MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
APO-LISINOPRIL /HCTZ
comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide
Lisinopril/Hydrochlorothiazide
à 10 / 12,5 mg, 20 / 12,5 mg et 20 / 25 mg
Diurétique
Inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
APOTEX
INC.
150 Signet
Drive
Toronto,
Ontario
Numéro de contrôle de la présentation :
231895
DATE DE RÉVISION :
01 octobre 2019
Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ....................................................................................... 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ......................................................................................................................... 3
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE .................................................................................................................................................... 3
CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................................................................................ 3
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................................................................................. 4
EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................................................................................... 10
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................................................................................. 14
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................................................................................... 21
SURDOSAGE ....................................................................................................................................................................................... 22
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .......................................................................................................................... 23
CONSERVATION ET STABILITÉ ......................................................................................................................................................... 25
FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ..................................................................................... 25
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................................................................................................. 26
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ....................................................................................................................................... 26
ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................................................................................ 28
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .......................................................................................................................................................... 31
TOXICOLOGIE
.................................................................................................................................................................................... 33
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ........................................................................................................... 47
Pr
APO-LISINOPRIL /HCTZ
comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
APO-LISINOPRIL /HCTZ (lisinopril et hydrochlorothiazide) est indiqué dans :
le traitement de l’hypertension essentielle chez les patients pour qui un traitement d’association est approprié.
APO-LISINOPRIL /HCTZ n’est pas indiqué pour le traitement de l’hypertension rénovasculaire (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Troubles cardiovasculaires, Hypotension).
APO-LISINOPRIL /HCTZ n’est pas indiqué pour le traitement initial de l’hypertension. Une hypotension symptomatique peut se produire
chez les patients qui entreprennent un traitement en prenant simultanément du lisinopril et un diurétique (voir INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES).
L’ajustement posologique doit se faire pour chaque médicament séparément. Si la posologie requise d’après cet ajustement correspond
aux concentrations fixes d’APO-LISINOPRIL /HCTZ, l’utilisation de ce dernier peut se révéler plus pratique pour le traitement des
patients. Si un ajustement posologique devient nécessaire pendant le traitement d’entretien, il est conseillé d’administrer les deux
médicaments séparément.
Personnes âgées (> 65 ans) : En général, des doses similaires de lisinopril entraînent une réponse de la tension artérielle et des effets
indésirables semblables chez les patients jeunes et les patients plus âgés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers,
Personnes âgées (> 65 ans).
Enfants et adolescents (< 18 ans) : Les comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide n’ont fait l’objet d’aucune étude chez l’enfant.
Par conséquent, leur administration n’est pas recommandée pour ce groupe d’âge.
CONTRE-INDICATIONS
APO-LISINOPRIL /HCTZ
(lisinopril et hydrochlorothiazide) est contre-indiqué chez :
Les patients qui sont hypersensibles au médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation. Pour obtenir une liste complète,
voir la section Formes pharmaceutiques, composition et conditionnement de la monographie.
les patients qui présentent une allergie connue aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA);
Voie d’administration
Forme posologique et
concentration
Ingrédients non médicinaux
Orale
Comprimé : 10 / 12,5 mg,
20 / 12,5 mg et 20 / 25 mg
lactose anhydre, stéarate de magnésium et croscarmellose
sodique. Les comprimés à 10 / 12,5 mg et ceux à 20 / 25 mg
contiennent aussi de l’oxyde de fer rouge et de l’oxyde de fer
jaune.
Les patients qui présentent des antécédents d’oedème de Quincke héréditaire/idiopathique ou d’oedème de Quincke lié à un
traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA (voir MISES EN GARDE, Edème de Quincke).
Les patientes qui sont enceintes, ont l’intention de le devenir ou sont capables de procréer et qui n’utilisent pas de méthodes
contraceptives adéquates (voir MISES EN GARDE, Cas particuliers, Grossesse et EFFETS INDÉSIRABLES).
Les patientes qui allaitent (voir MISES EN GARDE, Cas particuliers, Allaitement).
Les patients atteints d’anurie, en raison de la composante hydrochlorothiazide.
les patients qui présentent une hypersensibilité à d’autres médicaments dérivés des sulfamides;
Les patients qui prennent en concomitance du sacubitril/valsartan en raison d’un risque accru d’oedème de Quincke.
Les patients qui prennent en concomitance des médicaments contenant de l’aliskirène et qui présentent :
un diabète (de type 1 ou de type 2);
une insuffisance rénale modérée à grave (TFG < 60 mL/min/1,73 m
une hyperkaliémie (> 5 mmol/L) ou
une insuffisance cardiaque congestive avec une hypotension (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Double blocage
du système rénineangiotensine (SRA) et Troubles rénaux, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du
système rénine-angiotensine (SRA) avec des inhibiteurs de l’ECA, des ARA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).
Les patients qui prennent en concomitance des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou d’autres inhibiteurs de
l’ECA et qui présentent :
un diabète accompagné de lésions à des organes cibles;
une insuffisance rénale modérée à grave (TFG < 60 mL/min/1,73m2);
une hyperkaliémie (> 5 mmol/L) ou
une insuffisance cardiaque congestive avec une hypotension (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou autres inhibiteurs de l’ECA).
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Carcinogenèse et mutagenèse
Cancer de la peau non mélanique
Certaines études épidémiologiques ont signalé un risque accru de cancer de la peau non mélanique (carcinome basocellulaire [CBC] et
carcinome spinocellulaire [CSC]) après un traitement par l’hydrochlorothiazide. Le risque peut s’accroître avec l’utilisation cumulative
du médicament (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). L’action
photosensibilisante de l’hydrochlorothiazide pourrait favoriser l’apparition d’un cancer de la peau non mélanique (voir TOXICOLOGIE,
Pouvoir carcinogène – Hydrochlorothiazide).
Il faut informer les patients qui prennent de l’hydrochlorothiazide du risque possible de cancer de la peau non mélanique. Il faut les
aviser d’inspecter leur peau sur une base régulière à la recherche de nouvelles lésions ainsi que de modifications aux lésions existantes,
et de signaler rapidement la présence de toute lésion cutanée suspecte. Il faut également aviser les patients de limiter leur exposition
aux rayons du soleil, d’éviter les lits de bronzage et de se protéger adéquatement (p. ex. utiliser un écran solaire à large spectre ayant
Mises en garde et précautions importantes
L’administration d’inhibiteurs de l’ECA pendant la grossesse peut comporter un risque de morbidité et de
mortalité fœtales. Dès que l’on constate une grossesse, il faut cesser la prise d’APO-LISINOPRIL /HCTZ le plus
tôt possible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers, Grossesse).
un FPS de 30 ou plus, porter des vêtements et un chapeau) lorsqu’ils s’exposent au soleil ou aux rayons UV afin de réduire au minimum
le risque de cancer de la peau.
Des solutions de rechange à l’hydrochlorothiazide peuvent être envisagées pour les patients qui sont exposés à un risque
particulièrement élevé de cancer de la peau non mélanique (p. ex. ceux qui ont la peau claire, qui ont des antécédents personnels ou
familiaux connus de cancer de la peau, qui sont sous traitement immunosuppresseur, etc.) (voir EFFETS
INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
Troubles cardiovasculaires
Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) : Des données indiquent que l’administration d’inhibiteurs de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine (y compris le lisinopril, un composant d’
APO-LISINOPRIL /HCTZ
) ou d’antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine (ARA), en concomitance avec de l’aliskirène, augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire
cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients présentant un
diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m
). Par conséquent, l’utilisation
d’APO-LISINOPRIL /HCTZ en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir
CONTRE-INDICATIONS).
De plus, l’administration d’IECA (y compris le lisinopril, un composant d’
APO-LISINOPRIL /HCTZ
) avec d’autres agents inhibant le SRA,
tels que les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients, étant
donné que ce traitement a été associé à une fréquence accrue d’hypotension grave, à une diminution de la fonction rénale (y compris
une insuffisance rénale aiguë) et à une hyperkaliémie.
On doit éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs de l’ECA et d’ARA chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
Si un traitement par double blocage est jugé nécessaire, il doit être instauré sous la supervision d’un spécialiste et sous réserve d’une
surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.
Hypotension : L’hypotension symptomatique est survenue après l’administration de lisinopril, généralement après la première ou la
deuxième dose, ou après une augmentation de la dose. Elle est plus susceptible de se manifester chez ceux qui présentent une
hypovolémie consécutive à un traitement diurétique, à un régime hyposodé, à une dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Par
conséquent, on ne doit pas utiliser APO-LISINOPRIL /HCTZ pour un traitement initial ou lorsqu’un ajustement de la dose est nécessaire.
Il y a aussi un risque d’hypotension grave chez les patients atteints d’hypertension rénovasculaire rénine-dépendante. APO-LISINOPRIL
/HCTZ n’est pas indiqué dans ce type d’hypertension (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE). Chez les patients présentant une
cardiopathie ischémique ou une maladie cérébrovasculaire, une chute excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus
du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir EFFETS INDÉSIRABLES). En raison de la chute possible de la tension artérielle
chez les patients à risque d’hypotension, on doit amorcer le traitement par le lisinopril sous surveillance médicale stricte, de préférence
en milieu hospitalier. On doit également suivre ces patients de près pendant les deux premières semaines de traitement, et chaque fois
que l’on augmente la dose de lisinopril ou d’hydrochlorothiazide. Chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive grave
accompagnée ou non d’insuffisance rénale, on a observé une hypotension excessive pouvant donner lieu à une oligurie et/ou à une
azotémie évolutive et, quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë et/ou à la mort.
Si l’hypotension se manifeste, on doit placer le patient en position couchée et, au besoin, lui administrer une solution physiologique salée
par perfusion intraveineuse. Une réaction d’hypotension passagère ne constitue pas en soi une contre-indication à la poursuite du
traitement; on peut généralement continuer l’administration le produit sans difficulté une fois la tension artérielle rétablie à la suite d’une
expansion volumique. Il faut cependant envisager de réduire les doses ou de rétablir le traitement à partir des deux composants
administrés séparément.
Sténose valvulaire, myocardiopathie hypertrophique : Certaines données théoriques laissent craindre que les patients souffrant de
sténose aortique présentent un risque particulier de diminution de la perfusion coronarienne lors d’un traitement par des vasodilatateurs,
étant donné que la diminution de la post-charge est moins prononcée chez ces patients.
On doit administrer APO-LISINOPRIL /HCTZ avec prudence aux patients atteints de myocardiopathie aortique ou hypertrophique.
Troubles des oreilles, du nez et de la gorge
Toux : On a signalé la présence d’une toux sèche et persistante qui ne disparaît habituellement qu’après l’arrêt de la prise de lisinopril et
d’hydrochlorothiazide ou la diminution de la dose.
Une telle possibilité devrait faire partie du diagnostic différentiel de la toux.
Troubles endocriniens et métaboliques
Troubles métaboliques : Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Il pourra être nécessaire d’ajuster la
posologie des agents hypoglycémiants (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Des hausses de la glycémie et des taux de cholestérol et de triglycérides peuvent être associées à un traitement par des diurétiques
thiazidiques.
Hyperuricémie : Il peut survenir une hyperuricémie ou un épisode de goutte aigu chez certains patients qui prennent un diurétique
thiazidique.
Taux sérique d’iode lié aux protéines (ILP) : Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire le taux sérique d’iode lié aux protéines sans
signes de perturbation thyroïdienne.
Il faut interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer les épreuves de la fonction parathyroïdienne.
Hypomagnésémie :
On a montré que les diurétiques thiazidiques intensifiaient l’excrétion de magnésium, ce qui peut entraîner une
hypomagnésémie.
Hypercalcémie
:
Les diurétiques thiazidiques peuvent ralentir l’excrétion urinaire du calcium. Ils peuvent occasionner une hausse légère
et intermittente du calcium sérique en l’absence de toute perturbation connue du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie
prononcée peut traduire un hyperparathyroïdisme dissimulé
Hyperkaliémie : Au cours d’études cliniques, on a observé de l’hyperkaliémie (potassium sérique > 5,7 mEq/L) chez environ 1,4 % des
patients hypertendus. Dans la plupart des cas, il s’agissait de valeurs isolées qui sont redevenues normales avec la poursuite du
traitement. L’hyperkaliémie n’a pas entraîné l’interruption du traitement. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie peuvent être
l’insuffisance rénale, le diabète et l’administration concomitante de diurétiques d’épargne potassique (p. ex. spironolactone, triamtérène
ou amiloride), de suppléments d’autres médicaments pouvant augmenter les taux de potassium (p. ex. héparine, co-trimoxazole), ou de
substituts de sel contenant du potassium (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Agents augmentant le taux sérique de
potassium).
Troubles hématologiques
Neutropénie/agranulocytose : Les IECA sont à l’origine de cas d’agranulocytose et d’aplasie médullaire. Plusieurs cas
d’agranulocytose et de neutropénie pour lesquels un lien causal avec le lisinopril ne peut être exclu ont également été signalés.
L’expérience actuelle avec le médicament indique que ce problème est rare. On doit effectuer une surveillance périodique du nombre de
globules blancs, surtout en cas de collagénose avec manifestations vasculaires et de maladie rénale.
Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques
Patients atteints d’insuffisance hépatique : Une hépatite (avec une progression très rare vers l’insuffisance hépatique), un ictère
(hépatocellulaire et/ou cholécystique) et des hausses marquées d’enzymes hépatiques et/ou de bilirubine sérique sont survenus en
cours de traitement par le lisinopril chez des patients présentant ou non des anomalies hépatiques préexistantes. Ces problèmes se sont
résolus dans la plupart des cas à l’arrêt du médicament et avec un suivi médical approprié.
Si un patient qui prend
APO-LISINOPRIL/HCTZ
éprouve des symptômes inexpliqués, surtout pendant les premières semaines ou
premiers mois de traitement, on recommande d’effectuer une batterie complète de tests de la fonction hépatique et tout autre test jugé
nécessaire. On doit, au besoin, envisager l’arrêt du traitement par
APO-LISINOPRIL /HCTZ
Il n’existe pas d’études valables sur la cirrhose et/ou le dysfonctionnement hépatique. On doit utiliser
APO-LISINOPRIL /HCTZ
avec
prudence en présence d’anomalies hépatiques préexistantes. Avant de prescrire ce médicament à de tels patients, on doit évaluer la
fonction hépatique et, par la suite, surveiller de près la réponse des patients et les effets métaboliques du médicament.
Les diurétiques thiazidiques doivent être administrés avec prudence aux patients souffrant d’insuffisance hépatique ou d’une maladie
hépatique progressive, puisque de légères perturbations de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent provoquer un coma hépatique.
Troubles immunitaires
Réactions d’hypersensibilité : Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir chez les patients qu’ils aient ou
non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.
Lupus érythémateux disséminé
:
On a signalé la possibilité d’exacerbation ou d’activation du lupus érythémateux disséminé chez
certains patients traités par l’hydrochlorothiazide.
Œdème de Quincke : Des cas peu fréquents d’œdème de Quincke ont été signalés chez les patients recevant des comprimés de
lisinopril et d’hydrochlorothiazide. Ces cas peuvent survenir en tout temps au cours du traitement. L’œdème de Quincke peut être fatal
s’il est associé à un œdème du larynx ou de la langue et/ou à un état de choc. En cas d’œdème de Quincke, on doit interrompre
immédiatement l’administration d’APO-LISINOPRIL/HCTZ et traiter et surveiller le patient jusqu’à ce que l’œdème se résorbe. Lorsque
l’œdème se limite à la langue, sans détresse respiratoire, les patients pourraient devoir rester sous surveillance prolongée, puisque le
traitement par des antihistaminiques et des corticostéroïdes pourrait ne pas être suffisant.
Toutefois, lorsque l’œdème atteint la langue, la glotte ou le larynx, risquant de causer une obstruction des voies respiratoires, surtout en
présence d’antécédents d’opération des voies respiratoires, on doit administrer immédiatement, si le cas l’exige, de
l’adrénaline/épinéphrine (0,5 mL, 1:1 000) par voie sous-cutanée et/ou maintenir la perméabilité des voies respiratoires. Les patients
doivent faire l’objet d’une surveillance médicale étroite jusqu’à la disparition complète et soutenue des symptômes.
