouvoir

cancérigène chez la souris quand on a administré le sildénafil sur une période de 18 à

21 mois à des doses allant jusqu’à la dose maximale tolérée de 10 mg/kg/jour, soit

environ 1,1 fois la dose recommandée chez l’humain en mg/m

On a soumis le sildénafil à une série complète d’épreuves visant à en déceler le

pouvoir génotoxique. Le sildénafil n’a affiché aucun pouvoir mutagène lors d’épreuves

in vitro pratiquées sur des cellules bactériennes et mammaliennes, ni de pouvoir

clastogène lors d’épreuves effectuées in vitro et in vivo.

Comme la dose clinique est administrée 3 fois par jour, l’ASC clinique du sildénafil

libre utilisée pour calculer les expositions multiples était de 19 ng-h/mx

et était

Page

38

52

comparable à l’ASC

0-24

chez les espèces ayant fait l’objet d’études précliniques.

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/jou

r

Nombre

d’animaux

par dose

Durée

Observations

Étude de pharmacocinétique chez le rat (94067)

Sprague

Dawley

Orale

(gavage

5/sexe

14 jours

On s’est livré à la présente étude afin d’évaluer la quantité du composé à

laquelle sont exposés les rats en 24 heures. La concentration

plasmatique du sildénafil a été plus élevée chez les femelles que chez

les mâles, alors que celle du métabolite, UK-103,320, a été plus élevée

chez les mâles que chez les

femelles.

Étude de toxicité et de cancérogenèse sur l’administration du produit par voie orale à des souris (95007)

Orale

(gavage

55/sexe

3 et 10 mg :

mâles : 649 j

femelles :

558 j

30 mg :

mâles : 453 j

femelles :

404 j

L’exposition à la molécule-mère et au métabolite produit par

déméthylation, soit UK-103,320, s’est révélée proportionnelle à la dose.

Le traitement a conduit à une hausse de la mortalité et, de ce fait, à un

abrégement de la survie et à une diminution du nombre de survivants.

La dose intermédiaire a produit un effet marqué chez les femelles, et la

dose élevée a eu pareil effet chez les animaux des 2 sexes. À la fin de

l’étude, le pourcentage de survivants était légèrement moins élevé chez

les mâles traités par la dose intermédiaire. En raison du taux de survie

plus faible enregistré au sein des groupes soumis aux doses

intermédiaire et élevée, on a décidé de procéder à des sacrifices en

cours d’étude. Ainsi, lorsque le taux de survie a atteint environ 20 %

dans le groupe traité par la dose élevée, on a sacrifié les survivants (au

jour dans le cas des femelles et au 454

jour pour ce qui est des

mâles). Lorsque le taux de survie a atteint environ 20 % dans le groupe

soumis à la dose intermédiaire, on a sacrifié les témoins et les animaux

traités par les doses faible et intermédiaire (au 559

jour dans le cas des

femelles et au 650

jour pour ce qui est des mâles). La mort subite de

certains animaux, notamment les mâles traités par la dose élevée

(40 %), a été précédée d’un œdème abdominal ou de dyspnée. Les

morts subites liées au traitement ont été causées par une dilatation

gastro- intestinale et par un traumatisme de gavage. Les morts que les

examens macroscopiques ou histopathologiques n’ont pas permis

d’expliquer ont été plus nombreuses chez les animaux ayant reçu les

doses intermédiaire et élevée que chez les témoins. En outre, les mâles

et les femelles traités par la dose élevée avaient tendance à perdre du

poids par rapport aux témoins (10 et 18 %, respectivement). Par ailleurs,

on a constaté une chute du poids corporel chez la plupart des animaux

morts prématurément, laquelle s’est révélée plus prononcée chez les

femelles traitées par les doses intermédiaire et forte. Le traitement n’a

pas donné lieu à une incidence accrue de lésions néoplasiques. Enfin,

l’incidence des lésions non néoplasiques était comparable, parmi les

témoins et les groupes traités, chez les animaux morts lors des sacrifices

intérimaires et final.

En conclusion, les doses de 10 et de 30 mg/kg ont donné lieu à des

signes de toxicité, soit essentiellement à un accroissement de la

mortalité proportionnel à la dose. Deux des animaux ayant reçu la dose

de 3 mg/kg sont morts des suites d’une dilatation gastro-intestinale;

toutefois, on n’a pas noté d’effet sur la mortalité au sein du groupe.

Aucun effet cancérigène n’a été observé, quelle qu’ait été la dose.

Étude de toxicité et de cancérogenèse d’une durée de 24 mois sur l’administration du produit par voie orale à des rats

(94092)

Page

39

52

Études de mutagenèse (90817-01 / 02)

Nature de l’étude

Matériel

Dose

Résultat

Mutagenèse bactérienne in vitro

S. typhimurium, TA 1535, 1537, 98 et

0,002 – 1 mg/lame

Négatif

Mutagenèse in vitro sur cellules

mammaliennes

Ovaires de hamster chinois (HGPRT)

65 – 240 µg/mL

Négatif

Pouvoir clastogène in vitro

Lymphocytes humains

10, 20 et 25 µg/mL - S9

100, 125 et 250 µg/mL + S9

Négatif

Pouvoir clastogène in vivo

Moelle osseuse murine

0, 500, 1000 et 2000 mg/kg

Négatif

Reproduction et

tératologie

Aucun signe de tératogenèse, d’embryotoxicité ou de fœtotoxicité n’a été observé chez

les rats et les lapins ayant reçu jusqu’à 200 mg/kg/jour de sildénafil durant la période

d’organogenèse. Ces doses sont respectivement 32 et 68 fois supérieures à la dose

recommandée

en mg/m

chez

humain

50 kg.

Dans

l’étude

portant

développement périnatal et postnatal du rat, la DSENO était de 30 mg/kg/jour sur une

période de 36 jours. Chez le rat non gravide, l’ASC à cette dose était environ 24 fois

supérieure à l’ASC de sildénafil libre relevée chez l’humain.

