Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
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MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
APO-DOXYLAMINE/B6
Succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine
en comprimés à libération retardée
(10 mg/10 mg)
Antinauséeux contre les nausées et vomissements de la grossesse
APOTEX INC.
DATE DE PRÉPARATION :
150, Signet Drive
22 novembre 2017
Toronto (Ontario)
M9L 1T9
Numéro de contrôle : 209808
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Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ....................................................... 3
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ....................................................................... 3
CONTRE-INDICATIONS .......................................................................................................... 3
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................. 3
EFFETS INDÉSIRABLES ......................................................................................................... 5
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................... 9
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................... 10
SURDOSAGE ........................................................................................................................... 11
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................... 12
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ........................................................................................... 15
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................ 16
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT......................... 16
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 17
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ....................................................................... 17
ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................... 19
TOXICOLOGIE ........................................................................................................................ 24
RÉFÉRENCES .......................................................................................................................... 27
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LES CONSOMMATRICES ........................... 30
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Pr
APO-DOXYLAMINE/B6
Succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée
(10 mg/10 mg)
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Tableau 1 : Renseignements sommaires sur le produit
Voie
d’administration
Forme posologique et
concentration
Ingrédients non médicinaux
Orale
Comprimé à
10 mg/10 mg.
Citrate d’éthyle, copolymère d’acide
méthacrylique, hydroxyde de sodium,
mannitol, stéarate de magnésium, talc.
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
APO-DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) est indiqué
pour la prise en charge des nausées et vomissements de la grossesse.
CONTRE-INDICATIONS
APO-DOXYLAMINE/B6 est contre-indiqué chez les patientes :
présentant une hypersensibilité au succinate de doxylamine, à d’autres antihistaminiques
dérivés de l’éthanolamine, au chlorhydrate de pyridoxine ou à tout ingrédient non médicinal
contenu dans la préparation;
présentant un risque de crise d’asthme;
atteintes de glaucome à angle fermé;
atteintes d’ulcères peptiques sténosants;
atteintes d’une obstruction pyloroduodénale;
atteintes d’une obstruction du col vésical; ou
recevant des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) [incluant le linézolide, un
antibiotique inhibiteur réversible non sélectif de la MAO et le chlorure de méthylthioninium
(bleu de méthylène)].
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
En raison des propriétés anticholinergiques des antihistaminiques, il faut faire preuve de
prudence lorsqu’APO-DOXYLAMINE/B6 est pris en concomitance avec d’autres médicaments
ou de l’alcool.
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Cancérogénicité et mutagenèse
Consulter la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE pour obtenir
des données sur les humains et à la section TOXICOLOGIE pour des données sur les animaux.
Dépendance/tolérance
Comme d’autres antihistaminiques, la doxylamine peut conduire à une consommation abusive.
La connaissance des données cliniques sur la toxicité, ainsi que de la prise en charge d’une
surdose aiguë est primordiale (consulter la section SURDOSAGE).
Populations particulières
Femmes enceintes :
APO-DOXYLAMINE/B6 est destiné aux femmes enceintes. L’utilisation du traitement
d’association par le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine, avec ou sans
chlorhydrate de dicyclomine, a fait l’objet d’une vaste expérience clinique (> 33 millions de
grossesses à travers le monde) dans cette population. Le chlorhydrate de dicyclomine était une
composante des premières préparations indiquées pour les nausées et vomissements de la
grossesse (NVG); il a depuis été retiré en raison du manque de données probantes quant à sa
contribution à l’efficacité du médicament.
Le traitement d’association par le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine en
comprimés à libération retardée a fait l’objet de nombreuses études épidémiologiques (cohortes,
cas-témoins et méta-analyses) ayant pour but de détecter une éventuelle tératogénicité. Deux
méta-analyses différentes ont été réalisées afin d’évaluer l’issue de la grossesse après l’utilisation
du traitement d’association par le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine, avec
ou sans chlorhydrate de dicyclomine, durant le premier trimestre. McKeigue et al. ont effectué
une méta-analyse de 16 cohortes et de 11 études cas-témoins publiées entre 1963 et 1991.
Aucune augmentation du risque de malformations n’a été observée suite à l’exposition, au
premier trimestre, au succinate de doxylamine et au chlorhydrate de pyridoxine, avec ou sans
chlorhydrate de dicyclomine. Une deuxième méta-analyse menée par Einarson et al. a évalué
12 cohortes et 5 études cas-témoins. Aucun rapport statistiquement significatif n’a été établi
entre l’utilisation au premier trimestre du traitement d’association par le succinate de doxylamine
et le chlorhydrate de pyridoxine, avec ou sans chlorhydrate de dicyclomine, et la survenue
d’anomalies fœtales.
En 1989, un rapport sur l’innocuité de Bendectin et du traitement d’association par le succinate
de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée pour la prise
en charge des NVG a été rédigé par un groupe d’experts pour le Comité consultatif spécial sur la
physiologie de la reproduction à la Direction générale de la protection de la santé de Santé
Canada (aujourd’hui nommée la Direction générale des produits de santé et des aliments).
Bendectin n’est plus en vente au Canada. Le traitement d’association par le succinate de
doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée contient deux
ingrédients actifs : le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine. Dans son
rapport, le groupe en est arrivé à la conclusion principale suivante : « De nombreuses études
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menées sur des animaux et des humains, lesquelles ont été rapportées dans la littérature
scientifique et médicale, démontrent que Bendectin n’est pas tératogène. Il est possible qu’un
composé n’ayant aucun effet tératogène soit associé à des malformations congénitales, sous le
seul effet du hasard, s’il est utilisé à grande échelle par des femmes enceintes. Les types de
malformations congénitales observées vont varier considérablement et ne suivront pas un modèle
cohérent d’anomalies congénitales. L’innocuité de Bendectin et du traitement d’association par
le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée
pour la prise en charge des nausées et vomissements de la grossesse a été établie de par leur
utilisation par des milliers de femmes enceintes. Les types et le nombre de malformations
observés chez les bébés de ces femmes n’étaient en aucune façon différents de ceux qui auraient
pu être observés dans un groupe similaire de femmes n’ayant pas pris ces médicaments au cours
de leur grossesse. »
Risque de base : Le risque de base de malformations majeures pour toutes les grossesses est
d’environ 1 à 3 %. Il correspond au risque d’avoir un enfant atteint d’une malformation sans
qu’il y ait eu exposition tératogène pendant la grossesse. Ce risque sous-jacent peut être
supérieur selon l’âge de la mère, les antécédents médicaux ou familiaux, ou l’exposition à
certains médicaments, produits chimiques ou niveaux de radiation reconnus pour causer des
malformations congénitales. Des données publiées démontrent que l’utilisation du traitement
d’association par le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à
libération retardée par une femme pendant sa grossesse n’augmente pas le risque de base d’avoir
un enfant atteint d’une malformation majeure. Aucun autre médicament d’ordonnance n’a fait
l’objet d’autant d’études sur l’innocuité durant la grossesse.
Femmes qui allaitent :
En raison de son faible poids moléculaire, le succinate de doxylamine peut passer dans le lait
maternel. Des effets paradoxaux tels l’agitation inhabituelle, l’irritabilité ou la sédation peuvent
se produire chez le nourrisson allaité. La prudence est recommandée, en particulier chez les
nourrissons souffrant d’apnée ou aux prises avec d’autres syndromes respiratoires. Le
chlorhydrate de pyridoxine passe dans le lait maternel, mais les doses présentes dans APO-
DOXYLAMINE/B6 ne présentent pas de risque pour le nourrisson allaité. Les mères qui
allaitent et qui utilisent APO-DOXYLAMINE/B6 ne devraient pas allaiter ou devraient éviter
l’utilisation d’APO-DOXYLAMINE/B6 pendant l’allaitement.
Risques professionnels
APO-DOXYLAMINE/B6 peut causer de la somnolence. La prudence est de rigueur lors de la
pratique d’activités qui requièrent de la vigilance telles la conduite automobile et l’opération de
machinerie lourde.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
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L’effet indésirable le plus courant associé au succinate de doxylamine est la somnolence.
D’autres effets indésirables peuvent être associés au succinate de doxylamine, notamment : les
vertiges, la nervosité, les douleurs épigastriques, la céphalée, les palpitations, la diarrhée, la
désorientation, l’irritabilité, les convulsions, la rétention urinaire ou l’insomnie.