On a observé une plus grande fréquence d’œdème de Quincke durant le traitement par un IECA chez les patients de race noire que
chez les patients des autres races.
Les patients ayant des antécédents d’œdème de Quincke sans rapport avec un traitement par IECA peuvent présenter un risque accru
d’œdème de Quincke lorsqu’ils prennent un IECA (voir CONTRE-INDICATIONS).
Les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur de l’ECA et un inhibiteur de la mTOR (cible mammalienne de la
rapamycine) (p. ex. temsirolimus, sirolimus, évérolimus), un inhibiteur de l’endopeptidase neutre (NEP) ou un activateur tissulaire du
plasminogène peuvent présenter un risque accru d’oedème de Quincke. La prudence s’impose lorsqu’on entreprend un traitement par
un inhibiteur de l’ECA chez les patients qui prennent déjà un inhibiteur de la mTOR ou un inhibiteur du NEP, ou vice versa. Il convient de
surveiller les patients en vue de l’apparition possible d’un oedème de Quincke après l’instauration d’un traitement par activateur
tissulaire du plasminogène sous forme de perfusion (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Réactions anaphylactoïdes durant l’exposition à une membrane : On a signalé des réactions anaphylactoïdes chez des sujets
dialysés au moyen de membranes à perméabilité élevée (p. ex. polyacrylonitrile [PAN] et durant l’aphérèse des lipoprotéines de faible
densité [LDL] avec du sulfate de dextran) et traités parallèlement par un IECA.
Il faut cesser immédiatement la dialyse en cas de symptômes tels que nausées, crampes abdominales, brûlures, œdème de Quincke,
essoufflement et hypotension grave. Les symptômes ne sont pas soulagés par les antihistaminiques. Chez ces patients, il faut envisager
d’utiliser un type différent de membrane dialysante ou une différente classe d’antihypertenseurs.
Réactions anaphylactoïdes durant la désensibilisation : On a signalé des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées
menaçant la vie du patient lors de l’administration d’un IECA pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d’hyménoptère
(abeilles, guêpes). Ces réactions ont pu être évitées chez les mêmes patients en interrompant momentanément l’administration de
l’IECA pendant au moins 24 heures, mais elles sont réapparues lors d’une reprovocation accidentelle.
Réactions nitritoïdes – Or : Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation, y compris bouffées vasomotrices, nausées,
étourdissements et hypotension, pouvant être très graves) après l’administration de préparations injectables contenant de l’or (p. ex.
aurothiomalate sodique) ont été signalées plus fréquemment chez les patients traités par un inhibiteur de l’ECA (voir INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES).
Troubles neurologiques
Aptitude à conduire et à utiliser des machines : Des vertiges ou de la fatigue peuvent être ressentis durant le traitement par APO-
LISINOPRIL /HCTZ
Troubles ophtalmologiques
Myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire : L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, a été associé à une réaction
idiosyncrasique menant à une myopie transitoire aiguë et à un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes comprennent une
diminution de l’acuité visuelle d’apparition soudaine ou une douleur oculaire, et ils surviennent habituellement dans les heures ou les
semaines suivant l’instauration du traitement médicamenteux. S’il n’est pas traité, le glaucome à angle fermé aigu peut entraîner une
perte de vision permanente.
Le principal recours thérapeutique est de cesser la prise de lisinopril et d’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Un traitement
médical ou chirurgical immédiat pourrait être envisagé si l’on ne peut maîtriser la pression intra-oculaire. Des antécédents d’allergie aux
sulfamides ou à la pénicilline figurent parmi les facteurs de risque de présenter un glaucome à angle fermé aigu.
Considérations périopératoires
Chirurgie/anesthésie : Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou lors d’une anesthésie avec des
agents qui entraînent de l’hypotension, le lisinopril bloque la formation d’angiotensine II, à la suite de la libération compensatrice de
rénine. Si l’on estime que l’hypotension résulte de ce mécanisme, on peut la corriger par une expansion volumique (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Troubles rénaux
Insuffisance rénale : En conséquence de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des altérations de la fonction
rénale ont été observées chez des individus sensibles. Chez les patients dont la fonction rénale pourrait dépendre de l’activité du SRAA,
c.-à-d. les patients présentant une sténose de l’artère rénale bilatérale, une sténose de l’artère rénale unilatérale au niveau d’un rein
solitaire ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement par des agents inhibant ce système a été associé à divers effets
indésirables, dont l’oligurie, une azotémie progressive et, plus rarement, une insuffisance rénale aiguë et/ou le décès. Chez les patients
sensibles, l’utilisation concomitante d’un diurétique pourrait accroître le risque.
L’utilisation d’IECA (y compris le lisinopril, un composant d’APO-LISINOPRIL /HCTZ) ou d’ARA en concomitance avec des médicaments
contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60
mL/min/1,73 m
) (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénine-
angiotensine (SRA) avec des IECA, des ARA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).
L’utilisation d’APO-LISINOPRIL /HCTZ (lisinopril et hydrochlorothiazide) doit s’accompagner d’une évaluation appropriée de la fonction
rénale.
Il est possible que les diurétiques thiazidiques ne soient pas appropriés chez les patients atteints d’insuffisance rénale, et ils sont
inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est de 30 mL/min ou moins, c.-à-d. une insuffisance rénale modérée ou grave (voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique).
Azotémie : L’hydrochlorothiazide peut déclencher une azotémie ou l’intensifier. Des effets cumulatifs du médicament peuvent se
développer chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Si une aggravation de l’azotémie et de l’oligurie survient au cours du
traitement des patients souffrant d’une maladie rénale évolutive grave, il faut mettre fin à l’administration du diurétique.
Troubles cutanés
Photosensibilité
Des réactions de photosensibilité ont été signalées avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques.
Si des réactions de photosensibilité surviennent au cours d’un traitement par un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, il faut
cesser le traitement.
Cas particuliers
Grossesse :
On doit éviter l’emploi d’inhibiteurs de l’ECA durant la grossesse parce que ces agents peuvent être cause de morbidité et mortalité
foetales et néonatales lorsqu'on les administre à des femmes enceintes. Dès que l’on constate une grossesse, il faut cesser le plus tôt
possible le traitement par APO-LISINOPRIL / HCTZ. L’emploi d’APO-LISINOPRIL / HCTZ est contre-indiqué durant la grossesse (voir
CONTRE-INDICATIONS).
L’administration d’IECA durant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse s’est accompagnée de problèmes fœtaux et
néonatals dont l’hypotension, l’hypoplasie crânienne néonatale, l’anurie, l’insuffisance rénale réversible ou irréversible et le décès. On a
également signalé la présence d’oligoamnios, probablement consécutif au déclin de la fonction rénale du fœtus; l’oligoamnios dans ce
contexte s’accompagnait de contractures des membres du fœtus, d’une déformation craniofaciale et d’une hypoplasie pulmonaire.
On a également signalé des cas de naissances prématurées, de persistance du canal artériel et d’autres malformations cardiaques
structurales, ainsi que de malformations neurologiques à la suite d’une exposition durant le premier trimestre de la grossesse.
Les nourrissons ayant été exposés in utero aux IECA doivent être surveillés étroitement pour dépister la présence d’hypotension,
d’oligurie et d’hyperkaliémie. Si l’oligurie se manifeste, il faut se préoccuper de maintenir la tension artérielle et la perfusion rénale. Une
transfusion d’échange ou une dialyse peuvent être nécessaires pour faire rétrocéder l’hypotension et/ou compenser la fonction rénale
défaillante, mais l’expérience limitée de ces méthodes ne s’est pas accompagnée d’avantages cliniquement significatifs.
Le lisinopril a été retiré de la circulation néonatale par dialyse péritonéale.
Études chez les animaux : Le lisinopril ne s’est pas révélé tératogène chez des souris traitées aux jours 6 à 15 de la gestation avec
1 000 mg/kg/jour (625 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). On a noté une augmentation des résorptions fœtales à des
doses de ≥ 100 mg/kg; à des doses de 1 000 mg/kg, on a pu les prévenir par l’administration de solution salée. On n’a noté aucune
fœtotoxicité ni tératogénicité chez des rates traitées avec
≤ 300 mg/kg/jour (188 fois la dose maximale recommandée) de lisinopril aux
jours 6 à 17 de la gestation. Chez les rates recevant le lisinopril à compter du jour 15 de la gestation jusqu’au jour 21 du post-partum, on
a noté une fréquence accrue de décès chez les petits aux jours 2 à 7 du post-partum et un poids moyen plus faible des petits au jour 21
du post-partum, ce qui ne s’est pas produit quand les mères avaient reçu un supplément de solution salée.
Le lisinopril, à des doses de ≤ 1 mg/kg/jour, n’a pas été tératogène lorsqu’administré pendant toute la période organogène à des lapines
recevant un supplément de solution salée. Le supplément de solution salée (solution physiologique salée au lieu de l’eau du robinet) a
été utilisé pour éliminer les effets maternotoxiques et permettre l’évaluation du potentiel tératogène au niveau posologique le plus élevé
possible.
On a démontré la fœtotoxicité chez les lapines par une fréquence accrue de résorptions fœtales à une dose orale de lisinopril de
1 mg/kg/jour et par une fréquence accrue d’ossification incomplète à la dose testée la plus faible (0,1 mg/kg/jour). Une dose
intraveineuse unique de 15 mg/kg de lisinopril administrée à des lapines gravides aux jours 16, 21 ou 26 de la gestation a entraîné un
taux de mortalité fœtale de 88 à 100 %.
Par autoradiographie du corps entier, on a décelé de la radioactivité dans le placenta après l’administration de lisinopril marqué à des
rates gravides, mais non dans les fœtus.
Allaitement : On a signalé la présence d’IECA dans le lait humain. Les diurétiques thiazidiques se retrouvent également dans le lait
maternel. L’emploi d’APO-LISINOPRIL /HCTZ est contre-indiqué durant l’allaitement (voir CONTRE-INDICATIONS).
Enfants et adolescents (< 18 ans) : Les comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide n’ont fait l’objet d’aucune étude chez
l’enfant. Par conséquent, leur administration n’est pas recommandée pour ce groupe d’âge.
Personnes âgées (> 65 ans) : En général, des doses similaires de lisinopril entraînent une réponse de la tension artérielle et des effets
indésirables semblables chez les patients jeunes et les patients plus âgés. Cependant, des études pharmacocinétiques indiquent que
les concentrations sanguines maximales et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique par rapport au temps sont deux
fois plus élevées chez les patients âgés, ce qui signifie que l’ajustement posologique nécessite une attention particulière.
Race : On a observé une plus grande fréquence d’œdème de Quincke chez les patients de race noire durant le traitement par un IECA
comparativement aux patients des autres races.
L’effet antihypertensif des IECA est généralement plus faible chez les patients de race noire (une population présentant généralement
une hypertension à rénine basse) que chez les patients des autres races.
EFFETS INDÉSIRABLES
Effets indésirables signalés au cours des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux des effets indésirables
observés ne reflètent pas les taux observés en pratique; ils ne doivent donc pas être comparés aux taux observés dans le cadre des
essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont
tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour
l’approximation des taux.
Dans des essais cliniques portant sur 930 patients, incluant 100 patients traités pendant 50 semaines ou plus, les effets indésirables
cliniques les plus graves ont été la syncope (0,8 %) et l’hypotension (1,9 %). Les effets indésirables cliniques les plus fréquents étaient
les suivants : étourdissements (7,5 %), maux de tête (5,2 %), toux (3,9 %), fatigue (3,7 %) et effets orthostatiques (3,2 %).
On a dû interrompre le traitement pour cause d’effets indésirables chez 4,4 % des patients, principalement en raison d’étourdissements,
de toux, de fatigue ou de crampes musculaires.
Les effets indésirables qui sont survenus dans les essais cliniques ou depuis la mise en marché sont les mêmes que ceux qui ont été
signalés précédemment avec l’administration séparée de lisinopril et d’hydrochlorothiazide pour le traitement de l’hypertension.
Le tableau 1 présente les effets indésirables observés chez les patients hypertendus traités par le lisinopril et l’hydrochlorothiazide.
Tableau 1. Fréquence des effets indésirables chez les patients traités par le lisinopril et
l’hydrochlorothiazide au cours d’études cliniques contrôlées
Lisinopril Plus
Lisinopril
Hydrochlorothiazide n = 2 633
n = 930 (%)
(%)
Organisme entier
Fatigue
Asthénie
Impuissance
Baisse de la libido
Fièvre
Goutte
Troubles cardiovasculaires
Effets orthostatiques
Hypotension
Douleur thoracique
Palpitation
Syncope
Malaises thoraciques
Œdème
Dysrythmies
Angine
Troubles gastro-intestinaux
Diarrhée
Nausées
Vomissements
Dyspepsie
Douleur abdominale
Constipation
Sécheresse de la bouche
Anorexie
Flatulence
Troubles dermatologiques
Éruptions cutanées
Bouffées vasomotrices
Prurit
Œdème de Quincke
Troubles musculosquelettiques
Crampes musculaires
Douleur au dos
Douleur à l’épaule
Troubles psychiatriques et du
système nerveux
Étourdissements
Céphalées
Paresthésie
Vertiges
Dépression
Somnolence
Insomnie
Troubles respiratoires
Toux
Infection des voies respiratoires
supérieures
Dyspnée
*Voir lisinopril/ hydrochlorothiazide (après la mise en marché uniquement)
Anomalies des résultats hématologiques et biochimiques
Hypokaliémie, hyperkaliémie : (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles endocriniens et métaboliques et INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES).
Créatinine, azote uréique sanguin : On a observé de légères hausses des taux d’azote uréique sanguin (AUS) (3,8 %) et de créatinine
sérique (4,2 %) chez des patients atteints d’hypertension essentielle traités par lisinopril/hydrochlorothiazide. Par ailleurs, on a signalé des
hausses plus marquées de ces taux, qui étaient d’ailleurs fortement susceptibles de se produire dans les cas de sténose bilatérale des
artères rénales (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles rénaux).
On a noté un accroissement des taux d’AUS et de créatinine sérique, habituellement réversible après l’arrêt du traitement, dans 1,1 et 1,6
% respectivement des cas d’hypertension essentielle traités par le lisinopril seul.
Acide urique, glucose, magnésium, cholestérol, triglycérides et calcium sériques : (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Troubles endocriniens et métaboliques).
Hémoglobine et hématocrite : On a fréquemment observé de faibles réductions du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite (réduction
moyenne d’environ 0,5 g pour 100 et 1,5 vol pour 100 respectivement) chez les patients traités par lisinopril/hydrochlorothiazide, mais
rarement d’importance clinique en l’absence d’autres causes d’anémie. Dans les essais cliniques, on a mis fin au traitement dans 0,4 %
des cas pour des raisons d’anémie. De rares cas d’anémie hémolytique ont aussi été rapportés.
Des IECA, dont le lisinopril, sont à l’origine de cas d’agranulocytose et d’aplasie médullaire, sous forme d’anémie, de cytopénie et de
leucopénie. On a signalé plusieurs cas d’agranulocytose et de neutropénie pour lesquels un lien de cause à effet avec le lisinopril ne peut
être exclu (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles hématologiques).
Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit
Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant le traitement par le lisinopril et l’hydrochlorothiazide aux fréquences
suivantes : très fréquents (≥ 10 %), fréquents (≥ 1 % à < 10 %), peu fréquents (≥ 0,1 % à < 1 %), rares (≥ 0,01 % à < 0,1 %), très rares (<
0,01 %) y compris les rapports isolés.