Rat

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/jour

Nombre

d’animau

x

par dose

Durée

Observations

Étude sur la toxicité maternelle du produit administré par voie orale à des rats (92020)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

60/sexe

24 mois

La concentration plasmatique de sildénafil et de UK-103,320 à laquelle les

rats ont été exposés s’est révélée proportionnelle à la dose. Les mâles ont

été exposés principalement à UK-103,320 et les femelles, à la molécule

inchangée. Dans l’ensemble, l’exposition au médicament et au métabolite a

été plus marquée chez les femelles.

Aucun animal n’est mort à cause du traitement. Au terme de l’étude, le taux

de survie oscillait entre 18 et 42 % chez les mâles et entre 15 et 25 % chez

les femelles.

Les animaux traités par la forte dose ont subi une perte de poids par rapport

aux témoins. Une baisse transitoire du poids corporel a également été

observée chez les femelles soumises à la dose intermédiaire. Par ailleurs, on

a noté une diminution de la bilirubine plasmatique proportionnelle à la dose,

laquelle découle selon nous de l’induction enzymatique que provoque le

composé. Chez les mâles ayant reçu la dose élevée, on a observé une

incidence accrue d’altérations prolifératives de la thyroïde, essentiellement

liées à une hyperplasie des cellules vésiculaires. À notre avis, ces

changements résultent d’un renouvellement accéléré des hormones

thyroïdiennes, lui-même occasionné par l’induction des enzymes hépatiques,

et ne revêtent donc aucune pertinence chez l’être humain.

Ainsi, la dose de 60 mg/kg a été associée à une baisse du poids corporel

pertinente sur le plan toxicologique et à un accroissement des altérations

prolifératives de la vésicule thyroïdienne chez les mâles. Quant à la dose de

5 mg/kg, elle n’a amené qu’une diminution irrégulière du poids corporel des

femelles. Aucun effet n’a été observé par suite de l’administration de la dose

de 1,5 mg/kg. Le sildénafil n’a pas affiché de pouvoir cancérigène.

Page

40

52

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

7 femelles

Du 6

jour de

gestation

On n’a relevé des altérations hématologiques, biochimiques

(plasmatiques) et pathologiques que chez les rates ayant reçu

200 mg/kg. Les manifestations hématologiques ont pris la forme

d’une baisse modérée de l’hémoglobine, des érythrocytes et de

l’hématocrite, accompagnée d’une hausse de l’indice moyen de

distribution érythrocytaire. La seule variation du chimisme

plasmatique observée a été une diminution du taux moyen des

triglycérides. Enfin, on a noté, lors de l’examen pathologique, une

légère augmentation du poids hépatique accompagnée d’une

hypertrophie centrolobulaire du foie. Par ailleurs, la dose de

200 mg/kg a été associée à une baisse du poids fœtal moyen chez

les mâles. Le poids corporel moyen des fœtus mâles dont la mère a

reçu la dose de 10 ou de 50 mg/kg et des fœtus femelles de tous les

groupes posologiques s’est révélé comparable à celui des fœtus

témoins.

Dans la présente étude, la DSENO chez la mère et le fœtus s’est

élevée à 50 mg/kg, la dose de 200 mg/kg ayant donné lieu à des

variations du chimisme plasmatique et du poids des fœtus mâles.

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/jour

Nombre

d’animau

x

par dose

Durée

Observations

Étude sur l’effet d’un traitement par voie orale sur la fertilité et le développement embryonnaire jusqu’à l’implantation

chez le rat (94081)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

20/sexe

Mâles :

de la 9

semaine

avant

l’accoupleme

nt au 20

jour

de gestation

Femelles :

de la 2

semaine

avant

l’accoupleme

nt au 6

jour

de gestation

Le traitement n’a eu aucun effet indésirable sur la fertilité des

animaux, quel qu’ait été leur sexe. En outre, on n’a relevé aucun

signe de toxicité maternelle, embryonnaire ni fœtale. La seule

manifestation observée a été une baisse modérée des triglycérides

plasmatiques chez les femelles traitées par la dose de 60 mg/kg.

Par conséquent, la DSENO s’est établie à 60 mg/kg

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/jour

Nombre

d’animaux

par dose

Durée

Observations

Étude sur l’effet d’un traitement par voie orale sur le développement prénatal et postnatal, y compris sur la fonction

maternelle, chez le rat (95068 / 95095)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

20 femelles

Du 6

jour

gestation

au 20

jour

suivant la

naissanc

La seule observation digne de mention est liée à la dose de 60 mg/kg :

il s’agit d’une diminution, pertinente sur le plan toxicologique, du ratio

des ratons viables à la naissance, d’où une réduction de la portée

viable. Chez les animaux traités par cette dose, on a noté une

diminution pertinente sur le plan toxicologique de l’indice de survie

après 4 jours et du poids des ratons F

le 1

jour suivant la naissance

ainsi qu’un certain retard dans l’apparition des incisives supérieures,

repère pour ce qui est de l’évaluation du développement. On n’a relevé

aucune observation relative aux fonctions de reproduction des

générations F

et F

Compte tenu de la toxicité maternelle négligeable et des effets sur le

développement constatés au cours des 2 premières semaines de vie

des ratons, la DSENO chez les femelles de la génération F

et les petits

de la portée F

s’est établie à 30 mg/kg. Chez les animaux F

, la

DSENO a été de 60 mg/kg.

Étude sur l’effet d’un traitement par voie orale sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat (95058 / 95059)

Page

41

52

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

20 femelle

Du 6

jour de

gestation

Le plasma de la mère, le liquide amniotique et les homogénats fœtaux

renfermaient une quantité décelable de sildénafil et de UK-

103,320 dans tous les groupes posologiques. La dose de 200 mg/kg a

entraîné du ptyalisme et une réduction du gain pondéral moyen du 6

jour suivant le coït, manifestations auxquelles s’est ajoutée une

diminution de la consommation alimentaire le 9

jour. Le 18

jour suivant

le coït, la consommation alimentaire moyenne s’est accrue. On a relevé

les altérations hématologiques suivantes : légère baisse de

l’hémoglobine, du nombre d’érythrocytes et de l’hématocrite, et

augmentation de l’indice moyen de distribution érythrocytaire par suite

de l’administration de la dose de 200 mg. Une hausse proportionnelle à

la dose du nombre de réticulocytes a été observée, mais elle n’a atteint

la signification statistique que chez les animaux traités par la dose

élevée. La seule variation du chimisme plasmatique observée a été une

diminution proportionnelle à la dose du taux plasmatique moyen des

triglycérides, baisse au plus modérée qui n’a atteint la signification

statistique que chez les rats ayant reçu la dose élevée. La dose de

200 mg/kg a été associée à une diminution du poids corporel des fœtus

mâles. Le traitement n’a donné lieu à aucune anomalie externe,

squelettique ni viscérale.

