APO-LISINOPRIL/HCTZ Comprimé

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

APO-LISINOPRIL /HCTZ

comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide

Lisinopril/Hydrochlorothiazide

à 10 / 12,5 mg, 20 / 12,5 mg et 20 / 25 mg

Diurétique

Inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

APOTEX

INC.

150 Signet

Drive

Toronto,

Ontario

Numéro de contrôle de la présentation :

231895

DATE DE RÉVISION :

01 octobre 2019

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ....................................................................................... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ......................................................................................................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE .................................................................................................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................................................................................ 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................................................................................. 4

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................................................................................... 10

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................................................................................. 14

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................................................................................... 21

SURDOSAGE ....................................................................................................................................................................................... 22

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .......................................................................................................................... 23

CONSERVATION ET STABILITÉ ......................................................................................................................................................... 25

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ..................................................................................... 25

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................................................................................................. 26

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ....................................................................................................................................... 26

ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................................................................................ 28

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .......................................................................................................................................................... 31

TOXICOLOGIE

.................................................................................................................................................................................... 33

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ........................................................................................................... 47

Pr

APO-LISINOPRIL /HCTZ

comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

APO-LISINOPRIL /HCTZ (lisinopril et hydrochlorothiazide) est indiqué dans :

le traitement de l’hypertension essentielle chez les patients pour qui un traitement d’association est approprié.

APO-LISINOPRIL /HCTZ n’est pas indiqué pour le traitement de l’hypertension rénovasculaire (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Troubles cardiovasculaires, Hypotension).

APO-LISINOPRIL /HCTZ n’est pas indiqué pour le traitement initial de l’hypertension. Une hypotension symptomatique peut se produire

chez les patients qui entreprennent un traitement en prenant simultanément du lisinopril et un diurétique (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

L’ajustement posologique doit se faire pour chaque médicament séparément. Si la posologie requise d’après cet ajustement correspond

aux concentrations fixes d’APO-LISINOPRIL /HCTZ, l’utilisation de ce dernier peut se révéler plus pratique pour le traitement des

patients. Si un ajustement posologique devient nécessaire pendant le traitement d’entretien, il est conseillé d’administrer les deux

médicaments séparément.

Personnes âgées (> 65 ans) : En général, des doses similaires de lisinopril entraînent une réponse de la tension artérielle et des effets

indésirables semblables chez les patients jeunes et les patients plus âgés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers,

Personnes âgées (> 65 ans).

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Les comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide n’ont fait l’objet d’aucune étude chez l’enfant.

Par conséquent, leur administration n’est pas recommandée pour ce groupe d’âge.

CONTRE-INDICATIONS

APO-LISINOPRIL /HCTZ

(lisinopril et hydrochlorothiazide) est contre-indiqué chez :

Les patients qui sont hypersensibles au médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation. Pour obtenir une liste complète,

voir la section Formes pharmaceutiques, composition et conditionnement de la monographie.

les patients qui présentent une allergie connue aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA);

Voie d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimé : 10 / 12,5 mg,

20 / 12,5 mg et 20 / 25 mg

lactose anhydre, stéarate de magnésium et croscarmellose

sodique. Les comprimés à 10 / 12,5 mg et ceux à 20 / 25 mg

contiennent aussi de l’oxyde de fer rouge et de l’oxyde de fer

jaune.

Les patients qui présentent des antécédents d’oedème de Quincke héréditaire/idiopathique ou d’oedème de Quincke lié à un

traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA (voir MISES EN GARDE, Edème de Quincke).

Les patientes qui sont enceintes, ont l’intention de le devenir ou sont capables de procréer et qui n’utilisent pas de méthodes

contraceptives adéquates (voir MISES EN GARDE, Cas particuliers, Grossesse et EFFETS INDÉSIRABLES).

Les patientes qui allaitent (voir MISES EN GARDE, Cas particuliers, Allaitement).

Les patients atteints d’anurie, en raison de la composante hydrochlorothiazide.

les patients qui présentent une hypersensibilité à d’autres médicaments dérivés des sulfamides;

Les patients qui prennent en concomitance du sacubitril/valsartan en raison d’un risque accru d’oedème de Quincke.

Les patients qui prennent en concomitance des médicaments contenant de l’aliskirène et qui présentent :

un diabète (de type 1 ou de type 2);

une insuffisance rénale modérée à grave (TFG < 60 mL/min/1,73 m

une hyperkaliémie (> 5 mmol/L) ou

une insuffisance cardiaque congestive avec une hypotension (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Double blocage

du système rénineangiotensine (SRA) et Troubles rénaux, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du

système rénine-angiotensine (SRA) avec des inhibiteurs de l’ECA, des ARA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

Les patients qui prennent en concomitance des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou d’autres inhibiteurs de

l’ECA et qui présentent :

un diabète accompagné de lésions à des organes cibles;

une insuffisance rénale modérée à grave (TFG < 60 mL/min/1,73m2);

une hyperkaliémie (> 5 mmol/L) ou

une insuffisance cardiaque congestive avec une hypotension (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou autres inhibiteurs de l’ECA).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer de la peau non mélanique

Certaines études épidémiologiques ont signalé un risque accru de cancer de la peau non mélanique (carcinome basocellulaire [CBC] et

carcinome spinocellulaire [CSC]) après un traitement par l’hydrochlorothiazide. Le risque peut s’accroître avec l’utilisation cumulative

du médicament (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). L’action

photosensibilisante de l’hydrochlorothiazide pourrait favoriser l’apparition d’un cancer de la peau non mélanique (voir TOXICOLOGIE,

Pouvoir carcinogène – Hydrochlorothiazide).

Il faut informer les patients qui prennent de l’hydrochlorothiazide du risque possible de cancer de la peau non mélanique. Il faut les

aviser d’inspecter leur peau sur une base régulière à la recherche de nouvelles lésions ainsi que de modifications aux lésions existantes,

et de signaler rapidement la présence de toute lésion cutanée suspecte. Il faut également aviser les patients de limiter leur exposition

aux rayons du soleil, d’éviter les lits de bronzage et de se protéger adéquatement (p. ex. utiliser un écran solaire à large spectre ayant

Mises en garde et précautions importantes

L’administration d’inhibiteurs de l’ECA pendant la grossesse peut comporter un risque de morbidité et de

mortalité fœtales. Dès que l’on constate une grossesse, il faut cesser la prise d’APO-LISINOPRIL /HCTZ le plus

tôt possible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers, Grossesse).

un FPS de 30 ou plus, porter des vêtements et un chapeau) lorsqu’ils s’exposent au soleil ou aux rayons UV afin de réduire au minimum

le risque de cancer de la peau.

Des solutions de rechange à l’hydrochlorothiazide peuvent être envisagées pour les patients qui sont exposés à un risque

particulièrement élevé de cancer de la peau non mélanique (p. ex. ceux qui ont la peau claire, qui ont des antécédents personnels ou

familiaux connus de cancer de la peau, qui sont sous traitement immunosuppresseur, etc.) (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Troubles cardiovasculaires

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) : Des données indiquent que l’administration d’inhibiteurs de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine (y compris le lisinopril, un composant d’

APO-LISINOPRIL /HCTZ

) ou d’antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine (ARA), en concomitance avec de l’aliskirène, augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire

cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients présentant un

diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m

). Par conséquent, l’utilisation

d’APO-LISINOPRIL /HCTZ en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir

CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration d’IECA (y compris le lisinopril, un composant d’

APO-LISINOPRIL /HCTZ

) avec d’autres agents inhibant le SRA,

tels que les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients, étant

donné que ce traitement a été associé à une fréquence accrue d’hypotension grave, à une diminution de la fonction rénale (y compris

une insuffisance rénale aiguë) et à une hyperkaliémie.

On doit éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs de l’ECA et d’ARA chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Si un traitement par double blocage est jugé nécessaire, il doit être instauré sous la supervision d’un spécialiste et sous réserve d’une

surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Hypotension : L’hypotension symptomatique est survenue après l’administration de lisinopril, généralement après la première ou la

deuxième dose, ou après une augmentation de la dose. Elle est plus susceptible de se manifester chez ceux qui présentent une

hypovolémie consécutive à un traitement diurétique, à un régime hyposodé, à une dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Par

conséquent, on ne doit pas utiliser APO-LISINOPRIL /HCTZ pour un traitement initial ou lorsqu’un ajustement de la dose est nécessaire.

Il y a aussi un risque d’hypotension grave chez les patients atteints d’hypertension rénovasculaire rénine-dépendante. APO-LISINOPRIL

/HCTZ n’est pas indiqué dans ce type d’hypertension (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE). Chez les patients présentant une

cardiopathie ischémique ou une maladie cérébrovasculaire, une chute excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus

du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir EFFETS INDÉSIRABLES). En raison de la chute possible de la tension artérielle

chez les patients à risque d’hypotension, on doit amorcer le traitement par le lisinopril sous surveillance médicale stricte, de préférence

en milieu hospitalier. On doit également suivre ces patients de près pendant les deux premières semaines de traitement, et chaque fois

que l’on augmente la dose de lisinopril ou d’hydrochlorothiazide. Chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive grave

accompagnée ou non d’insuffisance rénale, on a observé une hypotension excessive pouvant donner lieu à une oligurie et/ou à une

azotémie évolutive et, quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë et/ou à la mort.

Si l’hypotension se manifeste, on doit placer le patient en position couchée et, au besoin, lui administrer une solution physiologique salée

par perfusion intraveineuse. Une réaction d’hypotension passagère ne constitue pas en soi une contre-indication à la poursuite du

traitement; on peut généralement continuer l’administration le produit sans difficulté une fois la tension artérielle rétablie à la suite d’une

expansion volumique. Il faut cependant envisager de réduire les doses ou de rétablir le traitement à partir des deux composants

administrés séparément.

Sténose valvulaire, myocardiopathie hypertrophique : Certaines données théoriques laissent craindre que les patients souffrant de

sténose aortique présentent un risque particulier de diminution de la perfusion coronarienne lors d’un traitement par des vasodilatateurs,

étant donné que la diminution de la post-charge est moins prononcée chez ces patients.

On doit administrer APO-LISINOPRIL /HCTZ avec prudence aux patients atteints de myocardiopathie aortique ou hypertrophique.

Troubles des oreilles, du nez et de la gorge

Toux : On a signalé la présence d’une toux sèche et persistante qui ne disparaît habituellement qu’après l’arrêt de la prise de lisinopril et

d’hydrochlorothiazide ou la diminution de la dose.

Une telle possibilité devrait faire partie du diagnostic différentiel de la toux.

Troubles endocriniens et métaboliques

Troubles métaboliques : Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Il pourra être nécessaire d’ajuster la

posologie des agents hypoglycémiants (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Des hausses de la glycémie et des taux de cholestérol et de triglycérides peuvent être associées à un traitement par des diurétiques

thiazidiques.

Hyperuricémie : Il peut survenir une hyperuricémie ou un épisode de goutte aigu chez certains patients qui prennent un diurétique

thiazidique.

Taux sérique d’iode lié aux protéines (ILP) : Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire le taux sérique d’iode lié aux protéines sans

signes de perturbation thyroïdienne.

Il faut interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer les épreuves de la fonction parathyroïdienne.

Hypomagnésémie :

On a montré que les diurétiques thiazidiques intensifiaient l’excrétion de magnésium, ce qui peut entraîner une

hypomagnésémie.

Hypercalcémie

:

Les diurétiques thiazidiques peuvent ralentir l’excrétion urinaire du calcium. Ils peuvent occasionner une hausse légère

et intermittente du calcium sérique en l’absence de toute perturbation connue du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie

prononcée peut traduire un hyperparathyroïdisme dissimulé

Hyperkaliémie : Au cours d’études cliniques, on a observé de l’hyperkaliémie (potassium sérique > 5,7 mEq/L) chez environ 1,4 % des

patients hypertendus. Dans la plupart des cas, il s’agissait de valeurs isolées qui sont redevenues normales avec la poursuite du

traitement. L’hyperkaliémie n’a pas entraîné l’interruption du traitement. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie peuvent être

l’insuffisance rénale, le diabète et l’administration concomitante de diurétiques d’épargne potassique (p. ex. spironolactone, triamtérène

ou amiloride), de suppléments d’autres médicaments pouvant augmenter les taux de potassium (p. ex. héparine, co-trimoxazole), ou de

substituts de sel contenant du potassium (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Agents augmentant le taux sérique de

potassium).

Troubles hématologiques

Neutropénie/agranulocytose : Les IECA sont à l’origine de cas d’agranulocytose et d’aplasie médullaire. Plusieurs cas

d’agranulocytose et de neutropénie pour lesquels un lien causal avec le lisinopril ne peut être exclu ont également été signalés.

L’expérience actuelle avec le médicament indique que ce problème est rare. On doit effectuer une surveillance périodique du nombre de

globules blancs, surtout en cas de collagénose avec manifestations vasculaires et de maladie rénale.

Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques

Patients atteints d’insuffisance hépatique : Une hépatite (avec une progression très rare vers l’insuffisance hépatique), un ictère

(hépatocellulaire et/ou cholécystique) et des hausses marquées d’enzymes hépatiques et/ou de bilirubine sérique sont survenus en

cours de traitement par le lisinopril chez des patients présentant ou non des anomalies hépatiques préexistantes. Ces problèmes se sont

résolus dans la plupart des cas à l’arrêt du médicament et avec un suivi médical approprié.

Si un patient qui prend

APO-LISINOPRIL/HCTZ

éprouve des symptômes inexpliqués, surtout pendant les premières semaines ou

premiers mois de traitement, on recommande d’effectuer une batterie complète de tests de la fonction hépatique et tout autre test jugé

nécessaire. On doit, au besoin, envisager l’arrêt du traitement par

APO-LISINOPRIL /HCTZ

Il n’existe pas d’études valables sur la cirrhose et/ou le dysfonctionnement hépatique. On doit utiliser

APO-LISINOPRIL /HCTZ

avec

prudence en présence d’anomalies hépatiques préexistantes. Avant de prescrire ce médicament à de tels patients, on doit évaluer la

fonction hépatique et, par la suite, surveiller de près la réponse des patients et les effets métaboliques du médicament.

Les diurétiques thiazidiques doivent être administrés avec prudence aux patients souffrant d’insuffisance hépatique ou d’une maladie

hépatique progressive, puisque de légères perturbations de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent provoquer un coma hépatique.

Troubles immunitaires

Réactions d’hypersensibilité : Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir chez les patients qu’ils aient ou

non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

Lupus érythémateux disséminé

:

On a signalé la possibilité d’exacerbation ou d’activation du lupus érythémateux disséminé chez

certains patients traités par l’hydrochlorothiazide.

Œdème de Quincke : Des cas peu fréquents d’œdème de Quincke ont été signalés chez les patients recevant des comprimés de

lisinopril et d’hydrochlorothiazide. Ces cas peuvent survenir en tout temps au cours du traitement. L’œdème de Quincke peut être fatal

s’il est associé à un œdème du larynx ou de la langue et/ou à un état de choc. En cas d’œdème de Quincke, on doit interrompre

immédiatement l’administration d’APO-LISINOPRIL/HCTZ et traiter et surveiller le patient jusqu’à ce que l’œdème se résorbe. Lorsque

l’œdème se limite à la langue, sans détresse respiratoire, les patients pourraient devoir rester sous surveillance prolongée, puisque le

traitement par des antihistaminiques et des corticostéroïdes pourrait ne pas être suffisant.

Toutefois, lorsque l’œdème atteint la langue, la glotte ou le larynx, risquant de causer une obstruction des voies respiratoires, surtout en

présence d’antécédents d’opération des voies respiratoires, on doit administrer immédiatement, si le cas l’exige, de

l’adrénaline/épinéphrine (0,5 mL, 1:1 000) par voie sous-cutanée et/ou maintenir la perméabilité des voies respiratoires. Les patients

doivent faire l’objet d’une surveillance médicale étroite jusqu’à la disparition complète et soutenue des symptômes.