Troubles hématologiques et du système lymphatique
Rares :
Anémie
Très rares :
Agranulocytose, anémie hémolytique, dépression médullaire, leucopénie, thrombocytopénie (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles hématologiques)
Troubles du système immunitaire
Fréquence inconnue : Réaction anaphylactique/anaphylactoïde
Troubles endocriniens
Rares :
Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique
Troubles métaboliques et nutritionnels
Peu fréquents :
Goutte
Rares :
Hyperkaliémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles endocriniens et métaboliques),
hyperglycémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles endocriniens et métaboliques),
hyperuricémie, hypokaliémie
Troubles psychiatriques et du système nerveux
Fréquents :
Étourdissements, céphalées, paresthésie
Peu fréquents :
Symptômes dépressifs
Rares :
Troubles olfactifs
Troubles cardiaques et vasculaires
Fréquents :
Effets orthostatiques (y compris hypotension), syncope
Peu fréquents :
Palpitations
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquents :
Toux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles des oreilles, du nez et de la gorge)
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents :
Diarrhée, nausées, vomissements
Peu fréquents :
Sécheresse de la bouche
Rares :
Pancréatite
Très rares :
Angio-oedème intestinal
Troubles hépato-biliaires
Très rares :
Hépatite hépatocellulaire ou cholostatique, ictère et insuffisance hépatique. Dans de très rares cas, on a rapporté
chez certains patients que l’apparition indésirable de l’hépatite était suivie de son évolution en insuffisance
hépatique. Les patients prenant APO-LISINOPRIL /HCTZ et chez qui survient un ictère ou une hausse marquée
du taux d’enzymes hépatiques doivent cesser de prendre le médicament et doivent faire l’objet d’un suivi médical
approprié (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques).
Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés
Fréquents :
Éruption cutanée
Peu fréquents :
Hypersensibilité/œdème de Quincke : oedème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de
la glotte et/ou du larynx (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles immunitaires)
Très rares :
Pseudolymphome cutané
On a signalé un complexe de symptômes pouvant comprendre : fièvre, vasculite, myalgie, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires
positifs, vitesse de sédimentation globulaire élevée, éosinophilie et leucocytose. Des éruptions cutanées, de la photosensibilité, ou
d’autres manifestations dermatologiques peuvent aussi se produire.
Troubles osseux, musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents :
Crampes musculaires
Rares :
Faiblesse musculaire
Troubles de l’appareil reproducteur et des seins
Fréquents :
Impuissance
Troubles généraux et anomalies au point d’injection
Fréquents :
Asthénie, fatigue
Peu fréquents :
Gêne thoracique
Résultats des analyses
Fréquents :
Baisse du taux d’hémoglobine, hausses du taux d’enzymes hépatiques, hausse de l’urée sanguine (voir MISES
EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques), hausse du taux sérique de
créatinine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles rénaux) Peu fréquents : Baisse de l’hématocrite
Rares :
Hausse du taux de bilirubine sérique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles
hépatiques/biliaires/pancréatiques)
Les autres effets secondaires signalés lors de la prise des ingrédients individuels, et qui pourraient donc être des effets secondaires
d’APO-LISINOPRIL /HCTZ, sont les suivants :
Lisinopril
Il s’est produit des cas d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral consécutifs à une hypotension excessive chez les
patients à haut risque, de tachycardie, de douleur abdominale et de troubles digestifs, d’altération de l’humeur, de confusion mentale et
de vertige. Comme c’est le cas avec les autres IECA, on a signalé des cas d’altération du goût, de perturbation du sommeil et
d’hallucinations. Le bronchospasme, la rhinite, la sinusite, l’alopécie, l’urticaire, la diaphorèse, le prurit, le psoriasis et des troubles
cutanés graves (y compris le pemphigus, l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème
polymorphe) ont été rapportés. L’hyponatrémie, l’urémie, l’oligurie/anurie, le dysfonctionnement rénal, l’insuffisance rénale aiguë, la
pancréatite et de rares cas d’anémie hémolytique ont été signalés.
Hydrochlorothiazide
Anorexie, irritation gastrique, constipation, ictère (ictère cholostatique intrahépatique), pancréatite, sialoadénite, vertige, xanthopsie,
leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique, purpura, photosensibilité, urticaire, angéite
nécrosante (vascularite) (vascularite cutanée), lupus érythémateux systémique, lupus érythémateux cutané, fièvre, détresse
respiratoire, y compris pneumonite et œdème pulmonaire, réactions anaphylactiques, hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie,
déséquilibre électrolytique, y compris hyponatrémie, spasme musculaire, agitation, vision trouble transitoire, insuffisance rénale,
dysfonctionnement rénal et néphrite interstitielle, myopie aiguë et glaucome à angle fermé aigu.
Cancer de la peau non mélanique
Certaines études pharmaco-épidémiologiques laissent entendre que l’utilisation croissante d’hydrochlorothiazide est associée à un
risque accru de carcinome spinocellulaire (CSC) et de carcinome basocellulaire (CBC). Une revue systématique et une méta-analyse
menées par Santé Canada ont indiqué, avec un degré d’incertitude important, que l’utilisation d’hydrochlorothiazide pendant plusieurs
années (> 3 ans) pourrait entraîner :
122 cas additionnels (intervalle de confiance [IC] à 95 %, de 112 à 133 cas additionnels) de CSC par 1000 patients traités
comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 3 études d’observation);
31 cas additionnels (IC à 95 %, de 24 à 37 cas additionnels) de CBC par 1000 patients traités comparativement à la non-utilisation
d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 2 études d’observation).
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Interactions médicament-médicament
La liste de médicaments du Tableau 2 se base soit sur des rapports ou des études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des
interactions possibles dont la gravité et l’ampleur sont prévisibles (c.-à-d. celles qui constituent des contre-indications).
Tableau 2. Interactions médicament-médicament établies ou possibles
Dénomination commune
Réf.
Effet
Commentaire d’ordre clinique
Agents influençant
l’activité du système
nerveux sympathique
Les bêta-bloquants ajoutent
à l’effet antihypertensif du
lisinopril.
Les agents qui influencent l’activité du système nerveux sympathique
(p. ex. les ganglioplégiques et les adrénolytiques) peuvent être
administrés, mais avec prudence.
Agents entraînant la
libération de rénine
L’effet antihypertensif
d’APO-LISINOPRIL/HCTZ
est accentué par des
antihypertenseurs qui
entraînent la libération de
rénine (p. ex. diurétiques).
Agents diminuant le taux
sérique de potassium
On pourrait s’attendre à ce
que l’effet de déplétion
potassique de
l’hydrochlorothiazide soit
potentialisé par des
médicaments associés à
une perte potassique et à
l’hypokaliémie (p. ex.
laxatifs, carbénoxolone,
dérivés de l’acide
salicylique).
Surveiller le taux sérique de potassium.
Agents augmentant le
potassium sérique
T, C, EC
Comme le lisinopril diminue
la production d’aldostérone,
il peut s’ensuivre une
hausse du taux de
potassium sérique.
Les diurétiques d’épargne potassique, notamment la spironolactone,
le triamtérène ou l’amiloride, ou encore les suppléments potassiques
ne doivent être administrés qu’en cas d’hypokaliémie avérée et de
plus, avec prudence et sous surveillance fréquente, car ils peuvent
entraîner une augmentation significative de la concentration sérique
de potassium. On doit aussi faire preuve de prudence dans
l’utilisation des substituts de sels contenant du potassium
(p. ex.
héparine, cotrimoxazole, substituts de sels contenant du potassium).
Alcool, barbituriques ou
narcotiques
Une potentialisation de
l’hypotension orthostatique
peut survenir.
Éviter l’alcool, les barbituriques ou les narcotiques, particulièrement à
l’instauration du traitement.
Amantadine
Des symptômes de toxicité
liée à l’amantadine (ataxie,
myoclonie, confusion) sont
survenus chez un patient
atteint de parkinsonisme
dont l’état avait été stabilisé
antérieurement par
l’amantadine (300 mg par
jour), 7 jours après
l’instauration du traitement
par le triamtèrene et
l’hydrochlorothiazide. La
toxicité liée à l’amantadine
serait attribuable à une
réduction de la sécrétion
tubulaire. Les diurétiques
thiazidiques peuvent
accroître le risque d’effets
indésirables causés par
l’amantadine.
Surveiller le patient de près et ajuster la posologie de l’un ou l’autre
des médicaments, s’il y a lieu..
Amphotéricine B
L’amphotéricine B
augmente le risque
d’hypokaliémie provoquée
par les diurétiques
thiazidiques.
Surveiller la concentration sérique de potassium.
Antacides
L’administration
concomitante avec des
antiacides pourrait diminuer
la biodisponibilité orale des
IECA en raison du retard de
la vidange gastrique et/ou
de la hausse du pH
gastrique.
La signification de cette interaction sur le plan clinique semble de
moindre importance.
À titre de précaution, les patients pourraient prendre leurs IECA 1 à
2 heures avant ou après la prise d’antiacides ou de médicaments
par voie orale qui contiennent des antiacides.
Anticholinergiques, y
compris
atropine, bipéridène,
dompéridone et
métoclopramide.
T, CT
Les anticholinergiques
peuvent augmenter
l’absorption et la
biodisponibilité orale des
diurétiques thiazidiques.
Le prétraitement par la
propanthéline a permis de
prolonger le
pour
l’hydrochlorothiazide (c-.à-
d. que le T
est passé de
2,4 h à 4,8 h) et
d’augmenter de 36 % sa
récupération urinaire totale
sur 48 heures. Cela peut
être associé à un effet
antihypertensif accru et
prolongé de
l’hydrochlorothiazide.
Des résultats similaires ont
été signalés pour le
chlorothiazide dans le cadre
d’une autre étude.
Inversement, les
medicaments procinétiques
peuvent diminuer la
biodisponibilité des
Le mécanisme proposé met en cause une prolongation du temps de
transit gastro-intestinal attribuable au ralentissement de la motilité
intestinale et gastrique causée par les anticholinergiques.
On recommande de surveiller la tension artérielle si l’administration
concomitante est envisagée. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la
dose d’APO-LISINOPRIL /HCTZ.
diurétiques thiazidiques. Le
mécanisme proposé met en
cause une prolongation du
temps de transit
gastrointestinal attribuable
au ralentissement de la
motilité intestinale et
gastrique causée par les
anticholinergiques.
Antidiabétiques (p. ex.
insuline et
hypoglycémiants par voie
orale)
L’hyperglycémie provoquée
par les agents thiazidiques
peut compromettre
l’équilibre glycémique. La
déplétion de la
concentration sérique du
potassium augmente
l’intolérance au glucose.
Surveiller l’équilibre glycémique. Au besoin, administrer un
supplément de potassium pour maintenir une concentration sérique
de potassium adéquate et ajuster la dose des antidiabétiques si
nécessaire.
Antiépileptiques :
Topiramate
Les diurétiques
thiazidiques, comme le
chlorothiazide, peuvent
accentuer l’effet
hypokaliémique du
topiramate.
Les diurétiques thiazidiques
peuvent accroître la
concentration sérique de
topiramate.
Lors de l’instauration du traitement par un diurétique thiazidique ou
de l’augmentation de la dose, surveiller la hausse de la
concentration de topiramate et la survenue d’effets indésirables (p.
ex. hypokaliémie). Surveiller étroitement la kaliémie lors d’un
traitement concomitant.
Il pourrait être nécessaire de réduire la dose de topiramate.
Carbamazépine
Il peut y avoir un risque
accru d’hyponatrémie
symptomatique.
L’administration
concomitante de
diurétiques thiazidiques
peut potentialiser
l’hyponatrémie.
On doit périodiquement surveiller l’état mental et la concentration
sérique de sodium du patient.
Antihypertenseurs
L’administration de lisinopril
à des patients qui reçoivent
déjà d’autres
antihypertenseurs peut
entraîner une chute
supplémentaire de la
tension artérielle.
L’hydrochlorothiazide peut
potentialiser l’action des
autres antihypertenseurs
(p. ex. guanéthidine,
méthyldopa, bloqueurs des
canaux calciques, IECA,
ARA et inhibiteurs directs
de la rénine).
Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose des autres
antihypertenseurs administrés en concomitance.
Antinéoplasiques, y
compris le
cyclophosphamide et le
méthotrexate
L’administration
concomitante de
diurétiques thiazidiques
pourrait diminuer l’excrétion
rénale des agents
cytotoxiques et accroître
On pourrait conseiller un autre traitement antihypertenseur. On doit
surveiller étroitement le bilan hématologique des patients recevant
cette association. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose des
agents cytotoxiques.
leurs effets
myélodépressifs.
On a signalé une
augmentation de la
myélodépression lors de
l’administration
concomitante de
diurétiques thiazidiques et
de 5-fluorouracil.
On a observé une hausse
significative de la
granulopénie pendant
l’administration
concomitante d’un
diurétique thiazidique et
d’une chimiothérapie,
comparativement à la
chimiothérapie sans
diurétique thiazidique. Les
changements dans la
numération des
neutrophiles ont été notés
le plus souvent pendant la
période d’aplasie
médullaire maximale
provoquée par les
médicaments antitumoraux.
L’aplasie médullaire
provoquée par les agents
antinéoplasiques pourrait
être prolongée par
l’administration
concomitante de
diurétiques thiazidiques.
Les diurétiques thiazidiques
ont été associés à des
dyscrasies sanguines.
L’hydrochlorothiazide a été
fréquemment mis en cause
dans les interactions avec
Chélateurs des acides
biliaires (p. ex. résines de
cholestyramine et de
colestipol)
Les chélateurs des acides
biliaires se lient à
l’hydrochlorothiazide dans
l’intestin et en réduisent
l’absorption de 43 à 85 %
dans le tube digestif.
L’administration de l’agent
thiazidique 4 heures après
celle d’un chélateur des
acides biliaires a réduit
l’absorption de
l’hydrochlorothiazide de 30
à 35 %.
On doit prendre APO-LISINOPRIL /HCTZ au moins 4 heures avant
ou 4 à 6 heures après l’administration du chélateur des acides
biliaires.
Maintenir une séquence d’administration uniforme. Surveiller la
tension artérielle et augmenter la dose de l’agent thiazidique, au
besoin.
Suppléments de calcium
et de vitamine D
Les agents thiazidiques
réduisent l’élimination
rénale du calcium et
Les patients particulièrement susceptibles sont ceux qui présentent
une hyperparathyroïdie, qui sont traités pour l’ostéoporose ou qui
reçoivent de fortes doses de vitamine D pour le traitement de
l’hypoparathyroïdie.
augmentent la libération de
calcium des os.
L’administration
concomitante avec des
suppléments de calcium et
de vitamine D à fortes
doses peut potentialiser la
hausse de la calcémie.
Il faut surveiller la calcémie si des diurétiques thiazidiques sont
administrés en concomitance avec de fortes doses de calcium et/ou
de vitamine D.
Il pourrait être nécessaire de réduire la dose ou de cesser
l’administration de suppléments de calcium et/ou de vitamine D.
Capsaïcine
La capsaïcine peut
aggraver la toux induite par
les IECA.
Corticostéroïdes,
hormone
adrénocorticotrope
(ACTH)
Une accentuation de la
déplétion électrolytique,
particulièrement une
hypokaliémie, peut se
produire.
Surveiller la concentration sérique de potassium et ajuster la dose
des médicaments, au besoin.
Cyclosporine
L’administration
concomitante pourrait
entraîner une
hypermagnésémie et une
hyperuricémie, et accroître
le risque de néphrotoxicité
et de complications comme
la goutte.
On doit surveiller la fonction rénale ainsi que les taux sériques
d’électrolytes, d’acide urique et de cyclosporine. La signification
clinique de ces changements n’a pas été établie.
Digoxine
Les troubles électrolytiques
dus aux agents
thiazidiques, (p. ex.
hypokaliémie,
hypomagnésémie)
augmentent le risque de
toxicité à la digoxine et à
d’autres glycosides
digitaliques, ce qui peut
entraîner des événements
arythmiques mortels.
La prudence est recommandée lors de l’administration
concomitante de lisinopril et d’hydrochlorothiazide en comprimés et
de digoxine. Surveiller étroitement la concentration d’électrolytes et
de digoxine. Administrer un supplément de potassium ou ajuster la
dose de digoxine ou d’APO-LISINOPRIL/HCTZ, au besoin.
Double blocage du
système rénine-
angiotensine (SRA) avec
des IECA, des ARA ou
des médicaments
contenant de l’aliskirène
L’administration
concomitante avec d’autres
antihypertenseurs peut
entraîner une chute
supplémentaire de la
tension artérielle. Les
données d’essais cliniques
ont révélé que le double
blocage du SRA par
l’emploi combiné
d’inhibiteurs de l’ECA,
d’antagonistes des
récepteurs de
l’angiotensine II ou
d’aliskirène est associé à
une fréquence plus élevée
de manifestations
indésirables comme
l’hypotension,
l’hyperkaliémie et une
diminution de la fonction
Le double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des
ARA ou des inhibiteurs de l’ECA et des médicaments contenant de
l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients présentant un
diabète et/ou une insuffisance rénale (voir CONTRE-
INDICATIONS). L’emploi combiné d’ARA, d’inhibiteurs de l’ECA ou
de médicaments contenant de l’aliskirène n’est généralement pas
recommandé Voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS, Double blocage du système rénine-
angiotensine (SRA).
rénale (y compris une
insuffisance rénale aiguë)
lorsqu’il est comparé à
l’emploi d’un agent
produisant un simple
blocage du SRA.
