APO-DOXYLAMINE/B6 Comprimé (à libération retardée)

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

APO-DOXYLAMINE/B6

Succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine

en comprimés à libération retardée

(10 mg/10 mg)

Antinauséeux contre les nausées et vomissements de la grossesse

APOTEX INC.

DATE DE PRÉPARATION :

150, Signet Drive

22 novembre 2017

Toronto (Ontario)

M9L 1T9

Numéro de contrôle : 209808

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ....................................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ....................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS .......................................................................................................... 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................. 3

EFFETS INDÉSIRABLES ......................................................................................................... 5

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................... 9

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................... 10

SURDOSAGE ........................................................................................................................... 11

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................... 12

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ........................................................................................... 15

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................ 16

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT......................... 16

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 17

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ....................................................................... 17

ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................... 19

TOXICOLOGIE ........................................................................................................................ 24

RÉFÉRENCES .......................................................................................................................... 27

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LES CONSOMMATRICES ........................... 30

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Pr

APO-DOXYLAMINE/B6

Succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée

(10 mg/10 mg)

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Tableau 1 : Renseignements sommaires sur le produit

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimé à

10 mg/10 mg.

Citrate d’éthyle, copolymère d’acide

méthacrylique, hydroxyde de sodium,

mannitol, stéarate de magnésium, talc.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

APO-DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) est indiqué

pour la prise en charge des nausées et vomissements de la grossesse.

CONTRE-INDICATIONS

APO-DOXYLAMINE/B6 est contre-indiqué chez les patientes :

présentant une hypersensibilité au succinate de doxylamine, à d’autres antihistaminiques

dérivés de l’éthanolamine, au chlorhydrate de pyridoxine ou à tout ingrédient non médicinal

contenu dans la préparation;

présentant un risque de crise d’asthme;

atteintes de glaucome à angle fermé;

atteintes d’ulcères peptiques sténosants;

atteintes d’une obstruction pyloroduodénale;

atteintes d’une obstruction du col vésical; ou

recevant des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) [incluant le linézolide, un

antibiotique inhibiteur réversible non sélectif de la MAO et le chlorure de méthylthioninium

(bleu de méthylène)].

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

En raison des propriétés anticholinergiques des antihistaminiques, il faut faire preuve de

prudence lorsqu’APO-DOXYLAMINE/B6 est pris en concomitance avec d’autres médicaments

ou de l’alcool.

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Cancérogénicité et mutagenèse

Consulter la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE pour obtenir

des données sur les humains et à la section TOXICOLOGIE pour des données sur les animaux.

Dépendance/tolérance

Comme d’autres antihistaminiques, la doxylamine peut conduire à une consommation abusive.

La connaissance des données cliniques sur la toxicité, ainsi que de la prise en charge d’une

surdose aiguë est primordiale (consulter la section SURDOSAGE).

Populations particulières

Femmes enceintes :

APO-DOXYLAMINE/B6 est destiné aux femmes enceintes. L’utilisation du traitement

d’association par le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine, avec ou sans

chlorhydrate de dicyclomine, a fait l’objet d’une vaste expérience clinique (> 33 millions de

grossesses à travers le monde) dans cette population. Le chlorhydrate de dicyclomine était une

composante des premières préparations indiquées pour les nausées et vomissements de la

grossesse (NVG); il a depuis été retiré en raison du manque de données probantes quant à sa

contribution à l’efficacité du médicament.

Le traitement d’association par le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine en

comprimés à libération retardée a fait l’objet de nombreuses études épidémiologiques (cohortes,

cas-témoins et méta-analyses) ayant pour but de détecter une éventuelle tératogénicité. Deux

méta-analyses différentes ont été réalisées afin d’évaluer l’issue de la grossesse après l’utilisation

du traitement d’association par le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine, avec

ou sans chlorhydrate de dicyclomine, durant le premier trimestre. McKeigue et al. ont effectué

une méta-analyse de 16 cohortes et de 11 études cas-témoins publiées entre 1963 et 1991.

Aucune augmentation du risque de malformations n’a été observée suite à l’exposition, au

premier trimestre, au succinate de doxylamine et au chlorhydrate de pyridoxine, avec ou sans

chlorhydrate de dicyclomine. Une deuxième méta-analyse menée par Einarson et al. a évalué

12 cohortes et 5 études cas-témoins. Aucun rapport statistiquement significatif n’a été établi

entre l’utilisation au premier trimestre du traitement d’association par le succinate de doxylamine

et le chlorhydrate de pyridoxine, avec ou sans chlorhydrate de dicyclomine, et la survenue

d’anomalies fœtales.

En 1989, un rapport sur l’innocuité de Bendectin et du traitement d’association par le succinate

de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée pour la prise

en charge des NVG a été rédigé par un groupe d’experts pour le Comité consultatif spécial sur la

physiologie de la reproduction à la Direction générale de la protection de la santé de Santé

Canada (aujourd’hui nommée la Direction générale des produits de santé et des aliments).

Bendectin n’est plus en vente au Canada. Le traitement d’association par le succinate de

doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée contient deux

ingrédients actifs : le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine. Dans son

rapport, le groupe en est arrivé à la conclusion principale suivante : « De nombreuses études

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menées sur des animaux et des humains, lesquelles ont été rapportées dans la littérature

scientifique et médicale, démontrent que Bendectin n’est pas tératogène. Il est possible qu’un

composé n’ayant aucun effet tératogène soit associé à des malformations congénitales, sous le

seul effet du hasard, s’il est utilisé à grande échelle par des femmes enceintes. Les types de

malformations congénitales observées vont varier considérablement et ne suivront pas un modèle

cohérent d’anomalies congénitales. L’innocuité de Bendectin et du traitement d’association par

le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée

pour la prise en charge des nausées et vomissements de la grossesse a été établie de par leur

utilisation par des milliers de femmes enceintes. Les types et le nombre de malformations

observés chez les bébés de ces femmes n’étaient en aucune façon différents de ceux qui auraient

pu être observés dans un groupe similaire de femmes n’ayant pas pris ces médicaments au cours

de leur grossesse. »

Risque de base : Le risque de base de malformations majeures pour toutes les grossesses est

d’environ 1 à 3 %. Il correspond au risque d’avoir un enfant atteint d’une malformation sans

qu’il y ait eu exposition tératogène pendant la grossesse. Ce risque sous-jacent peut être

supérieur selon l’âge de la mère, les antécédents médicaux ou familiaux, ou l’exposition à

certains médicaments, produits chimiques ou niveaux de radiation reconnus pour causer des

malformations congénitales. Des données publiées démontrent que l’utilisation du traitement

d’association par le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à

libération retardée par une femme pendant sa grossesse n’augmente pas le risque de base d’avoir

un enfant atteint d’une malformation majeure. Aucun autre médicament d’ordonnance n’a fait

l’objet d’autant d’études sur l’innocuité durant la grossesse.

Femmes qui allaitent :

En raison de son faible poids moléculaire, le succinate de doxylamine peut passer dans le lait

maternel. Des effets paradoxaux tels l’agitation inhabituelle, l’irritabilité ou la sédation peuvent

se produire chez le nourrisson allaité. La prudence est recommandée, en particulier chez les

nourrissons souffrant d’apnée ou aux prises avec d’autres syndromes respiratoires. Le

chlorhydrate de pyridoxine passe dans le lait maternel, mais les doses présentes dans APO-

DOXYLAMINE/B6 ne présentent pas de risque pour le nourrisson allaité. Les mères qui

allaitent et qui utilisent APO-DOXYLAMINE/B6 ne devraient pas allaiter ou devraient éviter

l’utilisation d’APO-DOXYLAMINE/B6 pendant l’allaitement.

Risques professionnels

APO-DOXYLAMINE/B6 peut causer de la somnolence. La prudence est de rigueur lors de la

pratique d’activités qui requièrent de la vigilance telles la conduite automobile et l’opération de

machinerie lourde.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

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L’effet indésirable le plus courant associé au succinate de doxylamine est la somnolence.

D’autres effets indésirables peuvent être associés au succinate de doxylamine, notamment : les

vertiges, la nervosité, les douleurs épigastriques, la céphalée, les palpitations, la diarrhée, la

désorientation, l’irritabilité, les convulsions, la rétention urinaire ou l’insomnie.