La pyridoxine est une vitamine généralement reconnue comme n’ayant aucun effet indésirable.
Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des
effets indésirables observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne
devraient pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur
un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament
provenant d’essais cliniques sont utiles pour l’identification des événements indésirables
associés aux médicaments et pour l’approximation des taux.
Lors d’une étude multicentrique avec répartition aléatoire et à double insu réalisée auprès de
2 308 femmes aux prises avec des NVG, diverses associations de doxylamine, de chlorhydrate de
dicyclomine et de chlorhydrate de pyridoxine (à 10 mg chacun) ont été comparées à un placebo
dans les 8 groupes de l’étude. La fréquence d’effets indésirables était de 8,7 % dans le groupe
doxylamine/pyridoxine contre 11,2 % dans le groupe placebo. Dans le groupe
doxylamine/pyridoxine, les effets indésirables les plus courants étaient : la somnolence (15/265,
5,7 %), les étourdissements (3/265, 1,1 %), la fatigue ou la léthargie (2/265, 0,75 %), l’irritation
gastrique, les brûlures d’estomac ou l’indigestion (2/265, 0,75 %) et la céphalée (2/265, 0,75 %).
Les valeurs correspondantes dans le groupe placebo étaient : la somnolence (8/269, 3 %), les
étourdissements (2/269, 0,75 %), la fatigue ou la léthargie (3/269, 1,1 %), l’irritation gastrique,
les brûlures d’estomac ou l’indigestion (0/269) et la céphalée (4/269, 1,5 %).
Lors d’une étude à double insu comparant un placebo et une association médicamenteuse
(succinate de doxylamine, chlorhydrate de dicyclomine et chlorhydrate de pyridoxine) réalisée
auprès de 81 patientes, 18 effets indésirables ont été signalés (22,2 %). Dans le groupe de
traitement actif, 12 effets indésirables ont été signalés (29,2 %) contre 6 (15 %) dans le groupe
placebo. Des sensations de faiblesse ont été signalées par 2/41 (5 %) dans le groupe de traitement
actif contre 0 % dans le groupe placebo, de la fatigue par 2/41 (5 %) dans le groupe de traitement
actif contre 2/40 (5 %) dans le groupe placebo, et de la somnolence par 3/41 (7 %) dans le
groupe actif contre 1/40 (2,5 %) dans le groupe placebo. Les effets suivants ont également été
signalés : manque d’énergie, constipation, sensation de bouche pâteuse, flatulence et céphalée.
L’innocuité de doses supérieures à la dose standard de succinate de doxylamine et chlorhydrate
de pyridoxine en comprimés à libération retardée chez 225 femmes enceintes aux prises avec des
NVG a été évaluée dans une étude prospective observationnelle. Au total, 123 femmes ont reçu
des doses standard allant jusqu’à 4 comprimés par jour et 102 femmes ont reçu une dose
supérieure à la dose standard (« supradose ») de 5 à 12 comprimés par jour. Même avec une dose
maximale moyenne de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine en comprimés
à libération retardée deux fois plus élevée, les femmes qui ont reçu la supradose n’ont pas signalé
plus fréquemment d’effets indésirables avec le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de
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pyridoxine en comprimés à libération retardée. Dans le groupe recevant la supradose, 32 %
(31/97) ont signalé de la somnolence et/ou de la fatigue, comparativement à 35 % (42/122) chez
les sujets ayant reçu une dose standard. Aucun lien n’a été établi entre la dose par kg et les taux
d’effets indésirables maternels signalés avec des doses variant de 0,1 mg/kg à 2,0 mg/kg (1 à
12 comprimés).
Au cours d’une étude de biodisponibilité relative croisée et bidirectionnelle (02163), réalisée
auprès de 22 femmes non enceintes en bonne santé, la vitesse et le degré d’absorption du
succinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée ont
été comparés à une association de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine en
solution orale. Le nombre d’événements indésirables rapportés par groupe de traitement est de :
46 événements indésirables survenus suite au traitement A (succinate de doxylamine et
chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée) et 25 événements indésirables
survenus suite au traitement B (solution orale). Les événements indésirables les plus souvent
signalés étaient la « céphalée » et la « nausée » (signalés à 17 et à 12 occasions respectivement,
sur les 74 événements indésirables survenus après l’administration de la dose).
Lors d’une étude croisée bidirectionnelle (02191) réalisée auprès de 22 femmes non enceintes en
bonne santé, on a évalué l’effet de la nourriture sur la biodisponibilité du succinate de
doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée, administrés à
des sujets à jeun et à des sujets nourris. Le nombre d’événements indésirables rapportés par
groupe de traitement est : 20 événements indésirables survenus suite au traitement A (non à jeun)
et 29 événements indésirables survenus suite au traitement B (à jeun). L’événement indésirable
le plus souvent signalé était la « céphalée » (signalée à 6 occasions sur les 51 événements
indésirables survenus après l’administration de la dose).
Dans le cadre d’une étude croisée bidirectionnelle (70294) réalisée auprès de 44 femmes non
enceintes en bonne santé, on a évalué l’effet de la nourriture sur la biodisponibilité du succinate
de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée, administré à
des sujets à jeun et à des sujets nourris. Au total, 52 événements indésirables survenus lors du
traitement ont été signalés par 26 des 44 sujets ayant reçu au moins une dose du médicament à
l’étude (population de l’analyse d’innocuité). La répartition des résultats par groupe de
traitement est de 30 événements indésirables signalés par 18 des 43 sujets ayant reçu le
traitement A et 22 événements indésirables signalés par 15 des 44 sujets ayant reçu le
traitement B. Les événements indésirables les plus souvent rapportés étaient la « céphalée » et de
la « douleur au point d’insertion du cathéter » (en lien avec le plan de l’étude), lesquelles ont été
signalées à 6 occasions dans les deux cas, et la « somnolence » signalée par 5 des sujets de la
population de l’analyse d’innocuité (n = 44).
Dans une étude croisée unidirectionnelle (70381) réalisée auprès de 18 femmes non enceintes en
bonne santé, on a évalué l’innocuité et le profil pharmacocinétique du succinate de doxylamine
et du chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée, administrés en dose unique
ou en doses multiples (40 mg par jour). Un total de 109 événements indésirables survenus lors du
traitement ont été signalés par 17 des 18 sujets ayant reçu au moins une dose du médicament à
l’étude (population de l’analyse d’innocuité). Aucun de ces événements indésirables n’était
grave. Les événements indésirables rapportés le plus souvent étaient la « nausée » signalée par
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9 sujets et la « céphalée » signalée par 8 des sujets de la population de l’analyse à l’étude
(n = 18).
Résultats hématologiques et biologiques anormaux
Aucun résultat anormal n’a été rapporté.
Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit
Les événements indésirables ci-dessous, présentés par ordre alphabétique, ont été rapportés après
la commercialisation du succinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine en comprimés
à libération retardée. Puisque ces événements sont signalés sur une base volontaire par une
population dont la taille est incertaine, il n’est pas toujours possible d’évaluer de manière fiable
la fréquence des événements ou d’établir une relation causale entre ces événements et
l’exposition au médicament.