On a observé une plus grande fréquence d’œdème de Quincke durant le traitement par un IECA chez les patients de race noire que

chez les patients des autres races.

Les patients ayant des antécédents d’œdème de Quincke sans rapport avec un traitement par IECA peuvent présenter un risque accru

d’œdème de Quincke lorsqu’ils prennent un IECA (voir CONTRE-INDICATIONS).

Les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur de l’ECA et un inhibiteur de la mTOR (cible mammalienne de la

rapamycine) (p. ex. temsirolimus, sirolimus, évérolimus), un inhibiteur de l’endopeptidase neutre (NEP) ou un activateur tissulaire du

plasminogène peuvent présenter un risque accru d’oedème de Quincke. La prudence s’impose lorsqu’on entreprend un traitement par

un inhibiteur de l’ECA chez les patients qui prennent déjà un inhibiteur de la mTOR ou un inhibiteur du NEP, ou vice versa. Il convient de

surveiller les patients en vue de l’apparition possible d’un oedème de Quincke après l’instauration d’un traitement par activateur

tissulaire du plasminogène sous forme de perfusion (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Réactions anaphylactoïdes durant l’exposition à une membrane : On a signalé des réactions anaphylactoïdes chez des sujets

dialysés au moyen de membranes à perméabilité élevée (p. ex. polyacrylonitrile [PAN] et durant l’aphérèse des lipoprotéines de faible

densité [LDL] avec du sulfate de dextran) et traités parallèlement par un IECA.

Il faut cesser immédiatement la dialyse en cas de symptômes tels que nausées, crampes abdominales, brûlures, œdème de Quincke,

essoufflement et hypotension grave. Les symptômes ne sont pas soulagés par les antihistaminiques. Chez ces patients, il faut envisager

d’utiliser un type différent de membrane dialysante ou une différente classe d’antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes durant la désensibilisation : On a signalé des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées

menaçant la vie du patient lors de l’administration d’un IECA pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d’hyménoptère

(abeilles, guêpes). Ces réactions ont pu être évitées chez les mêmes patients en interrompant momentanément l’administration de

l’IECA pendant au moins 24 heures, mais elles sont réapparues lors d’une reprovocation accidentelle.

Réactions nitritoïdes – Or : Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation, y compris bouffées vasomotrices, nausées,

étourdissements et hypotension, pouvant être très graves) après l’administration de préparations injectables contenant de l’or (p. ex.

aurothiomalate sodique) ont été signalées plus fréquemment chez les patients traités par un inhibiteur de l’ECA (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Troubles neurologiques

Aptitude à conduire et à utiliser des machines : Des vertiges ou de la fatigue peuvent être ressentis durant le traitement par APO-

LISINOPRIL /HCTZ

Troubles ophtalmologiques

Myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire : L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, a été associé à une réaction

idiosyncrasique menant à une myopie transitoire aiguë et à un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes comprennent une

diminution de l’acuité visuelle d’apparition soudaine ou une douleur oculaire, et ils surviennent habituellement dans les heures ou les

semaines suivant l’instauration du traitement médicamenteux. S’il n’est pas traité, le glaucome à angle fermé aigu peut entraîner une

perte de vision permanente.

Le principal recours thérapeutique est de cesser la prise de lisinopril et d’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Un traitement

médical ou chirurgical immédiat pourrait être envisagé si l’on ne peut maîtriser la pression intra-oculaire. Des antécédents d’allergie aux

sulfamides ou à la pénicilline figurent parmi les facteurs de risque de présenter un glaucome à angle fermé aigu.

Considérations périopératoires

Chirurgie/anesthésie : Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou lors d’une anesthésie avec des

agents qui entraînent de l’hypotension, le lisinopril bloque la formation d’angiotensine II, à la suite de la libération compensatrice de

rénine. Si l’on estime que l’hypotension résulte de ce mécanisme, on peut la corriger par une expansion volumique (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Troubles rénaux

Insuffisance rénale : En conséquence de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des altérations de la fonction

rénale ont été observées chez des individus sensibles. Chez les patients dont la fonction rénale pourrait dépendre de l’activité du SRAA,

c.-à-d. les patients présentant une sténose de l’artère rénale bilatérale, une sténose de l’artère rénale unilatérale au niveau d’un rein

solitaire ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement par des agents inhibant ce système a été associé à divers effets

indésirables, dont l’oligurie, une azotémie progressive et, plus rarement, une insuffisance rénale aiguë et/ou le décès. Chez les patients

sensibles, l’utilisation concomitante d’un diurétique pourrait accroître le risque.

L’utilisation d’IECA (y compris le lisinopril, un composant d’APO-LISINOPRIL /HCTZ) ou d’ARA en concomitance avec des médicaments

contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60

mL/min/1,73 m

) (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénine-

angiotensine (SRA) avec des IECA, des ARA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

L’utilisation d’APO-LISINOPRIL /HCTZ (lisinopril et hydrochlorothiazide) doit s’accompagner d’une évaluation appropriée de la fonction

rénale.

Il est possible que les diurétiques thiazidiques ne soient pas appropriés chez les patients atteints d’insuffisance rénale, et ils sont

inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est de 30 mL/min ou moins, c.-à-d. une insuffisance rénale modérée ou grave (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique).

Azotémie : L’hydrochlorothiazide peut déclencher une azotémie ou l’intensifier. Des effets cumulatifs du médicament peuvent se

développer chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Si une aggravation de l’azotémie et de l’oligurie survient au cours du

traitement des patients souffrant d’une maladie rénale évolutive grave, il faut mettre fin à l’administration du diurétique.

Troubles cutanés

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été signalées avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

Si des réactions de photosensibilité surviennent au cours d’un traitement par un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, il faut

cesser le traitement.

Cas particuliers

Grossesse :

On doit éviter l’emploi d’inhibiteurs de l’ECA durant la grossesse parce que ces agents peuvent être cause de morbidité et mortalité

foetales et néonatales lorsqu'on les administre à des femmes enceintes. Dès que l’on constate une grossesse, il faut cesser le plus tôt

possible le traitement par APO-LISINOPRIL / HCTZ. L’emploi d’APO-LISINOPRIL / HCTZ est contre-indiqué durant la grossesse (voir

CONTRE-INDICATIONS).

L’administration d’IECA durant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse s’est accompagnée de problèmes fœtaux et

néonatals dont l’hypotension, l’hypoplasie crânienne néonatale, l’anurie, l’insuffisance rénale réversible ou irréversible et le décès. On a

également signalé la présence d’oligoamnios, probablement consécutif au déclin de la fonction rénale du fœtus; l’oligoamnios dans ce

contexte s’accompagnait de contractures des membres du fœtus, d’une déformation craniofaciale et d’une hypoplasie pulmonaire.

On a également signalé des cas de naissances prématurées, de persistance du canal artériel et d’autres malformations cardiaques

structurales, ainsi que de malformations neurologiques à la suite d’une exposition durant le premier trimestre de la grossesse.

Les nourrissons ayant été exposés in utero aux IECA doivent être surveillés étroitement pour dépister la présence d’hypotension,

d’oligurie et d’hyperkaliémie. Si l’oligurie se manifeste, il faut se préoccuper de maintenir la tension artérielle et la perfusion rénale. Une

transfusion d’échange ou une dialyse peuvent être nécessaires pour faire rétrocéder l’hypotension et/ou compenser la fonction rénale

défaillante, mais l’expérience limitée de ces méthodes ne s’est pas accompagnée d’avantages cliniquement significatifs.

Le lisinopril a été retiré de la circulation néonatale par dialyse péritonéale.

Études chez les animaux : Le lisinopril ne s’est pas révélé tératogène chez des souris traitées aux jours 6 à 15 de la gestation avec

1 000 mg/kg/jour (625 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). On a noté une augmentation des résorptions fœtales à des

doses de ≥ 100 mg/kg; à des doses de 1 000 mg/kg, on a pu les prévenir par l’administration de solution salée. On n’a noté aucune

fœtotoxicité ni tératogénicité chez des rates traitées avec

≤ 300 mg/kg/jour (188 fois la dose maximale recommandée) de lisinopril aux

jours 6 à 17 de la gestation. Chez les rates recevant le lisinopril à compter du jour 15 de la gestation jusqu’au jour 21 du post-partum, on

a noté une fréquence accrue de décès chez les petits aux jours 2 à 7 du post-partum et un poids moyen plus faible des petits au jour 21

du post-partum, ce qui ne s’est pas produit quand les mères avaient reçu un supplément de solution salée.

Le lisinopril, à des doses de ≤ 1 mg/kg/jour, n’a pas été tératogène lorsqu’administré pendant toute la période organogène à des lapines

recevant un supplément de solution salée. Le supplément de solution salée (solution physiologique salée au lieu de l’eau du robinet) a

été utilisé pour éliminer les effets maternotoxiques et permettre l’évaluation du potentiel tératogène au niveau posologique le plus élevé

possible.

On a démontré la fœtotoxicité chez les lapines par une fréquence accrue de résorptions fœtales à une dose orale de lisinopril de

1 mg/kg/jour et par une fréquence accrue d’ossification incomplète à la dose testée la plus faible (0,1 mg/kg/jour). Une dose

intraveineuse unique de 15 mg/kg de lisinopril administrée à des lapines gravides aux jours 16, 21 ou 26 de la gestation a entraîné un

taux de mortalité fœtale de 88 à 100 %.

Par autoradiographie du corps entier, on a décelé de la radioactivité dans le placenta après l’administration de lisinopril marqué à des

rates gravides, mais non dans les fœtus.

Allaitement : On a signalé la présence d’IECA dans le lait humain. Les diurétiques thiazidiques se retrouvent également dans le lait

maternel. L’emploi d’APO-LISINOPRIL /HCTZ est contre-indiqué durant l’allaitement (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Les comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide n’ont fait l’objet d’aucune étude chez

l’enfant. Par conséquent, leur administration n’est pas recommandée pour ce groupe d’âge.

Personnes âgées (> 65 ans) : En général, des doses similaires de lisinopril entraînent une réponse de la tension artérielle et des effets

indésirables semblables chez les patients jeunes et les patients plus âgés. Cependant, des études pharmacocinétiques indiquent que

les concentrations sanguines maximales et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique par rapport au temps sont deux

fois plus élevées chez les patients âgés, ce qui signifie que l’ajustement posologique nécessite une attention particulière.

Race : On a observé une plus grande fréquence d’œdème de Quincke chez les patients de race noire durant le traitement par un IECA

comparativement aux patients des autres races.

L’effet antihypertensif des IECA est généralement plus faible chez les patients de race noire (une population présentant généralement

une hypertension à rénine basse) que chez les patients des autres races.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables signalés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux des effets indésirables

observés ne reflètent pas les taux observés en pratique; ils ne doivent donc pas être comparés aux taux observés dans le cadre des

essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont

tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour

l’approximation des taux.

Dans des essais cliniques portant sur 930 patients, incluant 100 patients traités pendant 50 semaines ou plus, les effets indésirables

cliniques les plus graves ont été la syncope (0,8 %) et l’hypotension (1,9 %). Les effets indésirables cliniques les plus fréquents étaient

les suivants : étourdissements (7,5 %), maux de tête (5,2 %), toux (3,9 %), fatigue (3,7 %) et effets orthostatiques (3,2 %).

On a dû interrompre le traitement pour cause d’effets indésirables chez 4,4 % des patients, principalement en raison d’étourdissements,

de toux, de fatigue ou de crampes musculaires.

Les effets indésirables qui sont survenus dans les essais cliniques ou depuis la mise en marché sont les mêmes que ceux qui ont été

signalés précédemment avec l’administration séparée de lisinopril et d’hydrochlorothiazide pour le traitement de l’hypertension.

Le tableau 1 présente les effets indésirables observés chez les patients hypertendus traités par le lisinopril et l’hydrochlorothiazide.

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables chez les patients traités par le lisinopril et

l’hydrochlorothiazide au cours d’études cliniques contrôlées

Lisinopril Plus

Lisinopril

Hydrochlorothiazide n = 2 633

n = 930 (%)

(%)

Organisme entier

Fatigue

Asthénie

Impuissance

Baisse de la libido

Fièvre

Goutte

Troubles cardiovasculaires

Effets orthostatiques

Hypotension

Douleur thoracique

Palpitation

Syncope

Malaises thoraciques

Œdème

Dysrythmies

Angine

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Nausées

Vomissements

Dyspepsie

Douleur abdominale

Constipation

Sécheresse de la bouche

Anorexie

Flatulence

Troubles dermatologiques

Éruptions cutanées

Bouffées vasomotrices

Prurit

Œdème de Quincke

Troubles musculosquelettiques

Crampes musculaires

Douleur au dos

Douleur à l’épaule

Troubles psychiatriques et du

système nerveux

Étourdissements

Céphalées

Paresthésie

Vertiges

Dépression

Somnolence

Insomnie

Troubles respiratoires

Toux

Infection des voies respiratoires

supérieures

Dyspnée

*Voir lisinopril/ hydrochlorothiazide (après la mise en marché uniquement)

Anomalies des résultats hématologiques et biochimiques

Hypokaliémie, hyperkaliémie : (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles endocriniens et métaboliques et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Créatinine, azote uréique sanguin : On a observé de légères hausses des taux d’azote uréique sanguin (AUS) (3,8 %) et de créatinine

sérique (4,2 %) chez des patients atteints d’hypertension essentielle traités par lisinopril/hydrochlorothiazide. Par ailleurs, on a signalé des

hausses plus marquées de ces taux, qui étaient d’ailleurs fortement susceptibles de se produire dans les cas de sténose bilatérale des

artères rénales (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles rénaux).

On a noté un accroissement des taux d’AUS et de créatinine sérique, habituellement réversible après l’arrêt du traitement, dans 1,1 et 1,6

% respectivement des cas d’hypertension essentielle traités par le lisinopril seul.

Acide urique, glucose, magnésium, cholestérol, triglycérides et calcium sériques : (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Troubles endocriniens et métaboliques).

Hémoglobine et hématocrite : On a fréquemment observé de faibles réductions du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite (réduction

moyenne d’environ 0,5 g pour 100 et 1,5 vol pour 100 respectivement) chez les patients traités par lisinopril/hydrochlorothiazide, mais

rarement d’importance clinique en l’absence d’autres causes d’anémie. Dans les essais cliniques, on a mis fin au traitement dans 0,4 %

des cas pour des raisons d’anémie. De rares cas d’anémie hémolytique ont aussi été rapportés.

Des IECA, dont le lisinopril, sont à l’origine de cas d’agranulocytose et d’aplasie médullaire, sous forme d’anémie, de cytopénie et de

leucopénie. On a signalé plusieurs cas d’agranulocytose et de neutropénie pour lesquels un lien de cause à effet avec le lisinopril ne peut

être exclu (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles hématologiques).

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant le traitement par le lisinopril et l’hydrochlorothiazide aux fréquences

suivantes : très fréquents (≥ 10 %), fréquents (≥ 1 % à < 10 %), peu fréquents (≥ 0,1 % à < 1 %), rares (≥ 0,01 % à < 0,1 %), très rares (<

0,01 %) y compris les rapports isolés.

Troubles hématologiques et du système lymphatique

Rares :

Anémie

Très rares :

Agranulocytose, anémie hémolytique, dépression médullaire, leucopénie, thrombocytopénie (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles hématologiques)

Troubles du système immunitaire

Fréquence inconnue : Réaction anaphylactique/anaphylactoïde

Troubles endocriniens

Rares :

Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique

Troubles métaboliques et nutritionnels

Peu fréquents :

Goutte

Rares :

Hyperkaliémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles endocriniens et métaboliques),

hyperglycémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles endocriniens et métaboliques),

hyperuricémie, hypokaliémie

Troubles psychiatriques et du système nerveux

Fréquents :

Étourdissements, céphalées, paresthésie

Peu fréquents :

Symptômes dépressifs

Rares :

Troubles olfactifs

Troubles cardiaques et vasculaires

Fréquents :

Effets orthostatiques (y compris hypotension), syncope

Peu fréquents :

Palpitations

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquents :

Toux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles des oreilles, du nez et de la gorge)

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents :

Diarrhée, nausées, vomissements

Peu fréquents :

Sécheresse de la bouche

Rares :

Pancréatite

Très rares :

Angio-oedème intestinal

Troubles hépato-biliaires

Très rares :

Hépatite hépatocellulaire ou cholostatique, ictère et insuffisance hépatique. Dans de très rares cas, on a rapporté

chez certains patients que l’apparition indésirable de l’hépatite était suivie de son évolution en insuffisance

hépatique. Les patients prenant APO-LISINOPRIL /HCTZ et chez qui survient un ictère ou une hausse marquée

du taux d’enzymes hépatiques doivent cesser de prendre le médicament et doivent faire l’objet d’un suivi médical

approprié (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques).

Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés

Fréquents :

Éruption cutanée

Peu fréquents :

Hypersensibilité/œdème de Quincke : oedème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de

la glotte et/ou du larynx (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles immunitaires)

Très rares :

Pseudolymphome cutané

On a signalé un complexe de symptômes pouvant comprendre : fièvre, vasculite, myalgie, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires

positifs, vitesse de sédimentation globulaire élevée, éosinophilie et leucocytose. Des éruptions cutanées, de la photosensibilité, ou

d’autres manifestations dermatologiques peuvent aussi se produire.

Troubles osseux, musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents :

Crampes musculaires

Rares :

Faiblesse musculaire

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Fréquents :

Impuissance

Troubles généraux et anomalies au point d’injection

Fréquents :

Asthénie, fatigue

Peu fréquents :

Gêne thoracique

Résultats des analyses

Fréquents :

Baisse du taux d’hémoglobine, hausses du taux d’enzymes hépatiques, hausse de l’urée sanguine (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques), hausse du taux sérique de

créatinine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles rénaux) Peu fréquents : Baisse de l’hématocrite

Rares :

Hausse du taux de bilirubine sérique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles

hépatiques/biliaires/pancréatiques)

Les autres effets secondaires signalés lors de la prise des ingrédients individuels, et qui pourraient donc être des effets secondaires

d’APO-LISINOPRIL /HCTZ, sont les suivants :

Lisinopril

Il s’est produit des cas d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral consécutifs à une hypotension excessive chez les

patients à haut risque, de tachycardie, de douleur abdominale et de troubles digestifs, d’altération de l’humeur, de confusion mentale et

de vertige. Comme c’est le cas avec les autres IECA, on a signalé des cas d’altération du goût, de perturbation du sommeil et

d’hallucinations. Le bronchospasme, la rhinite, la sinusite, l’alopécie, l’urticaire, la diaphorèse, le prurit, le psoriasis et des troubles

cutanés graves (y compris le pemphigus, l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème

polymorphe) ont été rapportés. L’hyponatrémie, l’urémie, l’oligurie/anurie, le dysfonctionnement rénal, l’insuffisance rénale aiguë, la

pancréatite et de rares cas d’anémie hémolytique ont été signalés.

Hydrochlorothiazide

Anorexie, irritation gastrique, constipation, ictère (ictère cholostatique intrahépatique), pancréatite, sialoadénite, vertige, xanthopsie,

leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique, purpura, photosensibilité, urticaire, angéite

nécrosante (vascularite) (vascularite cutanée), lupus érythémateux systémique, lupus érythémateux cutané, fièvre, détresse

respiratoire, y compris pneumonite et œdème pulmonaire, réactions anaphylactiques, hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie,

déséquilibre électrolytique, y compris hyponatrémie, spasme musculaire, agitation, vision trouble transitoire, insuffisance rénale,

dysfonctionnement rénal et néphrite interstitielle, myopie aiguë et glaucome à angle fermé aigu.

Cancer de la peau non mélanique

Certaines études pharmaco-épidémiologiques laissent entendre que l’utilisation croissante d’hydrochlorothiazide est associée à un

risque accru de carcinome spinocellulaire (CSC) et de carcinome basocellulaire (CBC). Une revue systématique et une méta-analyse

menées par Santé Canada ont indiqué, avec un degré d’incertitude important, que l’utilisation d’hydrochlorothiazide pendant plusieurs

années (> 3 ans) pourrait entraîner :

122 cas additionnels (intervalle de confiance [IC] à 95 %, de 112 à 133 cas additionnels) de CSC par 1000 patients traités

comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 3 études d’observation);

31 cas additionnels (IC à 95 %, de 24 à 37 cas additionnels) de CBC par 1000 patients traités comparativement à la non-utilisation

d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 2 études d’observation).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

La liste de médicaments du Tableau 2 se base soit sur des rapports ou des études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des

interactions possibles dont la gravité et l’ampleur sont prévisibles (c.-à-d. celles qui constituent des contre-indications).

Tableau 2. Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Dénomination commune

Réf.

Effet

Commentaire d’ordre clinique

Agents influençant

l’activité du système

nerveux sympathique

Les bêta-bloquants ajoutent

à l’effet antihypertensif du

lisinopril.

Les agents qui influencent l’activité du système nerveux sympathique

(p. ex. les ganglioplégiques et les adrénolytiques) peuvent être

administrés, mais avec prudence.

Agents entraînant la

libération de rénine

L’effet antihypertensif

d’APO-LISINOPRIL/HCTZ

est accentué par des

antihypertenseurs qui

entraînent la libération de

rénine (p. ex. diurétiques).

Agents diminuant le taux

sérique de potassium

On pourrait s’attendre à ce

que l’effet de déplétion

potassique de

l’hydrochlorothiazide soit

potentialisé par des

médicaments associés à

une perte potassique et à

l’hypokaliémie (p. ex.

laxatifs, carbénoxolone,

dérivés de l’acide

salicylique).

Surveiller le taux sérique de potassium.

Agents augmentant le

potassium sérique

T, C, EC

Comme le lisinopril diminue

la production d’aldostérone,

il peut s’ensuivre une

hausse du taux de

potassium sérique.

Les diurétiques d’épargne potassique, notamment la spironolactone,

le triamtérène ou l’amiloride, ou encore les suppléments potassiques

ne doivent être administrés qu’en cas d’hypokaliémie avérée et de

plus, avec prudence et sous surveillance fréquente, car ils peuvent

entraîner une augmentation significative de la concentration sérique

de potassium. On doit aussi faire preuve de prudence dans

l’utilisation des substituts de sels contenant du potassium

(p. ex.

héparine, cotrimoxazole, substituts de sels contenant du potassium).

Alcool, barbituriques ou

narcotiques

Une potentialisation de

l’hypotension orthostatique

peut survenir.

Éviter l’alcool, les barbituriques ou les narcotiques, particulièrement à

l’instauration du traitement.

Amantadine

Des symptômes de toxicité

liée à l’amantadine (ataxie,

myoclonie, confusion) sont

survenus chez un patient

atteint de parkinsonisme

dont l’état avait été stabilisé

antérieurement par

l’amantadine (300 mg par

jour), 7 jours après

l’instauration du traitement

par le triamtèrene et

l’hydrochlorothiazide. La

toxicité liée à l’amantadine

serait attribuable à une

réduction de la sécrétion

tubulaire. Les diurétiques

thiazidiques peuvent

accroître le risque d’effets

indésirables causés par

l’amantadine.

Surveiller le patient de près et ajuster la posologie de l’un ou l’autre

des médicaments, s’il y a lieu..

Amphotéricine B

L’amphotéricine B

augmente le risque

d’hypokaliémie provoquée

par les diurétiques

thiazidiques.

Surveiller la concentration sérique de potassium.

Antacides

L’administration

concomitante avec des

antiacides pourrait diminuer

la biodisponibilité orale des

IECA en raison du retard de

la vidange gastrique et/ou

de la hausse du pH

gastrique.

La signification de cette interaction sur le plan clinique semble de

moindre importance.

À titre de précaution, les patients pourraient prendre leurs IECA 1 à

2 heures avant ou après la prise d’antiacides ou de médicaments

par voie orale qui contiennent des antiacides.

Anticholinergiques, y

compris

atropine, bipéridène,

dompéridone et

métoclopramide.

T, CT

Les anticholinergiques

peuvent augmenter

l’absorption et la

biodisponibilité orale des

diurétiques thiazidiques.

Le prétraitement par la

propanthéline a permis de

prolonger le

pour

l’hydrochlorothiazide (c-.à-

d. que le T

est passé de

2,4 h à 4,8 h) et

d’augmenter de 36 % sa

récupération urinaire totale

sur 48 heures. Cela peut

être associé à un effet

antihypertensif accru et

prolongé de

l’hydrochlorothiazide.

Des résultats similaires ont

été signalés pour le

chlorothiazide dans le cadre

d’une autre étude.

Inversement, les

medicaments procinétiques

peuvent diminuer la

biodisponibilité des

Le mécanisme proposé met en cause une prolongation du temps de

transit gastro-intestinal attribuable au ralentissement de la motilité

intestinale et gastrique causée par les anticholinergiques.

On recommande de surveiller la tension artérielle si l’administration

concomitante est envisagée. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la

dose d’APO-LISINOPRIL /HCTZ.

diurétiques thiazidiques. Le

mécanisme proposé met en

cause une prolongation du

temps de transit

gastrointestinal attribuable

au ralentissement de la

motilité intestinale et

gastrique causée par les

anticholinergiques.

Antidiabétiques (p. ex.

insuline et

hypoglycémiants par voie

orale)

L’hyperglycémie provoquée

par les agents thiazidiques

peut compromettre

l’équilibre glycémique. La

déplétion de la

concentration sérique du

potassium augmente

l’intolérance au glucose.

Surveiller l’équilibre glycémique. Au besoin, administrer un

supplément de potassium pour maintenir une concentration sérique

de potassium adéquate et ajuster la dose des antidiabétiques si

nécessaire.

Antiépileptiques :

Topiramate

Les diurétiques

thiazidiques, comme le

chlorothiazide, peuvent

accentuer l’effet

hypokaliémique du

topiramate.

Les diurétiques thiazidiques

peuvent accroître la

concentration sérique de

topiramate.

Lors de l’instauration du traitement par un diurétique thiazidique ou

de l’augmentation de la dose, surveiller la hausse de la

concentration de topiramate et la survenue d’effets indésirables (p.

ex. hypokaliémie). Surveiller étroitement la kaliémie lors d’un

traitement concomitant.

Il pourrait être nécessaire de réduire la dose de topiramate.

Carbamazépine

Il peut y avoir un risque

accru d’hyponatrémie

symptomatique.

L’administration

concomitante de

diurétiques thiazidiques

peut potentialiser

l’hyponatrémie.

On doit périodiquement surveiller l’état mental et la concentration

sérique de sodium du patient.

Antihypertenseurs

L’administration de lisinopril

à des patients qui reçoivent

déjà d’autres

antihypertenseurs peut

entraîner une chute

supplémentaire de la

tension artérielle.

L’hydrochlorothiazide peut

potentialiser l’action des

autres antihypertenseurs

(p. ex. guanéthidine,

méthyldopa, bloqueurs des

canaux calciques, IECA,

ARA et inhibiteurs directs

de la rénine).

Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose des autres

antihypertenseurs administrés en concomitance.

Antinéoplasiques, y

compris le

cyclophosphamide et le

méthotrexate

L’administration

concomitante de

diurétiques thiazidiques

pourrait diminuer l’excrétion

rénale des agents

cytotoxiques et accroître

On pourrait conseiller un autre traitement antihypertenseur. On doit

surveiller étroitement le bilan hématologique des patients recevant

cette association. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose des

agents cytotoxiques.

leurs effets

myélodépressifs.

On a signalé une

augmentation de la

myélodépression lors de

l’administration

concomitante de

diurétiques thiazidiques et

de 5-fluorouracil.

On a observé une hausse

significative de la

granulopénie pendant

l’administration

concomitante d’un

diurétique thiazidique et

d’une chimiothérapie,

comparativement à la

chimiothérapie sans

diurétique thiazidique. Les

changements dans la

numération des

neutrophiles ont été notés

le plus souvent pendant la

période d’aplasie

médullaire maximale

provoquée par les

médicaments antitumoraux.

L’aplasie médullaire

provoquée par les agents

antinéoplasiques pourrait

être prolongée par

l’administration

concomitante de

diurétiques thiazidiques.

Les diurétiques thiazidiques

ont été associés à des

dyscrasies sanguines.

L’hydrochlorothiazide a été

fréquemment mis en cause

dans les interactions avec

Chélateurs des acides

biliaires (p. ex. résines de

cholestyramine et de

colestipol)

Les chélateurs des acides

biliaires se lient à

l’hydrochlorothiazide dans

l’intestin et en réduisent

l’absorption de 43 à 85 %

dans le tube digestif.

L’administration de l’agent

thiazidique 4 heures après

celle d’un chélateur des

acides biliaires a réduit

l’absorption de

l’hydrochlorothiazide de 30

à 35 %.

On doit prendre APO-LISINOPRIL /HCTZ au moins 4 heures avant

ou 4 à 6 heures après l’administration du chélateur des acides

biliaires.

Maintenir une séquence d’administration uniforme. Surveiller la

tension artérielle et augmenter la dose de l’agent thiazidique, au

besoin.

Suppléments de calcium

et de vitamine D

Les agents thiazidiques

réduisent l’élimination

rénale du calcium et

Les patients particulièrement susceptibles sont ceux qui présentent

une hyperparathyroïdie, qui sont traités pour l’ostéoporose ou qui

reçoivent de fortes doses de vitamine D pour le traitement de

l’hypoparathyroïdie.

augmentent la libération de

calcium des os.

L’administration

concomitante avec des

suppléments de calcium et

de vitamine D à fortes

doses peut potentialiser la

hausse de la calcémie.

Il faut surveiller la calcémie si des diurétiques thiazidiques sont

administrés en concomitance avec de fortes doses de calcium et/ou

de vitamine D.

Il pourrait être nécessaire de réduire la dose ou de cesser

l’administration de suppléments de calcium et/ou de vitamine D.

Capsaïcine

La capsaïcine peut

aggraver la toux induite par

les IECA.

Corticostéroïdes,

hormone

adrénocorticotrope

(ACTH)

Une accentuation de la

déplétion électrolytique,

particulièrement une

hypokaliémie, peut se

produire.

Surveiller la concentration sérique de potassium et ajuster la dose

des médicaments, au besoin.

Cyclosporine

L’administration

concomitante pourrait

entraîner une

hypermagnésémie et une

hyperuricémie, et accroître

le risque de néphrotoxicité

et de complications comme

la goutte.

On doit surveiller la fonction rénale ainsi que les taux sériques

d’électrolytes, d’acide urique et de cyclosporine. La signification

clinique de ces changements n’a pas été établie.

Digoxine

Les troubles électrolytiques

dus aux agents

thiazidiques, (p. ex.

hypokaliémie,

hypomagnésémie)

augmentent le risque de

toxicité à la digoxine et à

d’autres glycosides

digitaliques, ce qui peut

entraîner des événements

arythmiques mortels.

La prudence est recommandée lors de l’administration

concomitante de lisinopril et d’hydrochlorothiazide en comprimés et

de digoxine. Surveiller étroitement la concentration d’électrolytes et

de digoxine. Administrer un supplément de potassium ou ajuster la

dose de digoxine ou d’APO-LISINOPRIL/HCTZ, au besoin.

Double blocage du

système rénine-

angiotensine (SRA) avec

des IECA, des ARA ou

des médicaments

contenant de l’aliskirène

L’administration

concomitante avec d’autres

antihypertenseurs peut

entraîner une chute

supplémentaire de la

tension artérielle. Les

données d’essais cliniques

ont révélé que le double

blocage du SRA par

l’emploi combiné

d’inhibiteurs de l’ECA,

d’antagonistes des

récepteurs de

l’angiotensine II ou

d’aliskirène est associé à

une fréquence plus élevée

de manifestations

indésirables comme

l’hypotension,

l’hyperkaliémie et une

diminution de la fonction

Le double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des

ARA ou des inhibiteurs de l’ECA et des médicaments contenant de

l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients présentant un

diabète et/ou une insuffisance rénale (voir CONTRE-

INDICATIONS). L’emploi combiné d’ARA, d’inhibiteurs de l’ECA ou

de médicaments contenant de l’aliskirène n’est généralement pas

recommandé Voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Double blocage du système rénine-

angiotensine (SRA).

rénale (y compris une

insuffisance rénale aiguë)

lorsqu’il est comparé à

l’emploi d’un agent

produisant un simple

blocage du SRA.