La pyridoxine est une vitamine généralement reconnue comme n’ayant aucun effet indésirable.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne

devraient pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur

un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament

provenant d’essais cliniques sont utiles pour l’identification des événements indésirables

associés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Lors d’une étude multicentrique avec répartition aléatoire et à double insu réalisée auprès de

2 308 femmes aux prises avec des NVG, diverses associations de doxylamine, de chlorhydrate de

dicyclomine et de chlorhydrate de pyridoxine (à 10 mg chacun) ont été comparées à un placebo

dans les 8 groupes de l’étude. La fréquence d’effets indésirables était de 8,7 % dans le groupe

doxylamine/pyridoxine contre 11,2 % dans le groupe placebo. Dans le groupe

doxylamine/pyridoxine, les effets indésirables les plus courants étaient : la somnolence (15/265,

5,7 %), les étourdissements (3/265, 1,1 %), la fatigue ou la léthargie (2/265, 0,75 %), l’irritation

gastrique, les brûlures d’estomac ou l’indigestion (2/265, 0,75 %) et la céphalée (2/265, 0,75 %).

Les valeurs correspondantes dans le groupe placebo étaient : la somnolence (8/269, 3 %), les

étourdissements (2/269, 0,75 %), la fatigue ou la léthargie (3/269, 1,1 %), l’irritation gastrique,

les brûlures d’estomac ou l’indigestion (0/269) et la céphalée (4/269, 1,5 %).

Lors d’une étude à double insu comparant un placebo et une association médicamenteuse

(succinate de doxylamine, chlorhydrate de dicyclomine et chlorhydrate de pyridoxine) réalisée

auprès de 81 patientes, 18 effets indésirables ont été signalés (22,2 %). Dans le groupe de

traitement actif, 12 effets indésirables ont été signalés (29,2 %) contre 6 (15 %) dans le groupe

placebo. Des sensations de faiblesse ont été signalées par 2/41 (5 %) dans le groupe de traitement

actif contre 0 % dans le groupe placebo, de la fatigue par 2/41 (5 %) dans le groupe de traitement

actif contre 2/40 (5 %) dans le groupe placebo, et de la somnolence par 3/41 (7 %) dans le

groupe actif contre 1/40 (2,5 %) dans le groupe placebo. Les effets suivants ont également été

signalés : manque d’énergie, constipation, sensation de bouche pâteuse, flatulence et céphalée.

L’innocuité de doses supérieures à la dose standard de succinate de doxylamine et chlorhydrate

de pyridoxine en comprimés à libération retardée chez 225 femmes enceintes aux prises avec des

NVG a été évaluée dans une étude prospective observationnelle. Au total, 123 femmes ont reçu

des doses standard allant jusqu’à 4 comprimés par jour et 102 femmes ont reçu une dose

supérieure à la dose standard (« supradose ») de 5 à 12 comprimés par jour. Même avec une dose

maximale moyenne de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine en comprimés

à libération retardée deux fois plus élevée, les femmes qui ont reçu la supradose n’ont pas signalé

plus fréquemment d’effets indésirables avec le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de

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pyridoxine en comprimés à libération retardée. Dans le groupe recevant la supradose, 32 %

(31/97) ont signalé de la somnolence et/ou de la fatigue, comparativement à 35 % (42/122) chez

les sujets ayant reçu une dose standard. Aucun lien n’a été établi entre la dose par kg et les taux

d’effets indésirables maternels signalés avec des doses variant de 0,1 mg/kg à 2,0 mg/kg (1 à

12 comprimés).

Au cours d’une étude de biodisponibilité relative croisée et bidirectionnelle (02163), réalisée

auprès de 22 femmes non enceintes en bonne santé, la vitesse et le degré d’absorption du

succinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée ont

été comparés à une association de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine en

solution orale. Le nombre d’événements indésirables rapportés par groupe de traitement est de :

46 événements indésirables survenus suite au traitement A (succinate de doxylamine et

chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée) et 25 événements indésirables

survenus suite au traitement B (solution orale). Les événements indésirables les plus souvent

signalés étaient la « céphalée » et la « nausée » (signalés à 17 et à 12 occasions respectivement,

sur les 74 événements indésirables survenus après l’administration de la dose).

Lors d’une étude croisée bidirectionnelle (02191) réalisée auprès de 22 femmes non enceintes en

bonne santé, on a évalué l’effet de la nourriture sur la biodisponibilité du succinate de

doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée, administrés à

des sujets à jeun et à des sujets nourris. Le nombre d’événements indésirables rapportés par

groupe de traitement est : 20 événements indésirables survenus suite au traitement A (non à jeun)

et 29 événements indésirables survenus suite au traitement B (à jeun). L’événement indésirable

le plus souvent signalé était la « céphalée » (signalée à 6 occasions sur les 51 événements

indésirables survenus après l’administration de la dose).

Dans le cadre d’une étude croisée bidirectionnelle (70294) réalisée auprès de 44 femmes non

enceintes en bonne santé, on a évalué l’effet de la nourriture sur la biodisponibilité du succinate

de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée, administré à

des sujets à jeun et à des sujets nourris. Au total, 52 événements indésirables survenus lors du

traitement ont été signalés par 26 des 44 sujets ayant reçu au moins une dose du médicament à

l’étude (population de l’analyse d’innocuité). La répartition des résultats par groupe de

traitement est de 30 événements indésirables signalés par 18 des 43 sujets ayant reçu le

traitement A et 22 événements indésirables signalés par 15 des 44 sujets ayant reçu le

traitement B. Les événements indésirables les plus souvent rapportés étaient la « céphalée » et de

la « douleur au point d’insertion du cathéter » (en lien avec le plan de l’étude), lesquelles ont été

signalées à 6 occasions dans les deux cas, et la « somnolence » signalée par 5 des sujets de la

population de l’analyse d’innocuité (n = 44).

Dans une étude croisée unidirectionnelle (70381) réalisée auprès de 18 femmes non enceintes en

bonne santé, on a évalué l’innocuité et le profil pharmacocinétique du succinate de doxylamine

et du chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée, administrés en dose unique

ou en doses multiples (40 mg par jour). Un total de 109 événements indésirables survenus lors du

traitement ont été signalés par 17 des 18 sujets ayant reçu au moins une dose du médicament à

l’étude (population de l’analyse d’innocuité). Aucun de ces événements indésirables n’était

grave. Les événements indésirables rapportés le plus souvent étaient la « nausée » signalée par

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9 sujets et la « céphalée » signalée par 8 des sujets de la population de l’analyse à l’étude

(n = 18).

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Aucun résultat anormal n’a été rapporté.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les événements indésirables ci-dessous, présentés par ordre alphabétique, ont été rapportés après

la commercialisation du succinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine en comprimés

à libération retardée. Puisque ces événements sont signalés sur une base volontaire par une

population dont la taille est incertaine, il n’est pas toujours possible d’évaluer de manière fiable

la fréquence des événements ou d’établir une relation causale entre ces événements et

l’exposition au médicament.