Troubles cardiaques : palpitation, tachycardie
Troubles congénitaux, familiaux et génétiques : anomalies congénitales*, hypoplasie dentaire*
Troubles de l’oreille et du labyrinthe : inconfort à l’oreille, vertiges
Troubles oculaires : mydriase, photophobie, vision trouble, diminution de l’acuité visuelle,
éblouissement
Troubles gastro-intestinaux : distension abdominale, douleur abdominale, constipation, diarrhée,
flatulence, hématémèse, nausée, décoloration de la langue, vomissements
Troubles généraux et réactions au point d’administration : décès, retard de développement*,
inconfort, syndrome de sevrage médicamenteux, syndrome de sevrage médicamenteux chez les
nouveau-nés*, fatigue, écume buccale, irritabilité†, malaise, œdème périphérique, douleur
Troubles du système immunitaire : hypersensibilité
Lésions, intoxications et complications liées aux interventions : surdose
Investigations : baisse des pulsations brachiales, perte de poids
Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, hypokaliémie
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : douleur musculosquelettique, douleur aux
extrémités
Troubles du système nerveux : convulsions*, étourdissements, céphalée, hypoesthésie,
hypersomnie*, perte de conscience, somnolence
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales : avortement spontané, syndrome de détresse
fœtale*, hypokinésie fœtale*, mort intra-utérine*, ictère néonatal*, bébé prématuré*, travail
prématuré*
Troubles psychiatriques : anxiété, trouble déficitaire de l’attention avec ou sans hyperactivité*,
dépression, désorientation, impatience, insomnie, troubles de l’humeur, cauchemars
Troubles rénaux et urinaires : dysurie, kyste rénal*, rétention urinaire
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : hypoxie
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés : angioedème, érythème multiforme, hyperhydrose,
prurit, rash, éruption maculopapuleuse, décoloration cutanée
Circonstances sociales : trouble mental*
Troubles vasculaires : hypotension, froideur périphérique
* chez le fœtus/l’enfant
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† chez la femme et l’enfant
Programme de surveillance du traitement d’association par l succinate de doxylamine et le
chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée
L’utilisation du succinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à
libération retardée pendant la grossesse est surveillée grâce à un programme de surveillance
volontaire. Le Programme de surveillance du traitement d’association par le succinate de
doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée offre un suivi
continu des événements indésirables, tout en générant de précieuses données de recherche. Les
femmes qui désirent participer au programme peuvent appeler au 1-800-667-4708.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Généralités
Interactions médicament-médicament
Aucune étude formelle sur les interactions médicament-médicament n’a été menée sur succinate
de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée.
Tableau 2 – Interactions théoriques médicament/médicament pour le succinate de
doxylamine
Médicaments
Effet
Commentaire clinique
Inhibiteurs de la
monoamine-oxydase
(IMAO)
Intensification
Les IMAO peuvent prolonger et intensifier les effets
du succinate de doxylamine.
Antimuscariniques
Effet additif
Il y a augmentation du risque d’effets secondaires
antimuscariniques lorsque la doxylamine est prise
avec d’autres antimuscariniques.
Alcool et dépresseurs du
SNC (barbituriques,
hypnotiques, narcotiques,
analgésiques, tranquillisants
et sédatifs)
Effet additif
Le succinate de doxylamine peut augmenter les effets
dépresseurs du SNC.
Tableau 3 – Interactions théoriques médicament/médicament pour le chlorhydrate de
pyridoxine
Médicaments
Effet
Commentaire clinique
Lévodopa
Diminution de
l’efficacité
La pyridoxine augmente la décarboxylation périphérique de
la lévodopa réduisant ainsi l’efficacité de la lévodopa.
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Interactions médicament-aliment
Une étude sur les effets de la nourriture a été réalisée et a démontré que le délai d’action du
succinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée
peut être prolongé lorsque les comprimés sont pris avec de la nourriture (consulter la section
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Interactions médicament-herbe médicinale
Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.
Effets du médicament sur les essais de laboratoire
Aucune interaction avec les essais de laboratoire n’a été établie.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
La posologie d’APO-DOXYLAMINE/B6 en comprimés à libération retardée est de deux (2)
comprimés au coucher afin de contrôler les nausées et vomissements qui surviennent le matin;
ajouter un (1) comprimé le matin et un (1) comprimé au milieu de l’après-midi pour contrôler les
symptômes qui surviennent toute la journée. L’horaire d’administration peut être individualisé
selon l’heure, la durée, la gravité et la fréquence des symptômes ressentis par la patiente. APO-
DOXYLAMINE/B6 en comprimés à libération retardée peut être prescrit à n’importe quel
trimestre de la grossesse.
APO-DOXYLAMINE/B6 est une préparation à libération retardée ayant un effet optimal
lorsqu’il est pris 4 à 6 heures avant la manifestation anticipée des symptômes. L’action retardée
peut être prolongée si les comprimés sont pris avec de la nourriture. Cependant, selon les
données disponibles, la posologie recommandée ci-dessus devrait être suivie (consulter la section
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique).
Comme APO-DOXYLAMINE/B6 est une préparation sous forme de comprimés à libération
retardée, il ne devrait pas être prescrit avec la mention au besoin (p.r.n.). Il est important de
prendre APO-DOXYLAMINE/B6 chaque jour afin d’obtenir un effet optimal.
Avant de cesser complètement la prise d’APO-DOXYLAMINE/B6, il est recommandé de
diminuer graduellement la posologie afin de prévenir une récurrence soudaine des symptômes.
Dose oubliée
Si la patiente s’aperçoit qu’elle a oublié une dose, elle devrait la prendre le plus tôt possible.
Cependant, s’il est presque l’heure de prendre la dose suivante, elle devrait sauter la dose
manquée et suivre la posologie qui lui a été prescrite.
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Administration
Les comprimés APO-DOXYLAMINE/B6 se prennent par voie orale. APO-DOXYLAMINE/B6
est une préparation sous forme de comprimés à libération retardée; ils ne doivent donc pas être
écrasés ou fractionnés.
SURDOSAGE
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre
région.
APO-DOXYLAMINE/B6 est une préparation à libération retardée. Il se peut donc que les
signes et les symptômes d’intoxication n’apparaissent pas immédiatement.
Les signes et symptômes possibles d’intoxication peuvent comprendre l’agitation, la sécheresse
buccale, les pupilles dilatées, la somnolence, les vertiges, la confusion mentale et la tachycardie.
Si un traitement se révèle nécessaire, il convient de procéder à un lavage gastrique ou à
l’administration de charbon activé, à l’irrigation intestinale totale et à un traitement
symptomatique.
À des doses toxiques, la doxylamine produit des effets anticholinergiques notamment des
crises convulsives, la rhabdomyolyse et le décès. Par ailleurs, le recours aux tests de
dépistage par immunoessai pour détecter la présence du médicament dans l’urine peut donner
de faux positifs pour la méthadone et la phencyclidine. Une étude prospective portant sur le
surdosage de doxylamine a permis d’identifier que 16 des 27 patients ont développé une
rhabdomyolyse et que 3 de ces 16 patients ont développé une insuffisance rénale aiguë.
Deux rapports de décès, impliquant de jeunes enfants qui ont ingéré accidentellement une
association de doxylamine, de pyridoxine et de dicyclomine, ont été documentés.
Des décès attribuables à une surdose de doxylamine ont été signalés. Ces cas de surdose étaient
caractérisés par le coma, des crises épileptiques tonico-cloniques et un arrêt cardio-respiratoire.
Les enfants semblent présenter un risque élevé d’arrêt cardio-respiratoire. Une dose toxique pour
les enfants de plus de 1,8 mg/kg a été signalée. Un enfant de 3 ans est décédé 18 heures après
avoir ingéré 1 000 mg de succinate de doxylamine. Aucune corrélation n’a été établie entre la
quantité de doxylamine ingérée, la concentration plasmatique de doxylamine et la
symptomatologie clinique.
Selon les rapports de pharmacovigilance portant sur des cas de surdosage avec des produits
contenant de la doxylamine, deux surdoses aiguës fatales ont été signalées au Programme
Canada Vigilance. La dose ingérée et la concentration sanguine de doxylamine n’ont pas été
mentionnées. Dans la littérature médicale, il est mentionné que la dose létale de doxylamine chez
les humains est de 25 à 250 mg par kg de poids corporel.
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MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
APO-DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) exerce
l’action de deux composés différents. Le succinate de doxylamine (un antihistaminique) et le
chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B
) exercent une action anti-nauséeuse et anti-émétique.
L’action retardée d’APO-DOXYLAMINE/B6 permet à la dose prise le soir d’être efficace le
lendemain matin, au moment où la patiente en a le plus besoin.
La doxylamine peut traverser la barrière hémato-encéphalique et possède une affinité élevée
pour les récepteurs H1 dans le cerveau.