Des réactions nitritoïdes
(symptômes de
vasodilatation, y compris
bouffées vasomotrices,
nausées, étourdissements
et hypotension, pouvant
être très graves) après
l’administration de
préparations injectables
contenant de l’or (p. ex.
aurothiomalate sodique) ont
été signalées plus
fréquemment chez les
patients traités par un
IECA.
Médicaments contre la
goutte (allopurinol,
uricosuriques, inhibiteurs
de la xanthine oxydase)
ÉCR
L’hyperuricémie provoquée
par les agents thiazidiques
peut compromettre la
maîtrise de la goutte par
l’allopurinol et le
probénécide.
L’administration
concomitante
d’hydrochlorothiazide et
d’allopurinol peut
augmenter la fréquence de
réactions d’hypersensibilité
à l’allopurinol.
Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose des médicaments contre
la goutte.
Lithium
Les diurétiques et les IECA
diminuent la clairance
rénale du lithium et
entraînent un risque élevé
de toxicité par le lithium.
L’administration concomitante d’APO-LISINOPRIL /HCTZ et de
lithium n’est généralement pas recommandée. Si un tel traitement
est jugé nécessaire, la dose du lithium devrait être réduite de 50 %
et il faut surveiller étroitement la concentration de lithium.
Inhibiteurs de la cible
mammalienne de la
rapamycine (mTOR) (p.
ex. temsirolimus,
sirolimus, évérolimus)
C, ÉCR
Les patients prenant un
inhibiteur de la mTOR en
concomitance avec APO-
LISINOPRIL /HCTZ
pourraient présenter un
risque accru d’œdème de
Quincke.
La prudence est de mise lorsque ces deux types d’agents sont
administrés en concomitance lorsqu’on entreprend un traitement
par un inhibiteur de l’ECA chez les patients qui prennent déjà un
inhibiteur de la mTOR ou vice versa (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Troubles immunitaires, OEdème de Quincke).
Inhibiteurs de
l’endopeptidase neutre
(NEP)
Le traitement concomitant
par un inhibiteur de l’ECA
et un inhibiteur de
l’endopeptidase neutre
(NEP) peut accroître le
risque d’oedème de
Quincke.
La prudence est de mise lorsque ces deux types d’agents sont
administrés en concomitance et lorsqu’on entreprend un traitement
par un inhibiteur de l’ECA chez les patients qui prennent déjà un
inhibiteur de l’endopeptidase neutre ou vice versa (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles immunitaires, OEdème de
Quincke).
Anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS)
Chez certains patients,
l’administration d’anti-
inflammatoires non
stéroïdiens peut réduire les
En cas d’administration concomitante d’APO-LISINOPRIL /HCTZ et
d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, il faut exercer une
surveillance étroite du patient afin de déterminer si les effets
souhaités du diurétique sont obtenus.
effets diurétique,
natriurétique et
antihypertensif des
diurétiques de l’anse, des
diurétiques d’épargne
potassique et des
diurétiques thiazidiques.
Chez certains patients dont
la fonction rénale est
perturbée, l’administration
concomitante de lisinopril et
d’AINS peut intensifier la
détérioration de la fonction
rénale.
Administrée en
concomitance avec le
lisinopril et
l’hydrochlorothiazide,
l’indométhacine peut
amoindrir l’efficacité
antihypertensive de ces
médicaments.
Si le traitement d’association est nécessaire, surveiller étroitement,
la fonction rénale, la concentration sérique de potassium et la
tension artérielle.
Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose.
Les patients atteints d’insuffisance cardiaque pourraient être
particulièrement à risque.
Amines vasopressives (p.
ex. norépinéphrine)
Il pourrait y avoir un
affaiblissement de la
réponse aux amines
pressives, quoique
insuffisante pour en écarter
l’administration.
Rituximab utilisé dans le
traitement du cancer, du
rejet des greffes et de
certaines maladies auto-
immunes
T, C
Les antihypertenseurs tels
que le chlorothiazide
peuvent intensifier l’effet
hypotenseur du rituximab.
Envisager l’interruption temporaire de la prise des
antihypertenseurs pendant les 12 heures précédant la perfusion du
rituximab, afin d’éviter une hypotension excessive durant ou tout de
suite après la perfusion
Inhibiteurs sélectifs du
recaptage de la
sérotonine (ISRS tels que
le citalopram,
l’escitalopram et la
sertraline)
T, C
L’administration
concomitante avec des
diurétiques thiazidiques
peut potentialiser
l’hyponatrémie.
Surveiller la concentration sérique de sodium. Utiliser avec
prudence.
Myorelaxants de la classe
des curares, p. ex. le
tubocurarine
Les agents thiazidiques
peuvent augmenter la
réponse à certains
myorelaxants non
dépolarisants tels que les
dérivés du curare.
Tétracyclines
T, C
L’administration
concomitante de
diurétiques et de
tétracyclines pourrait
entraîner une détérioration
de la fonction rénale se
manifestant par une hausse
du taux sérique de
créatinine et de l’azote
uréique sanguin.
Il n’est habituellement pas nécessaire d’intervenir sur le plan
clinique, sauf en cas de détérioration de la fonction rénale. En cas
de détérioration de la fonction rénale, il pourrait être nécessaire
d’interrompre la prise d’un ou des deux médicaments.
Activateurs tissulaires du
plasminogène
Un traitement concomitant
avec des activateurs
tissulaires du plasminogène
pourrait accroître le risque
d'oedème de Quincke.
Il convient de surveiller les patients en vue de l’apparition possible
d’un œdème de Quincke après l’instauration d’un traitement par
activateur tissulaire du plasminogène sous forme de perfusion.
Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; ÉCR = Étude de cohorte rétrospective; T = données théoriques
Interactions médicament-aliment
L’absorption du lisinopril n’est pas influencée par la présence d’aliments dans le tube digestif.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
La posologie doit être individualisée. L’association fixe n’est pas indiquée pour amorcer un traitement. La dose d’APO-LISINOPRIL
/HCTZ (lisinopril et hydrochlorothiazide) doit être déterminée au moyen d’un ajustement individuel de chacun des composants du
médicament. APO-LISINOPRIL /HCTZ doit être pris à la même heure chaque jour.
Une fois que la posologie de chaque composant a été déterminée selon la méthode présentée ci-dessous, on peut administrer APO-
LISINOPRIL /HCTZ comme suit : un comprimé à 10/12,5 mg, ou un ou deux comprimés à 20/12,5 mg ou à 20/25 mg une fois par jour si
les doses établies correspondent à l’association fixe (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS).
Il est rare que les patients aient besoin de plus de 50 mg d’hydrochlorothiazide par jour, particulièrement s’ils prennent également des
antihypertenseurs.
Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau. Les comprimés ne doivent être ni broyés, ni fractionnés, ni mâchés.
Posologie recommandée et ajustement posologique
Hypertension essentielle
Pour une monothérapie au lisinopril, la dose initiale recommandée chez les patients atteints d’hypertension essentielle et qui ne
prennent pas de diurétique est de 10 mg une fois par jour. La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse de la tension
artérielle. L’éventail posologique habituel est de 10 à 40 mg par jour en une dose quotidienne unique. L’effet antihypertensif peut
s’estomper vers la fin de l’intervalle posologique peu importe la dose administrée, mais le plus souvent avec une dose de 10 mg par jour.
Cela peut s’évaluer en mesurant la tension artérielle juste avant la dose pour déterminer si la tension est maîtrisée adéquatement
pendant 24 heures. Sinon, on doit envisager d’augmenter la dose. La dose maximale employée au cours d’études cliniques contrôlées
de longue durée était de 80 mg par jour.
Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée avec le lisinopril seul, on peut ajouter une faible dose de diurétique. On a démontré qu’une
dose de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide avait un effet additif. Après l’ajout d’un diurétique, il se peut que l’on puisse diminuer la dose de
lisinopril.
Patients traités par un diurétique
Une hypotension symptomatique peut parfois se manifester à la suite de l’administration initiale de lisinopril chez les patients déjà traités
par un diurétique. On doit interrompre le diurétique, si possible, deux à trois jours avant d’amorcer le traitement par le lisinopril pour
diminuer le risque d’hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles cardiovasculaires). On doit ajuster la posologie
du lisinopril en fonction de la réponse de la tension artérielle.
Si la tension artérielle du patient n’est pas maîtrisée avec le lisinopril seul, on peut reprendre l’administration du diurétique comme il est
décrit ci-dessus.
Si l’on ne peut arrêter le diurétique, il faut administrer une dose initiale de 5 mg de lisinopril seul sous surveillance médicale pendant au
moins deux heures et jusqu’à ce que la tension artérielle se stabilise pendant au moins une heure additionnelle (voir MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS, Troubles cardiovasculaires et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
En règle générale, le traitement concomitant par un diurétique n’est pas nécessaire lorsqu’APO-LISINOPRIL/HCTZ est utilisé.
Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale
Dans le cas des patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 mL/min, il faut procéder à l’ajustement posologique de
chacun des composants du médicament.
On a signalé des réactions anaphylactoïdes chez des sujets dialysés au moyen de membranes à perméabilité élevée (p. ex. le
polyacrylonitrile [PAN] et pendant une aphérèse des lipoprotéines de faible densité [LDL] avec du sulfate de dextran) et traités en
concomitance avec un IECA (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles immunitaires).
Dans le cas des patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 10 et 30 mL/min, la dose initiale de lisinopril est de 2,5 à 5,0
mg/jour. On peut augmenter la posologie jusqu’à ce que la tension artérielle soit maîtrisée ou jusqu’à un maximum de 40 mg par jour.
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave qui prennent un diurétique (clairance de la créatinine < 10 mL/min), il est préférable
d’administrer conjointement au lisinopril un diurétique de l’anse plutôt qu’un diurétique thiazidique. Par conséquent, il n’est pas
recommandé de traiter les patients atteints d’insuffisance rénale grave avec l’association lisinopril/hydrochlorothiazide en comprimés.
Dose oubliée
Si le patient oublie une dose, on doit lui dire de ne pas prendre de dose supplémentaire pour compenser la dose oubliée, mais plutôt de
retourner à son horaire habituel de prise du médicament.
SURDOSAGE
Pour traiter une surdose médicamenteuse soupçonnée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre
région.
On ne dispose d’aucune donnée sur le traitement du surdosage par APO-LISINOPRIL /HCTZ (lisinopril et hydrochlorothiazide). Le
traitement est symptomatique et de soutien. On doit interrompre l’administration de comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide et
surveiller étroitement le patient. Les mesures thérapeutiques recommandées comprennent l’induction de vomissements et/ou le lavage
gastrique, si l’ingestion est récente, ainsi que le traitement approprié contre la déshydratation, le déséquilibre électrolytique et
l’hypotension.
Lisinopril
Parmi les symptômes du surdosage, citons l’hypotension grave, les troubles électrolytiques et l’insuffisance rénale. Les patients ayant
pris une surdose doivent faire l’objet d’une surveillance très étroite. Les mesures thérapeutiques dépendent de la nature et de la gravité
des symptômes. On doit avoir recours à des mesures permettant d’empêcher l’absorption du produit et à des méthodes visant à en
accélérer l’élimination. En présence d’hypotension grave, on doit placer le patient dans la même position que s’il avait subi un choc et
installer immédiatement une perfusion intraveineuse de solution salée. On doit envisager l’administration de médicaments
vasopresseurs, notamment l’angiotensine II, si le remplacement liquidien est insuffisant ou contre-indiqué. Le lisinopril peut être éliminé
de la circulation générale par hémodialyse. On doit éviter l’utilisation de membranes de dialyse à perméabilité élevée, comme le
polyacrylonitrile (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles immunitaires). On doit enfin mesurer fréquemment le taux
sérique d’électrolytes et de créatinine.
Hydrochlorothiazide
Les signes et symptômes observés le plus couramment sont ceux qui sont causés par une déplétion électrolytique (hypokaliémie,
hypochlorémie, hyponatrémie) et par une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. En cas d’administration concomitante d’un
dérivé digitalique, l’hypokaliémie peut intensifier l’arythmie cardiaque.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
APO-LISINOPRIL/HCTZ (lisinopril et hydrochlorothiazide) réunit l’activité d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, le
lisinopril, et d’un diurétique, l’hydrochlorothiazide.
Mode d’action
Lisinopril
L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en
angiotensine II, une substance ayant un effet vasopresseur. L’inhibition de l’ECA entraîne une réduction de la concentration de
l’angiotensine II plasmatique, ce qui mène à une intensification de l’activité de la rénine plasmatique (en raison de la perte du
rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Bien que faible, cette diminution entraîne
une légère hausse du taux de potassium sérique. Chez les patients traités par le lisinopril et un diurétique thiazidique, on n’a observé
aucune modification du taux de potassium sérique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). L’ECA est identique à la kininase II.
Par conséquent, le lisinopril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant vasodilatateur peptidique. Toutefois,
on ignore encore l’importance de ce rôle sur les effets thérapeutiques du lisinopril.
Bien que le mécanisme par lequel le lisinopril abaisse la tension artérielle semble surtout reposer sur l’inhibition de l’activité du système
rénine-angiotensine-aldostérone, le lisinopril abaisse également la tension artérielle des patients atteints d’hypertension à faible taux de
rénine. Toutefois, chez les hypertendus de race noire (une population présentant généralement une hypertension à rénine basse), la
réponse moyenne au traitement par le lisinopril seul est moins favorable que chez les patients des autres races.
Lorsque le lisinopril est administré avec un diurétique thiazidique, son effet antihypertensif est plus ou moins additif.
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur qui agit sur le mécanisme tubulaire rénal de réabsorption des électrolytes.
Il active l’excrétion du sodium et du chlorure dans une proportion à peu près équivalente. La natriurèse qu’il entraîne peut
s’accompagner d’une légère perte de potassium et de bicarbonate. Bien qu’il soit avant tout un salidiurétique, des études in vitro ont
montré qu’il inhibait également l’anhydrase carbonique et que son action semblait relativement spécifique du mécanisme tubulaire rénal.
Il ne semble pas s’accumuler dans les érythrocytes ou le cerveau en quantité suffisante pour influer sur l’activité de l’anhydrase
carbonique de ces tissus.
L’hydrochlorothiazide est utile dans le traitement de l’hypertension. Il peut être administré seul ou comme médicament d’appoint avec
d’autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide n’a aucun effet sur la tension artérielle normale. Le mécanisme qui régit son action
antihypertensive est inconnu. On a avancé qu’il pouvait réduire la teneur en sodium des cellules musculaires lisses des artérioles et qu’il
atténuait la réponse à la norépinéphrine.
Pharmacodynamie
Lisinopril
L’administration de lisinopril à des patients hypertendus entraîne une baisse de la tension artérielle en position debout et couchée. On
n’a pas observé de hausse rapide de la tension artérielle lors de l’interruption brusque du traitement par le lisinopril. Chez la plupart des
patients à l’étude, après l’administration orale d’une dose unique de lisinopril, l’effet antihypertensif s’est fait sentir en 1 heure et la
réduction maximale de la tension artérielle en 6 heures. Bien qu’on ait démontré qu’après l’administration des doses quotidiennes
uniques recommandées, l’effet antihypertensif persistait pendant au moins 24 heures, l’effet était plus constant et l’effet moyen était
considérablement plus prononcé dans certaines études avec des doses de 20 mg ou plus qu’avec des doses plus faibles. Toutefois, à
toutes les doses étudiées, l’effet antihypertensif moyen était beaucoup plus faible 24 heures après la prise de la dose que 6 heures
après la prise de la dose. Dans certains cas, de 2 à 4 semaines de traitement sont nécessaires pour obtenir une réduction optimale de la
tension artérielle.