Des réactions nitritoïdes

(symptômes de

vasodilatation, y compris

bouffées vasomotrices,

nausées, étourdissements

et hypotension, pouvant

être très graves) après

l’administration de

préparations injectables

contenant de l’or (p. ex.

aurothiomalate sodique) ont

été signalées plus

fréquemment chez les

patients traités par un

IECA.

Médicaments contre la

goutte (allopurinol,

uricosuriques, inhibiteurs

de la xanthine oxydase)

ÉCR

L’hyperuricémie provoquée

par les agents thiazidiques

peut compromettre la

maîtrise de la goutte par

l’allopurinol et le

probénécide.

L’administration

concomitante

d’hydrochlorothiazide et

d’allopurinol peut

augmenter la fréquence de

réactions d’hypersensibilité

à l’allopurinol.

Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose des médicaments contre

la goutte.

Lithium

Les diurétiques et les IECA

diminuent la clairance

rénale du lithium et

entraînent un risque élevé

de toxicité par le lithium.

L’administration concomitante d’APO-LISINOPRIL /HCTZ et de

lithium n’est généralement pas recommandée. Si un tel traitement

est jugé nécessaire, la dose du lithium devrait être réduite de 50 %

et il faut surveiller étroitement la concentration de lithium.

Inhibiteurs de la cible

mammalienne de la

rapamycine (mTOR) (p.

ex. temsirolimus,

sirolimus, évérolimus)

C, ÉCR

Les patients prenant un

inhibiteur de la mTOR en

concomitance avec APO-

LISINOPRIL /HCTZ

pourraient présenter un

risque accru d’œdème de

Quincke.

La prudence est de mise lorsque ces deux types d’agents sont

administrés en concomitance lorsqu’on entreprend un traitement

par un inhibiteur de l’ECA chez les patients qui prennent déjà un

inhibiteur de la mTOR ou vice versa (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Troubles immunitaires, OEdème de Quincke).

Inhibiteurs de

l’endopeptidase neutre

(NEP)

Le traitement concomitant

par un inhibiteur de l’ECA

et un inhibiteur de

l’endopeptidase neutre

(NEP) peut accroître le

risque d’oedème de

Quincke.

La prudence est de mise lorsque ces deux types d’agents sont

administrés en concomitance et lorsqu’on entreprend un traitement

par un inhibiteur de l’ECA chez les patients qui prennent déjà un

inhibiteur de l’endopeptidase neutre ou vice versa (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles immunitaires, OEdème de

Quincke).

Anti-inflammatoires non

stéroïdiens (AINS)

Chez certains patients,

l’administration d’anti-

inflammatoires non

stéroïdiens peut réduire les

En cas d’administration concomitante d’APO-LISINOPRIL /HCTZ et

d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, il faut exercer une

surveillance étroite du patient afin de déterminer si les effets

souhaités du diurétique sont obtenus.

effets diurétique,

natriurétique et

antihypertensif des

diurétiques de l’anse, des

diurétiques d’épargne

potassique et des

diurétiques thiazidiques.

Chez certains patients dont

la fonction rénale est

perturbée, l’administration

concomitante de lisinopril et

d’AINS peut intensifier la

détérioration de la fonction

rénale.

Administrée en

concomitance avec le

lisinopril et

l’hydrochlorothiazide,

l’indométhacine peut

amoindrir l’efficacité

antihypertensive de ces

médicaments.

Si le traitement d’association est nécessaire, surveiller étroitement,

la fonction rénale, la concentration sérique de potassium et la

tension artérielle.

Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose.

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque pourraient être

particulièrement à risque.

Amines vasopressives (p.

ex. norépinéphrine)

Il pourrait y avoir un

affaiblissement de la

réponse aux amines

pressives, quoique

insuffisante pour en écarter

l’administration.

Rituximab utilisé dans le

traitement du cancer, du

rejet des greffes et de

certaines maladies auto-

immunes

T, C

Les antihypertenseurs tels

que le chlorothiazide

peuvent intensifier l’effet

hypotenseur du rituximab.

Envisager l’interruption temporaire de la prise des

antihypertenseurs pendant les 12 heures précédant la perfusion du

rituximab, afin d’éviter une hypotension excessive durant ou tout de

suite après la perfusion

Inhibiteurs sélectifs du

recaptage de la

sérotonine (ISRS tels que

le citalopram,

l’escitalopram et la

sertraline)

T, C

L’administration

concomitante avec des

diurétiques thiazidiques

peut potentialiser

l’hyponatrémie.

Surveiller la concentration sérique de sodium. Utiliser avec

prudence.

Myorelaxants de la classe

des curares, p. ex. le

tubocurarine

Les agents thiazidiques

peuvent augmenter la

réponse à certains

myorelaxants non

dépolarisants tels que les

dérivés du curare.

Tétracyclines

T, C

L’administration

concomitante de

diurétiques et de

tétracyclines pourrait

entraîner une détérioration

de la fonction rénale se

manifestant par une hausse

du taux sérique de

créatinine et de l’azote

uréique sanguin.

Il n’est habituellement pas nécessaire d’intervenir sur le plan

clinique, sauf en cas de détérioration de la fonction rénale. En cas

de détérioration de la fonction rénale, il pourrait être nécessaire

d’interrompre la prise d’un ou des deux médicaments.

Activateurs tissulaires du

plasminogène

Un traitement concomitant

avec des activateurs

tissulaires du plasminogène

pourrait accroître le risque

d'oedème de Quincke.

Il convient de surveiller les patients en vue de l’apparition possible

d’un œdème de Quincke après l’instauration d’un traitement par

activateur tissulaire du plasminogène sous forme de perfusion.

Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; ÉCR = Étude de cohorte rétrospective; T = données théoriques

Interactions médicament-aliment

L’absorption du lisinopril n’est pas influencée par la présence d’aliments dans le tube digestif.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie doit être individualisée. L’association fixe n’est pas indiquée pour amorcer un traitement. La dose d’APO-LISINOPRIL

/HCTZ (lisinopril et hydrochlorothiazide) doit être déterminée au moyen d’un ajustement individuel de chacun des composants du

médicament. APO-LISINOPRIL /HCTZ doit être pris à la même heure chaque jour.

Une fois que la posologie de chaque composant a été déterminée selon la méthode présentée ci-dessous, on peut administrer APO-

LISINOPRIL /HCTZ comme suit : un comprimé à 10/12,5 mg, ou un ou deux comprimés à 20/12,5 mg ou à 20/25 mg une fois par jour si

les doses établies correspondent à l’association fixe (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Il est rare que les patients aient besoin de plus de 50 mg d’hydrochlorothiazide par jour, particulièrement s’ils prennent également des

antihypertenseurs.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau. Les comprimés ne doivent être ni broyés, ni fractionnés, ni mâchés.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Hypertension essentielle

Pour une monothérapie au lisinopril, la dose initiale recommandée chez les patients atteints d’hypertension essentielle et qui ne

prennent pas de diurétique est de 10 mg une fois par jour. La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse de la tension

artérielle. L’éventail posologique habituel est de 10 à 40 mg par jour en une dose quotidienne unique. L’effet antihypertensif peut

s’estomper vers la fin de l’intervalle posologique peu importe la dose administrée, mais le plus souvent avec une dose de 10 mg par jour.

Cela peut s’évaluer en mesurant la tension artérielle juste avant la dose pour déterminer si la tension est maîtrisée adéquatement

pendant 24 heures. Sinon, on doit envisager d’augmenter la dose. La dose maximale employée au cours d’études cliniques contrôlées

de longue durée était de 80 mg par jour.

Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée avec le lisinopril seul, on peut ajouter une faible dose de diurétique. On a démontré qu’une

dose de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide avait un effet additif. Après l’ajout d’un diurétique, il se peut que l’on puisse diminuer la dose de

lisinopril.

Patients traités par un diurétique

Une hypotension symptomatique peut parfois se manifester à la suite de l’administration initiale de lisinopril chez les patients déjà traités

par un diurétique. On doit interrompre le diurétique, si possible, deux à trois jours avant d’amorcer le traitement par le lisinopril pour

diminuer le risque d’hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles cardiovasculaires). On doit ajuster la posologie

du lisinopril en fonction de la réponse de la tension artérielle.

Si la tension artérielle du patient n’est pas maîtrisée avec le lisinopril seul, on peut reprendre l’administration du diurétique comme il est

décrit ci-dessus.

Si l’on ne peut arrêter le diurétique, il faut administrer une dose initiale de 5 mg de lisinopril seul sous surveillance médicale pendant au

moins deux heures et jusqu’à ce que la tension artérielle se stabilise pendant au moins une heure additionnelle (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Troubles cardiovasculaires et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

En règle générale, le traitement concomitant par un diurétique n’est pas nécessaire lorsqu’APO-LISINOPRIL/HCTZ est utilisé.

Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale

Dans le cas des patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 mL/min, il faut procéder à l’ajustement posologique de

chacun des composants du médicament.

On a signalé des réactions anaphylactoïdes chez des sujets dialysés au moyen de membranes à perméabilité élevée (p. ex. le

polyacrylonitrile [PAN] et pendant une aphérèse des lipoprotéines de faible densité [LDL] avec du sulfate de dextran) et traités en

concomitance avec un IECA (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles immunitaires).

Dans le cas des patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 10 et 30 mL/min, la dose initiale de lisinopril est de 2,5 à 5,0

mg/jour. On peut augmenter la posologie jusqu’à ce que la tension artérielle soit maîtrisée ou jusqu’à un maximum de 40 mg par jour.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave qui prennent un diurétique (clairance de la créatinine < 10 mL/min), il est préférable

d’administrer conjointement au lisinopril un diurétique de l’anse plutôt qu’un diurétique thiazidique. Par conséquent, il n’est pas

recommandé de traiter les patients atteints d’insuffisance rénale grave avec l’association lisinopril/hydrochlorothiazide en comprimés.

Dose oubliée

Si le patient oublie une dose, on doit lui dire de ne pas prendre de dose supplémentaire pour compenser la dose oubliée, mais plutôt de

retourner à son horaire habituel de prise du médicament.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose médicamenteuse soupçonnée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre

région.

On ne dispose d’aucune donnée sur le traitement du surdosage par APO-LISINOPRIL /HCTZ (lisinopril et hydrochlorothiazide). Le

traitement est symptomatique et de soutien. On doit interrompre l’administration de comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide et

surveiller étroitement le patient. Les mesures thérapeutiques recommandées comprennent l’induction de vomissements et/ou le lavage

gastrique, si l’ingestion est récente, ainsi que le traitement approprié contre la déshydratation, le déséquilibre électrolytique et

l’hypotension.

Lisinopril

Parmi les symptômes du surdosage, citons l’hypotension grave, les troubles électrolytiques et l’insuffisance rénale. Les patients ayant

pris une surdose doivent faire l’objet d’une surveillance très étroite. Les mesures thérapeutiques dépendent de la nature et de la gravité

des symptômes. On doit avoir recours à des mesures permettant d’empêcher l’absorption du produit et à des méthodes visant à en

accélérer l’élimination. En présence d’hypotension grave, on doit placer le patient dans la même position que s’il avait subi un choc et

installer immédiatement une perfusion intraveineuse de solution salée. On doit envisager l’administration de médicaments

vasopresseurs, notamment l’angiotensine II, si le remplacement liquidien est insuffisant ou contre-indiqué. Le lisinopril peut être éliminé

de la circulation générale par hémodialyse. On doit éviter l’utilisation de membranes de dialyse à perméabilité élevée, comme le

polyacrylonitrile (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles immunitaires). On doit enfin mesurer fréquemment le taux

sérique d’électrolytes et de créatinine.

Hydrochlorothiazide

Les signes et symptômes observés le plus couramment sont ceux qui sont causés par une déplétion électrolytique (hypokaliémie,

hypochlorémie, hyponatrémie) et par une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. En cas d’administration concomitante d’un

dérivé digitalique, l’hypokaliémie peut intensifier l’arythmie cardiaque.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

APO-LISINOPRIL/HCTZ (lisinopril et hydrochlorothiazide) réunit l’activité d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, le

lisinopril, et d’un diurétique, l’hydrochlorothiazide.

Mode d’action

Lisinopril

L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en

angiotensine II, une substance ayant un effet vasopresseur. L’inhibition de l’ECA entraîne une réduction de la concentration de

l’angiotensine II plasmatique, ce qui mène à une intensification de l’activité de la rénine plasmatique (en raison de la perte du

rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Bien que faible, cette diminution entraîne

une légère hausse du taux de potassium sérique. Chez les patients traités par le lisinopril et un diurétique thiazidique, on n’a observé

aucune modification du taux de potassium sérique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). L’ECA est identique à la kininase II.

Par conséquent, le lisinopril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant vasodilatateur peptidique. Toutefois,

on ignore encore l’importance de ce rôle sur les effets thérapeutiques du lisinopril.

Bien que le mécanisme par lequel le lisinopril abaisse la tension artérielle semble surtout reposer sur l’inhibition de l’activité du système

rénine-angiotensine-aldostérone, le lisinopril abaisse également la tension artérielle des patients atteints d’hypertension à faible taux de

rénine. Toutefois, chez les hypertendus de race noire (une population présentant généralement une hypertension à rénine basse), la

réponse moyenne au traitement par le lisinopril seul est moins favorable que chez les patients des autres races.

Lorsque le lisinopril est administré avec un diurétique thiazidique, son effet antihypertensif est plus ou moins additif.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur qui agit sur le mécanisme tubulaire rénal de réabsorption des électrolytes.

Il active l’excrétion du sodium et du chlorure dans une proportion à peu près équivalente. La natriurèse qu’il entraîne peut

s’accompagner d’une légère perte de potassium et de bicarbonate. Bien qu’il soit avant tout un salidiurétique, des études in vitro ont

montré qu’il inhibait également l’anhydrase carbonique et que son action semblait relativement spécifique du mécanisme tubulaire rénal.

Il ne semble pas s’accumuler dans les érythrocytes ou le cerveau en quantité suffisante pour influer sur l’activité de l’anhydrase

carbonique de ces tissus.

L’hydrochlorothiazide est utile dans le traitement de l’hypertension. Il peut être administré seul ou comme médicament d’appoint avec

d’autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide n’a aucun effet sur la tension artérielle normale. Le mécanisme qui régit son action

antihypertensive est inconnu. On a avancé qu’il pouvait réduire la teneur en sodium des cellules musculaires lisses des artérioles et qu’il

atténuait la réponse à la norépinéphrine.

Pharmacodynamie

Lisinopril

L’administration de lisinopril à des patients hypertendus entraîne une baisse de la tension artérielle en position debout et couchée. On

n’a pas observé de hausse rapide de la tension artérielle lors de l’interruption brusque du traitement par le lisinopril. Chez la plupart des

patients à l’étude, après l’administration orale d’une dose unique de lisinopril, l’effet antihypertensif s’est fait sentir en 1 heure et la

réduction maximale de la tension artérielle en 6 heures. Bien qu’on ait démontré qu’après l’administration des doses quotidiennes

uniques recommandées, l’effet antihypertensif persistait pendant au moins 24 heures, l’effet était plus constant et l’effet moyen était

considérablement plus prononcé dans certaines études avec des doses de 20 mg ou plus qu’avec des doses plus faibles. Toutefois, à

toutes les doses étudiées, l’effet antihypertensif moyen était beaucoup plus faible 24 heures après la prise de la dose que 6 heures

après la prise de la dose. Dans certains cas, de 2 à 4 semaines de traitement sont nécessaires pour obtenir une réduction optimale de la

tension artérielle.