Troubles cardiaques : palpitation, tachycardie

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques : anomalies congénitales*, hypoplasie dentaire*

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : inconfort à l’oreille, vertiges

Troubles oculaires : mydriase, photophobie, vision trouble, diminution de l’acuité visuelle,

éblouissement

Troubles gastro-intestinaux : distension abdominale, douleur abdominale, constipation, diarrhée,

flatulence, hématémèse, nausée, décoloration de la langue, vomissements

Troubles généraux et réactions au point d’administration : décès, retard de développement*,

inconfort, syndrome de sevrage médicamenteux, syndrome de sevrage médicamenteux chez les

nouveau-nés*, fatigue, écume buccale, irritabilité†, malaise, œdème périphérique, douleur

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité

Lésions, intoxications et complications liées aux interventions : surdose

Investigations : baisse des pulsations brachiales, perte de poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, hypokaliémie

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : douleur musculosquelettique, douleur aux

extrémités

Troubles du système nerveux : convulsions*, étourdissements, céphalée, hypoesthésie,

hypersomnie*, perte de conscience, somnolence

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales : avortement spontané, syndrome de détresse

fœtale*, hypokinésie fœtale*, mort intra-utérine*, ictère néonatal*, bébé prématuré*, travail

prématuré*

Troubles psychiatriques : anxiété, trouble déficitaire de l’attention avec ou sans hyperactivité*,

dépression, désorientation, impatience, insomnie, troubles de l’humeur, cauchemars

Troubles rénaux et urinaires : dysurie, kyste rénal*, rétention urinaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : hypoxie

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés : angioedème, érythème multiforme, hyperhydrose,

prurit, rash, éruption maculopapuleuse, décoloration cutanée

Circonstances sociales : trouble mental*

Troubles vasculaires : hypotension, froideur périphérique

* chez le fœtus/l’enfant

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† chez la femme et l’enfant

Programme de surveillance du traitement d’association par l succinate de doxylamine et le

chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée

L’utilisation du succinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à

libération retardée pendant la grossesse est surveillée grâce à un programme de surveillance

volontaire. Le Programme de surveillance du traitement d’association par le succinate de

doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée offre un suivi

continu des événements indésirables, tout en générant de précieuses données de recherche. Les

femmes qui désirent participer au programme peuvent appeler au 1-800-667-4708.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Généralités

Interactions médicament-médicament

Aucune étude formelle sur les interactions médicament-médicament n’a été menée sur succinate

de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée.

Tableau 2 – Interactions théoriques médicament/médicament pour le succinate de

doxylamine

Médicaments

Effet

Commentaire clinique

Inhibiteurs de la

monoamine-oxydase

(IMAO)

Intensification

Les IMAO peuvent prolonger et intensifier les effets

du succinate de doxylamine.

Antimuscariniques

Effet additif

Il y a augmentation du risque d’effets secondaires

antimuscariniques lorsque la doxylamine est prise

avec d’autres antimuscariniques.

Alcool et dépresseurs du

SNC (barbituriques,

hypnotiques, narcotiques,

analgésiques, tranquillisants

et sédatifs)

Effet additif

Le succinate de doxylamine peut augmenter les effets

dépresseurs du SNC.

Tableau 3 – Interactions théoriques médicament/médicament pour le chlorhydrate de

pyridoxine

Médicaments

Effet

Commentaire clinique

Lévodopa

Diminution de

l’efficacité

La pyridoxine augmente la décarboxylation périphérique de

la lévodopa réduisant ainsi l’efficacité de la lévodopa.

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Interactions médicament-aliment

Une étude sur les effets de la nourriture a été réalisée et a démontré que le délai d’action du

succinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée

peut être prolongé lorsque les comprimés sont pris avec de la nourriture (consulter la section

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Aucune interaction avec les essais de laboratoire n’a été établie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La posologie d’APO-DOXYLAMINE/B6 en comprimés à libération retardée est de deux (2)

comprimés au coucher afin de contrôler les nausées et vomissements qui surviennent le matin;

ajouter un (1) comprimé le matin et un (1) comprimé au milieu de l’après-midi pour contrôler les

symptômes qui surviennent toute la journée. L’horaire d’administration peut être individualisé

selon l’heure, la durée, la gravité et la fréquence des symptômes ressentis par la patiente. APO-

DOXYLAMINE/B6 en comprimés à libération retardée peut être prescrit à n’importe quel

trimestre de la grossesse.

APO-DOXYLAMINE/B6 est une préparation à libération retardée ayant un effet optimal

lorsqu’il est pris 4 à 6 heures avant la manifestation anticipée des symptômes. L’action retardée

peut être prolongée si les comprimés sont pris avec de la nourriture. Cependant, selon les

données disponibles, la posologie recommandée ci-dessus devrait être suivie (consulter la section

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique).

Comme APO-DOXYLAMINE/B6 est une préparation sous forme de comprimés à libération

retardée, il ne devrait pas être prescrit avec la mention au besoin (p.r.n.). Il est important de

prendre APO-DOXYLAMINE/B6 chaque jour afin d’obtenir un effet optimal.

Avant de cesser complètement la prise d’APO-DOXYLAMINE/B6, il est recommandé de

diminuer graduellement la posologie afin de prévenir une récurrence soudaine des symptômes.

Dose oubliée

Si la patiente s’aperçoit qu’elle a oublié une dose, elle devrait la prendre le plus tôt possible.

Cependant, s’il est presque l’heure de prendre la dose suivante, elle devrait sauter la dose

manquée et suivre la posologie qui lui a été prescrite.

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Administration

Les comprimés APO-DOXYLAMINE/B6 se prennent par voie orale. APO-DOXYLAMINE/B6

est une préparation sous forme de comprimés à libération retardée; ils ne doivent donc pas être

écrasés ou fractionnés.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre

région.

APO-DOXYLAMINE/B6 est une préparation à libération retardée. Il se peut donc que les

signes et les symptômes d’intoxication n’apparaissent pas immédiatement.

Les signes et symptômes possibles d’intoxication peuvent comprendre l’agitation, la sécheresse

buccale, les pupilles dilatées, la somnolence, les vertiges, la confusion mentale et la tachycardie.

Si un traitement se révèle nécessaire, il convient de procéder à un lavage gastrique ou à

l’administration de charbon activé, à l’irrigation intestinale totale et à un traitement

symptomatique.

À des doses toxiques, la doxylamine produit des effets anticholinergiques notamment des

crises convulsives, la rhabdomyolyse et le décès. Par ailleurs, le recours aux tests de

dépistage par immunoessai pour détecter la présence du médicament dans l’urine peut donner

de faux positifs pour la méthadone et la phencyclidine. Une étude prospective portant sur le

surdosage de doxylamine a permis d’identifier que 16 des 27 patients ont développé une

rhabdomyolyse et que 3 de ces 16 patients ont développé une insuffisance rénale aiguë.

Deux rapports de décès, impliquant de jeunes enfants qui ont ingéré accidentellement une

association de doxylamine, de pyridoxine et de dicyclomine, ont été documentés.

Des décès attribuables à une surdose de doxylamine ont été signalés. Ces cas de surdose étaient

caractérisés par le coma, des crises épileptiques tonico-cloniques et un arrêt cardio-respiratoire.

Les enfants semblent présenter un risque élevé d’arrêt cardio-respiratoire. Une dose toxique pour

les enfants de plus de 1,8 mg/kg a été signalée. Un enfant de 3 ans est décédé 18 heures après

avoir ingéré 1 000 mg de succinate de doxylamine. Aucune corrélation n’a été établie entre la

quantité de doxylamine ingérée, la concentration plasmatique de doxylamine et la

symptomatologie clinique.

Selon les rapports de pharmacovigilance portant sur des cas de surdosage avec des produits

contenant de la doxylamine, deux surdoses aiguës fatales ont été signalées au Programme

Canada Vigilance. La dose ingérée et la concentration sanguine de doxylamine n’ont pas été

mentionnées. Dans la littérature médicale, il est mentionné que la dose létale de doxylamine chez

les humains est de 25 à 250 mg par kg de poids corporel.

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MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

APO-DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) exerce

l’action de deux composés différents. Le succinate de doxylamine (un antihistaminique) et le

chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B

) exercent une action anti-nauséeuse et anti-émétique.

L’action retardée d’APO-DOXYLAMINE/B6 permet à la dose prise le soir d’être efficace le

lendemain matin, au moment où la patiente en a le plus besoin.

La doxylamine peut traverser la barrière hémato-encéphalique et possède une affinité élevée

pour les récepteurs H1 dans le cerveau.