Le mode d’action d’APO-DOXYLAMINE/B6 est inconnu.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique d’APO-DOXYLAMINE/B6 a été caractérisée chez des femmes
adultes non enceintes. Les paramètres pharmacocinétiques pour la doxylamine et la
pyridoxine, incluant les métabolites de la vitamine B
, le pyridoxal et le pyridoxal 5’-
phosphate, sont présentés dans les tableaux 4 à 7
Absorption :
Une étude ouverte a été menée chez 18 femmes adultes non enceintes en bonne santé, afin
d’évaluer l’innocuité et le profil pharmacocinétique d’APO-DOXYLAMINE/B6
lorsqu’administré en dose unique (deux comprimés) ou en doses multiples (quatre comprimés
par jour). Une dose unique d’APO-DOXYLAMINE/B6 (deux comprimés au coucher) a été
administrée aux jours 1 et 2. Des doses multiples d’APO-DOXYLAMINE/B6 (un comprimé
le matin, un comprimé l’après-midi et deux comprimés au coucher) ont été administrées aux
jours 3 à 18. La pharmacocinétique d’une dose unique a été déterminée à l’aide d’échantillons
sanguins prélevés avant et après l’administration de la dose au coucher du jour 1, le dernier
échantillon ayant été récolté 24 heures suivant l’administration de la dose. La
pharmacocinétique des doses multiples a été déterminée à l’aide d’échantillons sanguins
prélevés avant et après l’administration de la dose au coucher du jour 18, le dernier
échantillon ayant été prélevé 120 heures suivant l’administration de la dose. Des échantillons
sanguins ont également été prélevés avant l’administration de la dose au coucher des jours 9,
10, 11, 16 et 17.
La doxylamine et la pyridoxine sont absorbées dans le tractus gastro-intestinal,
principalement dans le jéjunum.
Les C
pour la doxylamine et la pyridoxine sont atteintes en 7,5 et 5,5 heures,
respectivement (voir tableau 4).
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
Page 13 de 32
Tableau 4 – Paramètres pharmacocinétiques de succinate de doxylamine et chlorhydrate
de pyridoxine en comprimés à libération retardée à libération retardée suivant
l’administration d’une dose unique ou de doses multiples chez des femmes adultes non
enceintes en bonne santé
Dose unique
Doses multiples
ASC
0-t
C
max
T
max
ASC
0-t
C
max
T
max
(ngh/mL)
(ng/mL)
(h)
(ngh/mL)
(ng/mL)
(h)
Doxylamine
911,4 ± 205,6
83,3 ± 20,6
7,2 ± 1,9
3 661,3 ± 1 279,2
168,6 ± 38,5
7,8 ± 1,6
Pyridoxine
39,3 ± 16,5
32,6 ± 15,0
5,7 ± 1,5
59,3 ± 33,9
46,1 ± 28,3
5,6 ± 1,3
Pyridoxal
187,5 ± 44,7
74,3 ± 21,8
6,5 ± 1,4
1 296,7 ± 363,1
210,0 ± 54,4
6,8 ± 1,2
Pyridoxal 5’-
Phosphate
442,0 ± 155,6
30,0 ± 10,0
11,7 ± 5,3
4 766,3 ± 1 137,1
84,9 ± 16,9
6,3 ± 6,6
L’administration de doses multiples d’APO-DOXYLAMINE/B6 entraîne une augmentation
des concentrations de doxylamine ainsi qu’une augmentation de la C
et de l’ASC
. Le
temps pour atteindre la concentration maximale n’est pas affecté par l’administration de
doses multiples. L’indice d’accumulation moyen est de plus de 1,0 ce qui suggère que la
doxylamine s’accumule après l’administration de doses multiples (voir le tableau 5).
Bien qu’aucune accumulation ne soit observée pour la pyridoxine, l’indice d’accumulation
moyen pour chaque métabolite (le pyridoxal et le pyridoxal 5’-phosphate) est supérieur à 1,0
après l’administration de doses multiples d’APO-DOXYLAMINE/B6. Le temps pour atteindre
la concentration maximale n’est pas affecté par l’administration de doses multiples (voir
tableau 4).
Tableau 5 – Paramètres pharmacocinétiques de doxylamine et de pyridoxine suivant
l’administration d’une dose unique et de doses multiples de succinate de doxylamine et
chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée à libération retardée chez
des femmes adultes non enceintes en bonne santé
ASC
0-t
(ngh/mL)
ASC
0-∞
(ngh/mL)
C
max
(ng/mL)
T
max
(h)
t
1/2
(h)
Doxylamine
moyenne ± É-T
N = 18
Unique
911,4 ± 205,6
1 280,9 ± 369,3
83,3 ± 20,6
7,2 ± 1,9
10,1 ± 2,1
Multiples
3661,3 ± 1 279,2 3 721,5 ± 1 318,5 168,6 ± 38,5
7,8 ± 1,6
11,9 ± 3,3
Pyridoxine
moyenne ± É-T
N = 18
Unique
39,3 ± 16,5
43,4 ± 16,5
32,6 ± 15,0
5,7 ± 1,5
0,5 ± 0,2
Multiples
59,3 ± 33,9
64,5 ± 36,4
46,1 ± 28,3
5,6 ± 1,3
0,5 ± 0,1
Effet de la nourriture :
L’administration de nourriture retarde l’absorption de la doxylamine. Ce retard est associé à
une concentration maximale plus faible de la doxylamine, mais le degré d’absorption n’est
pas affecté (voir le tableau 6).
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
Page 14 de 32
L’effet de la nourriture sur la concentration maximale et le degré d’absorption des composantes
de la pyridoxine est plus complexe puisque le pyridoxal, la pyridoxamine, le pyridoxal 5’-
phosphate et la pyridoxamine 5’-phosphate contribuent également à l’activité biologique. La
du pyridoxal 5’-phosphate et son degré d’absorption sont comparables chez les sujets à jeun
et chez les sujets nourris.
Tableau 6 – Paramètres pharmacocinétique de la doxylamine suivant l’administration de
succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée
à libération retardée, après un repas et à jeun, chez des femmes adultes non enceintes en
bonne santé
ASC
0-t
(ngh/mL)
ASC
0-∞
(ngh/mL)
C
max
(ng/mL)
T
max
(h)
t
1/2
(h)
Doxylamine
moyenne ± É-T
N = 42
À jeun
1 407,2 ± 336,9
1 447,9 ± 332,2
94,9 ± 18,4
5,1 ± 3,4
12,6 ± 3,4
Après
repas
1 488,0 ± 463,2 1 579,0 ± 422,7
75,7 ± 16,6
14,9 ± 7,4
12,5 ± 2,9
N = 37
Distribution :
Le métabolite actif principal de la pyridoxine, le pyridoxal 5’-phosphate, est libéré dans la
circulation (représentant au moins 60 % de la vitamine B
en circulation) et est fortement lié
aux protéines, surtout à l’albumine.
Biotransformation :
La doxylamine est biotransformée dans le foie par N-désalkylation en ses principaux
métabolites N-desméthyldoxylamine et N, N-didesméthyldoxylamine.
La pyridoxine est une prodrogue métabolisée principalement dans le foie. Le schéma
métabolique de la pyridoxine est complexe et implique la formation de métabolites primaires
et secondaires ainsi que l’interconversion à la pyridoxine.
Excrétion :
Les principaux métabolites de la doxylamine, la N-desméthyl-doxylamine et la N, N-
didesméthyldoxylamine, sont excrétés par les reins.
L’acide 4-pyridoxique, principal métabolite de la pyridoxine, est inactif et est excrété dans
l’urine.
La demi-vie d’élimination terminale de la doxylamine est de 12,5 heures (voir le tableau 7).
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
Page 15 de 32
Tableau 7 – Demi-vie d’élimination terminale (T
½él
) de succinate de doxylamine et
chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée à libération retardée
suivant l’administration d’une dose unique de deux comprimés chez des femmes adultes
non enceintes en bonne santé à jeun.
T
½él
Doxylamine
12,6 ± 3,4
Pyridoxal 5’-phosphate
81,6 ± 42,2
Cancérogénicité et mutagenèse
Une étude cas-témoins a été réalisée par l’Inter-Regional Epidemiological Study of
Childhood Cancer (IRESCC) dans le but d’analyser la fréquence de cancer chez les enfants
dont la mère a consommé du succinate de doxylamine, du chlorhydrate de dicyclomine et du
chlorhydrate de pyridoxine.
Les données provenaient de rapports d’entrevues et de dossiers médicaux de 555 mères dont
l’enfant (de moins de 15 ans) était atteint de cancer et de 1 110 mères dont les enfants
composaient le groupe témoin apparié. L’ingestion maternelle d’anti-émétiques pendant la
grossesse n’a pas été associée à une augmentation du risque de maladie maligne chez les
enfants. Aucune relation dose-effet n’a été mise en évidence.
Populations particulières et états pathologiques
Race : Aucune donnée n’est disponible quant aux différences pharmacocinétiques du
succinate de doxylamine ou du chlorhydrate de pyridoxine entre différentes races.