La dose de 200 mg/kg s’est révélée légèrement toxique pour la mère et

les fœtus mâles, mais non pour les embryons. Les doses de 10 et de

50 mg/kg n’ont pas été toxiques pour la mère, le fœtus ni l’embryon. Le

traitement n’a eu aucun effet tératogène, quelle qu’ait été la dose.

Dans la présente étude, la DSENO s’est élevée à 50 mg/kg chez les

mères et les fœtus, la dose de 200 mg/kg s’étant révélée légèrement

toxique.

Lapin

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/jour

Nombre

d’animaux

par dose

Durée

Observations

Étude sur la toxicité maternelle du traitement par voie orale chez le lapin (95003 / 95004)

Lapin

blanc de

Nouvelle-

Zélande

Orale

(gavage)

7 femelles

Du 6

jour

gestation

Les femelles gravides et les fœtus ont été exposés au médicament. Les

seules constatations dignes de mention touchent les mères traitées par la

forte dose : il s’agit d’une augmentation du glucose et d’une diminution du

cholestérol plasmatique. Ces variations témoignent d’une légère toxicité

pour les mères. Le traitement n’a eu aucun effet délétère sur le

développement embryonnaire et fœtal.

Compte tenu de la variation du chimisme plasmatique survenue chez les

animaux traités par la dose de 200 mg/kg, la DSENO s’est établie à

100 mg/kg pour les mères. Dans le cas des embryons et des fœtus, la

DSEO était de 200 mg/kg.

Étude sur l’effet d’un traitement par voie orale sur le développement embryonnaire et fœtal chez le lapin (95043 / 95044)

Page

42

52

Lapin

blanc de

Nouvelle

Zélande

Orale

(gavage)

20 femelles Du 6

jour

gestation

On a trouvé du sildénafil et du UK-103,320 dans le plasma des femelles

gravides. Le liquide amniotique renfermait lui aussi du sildénafil. Chez les

sujets ayant reçu la dose élevée, on a observé, vers la fin de la gestation,

une diminution du poids corporel et du gain pondéral par rapport aux

témoins, laquelle témoignait d’une très légère toxicité maternelle. La

variation pondérale pourrait être imputable, du moins en partie, à la

diminution de la consommation alimentaire constatée, pendant la période

précitée, chez les femelles traitées par la dose élevée. Les altérations du

chimisme plasmatique mises en évidence lors de l’étude préliminaire n’ont

pas été observées au cours de la présente étude. Le traitement n’a eu

aucun effet délétère sur le produit de la conception.

Dans la présente étude, la DSENO a été de 50 mg/kg chez les mères, la

dose de 100 mg/kg ayant eu un effet sur le poids corporel. Pour les

embryons et les fœtus, la DSEO s’est établie à 100 mg/kg.

Études particulières

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/jou

r

Nombre

d’animau

x

par dose

Durée

Observations

Étude sur l’antigénicité chez le cobaye (95-29-81)

Cobaye

Hartley

Orale

4 mg/mL

20 mg/mL

5/groupe

s.o.

Lors de l’épreuve d’anaphylaxie générale active, les mâles ayant reçu, par

voie orale, des doses quotidiennes de sildénafil de 4 ou de 20 mg/kg 5

jours par semaine pendant 3 semaines n’ont affiché aucun signe

d’anaphylaxie générale à la suite d’une provocation par injection

intraveineuse de sildénafil 19 jours plus tard. De même, on n’a noté aucun

signe d’anaphylaxie générale chez les mâles ayant reçu une injection

intraveineuse de sildénafil 16 jours après une sensibilisation au moyen de

2 ou de 10 mg de sildénafil (4 injections sous-cutanées, administrées à 1

semaine d’intervalle).

Lors de l’épreuve d’anaphylaxie cutanée passive, on a soumis les

cobayes à une provocation à l’aide de 30 mg de sildénafil/cobaye. Aucune

réaction positive n’a été observée à l’égard d’antisérum provenant de

cobayes immunisés par voie orale ou sous-cutanée au moyen de

sildénafil.

Sous-

cutanée

(avec

adjuvant

complet

Freund)

2 mg/mL

10 mg/mL

Étude sur l’irritation intra-artérielle chez le lapin (91073)

Lapin

blanc de

Nouvelle-

Zélande

Intra-

artérielle

1 mg/lapin 4 femelles

1 journée

On a injecté du sildénafil (1 mg/lapin) dans l’artère centrale de l’oreille de

lapins, dans un volume de 0,5 mL, pour vérifier si cette injection unique

provoquerait une irritation. Aucune irritation artérielle ne s’est manifestée

au cours de la période d’observation de 21 jours.

Page

43

52

RÉFÉRENCES

Agelink MW, Schmitz T, Rembrink K, et al. Cardiovascular effects of sildenafil citrate

(APO-SILDENAFIL®: A naturalistic cross-over study. Eur J Med Res 2001;6(11):459-

464).

Arruda-Olson AM, Mahoney DW, Nehra A, et al. Cardiovascular effects of sildenafil

during exercise in men with known or probable coronary artery disease. JAMA 2002;

287(6):719-725.

Ballard SA, Burslem FMF, Gingell CJC, et al. In vitro profile of UK-92,480, an inhibitor of

cyclic GMP-specific phosphodiesterase 5 for the treatment of male erectile dysfunction.

J Urol 1996;155(No 5, Suppl):1462.

Ballard SA, Gingell, CJ, Tang K, et al. Effects of sildenafil on the relaxation of human

corpus

cavernosum

tissue

in

vitro

activities

cyclic

nucleotide

phosphodiesterase isozymes. J Urol 1998;159(6):2164-71.

Bernard F, Carrier S, Lee JC, Talwar V, Defoy I. Men with Mild Erectile Dysfunction

Benefit from Sildenafil Treatment. J Sex Med 2010; 7: 3725-3735.