Au cours d’études hémodynamiques auprès de patients atteints d’hypertension essentielle, la diminution de la tension artérielle s’est

accompagnée d’une baisse de la résistance artérielle périphérique avec peu ou pas de changement dans le débit et la fréquence

cardiaques. Dans une étude où on a administré du lisinopril à neuf patients hypertendus, on a observé une augmentation non

significative du débit sanguin rénal moyen. Les données provenant de plusieurs petites études ne sont pas constantes quant à l’effet du

lisinopril sur la filtration glomérulaire des patients hypertendus dont la fonction rénale est normale, mais elles portent à croire que les

changements, s’il y en a, sont de peu d’importance.

Pharmacocinétique

Lisinopril

Absorption : Les concentrations sériques maximales de lisinopril sont atteintes environ 7 heures après l’administration orale du

médicament. Les concentrations sériques décroissantes présentent une phase finale prolongée qui ne contribue pas à l’accumulation du

médicament. Cette phase finale représente probablement sa liaison saturable à l’ECA, et n’est pas proportionnelle à la dose.

Selon la récupération urinaire, le taux d’absorption du lisinopril est d’environ 25 %, avec une grande variabilité entre les sujets (6 à 60 %)

à toutes les doses étudiées (5 à 80 mg).

L’absorption du lisinopril n’est pas influencée par la présence d’aliments dans le tube digestif.

Distribution : Le lisinopril ne se lie pas aux protéines plasmatiques autres que l’ECA.

Les études sur les rats indiquent que le lisinopril traverse difficilement la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme : Le lisinopril ne subit aucun métabolisme; il est entièrement excrété inchangé dans l’urine.

Élimination : Après l’administration de doses multiples, on a déterminé que la demi-vie effective d’accumulation du lisinopril est de 12

heures.

Le lisinopril peut être éliminé par dialyse.

Hydrochlorothiazide

Absorption : L’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste environ 2 heures après l’administration orale et atteint son

maximum après 4 heures environ. Il dure de 6 à 12 heures.

Métabolisme : L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé, mais est éliminé rapidement par les reins.

Élimination : La demi-vie plasmatique de l’hydrochlorothiazide se situe entre 5,6 et 14,8 heures lorsque le taux plasmatique peut être

surveillé pendant au moins 24 heures. Au moins 61 % de la dose orale est éliminée inchangée en 24 heures. L’hydrochlorothiazide

traverse la barrière placentaire, mais non la barrière hémato-encéphalique. Il est excrété dans le lait maternel.

Lisinopril - Hydrochlorothiazide

Distribution : L’administration concomitante de lisinopril et d’hydrochlorothiazide a peu ou pas d’effet sur la biodisponibilité de chacun

des médicaments. Le comprimé combiné est bioéquivalent à ses deux composants administrés en concomitance.

Cas particuliers

Personnes âgées : Lors d’une étude effectuée auprès de sujets sains âgés (65 ans et plus), une dose unique de 20 mg de lisinopril a

entraîné des concentrations sériques ainsi que des valeurs d’aire sous la courbe plasmatique plus élevées que celles observées chez

les adultes sains plus jeunes ayant pris une dose identique. Dans une autre étude, on a donné pendant 7 jours consécutifs des doses

quotidiennes uniques de 5 mg de lisinopril à des volontaires sains, jeunes et âgés. Au jour 7, les concentrations sériques maximales de

lisinopril étaient plus élevées chez les sujets âgés que chez les jeunes.

Insuffisance rénale : L’insuffisance rénale ralentit l’élimination du lisinopril. Ce ralentissement devient important sur le plan clinique

lorsque la filtration glomérulaire est inférieure à 30 mL/min (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles rénaux, et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante contrôlée allant de 15 à 30 °C. Garder les contenants bien fermés, à l’abri de la lumière.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques

APO-LISINOPRIL /HCTZ (lisinopril et hydrochlorothiazide) est offert sous forme de comprimés à 10 mg / 12,5 mg, à 20 mg / 12,5 mg et

à 20 mg / 25 mg.

Composition

En plus des ingrédients actifs, le lisinopril et l’hydrochlorothiazide, chaque comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants :

lactose anhydre, stéarate de magnésium et croscarmellose sodique. Les comprimés à 10/12,5 mg et ceux à 20/25 mg contiennent aussi

de l’oxyde de fer rouge et de l’oxyde de fer jaune.

Conditionnement

APO-LISINOPRIL/HCTZ en comprimés à 10 mg / 12,5 mg

Chaque comprimé rose, ovale, non rainuré, portant l’inscription « APO » d’un côté et « 10 » sur «12,5 » de l’autre, contient 10 mg de

lisinopril et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Offert en bouteilles de 100 comprimés.

APO-LISINOPRIL /HCTZ en comprimés à 20 mg / 12,5 mg

Chaque comprimé blanc à blanc cassé, ovale, non rainuré, portant l’inscription « APO » d’un côté et « 20 » sur « 12,5 » de l’autre,

contient 20 mg de lisinopril et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Offert en bouteilles de 100 comprimés.

APO-LISINOPRIL /HCTZ en comprimés à 20 mg / 25 mg

Chaque comprimé rose, ovale, non rainuré, portant l’inscription « APO » d’un côté et « 20 » sur « 25 » de l’autre, contient 20 mg de

lisinopril et 25 mg d’hydrochlorothiazide. Offert en bouteilles de 100 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : lisinopril

Nom chimique : Dihydrate de (S)-1-[N-2-(1-carboxy-3- phényl-propyl)-L-lysyl]-L-proline

Formule développée :

Formule moléculaire : C

Masse moléculaire : 441,53 g/mol

Description :

Le lisinopril est une poudre cristalline allant du blanc au blanc cassé. Il est soluble dans l’eau, peu soluble dans le méthanol et

pratiquement insoluble dans l’éthanol.

Dénomination commune : hydrochlorothiazide

Nom chimique : 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4- benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxyde

Formule développée :

Formule moléculaire : C

Masse moléculaire : 297,72 g/mol

Description :

L’hydrochlorothiazide est un solide cristallin blanc ou presque blanc, peu soluble dans l’eau, mais très soluble dans une solution

aqueuse d’hydroxyde de sodium diluée.

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de biodisponibilité comparative a été menée auprès de volontaires en bonne santé, à jeun. On a mesuré la vitesse et le degré

d’absorption du lisinopril et de l’hydrochlorothiazide suivant la prise d’une seule dose par voie orale d’APO-LISINOPRIL /HCTZ (lisinopril

et hydrochlorothiazide) ou de ZESTORETIC en comprimés. Étant donné qu’APO-LISINOPRIL /HCTZ en comprimés à 10/12,5 mg est

considéré comme identique à APO-LISINOPRIL /HCTZ en comprimés à 20/25 mg sur le plan pharmaceutique, l’effet in vivo des

comprimés à 10/12,5 mg peut être déduit des données sur la biodisponibilité comparative des comprimés à 20/25 mg présentées ci-

dessous.

Le tableau suivant présente un sommaire des résultats obtenus à partir de données mesurées :

Tableau récapitulatif des études comparatives de biodisponibilité

Lisinopril/hydrochlorothiazide (dose : 1 x 20/25 mg)

À partir de données mesurées – À jeun

D’après le lisinopril

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Rapport de moyennes

géométriques (%) **

Intervalle de confiance à

90 %

APO-

LISINOPRIL/HCTZ

Zestoretic

®†

0-72

(ngh/mL)

1 228

1 347 (41)

1 334

1 402 (31)

92,1

83,3-101,8

(ngh/mL)

1 322

1 439 (40)

1 412

1 472 (29)

92,0

83,5-101,3

(ng/mL)

90,8

103 (47)

99,7

106 (33)

91,1

81,4-101,9

* (h)

7,05 (15)

6,96 (11)

27,4 (35)

26,7 (36)

Exprimé en moyenne arithmétique (% CV) seulement.

** Fondé sur l’estimation par la méthode des moindres carrés.

† Zestoretic

, fabriqué par AstraZeneca Canada inc., a été acheté au Canada

Tableau récapitulatif des études comparatives de biodisponibilité

Lisinopril/hydrochlorothiazide

(dose : 1 x 20/25 mg)

À partir de données mesurées – À jeun

D’après l’hydrochlorothiazide

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Rapport de moyennes

géométriques (%) **

Intervalle de confiance à

90 %

APO-

LISINOPRIL/HCTZ

Zestoretic

®†

(ngh/mL)

905 (26)

942 (25)

95,5

90,9-100,2

(ngh/mL)

956 (25)

999 (25)

95,5

91,2-100,0

(ng/mL)

133 (28)

141 (25)

93,3

88,6-98,3

* (h)

2,74 (39)

2,34 (32)

1/2*

10,0 (17)

10,2 (11)

Exprimé en moyenne arithmétique (% CV) seulement.

** Fondé sur l’estimation par la méthode des moindres carrés.

† Zestoretic

, fabriqué par AstraZeneca Canada inc., a été acheté au Canada

Tableau récapitulatif des études comparatives de biodisponibilité

Lisinopril/hydrochlorothiazide

(Dose : 2 x 20/12,5 mg)

À partir de données mesurées – À jeun

D’après le lisinopril

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Rapport de moyennes

géométriques (%) **

Intervalle de confiance à

90 %

APO-

LISINOPRIL/HCTZ

Zestoretic

®†

(ngh/mL)

2 240

2 375 (33)

2 546

2 700 (34)

88,0

80,7-95,9

(ngh/mL)

2 322

2 448 (31)

2 615

2 765 (33)

88,8

81,9-96,3

(ng/mL)

188 (34)

209 (35)

89,8

81,9-98,6

* (h)

6,29 (15)

6,64 (17)

1/2*

25,3 (41)

22,1 (27)

Exprimé en moyenne arithmétique (% CV) seulement.

** Fondé sur l’estimation par la méthode des moindres carrés.

† Zestoretic

, fabriqué par AstraZeneca Canada inc., a été acheté au Canada

Tableau récapitulatif des études comparatives de biodisponibilité

Lisinopril/hydrochlorothiazide

(dose : 2 x 20/12,5 mg)

À partir de données mesurées – À jeun

D’après l’hydrochlorothiazide

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Rapport de moyennes

géométriques (%) **

Intervalle de confiance à

90 %

APO-

LISINOPRIL/HCTZ

Zestoretic

®†

(ngh/mL)

923 (22)

967 (23)

95,1

91,3-99,0

(ngh/mL)

978 (23)

1 022 (23)

95,4

91,9-99,1

(ng/mL)

142 (30)

147 (29)

95,6

86,9-105,2

* (h)

2,55 (47)

2,21 (54)

1/2*

9,94 (14)

9,77 (12)

Exprimé en moyenne arithmétique (% CV) seulement.

** Fondé sur l’estimation par la méthode des moindres carrés

† Zestoretic

, fabriqué par AstraZeneca Canada inc., a été acheté au Canada

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie de l’hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide stimule l’excrétion du sodium et du chlorure dans une proportion à peu

près équivalente et cause une perte simultanée et généralement minime de bicarbonate.

L’hydrochlorothiazide entraîne une légère réduction de l’excrétion d’ammoniaque, ce qui peut

accroître la teneur sanguine en ammoniaque; l’excrétion du potassium est légèrement plus

élevée, tandis que celle du calcium est plus faible. On note également une intensification de

l’excrétion du magnésium.

L’hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par le rein. Son taux d’élimination est quelque

peu réduit par l’administration concomitante de probénécide, effet qui ne s’accompagne

d’aucune diminution de la diurèse.

Pharmacologie du lisinopril et de l’hydrochlorothiazide

On a administré à des rats spontanément hypertendus (SH) une dose orale quotidienne de

1,25 mg/kg, seule ou avec une dose orale de 50 mg/kg d’hydrochlorothiazide, pendant 3

jours. On a observé une baisse de la tension artérielle moyenne (méthode du brassard sur la

queue) au cours des trois jours du traitement, la tension artérielle atteignant des valeurs

normales (113-116 mm Hg) la troisième journée 4 à 8 heures après l’administration

concomitante des deux médicaments.

TOXICOLOGIE

Toxicologie du lisinopril

Toxicité aiguë du lisinopril

Valeurs de DL

50

Voie Espèce Sexe DL

(g/kg)

Orale

Intraveineuse

Intrap

riton

Souris

Mâle

> 20

Souris

Femelle

> 20

Mâle

> 20

Femelle

> 20

Chien

Mâle

> 6

Chien

Femelle

> 6

Souris

Mâle

> 10

Souris

Femelle

> 10

Mâle

> 10

Femelle

> 10

Signes de toxicité

L’administration orale à des souris a entraîné une baisse d’activité et la mort d’un mâle (1/10). Aucun signe toxicologique n’est survenu chez les rats après l’administration orale.

Les chiens ayant reçu 6 g/kg ont présenté une diarrhée passagère et une augmentation du taux d’azote uréique sérique. L’administration intraveineuse à des souris a provoqué

bradypnée, ataxie, convulsions cloniques, exophtalmie et tremblements. L’administration intrapéritonéale à des rats a entraîné de l’ataxie et la mort d’une femelle (1/10). Aucun

signe toxicologique ni mortalité n’est survenu chez les mâles.

Toxicologie subaiguë ou chronique (lisinopril)

Espèce

Durée

Nombre

d’animaux par

groupe

Voie

Dose

(mg/kg/jour)

Résultats

2 semaines

10 F + 10 M

Orale

3, 10 et 30

À toutes les doses, baisses de 2 à 16 % du gain pondéral et de 12 à 14 % de la masse cardiaque chez les rates.

3 mois avec

25 F + 25 M

Orale

3, 10 et 30

À toutes les doses, hausse des taux d’azote uréique sérique (jusqu’à près de 2 fois) et diminution de la masse cardiaque (7 ou 10 %)

chez les rates. À 10 et 30 mg respectivement, baisse du gain pondéral de 11 à 14 % chez les mâles. On a noté aussi : hausse de la

fréquence d’érosion focale de la muqueuse gastrique et de basophilie tubulaire rénale focale.

intervalle de

1 mois

1 an avec

intervalle de

25 F + 25 M

Orale

2, 5, 10, 30 et

À toutes les doses, baisse du gain pondéral (jusqu’à 16 %). Hausse des taux d’azote uréique sérique jusqu’à 4 fois; baisse des

taux de sodium sérique (jusqu’à une moyenne de 3 mEq/L) et hausse des taux de potassium sérique (jusqu’à une moyenne de

0,5 mEq/L).

À 2, 5, 10 et 30 mg, baisse de la masse cardiaque; à 5, 10 et 30 mg, hausse de la masse rénale; et à 5, 10, 30 et 90 mg, hausse de la

basophilie tubulaire rénale. À 10, 30 et 90 mg, hausse de la néphrite interstitielle focale.

6 mois

3 mois avec

30 F + 30 M

Orale

3, 30, 300 et

À toutes les doses, baisse du gain pondéral de 5 à 11 %, hausse des taux d’azote uréique sérique (jusqu’à près de 3 fois) et de

potassium sérique (jusqu’à une moyenne de 0,4 mEq/L). À 30, 300 et 3 000 mg, hausse de la fréquence de basophilie tubulaire

rénale, et nécrose focale de la muqueuse glandulaire de l’estomac. Une hausse de la fréquence de basophilie tubulaire focale a

persisté chez des rats ayant reçu 300 ou 3 000 mg/kg/jour.

intervalle de

3 000

1 mois et 1 mois

de rétablissement

1 mois

15 F + 15 M

Orale

30 et 60

30 et 60

(avec

solution

salée)

L’administration d’une solution salée complémentaire a empêché une diminution du gain pondéral et une hausse des taux d’azote

uréique sérique à 30 et 60 mg. Baisse de la masse cardiaque à 30 et 60 mg supprimée par la solution salée complémentaire seulement

chez les mâles à 30 mg. À 30 et 60 mg, modifications rénales causées par un régime hyposodé (dégénérescence tubulaire rénale et

basophilie tubulaire rénale) empêchées par la solution salée complémentaire. Érosions gastriques légères ou modifications

nécrotiques observées chez 1 ou 2 des 30 rats ayant reçu 30 ou 60 mg. Ces modifications gastriques n’ont pas été observées à ces

doses chez des rats ayant reçu la solution salée; toutefois, le lien entre l’amélioration et l’administration de la solution salée est

incertain en raison de la faible fréquence de cette modification, qui a aussi été observée, à l’occasion, chez des animaux non traités.