Insuffisance hépatique : Aucune donnée n’est disponible quant aux différences
pharmacocinétiques du succinate de doxylamine ou du chlorhydrate de pyridoxine chez les
patientes atteintes d’insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale : Aucune donnée n’est disponible quant aux différences
pharmacocinétiques du succinate de doxylamine chez les patientes atteintes d’insuffisance
rénale. Dans le cas du chlorhydrate de pyridoxine, certains métabolites sont excrétés par les
reins. Aucune donnée ne laisse croire que cela pourrait modifier la posologie actuellement
recommandée d’APO-DOXYLAMINE/B6.
Polymorphisme génétique : Aucune donnée n’est disponible.
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
Conserver à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C) à l’abri de l’humidité. Garder le
médicament hors de la portée et de la vue des enfants.
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
Page 16 de 32
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Aucune instruction particulière de manutention n’est nécessaire.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
APO-DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en
comprimés à libération retardée à 10 mg/10 mg : comprimés pelliculés blancs ou blanc cassé,
ronds et biconvexes, portant l’inscription « APO » sur un côté et « 10 » sur « 10 » sur l’autre.
Chaque comprimé à libération retardée contient 10 mg de succinate de doxylamine et 10 mg de
chlorhydrate de pyridoxine. Offerts en boîtes de 100 comprimés (10 plaquettes alvéolées de
10 comprimés) et en bouteilles de 100 et de 500 comprimés.
En plus des ingrédients actifs (le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine),
chaque comprimé pelliculé contient les ingrédients non médicinaux suivants : citrate d’éthyle,
copolymère d’acide méthacrylique, hydroxyde de sodium, mannitol, stéarate de magnésium, talc.
Ce produit ne contient pas de gluten, de tartrazine, de sulfite, ni de lactose.
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
Page 17 de 32
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance
pharmaceutique
Nom propre :
Succinate de doxylamine
Nom chimique :
Éthanamine, N,N-diméthyl-2-[1-phényl-1-(2-
pyridinyl)éthoxy]-, butanédioate (1:1)
2-[α-[2-(diméthylamino)éthoxy]-α-méthylbenzyl]
succinate de pyridine (1:1)
Formule moléculaire :
Masse moléculaire :
Succinate de doxylamine : C
O C
Succinate de doxylamine : 388,46 g/mol
Formule développée :
Propriétés
physicochimiques
1
:
Description :
Le succinate de doxylamine est une poudre blanche ou
presque blanche très soluble dans l’eau. Son profil de
solubilité selon le pH indique qu’il est très soluble dans
des conditions de pH physiologique (pH : 1,2-7,5). Le
plus grand volume de milieu requis pour dissoudre la
concentration la plus élevée (10 mg) dans des conditions
de pH physiologique (pH : 1,2-7,5) est inférieur à 1 mL
(moins de 250 mL). Selon les critères du système de
classification biopharmaceutique (Biopharmaceutics
Partie ouverte de la FMM
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
Page 18 de 32
Polymorphisme :
Classification System [BCS]), le succinate de doxylamine
est donc un médicament très soluble.
La forme polymorphe du succinate de doxylamine
fabriqué par UQUIFA S.A. correspond à la norme de
référence Ph. Eur.
Nom propre :
Chlorhydrate de pyridoxine
Nom chimique :
Chlorhydrate de diméthanol 5-hydroxy-6-méthyl-3,4-
pyridine
Chlorhydrate d’hydroxy-5 méthyl-6
pyridinediméthanol-3,4
Formule moléculaire :
Masse moléculaire :
Chlorhydrate de pyridoxine : C
HCl
Chlorhydrate de pyridoxine : 205,64 (g/mol)
Formule développée :
Propriétés
physicochimiques :
Description :
Le chlorhydrate de pyridoxine est une poudre blanche
ou presque blanche facilement soluble dans l’eau. Son
profil de solubilité selon le pH indique qu’il est très
soluble dans des conditions de pH physiologique (pH :
1,2-7,4). Le plus grand volume de milieu requis pour
dissoudre la concentration la plus élevée (10 mg) dans
des conditions de pH physiologique (pH : 1,2-7,4) est
inférieur à 1 mL (moins de 250 mL). Selon les critères
du système de classification biopharmaceutique
(Biopharmaceutics Classification System [BCS]), le
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
Page 19 de 32
Point de fusion :
chlorhydrate de pyridoxine est donc un médicament
très soluble.
205 °C avec décomposition.
ESSAIS CLINIQUES
Étude de biodisponibilité comparative
Des études de biodisponibilité comparative à double insu, croisées, avec répartition aléatoire
et à dose unique ont été menées auprès de volontaires masculins et féminins en bonne santé, à
jeun (n = 32) et nourris (n = 42). La vitesse et le degré d’absorption du succinate de
doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine ont été mesurés et comparés après
l’administration d’une dose orale unique (2 comprimés à 10 mg/10 mg) d’APO-
DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en comprimés à
10 mg/10 mg (Apotex inc.) et de Diclectin
(succinate de doxylamine et chlorhydrate de
pyridoxine) en comprimés à 10 mg/10 mg (Duchesnay Inc.). Les résultats des données
d’observation sont résumés dans les tableaux ci-dessous.
Tableau 8 – Résumé des études de biodisponibilité comparative (sujets à jeun)
Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparative
(doxylamine)
Données d’observation/sujets à jeun
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV en %)
Paramètre
Substance à
l’étude*
Substance de
référence†
Rapport des
moyennes
géométriques
(%)
Intervalle de
confiance à
90 % (%)
(ngh/mL)
1 276,05
1 323,15 (27,15)
1 276,05
1 323,15 (27,15)
99,58
96,35 à
102,93
I
(ngh/mL)
1 321,34
1 373,84 (28,13)
1 325,74
1 363,50 (24,21)
99,67
96,30 à
103,16
(ng/mL)
94,40
96,56 (22,40)
92,36
94,00 (20,22)
102,21
98,22 à
106,36
4,61 (11,93)
4,47 (19,88)
12,29 (15,15)
12,19 (13,35)
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
Page 20 de 32
* APO-DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en
comprimés à 10 mg/10 mg (Apotex inc.).
Diclectin
(succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en comprimés à
10 mg/10 mg (Duchesnay Inc.) a été acheté au Canada.
Ψ Médiane (intervalle) seulement.
Moyenne arithmétique (CV en %) seulement.
Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparative
(pyridoxine)
Données d’observation/sujets à jeun
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV en %)
Paramètre
Substance à
l’étude*
Substance de
référence†
Rapport des
moyennes
géométriques
(%)
Intervalle de
confiance à
90 % (%)
(ngh/mL)
35,32
38,26 (40,35)
34,59
37,25 (41,71)
102,11
94,09 à
110,82
∞
(ngh/mL)
35,53
38,45 (40,12)
34,83
37,47 (41,44)
102,01
94,00 à
110,69
(ng/mL)
32,97
37,55 (52,06)
38,48
44,00 (59,16)
85,69
71,84 à
102,22
2,56 (29,95)
2,15 (43,55)
0,31 (48,49)
0,39 (126,76)
* APO-DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en
comprimés à 10 mg/10 mg (Apotex inc.).
Diclectin
(succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en comprimés à
10 mg/10 mg (Duchesnay Inc.) a été acheté au Canada.
Ψ Médiane (intervalle) seulement.
Moyenne arithmétique (CV en %) seulement.
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
Page 21 de 32
Tableau 9 – Résumé des données de biodisponibilité comparative (sujets nourris)
Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparative
(doxylamine)
Données d’observation/sujets nourris
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV en %)
Paramètre
Substance à
l’étude*
Substance de
référence†
Rapport des
moyennes
géométriques
(%)
Intervalle de
confiance à
90 % (%)
(ngh/mL)
1 268,59
1 303,52 (23,72)
1 283,46
1 323,40 (26,24)
98,84
96,41 à
101,33
I
(ngh/mL)
1 311,50
1 353,66 (26,06)
1 329,32
1 379,50 (29,60)
98,66
96,23 à
101,15
(ng/mL)
71,90
74,19 (25,35)
75,80
78,04 (23,27)
94,86
88,06 à
102,18
12,9 (51,30)
4,47 (19,88)
12,29 (15,15)
12,19 (13,35)
* APO-DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en
comprimés à 10 mg/10 mg (Apotex inc.).