Au cours d’études hémodynamiques auprès de patients atteints d’hypertension essentielle, la diminution de la tension artérielle s’est
accompagnée d’une baisse de la résistance artérielle périphérique avec peu ou pas de changement dans le débit et la fréquence
cardiaques. Dans une étude où on a administré du lisinopril à neuf patients hypertendus, on a observé une augmentation non
significative du débit sanguin rénal moyen. Les données provenant de plusieurs petites études ne sont pas constantes quant à l’effet du
lisinopril sur la filtration glomérulaire des patients hypertendus dont la fonction rénale est normale, mais elles portent à croire que les
changements, s’il y en a, sont de peu d’importance.
Pharmacocinétique
Lisinopril
Absorption : Les concentrations sériques maximales de lisinopril sont atteintes environ 7 heures après l’administration orale du
médicament. Les concentrations sériques décroissantes présentent une phase finale prolongée qui ne contribue pas à l’accumulation du
médicament. Cette phase finale représente probablement sa liaison saturable à l’ECA, et n’est pas proportionnelle à la dose.
Selon la récupération urinaire, le taux d’absorption du lisinopril est d’environ 25 %, avec une grande variabilité entre les sujets (6 à 60 %)
à toutes les doses étudiées (5 à 80 mg).
L’absorption du lisinopril n’est pas influencée par la présence d’aliments dans le tube digestif.
Distribution : Le lisinopril ne se lie pas aux protéines plasmatiques autres que l’ECA.
Les études sur les rats indiquent que le lisinopril traverse difficilement la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme : Le lisinopril ne subit aucun métabolisme; il est entièrement excrété inchangé dans l’urine.
Élimination : Après l’administration de doses multiples, on a déterminé que la demi-vie effective d’accumulation du lisinopril est de 12
heures.
Le lisinopril peut être éliminé par dialyse.
Hydrochlorothiazide
Absorption : L’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste environ 2 heures après l’administration orale et atteint son
maximum après 4 heures environ. Il dure de 6 à 12 heures.
Métabolisme : L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé, mais est éliminé rapidement par les reins.
Élimination : La demi-vie plasmatique de l’hydrochlorothiazide se situe entre 5,6 et 14,8 heures lorsque le taux plasmatique peut être
surveillé pendant au moins 24 heures. Au moins 61 % de la dose orale est éliminée inchangée en 24 heures. L’hydrochlorothiazide
traverse la barrière placentaire, mais non la barrière hémato-encéphalique. Il est excrété dans le lait maternel.
Lisinopril - Hydrochlorothiazide
Distribution : L’administration concomitante de lisinopril et d’hydrochlorothiazide a peu ou pas d’effet sur la biodisponibilité de chacun
des médicaments. Le comprimé combiné est bioéquivalent à ses deux composants administrés en concomitance.
Cas particuliers
Personnes âgées : Lors d’une étude effectuée auprès de sujets sains âgés (65 ans et plus), une dose unique de 20 mg de lisinopril a
entraîné des concentrations sériques ainsi que des valeurs d’aire sous la courbe plasmatique plus élevées que celles observées chez
les adultes sains plus jeunes ayant pris une dose identique. Dans une autre étude, on a donné pendant 7 jours consécutifs des doses
quotidiennes uniques de 5 mg de lisinopril à des volontaires sains, jeunes et âgés. Au jour 7, les concentrations sériques maximales de
lisinopril étaient plus élevées chez les sujets âgés que chez les jeunes.
Insuffisance rénale : L’insuffisance rénale ralentit l’élimination du lisinopril. Ce ralentissement devient important sur le plan clinique
lorsque la filtration glomérulaire est inférieure à 30 mL/min (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles rénaux, et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
CONSERVATION ET STABILITÉ
Conserver à la température ambiante contrôlée allant de 15 à 30 °C. Garder les contenants bien fermés, à l’abri de la lumière.
FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Formes pharmaceutiques
APO-LISINOPRIL /HCTZ (lisinopril et hydrochlorothiazide) est offert sous forme de comprimés à 10 mg / 12,5 mg, à 20 mg / 12,5 mg et
à 20 mg / 25 mg.
Composition
En plus des ingrédients actifs, le lisinopril et l’hydrochlorothiazide, chaque comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants :
lactose anhydre, stéarate de magnésium et croscarmellose sodique. Les comprimés à 10/12,5 mg et ceux à 20/25 mg contiennent aussi
de l’oxyde de fer rouge et de l’oxyde de fer jaune.
Conditionnement
APO-LISINOPRIL/HCTZ en comprimés à 10 mg / 12,5 mg
Chaque comprimé rose, ovale, non rainuré, portant l’inscription « APO » d’un côté et « 10 » sur «12,5 » de l’autre, contient 10 mg de
lisinopril et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Offert en bouteilles de 100 comprimés.
APO-LISINOPRIL /HCTZ en comprimés à 20 mg / 12,5 mg
Chaque comprimé blanc à blanc cassé, ovale, non rainuré, portant l’inscription « APO » d’un côté et « 20 » sur « 12,5 » de l’autre,
contient 20 mg de lisinopril et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Offert en bouteilles de 100 comprimés.
APO-LISINOPRIL /HCTZ en comprimés à 20 mg / 25 mg
Chaque comprimé rose, ovale, non rainuré, portant l’inscription « APO » d’un côté et « 20 » sur « 25 » de l’autre, contient 20 mg de
lisinopril et 25 mg d’hydrochlorothiazide. Offert en bouteilles de 100 comprimés.
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Dénomination commune : lisinopril
Nom chimique : Dihydrate de (S)-1-[N-2-(1-carboxy-3- phényl-propyl)-L-lysyl]-L-proline
Formule développée :
Formule moléculaire : C
Masse moléculaire : 441,53 g/mol
Description :
Le lisinopril est une poudre cristalline allant du blanc au blanc cassé. Il est soluble dans l’eau, peu soluble dans le méthanol et
pratiquement insoluble dans l’éthanol.
Dénomination commune : hydrochlorothiazide
Nom chimique : 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4- benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxyde
Formule développée :
Formule moléculaire : C
Masse moléculaire : 297,72 g/mol
Description :
L’hydrochlorothiazide est un solide cristallin blanc ou presque blanc, peu soluble dans l’eau, mais très soluble dans une solution
aqueuse d’hydroxyde de sodium diluée.
ESSAIS CLINIQUES
Études comparatives de biodisponibilité
Une étude de biodisponibilité comparative a été menée auprès de volontaires en bonne santé, à jeun. On a mesuré la vitesse et le degré
d’absorption du lisinopril et de l’hydrochlorothiazide suivant la prise d’une seule dose par voie orale d’APO-LISINOPRIL /HCTZ (lisinopril
et hydrochlorothiazide) ou de ZESTORETIC en comprimés. Étant donné qu’APO-LISINOPRIL /HCTZ en comprimés à 10/12,5 mg est
considéré comme identique à APO-LISINOPRIL /HCTZ en comprimés à 20/25 mg sur le plan pharmaceutique, l’effet in vivo des
comprimés à 10/12,5 mg peut être déduit des données sur la biodisponibilité comparative des comprimés à 20/25 mg présentées ci-
dessous.
Le tableau suivant présente un sommaire des résultats obtenus à partir de données mesurées :
Tableau récapitulatif des études comparatives de biodisponibilité
Lisinopril/hydrochlorothiazide (dose : 1 x 20/25 mg)
À partir de données mesurées – À jeun
D’après le lisinopril
Paramètre
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (% CV)
Rapport de moyennes
géométriques (%) **
Intervalle de confiance à
90 %
APO-
LISINOPRIL/HCTZ
Zestoretic
®†
0-72
(ngh/mL)
1 228
1 347 (41)
1 334
1 402 (31)
92,1
83,3-101,8
(ngh/mL)
1 322
1 439 (40)
1 412
1 472 (29)
92,0
83,5-101,3
(ng/mL)
90,8
103 (47)
99,7
106 (33)
91,1
81,4-101,9
* (h)
7,05 (15)
6,96 (11)
27,4 (35)
26,7 (36)
Exprimé en moyenne arithmétique (% CV) seulement.
** Fondé sur l’estimation par la méthode des moindres carrés.
† Zestoretic
, fabriqué par AstraZeneca Canada inc., a été acheté au Canada
Tableau récapitulatif des études comparatives de biodisponibilité
Lisinopril/hydrochlorothiazide
(dose : 1 x 20/25 mg)
À partir de données mesurées – À jeun
D’après l’hydrochlorothiazide
Paramètre
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (% CV)
Rapport de moyennes
géométriques (%) **
Intervalle de confiance à
90 %
APO-
LISINOPRIL/HCTZ
Zestoretic
®†
(ngh/mL)
905 (26)
942 (25)
95,5
90,9-100,2
(ngh/mL)
956 (25)
999 (25)
95,5
91,2-100,0
(ng/mL)
133 (28)
141 (25)
93,3
88,6-98,3
* (h)
2,74 (39)
2,34 (32)
1/2*
10,0 (17)
10,2 (11)
Exprimé en moyenne arithmétique (% CV) seulement.
** Fondé sur l’estimation par la méthode des moindres carrés.
† Zestoretic
, fabriqué par AstraZeneca Canada inc., a été acheté au Canada
Tableau récapitulatif des études comparatives de biodisponibilité
Lisinopril/hydrochlorothiazide
(Dose : 2 x 20/12,5 mg)
À partir de données mesurées – À jeun
D’après le lisinopril
Paramètre
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (% CV)
Rapport de moyennes
géométriques (%) **
Intervalle de confiance à
90 %
APO-
LISINOPRIL/HCTZ
Zestoretic
®†
(ngh/mL)
2 240
2 375 (33)
2 546
2 700 (34)
88,0
80,7-95,9
(ngh/mL)
2 322
2 448 (31)
2 615
2 765 (33)
88,8
81,9-96,3
(ng/mL)
188 (34)
209 (35)
89,8
81,9-98,6
* (h)
6,29 (15)
6,64 (17)
1/2*
25,3 (41)
22,1 (27)
Exprimé en moyenne arithmétique (% CV) seulement.
** Fondé sur l’estimation par la méthode des moindres carrés.
† Zestoretic
, fabriqué par AstraZeneca Canada inc., a été acheté au Canada
Tableau récapitulatif des études comparatives de biodisponibilité
Lisinopril/hydrochlorothiazide
(dose : 2 x 20/12,5 mg)
À partir de données mesurées – À jeun
D’après l’hydrochlorothiazide
Paramètre
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (% CV)
Rapport de moyennes
géométriques (%) **
Intervalle de confiance à
90 %
APO-
LISINOPRIL/HCTZ
Zestoretic
®†
(ngh/mL)
923 (22)
967 (23)
95,1
91,3-99,0
(ngh/mL)
978 (23)
1 022 (23)
95,4
91,9-99,1
(ng/mL)
142 (30)
147 (29)
95,6
86,9-105,2
* (h)
2,55 (47)
2,21 (54)
1/2*
9,94 (14)
9,77 (12)
Exprimé en moyenne arithmétique (% CV) seulement.
** Fondé sur l’estimation par la méthode des moindres carrés
† Zestoretic
, fabriqué par AstraZeneca Canada inc., a été acheté au Canada
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Pharmacologie de l’hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide stimule l’excrétion du sodium et du chlorure dans une proportion à peu
près équivalente et cause une perte simultanée et généralement minime de bicarbonate.
L’hydrochlorothiazide entraîne une légère réduction de l’excrétion d’ammoniaque, ce qui peut
accroître la teneur sanguine en ammoniaque; l’excrétion du potassium est légèrement plus
élevée, tandis que celle du calcium est plus faible. On note également une intensification de
l’excrétion du magnésium.
L’hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par le rein. Son taux d’élimination est quelque
peu réduit par l’administration concomitante de probénécide, effet qui ne s’accompagne
d’aucune diminution de la diurèse.
Pharmacologie du lisinopril et de l’hydrochlorothiazide
On a administré à des rats spontanément hypertendus (SH) une dose orale quotidienne de
1,25 mg/kg, seule ou avec une dose orale de 50 mg/kg d’hydrochlorothiazide, pendant 3
jours. On a observé une baisse de la tension artérielle moyenne (méthode du brassard sur la
queue) au cours des trois jours du traitement, la tension artérielle atteignant des valeurs
normales (113-116 mm Hg) la troisième journée 4 à 8 heures après l’administration
concomitante des deux médicaments.
TOXICOLOGIE
Toxicologie du lisinopril
Toxicité aiguë du lisinopril
Valeurs de DL
50
Voie Espèce Sexe DL
(g/kg)
Orale
Intraveineuse
Intrap
riton
Souris
Mâle
> 20
Souris
Femelle
> 20
Mâle
> 20
Femelle
> 20
Chien
Mâle
> 6
Chien
Femelle
> 6
Souris
Mâle
> 10
Souris
Femelle
> 10
Mâle
> 10
Femelle
> 10
Signes de toxicité
L’administration orale à des souris a entraîné une baisse d’activité et la mort d’un mâle (1/10). Aucun signe toxicologique n’est survenu chez les rats après l’administration orale.
Les chiens ayant reçu 6 g/kg ont présenté une diarrhée passagère et une augmentation du taux d’azote uréique sérique. L’administration intraveineuse à des souris a provoqué
bradypnée, ataxie, convulsions cloniques, exophtalmie et tremblements. L’administration intrapéritonéale à des rats a entraîné de l’ataxie et la mort d’une femelle (1/10). Aucun
signe toxicologique ni mortalité n’est survenu chez les mâles.
Toxicologie subaiguë ou chronique (lisinopril)
Espèce
Durée
Nombre
d’animaux par
groupe
Voie
Dose
(mg/kg/jour)
Résultats
2 semaines
10 F + 10 M
Orale
3, 10 et 30
À toutes les doses, baisses de 2 à 16 % du gain pondéral et de 12 à 14 % de la masse cardiaque chez les rates.
3 mois avec
25 F + 25 M
Orale
3, 10 et 30
À toutes les doses, hausse des taux d’azote uréique sérique (jusqu’à près de 2 fois) et diminution de la masse cardiaque (7 ou 10 %)
chez les rates. À 10 et 30 mg respectivement, baisse du gain pondéral de 11 à 14 % chez les mâles. On a noté aussi : hausse de la
fréquence d’érosion focale de la muqueuse gastrique et de basophilie tubulaire rénale focale.
intervalle de
1 mois
1 an avec
intervalle de
25 F + 25 M
Orale
2, 5, 10, 30 et
À toutes les doses, baisse du gain pondéral (jusqu’à 16 %). Hausse des taux d’azote uréique sérique jusqu’à 4 fois; baisse des
taux de sodium sérique (jusqu’à une moyenne de 3 mEq/L) et hausse des taux de potassium sérique (jusqu’à une moyenne de
0,5 mEq/L).
À 2, 5, 10 et 30 mg, baisse de la masse cardiaque; à 5, 10 et 30 mg, hausse de la masse rénale; et à 5, 10, 30 et 90 mg, hausse de la
basophilie tubulaire rénale. À 10, 30 et 90 mg, hausse de la néphrite interstitielle focale.
6 mois
3 mois avec
30 F + 30 M
Orale
3, 30, 300 et
À toutes les doses, baisse du gain pondéral de 5 à 11 %, hausse des taux d’azote uréique sérique (jusqu’à près de 3 fois) et de
potassium sérique (jusqu’à une moyenne de 0,4 mEq/L). À 30, 300 et 3 000 mg, hausse de la fréquence de basophilie tubulaire
rénale, et nécrose focale de la muqueuse glandulaire de l’estomac. Une hausse de la fréquence de basophilie tubulaire focale a
persisté chez des rats ayant reçu 300 ou 3 000 mg/kg/jour.
intervalle de
3 000
1 mois et 1 mois
de rétablissement
1 mois
15 F + 15 M
Orale
30 et 60
30 et 60
(avec
solution
salée)
L’administration d’une solution salée complémentaire a empêché une diminution du gain pondéral et une hausse des taux d’azote
uréique sérique à 30 et 60 mg. Baisse de la masse cardiaque à 30 et 60 mg supprimée par la solution salée complémentaire seulement
chez les mâles à 30 mg. À 30 et 60 mg, modifications rénales causées par un régime hyposodé (dégénérescence tubulaire rénale et
basophilie tubulaire rénale) empêchées par la solution salée complémentaire. Érosions gastriques légères ou modifications
nécrotiques observées chez 1 ou 2 des 30 rats ayant reçu 30 ou 60 mg. Ces modifications gastriques n’ont pas été observées à ces
doses chez des rats ayant reçu la solution salée; toutefois, le lien entre l’amélioration et l’administration de la solution salée est
incertain en raison de la faible fréquence de cette modification, qui a aussi été observée, à l’occasion, chez des animaux non traités.