Le mode d’action d’APO-DOXYLAMINE/B6 est inconnu.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique d’APO-DOXYLAMINE/B6 a été caractérisée chez des femmes

adultes non enceintes. Les paramètres pharmacocinétiques pour la doxylamine et la

pyridoxine, incluant les métabolites de la vitamine B

, le pyridoxal et le pyridoxal 5’-

phosphate, sont présentés dans les tableaux 4 à 7

Absorption :

Une étude ouverte a été menée chez 18 femmes adultes non enceintes en bonne santé, afin

d’évaluer l’innocuité et le profil pharmacocinétique d’APO-DOXYLAMINE/B6

lorsqu’administré en dose unique (deux comprimés) ou en doses multiples (quatre comprimés

par jour). Une dose unique d’APO-DOXYLAMINE/B6 (deux comprimés au coucher) a été

administrée aux jours 1 et 2. Des doses multiples d’APO-DOXYLAMINE/B6 (un comprimé

le matin, un comprimé l’après-midi et deux comprimés au coucher) ont été administrées aux

jours 3 à 18. La pharmacocinétique d’une dose unique a été déterminée à l’aide d’échantillons

sanguins prélevés avant et après l’administration de la dose au coucher du jour 1, le dernier

échantillon ayant été récolté 24 heures suivant l’administration de la dose. La

pharmacocinétique des doses multiples a été déterminée à l’aide d’échantillons sanguins

prélevés avant et après l’administration de la dose au coucher du jour 18, le dernier

échantillon ayant été prélevé 120 heures suivant l’administration de la dose. Des échantillons

sanguins ont également été prélevés avant l’administration de la dose au coucher des jours 9,

10, 11, 16 et 17.

La doxylamine et la pyridoxine sont absorbées dans le tractus gastro-intestinal,

principalement dans le jéjunum.

Les C

pour la doxylamine et la pyridoxine sont atteintes en 7,5 et 5,5 heures,

respectivement (voir tableau 4).

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 13 de 32

Tableau 4 – Paramètres pharmacocinétiques de succinate de doxylamine et chlorhydrate

de pyridoxine en comprimés à libération retardée à libération retardée suivant

l’administration d’une dose unique ou de doses multiples chez des femmes adultes non

enceintes en bonne santé

Dose unique

Doses multiples

ASC

0-t

C

max

T

max

ASC

0-t

C

max

T

max

(ngh/mL)

(ng/mL)

(h)

(ngh/mL)

(ng/mL)

(h)

Doxylamine

911,4 ± 205,6

83,3 ± 20,6

7,2 ± 1,9

3 661,3 ± 1 279,2

168,6 ± 38,5

7,8 ± 1,6

Pyridoxine

39,3 ± 16,5

32,6 ± 15,0

5,7 ± 1,5

59,3 ± 33,9

46,1 ± 28,3

5,6 ± 1,3

Pyridoxal

187,5 ± 44,7

74,3 ± 21,8

6,5 ± 1,4

1 296,7 ± 363,1

210,0 ± 54,4

6,8 ± 1,2

Pyridoxal 5’-

Phosphate

442,0 ± 155,6

30,0 ± 10,0

11,7 ± 5,3

4 766,3 ± 1 137,1

84,9 ± 16,9

6,3 ± 6,6

L’administration de doses multiples d’APO-DOXYLAMINE/B6 entraîne une augmentation

des concentrations de doxylamine ainsi qu’une augmentation de la C

et de l’ASC

. Le

temps pour atteindre la concentration maximale n’est pas affecté par l’administration de

doses multiples. L’indice d’accumulation moyen est de plus de 1,0 ce qui suggère que la

doxylamine s’accumule après l’administration de doses multiples (voir le tableau 5).

Bien qu’aucune accumulation ne soit observée pour la pyridoxine, l’indice d’accumulation

moyen pour chaque métabolite (le pyridoxal et le pyridoxal 5’-phosphate) est supérieur à 1,0

après l’administration de doses multiples d’APO-DOXYLAMINE/B6. Le temps pour atteindre

la concentration maximale n’est pas affecté par l’administration de doses multiples (voir

tableau 4).

Tableau 5 – Paramètres pharmacocinétiques de doxylamine et de pyridoxine suivant

l’administration d’une dose unique et de doses multiples de succinate de doxylamine et

chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée à libération retardée chez

des femmes adultes non enceintes en bonne santé

ASC

0-t

(ngh/mL)

ASC

0-∞

(ngh/mL)

C

max

(ng/mL)

T

max

(h)

t

1/2

(h)

Doxylamine

moyenne ± É-T

N = 18

Unique

911,4 ± 205,6

1 280,9 ± 369,3

83,3 ± 20,6

7,2 ± 1,9

10,1 ± 2,1

Multiples

3661,3 ± 1 279,2 3 721,5 ± 1 318,5 168,6 ± 38,5

7,8 ± 1,6

11,9 ± 3,3

Pyridoxine

moyenne ± É-T

N = 18

Unique

39,3 ± 16,5

43,4 ± 16,5

32,6 ± 15,0

5,7 ± 1,5

0,5 ± 0,2

Multiples

59,3 ± 33,9

64,5 ± 36,4

46,1 ± 28,3

5,6 ± 1,3

0,5 ± 0,1

Effet de la nourriture :

L’administration de nourriture retarde l’absorption de la doxylamine. Ce retard est associé à

une concentration maximale plus faible de la doxylamine, mais le degré d’absorption n’est

pas affecté (voir le tableau 6).

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 14 de 32

L’effet de la nourriture sur la concentration maximale et le degré d’absorption des composantes

de la pyridoxine est plus complexe puisque le pyridoxal, la pyridoxamine, le pyridoxal 5’-

phosphate et la pyridoxamine 5’-phosphate contribuent également à l’activité biologique. La

du pyridoxal 5’-phosphate et son degré d’absorption sont comparables chez les sujets à jeun

et chez les sujets nourris.

Tableau 6 – Paramètres pharmacocinétique de la doxylamine suivant l’administration de

succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée

à libération retardée, après un repas et à jeun, chez des femmes adultes non enceintes en

bonne santé

ASC

0-t

(ngh/mL)

ASC

0-∞

(ngh/mL)

C

max

(ng/mL)

T

max

(h)

t

1/2

(h)

Doxylamine

moyenne ± É-T

N = 42

À jeun

1 407,2 ± 336,9

1 447,9 ± 332,2

94,9 ± 18,4

5,1 ± 3,4

12,6 ± 3,4

Après

repas

1 488,0 ± 463,2 1 579,0 ± 422,7

75,7 ± 16,6

14,9 ± 7,4

12,5 ± 2,9

N = 37

Distribution :

Le métabolite actif principal de la pyridoxine, le pyridoxal 5’-phosphate, est libéré dans la

circulation (représentant au moins 60 % de la vitamine B

en circulation) et est fortement lié

aux protéines, surtout à l’albumine.

Biotransformation :

La doxylamine est biotransformée dans le foie par N-désalkylation en ses principaux

métabolites N-desméthyldoxylamine et N, N-didesméthyldoxylamine.

La pyridoxine est une prodrogue métabolisée principalement dans le foie. Le schéma

métabolique de la pyridoxine est complexe et implique la formation de métabolites primaires

et secondaires ainsi que l’interconversion à la pyridoxine.

Excrétion :

Les principaux métabolites de la doxylamine, la N-desméthyl-doxylamine et la N, N-

didesméthyldoxylamine, sont excrétés par les reins.

L’acide 4-pyridoxique, principal métabolite de la pyridoxine, est inactif et est excrété dans

l’urine.

La demi-vie d’élimination terminale de la doxylamine est de 12,5 heures (voir le tableau 7).

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 15 de 32

Tableau 7 – Demi-vie d’élimination terminale (T

½él

) de succinate de doxylamine et

chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée à libération retardée

suivant l’administration d’une dose unique de deux comprimés chez des femmes adultes

non enceintes en bonne santé à jeun.

T

½él

Doxylamine

12,6 ± 3,4

Pyridoxal 5’-phosphate

81,6 ± 42,2

Cancérogénicité et mutagenèse

Une étude cas-témoins a été réalisée par l’Inter-Regional Epidemiological Study of

Childhood Cancer (IRESCC) dans le but d’analyser la fréquence de cancer chez les enfants

dont la mère a consommé du succinate de doxylamine, du chlorhydrate de dicyclomine et du

chlorhydrate de pyridoxine.

Les données provenaient de rapports d’entrevues et de dossiers médicaux de 555 mères dont

l’enfant (de moins de 15 ans) était atteint de cancer et de 1 110 mères dont les enfants

composaient le groupe témoin apparié. L’ingestion maternelle d’anti-émétiques pendant la

grossesse n’a pas été associée à une augmentation du risque de maladie maligne chez les

enfants. Aucune relation dose-effet n’a été mise en évidence.