Diclectin
(succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en comprimés à
10 mg/10 mg (Duchesnay Inc.) a été acheté au Canada.
Ψ Médiane (intervalle) seulement.
Moyenne arithmétique (CV en %) seulement.
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
Page 22 de 32
Valeurs initiales corrigées
Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparative
(pyridoxal 5’-phosphate)
Données d’observation/sujets nourris
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV en %)
Paramètre
Substance à
l’étude*
Substance de
référence†
Rapport des
moyennes
géométriques
(%)
Intervalle de
confiance à
90 % (%)
(ngh/mL)
1 092,66
1 155,63 (34,32)
1 170,47
1 273,43 (42,70)
93,35
86,98 à
100,19
(ng/mL)
32,74
34,05 (27,83)
36,30
39,53 (47,88)
90,18
83,90 à 96,93
17,5 (36,37)
17,4 (60,33)
* APO-DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en
comprimés à 10 mg/10 mg (Apotex inc.).
Diclectin
(succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en comprimés à
10 mg/10 mg (Duchesnay Inc.) a été acheté au Canada.
Moyenne arithmétique (CV en %) seulement.
Études de biodisponibilité relative
Dans une étude croisée bidirectionnelle avec répartition aléatoire réalisée auprès de
18 femmes non enceintes en bonne santé, l’absorption du succinate de doxylamine et du
chlorhydrate de pyridoxine contenus dans le traitement d’association par le succinate de
doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée
(2 x [10 mg + 10 mg]) a été comparée à une association de référence équivalente de succinate
de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine en solution orale (20 mL x 10 mg/10 mL)
administrée à jeun. Les paramètres pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau ci-
après. Les propriétés de l’action retardée de l’association de succinate de doxylamine et
chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée sont clairement démontrées
par les différentes valeurs T
observées pour la doxylamine, la pyridoxine, le pyridoxal et la
pyridoxine totale entre le traitement d’association par le succinate de doxylamine et le
chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée et la solution correspondante.
Les valeurs sont 3 fois plus élevées pour la doxylamine, 6 fois plus élevées pour la
pyridoxine, 4 fois plus élevées pour le pyridoxal et 6 fois plus élevées pour la pyridoxine
totale dans la préparation en comprimés que dans la solution orale. Pour ce qui est du
pyridoxal 5’-phosphate, les valeurs T
étaient similaires.
Les concentrations plasmatiques maximales obtenues avec la solution orale sont plus élevées
que celles obtenues avec la préparation sous forme de comprimés à libération retardée pour la
pyridoxine, le pyridoxal et la pyridoxine totale. Ces résultats étaient prévisibles puisque des
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
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comprimés à libération retardée sont comparés à une solution orale. Les médicaments en
solution orale sont faciles à absorber puisqu’ils sont déjà dissouts. Les composantes de la
doxylamine et de la pyridoxine des comprimés à libération retardée sont entièrement
absorbées comparativement à une dose équivalente administrée sous forme de solution orale.
Tableau 10 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du traitement d’association par
le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération
retardée obtenus auprès de volontaires féminins en bonne santé - comprimé à libération
retardée vs solution orale
Paramètre
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique
(CV %) de la doxylamine
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique
(CV %) de la pyridoxine
Traitement
d’association
par le
succinate de
doxylamine
et le
chlorhydrate
de pyridoxine
en
comprimés à
libération
retardée
Solution orale
Traitement
d’association
par le
succinate de
doxylamine et
le
chlorhydrate
de pyridoxine
en comprimés
à libération
retardée
Solution orale
(ngh/mL)
1 611,93
1 678,19
(32,69)
1 560,91
1 616,85
(28,3)
47,27
51,41 (45,17)
60,38
64,95 (41,48)
0-∞
(ngh/mL)
1658,66
1728,89
(33,04)
1 602,06
1 659,51
(28,30)
55,48
59,34 (37,66)
61,69
66,37 (39,71)
(ng/mL)
89,5
90,4 (14,45)
97,2
98,7 (18,3)
44,5
50,7 (61,12)
87,4
96,5 (48,35)
Paramètre
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique
(CV %) de la doxylamine
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique
(CV %) de la pyridoxine
6,10 (28,99)
2,04 (41,62)
3,81(31,40)
0,618 (29,04)
11,76 (28,93)
11,91 (25,46)
0,34 (44,52)
0,26 (25,65)
Paramètre
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique
(CV %) du pyridoxal
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique
(CV %) du pyridoxal 5’-
phosphate
Traitement
d’association
par le
succinate de
doxylamine et
le
chlorhydrate
Solution
orale
Traitement
d’association
par le succinate
de doxylamine
et le
chlorhydrate
de pyridoxine
Solution orale
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
Page 24 de 32
de pyridoxine
en comprimés
à libération
retardée
en comprimés à
libération
retardée
(ngh/mL)
114,50
124,02 (37,65)
142,11
149,72
(33,52)
1 300,32
1 678,90 (73,75)
1 236,61
1 600,38
(80,33)
0-∞
(ngh/mL)
163,15
175,86 (34,61)
178,25
188,53
(35,27)
2 998,54
3 094,17 (31,94)
2 926,95
3 451,65
(61,71)
(ng/mL)
59,4
62,3 (30,72)
80,2
82,8 (25,65)
40,5
42,9 (40,86)
39,6
41,6 (34,97)
4,84 (29,75)
1,15 (22,49)
8,59 (32,28)
7,64 (50,82)
1,51 (56,22)
1,27 (46,14)
55,64 (44,13)
59,05 (53,80)
Paramètre
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique
(CV%) de la pyridoxine
totale*
Traitement
d’association
par le
succinate de
doxylamine et
le
chlorhydrate
de pyridoxine
en comprimés
à libération
retardée
Solution
orale
(pmolh/mL)
6 712,85
8 027,65
(64,48)
6 475,51
7 815,21
(70,32)
0-∞
(pmolh/mL)
12 828,78
14 234,92
(51,24)
13 850,42
15 886,49
(56,66)
(pmol/mL)
709 (28,57)
1 039,61
(32,33)
(h)
4,50 (33,65)
0,764 (36,33)
* La pyridoxine totale comprend la pyridoxine, le pyridoxal et le pyridoxal 5'-phosphate.
TOXICOLOGIE
Toxicologie reproductive
Tyl et al. ont étudié un médicament contenant des concentrations égales de succinate de
doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine chez les rats à des doses de 0, 200, 500 et
800 mg/kg/jour. Les toxicités maternelles et fœtales ont été mises en évidence avec les deux
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
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doses les plus élevées. La toxicité pour le développement comprenait une viabilité prénatale
réduite et un poids fœtal réduit par portée (500 et 800 mg/kg/jour). Aucun effet tératogène de ce
médicament n’a été détecté, même à une dose maternelle toxique de 800 mg/kg/jour. La
découverte de changements squelettiques mineurs observés à des doses toxiques élevées
seulement, comme l’atrophie de la 13
côte, correspond à ce qui survient dans les cas de toxicité
générale.
Des études sur la tératologie chez les lapins et des études sur la reproduction chez les rats ont été
menées avec le succinate de doxylamine seul, le chlorhydrate de dicyclomine seul et une
association médicamenteuse de succinate de doxylamine, de chlorhydrate de dicyclomine et de
chlorhydrate de pyridoxine. L’un des trois groupes de rats a reçu 3 à 60 mg/kg/jour de
l’association médicamenteuse, tandis que les deux autres groupes ont reçu 10 à 100 mg/kg/jour
de dicyclomine ou de doxylamine. Dans les trois groupes de lapins, 3 à 30 mg/kg/jour de
l’association médicamenteuse et 10 à 100 mg/kg/jour de chlorhydrate de dicyclomine ou de
succinate de doxylamine ont été administrés. On n’a noté aucune augmentation de malformations
congénitales ou autres effets indésirables durant la grossesse comparativement aux groupes non
exposés. Chez les lapins, aucune de ces composantes n’a semblé avoir d’effet nuisible sur les
paramètres de reproduction tels le bon déroulement de la grossesse, la taille de la portée ou le
poids fœtal, sauf lorsque des niveaux de toxicité (100 mg/kg/jour de succinate de doxylamine ou
de chlorhydrate de dicyclomine) ont été atteints. Chez les rats, ces mêmes médicaments n’ont
produit aucune altération quant à la reproduction, la conception, le déroulement de la grossesse,
la taille de la portée ou le poids fœtal, quoiqu’une faible diminution dans le gain de poids
néonatal soit survenue, en relation avec la dose, chez les portées de rats nés de mères traitées par
le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de dicyclomine.