Toxicologie subaiguë ou chronique (lisinopril)
Espèce
Durée
Nombre
d’animaux
par groupe
Voie
Dose
(mg/kg/jour)
Résultats
Chien
Chien
Chien
Chien
Chien
Chien
5 jours
6 jours de
rétablissement
2 semaines
3 mois avec
intervalle de 1
mois
1 an avec
intervalle de
6 mois
18 jours
7 jours
1 mois
3 F+ 3 M
5 F + 5 M
5 F + 5 M
3 F + 3 M
4 F+ 4 M
2 F + 2 M
Orale
Orale
Orale
Orale
Orale
i.v.
Orale
5 et 300
3,10 et 30
3,10 et 30
3,5 et 15
60 et 90, avec
ou sans solution
salée
60 et 90
3,30,300 et
1 000
Hausse de consommation de solution salée à 2 %, à 5 mg durant le traitement et à
300 mg aux jours 2 à 4 après le traitement.
À 30 mg, légère minéralisation du muscle papillaire cardiaque chez un des
6 chiens.
À 10 mg, baisse de la concentration d’hémoglobine, de l’hématocrite, de la numération érythrocytaire chez 2 chiens. Hausse marquée
des taux d’azote uréique et de créatinine sériques chez 2 des 10 chiens. Un de ces chiens avait subi une dégénérescence tubulaire
rénale marquée et des ulcères de la langue, des gencives et de la muqueuse pylorique gastrique, le tout relié à une urémie. À 30 mg,
hausse des taux d’azote uréique sérique (environ 2 fois), et baisse des taux de sodium (à 4 mEq/L) et de chlore sériques (à 3 mEq/mL).
À 10 et 30 mg, baisse de la masse cardiaque moyenne (13 à 15 %).
À 15 mg, hausse des taux d’azote uréique sérique (moins de 2 fois). À toutes les doses, baisse des taux de sodium sérique (en moyenne
à 2 mEq/mL) et augmentation des taux de potassium sérique (en moyenne à 0,5 mEq/mL).
L’administration d’une solution salée complémentaire a empêché une hausse des taux d’azote uréique sérique chez des chiens ayant
reçu 60 mg pendant 8 jours suivis de 90 mg pendant 8 ou 9 jours.
Baisse de la tension artérielle et hausse des taux d’azote uréique sérique chez des chiens ayant reçu 60 ou 90 mg/kg/jour.
L’administration d’une solution salée complémentaire (25 mL/kg une heure avant la prise de la dose et 4 heures après) a empêché ces
changements. On a observé une hausse des taux de potassium sérique (en moyenne à 0,6 mEq/mL) et une baisse des taux de chlorure
de sodium (en moyenne à 0,4 mEq/mL) chez tous les animaux ayant reçu la solution salée ou non.
À 30 mg ou plus, hausse des taux d’azote uréique sanguin, baisse de la densité de l’urine. On a observé l’hyperplasie des cellules
épithéliales des tubules rénaux et de la mortalité. Les chiens qui sont morts présentaient une dilatation des tubules rénaux distaux et une
dégénérescence graisseuse de l’épithélium tubulaire rénal. Aucun effet relié au médicament à 3 mg.
Médicament arrêté à la semaine 11; rats sacrifiés à la semaine 27.
Espèce
Durée
Nombre
d’animaux
par groupe
Voie
Dose
(mg/kg/jour)
Résultats
Chien
Lapin
3 mois avec 1
mois
rétablissement
(dose élevée)
2 semaines
Témoins
5 F + 5 M
3,10 et 30
mg/kg/jour
3 M +3 F
100 mg/kg/jour
8 M + 8 F
Rétablissement
Témoins
2 M + 2F
100 mg/kg/jour
5 M + 5 F
Orale
Orale
3, 10, 30 et 100
15 (1, 6 et 13
doses) avec ou
sans solution
salée
Huit des 16 chiens ayant reçu 100 mg sont morts ou ont été sacrifiés en raison d’un mauvais état général. Un des 6 chiens ayant reçu
30 mg a été sacrifié en raison d’un mauvais état général. À 10 mg ou plus, on a observé une hausse des taux d’azote uréique sanguin et
une dilatation des tubules rénaux. Une dégénérescence graisseuse de l’épithélium tubulaire rénal est survenue aux 2 doses les plus
élevées. Les modifications sont réversibles, car seule une légère dilatation des tubules rénaux était présente chez certains animaux
ayant reçu 100 mg après 4 semaines de rétablissement.
Basophilie tubulaire rénale et dilatation tubulaire rénale (considérées comme des séquelles de la nécrose) après 6 et 13 doses chez des
lapins n’ayant pas reçu de solution salée complémentaire. Deux lapins ayant reçu la solution salée (6 doses) présentaient la même
lésion rénale. Un lapin n’a bu que très peu de solution salée et présentait une hausse des taux d’azote uréique sanguin, de créatinine et
de potassium. Hausse de ces paramètres observée chez des animaux n’ayant pas reçu la solution salée après l’administration de 1, 6 et
13 doses.
Etudes tératologiques (lisinopril
Espèce
Durée
Nombre
d’animaux
par groupe
Voie
Dose
(mg/kg/jour)
Résultats
Souris
Lapin
(Nouvelle-
Zélande)
Lapin
(Nouvelle-
Zélande)
100, 300,
1 000 et 1 000
avec solution
salée
30, 100, 300
et 300 avec
solution salée
0, 1, 0,3, 1,0
tous les
groupes avec
solution salée
0,031, 0,125
et 0,5
Orale
Orale
Orale
Orale
Du jour 6 au jour
15 de gestation
Du jour 6 au jour
17 de gestation
Du jour 6 au jour
18 de gestation
Du jour 6 au jour
18 de gestation
Aucun effet tératogène observé. Hausse du taux de résorption chez tous les groupes n’ayant pas reçu la solution salée (pas
d’augmentation des taux d’azote uréique sérique).
Aucun effet tératogène observé. Légère baisse du gain pondéral maternel dans tous les groupes n’ayant pas reçu la solution
salée. Hausse de l’activité à champ ouvert (mesure de l’activité spontanée) à la semaine 5 chez les femelles F1 post-partum
ayant reçu
300 mg avec ou sans solution salée, et à la semaine 6 avec la dose de 300 mg seulement chez les femelles ayant reçu la
solution salée. Lorsque le test à champ ouvert a été répété chez les mâles et les femelles ayant reçu 300 mg avec et sans
solution salée à la semaine 11, aucun effet n’a été noté.
Aucun effet tératogène observé. À toutes les doses, hausse de la fréquence d’ossification incomplète (sternèbres, métacarpiens,
phalanges des pattes de devant, os pelviens, astragale et/ou calcanéum) considérée comme un effet fœtotoxique. À 1 mg, une
lapine a présenté une fréquence élevée de résorptions.
Aucune fœtotoxicité ni embryotoxicité observées à des doses maternotoxiques. À 0,125 mg et 0,5 mg, on a observé une
mortalité maternelle, une diminution du gain pondéral chez la rate et de la consommation de nourriture, de même qu’une
augmentation des taux d’azote uréique sanguin, de créatinine et de potassium. De plus, des doses de 0,5 mg ont entraîné des
diminutions des taux de sodium et de chlorure sériques et une distension diffuse des tubes rénaux distaux ainsi qu’une
dégénérescence tubulaire rénale.
Études de fécondité, de gestation tardive et de lactation, avec évaluation post-natale (lisinopril)
Espèce
Nombre
d’animaux
par groupe
Voie
Dose
(mg/kg/jour)
Durée du
traitement
Résultats
24 F + 24 M
20 F
Orale
Orale
30, 100, 300 et
300 avec
solution salée
30, 100, 300 et
300 avec
solution salée
Mâles, 78 jours
avant
l'accouplement
femelles, de 15
jours
avant
l'accouplement
jusqu'au
sacrifice au
jour 20 de la
gestation
Du jour 15 de
gestation au jour
21 postpartum
Baisse du gain pondéral à toutes les doses chez les mâles n’ayant pas reçu de solution salée complémentaire, et chez les
femelles n’ayant pas reçu de solution salée complémentaire pendant la gestation. Aucun effet sur la fécondité et aucun
signe tératogène observé. Hausse du taux de mortalité des ratons F1 (3 à 8 % vs 1 % dans le groupe témoin) aux jours 1 à
7 post-partum dans les groupes ayant reçu 100 et 300 mg (avec et sans solution salée). Baisse du poids moyen des ratons
F1 (poids moyen de 3 à 7 % de moins que celui du groupe témoin) au jour 0 post-partum chez tous les groupes n’ayant
pas reçu de solution salée.
Hausse du taux de mortalité des ratons (8 à 10 % vs témoins 0 %) aux jours 2 à 7 post-partum. Baisse du poids des ratons
(poids de 8 % de moins que celui du groupe témoin) au jour 21 post-partum chez les groupes ayant reçu 100 et 300 mg
sans solution salée. Pas d’effet sur le groupe ayant reçu la solution salée. Aucun effet sur la croissance des ratons
Études de génotoxicité (lisinopril)
Étude
Système d’épreuve
Dose
Résultats
Mutagenèse
Mutagène microbien avec et
sans activation métabolique
Mutagenèse cellulaire V-79 de
mammifère in vitro avec et sans
activation métabolique
Altération de l’ADN
Élution alcaline
i
n vitro
Évaluation chromosomique
Épreuve d’aberration
chromosomique
in vitro avec et sans activation
métabolique
Épreuve d’aberration
chromosomique in vivo
Salmonella typhimurium
TA1535, TA1537, TA98,
TA100
Escherichia coli
WP2, WP2 uvrA
Cellules pulmonaires de
hamster chinois
Hépatocyte de rat
Ovaire de hamster
chinois
Cellules de moelle
osseuse de souris
mâles
≤ 2 000
mcg/plaque
≤ 10 mg/plaque
≤ 10 mM (4,42
mg/mL)
≤ 30 mM (13,25
mg/mL)
≤ 30 mM (13,25
mg/mL)
≤ 5 000 mg/kg
Aucun signe d’activité mutagène
Aucun signe d’activité mutagène
N’a pas entraîné la simple coupure d’un seul brin d’ADN
Aucune aberration chromosomique
Aucune augmentation des aberrations chromosomiques
Études sur le pouvoir cancérogène (lisinopril)
Espèce
Durée
Nombre
d’animaux
par
groupe
Voie
Dose
(mg/kg/jour)
Résultats
Souris
Cri:CD-
1(ICR)BR
Rats
Cri:CD(SD)BR
semaines
semaines
50 F + 50 M
50 F + 50 M
Orale
Orale
15, 45 et 135
10, 30 et 90
Pas de preuve d’effet cancérogène. Baisse du gain pondéral (7 à
15 %) des femelles à 135 mg. On a aussi observé une fréquence et une gravité plus importantes de néphrite chronique chez les
femelles et les mâles prenant 45 et 135 mg.
Pas de preuve d’effet cancérogène. Baisse du gain pondéral (5 à
14 %) des mâles traités pendant les 67 premières semaines de l’étude. Sacculations focales des vaisseaux rétiniens plus
fréquentes chez les rats prenant 30 ou 90 mg que chez les témoins à la semaine 100 du traitement médicamenteux. Hausse de
la fréquence d’hypertrophie tubulaire rénale chez les mâles traités à la fin de l’étude (1 mg est la dose sans effet par rapport à
cette manifestation chez les mâles, selon une étude additionnelle de 105 semaines à des doses de 1, 3 et 10 mg/kg/jour).
Hausse de la fréquence de néphrite chronique chez les femelles traitées (10 mg est la dose sans effet, selon une étude
additionnelle de 105 semaines à 1, 3 et 10 mg/kg/jour).
Toxicologie de l’hydrochlorothiazide
Les études de toxicité aiguë et chronique ont montré que l’hydrochlorothiazide était relativement peu toxique. Des études de
toxicité aiguë effectuées chez la souris ont permis d’établir que la DL50 orale est > 10 000 mg/kg lorsque le produit est
administré sous forme de suspension et que la DL50 intraveineuse est égale à 884 mg/kg. Chez les rats, la DL50 orale
(suspension) est > 10 000 mg/kg et la DL50 intrapéritonéale (suspension) est de 3130 mg/kg. Chez le lapin, la DL50
intraveineuse est de 461 mg/kg et chez le chien, d’environ 1000 mg/kg. Les chiens ont toléré ≥ 2000 mg/kg par voie orale sans
qu’aucun signe de toxicité ne se manifeste.
Des études de toxicité orale subaiguë chez le rat à des doses en suspension de 500, 1000 et 2000 mg/kg/jour, cinq 5
jours/semaine pendant 3 semaines n’ont démontré aucun effet toxicologique. Trois des rats qui ont reçu 2000 mg/kg/jour du sel
sodique de l’hydrochlorothiazide sont morts après le 5e jour. La mort de ces rats a été attribuée à une pneumonie. Aucun effet
toxicologique n’a été observé chez les autres animaux. Des chiens qui ont reçu des doses de 250, 500 et 1000 mg/kg, 7
jours/semaine pendant 8 semaines, n’ont présenté aucun effet toxicologique marqué, mis à part un déséquilibre électrolytique.
Des études de toxicité orale chronique effectuées chez des rats à des doses de ≤ 2000 mg/kg, 5 jours/semaine pendant 26
semaines, n’ont montré aucun effet toxicologique ni aucun changement dû à l’action du médicament à la nécropsie. Des chiens
ont reçu des doses orales de 0, 125 et 250 mg/kg/jour, 5 jours/semaine pendant 26 semaines; puis 500 mg/kg/jour pendant 7
semaines, suivies d’une période de 11 semaines sans médicament et d’une autre période de traitement de 500 mg/kg/jour, 7
jours/semaine pendant 8 semaines. On a noté une légère baisse du potassium sérique, et l’examen macroscopique a révélé de
légers dépôts d’un précipité cristallin jaune dans la vessie de 2 des 12 chiens. Les études histomorphologiques n’ont montré
aucun changement relié à la prise du médicament.
On a administré de l’hydrochlorothiazide à des rats dans une étude s’étendant sur 2 portées, à des souris dans une étude
portant sur 2 générations et à des lapins dans une épreuve de grossesse établie. Aucune de ces études n’a montré que
l’hydrochlorothiazide causait des effets tératogènes. Les ratons qui ont survécu jusqu’au sevrage ou jusqu’à la maturité n’ont
présenté aucun effet relié au traitement.
Pouvoir carcinogène
Selon les données expérimentales disponibles, l’hydrochlorothiazide a été associé à des signes incohérents d’activité
carcinogène chez les rats et les souris, ainsi qu’à des signes contradictoires d’adénome hépatique chez les souris mâles à la
dose la plus élevée et de phéochromocytome surrénalien dans une étude menée chez le rat, mais pas dans une autre. Les
données actuelles sont insuffisantes pour tirer une conclusion claire quant à l’effet carcinogène de l’hydrochlorothiazide chez
l’animal.
Le pouvoir mutagène a été évalué dans une série d’épreuves in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été
obtenus in vitro, toutes les études in vivo ont donné des résultats négatifs. L’hydrochlorothiazide a favorisé la formation de
dimères de pyrimidine induite par les UVA in vitro et dans la peau de souris déficientes en réparation après un traitement oral. Il
a donc été conclu que, bien qu’il n’existe aucun pouvoir mutagène pertinent in vivo, l’hydrochlorothiazide pourrait augmenter les
effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme de photosensibilisation pourrait être associé à un risque accru de cancer
de la peau non mélanique.