Toxicologie subaiguë ou chronique (lisinopril)

Espèce

Durée

Nombre

d’animaux

par groupe

Voie

Dose

(mg/kg/jour)

Résultats

Chien

Chien

Chien

Chien

Chien

Chien

5 jours

6 jours de

rétablissement

2 semaines

3 mois avec

intervalle de 1

mois

1 an avec

intervalle de

6 mois

18 jours

7 jours

1 mois

3 F+ 3 M

5 F + 5 M

5 F + 5 M

3 F + 3 M

4 F+ 4 M

2 F + 2 M

Orale

Orale

Orale

Orale

Orale

i.v.

Orale

5 et 300

3,10 et 30

3,10 et 30

3,5 et 15

60 et 90, avec

ou sans solution

salée

60 et 90

3,30,300 et

1 000

Hausse de consommation de solution salée à 2 %, à 5 mg durant le traitement et à

300 mg aux jours 2 à 4 après le traitement.

À 30 mg, légère minéralisation du muscle papillaire cardiaque chez un des

6 chiens.

À 10 mg, baisse de la concentration d’hémoglobine, de l’hématocrite, de la numération érythrocytaire chez 2 chiens. Hausse marquée

des taux d’azote uréique et de créatinine sériques chez 2 des 10 chiens. Un de ces chiens avait subi une dégénérescence tubulaire

rénale marquée et des ulcères de la langue, des gencives et de la muqueuse pylorique gastrique, le tout relié à une urémie. À 30 mg,

hausse des taux d’azote uréique sérique (environ 2 fois), et baisse des taux de sodium (à 4 mEq/L) et de chlore sériques (à 3 mEq/mL).

À 10 et 30 mg, baisse de la masse cardiaque moyenne (13 à 15 %).

À 15 mg, hausse des taux d’azote uréique sérique (moins de 2 fois). À toutes les doses, baisse des taux de sodium sérique (en moyenne

à 2 mEq/mL) et augmentation des taux de potassium sérique (en moyenne à 0,5 mEq/mL).

L’administration d’une solution salée complémentaire a empêché une hausse des taux d’azote uréique sérique chez des chiens ayant

reçu 60 mg pendant 8 jours suivis de 90 mg pendant 8 ou 9 jours.

Baisse de la tension artérielle et hausse des taux d’azote uréique sérique chez des chiens ayant reçu 60 ou 90 mg/kg/jour.

L’administration d’une solution salée complémentaire (25 mL/kg une heure avant la prise de la dose et 4 heures après) a empêché ces

changements. On a observé une hausse des taux de potassium sérique (en moyenne à 0,6 mEq/mL) et une baisse des taux de chlorure

de sodium (en moyenne à 0,4 mEq/mL) chez tous les animaux ayant reçu la solution salée ou non.

À 30 mg ou plus, hausse des taux d’azote uréique sanguin, baisse de la densité de l’urine. On a observé l’hyperplasie des cellules

épithéliales des tubules rénaux et de la mortalité. Les chiens qui sont morts présentaient une dilatation des tubules rénaux distaux et une

dégénérescence graisseuse de l’épithélium tubulaire rénal. Aucun effet relié au médicament à 3 mg.

Médicament arrêté à la semaine 11; rats sacrifiés à la semaine 27.

Espèce

Durée

Nombre

d’animaux

par groupe

Voie

Dose

(mg/kg/jour)

Résultats

Chien

Lapin

3 mois avec 1

mois

rétablissement

(dose élevée)

2 semaines

Témoins

5 F + 5 M

3,10 et 30

mg/kg/jour

3 M +3 F

100 mg/kg/jour

8 M + 8 F

Rétablissement

Témoins

2 M + 2F

100 mg/kg/jour

5 M + 5 F

Orale

Orale

3, 10, 30 et 100

15 (1, 6 et 13

doses) avec ou

sans solution

salée

Huit des 16 chiens ayant reçu 100 mg sont morts ou ont été sacrifiés en raison d’un mauvais état général. Un des 6 chiens ayant reçu

30 mg a été sacrifié en raison d’un mauvais état général. À 10 mg ou plus, on a observé une hausse des taux d’azote uréique sanguin et

une dilatation des tubules rénaux. Une dégénérescence graisseuse de l’épithélium tubulaire rénal est survenue aux 2 doses les plus

élevées. Les modifications sont réversibles, car seule une légère dilatation des tubules rénaux était présente chez certains animaux

ayant reçu 100 mg après 4 semaines de rétablissement.

Basophilie tubulaire rénale et dilatation tubulaire rénale (considérées comme des séquelles de la nécrose) après 6 et 13 doses chez des

lapins n’ayant pas reçu de solution salée complémentaire. Deux lapins ayant reçu la solution salée (6 doses) présentaient la même

lésion rénale. Un lapin n’a bu que très peu de solution salée et présentait une hausse des taux d’azote uréique sanguin, de créatinine et

de potassium. Hausse de ces paramètres observée chez des animaux n’ayant pas reçu la solution salée après l’administration de 1, 6 et

13 doses.

Etudes tératologiques (lisinopril

Espèce

Durée

Nombre

d’animaux

par groupe

Voie

Dose

(mg/kg/jour)

Résultats

Souris

Lapin

(Nouvelle-

Zélande)

Lapin

(Nouvelle-

Zélande)

100, 300,

1 000 et 1 000

avec solution

salée

30, 100, 300

et 300 avec

solution salée

0, 1, 0,3, 1,0

tous les

groupes avec

solution salée

0,031, 0,125

et 0,5

Orale

Orale

Orale

Orale

Du jour 6 au jour

15 de gestation

Du jour 6 au jour

17 de gestation

Du jour 6 au jour

18 de gestation

Du jour 6 au jour

18 de gestation

Aucun effet tératogène observé. Hausse du taux de résorption chez tous les groupes n’ayant pas reçu la solution salée (pas

d’augmentation des taux d’azote uréique sérique).

Aucun effet tératogène observé. Légère baisse du gain pondéral maternel dans tous les groupes n’ayant pas reçu la solution

salée. Hausse de l’activité à champ ouvert (mesure de l’activité spontanée) à la semaine 5 chez les femelles F1 post-partum

ayant reçu

300 mg avec ou sans solution salée, et à la semaine 6 avec la dose de 300 mg seulement chez les femelles ayant reçu la

solution salée. Lorsque le test à champ ouvert a été répété chez les mâles et les femelles ayant reçu 300 mg avec et sans

solution salée à la semaine 11, aucun effet n’a été noté.

Aucun effet tératogène observé. À toutes les doses, hausse de la fréquence d’ossification incomplète (sternèbres, métacarpiens,

phalanges des pattes de devant, os pelviens, astragale et/ou calcanéum) considérée comme un effet fœtotoxique. À 1 mg, une

lapine a présenté une fréquence élevée de résorptions.

Aucune fœtotoxicité ni embryotoxicité observées à des doses maternotoxiques. À 0,125 mg et 0,5 mg, on a observé une

mortalité maternelle, une diminution du gain pondéral chez la rate et de la consommation de nourriture, de même qu’une

augmentation des taux d’azote uréique sanguin, de créatinine et de potassium. De plus, des doses de 0,5 mg ont entraîné des

diminutions des taux de sodium et de chlorure sériques et une distension diffuse des tubes rénaux distaux ainsi qu’une

dégénérescence tubulaire rénale.

Études de fécondité, de gestation tardive et de lactation, avec évaluation post-natale (lisinopril)

Espèce

Nombre

d’animaux

par groupe

Voie

Dose

(mg/kg/jour)

Durée du

traitement

Résultats

24 F + 24 M

20 F

Orale

Orale

30, 100, 300 et

300 avec

solution salée

30, 100, 300 et

300 avec

solution salée

Mâles, 78 jours

avant

l'accouplement

femelles, de 15

jours

avant

l'accouplement

jusqu'au

sacrifice au

jour 20 de la

gestation

Du jour 15 de

gestation au jour

21 postpartum

Baisse du gain pondéral à toutes les doses chez les mâles n’ayant pas reçu de solution salée complémentaire, et chez les

femelles n’ayant pas reçu de solution salée complémentaire pendant la gestation. Aucun effet sur la fécondité et aucun

signe tératogène observé. Hausse du taux de mortalité des ratons F1 (3 à 8 % vs 1 % dans le groupe témoin) aux jours 1 à

7 post-partum dans les groupes ayant reçu 100 et 300 mg (avec et sans solution salée). Baisse du poids moyen des ratons

F1 (poids moyen de 3 à 7 % de moins que celui du groupe témoin) au jour 0 post-partum chez tous les groupes n’ayant

pas reçu de solution salée.

Hausse du taux de mortalité des ratons (8 à 10 % vs témoins 0 %) aux jours 2 à 7 post-partum. Baisse du poids des ratons

(poids de 8 % de moins que celui du groupe témoin) au jour 21 post-partum chez les groupes ayant reçu 100 et 300 mg

sans solution salée. Pas d’effet sur le groupe ayant reçu la solution salée. Aucun effet sur la croissance des ratons

Études de génotoxicité (lisinopril)

Étude

Système d’épreuve

Dose

Résultats

Mutagenèse

Mutagène microbien avec et

sans activation métabolique

Mutagenèse cellulaire V-79 de

mammifère in vitro avec et sans

activation métabolique

Altération de l’ADN

Élution alcaline

i

n vitro

Évaluation chromosomique

Épreuve d’aberration

chromosomique

in vitro avec et sans activation

métabolique

Épreuve d’aberration

chromosomique in vivo

Salmonella typhimurium

TA1535, TA1537, TA98,

TA100

Escherichia coli

WP2, WP2 uvrA

Cellules pulmonaires de

hamster chinois

Hépatocyte de rat

Ovaire de hamster

chinois

Cellules de moelle

osseuse de souris

mâles

≤ 2 000

mcg/plaque

≤ 10 mg/plaque

≤ 10 mM (4,42

mg/mL)

≤ 30 mM (13,25

mg/mL)

≤ 30 mM (13,25

mg/mL)

≤ 5 000 mg/kg

Aucun signe d’activité mutagène

Aucun signe d’activité mutagène

N’a pas entraîné la simple coupure d’un seul brin d’ADN

Aucune aberration chromosomique

Aucune augmentation des aberrations chromosomiques

Études sur le pouvoir cancérogène (lisinopril)

Espèce

Durée

Nombre

d’animaux

par

groupe

Voie

Dose

(mg/kg/jour)

Résultats

Souris

Cri:CD-

1(ICR)BR

Rats

Cri:CD(SD)BR

semaines

semaines

50 F + 50 M

50 F + 50 M

Orale

Orale

15, 45 et 135

10, 30 et 90

Pas de preuve d’effet cancérogène. Baisse du gain pondéral (7 à

15 %) des femelles à 135 mg. On a aussi observé une fréquence et une gravité plus importantes de néphrite chronique chez les

femelles et les mâles prenant 45 et 135 mg.

Pas de preuve d’effet cancérogène. Baisse du gain pondéral (5 à

14 %) des mâles traités pendant les 67 premières semaines de l’étude. Sacculations focales des vaisseaux rétiniens plus

fréquentes chez les rats prenant 30 ou 90 mg que chez les témoins à la semaine 100 du traitement médicamenteux. Hausse de

la fréquence d’hypertrophie tubulaire rénale chez les mâles traités à la fin de l’étude (1 mg est la dose sans effet par rapport à

cette manifestation chez les mâles, selon une étude additionnelle de 105 semaines à des doses de 1, 3 et 10 mg/kg/jour).

Hausse de la fréquence de néphrite chronique chez les femelles traitées (10 mg est la dose sans effet, selon une étude

additionnelle de 105 semaines à 1, 3 et 10 mg/kg/jour).

Toxicologie de l’hydrochlorothiazide

Les études de toxicité aiguë et chronique ont montré que l’hydrochlorothiazide était relativement peu toxique. Des études de

toxicité aiguë effectuées chez la souris ont permis d’établir que la DL50 orale est > 10 000 mg/kg lorsque le produit est

administré sous forme de suspension et que la DL50 intraveineuse est égale à 884 mg/kg. Chez les rats, la DL50 orale

(suspension) est > 10 000 mg/kg et la DL50 intrapéritonéale (suspension) est de 3130 mg/kg. Chez le lapin, la DL50

intraveineuse est de 461 mg/kg et chez le chien, d’environ 1000 mg/kg. Les chiens ont toléré ≥ 2000 mg/kg par voie orale sans

qu’aucun signe de toxicité ne se manifeste.

Des études de toxicité orale subaiguë chez le rat à des doses en suspension de 500, 1000 et 2000 mg/kg/jour, cinq 5

jours/semaine pendant 3 semaines n’ont démontré aucun effet toxicologique. Trois des rats qui ont reçu 2000 mg/kg/jour du sel

sodique de l’hydrochlorothiazide sont morts après le 5e jour. La mort de ces rats a été attribuée à une pneumonie. Aucun effet

toxicologique n’a été observé chez les autres animaux. Des chiens qui ont reçu des doses de 250, 500 et 1000 mg/kg, 7

jours/semaine pendant 8 semaines, n’ont présenté aucun effet toxicologique marqué, mis à part un déséquilibre électrolytique.

Des études de toxicité orale chronique effectuées chez des rats à des doses de ≤ 2000 mg/kg, 5 jours/semaine pendant 26

semaines, n’ont montré aucun effet toxicologique ni aucun changement dû à l’action du médicament à la nécropsie. Des chiens

ont reçu des doses orales de 0, 125 et 250 mg/kg/jour, 5 jours/semaine pendant 26 semaines; puis 500 mg/kg/jour pendant 7

semaines, suivies d’une période de 11 semaines sans médicament et d’une autre période de traitement de 500 mg/kg/jour, 7

jours/semaine pendant 8 semaines. On a noté une légère baisse du potassium sérique, et l’examen macroscopique a révélé de

légers dépôts d’un précipité cristallin jaune dans la vessie de 2 des 12 chiens. Les études histomorphologiques n’ont montré

aucun changement relié à la prise du médicament.

On a administré de l’hydrochlorothiazide à des rats dans une étude s’étendant sur 2 portées, à des souris dans une étude

portant sur 2 générations et à des lapins dans une épreuve de grossesse établie. Aucune de ces études n’a montré que

l’hydrochlorothiazide causait des effets tératogènes. Les ratons qui ont survécu jusqu’au sevrage ou jusqu’à la maturité n’ont

présenté aucun effet relié au traitement.

Pouvoir carcinogène

Selon les données expérimentales disponibles, l’hydrochlorothiazide a été associé à des signes incohérents d’activité

carcinogène chez les rats et les souris, ainsi qu’à des signes contradictoires d’adénome hépatique chez les souris mâles à la

dose la plus élevée et de phéochromocytome surrénalien dans une étude menée chez le rat, mais pas dans une autre. Les

données actuelles sont insuffisantes pour tirer une conclusion claire quant à l’effet carcinogène de l’hydrochlorothiazide chez

l’animal.

Le pouvoir mutagène a été évalué dans une série d’épreuves in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été

obtenus in vitro, toutes les études in vivo ont donné des résultats négatifs. L’hydrochlorothiazide a favorisé la formation de

dimères de pyrimidine induite par les UVA in vitro et dans la peau de souris déficientes en réparation après un traitement oral. Il

a donc été conclu que, bien qu’il n’existe aucun pouvoir mutagène pertinent in vivo, l’hydrochlorothiazide pourrait augmenter les

effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme de photosensibilisation pourrait être associé à un risque accru de cancer

de la peau non mélanique.