Dans la première partie de leur recherche, Hendrickx et al. ont évalué l’embryotoxicité du
traitement d’association par le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine dans une
étude non contrôlée menée à petite échelle auprès de singes cynomolgus, de singes rhésus ou de
babouins au stade prénatal ou nés à terme. Certains babouins ont reçu du succinate de
doxylamine seul au lieu du traitement d’association. Les médicaments ont été administrés
pendant presque toute la période d’organogenèse (du 22
au 50
jour de gestation). Dans ces
études sur la tératogénicité et pour les 3 espèces, les effets associés à l’exposition in utero au
traitement d’association par le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine
semblent se limiter à un retard de fermeture du septum ventriculaire, évident à 100 jours de
gestation, mais pas à terme. Des communications inter-ventriculaires (CIV) ont été observées
chez 6 (40 %) des singes cynomolgus, 2 (18 %) des singes rhésus et 3 (23 %) des babouins à
l’examen prénatal (au 100
jour de gestation). Aucune relation dose-effet n’a été mise en
évidence et aucune autre malformation cardiaque ou extracardiaque n’a été observée sauf pour
un fœtus de babouin atteint de multiples malformations. Aucune malformation n’a été observée
chez les singes cynomolgus ayant reçu le traitement d’association par le succinate de doxylamine
et le chlorhydrate de pyridoxine pendant des périodes de 4 jours comprises entre le 22
et le
jour de gestation. Aucune association n’a été établie entre ce traitement d’association et la
survenue de malformations non cardiaques. Chez les singes examinés à terme, il n’y a eu aucun
cas de CIV, mais un des singes cynomolgus avait une anomalie de la valvule mitrale. Ceci
suggère un retard intra-utérin dans la fermeture du septum ventriculaire chez les singes, mais que
cette fermeture se produirait avant la naissance.
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
Page 26 de 32
Dans la deuxième partie de cette étude, le potentiel embryotoxique et tératogène du succinate de
doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine chez les singes cytomolgus nés à terme a été
observé. Le traitement d’association par le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de
pyridoxine en comprimés pulvérisés ou un placebo ont été administrés à double insu par
intubation naso-gastrique, entre le 22
et le 50
jour de gestation, à des doses environ 2, 5 et
20 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’être humain (DMRH). Les fœtus
sont nés par césarienne presque à terme et ont été examinés. Aucune malformation congénitale
n’a été observée et aucun signe de toxicité n’a été mis en évidence chez l’embryon, le fœtus ou la
mère.
Cancérogénicité
Des études de cancérogénicité chez les rats et les souris ont été menées sur une période de deux
ans au National Center for Toxicological Research (NCTR) des États-Unis. Les rongeurs ont
reçu du succinate de doxylamine à des doses de 0, 500, 1 000 et 2 000 parties par million (ppm)
pour les rats et à des doses de 0, 190, 375 et 750 ppm pour les souris. Il n’y a eu aucune
augmentation de lésions néoplastiques chez les rats femelles. Des néoplasmes hépatiques ont été
observés chez les rats mâles, uniquement dans le groupe ayant reçu la dose élevée. Une analyse
des tendances a démontré une augmentation significative (p = 0,05) de la fréquence d’adénomes
et de carcinomes hépatocellulaires à des doses élevées de succinate de doxylamine, mais la
fréquence plus élevée d’une seule de l’une ou l’autre de ces lésions dans le groupe ayant reçu des
doses élevées n’était pas significative en comparaison des groupes témoins. La fréquence de ces
lésions correspondait aux paramètres observés historiquement chez les rats de cette lignée et les
résultats ne sont pas considérés cliniquement pertinents chez les humains.
Lors de l’essai biologique effectué sur des souris, les tumeurs démontrant une augmentation
statistiquement significative comparativement au groupe témoin d’après l’analyse des tendances
et les comparaisons par paires incluaient des adénomes hépatocellulaires et des adénomes de
cellules folliculeuses thyroïdiennes. Le succinate de doxylamine a généré une augmentation
significative des adénomes hépatocellulaires dans le groupe de souris mâles ayant reçu des doses
moyennes à élevées et dans le groupe de souris femelles ayant reçu des doses élevées. Aucune
augmentation de la fréquence de carcinomes hépatocellulaires chez les souris mâles et aucun
carcinome hépatocellulaire chez les souris femelles n’a été observée. Une augmentation
d’adénomes de cellules folliculeuses thyroïdiennes a également été constatée chez les souris des
deux sexes ayant reçu le traitement. Ces observations dénotent un déséquilibre hormonal dû à
l’induction du cytochrome P450 par le succinate de doxylamine chez les souris. Puisque
l’induction enzymatique n’est pas observée chez les êtres humains, l’utilisation clinique du
succinate de doxylamine n’est pas considérée comme présentant un risque de cancer.
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
Page 27 de 32
RÉFÉRENCES
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Monographie de produit – Diclectin® (succinate de doxylamine et chlorhydrate de
pyridoxine en comprimés à action retardée) à 10 mg/10 mg. Duchesnay Inc. (Canada),
numéro de contrôle de la présentation : 186421. Date de révision : 8 mars 2016.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LES
CONSOMMATRICES
Pr
APO-DOXYLAMINE/B6
Succinate de doxylamine et chlorhydrate de
pyridoxine en comprimés à libération retardée
10 mg/10 mg
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière
partie d’une « monographie de produit » publiée à la
suite de l’approbation pour la vente au Canada
d’APO-DOXYLAMINE/B6 et s’adresse tout
particulièrement aux consommatrices. Ce dépliant
n’est qu’un résumé et ne fournit pas tous les
renseignements sur APO-DOXYLAMINE/B6. Il ne
remplace pas une consultation avec votre médecin,
votre pharmacien ou un professionnel de la santé.
Pour toute question au sujet de ce médicament,
communiquez avec votre médecin, votre pharmacien
ou un professionnel de la santé. Conservez ce
dépliant avec le médicament; vous aurez peut-être à
le relire. Comme APO-DOXYLAMINE/B6 est un
médicament d’ordonnance, il devrait être utilisé
uniquement sous la supervision d’un médecin.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Indications :
Pour la prise en charge des nausées et vomissements
de la grossesse. APO-DOXYLAMINE/B6 peut être
utilisé à n’importe quel trimestre de la grossesse.
Mode d’action :
APO-DOXYLAMINE/B6 exerce l’action anti-
nauséeuse et anti-émétique de deux ingrédients
différents : le succinate de doxylamine (un
antihistaminique) et le chlorhydrate de pyridoxine
(vitamine B
Contre-indications :
Vous ne devriez pas prendre APO-
DOXYLAMINE/B
si :
vous êtes allergique à APO-DOXYLAMINE/B6
ou à l’un des ingrédients non médicinaux qui le
composent;
vous êtes atteinte de l’une des affections
suivantes : risque de crise d’asthme, glaucome à
angle fermé, ulcère peptique sténosant,
obstruction pyloroduodénale, obstruction du col
vésical;
vous recevez des inhibiteurs de la monoamine-
oxydase (IMAO) [ex. certains antidépresseurs,
le linézolide (un antibiotique), du bleu de
méthylène (un colorant utilisé pour le
diagnostic)].
Ingrédients médicinaux :
Les ingrédients médicinaux d’APO-
DOXYLAMINE/B6 sont le succinate de doxylamine
(un antihistaminique) et le chlorhydrate de
pyridoxine (vitamine B
Ingrédients non médicinaux :
Les ingrédients non médicinaux d’APO-
DOXYLAMINE/B6 sont les suivants
citrate d’éthyle, copolymère d’acide
méthacrylique, hydroxyde de sodium, mannitol,
stéarate de magnésium, talc.