Toxicologie (lisinopril et hydrochlorothiazide)
Espèce
Durée
Nombre
d’animaux
par groupe
Voie
Dose
Effets
2 semaines
14 semaines
27 semaines
10 F + 10 M
25 F + 25 M
15 F + 15 M
Orale
Orale
Orale
Lisinopril, 0, 3, 10
30 mg/kg/jour;
lisinopril/HCTZ*
3/10, 10/10 et
30/10 mg/kg/jour
Étude de toxicité
suivie d’un
intervalle
de 1 mois avant la
nécropsie –
Lisinopril/HCTZ
0/0,
3/10, 10/10 et
30/10 mg/kg/jour
Lisinopril/HCTZ
0/0, 3/10, 10/10 et
30/10 mg/kg/jour
On a observé une baisse du gain pondéral dans tous les groupes traités, ainsi qu’une baisse des taux de chlorure sérique dans les
groupes à qui on a administré l’association de médicaments. Hausse des taux d’azote uréique sérique dans les groupes ayant reçu
les deux doses les plus fortes de l’association de médicaments. Dégénérescence tubulaire rénale et gastrite ou ulcère gastrique
chez un rat de chacun des groupes ayant reçu 10/10 et 30/10 mg/kg/jour. Un autre rat ayant reçu 30/10 mg/kg/jour a présenté un
ulcère gastrique sans toutefois avoir de lésions rénales. Baisse de la masse cardiaque moyenne chez toutes les femelles ayant
reçu l’association de médicaments.
À toutes les doses, baisse du gain pondéral, hausse des taux d’azote uréique sérique, baisse des taux de sodium et de chlorure
sériques, baisse de la masse cardiaque moyenne. Très légère nécrose focale de la muqueuse fundique de l’estomac aux deux
plus fortes doses. Plus grande fréquence de basophilie tubulaire rénale chez les animaux traités comparativement aux témoins.
Baisse du gain pondéral moyen (environ 5 à 25 %) chez tous les animaux comparativement aux témoins. Taux d’azote uréique
sérique moyen de deux à trois fois supérieur chez les animaux traités comparativement aux témoins. Très faible changement des
autres paramètres biochimiques sériques. Baisse des paramètres érythrocytaires à toutes les doses. Baisse de la masse cardiaque
à toutes les doses et hausse de la masse rénale aux deux plus fortes doses. Minéralisation de la jonction cortico-médullaire rénale
chez 2 à 5 rats dans chaque groupe traité. Très faible à faible nécrose focale de la muqueuse gastrique chez 5 rats ayant reçu la
dose la plus forte. Néphrite chronique et début de basophilie tubulaire rénale chez les rats traités et les témoins, mais à plus forte
fréquence chez les rats traités.
*Hydrochlorothiazide
Espèce
Durée
Nombre
d’animaux
par groupe
Voie
Dose
Effets
Chien
Chien
Chien
2 semaines
14 semaines
27 semaines
3 F + 3 M
5 F + 5 M
3 F + 3 M
Orale
Orale
Orale
Lisinopril, 0, 3,
10 et
30 mg/kg/jour;
lisinopril/HCTZ*
3/10, 10/10 et
30/10 mg/kg/jour
Étude de toxicité
suivie d’un
intervalle de 1
mois avant la
nécropsie –
Lisinopril/HCTZ
0/0, 1/10, 3/10 et
10/10 mg/kg/jour
Lisinopril/HCTZ
0/0,
0,3/1, 1/3 et 3/10
mg/kg/
jour
Baisse moyenne du poids corporel chez les chiens ayant reçu 30 mg/kg/jour de lisinopril ou 10 ou 30 mg/kg/jour de lisinopril et
d’hydrochlorothiazide probablement reliée au traitement. Hausse des taux d’azote uréique, de créatinine et de phosphore sériques
aux deux doses les plus fortes de l’association de médicaments. On a observé à ces doses, une dégénérescence tubulaire rénale,
une déplétion lymphoïde secondaire ainsi que des lésions gastro-intestinales. À la dose la plus forte, hausse des taux de SGPT,
de phosphatase alcaline, de potassium et de calcium, et baisse du chlorure sérique, nécrose des hépatocytes et minéralisation du
muscle papillaire cardiaque.
Trois chiens ayant reçu 10/10 mg/kg/jour de lisinopril et d’hydrochlorothiazide ont présenté des signes physiques attribuables au
traitement, dont une baisse de l’activité, une déshydratation et une anorexie. Hausse prononcée des taux sériques d’azote uréique
(128,4 à 271,5 mg/100 mL), de créatinine (5,1 à 11,5 mg/100 mL) et de phosphore (9,2 à > 16,0 mg/100 mL) dans le dernier
prélèvement chez 3 chiens ayant reçu 10/10 mg/kg/jour de lisinopril/hydrochlorothiazide; ces chiens ont été sacrifiés en raison
d’un mauvais état général après 11 ou 18 doses. Ils présentaient une nécrose tubulaire rénale, une déplétion lymphoïde
secondaire et des lésions gastro-intestinales. À 3/10 mg/kg/jour, hausse des taux d’azote uréique sérique. À toutes les doses,
baisse des taux de sodium, de potassium et de chlorure sériques probablement due à l’hydrochlorothiazide.
Hausse des taux d’azote uréique sérique chez tous les chiens qui ont reçu 3/10 mg/kg/jour et hausse des taux de créatinine
sérique chez quelques-uns d’entre eux. Un de ces chiens a été fortement affecté par le traitement et a présenté une hausse des
taux sériques d’azote uréique, de créatinine, de glucose, de SGOT et de SGPT, ainsi qu’une baisse des taux de sodium, de
potassium et de chlorure sériques. Ce chien a été sacrifié au cours de la cinquième semaine. Il présentait une dégénérescence
tubulaire rénale, une déplétion lymphoïde secondaire et des lésions gastro-intestinales. À la dose la plus forte, baisse passagère
des paramètres érythrocytaires sanguins et baisse des taux de sodium sérique. À la nécropsie, les mâles de ce groupe
présentaient une légère hypertrophie des tubes contournés proximaux probablement due à une hypokaliémie. Les seuls
changements observés à 0,3/1 et à 1/3 mg/kg/jour ont été une baisse des taux de potassium et de chlorure sériques et une
hausse des taux d’azote uréique sérique dans le groupe ayant reçu 1/3 mg/kg/jour.
Études tératologiques (lisinopril et hydrochlorothiazide)
Espèce
Durée
Nombre
d’animaux
par groupe
Voie
Dose
Effets
Souris
4 semaines
4 semaines
4 semaines
25 F
25 F
20 ou 22 F
Orale
Orale
Orale
Lisinopril/HCTZ
0/0, 10/10, 30/10
et 90/10 mg/kg et
90/10 mg/kg
avec solution
salée (0,9%) –
Jours 6 à 15 de
la gestation
Lisinopril/HCTZ
0/3, 10/10, 30/10
et 90/10 mg/kg
avec solution
salée (0,9%) –
Jours 6 à 17 de
la gestation
Lisinopril/HCTZ
0/0, 3/10, 30/10
et 90/10 mg/kg
avec solution
salée (0,9%) –
Jours 6 à 17 de
la gestation
Aucune mortalité et aucun avortement reliés au traitement. Dans tous les groupes traités, aucun effet relié au traitement sur le poids
moyen des fœtus vivants, le nombre d’implantations et le nombre de fœtus morts et vivants. Augmentation dose-réponse de la
fréquence des malformations squelettiques. Également dans les groupes traités, augmentation de la fréquence des côtes lombaires
(variation squelettique). Toutes les malformations squelettiques, à l’exception des vertèbres supplémentaires, ont été observées chez
les souris qui n’ont pas reçu de solution salée et se sont produites à des fréquences comparables à celles obtenues dans les groupes
témoins d’autres études, certaines ayant été notées dans le groupe témoin de la présente étude. Une répétition de cette étude n’a
fourni aucune preuve de malformations squelettiques fœtales reliées au traitement.
Baisse statistiquement significative (p ≤ 0,05) du nombre de fœtus vivants par femelle à 90/10 mg/kg/jour de
lisinopril/hydrochlorothiazide. Maternotoxicité évidente dans tous les groupes traités sans solution salée. Baisse significative (p ≤ 0,05)
du poids des fœtus vivants dans tous les groupes traités sans apport de sel. À 90/10 mg/kg/jour avec solution salée, poids des fœtus
vivants comparable à celui des témoins. Augmentation de la fréquence de l’ossification incomplète des sternèbres dans les groupes
ayant reçu 30/10 et 90/10 mg/kg/jour sans solution salée, effet considéré comme embryotoxique. L’ossification n’a pas été retardée à
10/10 ou à 90/10 mg/kg/jour avec solution salée.
Fœtotoxicité apparente s’étant manifestée par une baisse reliée au traitement du poids des fœtus vivants à toutes les doses sans
solution salée et statistiquement significative (p <0,05) à 30/10 et à 90/10 mg/kg/jour. Les résultats de la présente étude confirment
ceux des études précédentes. Retard de l’ossification, concordant avec une baisse du poids des fœtus vivants, à toutes les doses
sans solution salée. Maternotoxicité évidente dans tous les groupes traités sans solution salée.
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Pouvoir mutagène
Lisinopril et hydrochlorothiazide
Les résultats d’une batterie d’épreuves de mutagenèse et d’aberration chromosomique (test d’Ames, mutagenèse cellulaire dans
des cellules de mammifère, élution alcaline in vitro pour la détection de bris de l’ADN simple brin, épreuve d’aberration
chromosomique in vitro dans des cellules d’ovaire de hamster chinois et épreuve d’aberration chromosomique in vivo dans des
cellules de moelle osseuse de souris) n’ont révélé aucun potentiel génotoxique pour l’association de lisinopril et
d’hydrochlorothiazide.
Page 46 de 53
BIBLIOGRAPHIE
Ajayi
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converting enzyme
inhibitors enalapril and lisinopril on reflex control of heart rate
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Pharmacol 1982;
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12. Monographie de produit -
ZESTORETIC (lisinopril
et hydrochlorothiazide) en comprimés.
AstraZeneca Canada Inc. Date de révision: 26 juin 2019, Numéro de contrôle de la
présentation : 224598.
IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Pr
APO-LISINOPRIL /HCTZ
comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide
Avant de commencer à prendre APO-LISINOPRIL /HCTZ et
chaque fois que vous renouvelez votre ordonnance, lisez
cette notice attentivement. Elle n’est qu’un résumé et ne
donne donc pas tous les renseignements pertinents au
sujet d’APO-LISINOPRIL /HCTZ. Consultez votre médecin,
infirmier ou pharmacien au sujet de votre maladie et de
votre traitement et demandez-leur s’il existe de nouveaux
renseignements sur APO-LISINOPRIL /HCTZ.
AU SUJET CE MÉDICAMENT
Raison d’utiliser ce médicament :
APO-LISINOPRIL /HCTZ abaisse la tension artérielle élevée
(hypertension).
Effets de ce médicament :
APO-LISINOPRIL /HCTZ est une association de deux
médicaments, le lisinopril et l’hydrochlorothiazide :
Le lisinopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine (IECA). On reconnaît les inhibiteurs de l’ECA
au nom de leur ingrédient médicinal, qui finit par « PRIL ».
Il abaisse la tension artérielle.
L’hydrochlorothiazide est un diurétique ou « pilule qui
élimine l’eau ». Il augmente la quantité d’urine et contribue
ainsi à abaisser la tension artérielle.
Ce médicament ne guérit pas l’hypertension, mais aide plutôt à
la maîtriser. Il est donc important de continuer à prendre APO-
LISINOPRIL/HCTZ régulièrement, même si vous vous sentez
bien.
Circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
Ne prenez pas APO-LISINOPRIL /HCTZ :
Si vous êtes allergique au lisinopril, à l’hydrochlorothiazide
ou à tout autre ingrédient non médicinal de la préparation.
Si vous êtes allergique à tout médicament dérivé des
sulfamides (sulfas); pour la plupart d’entre eux, le nom de
leur ingrédient médicinal finit par « MIDE ».
Cette réaction se manifeste par des démangeaisons, de
l’urticaire, des étourdissements, l’enflure des mains, des
pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la langue ou
de la gorge, ou par une difficulté soudaine à respirer ou à
avaler. Mentionnez à votre médecin, infirmière ou
pharmacien que cela vous est arrivé.
prenez déjà un médicament abaissant la tension artérielle
qui contient de l’aliskirène (tel que Rasilez) et présentez
l’une des maladies ou l’un des états suivants :
diabète
maladie des reins
taux élevés de potassium
insuffisance cardiaque accompagnée d’une
faible tension artérielle.
prenez un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine
(ARA), un autre médicament pour traiter votre tension
artérielle élevée ou un autre inhibiteur de l’ECA et
présentez l’une des maladies ou l’un des états suivants :
diabète accompagné de lésions à des organes
cibles
maladie des reins
taux élevés de potassium
insuffisance cardiaque accompagnée d’une
faible tension artérielle
On reconnaît les ARA au nom de leur ingrédient médicinal,
qui finit par «-SARTAN».
Si vous avez reçu un diagnostic d’œdème de Quincke
héréditaire : risque accru de réaction allergique transmis
par les liens familiaux. Cette maladie peut être déclenchée
par différents facteurs, notamment une intervention
chirurgicale, la grippe ou une intervention dentaire.
risque accru de réaction allergique grave, ce qui entraîne
une enflure du visage ou de la gorge (oedème de Quincke)
lorsqu’il est pris avec APO-LISINOPRIL /HCTZ;
Si vous êtes atteint de certaines maladies rénales, avez de
la difficulté à uriner ou ne produisez pas d’urine.
Si vous êtes enceinte ou avez l’intention de le devenir.
Prendre APO-LISINOPRIL /HCTZ pendant la grossesse
peut nuire à votre fœtus, et même causer sa mort.
Si vous allaitez. APO-LISINOPRIL /HCTZ passe dans le lait
maternel.
Ingrédients médicinaux :
lisinopril et hydrochlorothiazide.
Ingrédients non médicinaux :
lactose anhydre, stéarate de magnésium et croscarmellose
sodique. Les comprimés à 10 / 12,5 mg et ceux à 20 / 25 mg
contiennent aussi de l’oxyde de fer rouge et de l’oxyde de fer
jaune.
Formes pharmaceutiques :
Comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide : 10 / 12,5 mg,
20 / 12,5 mg et 20 / 25 mg.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes – Grossesse
On ne doit pas administrer APO-LISINOPRIL /HCTZ pendant
la grossesse. Si vous découvrez que vous êtes enceinte
pendant que vous prenez APO-LISINOPRIL / HCTZ, cessez
de prendre le médicament et communiquez dès que possible
avec votre médecin, infirmier ou pharmacien
AVANT de commencer à prendre APO-LISINOPRIL /HCTZ,
mentionnez à votre médecin, infirmier ou pharmacien si vous :
IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page 48 de 53
Avez eu une réaction allergique à tout médicament
utilisé pour abaisser la tension artérielle ou à la
pénicilline.
Avez récemment reçu ou prévoyez recevoir une
immunothérapie spécifique contre les piqûres
d’abeille ou de guêpe ou encore avez des allergies.
Présentez un rétrécissement d’une artère ou d’une
valvule cardiaque.
Avez subi une crise cardiaque ou un accident
vasculaire cérébral.
Souffrez d’insuffisance cardiaque.
Êtes atteint de diabète, ou d’une maladie du foie ou
des reins.
Êtes atteint de lupus, de goutte ou d’asthme.
Êtes déshydraté ou présentez une diarrhée, une
transpiration ou des vomissements excessifs.
Prenez un substitut de sel contenant du potassium,
des suppléments de potassium ou un diurétique
d’épargne potassique (un type spécifique de « pilule
qui élimine l’eau »).
Prenez un médicament qui contient de l’aliskirène, tel
que Rasilez, pour abaisser la tension artérielle.
L’association avec APO-LISINOPRIL /HCTZ n’est pas
recommandée.
Prenez un antagoniste des récepteurs de
l’angiotensine (ARA). On reconnaît les ARA au nom
de leur ingrédient médicinal, qui finit par
« SARTAN ».
Suivez un régime hyposodé.
Êtes sous dialyse.
Recevez des préparations injectables contenant de
l’or (aurothiomalate sodique).
Avez moins de 18 ans.