Boolell M, Allen MJ, Ballard SA, et al. Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-

specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. Int J

Impot Res 1996;8(2):47-52.

Boshier A, Wilton LV, Shakir SA. Evaluation of the safety of sildenafil for male erectile

dysfunction: experience gained in general practice use in England in 1999. BJU Int.

2004; 93(6): 796-801.

Bush, HS. Safe use of sildenafil in patients with coronary artery disease. Cleve Clin J

Med, 2001;68(4):349-352.

Buvat J, Gingell CJ, Jardin A, et al. Sildenafil (APO-SILDENAFIL

), an oral treatment

erectile

dysfunction:

1-year,

open-label,

extension

study.

J

Urol

1997;157(4

Suppl):204.

10. Carson

Burnett

Levine

et

al.

efficacy

sildenafil

citrate

(APO-

SILDENAFIL

) clinical populations: an update. Urology 2002; 60 (2B Suppl): 12-27.

11. Carter AJ, Ballard SA and Naylor AM. Effect of selective phosphodiesterase type 5

inhibitor sildenafil on erectile function in the anesthetized dog. J Urol 1998;160(1):242-6.

12. Chang G, Herrmann HC. Issues and recommendations for treating erectile dysfunction

in men with ischemic heart disease. Cardiovasc Rev Rep 2001;22(5):285-291.

13. Chuang AT, Strauss JD, Murphy RA, et al. Sildenafil, a type-5 cGMP phosphodiesterase

inhibitor, specifically amplifies endogenous cGMP-dependent relaxation in rabbit corpus

cavernosum smooth muscle in vitro. J Urol 1998;160(1):257-61.

14. DeBusk RF, Pepine CJ, Glasser DB, et al. Efficacy and safety of sildenafil citrate in men

with erectile dysfunction and stable coronary artery disease. Am J Cardiol 2004;93:147-

15. Derry F, Gardner BP, Glass C, et al. Sildenafil (APO-SILDENAFIL

): a double-blind,

placebo-controlled,

single-dose,

two-way

crossover

study

with

erectile

dysfunction caused by traumatic spinal cord injury. J Urol 1997;157(4 Suppl):181.

16. Derry

Glass C,

Dinsmore WW,

et

al.

Sildenafil

(APO-SILDENAFIL

An oral

treatment for men with erectile dysfunction caused by traumatic spinal cord injury – A

28-day,

double-blind,

placebo-controlled,

parallel-group,

dose-response

study.

49th

Annual Meeting of the American Academy of Neurology. April 12-19, 1997; Boston,

Massachusetts, USA. Neurology 1997;48(3 Suppl.2):A215.

17. Dogterom

Zbinden

Cardiotoxicity

Vasodilators

Positive

Inotropic/Vasodilating Drugs in Dogs: An Overview. Critical Reviews in Toxicology,

22:203-241(1992).

Page

44

52

18. Eardley I, Morgan RJ, Dinsmore WW, et al. UK-92,480, a new oral therapy for erectile

dysfunction, a double-blind, placebo controlled trial with treatment taken as required. J

Urol 1996; 155(No 5, Suppl):495A.

19. Eardley I, Ellis P, Boolell M, et al. Onset and duration of action of sildenafil citrate for the

treatment of erectile dysfunction. Br J Clin Pharmacol 2002;53:61 S-65S.

20. Fox KM, Thadani U, Ma PTS, et al. Sildenafil citrate does not reduce exercise tolerance

in men with erectile dysfunction and chronic stable angina. Eur Heart J 2003;24:2206-

2212.

21. Gingell C, Jardin A, Olsson A, et al. UK-92,480, a new oral treatment for erectile

dysfunction: a double-blind, placebo-controlled, once daily dose response study. J Urol

1996;155(No 5, Suppl):495A.

22. Gingell C, Sultana S, Wulff M, et al. Duration of action sildenafil citrate in men with

erectile dysfunction. J Sex Med 2004; 1: 179-84.

23. Glass

Derry

Dinsmore WW,

et

al.

Sildenafil

(APO-SILDENAFIL

oral

treatment for men with erectile dysfunction caused by traumatic spinal cord injury – a

double-blind, placebo-controlled, single-dose, two-way crossover study using RigiScan.

J Spinal Cord Med 1997;20:145. American Spinal Injury Association Annual Meeting;

March 24-26, 1997; Houston, TX.

24. Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, et al. Oral sildenafil in the treatment of erectile

dysfunction. N Engl J Med 1998;338(20):1397-404.

25. Guay AT, Perez JB, Jacobson J, et al. Efficacy and safety of sildenafil citrate for the

treatment of erectile dysfunction in a population with associated organic risk factors. J

Androl 2001;22(5):793-797.

26. Hatzichristou DG. Sildenafil citrate: lessons learned from 3 years of clinical experience.

Int J Impot Res 2002;14(Suppl 1):S43-S52.

27. Hayes TJ, Roberts GKS and Halliwell WH. An Idiopathic Febrile Necrotizing Arteritis

Syndrome in the Dog: Beagle Pain Syndrome. Toxicologic Pathology, 1989;17:129-137.

28. Herrmann HC MD, Chang G MD, Klugherz BD MD, et al. Hemodynamic effects of

sildenafil in men with severe coronary artery disease. N Engl J Med 2000;342:1622-

1626.

29. Jackson G. Sildenafil (APO-SILDENAFIL

): new data, new confidence in treating

erectile dysfunction in the cardiovascular patient. IJCP 2002;56(2):75.

30. Jetter A, Kinzig-Schippers M, Walchner-Bonjean M, et al. Sildenafil bioavailability is

moderately

increased

grapefruit

juice.

Eur

J

Clin

Pharmacol

2001;57(8):A35

(abstract).

31. Jetter A, Kinzig-Schippers M, Walchner-Bonjean M, et al. Effects of grapefruit juice on

the pharmacokinetics of sildenafil. Clin Pharmacol Ther 2002;71(1):21-29.

32. Kloner

Zusman

Cardiovascular

effects

sildenafil

citrate

recommendations for its use. Am J Cardiol, 1999;84(5B):1 1N-17N.

33. Kloner RA. Cardiovascular risk and sildenafil. Am J Cardiol 2000;86(2A): 57F-61F.

34. Kloner RA, Morris B, Prisant LM, et al. Effect of sildenafil in patients with erectile

dysfunction taking antihypertensive therapy. Am J Hyperten 2001;14:70-73.