Populations particulières et états pathologiques

Race : Aucune donnée n’est disponible quant aux différences pharmacocinétiques du

succinate de doxylamine ou du chlorhydrate de pyridoxine entre différentes races.

Insuffisance hépatique : Aucune donnée n’est disponible quant aux différences

pharmacocinétiques du succinate de doxylamine ou du chlorhydrate de pyridoxine chez les

patientes atteintes d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale : Aucune donnée n’est disponible quant aux différences

pharmacocinétiques du succinate de doxylamine chez les patientes atteintes d’insuffisance

rénale. Dans le cas du chlorhydrate de pyridoxine, certains métabolites sont excrétés par les

reins. Aucune donnée ne laisse croire que cela pourrait modifier la posologie actuellement

recommandée d’APO-DOXYLAMINE/B6.

Polymorphisme génétique : Aucune donnée n’est disponible.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C) à l’abri de l’humidité. Garder le

médicament hors de la portée et de la vue des enfants.

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 16 de 32

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune instruction particulière de manutention n’est nécessaire.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

APO-DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en

comprimés à libération retardée à 10 mg/10 mg : comprimés pelliculés blancs ou blanc cassé,

ronds et biconvexes, portant l’inscription « APO » sur un côté et « 10 » sur « 10 » sur l’autre.

Chaque comprimé à libération retardée contient 10 mg de succinate de doxylamine et 10 mg de

chlorhydrate de pyridoxine. Offerts en boîtes de 100 comprimés (10 plaquettes alvéolées de

10 comprimés) et en bouteilles de 100 et de 500 comprimés.

En plus des ingrédients actifs (le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine),

chaque comprimé pelliculé contient les ingrédients non médicinaux suivants : citrate d’éthyle,

copolymère d’acide méthacrylique, hydroxyde de sodium, mannitol, stéarate de magnésium, talc.

Ce produit ne contient pas de gluten, de tartrazine, de sulfite, ni de lactose.

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 17 de 32

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance

pharmaceutique

Nom propre :

Succinate de doxylamine

Nom chimique :

Éthanamine, N,N-diméthyl-2-[1-phényl-1-(2-

pyridinyl)éthoxy]-, butanédioate (1:1)

2-[α-[2-(diméthylamino)éthoxy]-α-méthylbenzyl]

succinate de pyridine (1:1)

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

Succinate de doxylamine : C

O C

Succinate de doxylamine : 388,46 g/mol

Formule développée :

Propriétés

physicochimiques

1

:

Description :

Le succinate de doxylamine est une poudre blanche ou

presque blanche très soluble dans l’eau. Son profil de

solubilité selon le pH indique qu’il est très soluble dans

des conditions de pH physiologique (pH : 1,2-7,5). Le

plus grand volume de milieu requis pour dissoudre la

concentration la plus élevée (10 mg) dans des conditions

de pH physiologique (pH : 1,2-7,5) est inférieur à 1 mL

(moins de 250 mL). Selon les critères du système de

classification biopharmaceutique (Biopharmaceutics

Partie ouverte de la FMM

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 18 de 32

Polymorphisme :

Classification System [BCS]), le succinate de doxylamine

est donc un médicament très soluble.

La forme polymorphe du succinate de doxylamine

fabriqué par UQUIFA S.A. correspond à la norme de

référence Ph. Eur.

Nom propre :

Chlorhydrate de pyridoxine

Nom chimique :

Chlorhydrate de diméthanol 5-hydroxy-6-méthyl-3,4-

pyridine

Chlorhydrate d’hydroxy-5 méthyl-6

pyridinediméthanol-3,4

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

Chlorhydrate de pyridoxine : C

HCl

Chlorhydrate de pyridoxine : 205,64 (g/mol)

Formule développée :

Propriétés

physicochimiques :

Description :

Le chlorhydrate de pyridoxine est une poudre blanche

ou presque blanche facilement soluble dans l’eau. Son

profil de solubilité selon le pH indique qu’il est très

soluble dans des conditions de pH physiologique (pH :

1,2-7,4). Le plus grand volume de milieu requis pour

dissoudre la concentration la plus élevée (10 mg) dans

des conditions de pH physiologique (pH : 1,2-7,4) est

inférieur à 1 mL (moins de 250 mL). Selon les critères

du système de classification biopharmaceutique

(Biopharmaceutics Classification System [BCS]), le

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 19 de 32

Point de fusion :

chlorhydrate de pyridoxine est donc un médicament

très soluble.

205 °C avec décomposition.

ESSAIS CLINIQUES

Étude de biodisponibilité comparative

Des études de biodisponibilité comparative à double insu, croisées, avec répartition aléatoire

et à dose unique ont été menées auprès de volontaires masculins et féminins en bonne santé, à

jeun (n = 32) et nourris (n = 42). La vitesse et le degré d’absorption du succinate de

doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine ont été mesurés et comparés après

l’administration d’une dose orale unique (2 comprimés à 10 mg/10 mg) d’APO-

DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en comprimés à

10 mg/10 mg (Apotex inc.) et de Diclectin

(succinate de doxylamine et chlorhydrate de

pyridoxine) en comprimés à 10 mg/10 mg (Duchesnay Inc.). Les résultats des données

d’observation sont résumés dans les tableaux ci-dessous.

Tableau 8 – Résumé des études de biodisponibilité comparative (sujets à jeun)

Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparative

(doxylamine)

Données d’observation/sujets à jeun

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

Substance à

l’étude*

Substance de

référence†

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de

confiance à

90 % (%)

(ngh/mL)

1 276,05

1 323,15 (27,15)

1 276,05

1 323,15 (27,15)

99,58

96,35 à

102,93

I

(ngh/mL)

1 321,34

1 373,84 (28,13)

1 325,74

1 363,50 (24,21)

99,67

96,30 à

103,16

(ng/mL)

94,40

96,56 (22,40)

92,36

94,00 (20,22)

102,21

98,22 à

106,36

4,61 (11,93)

4,47 (19,88)

12,29 (15,15)

12,19 (13,35)

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 20 de 32

* APO-DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en

comprimés à 10 mg/10 mg (Apotex inc.).

Diclectin

(succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en comprimés à

10 mg/10 mg (Duchesnay Inc.) a été acheté au Canada.

Ψ Médiane (intervalle) seulement.

Moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparative

(pyridoxine)

Données d’observation/sujets à jeun

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

Substance à

l’étude*

Substance de

référence†

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de

confiance à

90 % (%)

(ngh/mL)

35,32

38,26 (40,35)

34,59

37,25 (41,71)

102,11

94,09 à

110,82

∞

(ngh/mL)

35,53

38,45 (40,12)

34,83

37,47 (41,44)

102,01

94,00 à

110,69

(ng/mL)

32,97

37,55 (52,06)

38,48

44,00 (59,16)

85,69

71,84 à

102,22

2,56 (29,95)

2,15 (43,55)

0,31 (48,49)

0,39 (126,76)

* APO-DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en

comprimés à 10 mg/10 mg (Apotex inc.).

Diclectin

(succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en comprimés à

10 mg/10 mg (Duchesnay Inc.) a été acheté au Canada.

Ψ Médiane (intervalle) seulement.

Moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 21 de 32

Tableau 9 – Résumé des données de biodisponibilité comparative (sujets nourris)

Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparative

(doxylamine)

Données d’observation/sujets nourris

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

Substance à

l’étude*

Substance de

référence†

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de

confiance à

90 % (%)

(ngh/mL)

1 268,59

1 303,52 (23,72)

1 283,46

1 323,40 (26,24)

98,84

96,41 à

101,33

I

(ngh/mL)

1 311,50

1 353,66 (26,06)

1 329,32

1 379,50 (29,60)

98,66

96,23 à

101,15

(ng/mL)

71,90

74,19 (25,35)

75,80

78,04 (23,27)

94,86

88,06 à

102,18

12,9 (51,30)

4,47 (19,88)

12,29 (15,15)

12,19 (13,35)

* APO-DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en

comprimés à 10 mg/10 mg (Apotex inc.).