Toxicologie (lisinopril et hydrochlorothiazide)

Espèce

Durée

Nombre

d’animaux

par groupe

Voie

Dose

Effets

2 semaines

14 semaines

27 semaines

10 F + 10 M

25 F + 25 M

15 F + 15 M

Orale

Orale

Orale

Lisinopril, 0, 3, 10

30 mg/kg/jour;

lisinopril/HCTZ*

3/10, 10/10 et

30/10 mg/kg/jour

Étude de toxicité

suivie d’un

intervalle

de 1 mois avant la

nécropsie –

Lisinopril/HCTZ

0/0,

3/10, 10/10 et

30/10 mg/kg/jour

Lisinopril/HCTZ

0/0, 3/10, 10/10 et

30/10 mg/kg/jour

On a observé une baisse du gain pondéral dans tous les groupes traités, ainsi qu’une baisse des taux de chlorure sérique dans les

groupes à qui on a administré l’association de médicaments. Hausse des taux d’azote uréique sérique dans les groupes ayant reçu

les deux doses les plus fortes de l’association de médicaments. Dégénérescence tubulaire rénale et gastrite ou ulcère gastrique

chez un rat de chacun des groupes ayant reçu 10/10 et 30/10 mg/kg/jour. Un autre rat ayant reçu 30/10 mg/kg/jour a présenté un

ulcère gastrique sans toutefois avoir de lésions rénales. Baisse de la masse cardiaque moyenne chez toutes les femelles ayant

reçu l’association de médicaments.

À toutes les doses, baisse du gain pondéral, hausse des taux d’azote uréique sérique, baisse des taux de sodium et de chlorure

sériques, baisse de la masse cardiaque moyenne. Très légère nécrose focale de la muqueuse fundique de l’estomac aux deux

plus fortes doses. Plus grande fréquence de basophilie tubulaire rénale chez les animaux traités comparativement aux témoins.

Baisse du gain pondéral moyen (environ 5 à 25 %) chez tous les animaux comparativement aux témoins. Taux d’azote uréique

sérique moyen de deux à trois fois supérieur chez les animaux traités comparativement aux témoins. Très faible changement des

autres paramètres biochimiques sériques. Baisse des paramètres érythrocytaires à toutes les doses. Baisse de la masse cardiaque

à toutes les doses et hausse de la masse rénale aux deux plus fortes doses. Minéralisation de la jonction cortico-médullaire rénale

chez 2 à 5 rats dans chaque groupe traité. Très faible à faible nécrose focale de la muqueuse gastrique chez 5 rats ayant reçu la

dose la plus forte. Néphrite chronique et début de basophilie tubulaire rénale chez les rats traités et les témoins, mais à plus forte

fréquence chez les rats traités.

*Hydrochlorothiazide

Espèce

Durée

Nombre

d’animaux

par groupe

Voie

Dose

Effets

Chien

Chien

Chien

2 semaines

14 semaines

27 semaines

3 F + 3 M

5 F + 5 M

3 F + 3 M

Orale

Orale

Orale

Lisinopril, 0, 3,

10 et

30 mg/kg/jour;

lisinopril/HCTZ*

3/10, 10/10 et

30/10 mg/kg/jour

Étude de toxicité

suivie d’un

intervalle de 1

mois avant la

nécropsie –

Lisinopril/HCTZ

0/0, 1/10, 3/10 et

10/10 mg/kg/jour

Lisinopril/HCTZ

0/0,

0,3/1, 1/3 et 3/10

mg/kg/

jour

Baisse moyenne du poids corporel chez les chiens ayant reçu 30 mg/kg/jour de lisinopril ou 10 ou 30 mg/kg/jour de lisinopril et

d’hydrochlorothiazide probablement reliée au traitement. Hausse des taux d’azote uréique, de créatinine et de phosphore sériques

aux deux doses les plus fortes de l’association de médicaments. On a observé à ces doses, une dégénérescence tubulaire rénale,

une déplétion lymphoïde secondaire ainsi que des lésions gastro-intestinales. À la dose la plus forte, hausse des taux de SGPT,

de phosphatase alcaline, de potassium et de calcium, et baisse du chlorure sérique, nécrose des hépatocytes et minéralisation du

muscle papillaire cardiaque.

Trois chiens ayant reçu 10/10 mg/kg/jour de lisinopril et d’hydrochlorothiazide ont présenté des signes physiques attribuables au

traitement, dont une baisse de l’activité, une déshydratation et une anorexie. Hausse prononcée des taux sériques d’azote uréique

(128,4 à 271,5 mg/100 mL), de créatinine (5,1 à 11,5 mg/100 mL) et de phosphore (9,2 à > 16,0 mg/100 mL) dans le dernier

prélèvement chez 3 chiens ayant reçu 10/10 mg/kg/jour de lisinopril/hydrochlorothiazide; ces chiens ont été sacrifiés en raison

d’un mauvais état général après 11 ou 18 doses. Ils présentaient une nécrose tubulaire rénale, une déplétion lymphoïde

secondaire et des lésions gastro-intestinales. À 3/10 mg/kg/jour, hausse des taux d’azote uréique sérique. À toutes les doses,

baisse des taux de sodium, de potassium et de chlorure sériques probablement due à l’hydrochlorothiazide.

Hausse des taux d’azote uréique sérique chez tous les chiens qui ont reçu 3/10 mg/kg/jour et hausse des taux de créatinine

sérique chez quelques-uns d’entre eux. Un de ces chiens a été fortement affecté par le traitement et a présenté une hausse des

taux sériques d’azote uréique, de créatinine, de glucose, de SGOT et de SGPT, ainsi qu’une baisse des taux de sodium, de

potassium et de chlorure sériques. Ce chien a été sacrifié au cours de la cinquième semaine. Il présentait une dégénérescence

tubulaire rénale, une déplétion lymphoïde secondaire et des lésions gastro-intestinales. À la dose la plus forte, baisse passagère

des paramètres érythrocytaires sanguins et baisse des taux de sodium sérique. À la nécropsie, les mâles de ce groupe

présentaient une légère hypertrophie des tubes contournés proximaux probablement due à une hypokaliémie. Les seuls

changements observés à 0,3/1 et à 1/3 mg/kg/jour ont été une baisse des taux de potassium et de chlorure sériques et une

hausse des taux d’azote uréique sérique dans le groupe ayant reçu 1/3 mg/kg/jour.

Études tératologiques (lisinopril et hydrochlorothiazide)

Espèce

Durée

Nombre

d’animaux

par groupe

Voie

Dose

Effets

Souris

4 semaines

4 semaines

4 semaines

25 F

25 F

20 ou 22 F

Orale

Orale

Orale

Lisinopril/HCTZ

0/0, 10/10, 30/10

et 90/10 mg/kg et

90/10 mg/kg

avec solution

salée (0,9%) –

Jours 6 à 15 de

la gestation

Lisinopril/HCTZ

0/3, 10/10, 30/10

et 90/10 mg/kg

avec solution

salée (0,9%) –

Jours 6 à 17 de

la gestation

Lisinopril/HCTZ

0/0, 3/10, 30/10

et 90/10 mg/kg

avec solution

salée (0,9%) –

Jours 6 à 17 de

la gestation

Aucune mortalité et aucun avortement reliés au traitement. Dans tous les groupes traités, aucun effet relié au traitement sur le poids

moyen des fœtus vivants, le nombre d’implantations et le nombre de fœtus morts et vivants. Augmentation dose-réponse de la

fréquence des malformations squelettiques. Également dans les groupes traités, augmentation de la fréquence des côtes lombaires

(variation squelettique). Toutes les malformations squelettiques, à l’exception des vertèbres supplémentaires, ont été observées chez

les souris qui n’ont pas reçu de solution salée et se sont produites à des fréquences comparables à celles obtenues dans les groupes

témoins d’autres études, certaines ayant été notées dans le groupe témoin de la présente étude. Une répétition de cette étude n’a

fourni aucune preuve de malformations squelettiques fœtales reliées au traitement.

Baisse statistiquement significative (p ≤ 0,05) du nombre de fœtus vivants par femelle à 90/10 mg/kg/jour de

lisinopril/hydrochlorothiazide. Maternotoxicité évidente dans tous les groupes traités sans solution salée. Baisse significative (p ≤ 0,05)

du poids des fœtus vivants dans tous les groupes traités sans apport de sel. À 90/10 mg/kg/jour avec solution salée, poids des fœtus

vivants comparable à celui des témoins. Augmentation de la fréquence de l’ossification incomplète des sternèbres dans les groupes

ayant reçu 30/10 et 90/10 mg/kg/jour sans solution salée, effet considéré comme embryotoxique. L’ossification n’a pas été retardée à

10/10 ou à 90/10 mg/kg/jour avec solution salée.

Fœtotoxicité apparente s’étant manifestée par une baisse reliée au traitement du poids des fœtus vivants à toutes les doses sans

solution salée et statistiquement significative (p <0,05) à 30/10 et à 90/10 mg/kg/jour. Les résultats de la présente étude confirment

ceux des études précédentes. Retard de l’ossification, concordant avec une baisse du poids des fœtus vivants, à toutes les doses

sans solution salée. Maternotoxicité évidente dans tous les groupes traités sans solution salée.

Page 45 de 53

Pouvoir mutagène

Lisinopril et hydrochlorothiazide

Les résultats d’une batterie d’épreuves de mutagenèse et d’aberration chromosomique (test d’Ames, mutagenèse cellulaire dans

des cellules de mammifère, élution alcaline in vitro pour la détection de bris de l’ADN simple brin, épreuve d’aberration

chromosomique in vitro dans des cellules d’ovaire de hamster chinois et épreuve d’aberration chromosomique in vivo dans des

cellules de moelle osseuse de souris) n’ont révélé aucun potentiel génotoxique pour l’association de lisinopril et

d’hydrochlorothiazide.

Page 46 de 53

BIBLIOGRAPHIE

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converting enzyme

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12. Monographie de produit -

ZESTORETIC (lisinopril

et hydrochlorothiazide) en comprimés.

AstraZeneca Canada Inc. Date de révision: 26 juin 2019, Numéro de contrôle de la

présentation : 224598.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 47 de 53

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

APO-LISINOPRIL /HCTZ

comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide

Avant de commencer à prendre APO-LISINOPRIL /HCTZ et

chaque fois que vous renouvelez votre ordonnance, lisez

cette notice attentivement. Elle n’est qu’un résumé et ne

donne donc pas tous les renseignements pertinents au

sujet d’APO-LISINOPRIL /HCTZ. Consultez votre médecin,

infirmier ou pharmacien au sujet de votre maladie et de

votre traitement et demandez-leur s’il existe de nouveaux

renseignements sur APO-LISINOPRIL /HCTZ.

AU SUJET CE MÉDICAMENT

Raison d’utiliser ce médicament :

APO-LISINOPRIL /HCTZ abaisse la tension artérielle élevée

(hypertension).

Effets de ce médicament :

APO-LISINOPRIL /HCTZ est une association de deux

médicaments, le lisinopril et l’hydrochlorothiazide :

Le lisinopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine (IECA). On reconnaît les inhibiteurs de l’ECA

au nom de leur ingrédient médicinal, qui finit par « PRIL ».

Il abaisse la tension artérielle.

L’hydrochlorothiazide est un diurétique ou « pilule qui

élimine l’eau ». Il augmente la quantité d’urine et contribue

ainsi à abaisser la tension artérielle.

Ce médicament ne guérit pas l’hypertension, mais aide plutôt à

la maîtriser. Il est donc important de continuer à prendre APO-

LISINOPRIL/HCTZ régulièrement, même si vous vous sentez

bien.

Circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas APO-LISINOPRIL /HCTZ :

Si vous êtes allergique au lisinopril, à l’hydrochlorothiazide

ou à tout autre ingrédient non médicinal de la préparation.

Si vous êtes allergique à tout médicament dérivé des

sulfamides (sulfas); pour la plupart d’entre eux, le nom de

leur ingrédient médicinal finit par « MIDE ».

Cette réaction se manifeste par des démangeaisons, de

l’urticaire, des étourdissements, l’enflure des mains, des

pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la langue ou

de la gorge, ou par une difficulté soudaine à respirer ou à

avaler. Mentionnez à votre médecin, infirmière ou

pharmacien que cela vous est arrivé.

prenez déjà un médicament abaissant la tension artérielle

qui contient de l’aliskirène (tel que Rasilez) et présentez

l’une des maladies ou l’un des états suivants :

diabète

maladie des reins

taux élevés de potassium

insuffisance cardiaque accompagnée d’une

faible tension artérielle.

prenez un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine

(ARA), un autre médicament pour traiter votre tension

artérielle élevée ou un autre inhibiteur de l’ECA et

présentez l’une des maladies ou l’un des états suivants :

diabète accompagné de lésions à des organes

cibles

maladie des reins

taux élevés de potassium

insuffisance cardiaque accompagnée d’une

faible tension artérielle

On reconnaît les ARA au nom de leur ingrédient médicinal,

qui finit par «-SARTAN».

Si vous avez reçu un diagnostic d’œdème de Quincke

héréditaire : risque accru de réaction allergique transmis

par les liens familiaux. Cette maladie peut être déclenchée

par différents facteurs, notamment une intervention

chirurgicale, la grippe ou une intervention dentaire.

risque accru de réaction allergique grave, ce qui entraîne

une enflure du visage ou de la gorge (oedème de Quincke)

lorsqu’il est pris avec APO-LISINOPRIL /HCTZ;

Si vous êtes atteint de certaines maladies rénales, avez de

la difficulté à uriner ou ne produisez pas d’urine.

Si vous êtes enceinte ou avez l’intention de le devenir.

Prendre APO-LISINOPRIL /HCTZ pendant la grossesse

peut nuire à votre fœtus, et même causer sa mort.

Si vous allaitez. APO-LISINOPRIL /HCTZ passe dans le lait

maternel.

Ingrédients médicinaux :

lisinopril et hydrochlorothiazide.

Ingrédients non médicinaux :

lactose anhydre, stéarate de magnésium et croscarmellose

sodique. Les comprimés à 10 / 12,5 mg et ceux à 20 / 25 mg

contiennent aussi de l’oxyde de fer rouge et de l’oxyde de fer

jaune.

Formes pharmaceutiques :

Comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide : 10 / 12,5 mg,

20 / 12,5 mg et 20 / 25 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes – Grossesse

On ne doit pas administrer APO-LISINOPRIL /HCTZ pendant

la grossesse. Si vous découvrez que vous êtes enceinte

pendant que vous prenez APO-LISINOPRIL / HCTZ, cessez

de prendre le médicament et communiquez dès que possible

avec votre médecin, infirmier ou pharmacien

AVANT de commencer à prendre APO-LISINOPRIL /HCTZ,

mentionnez à votre médecin, infirmier ou pharmacien si vous :

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 48 de 53

Avez eu une réaction allergique à tout médicament

utilisé pour abaisser la tension artérielle ou à la

pénicilline.

Avez récemment reçu ou prévoyez recevoir une

immunothérapie spécifique contre les piqûres

d’abeille ou de guêpe ou encore avez des allergies.

Présentez un rétrécissement d’une artère ou d’une

valvule cardiaque.

Avez subi une crise cardiaque ou un accident

vasculaire cérébral.

Souffrez d’insuffisance cardiaque.

Êtes atteint de diabète, ou d’une maladie du foie ou

des reins.

Êtes atteint de lupus, de goutte ou d’asthme.

Êtes déshydraté ou présentez une diarrhée, une

transpiration ou des vomissements excessifs.

Prenez un substitut de sel contenant du potassium,

des suppléments de potassium ou un diurétique

d’épargne potassique (un type spécifique de « pilule

qui élimine l’eau »).

Prenez un médicament qui contient de l’aliskirène, tel

que Rasilez, pour abaisser la tension artérielle.

L’association avec APO-LISINOPRIL /HCTZ n’est pas

recommandée.

Prenez un antagoniste des récepteurs de

l’angiotensine (ARA). On reconnaît les ARA au nom

de leur ingrédient médicinal, qui finit par

« SARTAN ».

Suivez un régime hyposodé.

Êtes sous dialyse.

Recevez des préparations injectables contenant de

l’or (aurothiomalate sodique).

Avez moins de 18 ans.