35. Krenzelok, EP. Sildenafil: clinical toxicology profile. J Clin Toxicol 2000;38(6):645-651.

36. Langtry HD and Markham A. Sildenafil: A review of its use in erectile dysfunction. Drugs,

1999;57(6):967-89.

37. Laties AM and Fraunfelder FT. Ocular safety of APO-SILDENAFIL. Trans Am Ophtalmol

Soc, 97, 115- 125(1999).

38. Lee JC, Bernard F, Carrier S, Talwar V, Defoy I. Do Men with Mild Erectile Dysfunction

have

Same

Risk

Factors

General

Erectile

Dysfunction

Clinical

Trial

Population? BJU International 2010 Oct. 15 [publication en ligne avant impression].

Page

45

52

39. Lue TF. Sildenafil Study Group. A study of Sildenafil (APO-SILDENAFIL

), a new oral

agent for the treatment of male erectile dysfunction. 92nd Annual Meeting of the

American Urological Association. April 12-17, 1997; New Orleans, Louisiana, USA. J

Urol 1997; 157(4 Suppl):181.

40. McCullough A, Barada J, Fawzy A, et al. Achieving treatment optimisation with sildenafil

citrate (APO-SILDENAFIL

) in patients with erectile dysfunction. Urology 2002; 60 (2B

Suppl): 28-38.

41. Morales A, Gingel C, Collins M, et al. Clinical safety of oral sildenafil citrate (APO-

SILDENAFIL

) in the treatment of erectile dysfunction. Int J Impot Res 1998;10:69-74.

42. Morales A, Gajewski JB, Pommerville PJ, et al. 3-year efficacy and safety of APO-

SILDENAFIL

in men with erectile dysfunction: results of Canadian long-term extension

study. Can J Urol 2003; 10(3):1826 [abstract].

43. Moreland RB, Goldstein I and Traish A. Sildenafil, a novel inhibitor of phosphodiesterase

type 5 in human corpus cavernosum smooth muscle cells. Life Sci 1998;62(20):309-318.

44. Muirhead

Allen

James

et

al.

Pharmacokinetics

sildenafil

(APO-

SILDENAFIL

), a selective cGMP PDE5 inhibitor, after single oral doses in fasted and

fed healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 1996;42(No 2):268P.

45. Muirhead GJ, Faulkner S, Harness JA, et al. The effects of steady-state erythromycin

and azythromycin on the pharmacokinetics of sildenafil citrate in healthy volunteers. Br J

Clin Pharmacol 2002;53:37S-43S.

46. Muller, JE. Triggering of Cardiac events by sexual activity: findings from crossover

analysis. Am J Cardiol 2000;86(2A): 14F-18F.

47. Olson, AM. And Persson, CA. Efficacy and safety of sildenafil citrate for the treatment of

erectile dysfunction in men with cardiovascular disease. Int J Clin Pract 2001;55(3):171-

176.

48. Osterloh

Eardley

Carson

Padma-Nathan

Sildenafil:

selective

phosphodiesterase (PDE)5 inhibitor in the treatment of erectile dysfunction (ED). In:

Carson C, Kirby R, Goldstein I, eds. Textbook of Erectile Dysfunction. Oxford, UK: Isis

Media LTD; 1999: 285-307.

49. Padma-Nathan H, Steers WD and Wicker PA. Efficacy and safety of oral sildenafil in the

treatment

erectile

dysfunction:

double-blind,

placebo-controlled

study

patients. Int J Clin Pract 1998;52(6):1-5.

50. Padma-Nathan H, Eardley I, Kloner R, et al. A 4-year update on the safety of sildenafil

citrate (APO-SILDENAFIL

). Urology 2002; 60 (2B Suppl): 67-90.

51. Patrizi R, Leonardo F, Pelliccia F, et al. Effect of sildenafil citrate upon myocardial

ischemia in patients with chronic stable angina in therapy with beta-blockers. Ital Heart J

2001;2(11):841- 844.

52. Pfizer Dept. of Medicine. Sildenafil (APO-SILDENAFIL

): A new drug in trial for the

treatment of erectile dysfunction. Urology [B] 1997;37:51.

53. Piccirillo G, Nocco M. Lionetti M, et al. Effects of sildenafil citrate (APO-SILDENAFIL) on

cardiac repolarization and on autonomic control in subjects with chronic heart failure. Am

Heart J 2002:143(4);703-710.

54. Pickering T, Shepard A, Puddey I, et al. Sildenafil citrate for erectile dysfunction in men

receiving

multiple

antihypertensive

agents

randomized

controlled

trial.

Am

J

Hypertens 2004; 17:1135-42.

55. Price D, Wareham K, Gingell CJ, et al. Sildenafil (Pfizer UK-92,480), a novel oral

treatment

erectile

dysfunction

(ED)

patients

with

diabetes.

Diabetes

1996;

45(Suppl 2):6A.

56. Rosen RC, Riley A, Wagner G, et al. The International Index of Erectile Function (IIEF):

multidimensional

scale

assessment

erectile

dysfunction.

Urology

1997;49(6):822-30.

Page

46

52

57. Shakir SAW, Wilton LV, Boshier A, et al. Cardiovascular events in users of sildenafil:

results from first phase of prescription event monitoring in England. B Med J 2001;

322:651-652.

58. Steers W, Guay AT, Leriche A, et al. Assessment of the efficacy and safety of APO-

SILDENAFIL® (sildenafil

citrate)

with erectile dysfunction

during

long-term

treatment. Int J Impot Res 2001;13-261-267.

59. Steif CG, Ückert S, Becker AJ, et al. The effect of the specific phosphodiesterase (PDE)

inhibitors

human

rabbit

cavernous

tissue

in

vitro

in

vivo.

J

Urol

1998;159(4):1390-3.

60. Terrett NK, Bell AS, Brown D, et al. UK-92,480, a potent and selective inhibitor of type

VA cGMP phosphodiesterase with utility for the treatment of male erectile dysfunction.

Abstr Papers Am Chem Soc 1995; 210 Meet(Pt 2):MED 229.