Forme posologique :
APO-DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine
et chlorhydrate de pyridoxine) en comprimés à
libération retardée à 10 mg/10 mg : comprimés
pelliculés blancs ou blanc cassé, ronds et
biconvexes, portant l’inscription « APO » sur un
côté et « 10 » sur « 10 » sur l’autre. Chaque
comprimé à libération retardée contient 10 mg de
succinate de doxylamine et 10 mg de chlorhydrate de
pyridoxine.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
APO-DOXYLAMINE/B6 peut causer de la
somnolence. La prudence est de rigueur lors de la
pratique d’activités qui requièrent de la vigilance
telles la conduite automobile ou l’opération de
machinerie lourde. Tant que vous ne savez pas
comment vous réagissez à ce médicament, évitez de
conduire un véhicule ou d’utiliser de la machinerie.
APO-DOXYLAMINE/B6 peut passer dans le lait
maternel. De l’agitation inhabituelle, de l’irritabilité
ou de la sédation (somnolence) peuvent survenir
chez le nourrisson. Les femmes qui allaitent et qui
prennent APO-DOXYLAMINE/B6 ne devraient pas
allaiter ou devraient éviter d’utiliser APO-
DOXYLAMINE/B6 pendant d’allaitement.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Si vous prenez APO-DOXYLAMINE/B6 avec de
l’alcool ou d’autres médicaments tels des
médicaments contre la toux ou le rhume, des
analgésiques ou des tranquillisants, il se peut que
vous ressentiez une somnolence accrue.
Vous devriez consulter votre médecin si vous
prenez ou avez pris récemment des médicaments
(d’ordonnance ou en vente libre) ou des produits
naturels/à base d’herbes médicinales, en
particulier :
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
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un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO)
[ex. le linézolide (un antibiotique), le bleu de
méthylène (un colorant utilisé pour le
diagnostic)];
des médicaments antimuscariniques (utilisés
dans le traitement de diverses affections tels les
troubles intestinaux, urinaires ou du système
respiratoire, la maladie de Parkinson, certaines
conditions cardiaques et l’insomnie);
de l’alcool et autres dépresseurs du système
nerveux central tels des médicaments pour
traiter l’anxiété, les crises convulsives, les
troubles mentaux et les allergies, ainsi que les
somnifères, les anesthésiants (utilisés en
chirurgie) et certains antidouleurs.
BON USAGE DU MÉDICAMENT
APO-DOXYLAMINE/B6 est une préparation à
libération retardée qui atteint son effet optimal
lorsqu’il est pris de 4 à 6 heures avant l’apparition
des symptômes anticipés et il devrait être pris
quotidiennement. Si les comprimés sont ingérés avec
de la nourriture, le soulagement des symptômes peut
prendre plus de temps.
Posologie habituelle :
APO-DOXYLAMINE/B6 devrait être pris tel que
prescrit par votre médecin ou professionnel de la
santé.
Prenez deux comprimés APO-
DOXYLAMINE/B6 au coucher afin de contrôler
les nausées et vomissements qui surviennent le
matin.
Prenez 1 comprimé le matin puis,
Prenez 1 comprimé au milieu de l’après-midi
pour contrôler les symptômes qui surviennent
toute la journée.
Votre médecin ou professionnel de la santé pourra
ajuster votre horaire d’administration selon votre
état.
Ne cessez pas le traitement par APO-
DOXYLAMINE/B6 de votre propre chef. Consultez
toujours votre médecin ou professionnel de la santé.
Lorsque vous cesserez de prendre APO-
DOXYLAMINE/B6, il ou elle diminuera
graduellement votre posologie de façon à prévenir le
retour subit des nausées et des vomissements.
Ce médicament a été prescrit spécifiquement pour
vous et votre état de santé actuel. Ne le donnez pas à
d’autres personnes, même si elles présentent les
mêmes symptômes. Vous ne devez pas l’utiliser
vous-même pour un état autre que celui pour lequel
il vous a été prescrit.
Les comprimés ne doivent pas être écrasés ou
coupés.
Dose oubliée :
Si vous oubliez de prendre une dose d’APO-
DOXYLAMINE/B6, prenez-la dès que possible. Par
contre, s’il est presque l’heure de prendre votre
prochaine dose, sautez la dose manquée, et retournez
à votre posologie régulière. N’essayez pas de
rattraper la dose manquée en prenant une double
dose.
Surdose :
En cas de surdose, communiquez immédiatement
avec un professionnel de la santé, le service des
urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de
votre région, même si vous ne présentez pas de
symptômes.
Si vous suspectez une surdose accidentelle,
consultez d’urgence un médecin. N’attendez pas que
les signes ou symptômes apparaissent avant de
consulter un médecin; ils pourraient ne pas survenir
immédiatement.
Les signes et symptômes d’une surdose sont
l’agitation, la sécheresse buccale, les pupilles
dilatées, la somnolence, les étourdissements, la
confusion mentale et les battements cardiaques
rapides.
EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À
PRENDRE
Comme tout autre médicament, APO-
DOXYLAMINE/B6 peut causer certains effets
secondaires. Vous pourriez ne pas en avoir. Pour la
plupart des patientes, ces effets secondaires seront
probablement mineurs et temporaires. Cependant,
certains peuvent être graves. Certains de ces effets
secondaires ne seront pas nécessairement liés à la
dose. Consultez votre médecin si vous avez ces
effets secondaires ou d’autres effets secondaires; un
ajustement de la dose pourrait être nécessaire.
Si vous avez une réaction allergique (notamment des
éruptions cutanées, de l’urticaire, de l’enflure, de la
difficulté à respirer) ou tout autre effet secondaire
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6
Page 32 de 32
grave ou inhabituel, communiquez immédiatement
avec les services médicaux d’urgence.
Les effets secondaires associés à APO-
DOXYLAMINE/B6 sont : la somnolence, les
étourdissements, la nervosité, la douleur gastrique, la
céphalée, la diarrhée, l’irritabilité ou l’insomnie.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE
ET MESURES À PRENDRE
Symptôme / effet
Consultez votre
médecin ou votre
pharmacien
Cessez le
médicament et
consultez
d’urgence un
médecin
Cas graves
Tous
les cas
Fréquent Aucun
Très rare
Désorientation
Difficulté à
uriner
Rythme
cardiaque
irrégulier
Crises
d’épilepsie
Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive.
Pour tout effet inattendu qui surviendrait pendant
que vous prenez APO-DOXYLAMINE/B6,
communiquez avec votre médecin, pharmacien ou
professionnel de la santé.
COMMENT CONSERVER LE
MÉDICAMENT
Gardez vos comprimés APO-DOXYLAMINE/B6
en lieu sûr et hors de la portée des enfants.
Conservez les comprimés APO-DOXYLAMINE/B6
à température ambiante (15 à 30 °C), à l’abri de
l’humidité.
Signalement des effets secondaires soupçonnés
Vous pouvez contribuer à l’amélioration de
l’utilisation sécuritaire des produits de santé pour
les Canadiens en signalant tout effet secondaire
grave ou imprévu à Santé Canada.
Votre
déclaration peut nous permettre d’identifier de
nouveaux effets secondaires et de changer les
renseignements liés à l’innocuité des produits.
Trois façons de signaler :
En ligne sur le site Web de MedEffet
(www.canada.ca/fr/sante-
canada/services/medicaments-produits-
sante/medeffet-canada.html);
Par téléphone, en composant le numéro sans
frais 1-866-234-2345
En remplissant un formulaire de déclaration
des effets secondaires du consommateur et en
le faisant parvenir :
par télécopieur, au numéro sans frais 1-
866-678-6789, ou
par la poste au :
Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice postal 0701D
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9
Les étiquettes affranchies et le formulaire de
déclaration des effets secondaires du
consommateur sont disponibles sur le site Web
de MedEffet
REMARQUE : Pour obtenir des renseignements
relatifs à la prise en charge des effets secondaires,
veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santé. Le Programme Canada Vigilance ne
fournit pas de conseils médicaux.
RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES
On peut obtenir ce document et la monographie
complète du produit, rédigés pour les professionnels
de la santé, à
l’adresse http://www.apotex.ca/produits, ou en
communiquant avec le promoteur DISpedia, le
Service d’information sur les médicaments
d’Apotex, au 1-800-667-4708. Le présent document
a été préparé par Apotex inc., Toronto (Ontario)
M9L 1T9.
Si vous désirez vous inscrire au programme de
surveillance du traitement d’association par le
succinate de doxylamine et le chlorhydrate de
pyridoxine en comprimés à libération retardée,
veuillez téléphoner au 1-800-667-4708.
Dernière révision : 22 novembre 2017