Subissez une aphérèse des LDL (un traitement visant

à abaisser le taux de cholestérol LDL dans le sang).

avez eu un cancer de la peau ou si un membre de

votre famille a eu un cancer de la peau.

présentez un plus grand risque de cancer de la peau

parce que vous avez la peau claire, vous attrapez

facilement des coups de soleil ou vous prenez des

médicaments qui suppriment votre système

immunitaire.

prenez des médicaments tels que :

le temsirolimus et l’évérolimus (utilisés pour

traiter le cancer);

le sirolimus (utilisé pour prévenir le rejet

d’organe après une greffe);

un inhibiteur de l’endopeptidase neutre.

La prise d’inhibiteurs de l’ECA, tels que APO-LISINOPRIL/

HCTZ, avec ces types de médicaments pourrait accroître vos

risques de présenter une réaction allergique (oedème de

Quincke).

Risque de cancer de la peau :

APO-LISINOPRIL /HCTZ contient de l’hydrochlorothiazide. Un

traitement par l’hydrochlorothiazide peut augmenter le risque

de cancer de la peau autre que le mélanome. Le risque est

plus élevé si vous prenez APO-LISINOPRIL /HCTZ depuis

plusieurs années (plus de 3 ans) ou à une dose élevée.

Pendant votre traitement par APO-LISINOPRIL /HCTZ :

Veillez à inspecter votre peau sur une base régulière à la

recherche de nouvelles lésions. Vérifiez les zones qui sont

le plus exposées au soleil, comme le visage, les oreilles,

les mains, les épaules, le haut de la poitrine et le dos.

Limitez votre exposition au soleil et aux lits de bronzage.

Utilisez toujours un écran solaire (FPS de 30 ou plus) et

portez des vêtements qui vous protègent du soleil lorsque

vous êtes à l’extérieur.

Si vous devenez plus sensible au soleil ou aux rayons UV

ou si vous découvrez une lésion inattendue sur votre peau

(comme une bosse, une excroissance, une plaie ou une

tache) pendant votre traitement, informez-en

immédiatement votre médecin.

L’hydrochlorothiazide que contient APO-LISINOPRIL

/HCTZ peut causer des troubles oculaires d’apparition

soudaine :

Myopie : myopie ou vision trouble d’apparition

soudaine.

Glaucome : pression accrue dans l’œil, douleur

oculaire. S’il n’est pas traité, le glaucome peut

entraîner une perte de vision permanente.

Ces troubles oculaires sont liés à APO-LISINOPRIL/HCTZ et

peuvent se manifester dans les heures ou les semaines

suivant le début du traitement par ce médicament.

Votre médecin pourrait vérifier votre fonction rénale, votre

tension artérielle et la quantité d’électrolytes (p. ex. potassium)

dans votre sang à intervalles réguliers.

Si vous allez subir une intervention chirurgicale sous

anesthésie, assurez-vous d’informer votre médecin ou dentiste

que vous prenez APO-LISINOPRIL/HCTZ.

Conduite et utilisation de machines : Avant d’effectuer des

tâches pouvant nécessiter une attention particulière, attendez

de savoir comment vous réagissez à APO-LISINOPRIL/HCTZ.

Des étourdissements, une sensation de tête légère ou des

évanouissements peuvent se produire, particulièrement après

la prise de la première dose ou après l’augmentation de la

dose.

INTERACTIONS AVEC LE MÉDICAMENT

Comme c’est le cas pour la plupart des médicaments, des

interactions médicamenteuses peuvent se produire.

Mentionnez à votre médecin, infirmier ou pharmacien tous les

médicaments que vous prenez, y compris ceux qui ont été

prescrits par d’autres médecins, les suppléments de vitamines

et de minéraux et ceux d’origine naturelle, ou les traitements

de médecine douce.

Les médicaments suivants peuvent interagir avec

APO-

LISINOPRIL /HCTZ :

Hormone adrénocorticotrope (ACTH) : peut être

utilisée pour traiter un syndrome néphrotique et dans

des tests diagnostiques.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 49 de 53

Alcool, barbituriques (pilules pour dormir) ou

narcotiques (puissants médicaments antidouleur) :

peuvent entraîner une tension artérielle basse

(hypotension) et des étourdissements quand une

personne passe d’une position assise ou couchée à

une position debout.

Amantadine : utilisée pour traiter la grippe et atténuer

les symptômes de la maladie de Parkinson.

Amphotéricine B, un antifongique.

Antiacides.

Médicaments utilisés pour traiter le cancer

(notamment le cyclophosphamide, le méthotrexate, le

temsirolimus et l’évérolimus). Antidépresseurs,

notamment les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la

sérotonine (ISRS), dont le citalopram, l’escitalopram

et la sertraline.

Médicaments pour traiter le diabète tels que :

l’insuline;

les médicaments par voie orale (comme les

sulfonylurées).Votre dose de ces types de

médicaments pourrait devoir être modifiée si

vous les prenez en même temps qu’APO-

LISINOPRIL /HCTZ.

Résines chélatrices des acides biliaires : utilisées

pour abaisser le taux de cholestérol.

Médicaments utilisés pour réduire la tension artérielle,

notamment les diurétiques « pilules qui éliminent

l’eau »), les produits contenant de l’aliskirène (p. ex.

Rasilez), le diazoxide, la méthyldopa et les bêta-

bloquants comme l’aténolol, le métoprolol, le

propranolol, les bloqueurs des canaux calciques tels

que la félodipine, l’amlodipine, la nifédipine, et les

antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II tels

que le candésartan, le valsartan et le losartan.

Lorsqu’ils sont pris en association avec APO-

LISINOPRIL/HCTZ, ils peuvent provoquer une baisse

excessive de la tension artérielle.

Suppléments de calcium ou de vitamine D.

Capsaïcine : ingrédient de certaines crèmes utilisées

pour soulager les douleurs arthritiques.

Corticostéroïdes : utilisés pour traiter la douleur et

l’enflure aux articulations.

Cyclosporine : utilisée pour traiter les maladies auto-

immunes.

Digoxine : médicament utilisé pour traiter des

maladies cardiaques ou autres médicaments pour

maîtriser le rythme du coeur.

Médicaments qui ralentissent ou stimulent le passage

des selles, y compris l’atropine, le bipéridène, la

dompéridone et le métoclopramide.

Médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie, y compris

la carbamazépine et le topiramate.

Or (aurothiomalate sodique) : utilisé pour traiter les

maladies auto-immunes comme la polyarthrite

rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique.

Médicaments utilisés pour traiter la goutte,

notamment l’allopurinol et le probénécide.

Lithium : utilisé pour traiter le trouble bipolaire.

Médicaments pouvant entraîner un faible taux de

potassium dans le sang (hypokaliémie) tels que :

les laxatifs;

les corticostéroïdes (comme la prednisone);

les dérivés de l’acide salicylique.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : utilisés

pour atténuer la douleur et l’enflure, p. ex. ibuprofène,

naproxène et célécoxib.

Médicaments pouvant augmenter le taux de

potassium

dans le sang (hyperkaliémie) tels que :

les suppléments de potassium;

les substituts de sel.

Rituximab : utilisé pour traiter le cancer, le rejet de

greffes et certaines maladies auto-immunes.

Sirolimus : médicament utilisé pour prévenir le rejet

d’organe après une greffe.

Myorelaxants : utilisés pour soulager les spasmes

musculaires, y compris le tubocurare.

Tétracyclines : antibiotiques.

Activateur tissulaire du plasminogène : utilisé pour

dissoudre les caillots de sang qui se sont formés dans

les vaisseaux sanguins.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Prenez APO-LISINOPRIL /HCTZ exactement comme votre

médecin l’a prescrit.

Il est recommandé de prendre votre dose environ à la même

heure chaque jour.

APO-LISINOPRIL /HCTZ doit être avalé entier avec de l’eau. Il

ne faut pas broyer, fractionner ou mâcher le comprimé.

APO-LISINOPRIL /HCTZ peut être pris avec ou sans aliments.

Si la prise d’APO-LISINOPRIL /HCTZ cause des maux

d’estomac, on peut le prendre avec des aliments ou du lait.

Dose habituelle pour adultes :

La posologie d’APO-LISINOPRIL /HCTZ doit être

personnalisée et le médicament est pris une fois par jour.

Il peut être prescrit comme suit :

Un comprimé à 10 / 12,5 mg

Un ou deux comprimés à 20 / 12,5 mg,

Un ou deux comprimés à 20 / 25 mg

Surdose :

Si vous croyez avoir pris une dose trop forte d’APO-

LISINOPRIL /HCTZ, communiquez avec votre médecin,

infirmier ou pharmacien, l’urgence d’un hôpital ou le centre

antipoison de votre région, même en l’absence de

symptômes.

Dose oubliée :

Si vous avez oublié de prendre votre dose durant la journée,

prenez la prochaine dose à l’heure habituelle. Ne prenez pas

une double dose.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 50 de 53

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Les effets secondaires peuvent comprendre :

étourdissements

maux de tête

toux

somnolence, fatigue, faiblesse

éruption cutanée

douleur abdominale, maux d’estomac, baisse de

l’appétit, constipation

douleurs ou crampes musculaires

Si l’un de ces effets vous affecte gravement, mentionnez-

le à votre médecin, infirmier ou pharmacien.

APO-LISINOPRIL /HCTZ peut entraîner des résultats

anormaux aux tests sanguins. Votre médecin décidera du

moment où effectuer ces tests et en interprétera les résultats.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Communiquez

avec votre

professionnel

de la santé

Cessez de

prendre le

médicame

nt et

consultez

un

médecin

immédiate

ment

Uniquem

ent si

l'effet est

sévère

Dans

tous

les cas

Fréquent

Hypotensio

n:

étourdissem

ents,

évanouisse

ments,

sensation de

tête légère

Peut

survenir

quand une

personne

passe d’une

position

assise ou

couchée à

une position

debout

Hausse ou

baisse des

taux

sanguins

de

potassium :

battements

de cœur

irréguliers,

faiblesse

musculaire

et sensation

de malaise

général

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Communiquez

avec votre

professionnel

de la santé

Cessez de

prendre le

médicame

nt et

consultez

un

médecin

immédiate

ment

Uniquem

ent si

l'effet est

sévère

Dans

tous

les cas

Cancer de

la peau

autre que le

mélanome :

bosse ou

tache

décolorée

sur la peau

qui reste

après

quelques

semaines et

qui se

modifie

lentement.

Les bosses

cancéreuses

sont

rouges/roses

et fermes et

forment

parfois des

ulcères. Les

taches

cancéreuses

Sont

habituelleme

nt plates et

squameuses

(lamelles de

peau qui se

détachent).

Peu

fréquent

Réaction

allergique :

éruption

cutanée,

urticaire,

enflure du

visage, des

lèvres, de la

langue ou de

la gorge,

difficulté à

avaler ou à

respirer

Troubles

rénaux :

diminution

mictions,

nausées,

vomissemen

ts, enflure

extrémités,

fatigue

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 51 de 53

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Communiquez

avec votre

professionnel

de la santé

Cessez de

prendre le

médicame

nt et

consultez

un

médecin

immédiate

ment

Uniquem

ent si

l'effet est

sévère

Dans

tous

les cas

Troubles

hépatiques

:

jaunissemen

t de la peau

et des yeux,

urine

foncée,

douleur

abdominale,

nausées,

vomissemen

ts, perte

d’appétit

Hausse du

taux de

sucre dans

le sang :

mictions

fréquentes,

soif et faim

Déséquilibr

e

électrolytiq

ue :

faiblesse,

somnolence,

douleurs ou

crampes

musculaires,

battements

de cœur

irréguliers

Rare

Diminution

du nombre

de

plaquettes :

ecchymoses

(« bleus »),

saignements

, fatigue et

faiblesse

Diminution

du nombre

de globules

blancs :

infections,

fatigue,

fièvre,

courbatures,

douleurs et

symptômes

ressemblant

à ceux de la

grippe

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Communiquez

avec votre

professionnel

de la santé

Cessez de

prendre le

médicame

nt et

consultez

un

médecin

immédiate

ment

Uniquem

ent si

l'effet est

sévère

Dans

tous

les cas

Très rare

Réactions

cutanées

graves

(syndrome

de Stevens-

Johnson,

nécrose

épidermiqu

e toxique) :

toute

combinaison

démangeais

ons,

d’éruptions

cutanées, de

rougeur, de

vésication

(apparition

d’ampoules)

et de

desquamatio

n de la peau

et/ou des

lèvres, des

yeux, de la

bouche, des

voies

nasales ou

des parties

génitales,

accompagné

es de fièvre,

de frissons,

de maux de

tête, de

toux, de

courbatures

ou de

douleurs

articulations

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 52 de 53

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Communiquez

avec votre

professionnel

de la santé

Cessez de

prendre le

médicame

nt et

consultez

un

médecin

immédiate

ment

Uniquem

ent si

l'effet est

sévère

Dans

tous

les cas

Inconnu

Troubles

oculaires :

- Myopie :

myopie ou

vision

trouble

d’apparition

soudaine

- Glaucome

: pression

accrue dans

l’œil, douleur

oculaire

Anémie :

fatigue,

perte

d’énergie,

faiblesse,

essouffleme

nt

Inflammatio

n du

pancréas :

douleur

abdominale

qui dure ou

s’intensifie

quand une

personne

passe à une

position

couchée,

nausées,

vomissemen

Hallucinatio

ns : voir ou

entendre

des choses

n’existent

pas

Réactions

lupoïdes :

associées à

de la fièvre,

à un

malaise, à

des douleurs

articulaires,

à de la

myalgie, à

de la fatigue,

etc.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Communiquez

avec votre

professionnel

de la santé

Cessez de

prendre le

médicame

nt et

consultez

un

médecin

immédiate

ment

Uniquem

ent si

l'effet est

sévère

Dans

tous

les cas

Il peut y

avoir

activation de

réactions, ou

aggravation

d’un état

lupique

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Pour

tout effet inattendu ressenti lors de la prise d’APO-

LISINOPRIL /HCTZ, veuillez communiquer avec votre

médecin, infirmière ou pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez dans l’emballage d’origine à température

ambiante (15 °C à 30 °C), hermétiquement fermé et à

l’abri de la lumière.

Si, en ouvrant l’emballage, vous remarquez que la

pellicule de plastique ou la feuille d’aluminium est

endommagée au point d’exposer un comprimé,

demandez au pharmacien d’inspecter l’emballage.

Ne transférez pas les comprimés APO-

LISINOPRIL/HCTZ dans un autre contenant.

Gardez hors de la portée et de la vue des enfants. Ne

prenez jamais de médicaments en présence de jeunes

enfants, car ils voudront vous imiter.

Ne conservez pas et n’utilisez pas APO-

LISINOPRIL/HCTZ après la date limite d’utilisation

indiquée sur l’emballage. Tous les médicaments inutilisés

dont vous n’avez plus besoin doivent être éliminés en

prenant les précautions d’usage. Vous pouvez demander

conseil à votre pharmacien.

N’oubliez pas d’obtenir une nouvelle ordonnance de

votre médecin ou de faire renouveler votre ordonnance

par le pharmacien quelques jours avant d’avoir terminé

de prendre tous les comprimés.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées

d’être associé avec l’utilisation d’un produit de santé par:

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 53 de 53

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour vous informer sur comment

faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par

télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des

effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne

donne pas de conseils médicaux.

RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES

Pour en savoir davantage au sujet d’APO-LISINOPRIL

/HCTZ :

communiquez avec votre professionnel de la santé;

Vous pouvez obtenir la monographie de produit

complète préparée à l’intention des professionnels de

la santé (qui contient les renseignements pour les

consommateurs), en visitant le site Web de Santé

Canada (https://health-products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche)

. Vous pouvez obtenir les renseignements pour le

consommateur en consultant le site Web du fabricant

(http://www.apotex.ca/produits), ou en téléphonant au

1-800-667-4708.

La présente notice a été préparée par Apotex Inc., Toronto,

Ontario, M9L 1T9

Dernière révision : 01 octobre 2019