Diclectin

(succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en comprimés à

10 mg/10 mg (Duchesnay Inc.) a été acheté au Canada.

Ψ Médiane (intervalle) seulement.

Moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 22 de 32

Valeurs initiales corrigées

Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparative

(pyridoxal 5’-phosphate)

Données d’observation/sujets nourris

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

Substance à

l’étude*

Substance de

référence†

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de

confiance à

90 % (%)

(ngh/mL)

1 092,66

1 155,63 (34,32)

1 170,47

1 273,43 (42,70)

93,35

86,98 à

100,19

(ng/mL)

32,74

34,05 (27,83)

36,30

39,53 (47,88)

90,18

83,90 à 96,93

17,5 (36,37)

17,4 (60,33)

* APO-DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en

comprimés à 10 mg/10 mg (Apotex inc.).

Diclectin

(succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) en comprimés à

10 mg/10 mg (Duchesnay Inc.) a été acheté au Canada.

Moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

Études de biodisponibilité relative

Dans une étude croisée bidirectionnelle avec répartition aléatoire réalisée auprès de

18 femmes non enceintes en bonne santé, l’absorption du succinate de doxylamine et du

chlorhydrate de pyridoxine contenus dans le traitement d’association par le succinate de

doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée

(2 x [10 mg + 10 mg]) a été comparée à une association de référence équivalente de succinate

de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine en solution orale (20 mL x 10 mg/10 mL)

administrée à jeun. Les paramètres pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau ci-

après. Les propriétés de l’action retardée de l’association de succinate de doxylamine et

chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée sont clairement démontrées

par les différentes valeurs T

observées pour la doxylamine, la pyridoxine, le pyridoxal et la

pyridoxine totale entre le traitement d’association par le succinate de doxylamine et le

chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération retardée et la solution correspondante.

Les valeurs sont 3 fois plus élevées pour la doxylamine, 6 fois plus élevées pour la

pyridoxine, 4 fois plus élevées pour le pyridoxal et 6 fois plus élevées pour la pyridoxine

totale dans la préparation en comprimés que dans la solution orale. Pour ce qui est du

pyridoxal 5’-phosphate, les valeurs T

étaient similaires.

Les concentrations plasmatiques maximales obtenues avec la solution orale sont plus élevées

que celles obtenues avec la préparation sous forme de comprimés à libération retardée pour la

pyridoxine, le pyridoxal et la pyridoxine totale. Ces résultats étaient prévisibles puisque des

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 23 de 32

comprimés à libération retardée sont comparés à une solution orale. Les médicaments en

solution orale sont faciles à absorber puisqu’ils sont déjà dissouts. Les composantes de la

doxylamine et de la pyridoxine des comprimés à libération retardée sont entièrement

absorbées comparativement à une dose équivalente administrée sous forme de solution orale.

Tableau 10 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du traitement d’association par

le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à libération

retardée obtenus auprès de volontaires féminins en bonne santé - comprimé à libération

retardée vs solution orale

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique

(CV %) de la doxylamine

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique

(CV %) de la pyridoxine

Traitement

d’association

par le

succinate de

doxylamine

et le

chlorhydrate

de pyridoxine

en

comprimés à

libération

retardée

Solution orale

Traitement

d’association

par le

succinate de

doxylamine et

le

chlorhydrate

de pyridoxine

en comprimés

à libération

retardée

Solution orale

(ngh/mL)

1 611,93

1 678,19

(32,69)

1 560,91

1 616,85

(28,3)

47,27

51,41 (45,17)

60,38

64,95 (41,48)

0-∞

(ngh/mL)

1658,66

1728,89

(33,04)

1 602,06

1 659,51

(28,30)

55,48

59,34 (37,66)

61,69

66,37 (39,71)

(ng/mL)

89,5

90,4 (14,45)

97,2

98,7 (18,3)

44,5

50,7 (61,12)

87,4

96,5 (48,35)

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique

(CV %) de la doxylamine

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique

(CV %) de la pyridoxine

6,10 (28,99)

2,04 (41,62)

3,81(31,40)

0,618 (29,04)

11,76 (28,93)

11,91 (25,46)

0,34 (44,52)

0,26 (25,65)

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique

(CV %) du pyridoxal

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique

(CV %) du pyridoxal 5’-

phosphate

Traitement

d’association

par le

succinate de

doxylamine et

le

chlorhydrate

Solution

orale

Traitement

d’association

par le succinate

de doxylamine

et le

chlorhydrate

de pyridoxine

Solution orale

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 24 de 32

de pyridoxine

en comprimés

à libération

retardée

en comprimés à

libération

retardée

(ngh/mL)

114,50

124,02 (37,65)

142,11

149,72

(33,52)

1 300,32

1 678,90 (73,75)

1 236,61

1 600,38

(80,33)

0-∞

(ngh/mL)

163,15

175,86 (34,61)

178,25

188,53

(35,27)

2 998,54

3 094,17 (31,94)

2 926,95

3 451,65

(61,71)

(ng/mL)

59,4

62,3 (30,72)

80,2

82,8 (25,65)

40,5

42,9 (40,86)

39,6

41,6 (34,97)

4,84 (29,75)

1,15 (22,49)

8,59 (32,28)

7,64 (50,82)

1,51 (56,22)

1,27 (46,14)

55,64 (44,13)

59,05 (53,80)

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique

(CV%) de la pyridoxine

totale*

Traitement

d’association

par le

succinate de

doxylamine et

le

chlorhydrate

de pyridoxine

en comprimés

à libération

retardée

Solution

orale

(pmolh/mL)

6 712,85

8 027,65

(64,48)

6 475,51

7 815,21

(70,32)

0-∞

(pmolh/mL)

12 828,78

14 234,92

(51,24)

13 850,42

15 886,49

(56,66)

(pmol/mL)

709 (28,57)

1 039,61

(32,33)

(h)

4,50 (33,65)

0,764 (36,33)

* La pyridoxine totale comprend la pyridoxine, le pyridoxal et le pyridoxal 5'-phosphate.

TOXICOLOGIE

Toxicologie reproductive

Tyl et al. ont étudié un médicament contenant des concentrations égales de succinate de

doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine chez les rats à des doses de 0, 200, 500 et

800 mg/kg/jour. Les toxicités maternelles et fœtales ont été mises en évidence avec les deux

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 25 de 32

doses les plus élevées. La toxicité pour le développement comprenait une viabilité prénatale

réduite et un poids fœtal réduit par portée (500 et 800 mg/kg/jour). Aucun effet tératogène de ce

médicament n’a été détecté, même à une dose maternelle toxique de 800 mg/kg/jour. La

découverte de changements squelettiques mineurs observés à des doses toxiques élevées

seulement, comme l’atrophie de la 13

côte, correspond à ce qui survient dans les cas de toxicité

générale.

Des études sur la tératologie chez les lapins et des études sur la reproduction chez les rats ont été

menées avec le succinate de doxylamine seul, le chlorhydrate de dicyclomine seul et une

association médicamenteuse de succinate de doxylamine, de chlorhydrate de dicyclomine et de

chlorhydrate de pyridoxine. L’un des trois groupes de rats a reçu 3 à 60 mg/kg/jour de

l’association médicamenteuse, tandis que les deux autres groupes ont reçu 10 à 100 mg/kg/jour

de dicyclomine ou de doxylamine. Dans les trois groupes de lapins, 3 à 30 mg/kg/jour de

l’association médicamenteuse et 10 à 100 mg/kg/jour de chlorhydrate de dicyclomine ou de

succinate de doxylamine ont été administrés. On n’a noté aucune augmentation de malformations

congénitales ou autres effets indésirables durant la grossesse comparativement aux groupes non

exposés. Chez les lapins, aucune de ces composantes n’a semblé avoir d’effet nuisible sur les

paramètres de reproduction tels le bon déroulement de la grossesse, la taille de la portée ou le

poids fœtal, sauf lorsque des niveaux de toxicité (100 mg/kg/jour de succinate de doxylamine ou

de chlorhydrate de dicyclomine) ont été atteints. Chez les rats, ces mêmes médicaments n’ont

produit aucune altération quant à la reproduction, la conception, le déroulement de la grossesse,

la taille de la portée ou le poids fœtal, quoiqu’une faible diminution dans le gain de poids

néonatal soit survenue, en relation avec la dose, chez les portées de rats nés de mères traitées par

le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de dicyclomine.