61. Terrett NK, Bell AS, Brown D, et al. Sildenafil (APO-SILDENAFIL

), a potent and

selective inhibitor of type 5 cGMP phosphodiesterase with utility for the treatment of

male erectile dysfunction. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1996; 6(15): 1819-

62. Vitezic, D. A risk-benefit assessment of sildenafil in the treatment of erectile dysfunction.

Drug Safety 2001; 24(4): 255-265

63. Warrington, JS, Shader, RI, von-Moltke, LL, et al. In vitro biotransformation of sildenafil

(APO-SILDENAFIL):

identification

human

cytochromes

potential

drug

interactions. Drug Metab Dispos 2000; 28(4):392-397.

64. Monographie de produit, Viagra

(sildénafil sous forme de citrate de sildénafil) en

comprimés de 25 mg, 50 mg et 100 mg. Pfizer Canada inc. Numéro de contrôle de la

présentation– 218856, Date de révision : 18 septembre 2018.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page

47

52

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

APO-SILDENAFIL

Comprimés de sildénafil

Norme Apotex

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie de la monographie de produit publiée

par

suite

de

l’homologation

dʹAPO-SILDENAFIL

pour

la

vente

au

Canada

et

s’adresse

tout

particulièrement

aux

consommateurs.

Ce

dépliant

n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les

renseignements

pertinents

au

sujet

de

APO-

SILDENAFIL. Pour toute question concernant ce

médicament, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

APO-SILDENAFIL

traitement

pour

dysfonction

érectile

chez

hommes

adultes.

dysfonction érectile est un trouble qui empêche les

hommes

d’avoir

maintenir

érection

suffisante pour leur permettre une activité sexuelle

satisfaisante.

e s t

i m p o r t a n t

n o t e r

q u ’ u n e

stimulation

sexuelle est nécessaire pour que APO-SILDENAFIL

agisse. APO-SILDENAFIL à lui seul n’augmente pas le

désir sexuel.

Les effets de ce médicament :

APO-SILDENAFIL

fait

partie

d’un

groupe

médicaments

appelés

« inhibiteurs

phosphodiestérase

type

5 »

(PDE5).

Après

stimulation sexuelle, APO-SILDENAFIL agit en aidant à

relaxer les vaisseaux sanguins du pénis, ce qui permet à

plus

grande

quantité

sang

d’y

entrer.

Cela

améliore donc la fonction érectile.

Les

circonstances

il

est

déconseillé

d’utiliser ce médicament :

Si vous prenez des médicaments contenant des

dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit (orale,

sublinguale [à laisser fondre sous la langue], timbre

transdermique

produit

pour

inhalation

[vaporisateur]).

Même

APO-SILDENAFIL

n’est

pris qu’occasionnellement, il ne doit jamais être pris

en même temps que des dérivés nitrés. On trouve

les dérivés nitrés dans de nombreux médicaments

d’ordonnance utilisés contre l’angine

poitrine

(douleur à la poitrine provoquée par une maladie du

cœur),

tels

nitroglycérine,

mononitrate

d’isosorbide

dinitrate

d’isosorbide. Si vous vous demandez si certains de

vos médicaments contiennent des dérivés nitrés, ou

si vous ne comprenez pas en quoi consistent les

dérivés nitrés, veuillez consulter votre médecin ou

votre pharmacien.

Si vous prenez APO-SILDENAFIL avec un dérivé

nitré ou un médicament renfermant du nitrate

(par

ex.,

le

nitrite

d’amyle,

appelé

aussi

« poppers »), votre tension artérielle risque de

chuter

dangereusement.

Vous

pourriez

alors

être pris d’étourdissements, vous évanouir ou

même subir une crise cardiaque ou un accident

vasculaire

cérébral

(communément

appelé

« accident cérébrovasculaire » ou « ACV »).

Si vous avez subi une perte de vision dans un œil

ou les deux yeux en raison d’une maladie oculaire

appelée

« neuropathie

optique

ischémique

antérieure non artéritique » (NOIANA).

Si vous avez déjà eu une réaction allergique au

citrate de sildénafil ou à l’un des ingrédients non

médicinaux dʹAPO-SILDENAFIL.

APO-SILDENAFIL ne doit pas être employé par des

hommes pour qui l’activité sexuelle est déconseillée.

prenez

APO-SILDENAFIL

avec

stimulateurs

guanylate

cyclase,

comme

riociguat.

L’ingrédient médicinal :

Citrate de sildénafil.

Les ingrédients non médicinaux :

dioxyde

silice

colloïdal,

croscarmellose

sodique,

hydroxypropylcellulose,

hydroxypropylméthylcellulose,

laque

d’aluminium

indigotine

(bleu

12-14 %,

stéarate

magnésium,

cellulose

microcristalline,

polyéthylèneglycol et dioxyde de titane.

La présentation :

Comprimés de 25 mg, 50 mg ou 100 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Ce

médicament

a

été

prescrit

uniquement

pour

vous; vous ne devez pas en donner à qui que ce

soit.

Il

pourrait

être

dangereux

pour

d’autres

personnes, même si elles ont les mêmes symptômes

que vous.

Dans les circonstances suivantes, consultez votre

médecin

ou

votre

pharmacien

avant

de

prendre

APO-SILDENAFIL :

troubles

cœur

vous

avez

battements

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page

48

52

irréguliers, faites de l’angine de poitrine, éprouvez

des douleurs à la poitrine ou avez déjà fait une

crise cardiaque). Si c’est le cas, demandez à votre

médecin si vous avez le cœur assez solide pour

avoir des rapports sexuels. Si vous ressentez des

douleurs

thoraciques

êtes

pris

d’étourdissements

nausées

pendant

rapports sexuels, arrêtez-vous. Ne prenez pas de

dérivés nitrés et obtenez de l’aide médicale sans

tarder.