Subissez une aphérèse des LDL (un traitement visant
à abaisser le taux de cholestérol LDL dans le sang).
avez eu un cancer de la peau ou si un membre de
votre famille a eu un cancer de la peau.
présentez un plus grand risque de cancer de la peau
parce que vous avez la peau claire, vous attrapez
facilement des coups de soleil ou vous prenez des
médicaments qui suppriment votre système
immunitaire.
prenez des médicaments tels que :
le temsirolimus et l’évérolimus (utilisés pour
traiter le cancer);
le sirolimus (utilisé pour prévenir le rejet
d’organe après une greffe);
un inhibiteur de l’endopeptidase neutre.
La prise d’inhibiteurs de l’ECA, tels que APO-LISINOPRIL/
HCTZ, avec ces types de médicaments pourrait accroître vos
risques de présenter une réaction allergique (oedème de
Quincke).
Risque de cancer de la peau :
APO-LISINOPRIL /HCTZ contient de l’hydrochlorothiazide. Un
traitement par l’hydrochlorothiazide peut augmenter le risque
de cancer de la peau autre que le mélanome. Le risque est
plus élevé si vous prenez APO-LISINOPRIL /HCTZ depuis
plusieurs années (plus de 3 ans) ou à une dose élevée.
Pendant votre traitement par APO-LISINOPRIL /HCTZ :
Veillez à inspecter votre peau sur une base régulière à la
recherche de nouvelles lésions. Vérifiez les zones qui sont
le plus exposées au soleil, comme le visage, les oreilles,
les mains, les épaules, le haut de la poitrine et le dos.
Limitez votre exposition au soleil et aux lits de bronzage.
Utilisez toujours un écran solaire (FPS de 30 ou plus) et
portez des vêtements qui vous protègent du soleil lorsque
vous êtes à l’extérieur.
Si vous devenez plus sensible au soleil ou aux rayons UV
ou si vous découvrez une lésion inattendue sur votre peau
(comme une bosse, une excroissance, une plaie ou une
tache) pendant votre traitement, informez-en
immédiatement votre médecin.
L’hydrochlorothiazide que contient APO-LISINOPRIL
/HCTZ peut causer des troubles oculaires d’apparition
soudaine :
Myopie : myopie ou vision trouble d’apparition
soudaine.
Glaucome : pression accrue dans l’œil, douleur
oculaire. S’il n’est pas traité, le glaucome peut
entraîner une perte de vision permanente.
Ces troubles oculaires sont liés à APO-LISINOPRIL/HCTZ et
peuvent se manifester dans les heures ou les semaines
suivant le début du traitement par ce médicament.
Votre médecin pourrait vérifier votre fonction rénale, votre
tension artérielle et la quantité d’électrolytes (p. ex. potassium)
dans votre sang à intervalles réguliers.
Si vous allez subir une intervention chirurgicale sous
anesthésie, assurez-vous d’informer votre médecin ou dentiste
que vous prenez APO-LISINOPRIL/HCTZ.
Conduite et utilisation de machines : Avant d’effectuer des
tâches pouvant nécessiter une attention particulière, attendez
de savoir comment vous réagissez à APO-LISINOPRIL/HCTZ.
Des étourdissements, une sensation de tête légère ou des
évanouissements peuvent se produire, particulièrement après
la prise de la première dose ou après l’augmentation de la
dose.
INTERACTIONS AVEC LE MÉDICAMENT
Comme c’est le cas pour la plupart des médicaments, des
interactions médicamenteuses peuvent se produire.
Mentionnez à votre médecin, infirmier ou pharmacien tous les
médicaments que vous prenez, y compris ceux qui ont été
prescrits par d’autres médecins, les suppléments de vitamines
et de minéraux et ceux d’origine naturelle, ou les traitements
de médecine douce.
Les médicaments suivants peuvent interagir avec
APO-
LISINOPRIL /HCTZ :
Hormone adrénocorticotrope (ACTH) : peut être
utilisée pour traiter un syndrome néphrotique et dans
des tests diagnostiques.
IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page 49 de 53
Alcool, barbituriques (pilules pour dormir) ou
narcotiques (puissants médicaments antidouleur) :
peuvent entraîner une tension artérielle basse
(hypotension) et des étourdissements quand une
personne passe d’une position assise ou couchée à
une position debout.
Amantadine : utilisée pour traiter la grippe et atténuer
les symptômes de la maladie de Parkinson.
Amphotéricine B, un antifongique.
Antiacides.
Médicaments utilisés pour traiter le cancer
(notamment le cyclophosphamide, le méthotrexate, le
temsirolimus et l’évérolimus). Antidépresseurs,
notamment les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la
sérotonine (ISRS), dont le citalopram, l’escitalopram
et la sertraline.
Médicaments pour traiter le diabète tels que :
l’insuline;
les médicaments par voie orale (comme les
sulfonylurées).Votre dose de ces types de
médicaments pourrait devoir être modifiée si
vous les prenez en même temps qu’APO-
LISINOPRIL /HCTZ.
Résines chélatrices des acides biliaires : utilisées
pour abaisser le taux de cholestérol.
Médicaments utilisés pour réduire la tension artérielle,
notamment les diurétiques « pilules qui éliminent
l’eau »), les produits contenant de l’aliskirène (p. ex.
Rasilez), le diazoxide, la méthyldopa et les bêta-
bloquants comme l’aténolol, le métoprolol, le
propranolol, les bloqueurs des canaux calciques tels
que la félodipine, l’amlodipine, la nifédipine, et les
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II tels
que le candésartan, le valsartan et le losartan.
Lorsqu’ils sont pris en association avec APO-
LISINOPRIL/HCTZ, ils peuvent provoquer une baisse
excessive de la tension artérielle.
Suppléments de calcium ou de vitamine D.
Capsaïcine : ingrédient de certaines crèmes utilisées
pour soulager les douleurs arthritiques.
Corticostéroïdes : utilisés pour traiter la douleur et
l’enflure aux articulations.
Cyclosporine : utilisée pour traiter les maladies auto-
immunes.
Digoxine : médicament utilisé pour traiter des
maladies cardiaques ou autres médicaments pour
maîtriser le rythme du coeur.
Médicaments qui ralentissent ou stimulent le passage
des selles, y compris l’atropine, le bipéridène, la
dompéridone et le métoclopramide.
Médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie, y compris
la carbamazépine et le topiramate.
Or (aurothiomalate sodique) : utilisé pour traiter les
maladies auto-immunes comme la polyarthrite
rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique.
Médicaments utilisés pour traiter la goutte,
notamment l’allopurinol et le probénécide.
Lithium : utilisé pour traiter le trouble bipolaire.
Médicaments pouvant entraîner un faible taux de
potassium dans le sang (hypokaliémie) tels que :
les laxatifs;
les corticostéroïdes (comme la prednisone);
les dérivés de l’acide salicylique.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : utilisés
pour atténuer la douleur et l’enflure, p. ex. ibuprofène,
naproxène et célécoxib.
Médicaments pouvant augmenter le taux de
potassium
dans le sang (hyperkaliémie) tels que :
les suppléments de potassium;
les substituts de sel.
Rituximab : utilisé pour traiter le cancer, le rejet de
greffes et certaines maladies auto-immunes.
Sirolimus : médicament utilisé pour prévenir le rejet
d’organe après une greffe.
Myorelaxants : utilisés pour soulager les spasmes
musculaires, y compris le tubocurare.
Tétracyclines : antibiotiques.
Activateur tissulaire du plasminogène : utilisé pour
dissoudre les caillots de sang qui se sont formés dans
les vaisseaux sanguins.
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Prenez APO-LISINOPRIL /HCTZ exactement comme votre
médecin l’a prescrit.
Il est recommandé de prendre votre dose environ à la même
heure chaque jour.
APO-LISINOPRIL /HCTZ doit être avalé entier avec de l’eau. Il
ne faut pas broyer, fractionner ou mâcher le comprimé.
APO-LISINOPRIL /HCTZ peut être pris avec ou sans aliments.
Si la prise d’APO-LISINOPRIL /HCTZ cause des maux
d’estomac, on peut le prendre avec des aliments ou du lait.
Dose habituelle pour adultes :
La posologie d’APO-LISINOPRIL /HCTZ doit être
personnalisée et le médicament est pris une fois par jour.
Il peut être prescrit comme suit :
Un comprimé à 10 / 12,5 mg
Un ou deux comprimés à 20 / 12,5 mg,
Un ou deux comprimés à 20 / 25 mg
Surdose :
Si vous croyez avoir pris une dose trop forte d’APO-
LISINOPRIL /HCTZ, communiquez avec votre médecin,
infirmier ou pharmacien, l’urgence d’un hôpital ou le centre
antipoison de votre région, même en l’absence de
symptômes.
Dose oubliée :
Si vous avez oublié de prendre votre dose durant la journée,
prenez la prochaine dose à l’heure habituelle. Ne prenez pas
une double dose.
IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page 50 de 53
EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE
Les effets secondaires peuvent comprendre :
étourdissements
maux de tête
toux
somnolence, fatigue, faiblesse
éruption cutanée
douleur abdominale, maux d’estomac, baisse de
l’appétit, constipation
douleurs ou crampes musculaires
Si l’un de ces effets vous affecte gravement, mentionnez-
le à votre médecin, infirmier ou pharmacien.
APO-LISINOPRIL /HCTZ peut entraîner des résultats
anormaux aux tests sanguins. Votre médecin décidera du
moment où effectuer ces tests et en interprétera les résultats.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme/effet
Communiquez
avec votre
professionnel
de la santé
Cessez de
prendre le
médicame
nt et
consultez
un
médecin
immédiate
ment
Uniquem
ent si
l'effet est
sévère
Dans
tous
les cas
Fréquent
Hypotensio
n:
étourdissem
ents,
évanouisse
ments,
sensation de
tête légère
Peut
survenir
quand une
personne
passe d’une
position
assise ou
couchée à
une position
debout
Hausse ou
baisse des
taux
sanguins
de
potassium :
battements
de cœur
irréguliers,
faiblesse
musculaire
et sensation
de malaise
général
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme/effet
Communiquez
avec votre
professionnel
de la santé
Cessez de
prendre le
médicame
nt et
consultez
un
médecin
immédiate
ment
Uniquem
ent si
l'effet est
sévère
Dans
tous
les cas
Cancer de
la peau
autre que le
mélanome :
bosse ou
tache
décolorée
sur la peau
qui reste
après
quelques
semaines et
qui se
modifie
lentement.
Les bosses
cancéreuses
sont
rouges/roses
et fermes et
forment
parfois des
ulcères. Les
taches
cancéreuses
Sont
habituelleme
nt plates et
squameuses
(lamelles de
peau qui se
détachent).
Peu
fréquent
Réaction
allergique :
éruption
cutanée,
urticaire,
enflure du
visage, des
lèvres, de la
langue ou de
la gorge,
difficulté à
avaler ou à
respirer
Troubles
rénaux :
diminution
mictions,
nausées,
vomissemen
ts, enflure
extrémités,
fatigue
IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme/effet
Communiquez
avec votre
professionnel
de la santé
Cessez de
prendre le
médicame
nt et
consultez
un
médecin
immédiate
ment
Uniquem
ent si
l'effet est
sévère
Dans
tous
les cas
Troubles
hépatiques
:
jaunissemen
t de la peau
et des yeux,
urine
foncée,
douleur
abdominale,
nausées,
vomissemen
ts, perte
d’appétit
Hausse du
taux de
sucre dans
le sang :
mictions
fréquentes,
soif et faim
Déséquilibr
e
électrolytiq
ue :
faiblesse,
somnolence,
douleurs ou
crampes
musculaires,
battements
de cœur
irréguliers
Rare
Diminution
du nombre
de
plaquettes :
ecchymoses
(« bleus »),
saignements
, fatigue et
faiblesse
Diminution
du nombre
de globules
blancs :
infections,
fatigue,
fièvre,
courbatures,
douleurs et
symptômes
ressemblant
à ceux de la
grippe
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme/effet
Communiquez
avec votre
professionnel
de la santé
Cessez de
prendre le
médicame
nt et
consultez
un
médecin
immédiate
ment
Uniquem
ent si
l'effet est
sévère
Dans
tous
les cas
Très rare
Réactions
cutanées
graves
(syndrome
de Stevens-
Johnson,
nécrose
épidermiqu
e toxique) :
toute
combinaison
démangeais
ons,
d’éruptions
cutanées, de
rougeur, de
vésication
(apparition
d’ampoules)
et de
desquamatio
n de la peau
et/ou des
lèvres, des
yeux, de la
bouche, des
voies
nasales ou
des parties
génitales,
accompagné
es de fièvre,
de frissons,
de maux de
tête, de
toux, de
courbatures
ou de
douleurs
articulations
IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme/effet
Communiquez
avec votre
professionnel
de la santé
Cessez de
prendre le
médicame
nt et
consultez
un
médecin
immédiate
ment
Uniquem
ent si
l'effet est
sévère
Dans
tous
les cas
Inconnu
Troubles
oculaires :
- Myopie :
myopie ou
vision
trouble
d’apparition
soudaine
- Glaucome
: pression
accrue dans
l’œil, douleur
oculaire
Anémie :
fatigue,
perte
d’énergie,
faiblesse,
essouffleme
nt
Inflammatio
n du
pancréas :
douleur
abdominale
qui dure ou
s’intensifie
quand une
personne
passe à une
position
couchée,
nausées,
vomissemen
Hallucinatio
ns : voir ou
entendre
des choses
n’existent
pas
Réactions
lupoïdes :
associées à
de la fièvre,
à un
malaise, à
des douleurs
articulaires,
à de la
myalgie, à
de la fatigue,
etc.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme/effet
Communiquez
avec votre
professionnel
de la santé
Cessez de
prendre le
médicame
nt et
consultez
un
médecin
immédiate
ment
Uniquem
ent si
l'effet est
sévère
Dans
tous
les cas
Il peut y
avoir
activation de
réactions, ou
aggravation
d’un état
lupique
Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Pour
tout effet inattendu ressenti lors de la prise d’APO-
LISINOPRIL /HCTZ, veuillez communiquer avec votre
médecin, infirmière ou pharmacien.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
Conservez dans l’emballage d’origine à température
ambiante (15 °C à 30 °C), hermétiquement fermé et à
l’abri de la lumière.
Si, en ouvrant l’emballage, vous remarquez que la
pellicule de plastique ou la feuille d’aluminium est
endommagée au point d’exposer un comprimé,
demandez au pharmacien d’inspecter l’emballage.
Ne transférez pas les comprimés APO-
LISINOPRIL/HCTZ dans un autre contenant.
Gardez hors de la portée et de la vue des enfants. Ne
prenez jamais de médicaments en présence de jeunes
enfants, car ils voudront vous imiter.
Ne conservez pas et n’utilisez pas APO-
LISINOPRIL/HCTZ après la date limite d’utilisation
indiquée sur l’emballage. Tous les médicaments inutilisés
dont vous n’avez plus besoin doivent être éliminés en
prenant les précautions d’usage. Vous pouvez demander
conseil à votre pharmacien.
N’oubliez pas d’obtenir une nouvelle ordonnance de
votre médecin ou de faire renouveler votre ordonnance
par le pharmacien quelques jours avant d’avoir terminé
de prendre tous les comprimés.
Déclaration des effets secondaires
Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées
d’être associé avec l’utilisation d’un produit de santé par:
IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Visitant le site Web des déclarations des effets
indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-
canada/services/medicaments-produits-
sante/medeffet-canada/declaration-effets-
indesirables.html) pour vous informer sur comment
faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par
télécopieur ; ou
Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.
REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si
vous avez besoin de renseignements sur le traitement des
effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne
donne pas de conseils médicaux.
RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES
Pour en savoir davantage au sujet d’APO-LISINOPRIL
/HCTZ :
communiquez avec votre professionnel de la santé;
Vous pouvez obtenir la monographie de produit
complète préparée à l’intention des professionnels de
la santé (qui contient les renseignements pour les
consommateurs), en visitant le site Web de Santé
Canada (https://health-products.canada.ca/dpd-
bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche)
. Vous pouvez obtenir les renseignements pour le
consommateur en consultant le site Web du fabricant
(http://www.apotex.ca/produits), ou en téléphonant au
1-800-667-4708.
La présente notice a été préparée par Apotex Inc., Toronto,
Ontario, M9L 1T9
Dernière révision : 01 octobre 2019