Dans la première partie de leur recherche, Hendrickx et al. ont évalué l’embryotoxicité du

traitement d’association par le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine dans une

étude non contrôlée menée à petite échelle auprès de singes cynomolgus, de singes rhésus ou de

babouins au stade prénatal ou nés à terme. Certains babouins ont reçu du succinate de

doxylamine seul au lieu du traitement d’association. Les médicaments ont été administrés

pendant presque toute la période d’organogenèse (du 22

au 50

jour de gestation). Dans ces

études sur la tératogénicité et pour les 3 espèces, les effets associés à l’exposition in utero au

traitement d’association par le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine

semblent se limiter à un retard de fermeture du septum ventriculaire, évident à 100 jours de

gestation, mais pas à terme. Des communications inter-ventriculaires (CIV) ont été observées

chez 6 (40 %) des singes cynomolgus, 2 (18 %) des singes rhésus et 3 (23 %) des babouins à

l’examen prénatal (au 100

jour de gestation). Aucune relation dose-effet n’a été mise en

évidence et aucune autre malformation cardiaque ou extracardiaque n’a été observée sauf pour

un fœtus de babouin atteint de multiples malformations. Aucune malformation n’a été observée

chez les singes cynomolgus ayant reçu le traitement d’association par le succinate de doxylamine

et le chlorhydrate de pyridoxine pendant des périodes de 4 jours comprises entre le 22

et le

jour de gestation. Aucune association n’a été établie entre ce traitement d’association et la

survenue de malformations non cardiaques. Chez les singes examinés à terme, il n’y a eu aucun

cas de CIV, mais un des singes cynomolgus avait une anomalie de la valvule mitrale. Ceci

suggère un retard intra-utérin dans la fermeture du septum ventriculaire chez les singes, mais que

cette fermeture se produirait avant la naissance.

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 26 de 32

Dans la deuxième partie de cette étude, le potentiel embryotoxique et tératogène du succinate de

doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine chez les singes cytomolgus nés à terme a été

observé. Le traitement d’association par le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de

pyridoxine en comprimés pulvérisés ou un placebo ont été administrés à double insu par

intubation naso-gastrique, entre le 22

et le 50

jour de gestation, à des doses environ 2, 5 et

20 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’être humain (DMRH). Les fœtus

sont nés par césarienne presque à terme et ont été examinés. Aucune malformation congénitale

n’a été observée et aucun signe de toxicité n’a été mis en évidence chez l’embryon, le fœtus ou la

mère.

Cancérogénicité

Des études de cancérogénicité chez les rats et les souris ont été menées sur une période de deux

ans au National Center for Toxicological Research (NCTR) des États-Unis. Les rongeurs ont

reçu du succinate de doxylamine à des doses de 0, 500, 1 000 et 2 000 parties par million (ppm)

pour les rats et à des doses de 0, 190, 375 et 750 ppm pour les souris. Il n’y a eu aucune

augmentation de lésions néoplastiques chez les rats femelles. Des néoplasmes hépatiques ont été

observés chez les rats mâles, uniquement dans le groupe ayant reçu la dose élevée. Une analyse

des tendances a démontré une augmentation significative (p = 0,05) de la fréquence d’adénomes

et de carcinomes hépatocellulaires à des doses élevées de succinate de doxylamine, mais la

fréquence plus élevée d’une seule de l’une ou l’autre de ces lésions dans le groupe ayant reçu des

doses élevées n’était pas significative en comparaison des groupes témoins. La fréquence de ces

lésions correspondait aux paramètres observés historiquement chez les rats de cette lignée et les

résultats ne sont pas considérés cliniquement pertinents chez les humains.

Lors de l’essai biologique effectué sur des souris, les tumeurs démontrant une augmentation

statistiquement significative comparativement au groupe témoin d’après l’analyse des tendances

et les comparaisons par paires incluaient des adénomes hépatocellulaires et des adénomes de

cellules folliculeuses thyroïdiennes. Le succinate de doxylamine a généré une augmentation

significative des adénomes hépatocellulaires dans le groupe de souris mâles ayant reçu des doses

moyennes à élevées et dans le groupe de souris femelles ayant reçu des doses élevées. Aucune

augmentation de la fréquence de carcinomes hépatocellulaires chez les souris mâles et aucun

carcinome hépatocellulaire chez les souris femelles n’a été observée. Une augmentation

d’adénomes de cellules folliculeuses thyroïdiennes a également été constatée chez les souris des

deux sexes ayant reçu le traitement. Ces observations dénotent un déséquilibre hormonal dû à

l’induction du cytochrome P450 par le succinate de doxylamine chez les souris. Puisque

l’induction enzymatique n’est pas observée chez les êtres humains, l’utilisation clinique du

succinate de doxylamine n’est pas considérée comme présentant un risque de cancer.

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 27 de 32

RÉFÉRENCES

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Monographie de produit – Diclectin® (succinate de doxylamine et chlorhydrate de

pyridoxine en comprimés à action retardée) à 10 mg/10 mg. Duchesnay Inc. (Canada),

numéro de contrôle de la présentation : 186421. Date de révision : 8 mars 2016.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 30 de 32

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LES

CONSOMMATRICES

Pr

APO-DOXYLAMINE/B6

Succinate de doxylamine et chlorhydrate de

pyridoxine en comprimés à libération retardée

10 mg/10 mg

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie d’une « monographie de produit » publiée à la

suite de l’approbation pour la vente au Canada

d’APO-DOXYLAMINE/B6 et s’adresse tout

particulièrement aux consommatrices. Ce dépliant

n’est qu’un résumé et ne fournit pas tous les

renseignements sur APO-DOXYLAMINE/B6. Il ne

remplace pas une consultation avec votre médecin,

votre pharmacien ou un professionnel de la santé.

Pour toute question au sujet de ce médicament,

communiquez avec votre médecin, votre pharmacien

ou un professionnel de la santé. Conservez ce

dépliant avec le médicament; vous aurez peut-être à

le relire. Comme APO-DOXYLAMINE/B6 est un

médicament d’ordonnance, il devrait être utilisé

uniquement sous la supervision d’un médecin.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Indications :

Pour la prise en charge des nausées et vomissements

de la grossesse. APO-DOXYLAMINE/B6 peut être

utilisé à n’importe quel trimestre de la grossesse.

Mode d’action :

APO-DOXYLAMINE/B6 exerce l’action anti-

nauséeuse et anti-émétique de deux ingrédients

différents : le succinate de doxylamine (un

antihistaminique) et le chlorhydrate de pyridoxine

(vitamine B

Contre-indications :

Vous ne devriez pas prendre APO-

DOXYLAMINE/B

si :

vous êtes allergique à APO-DOXYLAMINE/B6

ou à l’un des ingrédients non médicinaux qui le

composent;

vous êtes atteinte de l’une des affections

suivantes : risque de crise d’asthme, glaucome à

angle fermé, ulcère peptique sténosant,

obstruction pyloroduodénale, obstruction du col

vésical;

vous recevez des inhibiteurs de la monoamine-

oxydase (IMAO) [ex. certains antidépresseurs,

le linézolide (un antibiotique), du bleu de

méthylène (un colorant utilisé pour le

diagnostic)].

Ingrédients médicinaux :

Les ingrédients médicinaux d’APO-

DOXYLAMINE/B6 sont le succinate de doxylamine

(un antihistaminique) et le chlorhydrate de

pyridoxine (vitamine B

Ingrédients non médicinaux :

Les ingrédients non médicinaux d’APO-

DOXYLAMINE/B6 sont les suivants

citrate d’éthyle, copolymère d’acide

méthacrylique, hydroxyde de sodium, mannitol,

stéarate de magnésium, talc.