âge : 65 ans ou plus

antécédents d’accident vasculaire cérébral

hypertension ou hypotension artérielle non maîtrisée

troubles des reins ou du foie

drépanocytose

(anomalie

globules

rouges),

myélome multiple (cancer de la moelle osseuse) ou

leucémie (cancer des globules blancs)

allergie

sildénafil

l’un

ingrédients

contenus dans les comprimés APO-SILDENAFIL

déformation du pénis ou maladie de La Peyronie

maintien d’une érection pendant plus de 4 heures

ulcères d’estomac ou tout autre saignement anormal

maladie

oculaire

héréditaire

rare

appelée

« rétinopathie pigmentaire »

baisse temporaire ou perte définitive de la vision

dans

œil

deux

yeux,

incluant

affection appelée « neuropathie optique ischémique

antérieure

artéritique »

(NOIANA).

type

précis de diminution ou de perte de la vision

appelée

NOIANA

semble

produire

rarement

lorsqu’il y a une réduction ou un blocage de la

circulation

sanguine

vers

nerf

optique.

diminution ou la perte de la vision peut être partielle

totale

peut

survenir

dans

œil

rarement, dans les deux yeux. Dans certains cas,

la vision peut s’améliorer avec le temps, mais,

dans d’autres, les effets sont irréversibles.

Des cas rares, mais graves, de réactions cutanées

(syndrome

Stevens-Johnson

érythrodermie

bulleuse avec épidermolyse) ont été signalés depuis

la mise sur le marché du produit.

L’emploi dʹAPO-SILDENAFIL n’est pas recommandé

chez

enfants

de moins de 18 ans, ni chez les

femmes.

APO-SILDENAFIL ne protège pas contre les maladies

transmissibles sexuellement (MTS), y compris l’infection

au VIH (sida).

consommation

d’alcool

peut

faire

temporairement

obstacle à l’obtention d’une érection.

Si vous prenez APO-SILDENAFIL et que vous subissez

une baisse temporaire ou une perte définitive de la

vision

dans

œil

deux

yeux,

arrêtez

prendre

APO-SILDENAFIL

communiquez

avec

votre médecin.

Si vous ressentez une douleur à la poitrine pendant ou

après l’activité sexuelle, ne prenez pas de dérivés nitrés

et obtenez de l’aide médicale sans tarder.

perte

soudaine,

partielle

totale,

l’audition ont été associés à la prise d’inhibiteurs de la

PDE5, y compris APO-SILDENAFIL, dans le cadre des

essais

cliniques

programme

pharmacovigilance.

sait

étaient directement liés à la prise d’inhibiteurs de la

PDE5 ou à d’autres facteurs. Si vous subissez de tels

symptômes, cessez de prendre le APO-SILDENAFIL et

communiquez avec votre médecin.

Conduite et utilisation de machines: Attendez de voir

comment

vous

réagissez

APO-SILDENAFIL

avant

d’effectuer

tâches

pourraient

exiger

attention particulière. APO-SILDENAFIL peut entraîner

des étourdissements ou des troubles visuels.

INT ER ACTIONS M ÉDIC AM ENT EUSES

Si vous prenez d’autres médicaments, dites-le à votre

médecin ou à votre pharmacien. Il peut y avoir

interaction

entre

APO-SILDENAFIL

certains

médicaments. Ne prenez pas APO-SILDENAFIL avec

d’autres médicaments sans l’accord de votre médecin.

Médicaments qui sont susceptibles d’interagir avec

APO-SILDENAFIL :

tous

médicaments

contenant

dérivés

nitrés, sous quelque forme que ce soit (orale,

sublinguale

laisser

fondre

sous

langue],

timbre transdermique ou produit

pour inhalation

[vaporisateur]); on trouve les dérivés nitrés dans de

nombreux

médicaments

d’ordonnance

utilisés

contre

l’angine de

poitrine

(douleur

la poitrine

provoquée

maladie

cœur);

vous

devez

prendre

APO-SILDENAFIL

vous

prenez ce type de médicaments;

alphabloquants

(médicaments

prescrits

pour

troubles de la prostate ou l’hypertension);

kétoconazole ou itraconazole (médicaments utilisés

pour

traiter

infections

fongiques

[c’est-à-dire

causées par un champignon]);

érythromycine (médicament utilisé pour traiter les

infections bactériennes);

ritonavir,

saquinavir

d’autres

médicaments

contre le VIH;

cimétidine (médicament utilisé généralement pour

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page

49

52

traiter les troubles gastriques ou duodénaux);

bosentan

(médicament

utilisé

pour

traiter

l’hypertension artérielle pulmonaire, c’est-à-dire une

tension élevée dans les vaisseaux sanguins situés

entre le cœur et les poumons);

médicaments contre la dysfonction érectile (Cialis,

Levitra, Adcirca et Staxyn);

autres médicaments contenant du sildénafil (comme

APO-SILDENAFIL R), qui sont utilisés pour traiter

l’hypertension artérielle pulmonaire.

Le jus de pamplemousse peut augmenter la quantité de

médicament dans votre sang.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Posologie habituelle :

Votre

médecin

peut

déterminer

dose

vous

convient le mieux. Prenez toujours APO-SILDENAFIL

exactement comme votre médecin vous l’a indiqué. En

cas de doute, vérifiez auprès de votre médecin ou de

votre pharmacien. Il n’est pas recommandé de prendre

plus de 100 mg par jour.

Avalez le comprimé avec de l’eau, sans le croquer.

Vous ne devez pas prendre plus d’une dose dʹAPO-

SILDENAFIL par jour.

Si vous êtes aux prises avec de graves problèmes

touchant le foie ou les reins ou si vous êtes âgé de 65

ans ou plus, il se peut que votre médecin vous prescrive

d’abord la dose la plus faible dʹAPO-SILDENAFIL, soit

25 mg.

Comment

optimiser

votre

traitement

par

APO-

SILDENAFIL :

Vous devez prendre APO-SILDENAFIL environ 30 à

minutes

avant

relations

sexuelles.

Vous

pouvez

avoir

des relations

sexuelles dans les 30

minutes suivant la prise du médicament et jusqu’à 4

heures après celle-ci. Le délai d’action du produit

varie

d’un

patient

l’autre.

N’oubliez

pas,

APO-

SILDENAFIL

n’agit qu’en réponse

une stimulation

sexuelle.

Vous devriez

éviter de boire de l’alcool en quantité

excessive, puisque l’alcool peut faire temporairement

obstacle à l’obtention d’une érection.

APO-SILDENAFIL

peut

être

pris

avec

sans

nourriture. Cependant, si vous avez pris un repas à forte

teneur

matières

grasses,

peut

médicament agisse moins rapidement.

APO-SILDENAFIL n’agit pas toujours la première fois,

ni même chaque fois que vous le prenez. S’il n’agit pas

la première fois, essayez de nouveau un autre jour.

C’est

utilisant

APO-SILDENAFIL

vous

déterminerez

dans

quelle

mesure

produit

efficace

pour

vous.

premières

fois

vous

l’utilisez, il est possible que vous soyez nerveux. Si,

après

quelques

essais,

vous

n’obtenez

résultats attendus, parlez-en à votre médecin.

Surdosage :

Vous ne devez pas prendre plus d’une dose

dʹAPO-SILDENAFIL par jour. Si vous avez pris plus

que la quantité permise d’APO-SILDENAFIL,

communiquez immédiatement avec votre médecin ou un

centre antipoison.

Pour traiter un surdosage présumé, communiquez

immédiatement avec un professionnel de la santé, le

service des urgences d’un hôpital ou le centre

antipoison de votre région.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Comme

plupart

médicaments,

APO-

SILDENAFIL

peut

entraîner

des effets indésirables.

Toutefois, ceux-ci sont habituellement d’intensité légère

ou modérée et de courte durée.

Effets indésirables possibles :

maux de tête, rougeurs du visage;

nausées, vomissements, indigestions, douleur

abdominale;

étourdissements;

sécheresse ou congestion nasales, ou enflure

du nez;

serrement de la gorge, sécheresse de la

bouche, diminution de la sensibilité de la

bouche;

douleur dans les bras et les jambes, myalgie

(douleur musculaire);

somnolence;

prolongation des érections;

Si ces effets secondaires ou d’autres effets secondaires

mentionnés

ci-dessus

persistent

vous

incommodent, veuillez consulter votre médecin ou votre

pharmacien.

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et

appelez

votre

médecin ou

pharmacien

Uniqueme

nt si

l’effet est

sévère

Dans

tous

les

cas

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page

50

52

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et

appelez

votre

médecin ou

pharmacien

Uniqueme

nt si

l’effet est

sévère

Dans

tous

les

cas

fréquents

Troubles de

l’audition :

perte soudaine,

partielle ou totale,

de l’audition

Troubles de la

vision

: altération

de la perception

des couleurs,

hypersensibilité à

la lumière, vue

brouillée

Troubles de la

vision ou perte

soudaine de la

vue : diminution

ou perte de la vue

dans un œil ou les

deux yeux

Décollement de

la rétine :

diminution ou

perte soudaine de

la vue dans un œil

ou les deux yeux

Rares

Réactions

cutanées

graves : éruption

cutanée,

ampoules, peau

qui pèle, douleur

Très rare

Priapisme :

érection d’une

durée de plus de

4 heures

Inconnus

Toux

Réactions

allergiques :

éruption cutanée,

urticaire,

démangeaisons,

enflure du visage,

des lèvres, de la

langue ou de la

gorge, difficulté à

avaler ou à

respirer

Saignement de

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et

appelez

votre

médecin ou

pharmacien

Uniqueme

nt si

l’effet est

sévère

Dans

tous

les

cas

Effet observé

chez les patients

qui prennent du

citrate de

sildénafil pour le

traitement de

l’hypertension

artérielle

pulmonaire :

fièvre

Essoufflement

Crises

convulsives,

récidive de crises

convulsives

Amnésie globale

transitoire : perte

de mémoire

temporaire

Crise cardiaque

(infarctus du

myocarde) :

douleur à la

poitrine,

essoufflement

Douleur à la

poitrine (angine

de poitrine

instable)

Arythmie/tachyc

ardie,

palpitations :

battements

cardiaques

rapides ou

irréguliers,

accélération de la

fréquence

cardiaque

Hypotension

(basse

pression) :

étourdissements,

évanouissements,

vertiges

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page

51

52

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et

appelez

votre

médecin ou

pharmacien

Uniqueme

nt si

l’effet est

sévère

Dans

tous

les

cas

Accident

vasculaire

cérébral

(hémorragie

vasculaire

cérébrale) :

saignement dans

cerveau,

altération de la

vue,

difficulté à parler,

faiblesse d’un

côté du

corps,

étourdissements,

troubles de la

coordination ou

l’équilibre

Accident

ischémique

transitoire : perte

temporaire de la

vue, difficulté à

parler,

faiblesse d’un

côté du

corps,

engourdissement

picotements

(touchant

habituellement un

seul

côté du corps),

étourdissements,

troubles de la

coordination ou

l’équilibre

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et

appelez

votre

médecin ou

pharmacien

Uniqueme

nt si

l’effet est

sévère

Dans

tous

les

cas

Hémorragie

pulmonaire

(saignement

abondant aux

poumons) :

écoulement de

sang

du nez et des

voies

respiratoires,

accompagné

d’une difficulté

à respirer

s’aggravant

rapidement,

d’une coloration

bleue de la peau

et, dans les cas

graves,

de choc)

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète.

En cas d’effet inattendu ressenti lors de la prise

dʹAPO-SILDENAFIL,

veuillez

communiquer

avec

votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez le produit dans son emballage, à une

température

supérieure

15 °C,

mais

inférieure à 30 °C. Ne pas congeler.

Ne prenez pas APO-SILDENAFIL passé la date

d’expiration figurant sur l’emballage.

Conserver toujours APO-SILDENAFIL hors de la

portée et de la vue des enfants.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées

d'être associé avec l'utilisation d'un produit de santé par:

Visitant

site

déclarations

effets

indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour vous informer sur comment

faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par

télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE: Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des

effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne

pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour en savoir davantage au sujet dʹAPO-SILDENAFIL:

communiquez avec votre professionnel de la santé;

consultez la monographie de produit intégrale

rédigée à l’intention des professionnels de la

santé, qui renferme également les

renseignements pour les patients sur les

médicaments. Ce document est publié sur le site

Web de Santé Canada

(https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medicaments/base-donnees-produits-

pharmaceutiques.html); ainsi que le site Web du

fabricant :

(http://www.apotex.com/ca/fr/products). Vous

pouvez aussi l’obtenir en téléphonant au

fabricant au1-800-667-4708.

Ce dépliant a été préparé par Apotex Inc., Toronto,

Ontario, M9L 1T9.

Date de la dernière révision : 5 février 2019

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