Forme posologique :

APO-DOXYLAMINE/B6 (succinate de doxylamine

et chlorhydrate de pyridoxine) en comprimés à

libération retardée à 10 mg/10 mg : comprimés

pelliculés blancs ou blanc cassé, ronds et

biconvexes, portant l’inscription « APO » sur un

côté et « 10 » sur « 10 » sur l’autre. Chaque

comprimé à libération retardée contient 10 mg de

succinate de doxylamine et 10 mg de chlorhydrate de

pyridoxine.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

APO-DOXYLAMINE/B6 peut causer de la

somnolence. La prudence est de rigueur lors de la

pratique d’activités qui requièrent de la vigilance

telles la conduite automobile ou l’opération de

machinerie lourde. Tant que vous ne savez pas

comment vous réagissez à ce médicament, évitez de

conduire un véhicule ou d’utiliser de la machinerie.

APO-DOXYLAMINE/B6 peut passer dans le lait

maternel. De l’agitation inhabituelle, de l’irritabilité

ou de la sédation (somnolence) peuvent survenir

chez le nourrisson. Les femmes qui allaitent et qui

prennent APO-DOXYLAMINE/B6 ne devraient pas

allaiter ou devraient éviter d’utiliser APO-

DOXYLAMINE/B6 pendant d’allaitement.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Si vous prenez APO-DOXYLAMINE/B6 avec de

l’alcool ou d’autres médicaments tels des

médicaments contre la toux ou le rhume, des

analgésiques ou des tranquillisants, il se peut que

vous ressentiez une somnolence accrue.

Vous devriez consulter votre médecin si vous

prenez ou avez pris récemment des médicaments

(d’ordonnance ou en vente libre) ou des produits

naturels/à base d’herbes médicinales, en

particulier :

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 31 de 32

un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO)

[ex. le linézolide (un antibiotique), le bleu de

méthylène (un colorant utilisé pour le

diagnostic)];

des médicaments antimuscariniques (utilisés

dans le traitement de diverses affections tels les

troubles intestinaux, urinaires ou du système

respiratoire, la maladie de Parkinson, certaines

conditions cardiaques et l’insomnie);

de l’alcool et autres dépresseurs du système

nerveux central tels des médicaments pour

traiter l’anxiété, les crises convulsives, les

troubles mentaux et les allergies, ainsi que les

somnifères, les anesthésiants (utilisés en

chirurgie) et certains antidouleurs.

BON USAGE DU MÉDICAMENT

APO-DOXYLAMINE/B6 est une préparation à

libération retardée qui atteint son effet optimal

lorsqu’il est pris de 4 à 6 heures avant l’apparition

des symptômes anticipés et il devrait être pris

quotidiennement. Si les comprimés sont ingérés avec

de la nourriture, le soulagement des symptômes peut

prendre plus de temps.

Posologie habituelle :

APO-DOXYLAMINE/B6 devrait être pris tel que

prescrit par votre médecin ou professionnel de la

santé.

Prenez deux comprimés APO-

DOXYLAMINE/B6 au coucher afin de contrôler

les nausées et vomissements qui surviennent le

matin.

Prenez 1 comprimé le matin puis,

Prenez 1 comprimé au milieu de l’après-midi

pour contrôler les symptômes qui surviennent

toute la journée.

Votre médecin ou professionnel de la santé pourra

ajuster votre horaire d’administration selon votre

état.

Ne cessez pas le traitement par APO-

DOXYLAMINE/B6 de votre propre chef. Consultez

toujours votre médecin ou professionnel de la santé.

Lorsque vous cesserez de prendre APO-

DOXYLAMINE/B6, il ou elle diminuera

graduellement votre posologie de façon à prévenir le

retour subit des nausées et des vomissements.

Ce médicament a été prescrit spécifiquement pour

vous et votre état de santé actuel. Ne le donnez pas à

d’autres personnes, même si elles présentent les

mêmes symptômes. Vous ne devez pas l’utiliser

vous-même pour un état autre que celui pour lequel

il vous a été prescrit.

Les comprimés ne doivent pas être écrasés ou

coupés.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre une dose d’APO-

DOXYLAMINE/B6, prenez-la dès que possible. Par

contre, s’il est presque l’heure de prendre votre

prochaine dose, sautez la dose manquée, et retournez

à votre posologie régulière. N’essayez pas de

rattraper la dose manquée en prenant une double

dose.

Surdose :

En cas de surdose, communiquez immédiatement

avec un professionnel de la santé, le service des

urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de

votre région, même si vous ne présentez pas de

symptômes.

Si vous suspectez une surdose accidentelle,

consultez d’urgence un médecin. N’attendez pas que

les signes ou symptômes apparaissent avant de

consulter un médecin; ils pourraient ne pas survenir

immédiatement.

Les signes et symptômes d’une surdose sont

l’agitation, la sécheresse buccale, les pupilles

dilatées, la somnolence, les étourdissements, la

confusion mentale et les battements cardiaques

rapides.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À

PRENDRE

Comme tout autre médicament, APO-

DOXYLAMINE/B6 peut causer certains effets

secondaires. Vous pourriez ne pas en avoir. Pour la

plupart des patientes, ces effets secondaires seront

probablement mineurs et temporaires. Cependant,

certains peuvent être graves. Certains de ces effets

secondaires ne seront pas nécessairement liés à la

dose. Consultez votre médecin si vous avez ces

effets secondaires ou d’autres effets secondaires; un

ajustement de la dose pourrait être nécessaire.

Si vous avez une réaction allergique (notamment des

éruptions cutanées, de l’urticaire, de l’enflure, de la

difficulté à respirer) ou tout autre effet secondaire

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de produit APO-DOXYLAMINE/B6

Page 32 de 32

grave ou inhabituel, communiquez immédiatement

avec les services médicaux d’urgence.

Les effets secondaires associés à APO-

DOXYLAMINE/B6 sont : la somnolence, les

étourdissements, la nervosité, la douleur gastrique, la

céphalée, la diarrhée, l’irritabilité ou l’insomnie.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez le

médicament et

consultez

d’urgence un

médecin

Cas graves

Tous

les cas

Fréquent Aucun

Très rare

Désorientation

Difficulté à

uriner

Rythme

cardiaque

irrégulier

Crises

d’épilepsie

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive.

Pour tout effet inattendu qui surviendrait pendant

que vous prenez APO-DOXYLAMINE/B6,

communiquez avec votre médecin, pharmacien ou

professionnel de la santé.

COMMENT CONSERVER LE

MÉDICAMENT

Gardez vos comprimés APO-DOXYLAMINE/B6

en lieu sûr et hors de la portée des enfants.

Conservez les comprimés APO-DOXYLAMINE/B6

à température ambiante (15 à 30 °C), à l’abri de

l’humidité.

Signalement des effets secondaires soupçonnés

Vous pouvez contribuer à l’amélioration de

l’utilisation sécuritaire des produits de santé pour

les Canadiens en signalant tout effet secondaire

grave ou imprévu à Santé Canada.

Votre

déclaration peut nous permettre d’identifier de

nouveaux effets secondaires et de changer les

renseignements liés à l’innocuité des produits.

Trois façons de signaler :

En ligne sur le site Web de MedEffet

(www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada.html);

Par téléphone, en composant le numéro sans

frais 1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration

des effets secondaires du consommateur et en

le faisant parvenir :

par télécopieur, au numéro sans frais 1-

866-678-6789, ou

par la poste au :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701D

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Les étiquettes affranchies et le formulaire de

déclaration des effets secondaires du

consommateur sont disponibles sur le site Web

de MedEffet

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements

relatifs à la prise en charge des effets secondaires,

veuillez communiquer avec votre professionnel de

la santé. Le Programme Canada Vigilance ne

fournit pas de conseils médicaux.

RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES

On peut obtenir ce document et la monographie

complète du produit, rédigés pour les professionnels

de la santé, à

l’adresse http://www.apotex.ca/produits, ou en

communiquant avec le promoteur DISpedia, le

Service d’information sur les médicaments

d’Apotex, au 1-800-667-4708. Le présent document

a été préparé par Apotex inc., Toronto (Ontario)

M9L 1T9.

Si vous désirez vous inscrire au programme de

surveillance du traitement d’association par le

succinate de doxylamine et le chlorhydrate de

pyridoxine en comprimés à libération retardée,

veuillez téléphoner au 1-800-667-4708.

Dernière révision : 22 novembre 2017